CN109912673A - 坎格雷洛中间体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种坎格雷洛关键中间体化合物d的制备方法，以化合物a为起始原料，经甲酰基保护、N‑烷基化和脱保护反应，得到目标化合物，该制备方法具有路线短、操作简便、收率高、成本低，三废少的优点。本发明还提供了用于制备化合物d的新中间体化合物b和c及其制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学合成技术领域。具体而言，涉及坎格雷洛中间体及其制备方法。
背景技术
2015年6月22日，美国FDA批准了Medicine's Company的抗血小板注射剂坎格雷洛(英文名cangrelor)上市，商品名Kengreal，用于避免成人患者在经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)过程中因凝血造成的冠状动脉堵塞。
坎格雷洛是P2Y12的可逆抑制剂，最早由英国的一个小公司开发，后被阿斯利康收购，也是口服可逆抑制剂Brilinta开发过程中的一个早期tool compound。结构上坎格雷洛含有一个三磷酸，所以坎格雷洛不仅不能口服而且半衰期也很短，只有几分钟。2003年Medicine's Company从阿斯利康手里收购了坎格雷洛的开发权，并且调整了开发方向，利用了坎格雷洛半衰期很短的特点开发手术用药。坎格雷洛的超短半衰期因此成为一个优势，手术后一停药，药效很快消失，理论上降低了出血风险。
关于坎格雷洛的合成，在文献J.Med.Chem.1999,42,213-220、CN1042430C和CN105273025A中有专述，这些文献无一例外地使用了下式所示的化合物d作为制备坎格雷洛的关键中间体
目前，化合物d主要有两种制备方法：
方法一：文献J.Med.Chem.1999,42,213-220的制备方法，以2-[6-氨基-2-(3,3,3-三氟-丙基硫烷基)-嘌呤-9-基]-5-羟基甲基-四氢-呋喃-3,4-二醇(化合物a)为起始原料，与乙酸酐发生酰化反应生成四乙酰基保护的化合物5，然后经亲核取代反应得到化合物6，再碱性条件下脱保护基得到化合物d。反应式如下：
该制备方法在实际酰化中，并不能得到纯的四乙酰基保护的化合物5，N上易产生二酰化产物(其结构式如下式S所示)。该副产物的产生造成纯化困难，将杂质逐步带入目标产物中，因此各步反应的后处理都要采用柱色谱纯化，目标产物收率低，耗时耗力，不适合工业化生产。
方法二，专利文献CN105273025A的制备方法，以化合物a为起始原料，在缚酸剂(优选吡啶)存在下生成羟基上三乙酰基保护的化合物2，再氨基上甲酰基保护得到化合物3，化合物3经亲核取代得到化合物4，化合物4脱保护基，得到化合物d。反应式如下：
该制备方法存在不足之处：化合物a需经两步上保护基反应，步骤较多，生产成本高，并且吡啶的使用污染环境；化合物4到化合物d，以甲醇作溶剂，在氢氧化钠存在下脱保护基，反应较杂，难纯化，不适合工业化生产。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种坎格雷洛关键中间体化合物d的新的制备方法，通过优化合成路线和工艺来降低成本、提高收率、适应工业化生产。
所述坎格雷洛关键中间体化合物d的结构式如下所示：
根据本发明目的，本发明提供了一种下式所示的新中间体化合物b：
与现有技术中四乙酰基保护的化合物5、三乙酰基和一甲酰基保护的化合物3相比，本发明化合物b的羟基与氨基同时被四个活性较弱的甲酰基保护，稳定性增加。
根据本发明目的，本发明还提供了一种化合物b的制备方法，包括以下步骤：
甲酸和乙酸酐反应，再与化合物a反应，得到化合物b。
优选地，甲酸和乙酸酐的摩尔比为1.05:1-1.6:1，甲酸与化合物a的摩尔比为7:1-9:1，甲酸和乙酸酐反应的温度为50℃-55℃、反应的时间为1-1.5小时，再与化合物a反应的温度为65℃-85℃、反应的时间为2-4小时。
该反应结束，采用本领域常规技术进行后处理，例如，将反应液降温到室温，滴加饱和碳酸氢钠水溶液调pH约为7，搅拌，析出固体，过滤，干燥，得到类白色化合物b。
本发明提供的化合物b的制备方法简便，是以化合物a为起始原料，仅一步反应同时在羟基和氨基上上甲酰基保护，与现有技术CN105273025A从化合物a到化合物3的两步上保护基反应相比，本发明化合物b的制备方法成本低，产物更稳定，产物易于分离和纯化，采用常规后处理，三废少，收率85％以上，纯度≥98％。
本发明的起始原料化合物a，可以商购获得，也可以参考文献方法制备得到，例如文献J.Med.Chem.1999,42,213-220。
根据本发明目的，本发明还提供了化合物b在制备坎格雷洛中间体化合物d中的用途。
根据上述化合物b在制备坎格雷洛中间体化合物d中的用途，所述制备包括以下步骤：
步骤(1)
在碱存在下，化合物b与2-卤代乙基甲基硫醚反应，得到化合物c，其中所述2-卤代乙基甲基硫醚选自2-氯乙基甲基硫醚、2-溴乙基甲基硫醚或2-碘乙基甲基硫醚；
步骤(2)
化合物c在碱存在下脱保护基，得到化合物d。
优选地，步骤(1)在反应溶剂中进行。
优选地，步骤(1)的碱选自碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠，化合物b与碱的摩尔比为1:2-1:3，化合物b与2-卤代乙基甲基硫醚的摩尔比为1:1.5-1:2，反应在反应溶剂中进行，反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，化合物b与2-氯代乙基甲基硫醚的反应温度为55℃-60℃、反应时间为18-23小时，化合物b与2-溴代乙基甲基硫醚的反应温度为10℃-15℃、反应时间为7-8小时，化合物b与2-碘代乙基甲基硫醚的反应温度为0℃-5℃、反应时间为3-4小时。
优选地，化合物b与2-碘乙基甲基硫醚反应。
优选地，步骤(2)在反应溶剂中进行。
优选地，步骤(2)的碱选自甲醇钠或氢氧化钠，化合物c与甲醇钠的摩尔比为1:0.5-1:1，化合物c与氢氧化钠的摩尔比为1:2-1:3，步骤(2)在反应溶剂中进行，所述反应溶剂选自甲醇或乙醇，反应温度为15℃-20℃，反应时间为18-23小时。
由化合物b到化合物d的制备方法中，采用本领域常规技术进行后处理，例如，步骤(1)反应结束后，反应液中加入水，搅拌，析出白色固体，过滤，干燥，得到化合物c；步骤(2)反应结束后，搅拌，析出白色固体，过滤，干燥，得到化合物d。
优选地，化合物b的来源是以化合物a为起始原料，按照本说明书前述的制备方法得到。
根据本发明目的，本发明进一步优选的技术方案提供了一种坎格雷洛中间体化合物d的制备方法，包括以下步骤：
步骤(i)
甲酸和乙酸酐反应，再与化合物a反应，得到化合物b，其中甲酸和乙酸酐的摩尔比为1.05:1-1.6:1，甲酸与化合物a的摩尔比为7:1-8:1，甲酸和乙酸酐反应的温度为50℃-55℃、反应的时间为1-1.5小时，再与化合物a反应的温度为65℃-75℃、反应的时间为2-4小时；
步骤(ii)
在碳酸钾存在下，化合物b与2-碘代乙基甲基硫醚反应，得到化合物c，其中化合物b与碳酸钾的摩尔比为1:2-1:3，化合物b与2-碘代乙基甲基硫醚的摩尔比为1:1.5-1:2，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，反应温度为0℃-5℃，反应时间为3-4小时；
步骤(iii)
化合物c在甲醇钠存在下脱保护基，得到化合物d，其中化合物c与甲醇钠的摩尔比为1:0.5-1:1，反应溶剂为甲醇，反应温度为15℃-20℃，反应时间为18-23小时。
本发明以化合物a为起始原料，通过研发四甲酰基为保护基的新中间体化合物b和化合物c，获得了一种坎格雷洛中间体化合物d的新的制备方法。与现有技术相比，该制备方法的反应步骤少，操作简便，反应条件温和，成本低，新中间体化合物b和化合物c稳定，采用常规后处理易于分离和纯化，从化合物a到化合物d的总收率提高至60％以上，产物HPLC纯度≥98.5％，符合高质量中间体的要求，三废少，适合工业化生产。
本发明提供的化合物c是一种新的中间体化合物，其结构式如下所示：
与现有技术CN105273025A中三乙酰基和一甲酰基保护的化合物4相比，本发明化合物c的稳定性增加。在化合物c的制备方法中，通过化合物b与不同的2-卤代乙基甲基硫醚进行烷基化反应，都能顺利制得化合物c，该化合物稳定，易于分离和纯化，收率和纯度良好。
本发明还提供了化合物c在制备坎格雷洛中间体化合物d中的用途，详见前述化合物b在制备坎格雷洛中间体化合物d中的用途的步骤(2)。
具体实施方式
本发明进一步参考以下实施例限定，所述实施例详细描述本发明的制备方法。对本领域技术人员显而易见的是，对于制备条件的诸多改变可在不脱离本发明范围的情况下实施。
如无特别说明，实施例所用试剂来自市售。
实施例1化合物b的制备
在低温下将甲酸(18.3g，399mmol)加入乙酸酐(38.7g，379mmol)中，55℃搅拌1小时，再加入化合物a(20.0g，50.6mmol)，在65℃反应4小时，降温到室温，缓慢滴加饱和碳酸氢钠水溶液100ml，调pH＝7，搅拌1.5小时后，析出类白色固体，过滤，50℃干燥3小时，得到化合物b(24.0g，收率93.4％，HPLC纯度98.3％)。
ESI-Ms(m/z):396[M+1]+,418[M+Na,]+。
1H NMR(CCl3D,400MHz)δ：10.90(1H,d,CHO),9.77(1H,d,NH),8.75(1H,H-8),8.28(1H,s,CHO),8.13(1H,s,CHO),8.03(1H,s,CHO),6.30(1H),6.05(1H),5.78(1H),4.46(3H),3.32(2H),2.56(2H)。
实施例2化合物b的制备
在低温下将甲酸(9.0g，195mmol)加入乙酸酐(15.6g，153mmol)中，50℃搅拌1.5小时，再加入化合物a(8.7g，22.0mmol)，在85℃反应2小时，降温到室温，缓慢滴加饱和碳酸氢钠水溶液100ml，调pH＝7，搅拌2.5小时后，析出类白色固体，过滤，50℃干燥3小时，得到化合物b(9.6g，收率86.7％，HPLC纯度98.1％)。
实施例3化合物c的制备
将化合物b(10.0g，19.7mmol)溶于30ml二甲基亚砜中，加入无水碳酸钾(5.4g，39.4mmol)，加入2-氯乙基甲基硫醚(4.3g，39.4mmol)，在55℃反应18小时，加65ml水，搅拌1.5小时析出白色固体，过滤，45℃干燥4小时，得到化合物c(9.6g，收率84％)。
实施例4化合物c的制备
将化合物b(15.0g，29.5mmol)溶于100ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入无水碳酸钠(7.8g，74.0mmol)，加入2-溴乙基甲基硫醚(9.1g，59.0mmol)在40℃反应30小时，加50ml水，搅拌1.5小时析出白色固体，过滤，45℃干燥4小时，得到化合物c(15.1g，收率88％)。
实施例5化合物c的制备
将化合物b(15.0g，29.5mmol)溶于100ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入无水碳酸钾(8.2g，60.0mmol)，加入2-碘乙基甲基硫醚(11.9g，59.0mmol)在0℃反应3小时，加50ml水，搅拌0.5小时析出白色固体，过滤，70℃干燥5小时，得到化合物c(16.4g，收率96％，HPLC纯度92％)。
ESI-Ms(m/z):531[M+1]+,572[M+Na,]+。
1H NMR(CCl3D,400MHz)δ：10.90(1H,d,CHO),8.10(1H,s,H-8),8.04(1H,s,CHO),8.00(1H,s,CHO),7.97(1H,CHO),6.18(1H),5.96(1H),5.67(1H),
4.49(5H),3.62(2H),3.26(2H),2.74(2H),2.58(3H,s,SCH3)。
实施例6化合物d的制备
将化合物c(10.0g，17.2mmol)溶于甲醇50ml中，在0℃加入甲醇钠(929mg，17.2mmol)，15℃下反应18小时，过滤，75℃干燥5小时，得到化合物d(7.1g，收率88％，HPLC纯度99.0％)。
ESI-Ms(m/z):470[M+1]+,492[M+Na,]+。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：8.25(1H,s,H-8),8.02(1H,s,NH),5.82(1H,d),5.36(1H,s,OH),5.11(1H,s,OH),5.00(1H,s,OH),4.56(1H),4.13(2H),
3.92(1H,m),3.63(4H),3.72(2H),3.27(4H),2.06(3H,s,SCH3)。
实施例7化合物d的制备
将化合物c(5.0g，8.6mmol)溶于甲醇50ml中，在0℃加入氢氧化钠(0.7g，17.5mmol)，20℃下反应20小时，过滤，干燥，得到化合物d(3.4g，收率83％，HPLC纯度98.5％)。
Claims (10)
1.下式所示的化合物b：
2.一种权利要求1所述化合物b的制备方法，包括以下步骤：
甲酸和乙酸酐反应，再与化合物a反应，得到化合物b。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，甲酸和乙酸酐的摩尔比为1.05:1-1.6:1，甲酸与化合物a的摩尔比为7:1-9:1，甲酸和乙酸酐反应的温度为50℃-55℃、反应的时间为1-1.5小时，再与化合物a反应的温度为65℃-85℃、反应的时间为2-4小时。
4.化合物b在制备坎格雷洛中间体化合物d中的用途。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述制备包括以下步骤：
步骤(1)
在碱存在下，化合物b与2-卤代乙基甲基硫醚反应，得到化合物c，其中2-卤代乙基甲基硫醚选自2-氯乙基甲基硫醚、2-溴乙基甲基硫醚或2-碘乙基甲基硫醚；
步骤(2)
化合物c在碱存在下脱保护基，得到化合物d。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，步骤(1)的碱选自碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠，化合物b与碱的摩尔比为1:2-1:3，化合物b与2-卤代乙基甲基硫醚的摩尔比为1:1.5-1:2，反应在反应溶剂中进行，所述反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，化合物b与2-氯代乙基甲基硫醚的反应温度为55℃-60℃、反应时间为18-23小时；化合物b与2-溴代乙基甲基硫醚的反应温度为10℃-15℃、反应时间为7-8小时；化合物b与2-碘代乙基甲基硫醚的反应温度为0℃-5℃、反应时间为3-4小时。
7.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，步骤(2)的碱选自甲醇钠或氢氧化钠，化合物c与甲醇钠的摩尔比为1:0.5-1:1，化合物c与氢氧化钠的摩尔比为1:2-1:3，步骤(2)的反应在反应溶剂中进行，所述反应溶剂选自甲醇或乙醇，反应温度为15℃-20℃，反应时间为18-23小时。
8.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，化合物b由权利要求3所述制备方法得到。
9.下式所示的化合物c：
10.一种坎格雷洛中间体化合物d的制备方法，包括以下步骤：
步骤(i)
甲酸和乙酸酐反应，再与化合物a反应，得到化合物b，其中甲酸和乙酸酐的摩尔比为1.05:1-1.6:1，甲酸与化合物a的摩尔比为7:1-8:1，甲酸和乙酸酐反应的温度为50℃-55℃、反应的时间为1-1.5小时，再与化合物a反应的温度为65℃-75℃、反应的时间为2-4小时；
步骤(ii)
在碳酸钾存在下，化合物b与2-碘代乙基甲基硫醚反应，得到化合物c，其中化合物b与碳酸钾的摩尔比为1:2-1:3，化合物b与2-碘代乙基甲基硫醚的摩尔比为1:1.5-1:2，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，反应温度为0℃-5℃，反应时间为3-4小时；
步骤(iii)
化合物c在甲醇钠存在下脱保护基，得到化合物d，其中化合物c与甲醇钠的摩尔比为1:0.5-1:1，反应溶剂为甲醇，反应温度为15℃-20℃，反应时间为18-23小时。
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