CN102690194B - 3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的制备方法 - Google Patents
3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(式I化合物)的制备方法。将3-卤代-4-羟基苯甲醛(式II化合物)与环丙甲醇在碱的存在下反应生成式III化合物；然后将式III化合物在碱的存在下与一氯二氟乙酸或其洐生物(式IV化合物)反应，生成3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛；将该化合物进一步氧化，生成所需制备的式I化合物。本发明反应选择性好，反应收率高，使用的试剂低成本，反应条件温和，操作安全，可控；整个反应过程中没有加入高毒性试剂和溶剂，符合环保要求，非常适于工业化的生产应用。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及药物中间体的合成，更具体涉及3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的制备。
背景技术
磷酸二酯酶4(PDE4)是参与免疫、炎性和呼吸道平滑肌细胞中cAMP代谢的主要酶。由于cAMP可导致支气管平滑肌松弛和肺部炎症反应，因此抑制PDE4可减少炎症介质的释放，进而抑制如慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘等呼吸道疾病对肺组织造成的损伤。PDE4存在两种形式的同工酶，即H-PDE4和L-PDE4，对前者的抑制会导致胃肠不良反应，而对后者的抑制则可产生预期的治疗作用。
近来，对PDE4的抑制已被确认为治疗呼吸道疾病的一个新靶点，PDE4选择性抑制剂在临床前研究中表现出扩张支气管、消炎双重作用。
罗氟司特(Roflumilast)，化学名为3-(环丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺，商品名为DaxasTM，其结构式如下：
罗氟司特选择性抑制L-PDE4，临床试验表现出良好的疗效和安全性，正被开发用于治疗COPD、哮喘和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)等呼吸系统疾病。
式I化合物3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸为合成罗氟司特的关键中间体。
式I
美国专利US5,712,298报道了一种合成该化合物的常规方法，反应过程如下所示：
但是，上述方法存在一些缺陷：
1.该方法在合成3-环丙基甲氧基-4-羟基苯甲醛的步骤中，反应条件苛刻，选择性差，收率低，文献报道收率＜25％，所得产物难纯化，需经过繁锁的柱层析精制。
2.该方法在转化为工业规模制备时，难以实施，主要是反应通常不够完全，对设备要求高，且所得到的混合物难以纯化得到所需纯的产品。
3.所用原料为一氯二氟甲烷(俗称氟里昂)，一方面，增加了对设备的要求；另一方面，过量的氟里昂对环境造成破坏。
考虑到罗氟司特的药用价值及良好的市场前景，能够以一种有效的、相对环保且可工业化生产的方法合成式I化合物是非常重要的。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术合成3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法反应不完全、选择性差、副产物多和对设备要求高的缺陷，提供一种经济环保、适合于工业化生产的反应条件温和、选择性好、收率高、纯度高的合成方法。
本发明提供一种3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(式I)的制备方法
式I，
该方法包括以下步骤：
(1)在非质子极性溶剂中或以环丙甲醇为溶剂，在碱的存在下，将3-卤代-4-羟基苯甲醛(式II化合物)
式II
其中R为卤原子，选自氯、溴和碘，与环丙甲醇或环丙甲醇钠在加热条件下进行反应，生成3-环丙基甲氧基-4-羟基苯甲醛(式III化合物)
式III；
(2)在非质子极性溶剂中，在碱的存在下，将式III化合物与式IV所示一氯二氟乙酸或其洐生物
式IV
其中，R1代表H、C1-C4烷基、碱金属或碱士金属离子、有机阴离子，在加热条件下进行反应，生成3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛；和
(3)用氧化剂将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛氧化成式I目标化合物。
以下是本发明的制备3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(式I化合物)方法的流程：
本发明方法中所用的非质子极性溶剂选自丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、乙睛、甲基吡啶、1，4-二氧六环、六甲基磷酰胺和二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物。
本发明方法中所用的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠、氢化钾、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾中的一种或几种。
本发明方法的步骤(1)中，反应一般在非质子极性溶剂存在下进行，在与式II化合物反应的反应物是环丙甲醇时，也可不加非质子极性溶剂，以反应物环丙甲醇本身作为溶剂。
本发明方法的步骤(1)中，碱的用量为式II化合物摩尔量的1.0-5.0倍；步骤(2)中，碱的用量为式III化合物摩尔量的1.0-5.0倍。
本发明方法中，式IV所示化合物优选一氯二氟乙酸钠或一氯二氟乙酸乙酯。
本发明方法中所用的氧化剂选自高锰酸钾、重铬酸钾、过氧化氢、次氯酸钠和亚氯酸钠；优选亚氯酸钠或过氧化氢。
本发明方法的步骤(1)、(2)中，所述的加热条件为50℃--150℃，优选70℃--110℃。
采用本发明的方法，所用试剂及原料均市售可得，所得产品收率高、可控性强、纯度较高、成本低，避免了繁琐的柱层析操作，也避免了氟里昂对大气的污染及对设备的高要求，可以实现高效、环保、经济地规模化生产式I目标化合物。
具体实施方式
以下用实施例对本发明作进一步阐述。这些实施例仅仅用于举例说明本发明，而不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员按照以下实施例，不难根据具体情况略作修改和变换而成功实施本发明，这些修改和变换均落在本申请权利要求的范围内。
实施例1：3-环丙基甲氧基-4-羟基苯甲醛的合成
氮气保护下，于250ml四口烧瓶中加入二甲基亚砜100ml，控温10-15℃，分别加入10.08g 3-氯-4-羟基苯甲醛、3.9g氢化钠及5.13g环丙甲醇，搅拌0.5小时，升温到110℃，搅拌10小时。反应体系用0.2N盐酸调节至pH 2，用乙酸乙酯(100ml)萃取3次，水洗，饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，得11.42g油状产物，收率91％，HPLC纯度95％。
实施例2：3-环丙基甲氧基-4-羟基苯甲醛的合成
氮气保护下，于250ml四口烧瓶中加入丙酮130ml，控温10-15℃，分别加入13.08g 3-溴-4-羟基苯甲醛、4.6g氢化钾及3.6g环丙甲醇，搅拌0.5小时，升温到70℃，搅拌15小时。反应体系用0.2N盐酸调节至pH 2，乙酸乙酯(100ml)萃取3次，水洗，饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，得10.04g油状产物，收率80％，HPLC纯度92.5％。
实施例3：3-环丙基甲氧基-4-羟基苯甲醛的合成
氮气保护下，于250ml四口烧瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺100ml，控温10-15℃，分别加入14.56g 3-碘-4-羟基苯甲醛和7.8g氢化钠，搅拌0.5小时。将5.13g环丙甲醇溶于20mlN，N-二甲基甲酰胺，缓慢滴入上述体系，升温到130℃，搅拌12小时。反应体系用0.2N盐酸调节至pH 2，乙酸乙酯(100ml)萃取3次，水洗，饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，得10.04g油状产物，收率80％，HPLC纯度85.6％。
实施例4：3-环丙基甲氧基-4-羟基苯甲醛的合成
氮气保护下，于250ml四口烧瓶中加入环丙甲醇80ml，控温10-15℃，分别加入10.08g 3-氯-4-羟基苯甲醛和3.0g氢化钠，搅拌0.5小时，升温到100℃，搅拌10小时。反应体系用0.2N盐酸调节至pH 2，乙酸乙酯(100ml)萃取3次，水洗，饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，得10.29g油状产物，收率82％，HPLC纯度88％。
实施例5：3-环丙基甲氧基-4-羟基苯甲醛的合成
氮气保护下，于250ml四口烧瓶中加入二甲基乙酰胺110ml，控温10-15℃，分别加入13.08g 3-溴-4-羟基苯甲醛和2.8g氢化钾，搅拌0.5小时。将7.69g环丙甲醇溶于20ml N，N-二甲基甲酰胺，缓慢滴入上述体系，升温到60℃，搅拌12小时。反应体系用0.2N盐酸调节至pH 2，乙酸乙酯(100ml)萃取3次，水洗，饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，得11.55g油状产物，收率92％，HPLC纯度94.6％。
实施例6：3-环丙基甲氧基-4-羟基苯甲醛的合成
氮气保护下，于250ml四口烧瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺130ml，控温10-15℃，分别加入13.08g 3-溴-4-羟基苯甲醛、2.5g氢化钾及4.6g环丙甲醇钠，搅拌0.5小时，升温到60℃，搅拌6小时。反应体系用0.2N盐酸调节至pH 2，乙酸乙酯(100ml)萃取3次，水洗，饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，得10.67g油状产物，收率85％，HPLC纯度90.5％。
实施例7：3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛的合成
于250ml四口烧瓶中加入二甲基亚砜80ml，分别加入3-环丙基甲氧基-4-羟基苯甲醛9.65g、一氯二氟乙酸钠22.95g和碳酸钾34.5g，混匀，升温到120℃，搅拌12小时。反应体系用0.2N盐酸调节至pH 2，乙酸乙酯(100ml)萃取3次，水洗，饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，得10.28g油状产物，收率85％，HPLC纯度93.6％。
实施例8：3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛的合成
于250ml四口烧瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺60ml，分别加入3-环丙基甲氧基-4-羟基苯甲醛9.65g、一氯二氟乙酸乙酯11.82g和氢氧化钾7.2g，混匀，升温到60℃，搅拌8小时。反应体系用0.2N盐酸调节至pH 2，乙酸乙酯(100ml)萃取3次，水洗，饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，得10.89g油状产物，收率90％，HPLC纯度89.6％。
实施例9：3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛的合成
于250ml四口烧瓶中加入1，4-二氧六环100ml，分别加入3-环丙基甲氧基-4-羟基苯甲醛9.65g、一氯二氟乙酸8.4g和碳酸钠6.2g，混匀，升温到90℃，搅拌8小时。反应体系用0.2N盐酸调节至pH 2，乙酸乙酯(100ml)萃取3次，水洗，饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，得10.89g油状产物，收率90％，HPLC纯度89.6％。
实施例10：3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛的合成
于250ml四口烧瓶中加入二甲基乙酰胺80ml，分别加入3-环丙基甲氧基-4-羟基苯甲醛9.65g、一氯二氟乙酸钠8.1g和碳酸钾9.2g，混匀，升温到120℃，搅拌8小时。反应体系用0.2N盐酸调节至pH 2，乙酸乙酯(100ml)萃取3次，水洗，饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，得10.89g油状产物，收率90％，HPLC纯度89.6％。
实施例11：3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的合成
于250ml四口烧瓶中分别加入异丙醇100ml、3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛12.1g、磷酸二氢钠12.45g和冰醋酸30ml。缓慢滴入25％亚氯酸钠溶液67.5ml，控温30℃，剧烈搅拌4h，无水硫代硫酸钠淬灭，用乙酸乙酯(150ml)萃取3次，水洗，饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，得12.25g固体，收率95％，HPLC纯度96.8％。
实施例12：3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的合成
于250ml四口烧瓶中加入过氧化氢溶液(30％)100ml，分别加入3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛12.1g和四丁基溴化铵0.8g，加热回流24h，用无水硫代硫酸钠淬灭，用乙酸乙酯(150ml)萃取3次，水洗，饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，得11.61g固体，收率90％，HPLC纯度97.8％。
Claims (9)
1.式I所示3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的制备方法
其特征在于包括以下步骤：
（1）在非质子极性溶剂中或以环丙甲醇为溶剂，在碱的存在下，将3-卤代-4-羟基苯甲醛（式Ⅱ化合物）；
其中R为卤原子，选自氯、溴和碘，与环丙甲醇或环丙甲醇钠在加热条件下进行反应，生成3-环丙基甲氧基-4-羟基苯甲醛（式Ⅲ化合物）
（2）在非质子极性溶剂中，在碱的存在下，将式Ⅲ化合物与式Ⅳ所示一氯二氟乙酸或其洐生物
其中，R1代表H、C1-C4烷基、碱金属或碱士金属离子，在加热条件下进行反应，生成3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛；和
（3）用氧化剂将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛氧化成式Ⅰ目标化合物。
2.如权利要求1所述的制备方法，其中所述非质子极性溶剂选自丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、乙睛、甲基吡啶、1,4-二氧六环、六甲基磷酰胺和二甲基乙酰胺中的一种或几种。
3.如权利要求1所述的制备方法，其中所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠、氢化钾、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾中的一种或几种。
4.如权利要求1所述的制备方法，其中所述步骤（1）和步骤（2）中所述碱的用量分别为式Ⅱ和式Ⅲ化合物摩尔量的1.0—5.0倍。
5.如权利要求1所述的制备方法，其中所述式Ⅳ所示一氯二氟乙酸或其洐生物选自一氯二氟乙酸钠和一氯二氟乙酸乙酯。
6.如权利要求1所述的制备方法，其中所述氧化剂选自高锰酸钾、重铬酸钾、过氧化氢、次氯酸钠和亚氯酸钠。
7.如权利要求6所述的制备方法，其中所述氧化剂选自亚氯酸钠和过氧化氢。
8.如权利要求1所述的制备方法，其中所述加热条件为50℃--150℃。
9.如权利要求8所述的制备方法，其中所述加热条件为70℃--110℃。
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