JP2022517643A

JP2022517643A - ３－ブロモ－５－（２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニル）－２－ヒドロキシベンゾニトリルの合成

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Publication number: JP2022517643A
Application number: JP2021541467A
Authority: JP
Inventors: 史▲東▼方; 傅▲長▼金; ▲顧▼杰; ▲張▼敏; ▲ゴン▼▲維▼▲偉▼; 李▲鵬▼▲飛▼
Original assignee: Jiangsu Atom Bioscience and Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Atom Bioscience and Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2019-01-19
Filing date: 2020-01-17
Publication date: 2022-03-09
Anticipated expiration: 2040-01-17
Also published as: TWI725710B; EP3915984A4; TW202035407A; KR20210126614A; EP3915984A1; WO2020147803A1; CN111410654A; US20220041593A1; CN111410654B; JP7237385B2

Abstract

本発明は、３－ブロモ－５－（２ーエチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニル）－２－ヒドロキシベンゾニトリルの合成方法を提供している。具体的には、下記のステップＡ及びステップＢに関する：ステップＡ：一般式（Ｉ）で表される化合物と一般式（ＩＩ）で表される化合物を、有機溶媒中で加熱により反応させ、さらに、得られた反応生成物とアルカリを、水が存在する条件で加熱により続けて反応させ、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を得る。ステップＢ：一般式（Ｉ）で表される化合物、一般式（ＩＩ）で表される化合物及びアルカリを、有機溶媒中で加熱により反応し、さらに、得られた反応生成物は、水が存在する条件で加熱により続けて反応し、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を得る。【化１】TIFF2022517643000014.tif42167【選択図】なし

Description

本発明は、医薬品化学の分野に属し、具体的には、化合物３－ブロモ－５－（２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニル）－２－ヒドロキシベンゾニトリルの合成方法に関する。

痛風（Ｇｏｕｔ）は、人体のプリン代謝障害及び／又は尿酸排泄障害による高尿酸血症によって引き起こされた慢性代謝性疾患であり、尿酸塩の関節などの部位での沈着による激しい痛みが主な特徴である。体内の血清尿酸レベルが６．８ｍｇ／ｄＬを超える場合、尿酸塩は、人体組織の滑液、周辺関節の軟骨、耳の耳介、肘頭滑液包などに尿酸一ナトリウム塩として沈着されるようになる。このような症状がある場合、痛風と診断することができる。ＵＲＡＴ１は、尿酸が細胞から腎細管の内腔へ再吸収される過程に重要な役割を果たし、人体内の重要な尿酸再吸収タンパク質であり、糸球濾過後の尿酸の再吸収の約９０％以上を制御している。このため、ＵＲＡＴ１の輸送作用を抑制すると、尿酸の再吸収を減らし、腎臓での尿酸の排泄を促進させ、体内の血中尿酸レベルを下げる効果を達成することができる。３－ブロモ－５－（２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニル）－２－ヒドロキシベンゾニトリルは、ＵＲＡＴ１の尿酸輸送能力を抑制すると共に体内での尿酸排泄を大幅に増やすことができ、そして正常な肝細胞への毒性を減らすことができる候補医薬品であり、高尿酸血症、腎臓病又は痛風を予防又は治療するために用いられている。

現在、３－ブロモ－５－（２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニル）－２－ヒドロキシベンゾニトリルは、まだ臨床試験の段階にあり、大規模な生産には至らなかった。既存の技術（特許文献１）では、選択したフッ素及びヨウ素によりベンゼン環上でヨード化反応させ、さらにヨウ素のシアノ化を行い、シアノ化後のブロモアセトフェノンをＮ－（ピリジン－２－イル）プロピオン酸アミドと閉環反応させる。当該経路では、閉環反応が単一溶媒中での加熱反応であるため、反応が不完全であり、反応の変換率が高くなく、精製が非常に困難で、分離の収率も低く、工業の生産に不利である。

中国特許公開第２０１６１０８１０９９０号公報

本発明の目的は、先行技術の欠陥に対して、（２－エチルイミダゾピリジン－３－イル）（フェニル）ケトン類化合物を提供することである。

本発明の別の目的は、既存の技術における反応条件が厳しく、収率が低く、合成経路が未熟などの問題に対して、３－ブロモ－５－（２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニル）－２－ヒドロキシベンゾニトリルの合成方法を提供し、当該方法は操作が簡単で、条件が温和で、収率が高く、工業生産に有利である。

本発明の目的は、下記の手段によって達成できるものである。

以下の工程Ａ又は工程Ｂを含むことを特徴とする、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物の合成方法：
工程Ａ：有機溶媒中で加熱することにより、一般式（Ｉ）で表される化合物と一般式（ＩＩ）で表される化合物とを反応させ、更に、得られた反応生成物とアルカリとを、水が存在する条件で加熱を続けることにより反応させ、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を得る、
工程Ｂ：有機溶媒中で加熱することにより、一般式（Ｉ）で表される化合物、一般式（ＩＩ）で表される化合物、及びアルカリを反応させ、更に、得られた反応生成物を、水が存在する条件で加熱を続けることにより反応させ、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を得る；

（式中、Ｒ^１がＨまたはＣ_１－３アルキル基であり、Ｒ^２がＨ、－ＣＮ、ＩまたはＢｒであり、Ｒ^３がＨ、ＩまたはＢｒであり、Ｒ^４がＣｌ、ＢｒまたはＩである。）。

一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を合成するための反応は、二つの段階に分け、まず、二つの基質を有機溶媒中で加熱により一定時間反応させた後、水が存在する条件でそれらを加熱し続け反応させる。第１段階及び／または第２段階でアルカリを加える。このようなアルカリの添加及び二段階の反応を採用することにより、反応で生成された中間生成物から目標生成物への変換を大幅に促進し、副生成物の生成を低減及び回避し、そして目標生成物の収率を大幅に増加させることができることを発見した。

ステップＢの第１段階でアルカリを加えることが必要であり、第２段階で続けてアルカリを加えてもよいし、アルカリを加えなくてもよく、このような二つの形態はいずれも本願の請求の範囲に含まれている。

一般式（ＩＩＩ）で表される化合物の合成において、一般式（Ｉ）で表される化合物と一般式（ＩＩ）で表される化合物との反応温度は、７５～１５０℃であり、好ましくは７７～１００℃である。続けて反応の温度は、５０～１００℃であり、好ましくは６０～１００℃である。

一般式（ＩＩＩ）で表される化合物の合成において、有機溶媒は、トルエン、キシレン、ＮＭＰ、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、イソプロパノール、エタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、アセトニトリルまたはＤＭＦから選択され、好ましくは酢酸エチルである。

一般式（ＩＩＩ）で表される化合物の合成において、アルカリは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムから選択され、好ましくは炭酸水素ナトリウムである。

一般式（ＩＩＩ）で表される化合物の合成において、工程Ａでは、アルカリの配合量は、続けて反応する反応液のｐＨ値が４～７となるような量であり、工程Ｂでは、アルカリの配合量は、一般式（ＩＩ）で表される化合物のモル量の０．１～２．５倍、好ましくは０．５～２．５倍、より好ましくは０．６～１．５倍、さらに好ましくは０．８～１．２倍である。

本発明は、３－ブロモ－５－（２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニル）－２－ヒドロキシベンゾニトリルの三つの合成経路を提供している。

経路一、３－ブロモ－５－（２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニル）－２－ヒドロキシベンゾニトリルの合成は、下記の工程を含む：
（１）アシル化試薬により２－アミノピリジンのアシル化反応を行って化合物１を得る、
（２）４－メトキシアセトフェノンに２回のハロゲン化反応を行って化合物ＶＩを得る、
（３）化合物ＶＩと化合物１とを先に有機溶媒中で加熱により反応させ、更に、得られた生成物とアルカリとを、水が存在する条件で加熱により続けて反応させ、化合物ＶＩＩを得る、又は、化合物ＶＩ、化合物１及びアルカリを先に有機溶媒中で加熱により反応させ、更に、得られた生成物を、水が存在する条件で加熱により続けて反応させ、化合物ＶＩＩを得る、
（４）化合物ＶＩＩとシアン化合物とを反応させて化合物５を生成する、
（５）化合物５に脱メチル反応を行って化合物６を得た後、臭素化反応を行って化合物７を得る。

（式中、Ｒ^５がＩまたはＢｒであり、Ｒ^６がＣｌ、ＢｒまたはＩである。）

以下、経路一の各工程を詳しく説明する。

工程（１）：２－アミノピリジンと無水プロピオン酸とでアシル化反応を行うことにより、対応するアミド（化合物１）を得る。２－アミノピリジンとアシル化試薬について、酸結合剤の作用でアシル化反応を行うことにより、化合物１を得る。このアシル化反応において、アシル化試薬は、無水プロピオン酸又はプロピオニルクロリドを使用すればよく、酸結合剤は、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ－メチルピペリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのアルカリを使用すればよく、反応の溶媒は、ジクロロメタン、ＴＨＦ、アセトニトリルなどの溶媒を使用すればよい。試験によって、プロピオニルクロリドを使用する場合、ジアシル化の副生成物を部分的に生成したが、無水プロピオン酸を使用する場合、ほとんど定量的に変換できることを発見した。この反応において、酸結合剤としてトリエチルアミンを使用する場合、２－アミノピリジンと無水プロピオン酸とのモル比は１．０：１．０～２．０であればよく、好ましいモル比は１．０：１．１～１．４である。その反応温度は２０～４５℃である。他の工程と異なり、本方法における工程（１）と工程（２）との間には、特定の順序はない。具体的な実施において、先に工程（１）を実施し化合物１を製造してもよいし、先に工程（２）を実施し化合物ＶＩを製造してもよいし、又は工程（１）と工程（２）とを同時に実施してもよい。

工程（２）：４－メトキシアセトフェノンについて、２回ハロゲン化反応を行うことにより、置換されたα－ハロアセトフェノン（化合物ＶＩ）を得た。まず、酸性の条件で、４－メトキシアセトフェノンについて、ベンゼン環上でハロゲン化反応を行い、次に、ケトンのα位置の水素原子が置換され、α－ハロアセトフェノンを生成した。このステップにおけるハロゲン化は、ハロゲン化試薬が存在する条件で行われる。ハロゲン化試薬では、塩素化試薬、ヨウ素化試薬または臭素化試薬が含まれる。

１つの好ましい方式では、工程（２）として、酸性の条件下、５～２５℃で、４－メトキシアセトフェノンとヨウ素化試薬又は臭素化試薬とでハロゲン化反応を行い、化合物Ｖを得た。更に、酸性又は非酸性の条件下、塩素化試薬、５～６０℃で、ヨウ素化試薬又は臭素化試薬とハロゲン化反応を行い、化合ＶＩを得る。第２工程のハロゲン化反応において、異なる試薬を使用する場合、異なる反応温度を使用すればよい。例えば、ヨウ素化試薬又は臭素化試薬を使用する場合、第２工程のハロゲン化反応の温度を３０～６０℃に制御すればよく、塩素化試薬を使用する場合、第２工程のハロゲン化反応の温度を５～６０℃に制御すればよい。第２工程のハロゲン化反応では、条件に応じて酸性又は非酸性の環境を選択することができる。

工程（２）において、塩素化試薬は塩素ガス、ＮＣＳ、塩化アンモニウム、塩化水素、又は塩化スルフリルなどから選択され、ヨウ素化試薬はヨウ素、ＮＩＳ、ヨウ化ナトリウム、又はヨウ化カリウムなどから選択され、前記臭素化試薬はＮＢＳ、臭素、またはジブロモヒダントイン（ｄｉｂｒｏｍｏｈｙｄａｎｔｏｉｎ）などから選択される。反応の溶媒は、水、メタノール、ＴＨＦ、アセトニトリル、酢酸、プロピオン酸、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテルから選ばれる一種又は多種である。一つの方式では、溶媒は水とメタノールとの混合溶媒であり、ＴＨＦ、アセトニトリル、酢酸、プロピオン酸、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、及びこれらの混合溶媒であればよい。この工程の反応では、第１回のハロゲン化反応の溶媒は、水、メタノール、アセトニトリル、又はこれらの両者又は三者の混合溶媒から好ましく選択され、第２回のハロゲン化反応の溶媒は、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、酢酸、プロピオン酸、アセトン、酢酸エチル、又はクロロホルムから好ましく選択される。酸性の条件における酸は、酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸、硫酸、メタンスルホン酸などであればよく、好ましくは硫酸である。臭素化試薬として、好ましくはＮＢＳである。

工程（２）は、２回のハロゲン化反応を有するため、二段階でハロゲン化試薬を投入することができる。第１段階でハロゲン化試薬の総投入量の４０～８５％を加え、第２段階で残りのハロゲン化試薬を加える。試験によって、その他の原料を使用する１回のハロゲン化反応と比べて、本発明は４ーメトキシアセトフェノンをハロゲン化反応の原料とし、選択性の異なる正確に制御可能な２回のハロゲン化反応を採用することにより、化合物ＶＩの収率を大幅に増加させ、副生成物の生成を抑制し、反応の難しさを減らすことができ、当該製造技術は産業用途の見通しがあることを発見した。

工程（３）：化合物ＶＩと化合物１を先に有機溶媒中で加熱により反応させ、更に、得られた生成物とアルカリを、水が存在する条件で加熱により続けて反応させ、化合物ＶＩＩを得る。あるいは、先に化合物ＶＩ、化合物１、及びアルカリを有機溶媒中で加熱により反応させ、更に、得られた生成物を水が存在する条件で加熱により続けて反応させ、化合物ＶＩＩを得る。化合物ＶＩと化合物１との反応の温度は７５～１５０℃であり、好ましくは７７～１００℃である。化合物ＶＩと化合物１が反応した後、アルカリを加え続けて反応する温度は、５０～１００℃であり、好ましくは６０～１００℃である。化合物ＶＩと化合物１とのモル比は１：１.０～２．０、好ましくは１：１．２である。当該反応において、有機溶媒は、トルエン、キシレン、ＮＭＰ、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、イソプロパノール、エタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、アセトニトリル、ＤＭＦなどであり、好ましくは酢酸エチルである。アルカリは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムから選択される。この工程の第１状況では、アルカリの配合量は、反応液のｐＨ値が４～７となるような量である。この工程の第２状況では、アルカリの配合量は、一般式（ＩＩ）で表される化合物のモル量の０．１～２．５倍であり、好ましくは０．５～２．５倍、より好ましくは０．６～１．５倍、さらに好ましくは０．８～１．２倍である。

工程（４）：臭素化イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン系化合物とシアン化合物とを反応させて、ベンゾニトリル系化合物（化合物５）を生成した。シアン化合物は、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化銅（Ｉ）、シアン化亜鉛など及びこれらの混合物であればよく、好ましくはシアン化銅（Ｉ）である。反応の溶媒は、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＡなどであり、好ましくはＮＭＰである。反応温度は１２０～２００℃であり、好ましくは１４０～１６０である。

工程（５）：化合物５に脱メチル反応及び臭素化反応を順に行って、３－ブロモ－５－（２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニル）－２－ヒドロキシベンゾニトリル（化合物７）を得た。脱メチル試薬は、ＢＢｒ_３、ナトリウムエタンチオラート、臭化リチウムなどを使用すればよい。臭素化反応の臭素源は、ＮＢＳ、ジブロモヒダントイン、臭素などであり、反応の溶媒は、酢酸、ＤＭＦ、ＮＭＰ及び水などであればよく、反応のｐＨ値は、酸性でもよく、アルカリ性でもよい。酸は酢酸、プロピオン酸などの有機酸であり、アルカリは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの無機塩基である。本明細書では、臭化リチウムでメチルを脱除した後、水中で臭素化反応を行うことが好ましく、その他の条件と比べて、このようにすると、非常に良い反応効果及び分離効果を達成することができる。脱メチル反応の温度は－５０～１５０℃であり、脱メチル試薬としてＢＢｒ_３を使用する場合、その反応の温度は－５０～２０℃であり、脱メチル試薬としてナトリウムエタンチオラートまたは臭化リチウムを使用する場合、その反応の温度は０～１５０℃であり、好ましくは４０～９０℃である。臭素化反応の臭素源は、ＮＢＳ、ジブロモヒダントイン、又は臭素であり、臭素化反応の温度は２０～４５℃である。脱メチル反応または臭素化反応における反応の溶媒は、ジクロロメタン、酢酸、ＤＭＦ、ＮＭＰ、及び水から選ばれる一種又は多種である。

経路二、３－ブロモ－５－（２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニル）－２－ヒドロキシベンゾニトリルの合成は、下記の工程を含む：
（１）４－メトキシアセトフェノンとヨウ素化試薬又は臭素化試薬とを反応させて化合物ＩＶを得る、
（２）化合物ＩＶとシアン化合物とを反応させて化合物９を生成する、
（３）化合物９にハロゲン化反応を行うことにより、化合物ＶＩＩＩを得る、
（４）化合物ＶＩＩＩと化合物１を、先に有機溶媒中で加熱により反応させ、更に、得られた生成物とアルカリとを、水が存在する条件で加熱により続けて反応させ、化合物５を得る、又は、化合物ＶＩＩＩ、化合物１及びアルカリを、先に有機溶媒中で加熱により反応させ、更に、得られた生成物を、水が存在する条件で加熱により続けて反応させ、化合物５を得る、
（５）化合物５に脱メチル反応を行って化合物６を得た後、臭素化反応を行って化合物７を得る。

（式中、Ｒ^７がＩ又はＢｒであり、Ｒ^８がＣｌ、Ｂｒ又はＩである。）。

以下、経路二の各工程を詳しく説明する。

経路二における工程（１）では、ヨウ素化試薬はヨウ素又はＮＩＳから選択され、臭素化試薬はＮＢＳ、臭素、又はジブロモヒダントインから選択される。ヨウ素化反応又は臭素化反応の温度は５～２５℃であり、その反応の溶媒は、現有のヨウ素化反応又は臭素化反応の溶媒を採用すればよく、例えばアセトニトリル、メタノールなどが挙げられる。また、反応において、必要に応じて適切に酸を加えてもよい。

経路二における工程（２）では、シアン化合物はシアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化銅（Ｉ）、又はシアン化亜鉛から選択され、好ましくはシアン化銅（Ｉ）である。反応の溶媒はＮＭＰ、ＤＭＦ、又はＤＭＡから選択され、好ましくはＮＭＰである。反応の温度は１２０～２００℃である。

経路二における工程（３）では、化合物９とハロゲン化試薬によりハロゲン化反応を行う。ハロゲン化試薬として、塩素化試薬、ヨウ素化試薬、又は臭素化試薬が含まれ、具体的には、塩素ガス、ＮＣＳ、塩化アンモニウム、塩化水素、塩化スルフリル、ヨウ素、ＮＩＳ、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ＮＢＳ、臭素、又はジブロモヒダントインなどから選択される。この工程の反応の温度は、５～２５℃であり、反応の溶媒は、現有のハロゲン化反応でよく使用される溶媒を採用すればよく、例えば、アセトニトリル、メタノール、酢酸、プロピオン酸などが挙げられる。

経路二における工程（４）では、化合物ＶＩＩＩと化合物１との反応温度は７５～１５０℃であり、好ましくは７７～１００℃である。化合物ＶＩＩＩと化合物１が反応した後の続く反応の温度は、５０～１００℃であり、好ましくは６０～１００℃である。有機溶媒は、トルエン、キシレン、ＮＭＰ、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、イソプロパノール、エタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、アセトニトリル、ＤＭＦなどから選択される。アルカリは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムから選択される。この工程の第１状況では、アルカリの配合量は、続けて反応する反応液のｐＨ値が４～７となるような量である。この工程の第２状況では、アルカリの配合量は、一般式(II)で表れる化合物のモル量の０．１～２．５倍であり、好ましくは０．５～２．５倍、より好ましくは０．６～１．５倍、更に好ましくは０．８～１．２倍である。

経路二における工程（５）では、脱メチル反応において、脱メチル試薬を使用する。脱メチル試薬は、ＢＢｒ_３、ナトリウムエタンチオラート、又は臭化リチウムから選択される。脱メチル反応の温度は－５０～１５０℃であり、脱メチル試薬としてＢＢｒ_３を使用する場合、その反応の温度は－５０～２０℃であり、脱メチル試薬としてナトリウムエタンチオラート又は臭化リチウムを使用する場合、その反応の温度は０～１５０℃であり、好ましくは４０～９０℃である。臭素化反応の臭素源は、ＮＢＳ、ジブロモヒダントイン、又は臭素から選択され、臭素化反応の温度は２０～４５℃である。脱メチル反応又は臭素化反応における反応の溶媒は、ジクロロメタン、酢酸、ＤＭＦ、ＮＭＰ、及び水から選択される一種又は多種である。

経路三、３－ブロモ－５－（２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニル）－２－ヒドロキシベンゾニトリルの合成は、下記の工程を含む：
（１）化合物９に脱メチル反応を行って化合物１１を得る、
（２）化合物１１に臭素化反応を行うことにより化合物１２を得て、更にハロゲン化反応を行うことにより化合物ＩＸを得る、
（３）化合物ＩＸと化合物１とを先に有機溶媒中で加熱により反応させ、更に、得られた生成物とアルカリとを、水が存在する条件で加熱により続けて反応させ、化合物７を得る、又は、化合物ＩＸ、化合物１及びアルカリを、先に有機溶媒中で加熱により反応させ、更に、得られた生成物を、水が存在する条件で加熱により続けて反応させ、化合物７を得る。

（式中、Ｒ^９がＣｌ、Ｂｒ又はＩである。）。

以下、経路三の各工程を詳しく説明する。

経路三における工程（１）では、脱メチル反応における脱メチル試薬は、ＢＢｒ_３、ナトリウムエタンチオラート、又は臭化リチウムから選択される。脱メチル反応の温度は－５０～１５０℃であり、脱メチル試薬としてＢＢｒ_３を使用する場合、その反応の温度は－５０～２０℃であり、脱メチル試薬としてナトリウムエタンチオラート又は臭化リチウムを使用する場合、その反応の温度は０～１５０℃であり、好ましくは４０～９０℃である。反応の溶媒は、ジクロロメタン、ＤＭＦ、及びＮＭＰなどであればよい。

経路三における工程（２）では、臭素化反応における臭素化試薬はＮＢＳ、ジブロモヒダントイン、又は臭素である。好ましくは、第１回の臭素化反応では、臭素化試薬としてＮＢＳを使用し、臭素化反応の温度が２０～４５℃であり、溶媒はＤＭＦを選択することである。工程（２）の第２回の反応はハロゲン化反応であり、この反応におけるハロゲン化試薬では、塩素化試薬、ヨウ素化試薬、又は臭素化試薬が含まれ、具体的には、塩素ガス、ＮＣＳ、塩化アンモニウム、塩化水素、塩化スルフリル、ヨウ素、ＮＩＳ、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ＮＢＳ、臭素、又はジブロモヒダントインなどから選択される。ハロゲン化反応の温度は、５～２５℃であり、反応の溶媒は、現有のハロゲン化反応でよく使用される溶媒を採用すればよく、例えば、アセトニトリル、メタノール、酢酸、プロピオン酸、クロロホルム、又は酢酸エチルなどが挙げられる。

経路三における工程（３）では、化合物ＩＸと化合物１との反応の温度は７５～１５０℃であり、好ましくは７７～１００℃である。化合物ＩＸと化合物１が反応した後の続く反応の温度は、５０～１００℃であり、好ましくは６０～１００℃である。有機溶媒は、トルエン、キシレン、ＮＭＰ、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、イソプロパノール、エタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、アセトニトリル、ＤＭＦなどから選択される。アルカリは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムから選択される。この工程の第１状況では、アルカリの配合量は、続けて反応する反応液のｐＨ値が４～７となるような量である。この工程の第２状況では、アルカリの配合量は、一般式（ＩＩ）で表れる化合物のモル量の０．１～２．５倍であり、好ましくは０．５～２．５倍、より好ましくは０．６～１．５倍、さらに好ましくは０．８～１．２倍である。

本発明は、以下のような利点を有する：

（１）一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を製造するための方法は、二つの段階に分け、まず、二つの基質を有機溶媒中で加熱により一定時間反応させた後、水が存在する条件で加熱により続け反応させる。第１段階及び／又は第２段階でアルカリを加える。このようなアルカリの添加及び二段階の反応を採用することにより、反応で生成された中間生成物から目標生成物への変換を大幅に促進し、副生成物の生成を低減及び回避し、そして目標生成物の収率を大幅に増加させることができる。相応的に、本発明の一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を製造する方法が採用された他の化合物の合成経路の収率及び利益を大幅に増加させることができる。

（２）本発明は、化合物ＶＩ及びそれと類似する化合物の製造過程において、選択性の異なる正確に制御可能な２回のハロゲン化反応を採用することにより、目標生成物の収率を大幅に増加させ、幅生成物の生成を抑制し、反応の難しさを減らすことができ、当該製造技術は産業用途の見通しがあるようになった。

（３）本発明は、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物の製造方法及び化合物７の複数の合成経路を提供し、各方法の反応条件が温和で、操作が簡単で、設備に求められる要件が低く、実験室の製造や工業的生産に適する。

（４）本発明の各工程における反応生成物の分離及び精製は、比較的簡単で、カラムクロマトグラフィー精製を必要とせず、そして分離の収率は高いである。

（５）本発明の反応に必要な原料は、工業的に製造することができ、且つ安価で入手しやすいものである。

以下、実施例と併せて本発明を更に説明するが、本発明の保護の範囲は下記の実施例に限定されるものではない。

実施例１

工程Ａ：反応釜にジクロロメタン（３０Ｌ）を仕込んだ後、２０～２５℃で２－アミノピリジン（５．０ｋｇ、５３．１ｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０．７ｋｇ、１０６ｍｏｌ）及び無水プロピオン酸（８．３ｋｇ、６３．８ｍｏｌ）を加えた。加えた後、得られた混合物を還流下で２２～２４時間撹拌した。反応終了後、２０～２５℃で１０％水酸化ナトリウム溶液（２５Ｌ）を加えた。分層し、水（１５Ｌ×２）で有機層を洗浄した。合わせた水層をジクロロメタン（３０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層から減圧蒸留によって大部の溶媒を除去した後、ｎ－ヘプタン／ジクロロメタンで再結晶させ、黄色の固体であるＮ－（ピリジン－２－-イル）プロピオン酸アミド（１）（７．７ｋｇ）を得た。ＨＰＬＣ純度が１００％で、収率が９６．６％である。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１０．３８（ｓ，１Ｈ），８．３０－８．２８（ｍ，１Ｈ），８．１１－８．０８（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．０４（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：１５１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程Ｂ：反応釜に水（２７Ｌ）及び濃硫酸（３Ｌ）を仕込んだ後、１０～１５℃でメタノール（３５Ｌ）、４－メトキシアセトフェノン（１０ｋｇ、６．６６ｍｏｌ）及びＮＢＳ（２３．７ｋｇ、１３．３ｍｏｌ）を加えた。加えた後、得られた混合物を１５～２０℃で２４～２８時間撹拌した。反応終了後、水（４０Ｌ）を加え、濾過し、ろ過ケーキを水（４Ｌ）で濯ぐ。得られた固体をｎ－ヘプタンで再結晶させ、粗１－（３－ブロモ－４－メトキシフェニル）アセトン（２）（１６．６ｋｇ）を得て、この化合物を精製せずに次の反応に使用した。

工程Ｃ：反応釜にメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（８２．９Ｌ）及び濃硫酸（０．７１ｋｇ、７．２４ｍｏｌ）を仕込んだ後、粗化合物（２）（１．６６ｋｇ）を加え、得られた混合物を還流下で２時間撹拌した。ＮＢＳ（７．１２ｋｇ、４．０ｍｏｌ）を加え、続けて還流下で２～３時間撹拌した。反応終了後、５～１０℃まで冷却し、濾過し、ろ過ケーキを水（５０Ｌ）及び５％チオ硫酸ナトリウム溶液（５０Ｌ）で順にスラリーし、ｎ－ヘプタンで再結晶させ、白い固体である２－ブロモ－１－（３－ブロモ－４－メトキシフェニル）アセトン（３）を得た（１３．３ｋｇ）。ＨＰＬＣ純度が９８．７％で、工程Ｂと工程Ｃの合計収率が６５．４％である。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ８．２３－８．２２（ｍ，１Ｈ），８．００－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９７（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３０８．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程Ｄ：反応釜に酢酸エチル（７５Ｌ）、化合物１（４．４２ｋｇ、２９．４ｍｏｌ）、及び化合物３（７．５０ｋｇ、２４．３ｍｏｌ）を仕込んだ後、得られた混合物を窒素雰囲気及び還流下で４８～６０時間撹拌した。反応終了後、２０～３０℃まで冷却した。濾過し、ろ過ケーキを酢酸エチル（７．５Ｌ）で濯ぐ。水（７５Ｌ）及び濾過によって得られた固体を反応釜に加え、９０～１００℃で１０％炭酸水素ナトリウム溶液を滴下することによりｐＨ値を４～６に調整した後、前記の温度で続けて３～５時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、１０％炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ値を７～８に調整した。濾過し、ろ過ケーキを水（７．５Ｌ）で洗浄し、アセトニトリル／メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテルで再結晶させ、白い固体である（３－ブロモ－４－メトキシフェニル）（２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メタノン（４）を得た（５．６８ｋｇ）。ＨＰＬＣ純度が９９．６％で、収率が６４．７％である。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）δ９．１８－９．１５（ｍ，１Ｈ），８．１１－８．０３（ｍ，３Ｈ），７．９４－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３２（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３５９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

あるいは、工程Ｄ：酢酸エチル（４５ｍＬ）、化合物１（１．７０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、及び化合物３（２．９０ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）が含まれた混合物を窒素雰囲気及び還流下で４８時間撹拌した。反応終了後、２０～３０℃に冷却し、濾過し、ろ過ケーキを酢酸エチル（１５ｍＬ）で濯いだ。このろ過ケーキを水（３０ｍＬ）に加え、９０～１００℃に昇温し、トリエチルアミンを滴下することによりｐＨ値を５～６に調整した。滴加完了後、得られた混合物を還流下で一晩撹拌した。１０％炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ値を７～８に調整した。室温に冷却し、濾過し、ろ過ケーキを水で洗浄し、アセトニトリル／メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテルで再結晶させ、（３－ブロモ－４－メトキシフェニル）（２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メタノン（４）を得た（１．６８ｋｇ）。収率が４９．６％である。

工程Ｅ：反応釜にＮＭＰ（８．１Ｌ）、化合物４（２．７０ｋｇ、７．５２ｍｏｌ）、及びシアン化銅（Ｉ）（０．８６ｋｇ、９．６０ｍｏｌ）を仕込んだ後、得られた混合物を窒素雰囲気で１４５～１５５℃で２４～２８時間撹拌した。反応終了後、８５～９５℃まで冷却し、１３％アンモニア水（２７Ｌ）を加えた。その後、５～２５℃に冷却し、続けて２時間撹拌した。濾過し、ろ過ケーキを１３％アンモニア水（２．７Ｌ）で濯いだ。得られた固体をジクロロメタン（１３．５Ｌ×２）でスラリーし、製品はろ液中にある。合わせたろ液を１３％アンモニア水（１３．５Ｌ×３）で洗浄した。有機層から減圧蒸留によって大部の溶媒を除去した後、酢酸イソプロピル／ジクロロメタンで再結晶させ、黄色の固体である５－（２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニル）－２－ヒドロキシベンゾニトリル（５）を得た（１．９１ｋｇ）。ＨＰＬＣ純度が９８．６％で、収率が８３．２％である。

工程Ｆ：反応釜にＮＭＰ（９．８Ｌ）、化合物５（１．９５ｋｇ、６．３９ｍｏｌ）を仕込んだ後、７５～８５℃で臭化リチウム（１．６６ｋｇ、１．９１ｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（２．０９ｋｇ、２５．５ｍｏｌ）を加えた。加えた後、得られた混合物を１２０～１３０℃で１０～１２時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水（２９Ｌ）を加え、酢酸でｐＨ値を５～６に調整した。濾過し、ろ過ケーキをＮＭＰ／アセトニトリルで再結晶させ、黄色の固体である５－（２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニル）－２－ヒドロキシベンゾニトリル（６）を得た（１．５９ｋｇ）。ＨＰＬＣ純度が９９．７％で、収率が８５．４％である。ＬＣＭＳ：２９２．０ [Ｍ＋Ｈ]^＋。

工程Ｇ：反応釜に水（１５．６Ｌ）、水酸化ナトリウム（０．２２ｋｇ、５．５ｍｏｌ）、及び化合物６（１．５６ｋｇ、５．３６ｍｏｌ）を加えた後、２５～３０℃でＮＢＳ（０．９５ｋｇ、５．３４ｍｏｌ）を加えた。加えた後、得られた混合物を前記の温度で続けて０．５～１．５時間撹拌した。反応終了後、酢酸イソプロピル（７．８Ｌ）を加え、酢酸でｐＨ値を５～６に調整した。濾過し、ろ過ケーキを水（３．９Ｌ×２）で洗浄し、ＤＭＳＯ／酢酸イソプロピルで再結晶させ、黄色の固体である３－ブロモ－５－（２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニル）－２－ヒドロキシベンゾニトリル（７）を得た（１．５９ｋｇ）。ＨＰＬＣ純度が９９．９％で、収率が８０．１％である。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）δ９．１３－９．１１（ｍ，１Ｈ），８．１２－８．１１（ｍ，１Ｈ），８．０３－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８６－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２９（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．５０（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３７０．０[Ｍ＋Ｈ]^＋。

実施例２：

工程Ａ－１：４－メトキシアセトフェノン（６００ｇ、４．０ｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５．４Ｌ）溶液に、ヨウ素（５１８ｇ、２．０４ｍｏｌ）及び１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）（１．４２ｋｇ、４．０ｍｏｌ）を加えた後、得られた混合物を１２～２０℃で２０時間撹拌した。反応終了後、水（２４Ｌ）を加え、１５分間撹拌し、濾過した。ろ過ケーキを５％チオ硫酸ナトリウム溶液（１．５Ｌ）及び水（３．０Ｌ）で順に洗浄した。乾燥し、黄色の固体である３－ヨード－４－メトキシアセトフェノン（８）を得た（８９４ｇ）。収率が８１．０％である。

工程Ａ－２：実施例１における工程Ｂと同様に、１－（３－ブロモ－４－メトキシフェニル）アセトン（２）を得た。

ステップＢ－１：化合物８（４６７ｇ、１．６９ｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０Ｌ）溶液に、シアン化銅（Ｉ）（２２８ｇ、２．５５ｍｏｌ）を加えた後、得られた混合物を１１０～１２０℃及び窒素雰囲気下で一晩撹拌した。室温まで冷却し、ジクロロメタン（５．０Ｌ）を加えた。１５分間撹拌し、珪藻土によって濾過し、ろ過ケーキを適量のジクロロメタンで濯いだ。水（７．０Ｌ）を加え、分層し、水層をジクロロメタン（５．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（３．０Ｌ×３）及び飽和食塩水（２．０Ｌ）で順に洗浄した。溶媒を減圧蒸留によって除去した。得られた生成物を石油エーテル（５００ｍｌ）でスラリーし、黄色の固体である５－アセチル－２－メトキシベンゾニトリル（９）を得た（２６３ｇ）。収率が８８．８％である。

工程Ｂ－２：化合物２（５６．０ｇ、２４４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３００ｍＬ）溶液に、シアン化銅（Ｉ）（３２．８ｇ、３６６ｍｏｌ）を加えた後、得られた混合物を１５０～１６０℃及び窒素雰囲気下で一晩撹拌した。室温まで冷却し、ジクロロメタン（８５０ｍＬ）を加えた。１５分間撹拌し、珪藻土によって濾過し、ろ過ケーキを適量のジクロロメタンで濯いだ。水（１．２Ｌ）を加え、分層し、水層をジクロロメタン（４００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（２５０ｍＬ×３）及び飽和食塩水（２００ｍＬ）で順に洗浄した。溶媒を減圧蒸留によって除去した。得られた生成物を石油エーテル（１１０ｍＬ）でスラリーし、黄色の固体である５－アセチル－２－メトキシベンゾニトリル（９）を得た（２９．１ｇ）。収率が６８．１％である。

工程Ｃ：７～１５℃で、化合物（３８５ｇ、２．２０ｍｏｌ）及びメタノール（２．９Ｌ）が含まれた混合物に、臭素（４２２ｇ、２．６４ｍｏｌ）を滴加した後、得られた混合物を２０℃で一晩撹拌した。反応終了後、濾過し、ろ過ケーキをジクロロメタン（４．０Ｌ）で溶解させた後、飽和食塩水（１．３Ｌ×２）で洗浄した。溶媒を減圧蒸留によって除去した。得られた生成物を石油エーテル（４００ｍＬ）でスラリーし、白い固体である５－（２－ブロモ－アセチル）－２－ヒドロキシ－３－メチルベンゾニトリル（１０）を得た（４５８ｇ）。収率が８１．９％である。

工程Ｄ－１：化合物１（１１８ｇ、７８５ｍｍｏｌ）、化合物１０（２００ｇ、７８７ｍｍｏｌ）、及び酢酸エチル（２．５Ｌ）が含まれた混合物を、窒素雰囲気及び還流下で４８時間撹拌した。室温に冷却し、濾過し、ろ過ケーキを酢酸エチル（５００ｍＬ）で濯いだ。得られた固体と水（３Ｌ）との混合物を９０～１００℃に昇温し、１０％炭酸水素ナトリウム溶液を滴下することによりｐＨ値を５～６に調整し後、前記の温度で続けて３時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、１０％炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ値を７～８に調整した。濾過し、ろ過ケーキをエタノールで再結晶させ、薄黄色の固体である５－（２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニル）－２－ヒドロキシベンゾニトリル（５）を得た（１６０ｇ）。収率が６９．５％である。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．２７－９．２５（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．２０（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３０６．０ [Ｍ＋Ｈ]^＋。

工程Ｄ－２：化合物１（８．８７ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）、化合物１０（１５．０ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（４．９６ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）、及び酢酸エチル（２００ｍＬ）が含まれた混合物を、窒素雰囲気及び還流下で４８時間撹拌した。溶媒を減圧蒸留によって除去した後、エタノール（１０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した後、濾過する。得られた固体と水（２２５ｍＬ）との混合物を９０～１００℃で３時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、１０％炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ値を７～８に調整した。濾過し、ろ過ケーキをエタノールで再結晶させ、薄黄色の固体である５－（２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニル）－２－ヒドロキシベンゾニトリル（５）を得た（１１．１ｇ）。収率が６４．２％である。

工程Ｅ：ナトリウムエタンチオラート（３９．９ｇ、４６７ｍｍｏｌ）を化合物５（７０．０ｇ、２３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５０ｍＬ）溶液に加えた後、得られた混合物を４８～５５℃で０．５時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、それを水（１．０５Ｌ）に投入した。ろ過して不溶性物を除去した。１０％クエン酸溶液でろ液のｐＨ値を５～６に調整した。濾過し、適量の水でろ過ケーキを濯ぎ、得られた固体をアセトニトリルで再結晶させ、５－（２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニル）－２－ヒドロキシベンゾニトリル（６）を得た（５９．０ｇ）。収率が８８．３％である。

工程Ｆ：１５～２０℃で、化合物６（５８．０ｇ、１９９ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（３３．０ｇ、４０２ｍｍｏｌ）、及び酢酸（５８０ｍＬ）が含まれた混合物に臭素（３６．６ｇ、２２９ｍｍｏｌ）を滴加した。加えた後、得られた混合物を前記の温度で続けて２時間撹拌した。前記の反応液を水（５８０ｍＬ）に投入した。濾過し、得られた固体を水（６００ｍＬ）に懸濁させ、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ値を５～６に調整した。濾過し、得られた固体を水（１２０ｍＬ）で洗浄し、更にＤＭＳＯ／酢酸イソプロピルで再結晶させ、黄色の固体である３－ブロモ－５－（２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニル）－２－ヒドロキシベンゾニトリル（７）を得た（６３．７ｇ）。収率が８６．５％である。化合物７の^１ＨＮＭＲ及びＭＳは、実施例１と一致している。

実施例３：

工程Ａ：化合物９（５０．０ｇ、２８５ｍｍｏｌ）、ナトリウムエタンチオラート（２８．８ｇ、３４２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２００ｍＬ）が含まれた混合物を７０～８０℃で１時間撹拌した。室温に冷却し、水（７００ｍＬ）を加え、ろ過して不溶性物を除去し、酢酸エチル（１００ｍＬ）でろ液を抽出し、生成物は水相にある。１０％クエン酸溶液で水相をｐＨ値が５～６となるように調整し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を水（１００ｍＬ×２）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で順に洗浄し、減圧蒸留によって溶媒を除去し、得られた生成物を石油エーテル／酢酸エチルで再結晶させ、５－アセチル－２－ヒドロキシベンゾニトリル（１１）（４２．３ｇ）を得た。収率が９２．１％である。

工程Ｂ：化合物１１（３０．３ｇ、１８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液のバッチに、ＮＢＳ（３６．８ｇ、２０７ｍｍｏｌ）を加えた。加えた後、得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。水（５３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を水（９０ｍＬ×２）及び飽和食塩水（４５ｍＬ）で順に洗浄し、減圧蒸留によって溶媒を除去し、得られた生成物を石油エーテル／酢酸エチルで再結晶させ、５－アセチル－３－ブロモ－２－ヒドロキシベンゾニトリル（１２）を得た（３９．０ｇ）。収率が８６．４％である。

工程Ｃ：臭素（１６．７ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を化合物１２（２４．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３６０ｍＬ）溶液に滴加した後、得られた混合物を１０～１５℃で一晩撹拌した。反応終了後、５％チオ硫酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（９０ｍＬ）で順に洗浄した。減圧蒸留によって溶媒を除去し、３－ブロモ－５－（２－ブロモアセチル）－２－ヒドロキシベンゾニトリル（１３）を得た（２９．７ｇ）。収率が９３．１％である。

工程Ｄ：化合物１（９．６６ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）、化合物１３（２０．５ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル（３００ｍＬ）を含む混合物を、窒素雰囲気及び還流下で４８時間撹拌した。室温に冷却し、濾過し、ろ過ケーキを酢酸エチル（４０ｍＬ）で濯いだ。得られた固体と水（３００ｍＬ）との混合物を６０～７０℃に昇温し、１０％炭酸水素ナトリウム溶液を滴下することによりｐＨ値を５～６に調整した後、還流に昇温し、続けて３時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、１０％炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ値を７～８に調整した。濾過し、ろ過ケーキをＤＭＳＯ／酢酸イソプロピルで再結晶させ、黄色の固体である３－ブロモ－５－（２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニル）－２－ヒドロキシベンゾニトリル（７）を得た（１０．５ｇ）。収率が４５．７％である。化合物７の^１ＨＮＭＲ及びＭＳは、実施例１と一致している。

Claims

以下の工程Ａ又は工程Ｂを含むことを特徴とする、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物の合成方法：

工程Ａ：有機溶媒中で加熱することにより、一般式（Ｉ）で表される化合物と一般式（ＩＩ）で表される化合物とを反応させ、更に、得られた反応生成物とアルカリとを、水が存在する条件で加熱を続けることにより反応させ、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を得る；
工程Ｂ：有機溶媒中で加熱することにより、一般式（Ｉ）で表される化合物、一般式（ＩＩ）で表される化合物、及びアルカリを反応させ、更に、得られた反応生成物を、水が存在する条件で加熱を続けることにより反応させ、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を得る；

（式中、Ｒ^１がＨ又はＣ_１－３アルキル基であり、Ｒ^２がＨ、－ＣＮ、Ｉ又はＢｒであり、Ｒ^３がＨ、Ｉ又はＢｒであり、Ｒ^４がＣｌ、Ｂｒ又はＩである。）。
前記一般式（Ｉ）で表される化合物と一般式（ＩＩ）で表される化合物との反応温度は、７５～１５０℃、好ましくは７７～１００℃であり、
前記続けて反応の温度は、５０～１００℃、好ましくは６０～１００℃であることを特徴とする、請求項１に記載の合成方法。
前記有機溶媒は、トルエン、キシレン、ＮＭＰ、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、イソプロパノール、エタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、アセトニトリル又はＤＭＦから選択され、好ましくは酢酸エチルであることを特徴とする、請求項１に記載の合成方法。
前記アルカリは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムから選択され、好ましくは炭酸水素ナトリウムであり、
工程Ａにおいて、アルカリの配合量は、続けて反応する反応液のｐＨ値が４～７となる量であり、
工程Ｂにおいて、アルカリの配合量は、一般式（ＩＩ）で表される化合物のモル量の０．１～２．５倍、好ましくは０．５～２．５倍であることを特徴とする、請求項１に記載の合成方法。
（１）アシル化試薬により２－アミノピリジンのアシル化反応を行って化合物１を得る、
（２）４－メトキシアセトフェノンに２回のハロゲン化反応を行って化合物ＶＩを得る、
（３）化合物ＶＩと化合物１とを先に有機溶媒中で加熱により反応させ、更に、得られた生成物とアルカリとを、水が存在する条件で加熱により続けて反応させ、化合物ＶＩＩを得る、又は、化合物ＶＩ、化合物１及びアルカリを先に有機溶媒中で加熱により反応させ、更に、得られた生成物を、水が存在する条件で加熱により続けて反応させ、化合物ＶＩＩを得る、
（４）化合物ＶＩＩとシアン化合物とを反応させて化合物５を生成する、
（５）化合物５に脱メチル反応を行って化合物６を得た後、臭素化反応を行って化合物７を得る、
という工程を含むことを特徴とする、３－ブロモ－５－（２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニル）－２－ヒドロキシベンゾニトリルの合成方法：

（式中、Ｒ^５がＩ又はＢｒであり、Ｒ^６がＣｌ、Ｂｒ又はＩである。）。
工程（１）において、２－アミノピリジンとアシル化試薬とを、酸結合剤の作用でアシル化反応を行うことにより、化合物１を得て、
前記アシル化試薬は、無水プロピオン酸又はプロピオニルクロリドから選択され、
前記酸結合剤は、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ－メチルピペリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムから選択され、
前記反応の温度は２０～４５℃であり、
反応の溶媒は、ジクロロメタン、ＴＨＦ又はアセトニトリルであることを特徴とする、請求項５に記載の合成方法。
工程（２）において、４－メトキシアセトフェノンとヨウ素化試薬又は臭素化試薬とを、酸性の条件で５～２５℃でハロゲン化反応を行い、化合物Ｖを得て、更に酸性又は非酸性の条件で、塩素化試薬、ヨウ素化試薬又は臭素化試薬と５～６０℃でハロゲン化反応を行い、化合物ＶＩを得て、
前記塩素化試薬は、塩素ガス、ＮＣＳ、塩化アンモニウム、塩化水素或塩化スルフリルから選ばれるものであり、前記ヨウ素化試薬は、ヨウ素、ＮＩＳ、ヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムから選択され、
前記臭素化試薬は、ＮＢＳ、臭素、又はジブロモヒダントインから選択され、
前記酸性の条件における酸は、酢酸、ｐートルエンスルホン酸、硫酸、メタンスルホン酸から選択され、
前記反応の溶媒は、水、メタノール、ＴＨＦ、アセトニトリル、酢酸、プロピオン酸、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテルから選ばれる一種又は多種であり、
好ましくは、第１回のハロゲン化反応の溶媒は、水、メタノール、アセトニトリル又はこれらの両者又は三者の混合溶媒から選択され、第２回のハロゲン化反応の溶媒は、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、酢酸、プロピオン酸、アセトン、酢酸エチル又はクロロホルムから選択されることを特徴とする、請求項５に記載の合成方法。
工程（３）において、化合物ＶＩと化合物１との反応の温度は７５～１５０℃であり、好ましくは７７～１００℃であり、
前記続けて反応の温度は、５０～１００℃であり、好ましくは６０～１００℃であり、
前記有機溶媒は、トルエン、キシレン、ＮＭＰ、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、イソプロパノール、エタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、アセトニトリル又はＤＭＦから選択され、
前記アルカリは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムから選択されることを特徴とする、請求項５に記載の合成方法。
工程（４）において、前記シアン化合物は、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化銅（Ｉ）、シアン化亜鉛から選ばれる一種又は多種であり、好ましくはシアン化銅（Ｉ）であり、
反応の溶媒は、ＮＭＰ、ＤＭＦ又はＤＭＡから選択され、反応の温度は１２０～２００℃であり、好ましくは１４０～１６０であり、
工程（５）において、脱メチル試薬は、ＢＢｒ_３、ナトリウムエタンチオラート又は臭化リチウムから選択され、脱メチル反応の温度は－５０～１５０℃であり、臭素化反応の臭素源は、ＮＢＳ、ジブロモヒダントイン又は臭素から選択され、臭素化反応の温度は２０～４５℃であり、脱メチル反応又は臭素化反応における反応の溶媒は、ジクロロメタン、酢酸、ＤＭＦ、ＮＭＰ及び水から選択される一種又は多種であることを特徴とする、請求項５に記載の合成方法。
（１）４－メトキシアセトフェノンとヨウ素化試薬又は臭素化試薬とを反応させて化合物ＩＶを得る、
（２）化合物ＩＶとシアン化合物とを反応させて化合物９を生成する、
（３）化合物９にハロゲン化反応を行うことにより、化合物ＶＩＩＩを得る、
（４）化合物ＶＩＩＩと化合物１を、先に有機溶媒中で加熱により反応させ、更に、得られた生成物とアルカリとを、水が存在する条件で加熱により続けて反応させ、化合物５を得る、又は、化合物ＶＩＩＩ、化合物１及びアルカリを、先に有機溶媒中で加熱により反応させ、更に、得られた生成物を、水が存在する条件で加熱により続けて反応させ、化合物５を得る、
（５）化合物５に脱メチル反応を行って化合物６を得た後、臭素化反応を行って化合物７を得る、
という工程を含むことを特徴とする、３－ブロモ－５－（２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニル）－２－ヒドロキシベンゾニトリルの合成方法：

（式中、Ｒ^７がＩ又はＢｒであり、Ｒ^８がＣｌ、Ｂｒ又はＩである。）。
工程（１）において、前記ヨウ素化試薬は、ヨウ素又はＮＩＳから選択され、前記臭素化試薬は、ＮＢＳ、臭素、又はジブロモヒダントインから選択され、
工程（２）において、前記シアン化合物は、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化銅（Ｉ）又はシアン化亜鉛から選ばれる一種又は多種であり、好ましくはシアン化銅（Ｉ）であり、反応の溶媒はＮＭＰ、ＤＭＦ又はＤＭＡから選択され、好ましくはＮＭＰであり、反応の温度は１２０～２００℃であり、
工程（３）において、化合物９とハロゲン化試薬でハロゲン化反応を行い、前記ハロゲン化試薬は、塩素ガス、ＮＣＳ、塩化アンモニウム、塩化水素、塩化スルフリル、ヨウ素、ＮＩＳ、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ＮＢＳ、臭素又はジブロモヒダントインから選択されることを特徴とする、請求項１０に記載の合成方法。
工程（４）において、化合物ＶＩＩＩと化合物１との反応温度は７５～１５０℃であり、好ましくは７７～１００℃であり、前記続けて反応の温度は、５０～１００℃であり、好ましくは６０～１００℃であり、
前記有機溶媒は、トルエン、キシレン、ＮＭＰ、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、イソプロパノール、エタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、アセトニトリル又はＤＭＦから選択され、
前記アルカリは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムから選択されることを特徴とする、請求項１０に記載の合成方法。
工程（５）において、脱メチル反応で脱メチル試薬を使用し、前記脱メチル試薬は、ＢＢｒ_３、ナトリウムエタンチオラート又は臭化リチウムから選択され、脱メチル反応の温度は－５０～１５０℃であり、臭素化反応の臭素源は、ＮＢＳ、ジブロモヒダントイン又は臭素から選択され、臭素化反応の温度は２０～４５℃であり、脱メチル反応又は臭素化反応における反応の溶媒は、ジクロロメタン、酢酸、ＤＭＦ、ＮＭＰ及び水から選ばれる一種又は多種であることを特徴とする、請求項１０に記載の合成方法。
（１）化合物９に脱メチル反応を行って化合物１１を得る、
（２）化合物１１に臭素化反応を行うことにより化合物１２を得て、更にハロゲン化反応を行うことにより化合物ＩＸを得る、
（３）化合物ＩＸと化合物１とを先に有機溶媒中で加熱により反応させ、更に、得られた生成物とアルカリとを、水が存在する条件で加熱により続けて反応させ、化合物７を得る、又は、化合物ＩＸ、化合物１及びアルカリを、先に有機溶媒中で加熱により反応させ、更に、得られた生成物を、水が存在する条件で加熱により続けて反応させ、化合物７を得る、
という工程を含むことを特徴とする、３－ブロモ－５－（２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニル）－２－ヒドロキシベンゾニトリルの合成方法：

（式中、Ｒ^９がＣｌ、Ｂｒ又はＩである。）。
工程（１）において、脱メチル反応における脱メチル試薬は、ＢＢｒ_３、ナトリウムエタンチオラート又は臭化リチウムから選択され、
工程（２）において、臭素化反応における臭素化試薬はＮＢＳ、ジブロモヒダントイン又は臭素であり、好ましくは、臭素化反応でＮＢＳを使用することであり、溶媒はＤＭＦが選択され、
工程（２）におけるハロゲン化反応は、ハロゲン化試薬の存在下で行われ、
前記ハロゲン化試薬は、塩素ガス、ＮＣＳ、塩化アンモニウム、塩化水素、塩化スルフリル、ヨウ素、ＮＩＳ、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ＮＢＳ、臭素又はジブロモヒダントインから選択され、
ハロゲン化反応の溶媒は、アセトニトリル、メタノール、酢酸、プロピオン酸、クロロホルム又は酢酸エチルから選択されることを特徴とする、請求項１４に記載の合成方法。
工程（３）において、化合物ＩＸと化合物１との反応の温度は７５～１５０℃であり、好ましくは７７～１００℃であり、
前記続けて反応の温度は、５０～１００℃であり、好ましくは６０～１００℃であり、
前記有機溶媒は、トルエン、キシレン、ＮＭＰ、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、イソプロパノール、エタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、アセトニトリル又はＤＭＦから選択され、
前記アルカリは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムから選択されることを特徴とする、請求項１４に記載の合成方法。