CN106008633A - 一种坎格雷洛中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种坎格雷洛中间体的制备方法,氰基乙酸乙酯和硫脲在碱性条件下发生闭环反应生成的产物在碱性条件下与三氟丙烷反应后,经硝化反应、还原反应后,再与甲酸进行闭环反应;生成的产物进行氯化反应后,产物在碱性条件下与2‑(硫代甲基)乙胺进行缩合反应;得到的产物在烷基化试剂和TMSOTF作用下与1,2,3,5‑四乙酰‑β‑D‑呋喃核糖反应,产物在碱性条件下水解得坎格雷洛中间体。本发明方法无需使用硅胶柱层析,极大的节省了工艺成本;并且制备过程中不涉及二硫化碳、发烟硝酸或者浓硫酸,不具备任何危险;此外也不采用贵金属氢化还原剂,不但降低了成本并且降低了操作危险;本发明方法容易操作,操作安全可靠,适合大规模的工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备坎格雷洛中间体6-N-(2-(甲硫基)乙基-2-((3,3,3-三氟丙基)硫代)腺苷(Ⅰ)的制备方法,属于药物合成技术领域。
背景技术
6-N-(2-(甲硫基)乙基-2-((3,3,3-三氟丙基)硫代)腺苷(Ⅰ)是N-烷基-2-取代ATP类似物,是静脉用P2Y12受体拮抗剂Cangrelor(1)核心结构。坎格雷洛(1)(cangrelor/Kengreal)是一种静脉用P2Y12受体拮抗剂,用于接受PCI冠状动脉疾病(CAD)患者的抗栓治疗。2015年6月22日,FDA批准坎格雷洛可降低PCI相关的严重并发症风险,例如心肌梗死和支架内血栓。
目前合成该化合物(Ⅰ)的方法主要有两种,一种是以2-巯基腺苷(2)为原料,碱性条件下进攻氯代三氟丙基得到化合物3,Ac保护化合物3裸露的羟基以及氨基得到化合物4,经过取代反应得到化合物5,经过碱性条件下脱出Ac保护基得到化合物(Ⅰ)(见Scheme 1)。该方法中,原料2-巯基腺苷市场供应少价格高,且制备该原料需要用到剧毒二硫化碳,副产物剧毒的硫化氢,不利于环境和生产操作,收率较低并且每一步都需要硅胶柱层析,不利于实现工业化生产。
第二种方法是以硫代巴比妥酸为起始原料,制备6-N-(2-(甲硫基)乙基)-2-((3,3,3-三氟丙基)硫代)-9H-嘌呤(13)及坎格雷洛(Scheme 2),该路线中,制备化合物8时用到容易腐蚀的发烟硝酸或者浓硫酸,在生产中都不易操作和产生危险;在制备化合物10的过程中采用金属还原会产生环境的污染,用贵金属氢化会增加成本和使用危险的氢气;在制备化合物11时用到高压反应釜,该反应反应温度也较高80~130℃。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中存在的不足,而提供一种坎格雷洛中间体(6-N-(2-(甲硫基)乙基-2-((3,3,3-三氟丙基)硫代)腺苷(Ⅰ))的制备方法,该方法条件温和,适合大规模工业化生产。
为了实现上述目的,本发明采用如下技术方案:
一种坎格雷洛中间体的制备方法,包括以下步骤(如Scheme 3所示):
以氰基乙酸乙酯(式15)和硫脲为原料,二者在碱性条件下发生闭环反应生成2-巯基-4-氨基-6-羟基嘧啶(式16)所示化合物;式16所示化合物在碱性条件下与1-碘-3,3,3-三氟丙烷反应生成4-氨基-6-羟基-2-((3,3,3-三氟丙基)硫代嘧啶(式17)所示化合物;式17所示化合物经硝化反应得到4-氨基-5-硝基-6-羟基-2-((3,3,3-三氟丙基)硫代嘧啶(式18)所示化合物;式18所示化合物通过还原反应得到4,5-二氨基-6-羟基-2-((3,3,3-三氟丙基)硫代嘧啶(式19)所示化合物;式19所示化合物与甲酸进行闭环反应生成2-((3,3,3-三氟丙基)硫代-7H-嘌呤(式20)所示化合物;式20所示化合物与氯代试剂进行氯化反应生成6-氯-2-((3,3,3-三氟丙基)硫代-7H-嘌呤(式21),6-氯-2-((3,3,3-三氟丙基)硫代-7H-嘌呤在碱性条件下与2-(硫代甲基)乙胺进行缩合反应生成6-N-(2-(甲硫基)乙基)-2-((3,3,3-三氟丙基)硫代-7H-嘌呤(式22);在烷基化试剂BSA和TMSOTF作用下与1,2,3,5-四乙酰-β-D-呋喃核糖反应得到式14化合物,化合物14在碱性条件下水解得到6-N-(2-(甲硫基)乙基-2-((3,3,3-三氟丙基)硫代)腺苷(式Ⅰ)。
上述技术方案中,方法具体包括以下步骤:
(1)将有机碱添加到醇溶剂中使碱溶解,再加入硫脲,体系升温至40~70℃,加入氰基乙酸乙酯,回流反应4~6h后,降温析出滤饼,滤饼用无水醇溶剂洗涤后加入到水中,用酸调PH为3~5后大量固体析出,固体经过滤、洗涤、干燥后得到式16所示化合物
所述的硫脲、氰基乙酸乙酯和有机碱的摩尔比为1:1~2:2~3;
所述的有机碱为醇钠、叔丁醇锂、DBU、吡啶等中的任意一种;
所述的醇溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇等中的任意一种;
(2)将有机碱/无机碱加入到溶剂中,搅拌,再加入步骤(1)得到的式16所示化合物,在15~30℃条件下、在2~4h内向反应体系中滴加三氟碘丙烷,反应4~6h后补加醇溶剂后搅拌30~60min,过滤,滤饼用醇溶剂洗涤,减压蒸出溶剂后加入水且用酸调节PH=6~8,降温到-2~5℃搅拌2~5h,固体析出,过滤,滤饼经水洗涤、干燥后得到式17所示化合物;
所述的式16所示化合物与碱B、三氟碘丙烷的摩尔比为1:2~4:1~3;
所述的式16所示化合物与溶解用的溶剂的重量比为1:4~10;
所述的式16所示化合物与补加的醇溶剂的重量比为1:10~20;
所述的有机碱为醇钠、三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺等中的任意一种;无机碱为NaHCO3、KHCO3、NaCO3、K2CO3、CSCO3等中的任意一种;
所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜,乙腈、甲醇、乙醇等中的任意一种;
所述的醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇等中的任意一种;
(3)将步骤(2)得到的式17所示化合物加入到15~20倍水中,加入有机酸/无机酸后,在0.5~3h内滴加完亚硝酸盐水溶液,滴加完毕后在20~30℃下反应4~6h,反应结束后,过滤,滤饼经水洗涤、干燥后得式18所示化合物;
所述的式17所示化合物、有机酸/无机酸、亚硝酸盐的摩尔比为1:1~5:10~30;
所述的有机酸为甲酸、乙酸、丙酸等中的任意一种;无机酸为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等中的任意一种;
所述的硝酸盐水溶液为亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸锂水溶液等中的任意一种,质量分数为15%~60%;
式18所示化合物,分子式为C7H7F3N4O2S,分子量为268.22,结构式为其HNMR如图1所示;
(4)将步骤(3)得到的式18所示化合物和无机碱加入到水中,降温到0~5℃后加入还原剂搅拌1~3h,之后升温到室温反应5~18h,反应完成后过滤,滤饼经水洗涤、干燥后得到式19所示化合物;
所述的式18所示化合物、碱C和还原剂的摩尔比为1:4~10:2~25;式18所示化合物与水的质量比为1:20~50;
所述的无机碱为NaHCO3、KHCO3、NaOH、KOH、LiOH、NaCO3、K2CO3、CSCO3等中的任意一种;
所述的还原剂为保险粉,环利粉、二氧化硫脲(1/5~1/3)等中的任意一种;
式19所示化合物,分子式为C7H9F3N4OS,分子量为254.23,结构式为其HNMR如图2所示;
(5)将步骤(4)得到的式19所示化合物加入到甲酸水溶液中,在80~100℃下反应3~6h,反应体系用无机碱调PH为2-4后继续反应0.5~2h,过滤,滤饼经水洗涤、干燥后得到式20所示的化合物;
所述的式19所示化合物与甲酸水溶液中甲酸的摩尔比为1:50~100;
所述的甲酸水溶液中甲酸的质量分数为50~90%;
所述的无机碱为NaHCO3、KHCO3、NaOH、KOH、LiOH、NaCO3、K2CO3、CSCO3等中的任意一种;
式20所示化合物,分子式为C8H7F3N4OS,分子量为264.23,结构式为其HNMR如图3所示;化合物20为嘌呤环7位氢产物;
(6)室温下,将化合物20加入到溶剂中,再加入氯代试剂,降温到0~10℃后再加入有机碱,在75~95℃下反应1~3h后,减压蒸馏除去氯代试剂,然后将残留物加入到冰水中,经萃取、分液、洗涤、干燥、过滤、降压蒸馏除溶剂C后得到式21所示化合物;
所示的式20所示化合物、氯代试剂、碱C的摩尔比为1:8~15:0.8~1.5;
所述的溶剂为乙腈或甲苯,式20所示化合物与溶剂重量比为1:12~20;
所述的碱D为有机碱:吡啶,DBU,三乙胺,二异丙基乙胺等中的任意一种;
所述的氯代试剂为三氯氧磷,NCS,三氯化磷,氯化亚砜等中的任意一种。
(7)室温下,将步骤(6)得到的式21所示化合物和侧链2-(硫代甲基)乙胺加入到溶剂中,加热到65~70℃,搅拌反应5~10h,过滤,滤饼用溶剂洗涤、干燥后得到式22所示化合物;
所示的式21所示化合物和侧链2-(硫代甲基)乙胺的摩尔比为1:1.5~4;
所述的式21所示化合物和溶剂的重量比为1:10~30;
所述的溶剂为甲醇、乙醇、THF、异丙醇、叔丁醇等中的任意一种。
(8)室温下,将式22所示化合物加入到溶剂中,然后加入烷基化试剂,在60~80℃下 反应15~40min,然后降温到25~40℃,减压蒸馏除去溶剂,残留物中加入溶剂,在2~3h内滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTF)和1,2,3,5--四乙酰-β-D-呋喃核糖溶于溶剂中形成混合溶液;升温到75~85℃反应1~3h;反应完成后,将体系降温加入乙酸乙酯,分液、萃取水相,有机相依次经过饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤,干燥剂干燥、过滤、减压蒸馏溶剂后得到式14所示化合物;
式22所示化合物、烷基化试剂、三氟甲磺酸三甲基硅酯、1,2,3,5--四乙酰-β-D-呋喃核糖的摩尔比为1:1~4:1~3:1~3;
所述的溶剂为乙腈、1,2-二氯乙烷(DCE)、甲苯、四氢呋喃等中的任意一种;
所述的烷基化试剂为N,O-双三硅基乙酰胺(BSA);
所述的式22所示化合物,与溶剂的重量比为1:4~10,与残留物中加入溶剂重量比为1:3~5。
(9)室温下,将步骤(8)得到的式14所示化合物、碱加入到醇溶剂中,加热至60~85℃且在此温度下反应1~3h,反应结束后减压蒸馏除去醇溶剂,再向体系中加入水,析出固体后过滤,滤饼干燥后即为式1所示的化合物;
所述的式14所示化合物与碱的摩尔比为1:2~7;
所述的碱为甲醇钠、乙醇钠、碳酸钾、碳酸钠等中的任意一种;
所述的溶剂G为醇溶剂,优选为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇等中的任意一种;
所述的碱与醇溶剂的用量重量比为1:20~30。
本发明技术方案的优点在于,本发明方法制备过程中无需使用硅胶柱层析,极大的降低了工艺成本;并且制备过程中不涉及剧毒物质二硫化碳,也不涉及腐蚀性药品发烟硝酸或者浓硫酸,操作不具备任何危险;此外也不采用贵金属氢化还原剂,不但降低了成本并且降低了操作危险;本发明方法容易操作,操作安全可靠,适合大规模的工业生产。
附图说明
图1为式18所示化合物(分子式为C7H7F3N4O2S)的HNMR图;
图2为式19所示化合物(分子式为C7H9F3N4OS)的HNMR图;
图3为式20所示化合物(分子式为C8H7F3N4OS)的HNMR图。
具体实施方式
以下对本发明技术方案的具体实施方式详细描述,但本发明并不限于以下描述内容:
实施例1:
一种6-N-(2-(甲硫基)乙基-2-((3,3,3-三氟丙基)硫代)腺苷(Ⅰ)的制备方法,包括以下步骤:
(1)化合物16的制备
室温下,称取甲醇钠101.5g((1.88mol)加入到670g乙醇的3L反应瓶,搅拌使之全部溶解,加入硫脲67.3g(0.88mol)。加热至55℃,称取氰基乙酸乙酯100g(0.884mol)加入反应瓶中加热至回流,回流后4.5h,TLC反应完成,降至15℃,过滤,滤饼用乙醇170g洗一次,取出滤饼,加入到3L反应瓶中,加入水1.3kg搅拌使之溶解,20℃以下加入乙酸,调PH=4,大量固体析出。抽滤。滤饼45℃烘干过夜,得到产品115.4g,收率91.7%。
(2)化合物17的制备
室温下,称取碳酸钾190g(1.4mol)加入到到3L三口瓶中,加入DMF500g搅拌,加入化合物16 100g(0.7mol),开始搅拌,20-25℃滴加三氟碘丙烷205g(0.916mol),3h滴加完,加完后继续搅拌反应4.5h后TLC检测反应完成。加入1.6kg甲醇,搅拌30min,抽滤。滤饼用甲醇洗两次每次120g。减压旋蒸滤液至不出液体,残留物中加入1.5Kg水,再向其中加入1N的盐酸溶液调PH=7,冰浴0~3℃搅拌3h,抽滤,45℃烘干得到137g产品,收率81.8%,纯度HPLC:98.5%。
(3)化合物18的制备
称取130g(0.54mol)化合物17加入到5L三口瓶中,加入水1950kg,搅拌,加入乙酸550g,滴加23%亚硝酸钠水溶液493g(0.924mol),滴加1h完毕。在20-25℃下反应5h后TLC检测反应完成。抽滤。滤饼用水洗3次,每次550ml,45℃鼓风干燥得到产品128.2g,收率88%,纯度HPLC:99.3%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.79(s,1H),1 1.27(s,1H),9.09(s,1H),3.43–3.25(m,2H),2.85–2.67(m,2H)
(4)化合物19的制备
称取110g(0.41mol)化合物18加入到10L三口瓶中,加入水3.3kg,加入碳酸氢钠189.3g(2.25mol),搅拌,降温至0℃,开始分批加入保险粉1883g(10.82mol)。加完搅拌1h,升至室温反应13h,TLC检测反应完全,过滤,滤饼用水洗涤两次,每次240g,滤饼45℃鼓风干燥24h,得到97g化合物19,收率93%,纯度HPLC:99.0%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ5.79(s,2H),3.34(s,2H),3.19(m,J=12.0,10.4Hz,2H),2.68(m,J=22.1,15.7Hz,2H).
(5)化合物20的制备
称取90g(0.35mol)化合物19加入到3L三口瓶中,加入82%甲酸1489g(26.55mol),搅拌,加热90~93℃。反应4.5h,TLC反应完成。降至室温,反应液用10%碳酸氢钠调PH为2-4,继续搅拌30min,抽滤,得到黄色固体,固体在45℃烘干18h得到82.8g化合物20,收率88.5%,纯度HPLC:98.1%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.91(s,2H),8.04(s,1H),3.34(dd,J=8.4,6.8Hz,2H),2.84–2.66(m,2H).
(6)化合物21的制备
室温下,将65g(0.25mol)化合物20加入到850g乙腈中,降温到0~10℃,将496g(3.2mol)三氯氧磷依次加入到化合20的溶液中,滴加32.4(0.32mol)三乙胺,2h滴加完,然后加热升温到85℃,搅拌反应2h,TLC检测反应完成后,40~50℃减压蒸馏除去三氯氧磷,然后将残留物加入到冰水400g中,经过乙酸乙酯2*400ml萃取、分液、无水硫酸钠干燥,过滤,降压蒸馏除溶剂得到62.1g化合物21,收率89.5%,纯度HPLC:98.5%,。
(7)化合物22的制备
室温下,将50g(0.18mol)化合物21和38g(0.42mol)侧链2-(硫代甲基)乙胺,加入到600g甲醇溶液中,加热到65~70℃,搅拌反应5h,TLC检测反应完全,降温到0~5℃,过滤,滤饼用120g乙醇洗涤,45℃干燥12h滤饼,得到53.5g化合物22,收率89.4%,纯度HPLC:99.3%。
(8)化合物14的制备
室温下,33.7g(0.1mol)化合物22即6-N-(2-(甲硫基)乙基)-2-((3,3,3-三氟丙基)硫代-7H-嘌呤加入到170gDCE中,加入40.7g(0.2mol)BSA,并升温75℃,反应15min,然后降温到30~35℃,减压蒸出溶剂DCE,残留物溶于140g乙腈,滴加28.9g(0.13mol)三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTF)和38.2g(0.12mol)1,2,3,5--四乙酰-β-D-呋喃核糖的乙腈溶液240g,滴加时间2.5h,升温80℃继续反应2h,TLC反应完成后,将体系降温室温,加入500ml乙酸乙酯稀释,分液,有机相一次经过饱和碳酸氢钠100ml洗涤两次,饱和食盐水洗涤100ml洗涤两次,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸馏溶剂得到55.2g化合物14,收率87%, 纯度HPLC:98.9%。
(9)化合物(Ⅰ)的制备
室温下,将30g(0.05mol)化合物14,加入到8.36g(0.15mol)甲醇钠的170g甲醇溶液中,加热65~70℃反应1.5h,TLC检测反应完全,减压蒸馏除去甲醇,向体系中加入水280g,析出固体,过滤,滤饼45℃烘干,得到化合物21.1g(Ⅰ),收率:90%,纯度HPLC:99.3%。
上述实例只是为说明本发明的技术构思以及技术特点,并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明的实质所做的等效变换或修饰,都应该涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种坎格雷洛中间体的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)氰基乙酸乙酯(式1)和硫脲在碱性条件下发生闭环反应生成式16所示化合物;
(2)式16所示化合物在碱性条件下与1-碘-3,3,3-三氟丙烷反应生成式17所示化合物;
(3)式17所示化合物经亚硝酸盐硝化后得到式18所示化合物;
(4)式18所示化合物经还原剂还原得到式19所示化合物;
(5)式19所示化合物与甲酸进行闭环反应生成式20所示化合物;
(6)式20所示化合物与氯代试剂进行氯化反应生成式21所示化合物;
(7)式21所示化合物在碱性条件下与2-(硫代甲基)乙胺进行缩合反应生成式22所示化合物;
(8)式22所示化合物在烷基化试剂和TMSOTF作用下与1,2,3,5-四乙酰-β-D-呋喃核糖反应得到式14所示化合物;
(9)式14所示化合物在碱性条件下水解得到6-N-(2-(甲硫基)乙基-2-((3,3,3-三氟丙基)硫代)腺苷(式Ⅰ);
反应方程式如下:
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(1)中,所述的硫脲和氰基乙酸乙酯的摩尔比为1:1~2,反应条件为40~70℃、回流反应4~6h。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(2)中,所述的式16所示化合物与1-碘-3,3,3-三氟丙烷的摩尔比为1:1~3,反应条件为15~30℃、反应4~6h。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(3)中,所述的亚硝酸盐为亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸锂,式17所示化合物与亚硝酸盐的摩尔比为1:10~30,反应条件为20~30℃下反应4~6h。
5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(4)中,所述的还原剂为保险粉,环利粉、二氧化硫脲中的任意一种,式18所示化合与还原剂的摩尔比为1:2~25;反应条件为室温下反应5~18h。
6.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(5)中,所述的式19化合物与甲酸的摩尔比1:50~100,反应条件为80~100℃下反应3~6h。
7.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(6)中,所述的氯代试剂为三氯氧磷,NCS,三氯化磷,氯化亚砜中的任意一种,式20所示化合物与氯代试剂的摩尔比为1:8~15;反应条件为75~95℃下反应1~3h。
8.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(7)中,所述的式21所示化合物与侧链2-(硫代甲基)乙胺的摩尔比为1:1.5~4,加热到65~70℃,反应5~10h。
9.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(8)中,所述的式22所示化合物、烷基化试剂、TMSOTF、1,2,3,5--四乙酰-β-D-呋喃核糖的摩尔比为1:1~4:1~3:1~3;所述的烷基化试剂为N,O-双三硅基乙酰胺或六甲基二硅烷胺;所述的反应条件为75~85℃下反应1~3h。
10.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(9)中,所述的水解反应条件为60~85℃下水解反应1~3h。
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CN107973798A (zh) * | 2016-10-25 | 2018-05-01 | 上海医药工业研究院 | 2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]-6-氨基-9h-嘌呤及制法 |
CN115677597A (zh) * | 2022-11-09 | 2023-02-03 | 重庆普佑生物医药有限公司 | 替卡格雷中间体的制备新方法 |
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2016
- 2016-05-24 CN CN201610346520.7A patent/CN106008633A/zh active Pending
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN106008632A (zh) * | 2016-05-24 | 2016-10-12 | 伊泰(北京)合成技术有限公司 | 一种坎格雷洛中间体的制备方法 |
CN107973798A (zh) * | 2016-10-25 | 2018-05-01 | 上海医药工业研究院 | 2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]-6-氨基-9h-嘌呤及制法 |
CN107973798B (zh) * | 2016-10-25 | 2020-04-24 | 上海医药工业研究院 | 2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]-6-氨基-9h-嘌呤及制法 |
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