CN106008632A - 一种坎格雷洛中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种坎格雷洛中间体的制备方法，氰基乙酸乙酯和硫脲在碱性条件下发生闭环反应生成的产物在碱性条件下与三氟丙烷反应后，经硝化反应、还原反应后，再与甲酸进行闭环反应；生成的产物进行氯化反应后，产物在碱性条件下与2‑(硫代甲基)乙胺进行缩合反应；得到的产物在烷基化试剂和TMSOTF作用下与1,2,3,5‑四乙酰‑β‑D‑呋喃核糖反应，产物在碱性条件下水解得坎格雷洛中间体。本发明方法无需使用硅胶柱层析，极大的节省了工艺成本；并且制备过程中不涉及二硫化碳、发烟硝酸或者浓硫酸，不具备任何危险；此外也不采用贵金属氢化还原剂，不但降低了成本并且降低了操作危险；本发明方法容易操作，操作安全可靠，适合大规模的工业生产。

Description

一种坎格雷洛中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种制备坎格雷洛中间体6-N-(2-(甲硫基)乙基-2-((3，3，3-三氟丙基)硫代)腺苷(Ⅰ)的制备方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
6-N-(2-(甲硫基)乙基-2-((3，3，3-三氟丙基)硫代)腺苷(Ⅰ)是N-烷基-2-取代ATP类似物，是静脉用P2Y12受体拮抗剂Cangrelor(1)核心结构。坎格雷洛(1)(cangrelor/Kengreal)是一种静脉用P2Y12受体拮抗剂，用于接受PCI冠状动脉疾病(CAD)患者的抗栓治疗。2015年6月22日，FDA批准坎格雷洛可降低PCI相关的严重并发症风险，例如心肌梗死和支架内血栓。
目前合成该化合物(Ⅰ)的方法主要有两种，一种是以2-巯基腺苷(2)为原料，碱性条件下进攻氯代三氟丙基得到化合物3，Ac保护化合物3裸露的羟基以及氨基得到化合物4，经过取代反应得到化合物5，经过碱性条件下脱出Ac保护基得到化合物(Ⅰ)(见Scheme 1)。该方法中，原料2-巯基腺苷市场供应少价格高，且制备该原料需要用到剧毒二硫化碳，副产物剧毒的硫化氢，不利于环境和生产操作，收率较低并且每一步都需要硅胶柱层析，不利于实现工业化生产。
第二种方法是以硫代巴比妥酸为起始原料，制备6-N-(2-(甲硫基)乙基)-2-((3，3，3-三氟丙基)硫代)-9H-嘌呤(13)及坎格雷洛(Scheme 2)，该路线中，制备化合物8时用到容易腐蚀的发烟硝酸或者浓硫酸，在生产中都不易操作和产生危险；在制备化合物10的过程中采用金属还原会产生环境的污染，用贵金属氢化会增加成本和使用危险的氢气；在制备化合物11时用到高压反应釜，该反应温度也较高80～130℃。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中存在的不足，而提供一种坎格雷洛中间体(6-N-(2-(甲硫基)乙基-2-((3，3，3-三氟丙基)硫代)腺苷(Ⅰ))的制备方法，该方法条件温和，适合大规模工业化生产。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种坎格雷洛中间体的制备方法，包括以下步骤(如Scheme 3所示)：
以氰基乙酸乙酯(式15)和硫脲为原料，二者在碱性条件下发生闭环反应生成2-巯基-4-氨基-6-羟基嘧啶(式16)所示化合物；式16所示化合物在碱性条件下与1-碘-3,3,3-三氟丙烷反应生成4-氨基-6-羟基-2-((3,3,3-三氟丙基)硫代嘧啶(式17)所示化合物；式17所示化合物经硝化反应得到4-氨基-5-硝基-6-羟基-2-((3,3,3-三氟丙基)硫代嘧啶(式18)所示化合物；式18所示化合物通过还原反应得到4，5-二氨基-6-羟基-2-((3,3,3-三氟丙基)硫代嘧啶(式19)所示化合物；式19所示化合物与甲酸进行闭环反应生成2-((3,3,3-三氟丙基)硫代-7H-嘌呤(式20)所示化合物；式20所示化合物与氯代试剂进行氯化反应生成6-氯-2-((3,3,3-三氟丙基)硫代-7H-嘌呤(式21)，6-氯-2-((3,3,3-三氟丙基)硫代-7H-嘌呤在碱性条件下与2-(硫代甲基)乙胺进行缩合反应生成6-N-(2-(甲硫基)乙基)-2-((3,3,3-三氟丙基)硫代-7H-嘌呤(式22)；在烷基化试剂BSA和TMSOTF作用下与1,2,3,5-四乙酰-β-D-呋喃核糖反应得到式14化合物，化合物14在碱性条件下水解得到6-N-(2-(甲硫基)乙基-2-((3，3，3-三氟丙基)硫代)腺苷(式Ⅰ)。
上述技术方案中，方法具体包括以下步骤：
(1)将碱A加入到溶剂A中使碱溶解，再加入硫脲，将反应体系加热到35～65℃，加入氰基乙酸乙酯，回流反应2～4h后降温到5～20℃，过滤，滤饼用溶剂A洗涤后加入到水中，加入酸调PH＝3～5后大量固体析出，固体经过滤、洗涤、干燥后得到式16所示化合物；
所述的硫脲、氰基乙酸乙酯和碱A的摩尔比为1:1.0～1.5：2～3，优选为1:1.0～1.05：2.1～2.4；
所述的碱A为有机碱，优选为醇钠、叔丁醇钾、DBU、三乙胺、二异丙基乙胺等中的任意一种；所述的醇钠，优选为甲醇钠或乙醇钠，或用金属钠现制备的甲醇钠或者乙醇钠溶液；
所述的溶剂A为无水醇溶剂，优选为乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇等中的任意一种；
所述的硫脲与溶解用的溶剂A的重量比为1:8～12，与洗涤用的溶剂A的重量比为1:2～2.5；
所述的氰基乙酸乙酯与所述的水的重量为1：10～20；
所述的调节pH用的酸为无机酸盐酸(10％～25％)，硫酸(10％～80％)等；有机酸如甲酸或乙酸等。
(2)将碱B加入到溶剂B中，搅拌，再加入步骤(1)得到的式16所示化合物，在15～45℃ 条件下、在2～4h内向反应体系中滴加三氟碘丙烷，滴加完毕后反应3～5h，补加醇溶剂后搅拌30～60min，过滤，滤饼用醇溶剂洗涤，减压蒸出溶剂B后再加入水，用酸调节PH＝6～8，降温到-2～5℃搅拌2～5h，固体析出，过滤，滤饼经水洗涤、干燥后得到式17所示化合物；
所述的式16所示化合物与碱B、三氟碘丙烷的摩尔比为1：2～4：1～3；优选为1：2～3：1.3～2；
所述的滴加三氟碘甲烷的温度优选为20～30℃；所述的反应时间优选为3.5～4h；
所述的式16所示化合物与溶解用的溶剂B的重量比为1：4～10；
所述的式16所示化合物，与补加的醇溶剂的重量比为1：10～20，与洗涤用的醇溶剂的重量比为1：1～5；
所述的式16所示化合物与加入水的量的重量比为1：15
所述的碱B为有机碱或无机碱；有机碱为醇钠、三乙胺、吡啶、DBU等中的任意一种；无机碱为NaHCO3、KHCO3、NaOH、KOH、LiOH、NaCO3、K2CO3、CSCO3等中的任意一种；
所述的溶剂B为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜，乙腈、甲醇、乙醇等中的任意一种；
所述的醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇等中的任意一种；
所述的调节PH的酸为有机酸或无机酸；有机酸为甲酸、乙酸、丙酸等中的任意一种；所述的无机酸为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等中的任意一种；
(3)将步骤(2)得到的式17所示化合物加入到溶剂水中，加入酸后，在0.5～3h内滴加完亚硝酸盐水溶液，滴加完毕后在10～40℃下反应1～5h，反应结束后，过滤，滤饼经水洗涤、干燥后得式18所示化合物；
所述的式17所示化合物、亚硝酸盐、酸的摩尔比为1：1～5：10～30，优选为1：2～4：15～20；
所述的酸为有机酸或无机酸；有机酸为甲酸、乙酸、丙酸等中的任意一种；无机酸为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等中的任意一种，
所述的硝酸盐水溶液为亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸锂水溶液等中的任意一种，质量分数为15％～60％，优选为18～28％；
所述的式17所示化合物与溶剂水的重量比为1：15～20
所述的反应温度优选为15～25℃，反应时间优选为2～4h。
式18所示化合物，分子式为C7H7F3N4O2S，分子量为268.22，结构式为
其HNMR如图1所示；
(4)将步骤(3)得到的式18所示化合物和碱C加入到溶剂水中，降温到0～5℃后加入还原剂搅拌1～3h，之后升温到室温反应8～18h，反应完成后过滤，滤饼经水洗涤、干燥后得到式19所示化合物；
所述的式18所示化合物、碱C和还原剂的摩尔比为1：4～10：2～25，优选为1：4.5～7：4～10；
所述的式18所示化合物与溶剂水的质量比为1：20～50，优选为1：30～40；
所述的碱C为无机碱，优选为NaHCO3、KHCO3、NaOH、KOH、LiOH、NaCO3、K2CO3、CSCO3等中的任意一种；
所述的还原剂为保险粉，环利粉、二氧化硫脲(1/5～1/3)等中的任意一种；
所述的在室温下反应的时间优选为12～16h。
式19所示化合物，分子式为C7H9F3N4OS，分子量为254.23，结构式为
其HNMR如图2所示；
(5)将步骤(4)得到的式19所示化合物加入到甲酸水溶液中，在80～100℃下反应4～6h，反应体系用碱C调PH为2-4后继续反应0.5～2h，过滤，滤饼经水洗涤、干燥后得到式20所示的化合物；
所述的式19所示化合物与甲酸水溶液中甲酸的摩尔比为1:50～100，优选为1:65～80；
所述的甲酸水溶液中甲酸的质量分数为50～100％，优选为80～100％；
所述的用碱C为无机碱，优选NaHCO3、KHCO3、NaOH、KOH、LiOH、NaCO3、K2CO3、CSCO3等中的任意一种；
式20所示化合物，分子式为C8H7F3N4OS，分子量为264.23，结构式为
其HNMR如图3所示；化合物20为嘌呤环7位氢产物；
(6)室温下，将化合物20加入到溶剂C中，然后加入氯代试剂，降温到0～10℃后再加入碱D，在75～95℃下反应1～3h后，减压蒸馏除去氯代试剂，然后将残留物加入到冰水中，经萃取、分液、洗涤、干燥、过滤、降压蒸馏除溶剂C后得到式21所示化合物；
所示的式20所示化合物、氯代试剂、碱C的摩尔比为1：8～15：0.8～1.5，优选为1:10～15:1.1～1.5；
所述的溶剂C为乙腈或甲苯，所述的式20所示化合物与溶剂C重量比为1:12～20；
所述的碱D为有机碱：吡啶，DBU，三乙胺，二异丙基乙胺等中的任意一种；
所述的氯代试剂为三氯氧磷，五氯化磷，三氯化磷，氯化亚砜等中的任意一种。
(7)室温下，将步骤(6)得到的式21所示化合物和侧链2-(硫代甲基)乙胺加入到溶剂D中，加热到70～80℃，搅拌反应4～8h，过滤，滤饼用溶剂D洗涤、干燥后得到式22所示化合物；
所示的式21所示化合物和侧链2-(硫代甲基)乙胺的摩尔比为1:1～3，优选1：1.5～2.5；
所述的式21所示化合物和溶解用的溶剂D的重量比为1:10～30，优选1：10～15；
所述的溶剂D为醇溶剂，优选为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇等中的任意一种。
(8)室温下，将式22所示化合物加入到溶剂E中，然后加入烷基化试剂，在75～90℃下反应15～40min，然后降温到25～40℃，减压蒸馏除去溶剂E，残留物中加入溶剂F，在2～3h内滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTF)和1,2,3,5--四乙酰-β-D-呋喃核糖溶于溶剂F中形成混合溶液；升温到75～85℃反应1～3h；反应完成后，将体系降温加入乙酸乙酯，分液、萃取水相，有机相依次经过饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，干燥剂干燥、过滤、减压蒸馏溶剂后得到式14所示化合物；
式22所示化合物、烷基化试剂、三氟甲磺酸三甲基硅酯、1,2,3,5--四乙酰-β-D-呋喃核糖的摩尔比为1：1～4：1～3：1～3，优选1：1～3：1～2.5：1～2；
所述的溶剂E为乙腈、1,2-二氯乙烷(DCE)、甲苯等中的任意一种；溶剂F为1,2-二氯乙烷(DCE)、甲苯、乙腈等中的任意一种；
所述的烷基化试剂为N,O-双三硅基乙酰胺(BSA)或六甲基二硅烷胺(HMDS)；
所述的式22所示化合物，与溶剂E的重量比为1:4～10，与残留物中加入溶剂F重量比为1：3～5
(9)室温下，将步骤(8)得到的式14所示化合物、碱加入到溶剂G中，加热至60～85℃且在此温度下反应0.5～3h，反应结束后减压蒸馏除去溶剂G，再向体系中加入水，析出固体后过滤，滤饼干燥后即为式1所示的化合物；
所述的式14所示化合物与碱的摩尔比为1:2～7，优选为1:3～6；
所述的碱为甲醇钠、乙醇钠、，碳酸钾、叔丁醇钾等中的任意一种；
所述的溶剂G为醇溶剂，优选为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇等中的任意一种；
所述的碱与醇溶剂的用量重量比为1:20～30；
所述的向体系中加入水，水的重量为式14所示化合物质量的8～20倍。
本发明技术方案的优点在于，本发明方法制备过程中无需使用硅胶柱层析，极大的降低了工艺成本；并且制备过程中不涉及剧毒物质二硫化碳，也不涉及腐蚀性药品发烟硝酸或者浓硫酸，操作不具备任何危险；此外也不采用贵金属氢化还原剂，不但降低了成本并且降低了操作危险；本发明方法容易操作，操作安全可靠，适合大规模的工业生产。
附图说明
图1为式18所示化合物(分子式为C7H7F3N4O2S)的HNMR图；
图2为式19所示化合物(分子式为C7H9F3N4OS)的HNMR图；
图3为式20所示化合物(分子式为C8H7F3N4OS)的HNMR图。
具体实施方式
以下对本发明技术方案的具体实施方式详细描述，但本发明并不限于以下描述内容：
实施例1：
一种6-N-(2-(甲硫基)乙基-2-((3，3，3-三氟丙基)硫代)腺苷(Ⅰ)的制备方法，包括以下步骤：
(1)化合物16的制备
室温下，称取乙醇钠127.8g((1.88mol)加入到670g乙醇的3L反应瓶，搅拌使之全部溶解，加入硫脲67.3g(0.884mol)。加热至45℃，称取氰基乙酸乙酯100g(0.884mol)加入反应瓶中加热至回流，回流后2h，TLC反应完成，降至15℃，过滤，滤饼用无水乙醇200g洗一次，取出滤饼，加入到3L反应瓶中，加入水1kg搅拌使之溶解，20℃以下加入乙酸，调 PH＝4，大量固体析出。抽滤。滤饼46℃烘干过夜，得到产品116.4g，收率92％。
(2)化合物17的制备
室温下，称取碳酸钾190g(1.4mol)加入到到3L三口瓶中，加入DMF 500g搅拌，加入化合物16 100g(0.7mol)，开始搅拌，20-30℃滴加三氟碘丙烷203.7g(0.91mol)，2.5h滴加完，加完后继续搅拌反应3.5h后TLC检测反应完成。加入1.6kg甲醇，搅拌40min，抽滤。滤饼用甲醇洗两次每次120g。减压旋蒸滤液至不出液体，残留物中加入1.5Kg水，再向其中加入1N的盐酸溶液调PH＝7，冰浴下搅拌3h，抽滤，45℃烘干得到139g产品，收率83％，纯度HPLC：98.7％。
(3)化合物18的制备
称取110g(0.46mol)化合物17加入到5L三口瓶中，加入水1925g，搅拌，加入乙酸460g，滴加19％亚硝酸钠水溶液340g(0.94mol)，1h滴加完毕。在20-25℃下反应1.5h后TLC检测反应完成。抽滤。滤饼用水洗3次，每次500ml，45℃鼓风干燥得到产品105g，收率85％，纯度HPLC：98.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.79(s,1H),1 1.27(s,1H),9.09(s,1H),3.43–3.25(m,2H),2.85–2.67(m,2H)
(4)化合物19的制备
称取50g(0.1866mol)化合物18加入到5L三口瓶中，加入水1.5kg，加入碳酸氢钠86.1g(1.024mol)，搅拌，降温至0℃，开始分批加入保险粉156g(0.896mol)。加完搅拌1h，升至室温反应13h，TLC检测反应完全，过滤，滤饼用水洗涤两次，每次100g，滤饼45℃鼓风干燥24h，得到43.6g化合物19，收率92％，纯度HPLC：99.3％,。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ5.79(s,2H),3.34(s,2H),3.19(m,J＝12.0,10.4Hz,2H),2.68(m,J＝22.1,15.7Hz,2H).
(5)化合物20的制备
称取94g(0.37mol)化合物19加入到3L三口瓶中，加入85％甲酸1410g(26mol)，搅拌，加热95℃。反应4h，TLC反应完成。降至室温，反应液用10％碳酸氢钠调PH为2-4，继续搅拌30min，抽滤，得到黄色固体，固体在46℃烘干12h得到88.9g化合物20，收率91％，纯度HPLC：98.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.91(s,2H),8.04(s,1H),3.34(dd,J＝8.4,6.8Hz,2H),2.84 –2.66(m,2H).
(6)化合物21的制备
室温下，将67.4g(0.255mol)化合物20加入到809g乙腈中，降温到0～10℃，将404g(2.6mol)三氯氧磷依次加入到化合20的溶液中，滴加28.3(0.28mol)三乙胺，2h滴加完，然后加热升温到85℃，搅拌反应2h，TLC检测反应完成后，40～50℃减压蒸馏除去三氯氧磷，然后将残留物加入到冰水400g中，经过乙酸乙酯2*400ml萃取、分液、无水硫酸钠干燥，过滤，降压蒸馏除溶剂得到63g化合物21，收率87％，纯度HPLC：98.6％,。
(7)化合物22的制备
室温下，将53g(0.188mol)化合物21和42g(0.46mol)侧链2-(硫代甲基)乙胺，加入到640g甲醇溶液中，加热到70～80℃，搅拌反应5h，TLC检测反应完全，降温到0～5℃，过滤，滤饼用100g甲醇洗涤，45℃干燥12h滤饼，得到57g化合物22，收率90％，纯度HPLC：99.2％。
(8)化合物14的制备
室温下，33.7g(0.1mol)化合物22即6-N-(2-(甲硫基)乙基)-2-((3,3,3-三氟丙基)硫代-7H-嘌呤加入到170gDCE中，加入40.7g(0.2mol)BSA，并升温80℃，反应15min，然后降温到30～35℃，减压蒸出溶剂DCE，残留物溶于140g甲苯，滴加28.9g(0.13mol)三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTF)和38.2g(0.12mol)1,2,3,5--四乙酰-β-D-呋喃核糖的甲苯溶液240g，滴加时间2.5h，升温80℃继续反应2h，TLC反应完成后，将体系降温室温，加入500ml乙酸乙酯稀释，分液，有机相一次经过饱和碳酸氢钠100ml洗涤两次，饱和食盐水洗涤100ml洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏溶剂得到55.2g化合物14，收率87％，纯度HPLC：98.6％。
(9)化合物(Ⅰ)的制备
室温下，将32g(0.06mol)化合物14，加入到8.9g(0.17mol)甲醇钠的180g甲醇溶液中，加热60～85℃反应1h，TLC检测反应完全，减压蒸馏除去甲醇，向体系中加入水300g，析出固体，过滤，滤饼45℃烘干，得到化合物20.5g(Ⅰ)，收率：87.3％，纯度HPLC：99.1％。
实施例2：
(1)室温下，称取叔丁醇钾103.2g(0.92mol)加入到450g甲醇的1L反应瓶，搅拌使之全部溶解，加入硫脲30.4g(0.4mol)。加热至45℃，称取氰基乙酸乙酯47.43g(0.42mol)加入反应瓶中加热至回流，回流后2.7h，TLC反应完成，降至15℃，过滤，滤饼用甲醇116g 洗一次，取出滤饼，加入到1L反应瓶中，加入水570g搅拌使之溶解，20℃以下加入15％盐酸，调PH＝4，大量固体析出。抽滤。滤饼45℃烘干过夜，得到产品49.97g，收率87.5％。
(2)化合物17的制备
室温下，称取DBU 190g(1.4mol)加入到到2L三口瓶中，加入DMSO 301g搅拌，加入化合物16 43g(0.3mol)，开始搅拌，20-30℃滴加三氟碘丙烷101g(0.45mol)，2.7h滴加完，加完后继续搅拌反应4h后TLC检测反应完成。加入774g乙醇，搅拌30min，抽滤。滤饼用乙醇洗两次每次90g。减压旋蒸滤液至不出液体，残留物中加入645g水，再向其中加乙酸调PH＝7，冰浴下搅拌3h，抽滤，45℃烘干得到61.1g产品，收率85％，纯度HPLC：98.9％。
(3)化合物18的制备
称取55g(0.23mol)化合物17加入到3L三口瓶中，加入水1100g，搅拌，加入50％甲酸529g，滴加18％亚硝酸钾水溶液279g(0.57mol)，1.2h滴加完毕。在30-35℃下反应1.7h后TLC检测反应完成。抽滤。滤饼用水洗3次，每次250ml，45℃鼓风干燥得到产品57g，收率92％，纯度HPLC：98.4％。
(4)化合物19的制备
称取50g(0.1866mol)化合物18加入到5L三口瓶中，加入水1.9kg，加入氢氧化钠33.6g(0.84mol)，搅拌，降温至0℃，开始分批加入环利粉150g。加完搅拌1h，升至室温，反应13h，TLC检测反应完全，过滤，滤饼用水洗涤两次，每次100g，滤饼45℃鼓风干燥24h，得到42.5g化合物19，收率90％，纯度HPLC：99.1％,。
(5)化合物20的制备
称取80g(0.31mol)化合物19加入到3L三口瓶中，加入90％甲酸1046g(20.5mol)，搅拌，加热95℃。反应4.5h，TLC反应完成。降至室温，反应液用10％氢氧化钠调PH为2-4，继续搅拌30min，抽滤，得到黄色固体，固体在46℃烘干12h得到77.33g化合物20，收率93％，纯度HPLC：98.7％。
(6)化合物21的制备
室温下，将75g(0.28mol)化合物20加入到1350g甲苯中，降温到0～10℃，将472.9g(3.97mol)氯化亚砜依次加入到化合20的溶液中，滴加25.8(0.33mol)吡啶，2h滴加完，然后加热升温到85℃，搅拌反应2h，TLC检测反应完成后，40～50℃减压蒸馏除去氯化亚砜，然后将残留物加入到冰水470g中，经过乙酸乙酯2*450ml萃取、分液、无水硫酸钠干燥，过 滤，降压蒸馏除溶剂得到68.8g化合物21，收率86％，纯度HPLC：98.3％,。
(7)化合物22的制备
室温下，将60g(0.21mol)化合物21和38.81g(0.43mol)侧链2-(硫代甲基)乙胺，加入到870g乙醇溶液中，加热到70～80℃，搅拌反应5h，TLC检测反应完全，降温到0～5℃，过滤，滤饼用145g乙醇洗涤，45℃干燥12h滤饼，得到66g化合物22，收率92％，纯度HPLC：99.0％。
(8)化合物14的制备
室温下，60g(0.18mol)化合物22即6-N-(2-(甲硫基)乙基)-2-((3,3,3-三氟丙基)硫代-7H-嘌呤加入到480g乙腈中，加入63.22g(0.39mol)HMDS，并升温80℃，反应15min，然后降温到30～35℃，减压蒸出溶剂乙腈，残留物溶于192gDCE，滴加77.1g(0.35mol)三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTF)和96.3g(0.30mol)1,2,3,5--四乙酰-β-D-呋喃核糖的DCE溶液606.4g，滴加时间2.4h，升温80℃继续反应2h，TLC反应完成后，将体系降温室温，加入800ml乙酸乙酯稀释，分液，有机相一次经过饱和碳酸氢钠150ml洗涤两次，饱和食盐水洗涤150ml洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏溶剂得到88g化合物14，收率85％，纯度HPLC：98.4％。
(9)化合物(Ⅰ)的制备
室温下，将50g(0.09mol)化合物14，加入到53.5g(0.39mol)碳酸钾的1280g乙醇溶液中，加热75～80℃反应2.5h，TLC检测反应完全，减压蒸馏除去乙醇，向体系中加入水950g，析出固体，过滤，滤饼45℃烘干，得到化合物34.7g(Ⅰ)，收率：88.6％，纯度HPLC：99.2％。
实施例3：
(1)室温下，称取三乙胺159.2g(1.42mol)加入到750g甲醇的2L反应瓶，搅拌使之全部溶解，加入硫脲45g(0.59mol)。加热至45℃，称取氰基乙酸乙酯68.2g(0.6mol)加入反应瓶中加热至回流，回流后2.5h，TLC反应完成，降至15℃，过滤，滤饼用异丙醇190g洗一次，取出滤饼，加入到2L反应瓶中，加入水810g搅拌使之溶解，20℃以下加入40％甲酸，调PH＝4，大量固体析出。抽滤。滤饼45℃烘干过夜，得到产品76g，收率89.9％。
(2)化合物17的制备
室温下，称取氢氧化锂32.83g(1.37mol)加入到到2L三口瓶中，加入DMF 588g搅拌，加入化合物70g(0.49mol)，开始搅拌，20-30℃滴加三氟碘丙烷186.3g(0.83mol)，3h滴加完，加完后继续搅拌反应3.5h后TLC检测反应完成。加入1260g异丙醇，搅拌40min，抽滤。滤饼用异丙醇洗两次每次150g。减压旋蒸滤液至不出液体，残留物中加入1050g水，再向其中加1mol/L硫酸调PH＝7，冰浴下搅拌3h，抽滤，45℃烘干得到104.2g产品，收率89％，纯度HPLC：98.5％。
(3)化合物18的制备
称取50g(0.21mol)化合物17加入到3L三口瓶中，加入水800g，搅拌，加入25％盐酸529g，滴加21％亚硝酸锂水溶液213g(0.63mol)，1.8h滴加完毕。在15-20℃下反应2.5h后TLC检测反应完成。抽滤。滤饼用水洗3次，每次230ml，45℃鼓风干燥得到产品50g，收率89％，纯度HPLC：98.9％。
(4)化合物19的制备
称取45g(0.17mol)化合物18加入到5L三口瓶中，加入水1.44kg，加入氢氧化钾47g(0.84mol)，搅拌，降温至0℃，开始分批加入二氧化硫脲(1/5～1/3)495g(1.3mol)。加完搅拌2h，升至室温反应17h，TLC检测反应完全，过滤，滤饼用水洗涤两次，每次120g，滤饼45℃鼓风干燥24h，得到35.9g化合物19，收率84％，纯度HPLC：98.6％,。
(5)化合物20的制备
称取50g(0.2mol)化合物19加入到2L三口瓶中，加入98％甲酸692g(14.75mol)，搅拌，加热95℃。反应4h，TLC反应完成。降至室温，反应液用10％碳酸氢钾调PH为2-4，继续搅拌30min，抽滤，得到黄色固体，固体在45℃烘干12h得到77.33g化合物20，收率94.7％，纯度HPLC：98.3％。
(6)化合物21的制备
室温下，将40g(0.15mol)化合物20加入到560g乙腈中，降温到0～10℃，将378.3g(1.82mol)五氯化磷依次加入到化合20的溶液中，滴加27.4(0.21mol)二异丙基乙胺，2h滴加完，然后加热升温到85℃，搅拌反应2.3h，TLC检测反应完成后，40～50℃减压蒸馏除去氯化亚砜，然后将残留物加入到冰水240g中，经过乙酸乙酯2*250ml萃取、分液、无水硫酸钠干燥，过滤，降压蒸馏除溶剂得到37.6g化合物21，收率88％，纯度HPLC：98.5％,。
(7)化合物22的制备
室温下，将30g(0.11mol)化合物21和19.4g(0.21mol)侧链2-(硫代甲基)乙胺，加入到390g异丙醇溶液中，加热到70～80℃，搅拌反应6h，TLC检测反应完全，降温到0～5℃，过滤，滤饼用75g异丙醇洗涤，45℃干燥12h滤饼，得到32g化合物22，收率89％，纯度HPLC：99.4％。
(8)化合物14的制备
室温下，30g(0.09mol)化合物22即6-N-(2-(甲硫基)乙基)-2-((3,3,3-三氟丙基)硫代-7H-嘌呤加入到225g甲苯中，加入29.1g(0.39mol)BSA，并升温80℃，反应15min，然后降温到30～35℃，减压蒸出溶剂甲苯，残留物溶于135g乙腈，滴加45.5g(0.2mol)三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTF)和51g(0.16mol)1,2,3,5--四乙酰-β-D-呋喃核糖的DCE溶液307g，滴加时间2.5h，升温80℃继续反应2h，TLC反应完成后，将体系降温室温，加入400ml乙酸乙酯稀释，分液，有机相一次经过饱和碳酸氢钠75ml洗涤两次，饱和食盐水洗涤75ml洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏溶剂得到46.5g化合物14，收率90％，纯度HPLC：98.8％。
(9)化合物(Ⅰ)的制备
室温下，将40g(0.07mol)化合物14，加入到34.7g(0.31mol)碳酸钾的834g异丙醇溶液中，加热75～80℃反应2.5h，TLC检测反应完全，减压蒸馏除去异丙醇，向体系中加入水560g，析出固体，过滤，滤饼45℃烘干，得到化合物28g(Ⅰ)，收率：89.3％，纯度HPLC：99.4％。
上述实例只是为说明本发明的技术构思以及技术特点，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明的实质所做的等效变换或修饰，都应该涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种坎格雷洛中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)氰基乙酸乙酯(式1)和硫脲在碱性条件下发生闭环反应生成式16所示化合物；
(2)式16所示化合物在碱性条件下与1-碘-3,3,3-三氟丙烷反应生成式17所示化合物；
(3)式17所示化合物经亚硝酸盐硝化后得到式18所示化合物；
(4)式18所示化合物通过还原反应得到式19所示化合物；
(5)式19所示化合物与甲酸进行闭环反应生成式20所示化合物；
(6)式20所示化合物与氯代试剂进行氯化反应生成式21所示化合物；
(7)式21所示化合物在碱性条件下与2-(硫代甲基)乙胺进行缩合反应生成式22所示化合物；
(8)式22所示化合物在烷基化试剂和TMSOTF作用下与1,2,3,5-四乙酰-β-D-呋喃核糖反应得到式14所示化合物；
(9)式14所示化合物在碱性条件下水解得到6-N-(2-(甲硫基)乙基-2-((3，3，3-三氟丙基)硫代)腺苷(式Ⅰ)；
反应方程式如下：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的硫脲和氰基乙酸乙酯和的摩尔比为1:1.0～1.5，反应条件为35～65℃、回流反应2～4h。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的式16所示化合物与1-碘-3,3,3-三氟丙烷的摩尔比为1:1～3，反应条件为：将1-碘-3,3,3-三氟丙烷在15～45℃下、2～4h内滴加到式16所示化合物中，反应3～5h。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的式17所示化合物加水溶解后加入有机酸/无机酸中，在0.5～3h内滴加完亚硝酸盐水溶液后在10～40℃下反应1～5h；所述的式17所示化合物、有机酸/无机酸、亚硝酸盐的摩尔比为1：1～5：10～30。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)中，所述的式18所示化合在0～5℃下与还原剂搅拌1～3h，然后在室温条件下反应8～18h；所述的式18所示化合与还原剂的摩尔比为1:2～25；所述的还原剂为保险粉，环利粉、二氧化硫脲中的任意一种。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(5)中，所述的式19化合物与甲酸的摩尔比1:50～100，反应条件为80～100℃下反应4～6h。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(6)中，所述的式20所示化合物与氯代试剂在碱性条件下，在75～95℃下反应1～3h得式21所示化合物，20所示化合物与氯代试剂的摩尔比为1:8～15；所述的氯代试剂为三氯氧磷，五氯化磷，三氯化磷，氯化亚砜中的任意一种。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(7)中，所述的式21所示化合物与侧链2-(硫代甲基)乙胺的摩尔比为1:1～3，反应条件为加热到70～80℃，搅拌反应4～8h。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(8)中，所述的式22所示化合物、烷基化试剂在75～90℃下反应15～40min，然后在2～3h内向产物中滴加TMSOTF和1,2,3,5--四乙酰-β-D-呋喃核糖的混合物，在75～85℃下反应1～3h得式14所示化合物；
所述的烷基化试剂为N,O-双三硅基乙酰胺或六甲基二硅烷胺；
所述的式22所示化合物、烷基化试剂、TMSOTF、1,2,3,5--四乙酰-β-D-呋喃核糖的摩尔比为1：1～4：1～3：1～3。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(9)中，式14所示化合物在碱存在下、在60～85℃下水解反应0.5～3h后得到终产物；
所述的碱为甲醇钠、乙醇钠、碳酸钾、叔丁醇钾中的任意一种；式14所示化合物与碱的摩尔比为1:2～7。
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