JPH05508864A - 抗昇圧および抗虚血特性を有する化合物 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 抗昇圧および抗虚血特性を有する化合物発明の属する分野 本発明は、アデノシンおよびその類似体から誘導された化合物、そのような化合 物を含む医薬組成物、高血圧および心筋虚血の治療におけるそれらの用途、並び にそのような化合物の製造に用いられる方法および中間体に関する。

！與用 高血圧、すなわち血圧上昇状態はかなりの人口が罹患している。高血圧の持続は 、眼、腎臓、心臓、および脳の血管系損傷を伴い、さらにこれらの合併症の危険 性は血圧上昇とともに増加する。血圧を制御する基本な要素は、心拍出量および 抹消血管の抵抗性であり、後者が優先的な共通メカニズムで、様々な影響により 制御されている。交感神経系は、アルファーおよびベーターアドレナリン作動性 レヤブターへの直接的な影響を介する他、レニン遊離に対する間接的影響を介し て抹消血管抵抗性を制御する。薬物療法はこれら血圧制御系の特定の成分に照準 を定めるもので、これらは種々の作用メカニズムをもち、利尿剤、ベーターアド レナリン作動性レセプター拮抗剤（ベーターブロッカ−）、アンギオテンシン変 換酵素（ＡＣＥ）インヒビターおよびカルシウムチャンネル拮抗物質を含む数種 の薬物類が明示される。

チアジド型（ｔｈｉａｚｉｄｅ−ｔｙｐｅ）利尿剤は、ナトリウムおよび水分排 泄に対するその効果により、抹消血管抵抗性を減少させるために用いられる。こ の種の薬物には、ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、メチクロチアジドお よびシクロチアジドが、関連薬剤のインダパミド、メトラゾーンおよびクロルタ リドンと同様に含まれる。ベーターブロッカ−作用メカニズムは、心臓のβ、− アドレナリン作動性レセプターサブタイプをブロックし心拍数および心拍出量を 減少させると一度は考えられたが、本質的な交感神経興奮性活性（ＩＳＡ）をも つ、より最近のβブロッカ−にれにはピンドロール、アセブトロール、ペンブト ロールおよびカルテオロールが含まれる）は、非ＩＳＡβブロッカ−と同様な効 果をもち、心拍数および心拍出量の減少はより少ない。これらの薬物の他の仮説 メカニズムには、レニン遊離の抑制、中枢への影響、ノルエピネフリン遊離の抑 制をもたらす前シナプスβアドレナリン作働性レセプターにおける効果が含まれ る。心選択性βプロ７カーのメトプロロール（ロブレッサー、ガイギー）、アセ ブトロール（セクトノル、ワイス（Ｗｙｅｔｈ）　）およびアテノロール（チラ シシン、ＩＣＩ）は、低い投薬量でβ、−アドレナリン作働性レセプターに対し て、β、−アドレナリン作働性レセプターサブタイプ（気管支および血管に存在 する）に対するよりもより大きな効果を有する。非選択性βブロッカ−は、両方 のβアドレナリン作働性レセプターサブタイプに作用し、これにはプロパノロー ル（インアリール、Ａｙｅｒｓｔ）、チモロール（プロカドレン、メルク）、ナ ドロール（コルガード、スクイブ）、ピンドロール（ビスケン、サンド）、ペン ブトロール（し／イトール、ヘキストーラッセル）およびカルテオロール（カル トロール、アボット）が含まれる。βブロッカ−の副作用には、無症候性徐脈、 欝血性心不全の悪化、消化管障害、気道抵抗性増加、隠蔽性低血糖症および欝病 が含まれる。それらは血清トリグリセリドを上昇させ、高密度リポプロティンの コレステロールを低下させるかもしれない。

ＡＣＥインヒビターは、アンギオテンシンＩＩの生成を妨げ、ブラジキニンの分 解を抑制する。アンギオテンシンＩＩは強力な血管収縮物質で、さらにまたアル ドステロンの分泌を刺激する。レニンーアンギオテンシンーアルドステロン系を ブロックすることにより、これらの物質は、ナトリウムおよび水分保持とともに 、抹消血管抵抗性を減少させる。さらに、ＡＣＥインヒビターは、ブラジキニン およびプロスタグランジン（内因性血管拡張剤）のレベルを上昇させる。カプト グリル（カポテン、スクイブ）およびエナラプリル（バゾテツク、メＪレク）は 主要なＡＣＥインヒビターである。ＡＣＥインヒビターの副作用には、皮疹、味 覚障害、蛋白尿および好中球減少症が含まれる。

カルシウムチャンネル拮抗物質は、血管平滑筋細胞へのカルシウムの流入を減少 させ、全身的な血管拡張をもたらし、抗昇圧効果を生じる。カルシウムチャンネ ル拮抗物質の他の効果には、アンギオテンシンＩＩの作用に対する干渉およびα ２アドレナリン作働性レセプターの阻害が含まれ、これはその抗昇圧効果を高め るかもしれない。カルシウムチャンネル拮抗物質は、チアジドまたはβブロッカ −の代謝性および薬理学的副作用をもたず、したがって、糖尿病、抹消血管性疾 患または慢性閉鎖性肺疾患をもつ患者に有用であるかもしれない。２種のカルシ ウムチャンネル拮抗物質、ベラパミルおよびディルチアゼムは、以前から存在す る伝導異常をもつ患者に対しては房室系心伝導に重篤な心血管性副作用をもち、 徐脈、房室分離および欝血性心不全を悪化させるかもしれない。カルシウムチャ ンネル拮抗物質の他の軽微な副作用には、抹消浮腫、めまい、立ち暗み、頭痛、 吐き気および皮膚充血が含まわ、特にニフェジピンおよびニカルジピンで見られ る。

本態性高血圧治療に、他の多（の薬剤が利用できる。これらの薬剤には、プラゾ シンおよびチラシシン（α１アドレナリン作働性レセプター拮抗物質で、その抗 昇圧効果は結果として生じる血管拡張によるものである）　：クロニジン（α、 アドレナリン作働性レセプター拮抗物質で、中枢に作用する他、抑制性α、アド レナリン作働性レセプターにも末梢的に作用し、交感神経反応を低下させる）が 含まれる。他の中枢作用性薬剤には、メチルドーパ、ガナベンツ、ガンファシン ；レゼルピン（これはカテコールアミンの貯蔵を枯渇させることにより作用する ）；ガナドレル（ガネチジンと同様な抹消アドレナリン作動性拮抗物質で持続時 間が短い）　；および直接作用性血管拡張物質（例えばヒドララジンおよびミノ キシジル）が含まれる。これらの薬剤は効果的ではあるが、顕著な症状を伴う副 作用多くの抗昇圧剤は代償性血圧上昇メカニズムを活性化させる。例えばレニン 遊離増加、アルドステロン分泌上昇および血管収縮交感神経の緊張力増強で、こ れらは塩および水分の保持、浮腫に、さらに最終的には当該薬剤の抗昇圧作用に 対する耐性につながる。さらに、使用中の抗昇圧剤による多様な副作用および、 そのために特定高血圧患者集団（老齢者、黒人および慢性閉鎖性肺疾患、糖尿病 または末梢血管性疾患をもつ患者が含まれる）が経験する間層のために、高血圧 治療用のまた別の種類の薬剤が必要となる。

慮皇 心筋虚血は、心筋の酸素要求と供給のアンバランスの結果であり、これには活動 性および血Ｖ痙撃性心筋機能不全が含まれる。活動性虚血は、一般に、心筋内血 流の減少を起こす、太い冠状動脈を巻き込む重篤なアテローム性動脈硬化性狭窄 の存在に起因する。血管痙彎性虚血は、多様な病巣の痙彎に付随し、その開始は 運動およびストレスと関連をもたない。痙彎は、血管緊張の急激な増加としてよ りよく定義できる。血管痙彎性虚血のメカニズムは、ωカテコールアミン遊離の 増加による狭窄部位の血管緊張の増加：（ｉｉ）一時的な管腔内栓塞：（山）内 上皮病変部位における血小板による血管活性物質の形成を含む。

冠状動脈循環はユニークである。なぜならば、体循環のための潅流圧を作り出す 臓器にそれは血液を潅流させるからである。したがって、末梢循還および収縮性 の状態を変えることができるものは、冠状動脈循環に重大な影響を及ぼすであろ う。冠状血管系における調節構成要素は細い冠状細動脈で、これはその内径を大 きく変動させることができる。内径の変化は血管平滑筋の固有収縮（自己収縮） または心室収縮による血管以外の収縮のいずれかにより生じる。虚血性疾患の治 療における正味の効果は、酸素要求および供給を決定する対立する要素の複雑な 相互反応にかかわるものである。

本発明はアデノシン拮抗物質のクラス並びに高血圧および心筋虚血の治療におけ るそれらの用途に関する。

学的および薬理学的作用をもつ。動物およびヒトでは、アデノシンヌクレオチド の静脈注射は血圧降下を引き起こす。

アデノシンの生理学的および薬理学的作用は、細胞表面に存在する特異的なレセ プターを介して行われる。２つのアデノシンレセプターサブタイプ（ＡｌＩ３よ びＡ、レセプターと呼ばれる）が同定された。Ａ、レセプターは、アデニレート シクラーゼの活性を抑制することによりｃＡＭＰの形成を抑制し、一方、Ａ、レ セプターの刺激はアデニレートシクラーゼの活性および細胞内ｃＡＭＰを増加さ せる。各レセプターは、種々の組織におけるアデノシンの特異的な作用を達成さ せるようである。例えばアデノシンの血管作用はＡ、レセプターの刺激を介して 行われるようであり、これは、ｃＡＭＰの生成とアデノシン処理した分離血管平 滑筋における血管弛蔚との間の陽性の相関性により支持される。一方、心筋Ａ。

レセプターの刺激は心臓におけるｅＡＭＰ生成を減少させ、これは、心臓への神 経伝導低下性、筋変力低下性、周期変動低下性効果の一因となる。結果として、 たいていの血管拡張剤と異なり、アデノシン投与は反射性頬拍症を起こさない。

アデノシンはまた腎機能に顕著な影響を及ぼす。アデノシンの腎臓的輸液は腎血 流の一時的下降を引き起こし、さらに腎血管抵抗性を増加させる。アデノシンの 持続的輸液により、腎血流降下はコントロールレベルに復帰し、腎血管抵抗性は 減少する。アデノシンに対する最初の腎血管収縮神経反応は、ヌクレオチドの直 接的血管収縮神経作用によるものではなく、アデノシンおよびレニンーアンギオ テンシン系との間の相互反応にかかわるものである。

アデノシンは、心筋虚血に反応する冠状血管の反応的充血および自己調節の主要 な生理的仲介物質であると広く理解されている。冠状血管拡張剤は、アデニレー トシクラーゼと関連するアデノシンＡ２レセプターをもつことが報告された。

これは、冠状血管血流の増加と平行して活性化される。さらに心筋細胞レセプタ ーは、もっばらアデノシンＡ、レセプターサブタイプであり、徐脈と関連してい るということが報告されている。したがって、アデノシンは虚血治療のユニーク なメカニズムを提供する。

アデノシンに対する心臓血管反応は、この内在性ヌクレオチドの迅速な取り込み と代謝のために短命である。反対に、アデノシン類似体は代謝性分解に対してよ り抵抗性で、動脈圧および心拍数の持続的変化を誘導することが報告されている 。

いくつかの代謝的に安定なアデノシン類似体が合成され、２種のレセプターサブ タイプに対する様々な程度の選択性を示した。アデノシン拮抗物質は、Ａｔレセ プターと比較してＡ、レセプターに対してより選択性を示した。シクロペンチル アデノシン（ＣＰＡ）およびＲ−フェニルイソプロピル−アデノシン（Ｒ−ＰＩ Ａ）は、標準的なアデノシン拮抗物質で、Ａルセブターに対して顕著な選択性を 示す（Ａ！／Ａ、比はそれぞれ７８０および１０６）。反対に、Ｎ−５’　−エ チル−カルボキサミドアデノシン（ＮＥＣＡ）は強力なＡ２レセプター拮抗物質 であるが（Ｋｉ−１２ｎＭ）　、Ａ、レセプターに対しても等しい親和性を有す る（Ｋｉ−６，３ｎＭ；Ａｚ／Ａｔ比は１．８７）、最近までＣＶ−１８０８は 、Ａ、レセプターに対する親和性はＮＥＣＡの１／１０ではあるけれども、利用 可能な最も選択性の高いＡ２レセプター拮抗物質（Ａ　２　／Ａ　Ｉ”　０．１ ９）であった。最近の進歩で、非常に強力で選択的なＡ、レセプター拮抗物質（ Ａ、に対してＫ　ｉ　＝　３　８　ｎ　Ｍ、　Ａｓ　／　Ａ　１比＝０．０２７ −０．０４２）である、より新規な化合物が開示された。

種々のＮ６−アリールおよびＮ６−へテロアリールアルキル置換アデノシン、お よび置換−（２−アミノおよび２−ヒドロキシ）アデノシンが、心臓の働きおよ び循環活性を含む様々な薬理活性を有するものとして文献に報告された。例えば 、英国特許出願公開公報第１１２３２４５号、西ドイツ特許出願公開公報第２１ ３６６２４号、同第２０５９９２２号、同第２５１４２８４号、南アフリカ特許 第６７／７６３０号、米国特許第４５０１７３５号、欧州特許公告公報第０１３ ９３５８号（Ｎ６−［二重ジアリール置換アルキル］Ｔデノシンを開示する）、 欧州特許出願公開公報１！８８１０６８１８．３号（Ｎ６−へテロシクリック置 換アデノシン誘導体は心臓血管拡張活性を示すということを開示）、西ドイツ特 許出願公開公報’ＪＫ２１３１９３８号（アリールおよびヘテロアリールアルキ ルヒドラジニルアデノシン誘導体を開示）、西ドイツ特許出願公開公報第２１５ １０１３号（Ｎ６−アリールおよびヘテロアリール置換アデノシンを開示）、西 ドイツ特許出願公開公報第２２０５００２号（チェニルを含む置換基にＮ６−窒 素が連結している架橋リングｆｌｉ造を含むＮ６−置換基をもつアデノシンを開 示）および南アフリカ特許第６８／ｓ　４７７号（Ｎ６−インドール置換−２− ヒドロキシアデノシンを開示）を参照のこと。

米国特許第４９５４５０４号および欧州特許公告公報第０２６７８７８号は、２ −および／またはＮ６−位でアリール低級アルキル基（チェニル、テトラヒドロ ピラニル、テトラヒドロチオピラニルを含む）により置換されたアデノシン炭素 環式リボース類似体およびその医薬的に許容できるエステル、並びに二環式ベン ゾが融合した５、６員環飽和複素環式低級Ｔルキル誘導体はアデノシンレセプタ ー拮抗物特性を示すことを包括的に開示している。チェニル型置倹基をもつアデ ノシン類似体は、欧州特許公告公報第０２７７９　Ｉ　７号（Ｎ６−置換−２− へテロアリールアルキルアミノ置換アデノシン（２−［（２−［チェノ−２−イ ル）エチルＪアミノ置換アデノシンを含む）を開示）、西ドイツ特許公開公報第 ２１３９１０７号（Ｎ６−［ベンゾチェニルメチル］−アデノシンを開示）、国 際出願公開第８５１０４８８２号（Ｎ６−へテロシフリックアルキル−置換アデ ノシン誘導体（Ｎ６−　［２−（２−チェニノのエチルコアミノ−９−（Ｄ−リ ボフラノシル）−９Ｈ−プリンを含む）は心臓血管拡張活性を示し、さらにＮ６ −キラル化合物は増強活性を示すことを開示）、欧州特許公開公報第０２３２８ １３号（Ｎ６−（１−置換チェニＪリシクロプロビルメチル置換アデノシンは心 臓血管活性を示すことを開示）、米国特許第４６８３２２３号（Ｎ６−ベンゾチ オピラニル置換アデノシンは抗昇圧特性を示すことを開示）、国際出願公開第８ ８１０３１４７号および同８８１０３１４８号（Ｎ＆−４２−アリール−２（チ ェノ−２−イル）コニチル置換アデノシンは抗昇圧特性を示すことを開示）米国 特許第４６３６４９３号および４６００７０７号（Ｎ６−ベンゾチェニルエチル 置換アデノシンは抗昇圧特性を示すことを開示）に記載されている。

アデノシン−５°−カルボン酸アミドは、抗昇圧および抗狭心症薬剤としての用 途をもつとして米国特許第３９１４４１５号に開示され〜一方、米国特許第４７ ３８９５４号は、Ｎ６−置換アリールおよびアリールアルキル−アデノシン５′ −エチルカルボキサミドは種々の心臓および抗昇圧特性を示すことを開示してい る。Ｎ６−アルキル２′−０アルキルアデノシンは欧州特許公告公報軍０３７８ ５１８号及び英国特許公開公報第２２２６０２７号に抗昇圧活性をもつものきし て開示されている。Ｎ６−アルキル−２°、３′　−ジーＯ−アルキルアデノシ ンは、また、抗昇圧剤としての用途をもつと米国特許第４８４３０６６号に報告 されている。アデノシン−５’　−＜Ｎ−［換ンカルポキサミド方よびカルボキ シレートエステル並びにそのＮ１−オキシドは冠状血管拡張剤であることが報告 されている（Ｓｔｅｉｎら、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　１９８０．２３．３ １３−３１９及びＪ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｓｔ、　１９　（１０）、@１１８０ 　（１９７６）　）。

アデノシン−５゛−カルボキサミドおよびそのＮ２−オキシドは、小動物毒性物 として米国特許第４１６７５６５号に報告されている。

アデノシン類似体に付随する、報告された毒性、ＣＮＳ特性方よび心拍数増加る と考えられている。本発明は代謝的に安定なアデノシン拮抗勧賞およびその誘導 体で、思いがけず所望の薬理特性を有するものに関し、すなわちこれらはユニー クな治療側面をもつ抗昇圧および抗虚血剤である。

本発明の化合物は次の式Ｉ、またはその医薬的に許容される塩で、式中・ ＫはＮ５Ｎ−０またはＣＨであり。

ＱはＣＨ，またはＯであり： Ｘは直鎮または分枝アルキレン、シクロアルキレンまたはシクロアルケニレン基 であり； ＹはＮＲ，、ＯまたはＳであり： ａはＯまたはｌで： ２、はＮ、ＣＲｓ、（ＣＨ）、−ＣＲｓまたは（ＣＨ）　、−Ｎで、ｍは１また は２であり； ２２　ｆ嘘Ｎ、　ＮＲａ　、ＯまたはＳで、ｎは０または１であり。

Ｒ，、Ｒ，、Ｒ３、Ｒ，、Ｒ，およびＲ６はそれぞれ別個にＨ、アルキル、アリ ールまた：まヘテロサイクリック（複素環）であり：Ｒ１およびＲ，はそれぞれ 別個にＨｌＯＨ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルメルカプチル、チオ アルキル、アルコキシ、アルキオキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、カル ボキシル、アシル、ハロゲン、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリール またはへテロサイクリックであり：かつ、Ｒ″およびＲ″はそれぞれ別個に水素 、アルキル、アルアルキル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキル カルバモイル、アシル、アルコキシカルボニル、アルアルコキンカルボニル、ア リールオキシカルボニルであるか、またはＲ″およびＲ”は、−緒になって、 （ここで、Ｒ，ＩよびＲｏはそれぞれ別個に水素、アルキルであるか、またはそ れらが結合している炭素原子と一緒になって１．　１−シクロアルキル基を形成 してもよい）を形成してもよいが；ただし、Ｘが直鎮アルキレンであり、Ｑが酸 素であるときは、Ｚは少なくとも２個の異種原子を含む複素環を表すことを条件 とする。

また本発明は、抗昇圧に有効な量もしくは抗虚血に有効な量の上記の式Ｉの化合 物を含む医薬組成物を用いて、高血圧および心筋虚血の特徴をもつ心脈管性疾琶 を治療する方法、並びにそのような化合物の製造に用いられる方法および中間体 にも関する。

詳細な説明 上記および本明細書を通じて以下の用語は、特に指示がなければ、以下の意味を もつと理解されるであろう： “アシル“は直鎮または分枝アルキル−Ｃ＝ｏ基を意味する。好ましいアシル基 は、アルキル基に１からおよそ６個の炭素原子をもつ低級アルカノイルである。

“アルキル”は、鎮内に１からおよそ２０個の炭素原子をもち、さらに直鎖また は分枝していることもある、飽和鎖式炭化水素基を意味する。分枝とは、低級ア ルキル基（例えばメチル、エチルまたはプロピル）が直鎖状アルキル鎖に結合し ているごとを意味する。

“低級アルキル”は、１からおよそ６個の炭素をもつアルキル基を意味する。

“アルキレン″は、１からおよそ２０個の炭素原子をもつ直鎮または分枝２価炭 化水素鎮を意味する。好ましいアルキレン基は、１からおよそ６炭素原子をもつ 低級アルキレン基である。最も好ましいアルキレン基本は、メチレン、エチレン 、エチルエチレン、メチルエチレンおよびジメチルエチレンである。

“シクロアルキレン”は、およそ４からおよそ８個の炭素原子をもつ１．２＝ま たは１．３−２価炭素環基を意味する。好ましいシクロアルキレン基は、４゜５ −シスまたはトランス−シクロヘキセニレン、１，２−シクロヘキセニレンおよ び１，２−シクロペンチレンである。

“アルキルアミノ”は、１または２アルキル基で置換されたアミノ基を意味する 。好ましい基は低級アルキルアミノ基である。

０アルキルカルバモイル”は、１または２アルキル基で置換されたカルバモイル 基を意味する。好ましいものは低級アルキルカルバモイル基である。

“アルキルメルカプチル”は、メルカプチル基で置換されたアルキル基を意味す る。メルカプチル低級アルキル基が好ましい。

“アルコキシ”は、アルキルが先に述べたようなものである、アルキル−オキシ 基を意味する。低級アルコキシ基が好ましい。具体的な基には、メトキシ、エト キシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシふよびｎ−ブトキシが含まれる。

１アルコキシアルキル”は、先に述べたようにアルコキシ基で置換された、先に 述べたようなアルキル基を意味する ０アルアルキル”は、アリールラジカルで置換されたアルキル基を意味するが、 ここで１アリール”はフェニル、またはｌもしくはそれ以上の置換基（これはア ルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルボアルコキシ、シアノ 、アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプチル、ア ルキルメルカプチル、カルブアルキルまたはカルバモイルでもよい）で置７０さ れたフェニルを意味する。

”カルブアルコキシ“は、式、Ｃ，Ｒ２１０Ｈ（ここでｎは１からおよそ６であ る）のアルコールでエステル化されたカルボキシル置換基を意味する。

゛ハロゲン”　（または“ハロ“）は、塩素（クロロ）、フッ素（フルオロ）、 臭素（ブロモ）または沃素（ヨード）を意味する。

“ヘテロサイクリック″は、およそ４からおよそ１０員環構造で、環内の１つ以 上の原子が炭素以外の元素、例えばＮ、０またはＳである構造を意味する。

代表的な複素環式構造は式■の化合物のＮ６置換基を含み、下記のものが含まれ る： 好ましい摸索環式基には、未置換または置換チェニル、チアゾリルおよびベンゾ チアゾリル基が含まれ、ここで該置換基はアルコキシ、アルキルアミノ、アリー ル、カルブアルコキシ、カルバモイル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプチ ル、アルキルメルカプチルまたはニトロ基である、１つ以上の構成要素でもよい 。

“ヒドロキシアルキル”は、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基を意味する。

ヒドロキシ低級アルキル基が好ましい。好ましい具体的な基には、ヒドロキシメ チル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピルおよび３−ヒドロキシプ ロピルが含まれる。

“プロドラッグとは、生物学的に活性を有するか、またはそれ自体は活性を有し ないが、代謝的、加溶媒溶解的もしくは他の生理的手段で生物学的に活性な化学 物質に変換され得る化合物を意味する。

式Ｉの化合物は、好ましくはキラル（非対称性）中心を含む。例えば、そのよう な非対称性中心をもつ好ましい化合物は、例えばＸがイソプロピレンであり、化 ＣＪ１勿には、領１々の立体異；生イ六およびその混き物が含より４．伊］ノ； のｒ１生体は、当業界で既知の方法または本明細書に記載されている方法で製造 されまた分舒される。

本発明の化合物は、遊離塩基の形、酸付加塩の形または水和物として用いること ができる。すべてのそのような形も本発明の範囲内に入る。酸付加塩はより便利 な使用形態である。実際、塩の形態を使用することは、本質的には遊離塩基の形 を使用することになる。酸付加塩を製造するために用いることができる酸には、 好ましくは、遊離塩基と一緒にすると医薬的に許容できる塩（すなわち、その陰 イオンが当該塩の医薬的な用量において受容者に無毒であり、それにより、該遊 離塩基により生じる抗昇圧および抗虚血効果が該陰イオンに起因する副作用によ り損なわれないようにできる塩である）を生成するようなものを含む。本発明の 化合物の医薬的に許容できる塩が好ましいが、すべての酸付加塩は遊離塩基形の 起源として有用であり、たとえ特定の塩がそれ自体、例えば精製および同定の目 的のためのみに生成さへまたは医薬的に許容できる塩をイオン交換工程により製 造する中間体として用いる場合のように、中間生成物としての目的のためにのみ 必要であったとしても有用である。本発明の範囲内の医薬的に許容できる塩は、 以下の酸に由来するものである：鉱酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、スルファミ ン酸：および有機酸、例えば酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸マロン駿、メタンス ルホン酸、フマル酸、エタンスルホン酸ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスル ホン酸、シクロへキシルスルホン酸およびキナ酸などである。対応する酸付加塩 には以下のものが含まれる：それぞれ塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、スルファミン 酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、フマル酸 塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、 シクロへキシルスルホン酸塩およびキナ酸塩である。

本発明の化合物の酸付加塩は、簡便には、適切な酸を含む水性もしくは水性アル コール溶液または他の適切な溶媒に遊離塩基を溶かし、該溶液を１発させること により塩を分離するか、または遊離塩基および酸を有機溶媒中で反応（この場合 には塩は直接分離され、または該溶液の濃縮Ｊごより得ることができる）させる か、このいずれかにより製造される。

式■の範囲内に含まれるもの（ま、一段にＮ　６−複素理式−閂換Ｔデノシン： Ｎ６−複素１式−置換炭票環ア′デノシン（または別には、ジヒドロキシ［Ｎ６ −複素上式置換−９−７デニルコンクロベンタン）およびそのＮ−オキシド；並 びにＮ６−複８Ｌ！瓜式−【換−Ｎ゛−〕−デデアザアリステロマイシンまた別 には、ジヒドロキシ［Ｎ７−複素環式−置換［４，５−ｂ］イミダゾピリジル］ −シクロペンタン）としてのＷをもつ種類である。さらに、式Ｉの範囲内のもの は、アデノシンの５°−アルキルカルボキサミド誘導体、炭素１式アデノシンお よび１−デアザアリステロマイシン、シクロペンタン環の２−または３−ヒドロ キシル基の１つもしくは両方が、またはリボース部分を含む化合物のクラスの場 合はリボース環の２゛　−もしくは３゛　−ヒドロキシル基が置換されている上 記種類の化合物の誘導体である。そのような誘導体はそれ自身、高血圧および心 筋虚血の治療に有用な生物学的に活性な化学的本質を含むかもしれず、また、生 理的条件下でそれらから生成される生物学的に活性な化合物のプロドラッグとし て働くかもしれない。

本発明の代表的な化合物には以下のものが含まれる：Ｎ６−［）ランス−２−（ チオフェン−２−イル）シクロへキス−４−エン−１−イル］アデノシン；Ｎ６ −［トランス−２−（チオフェン−３−イル）シクロへキス−４−エン−１−イ ル］アデノシン、Ｎ６−　［）ランス−２−（チオフェン−２−イル）シクロへ キス−４−エン−１〜イル］アテ゛ノシンー５’　−Ｎ−エチルカルボキサミド ：Ｎ６−　［２−（２′−アミノベンゾチアゾリル）エチル１アデノシン、Ｎ６ −［２−（２°−チオベンゾチアゾリル）エチルｌアデノシン；Ｎ６−　［２− （６’　−エトキシ−２′−チオベンゾチアゾリル）エチルｌアデノシン；Ｎ６ −　［２−（２°−アミノベンゾチアゾリル）エチルｌアデノシン−５’　−Ｎ −エチルカルボキサミド；Ｎ６−　［２−（２’−アミノチアゾリル）エチル］ カルボキサイクリックアデノシン−５’　−Ｎ−エチルカルボキサミド；Ｎ６− 　［２−（４’　−メチルチアゾール−５゛−イル）エチルｌアデノシン；Ｎ６ −　Ｃ２−（２°−チアゾリル）エチルｌアデノシン；Ｎ６−　［（Ｒ）−１− （５°　−クロロチエン−２゛−イル）−２−プロピル］Ｔテ゛ノシンー５“　 −Ｎ−エチルカルボキサミド：Ｎ６−　Ｃ２−（２’　−メチル−４°−チアゾ リル）エチルｌアデノシン；Ｎ６−［（Ｒ）−１−メチル−２−＜２’−ベンゾ ＥｂＪチオフェニル）エチル１アデノシン；、Ｎ６−　［２−（４”−メチル− ５°−チアゾリル）エチル］カルボキサイクリックアデノシン−５′−Ｎ−エチ ルカルボキサミド；Ｎ６−　［２−（２’−チアゾリル）エチル］カルボキサイ クリックアデノシン−５’　−Ｎ−エチルカルボキサミド；Ｎ６−　［２−＜４ ’　−フェニル−２°−チアゾリル）エチルｌアデノシン；Ｎ６−　［（Ｒ）− １−（５”−クロロ−２”−チェニル）プロブ−２−イル］カルボキサイクリッ クアデノシン−５゛−Ｎ−エチルカルボキサミド：（−）−Ｎ６−　［チオフェ ン−２″−イル）エタン−２−イル］カルボキサイクリックアデノシン−５゛− Ｎ−エチルカルボキサミド；Ｎ６−　［１−（チオフェン−３−イル）エタン− ２−イル］カルボキサイクリックアデノシン−５’　−Ｎ−エチルカルボキサミ ド；Ｎ６−　［（Ｒ）−１−（（チオフェン−２−イル）プロブ−２−イノリコ カルボキサイクリックアデノシンー５’　−Ｎ−エチルカルボキサミド；Ｎ６− 　［１−（チオフェン−２−イル）エタン−２−イル］−Ｎ’−１−デアザアリ ステロマイシン−５’　−Ｎ−エチルカルボキサミド：Ｎ６−［（Ｒ）　−１− （（チアソ二２−イル）プロブ−２−イル）］］アデノシンー５゛−Ｎ−エチル カルボキサミドＮ６−　ｏ−（チオフェン−２−イル）−２−メチルプロピル］ アテ′ノシンー５’　−Ｎ−エチルカルボキサミド；Ｎ６−［（Ｒ）−１−（５ °−クロロチエン−２−イル）−２−ブチル］カルボキサイクリックアデノシン −５゛−Ｎ−エチルカルボキサミド；Ｎ６−　［２−（４’　−メチル−２°− チアゾリル）エチル］アテ′ノンン；Ｎ６−［４’　−フェニル−２′−チアゾ リル）メチル］Ｔデノシン；　（−）−［２５−［２α、３α−ジメチルメチレ ンジオキシ−４−β−［Ｎ６−　［２−（５−クロロ−２−チェニル）−（ＩＲ ）−１−メチルエチルコアミノコー９−アテ゛ニルｊシクロペンタン〕　１−β −Ｎ−エチルカルボキサミド；　（２５＞−２α、３α−ジヒドロキシ−４β− ［Ｎ６−［２−（５−クロロ−２−チェニル）−（ＩＲ）−１−メチルエチル］ アミノ］−９−アデニル］シクロペンタン］−１−β−Ｎ−エチルカルボキサミ ド；（２Ｓ）−２α、３α−ジヒドロキシ−４β−［Ｎ６−　［２−（５−クロ ロ−２−チェニル）　−（ＩＲ）−１−メチルエチル］アミノコー９−アデニル ］シクロペンタン］−１β−Ｎ−エチルカルボキサミド−Ｎ、−オキシド；　［ １５−［１α。

２β、３β、４α（Ｓ＊）］　］　−４−［７−［［２−（５−クロロ−２−チ ェニル）−１−メチルエチル］アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［４，５，−ｂ］ピリ ジン−３−イル１−Ｎ−２，３−ジヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド： ［ＩＳ−［１α、２β、３β、４αコ］　−４−［７−［［２−（３−クロロ− ２−チェニル）−１−エチルエチル］アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［４，５，−ｂ ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチルー２．３−ジヒドロキシシクロペンタン力 ルポキサミド；　［１５−［１α、２β、３β、４α］　］　−４−［７−［［ ２−（２−チェニル）−１−イソプロピルエチルコアミノ］−３Ｈ−イミダゾ［ ４，５，−ｂ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチルー２．３−ジヒドロキシシク ロペンタン力ルポキサミド；Ｉｓ−［１α、２β、３β、４α（Ｓ＊）］　］　 −４−［７−［［２−（３−４０ロー２−チェニル）−１−エチルエチルコアミ ノ］　−３８−イミダゾ［４，５，−ｂ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチルー ２，３−ジヒドロキシンクロペンタンカルボキサミド；　ＩＳ−［１α、２β、 ３β、４α（Ｓ＊）］］−４−［７−［［２−（２−チェニル）−１−メチルエ チル］アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［４，５，−ｂ］ピリジン−３−イル］−Ｎ− エチルー２．３−ジヒドロキシシクロペンタン力ルポキサミド；ＩＳ−［１α、 ２β、３β、４α］］＝４−　［７−［［２−（５−クロロ−２−チェニル）− １−エチルエチル］アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［４，５，−ｂｌ　ピリジン−３ −イル］−Ｎ−エチルー２．３−ジヒドロキシシクロペンタン力ルポキサミド； 　（２Ｓ）−２α、３α−ビス−メトキシカルボニルオキシ−４β−［：Ｎ６− 　［２−（５−クロロ−２−チェニル）−（ＩＲ）−１−メチルエチル］アミノ ｊ−９−アデニルコシクロペンタン−１β−Ｎ−エチルカルボキサミド；　（２ Ｓ）　−２α、３α−ジヒドロキシ−４β−［Ｎ６−　［２−（５−クロロ−２ −チェニル）−（ＩＲ）−１−メチルエチル］アミノ］−９−アデニル］シクロ ペンタン−１β−Ｎ−エチル力ルポキサミドエトキシメチレンア七タール；　（ ２Ｓ）−２α、３α−ジヒドロキシ−４β−［Ｎ６−　［２−（５−クロロ−２ −チェニル）−（ＩＲ）　−１−メチルエチル］アミノ］−９−アデニル］シク ロペンタン−１β−Ｎ−エチルカルボキサミド−２゜３−カルボネート；　（２ Ｓ）−２α、３α−ジヒドロキシ−ビス−メチルカルバモイルオキシ−４β−［ Ｎ６−　［２−（５−クロｏ−２−チェニル）−（ＩＲ）−１−メチルエチル」 了ミノ］−９−アテ゛ニル］シクロペンタン−１β−Ｎ−エチルカルホキづミド ；　（２Ｓ）−２α、３α−ジヒドロキシ−４β−［ＮＧ−［２−（５−−クロ ロ−２−チェニル）−＜ＩＲ）ｉ−メチルエチル」７゛ミノコー９−アデニルコ シクロペンタン−１β−Ｎ−エチルカルボキサミド−２，３−ヂオカルボネート ；Ｎ″−［２−（３−クロロ−２−チェニル）−＜ＩＲ）−１〜メチルエチルＬ −２°−〇−メチルＴデノシン：Ｎ”　−［２−（５−１０ロー２−チェニル） −（ＩＲ）−１−メチルエチル］−２”Ｏ−メチルアデノシン：およびＮ’−［ トランス−５−（２−チェニル）シクロへキス−１−エン−４＝イル］−２°− ０−メチＪｌげデノシン。　本発明の化合物の好ましいクラスは式Ｘ（ＦＢされ 、ここでＲ′およびＲ”は水素である。

本発明の化合物の別の好ましいクラスは、ＮＧ−複素厖式−置換炭素環アデノシ ンの５’　−Ｎ−アルキルカルボキサミド誘導体、換言すれば式１の化合物で、 ここでＫはＮ、ＱはＣＨ，、およびＴはＲ，Ｒ２Ｎ−Ｃ＝Ｏまたはその医薬的に 許容される塩である。

本発明の化合物のさらに別の好ましいクラスは、ＮＧ−複素温式−置換Ｎ’　− １−デＴｆＴリステロマインンの５°−Ｎ−アルキルカルボキサミド誘導体で、 すなわち、４−　［７−［ヘテロサイクリックアミノ］−３Ｈ−イミダゾ［４， ５−ｂ］　ピリジン−３−イルツーアルキル−２゜３−ジヒドロキシシクロペン タンカルボキサミドであり、憧言すれば、式■の化合物で、ここでＫはＣＨＳＱ はＣＨ，、ＴはＲ，Ｒ，Ｎ−Ｃ＝Ｏまたはその医薬的に許容される塩である。

本発明の化合物の最も好ましいクラスは、プリンまたは１−デアザプリン環のＮ Ｇ原子に対してアルファのキシル中心が存在することを特色とする化合物を含み 、一方このクラスの特定の具体例には、Ｎ６Ｎ素原子に対してアルファの炭素原 子に結合ｊ７ているキラルエチル基の特色をもつ化合物を含む。特に好ましい化 合物のクラスは、ＮＧ−［１−低級アルキル−２（３−ハロチェノ−２−イＪｌ ／）エチル］置換基の特色をもつ。

本発明の最も好ましい具体例は、（−）−［２５−［２α、３α−ジヒドロキシ −４β−［ＮＧ−［２−（５−クロロ−２−チェニル）−１−（Ｒ）−メチルエ チル］アミ／］　−９−アデニルコシクロペンタン−１β−Ｎ−エチルカルボキ サミド、　（−）−［２Ｓ−［２α、　３α−ジヒドロキノー４β−［ＮＧ−［ １−（Ｒ）−エチル−２−（３−クロロ−２−チェニル）エチルコＴミノ］−９ −アデニル］シクロベ、／タンー１β−Ｎ−エチルカルボキサミド、　ｒｔｓ− ｃｔα。

２β、３β、４α（ｓ＊）］　］　−４−［７−［［２−（５−クロロ−２−チ ェニル）−１−メチルエチル］Ｔミノ］−３Ｈ−イミダゾ［４，５，−ｂ］　ピ リジン−３−イル］−Ｎ−エチルー２．３−ジヒドロキシシクロベンクン力ルポ キザミドぶよびその医薬的に許容される塩である。

本発明の化合物は、既知の方法または下記に記載する連続反応にしたがって製造 することができる。本発明の化合物の製造で用いられる出発物質は、既知もしく は市販されているか、または既知の方法もしくは本明細書に記載されている反応 スキームにより製造することができる。

式Ｉの化合物（ここでＫはＮ、ＱはＯＳＴはＲ３０−ＣＨ２）は、下記に例示し たように、市販６−クロロプリンリボシドを種々の複素環式アミンと反応させて 製造することができる。

式■の化合物にこでＫはＮ、ＱはＯ，ＴはＲ−Ｒ２Ｎ　Ｃ＝Ｏ）は、反応スキー ムＡの生成物で出発して同様に製造することができる。この反応では、６−クロ ロプリンリボシド（保護リボース環の２゛−および３′−ヒドロキシルｉをもつ ）は酸化体、例えばジョーンズ試薬で処理され、生成酸はジシクロへキシルカル ボジイミド（ＤＣＣ）またはＢＯＰ−ＣＩのいずれかとで選択したアミンの存在 下で処理され、５°　−アルキルカルボキサミド誘導体を生じる。

反応スキームＡ （Ｐ＝保護基） 式１の化合物（ここでＫはＮ、ＱはＣＨ２、ＴはＲＩ　Ｒ２Ｎ−Ｃ＝Ｏ）のため の適切な出発物質はチェノら（Ｃｈｅｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ ｅｒｓ　３０：５５４３−４６（１９８９））が記載したように製造することが できる。また別に反応スキームＢを用いてそのような出発物質を製造することも できる。反応スキームＢを実施するには、２゜３−ジヒドロキシシクロペンチル アミンの４−エチルカルボキサミド誘導体（チェノらにより記載されたように製 造）を３−アミノ−２，４−ジクロロピリミジンで処理する。この後、この最初 の反応の生成物を、酢酸アルデヒジルアミジン、例えばジオキサンおよびメトキ シエタノール中の酢酸ホルムアミドとともに閉環を実施するのに十分な時間（お よそ３０分からおよそ４時間）加熱し、それによって下記に述べる方法で種々の 複素環式アミンを簡便に反応させることができる生成物を辱、本発明の化合物を 得る。反応の順序は重要ではない。例えば、反応スキームＢで生成される中間体 は複素環式アミンと反応させ、その後、閉環して所望の最終生成物を得ることが できる。

反応スキームＢ 本発明の化合物を生成するために有用な種々の複素環アミンは、下記反応スキー ムＣ−Ｊ並びに実施例ＢからＧおよび５０から７４に示した反応の１つまたは２ つ以上により製造することができる（Ｈｅｔ＝複素環基；Ｈａｌｏ＝ハロゲン： Ｒ＝例えばＨまたは低級アルキル；ＲａおよびＹは先に述べた通り）。

反応スキームＣ 反応スキームＤ 反応スキームＥ 反応スキームＦ 反応スキームＧ 反応スキームＨ 反応スキームｌ 上記の反応スキームＩの連続反応は、文厭により本明細書に取り込まれている関 連情報とともに、米国特許第４３２１３９８号に記載されている。

実施例Ｂ １−（チオフェン−３−イル）エチルアミンの製造ブタノール中の３−チオフェ ンカルボキサミド（１ｗａｏｌｅ　）　ｓニトロメタン（１ｗｏｌｅ）およびβ −アラニン（０，１ｍｏｌｅ　＞の６時間処理で３−ニトロビニレン−チオフェ ンを生じ、これは水素化リチウムアルミニウム（２，５ｍｍｏｌｅ　）で還元さ 決所型の生成物アミンを生じる。

上記実施例Ｂのチオフェン出発物質のために、３−置換チェニルアルキルアミン を、３−置換チオフェン、例えば３−クロロチオフェンを置換することにより製 造する。

実施例Ｃ トランス−２−（チオフェン−２−イル）シクロへキス−４−二二ルアミンの製 造 トルエン中ノ１．３−フタジエン（５＋ｄ）および２−ニトロビニレンチオフェ ン（７ｇ）を、栓をした試験管で１４０℃で一晩加熱する。生じたニトロシクロ ヘキセンを水素添加（〜３５ｐｓｉＨｔ＞（５％Ｐｄ／ＣＭｅＯＨ）Ｌ、さらに 水素化リチウムアルミニウム（２，５ｇ＞で処理する。標準操作でラセミ体トラ ンス−２−（チオフェン−２−イル）シクロヘキシルアミンを得る。

実施例Ｄ ２−置換チアゾールアミンの一般的ａｉｔｔ塩化ベンゾイルおよびアミノエチル シアニドを反応させ、Ｎ−ベンゾイルアミノエチルシアニンを生じる。これをア ンモニア中で硫化水素と反応させてチアミドを得、これを適切なα−ハロケトン と反応させて所望のチアゾールを得る。５Ｎ塩酸で処理して保護ベンゾイル基を 除去し、所望のアミン生成物を生じる。

実施例Ｅ ４−置換チアゾリルアミンの一般的製造好ましい２−　（２’　−メチル−４゛ −チアゾリル）エチルアミンの合成は、チオアセトアミドをエチルモノブロモア セトアセテートと反応させてチアゾールエステルを得、これを好ましくは水素化 ホウ素ナトリウムで還元してアルコールを得、これをアミンに変換するものであ る。アミンへの好ましい手段は、（１）ジエチル了ゾノカルポキンレート、トリ フェニルホスフィンおよびフタルイミド並びに（２）ヒドラジン水化物との処理 を含む。

４−置換チアゾールアミンの製造も、置換チオアミドとエチルモノブロモアセト アセテートを反応させることにより、前出の反応スキームを用いて実施すること ができる。生じたチアゾリルエステルのアミンへの変換はアンモニア水とともに 実施され、アミンはボランとの還元により生成される。２−（１，１−ジメチル −１°−チオフェニル）エチルアミンの典型的な製造は、米国特許第４３２１３ ９８号に記載されている。

上記の反応スキームＡ−１で得られる化合物または中間体のジアステレオマー混 合物は、当該技術分野で既知の方法、例えばｄ−もしくはｌ−（タルタレート、 ジベンゾイルタルタレート、マンプレートもしくはカンファースルホネート）塩 のクロマトグラフィー、分溜または分別結晶により、単一ラセミまたは光学活性 鏡像体に分離できる。

実施例Ｆ （＋）およヒ（−））ランス−２−（チオフェン−２−イル）シクロへキス−４ −エチルアミンの製造 （Ｓ）−（＋）−マンデル酸（０，５５ｅｑ）を、実施例Ｃで製造したラセミア ミン（３，４ｇ＞のイソプロパツール溶液に加える。沈殿をイソプロパツールか ら再結晶化し、１．７８ｇの塩（Ｅａ］、ＲＴ＝＋４．１３　（ｃ＝１．３、。

ＭｅＯＨ＞）を得る。アミンはこの中性塩（ＮａＨＣＯ−１１＆和）をＣＩ（ｚ Ｃｂで抽出し、乾ｍ　（Ｎａ２５０４　）させ、濃縮することにより分離されて 部分的に分離された遊離塩基を得る。

およそ１ｇの左旋性アミノ（［α］　ＤＲＴ＝−２５，８（ｃ＝１．５４、Ｍｅ ＯＨ））を、メタノール中の２ｇの１−（−）−ジベンゾイル酒石酸で処理し、 生じた塩を処理して０．６４ｇの左旋性アミン（［αコｏ　ＲＴ＝　２８．　８ 　（ｃ±１．６５、ＭｅＯＨ））を得る。この左旋性アミンのＭＰＴＡアミドの ハイフィールドＮＭＲ分析は、〉９６％の鏡像体過剰を示した。　およそ１．６ ｇの右旋性アミンに富む混合物を、メタノール中の３．２ｇのｄ（＋）−ジベン ゾイル酒石酸で処理する。反応後、０．８７ｇの右旋性７ミンが得られる（［α ］ｏＲＴ＝−４−２５．８　（ｃ＝１．６７、ＭｅＯＨ））。

本発明のＮａ−複素環式置換アデノシンおよび炭素環式アデノシンは、下記反応 スキームＪにこてに、　Ｐ、０およびＴは先に定Ｌ５れた通りである）で示した 合成径路にしたがって、６−クロロプリンリボシドまたは反応スキームＡもしく はＢの生成物を種々の複素環式アミンで反応させることによって生成すること本 発明のＮａ−複素環式−置襖−Ｎ″アルキルーデアザアリステロマイシンは反応 スキームにで示したように製造することができる。

反Ｓスキームに プロドラッグとして作用し得る、本発明の化合物には、リボースまたは／クロペ ンタン環のヒドロキシル基が、式Ｉで上記に定義したように基Ｒ′およびＲ″で 置換されているような化合物が含まれる。これらは、既知の方法で製造１″るこ とができ、Ｆ記反応スキームして示した調製物により例示される。

反応スキームエ２ ジヒドロキシ化合物をクロルギ酸エステルで有機塩基、例えばトリエチルアミン の存在下で処理すると、対応するビス−カルボネートを生じる。アルコキシメチ レンアセタールは、触媒量のｐ−）ルエンスルホン酸の存在下で対応するオルト エステルで処理して製造することができる。カルボネートは、１．１゛　−カル ボニルジイミダゾールで処理し、チオカルボネートはチオカルポニルジイミジゾ ールで処理して得られる。アルキルおよびジアルキルカルバモイル誘導体は１、 対応するアルキルイソシアネートまたはジＴルヰルカルバモイルクロリドで、有 機塩基の存在下でそれぞれ処理して製造することができる。

本発明の化合物（ここでＫはＮ→０、すなわちＮ−オキシドである）は、対応す るアデノシンまた炭素環式アデノシンを既知の方法で酸化して、例えば酢酸中の 過酸化水素で処理して製造することができる。２’　−０−フルキル誘導体は既 知の方法、例えば適切なヘテロサイクリックアミンを６−クロロ−９（２’　− ０−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）　−９Ｈ〜プリンで反応させて製造する ことができる。

本発明の化合物を製造するために用いられる出発化合物または中間体の官能基は 、当該技術分野で既知の普通の保護基で保護することができる。アミノおよびヒ ドロキシル官能基の慣用的な保護基は、例えば、Ｔ、　Ｗ、　Ｇｒｅｅｎｅ、　 ’有機合成における保護基’　（”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ 　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ’）　、Ｗｉｌｅｙ　、ニューヨーク（ １９８４）に記載されている。

ヒドロキシル基は、エステルとして（例えばアシル誘導体として）またはエステ ルの形で保護することができる。隣接炭素原子のヒドロキシル基は、有利には、 ケタールまたはアセタールの形で保護することができる。実原、反応スキームＡ またはＢの出発化合物の隣接する２゛および３゛　ヒドロキシル基は、簡便に２ °。

３°　イソプロピリデン誘導体を形成することにより保護される。遊離ヒドロキ シルは、有機化学で通常用いられる、例えば、酸加水分解もしくは他の加溶媒分 解または水素添加分解反応により元に戻すことができる。

合成の後、本発明の化合物は、典型的には、クロマトトロン上の中程度圧液体ク ロマトグラフィ＝（ＭＰＬＣ）、迅速加速薄層クロマトグラフィー、フラツシコ クロマトグラフイーまたはシリカゲルもしくはフローシル（Ｆｌｏｒｓｉｌ）マ トリクスによるカラムクロマトグラフィーとその後の結晶化により精製すること ができる。式■の化合物（ここでＫはＮＳＱはＯ，ＴはＲａ　ｏ−ＣＨｚ）のた めの典型的な溶媒系には、クロロホルム：メタノール、酢酸エチル：ヘキサノお よび塩化メチレン：メタノールが含まれる。溶出液は、メタノール、エタノール 、酢酸エチル、ヘキサンまたはクロロホルムから結晶化するこきができる。式■ の化合物（ここでＫはＮ、Ｑは０、ＴはＲ，Ｒ２Ｎ−Ｃ＝Ｏ）のための典型的な 溶媒系には、クロロホルム：メタノールが含まれる。溶出液は５０−１００％エ タノール（水溶液）から結晶化することができる。

式■の化合物（ここでＱはＣＨ，、ＫはＮまたはＣＨＳＴはＲ，Ｒ，Ｎ−Ｃ＝０ ）のための典型的な溶媒系には、塩化メチレン：メタノールが含まれる。溶出液 は、メタノール、エタノールもしくはヘキサンとともに、またはそれら無しで酢 酸エチルから結晶化することができる。

中和を必要とする化合物は温和な塩基、例えば重炭酸ソーダーで中和し、その後 塩化メチレンおよびブラインで洗浄してもよい。油として精製される生成物は、 最終結晶化の前にヘキサン／エタノールで時々粉末化する。

本発明の別の局面は、実質的に光学的に純粋な２−置換−２−アミノ−１−（ヘ テロアル−２−または３−イル）エタン誘導体を製造するための改良方法に関す る。２−（ヘテロアリール）エチルアミン並びにそのアルキルおよびフェニル誘 導体は、種々の方法により製造されている。それらの方法には、ヘテロアリール ホルムアノげヒトから製造された２−β−二トロビニルへテロアリール化合物の 還元（Ｉｌ、ＦｏｙｅとＳ、　Ｔｏｖｉｖｉｃｈ％Ｊ、　Ｐｈａｒｓ、　５ｃｉ ｅｎ　、　６８（５）、５９１（１９７９）　；Ｓ、　bｏｎｄｅら、 Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　２１（９）　、９７８　（１９７１１）　；Ｍ、 　［１ｒｅｓｓ　ＩｅｒとＭ、　Ｊｏｕｌ［ｉｅ　、　Ｊ、@Ｈａｔ、　Ｃｈａ ｌｌ、　７．１２５７（１９７０）参照）ニジアノメチルへテロアリール化合物 の還元（Ｂ、　ＣｒｏｗｅとＦ、　Ｎｏｒｄ、　Ｊ、　Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｓ、　１５．８Ｈ１９５０）　：Ｊ、　ＭｃＦａｒｌａｎｄとＨ，Ｈｏｍ ｅｓ　、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅａｐ、　１２．１０７９@（１９６９）参（ ２）； ２−（２〜チエニル）プロピルアミドのホフマン分解反応（Ｇ、　Ｂａｒｇｅｒ 　ｔ！：、Ａ、　Ｅａｓｓｏｎ、Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　１９３ｇ、２１ ００参照）；および２−（２−チェニル）エチルパラトルエンスルホネートのア ミン化（米国特許第４１２８５６１号）が含まれる。

本発明の方法は、キラル２−置換エチレンオキシド誘導体をヘテロアリール化合 物の２−または３−イル陰イオンで反応させ、立体特異的手段により該反応で生 成されたヒドロキシ基をアミノ基に変換させることを含む。本発明のこの方法は 下記反応スキームＭに示されている。

反応スキームＭ ここでＳｕｂは当該キラル酸化エチレンの置換基を表し、Ｈｅｔは複素環基を表 す。

当該技術分野で既知の、２−置換−２−アミノ−１−（ヘテロアル−２−または ３−イノリエタン誘導体の製造方法を凌ぐ本発明の方法の利点は、純粋な光学異 性体を得るためには、後で他の方法により分離することが必要なラセミ混合物の 製造と対照的に、実質的に光学的に純粋な誘導体を直接製造することができると いうことである。

本発明の方法の好ましい態様は、ヘテロアル−２−または３−イル基が置換また は未置換チェシー２−もしくは３−イルまたは置換もしくは未置換ベンゾチオフ ェン−２−または３−イル基である場合である。

本発明のより好ましいクラスは、当該陰イオンが、２−または３−位に水素置換 基をもつ、置換または未置換チオフェンもしくはベンゾチオフェンを中性有機溶 媒中の有機金属塩基と反応させることにより形成される場合の方法である。

本発明の方法のまた別のより好ましい方法は、当該キシル２−置換エチレンオキ シドが、アルキル、アリール、トリハロメチルおよびベンジルオキシから成る群 から選ばれる基でその２−位において置換される場合のものである。

本発明の最も好ましい態様は、当咳有機金属塩基がアルキルリチウムまたはリチ ウムジイソプロピルアミドであり、当該中性有機溶媒がテトラヒドロフラン、エ ーテル、ヘキサンまたはそれらの溶媒の混合物であり、さらに当該キシル２−置 換エチレンオキシドが２−アルキルエチレンオキシド誘導体である場合のもので ある。

ヒドロキシ基を立体特異的にアミノ基に変換する手段は、当該技術分野で既知で ある（例えば、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ　、　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　、　１９８［） 　、１参照）。

（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−２−置換−２−ヒドロキシ−１−ヘテロアリールエタ ン誘導体は、上記に述べたように出発物質として対応する（Ｓ）−もしくは（Ｒ ）−２−置換エチレンオキシドを用いることにより直接生成することができ、ま たは、所望の場合もしくは必要な場合は、生じた（Ｒ）もしくは（Ｓ）−２−置 換−２−ヒドロキシ−１−へテロアリールエタンを、ヒドロキシ基の相対的配置 を逆にするために当該技術分野でよく知られた方法により、対応する（Ｓ）もし くは（Ｒ）−２−置換−２−ヒドロキシ−１−へテロアリールエタン誘導体に変 換することができる（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ、　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　、１９８１ （ＩＨ：参照）ということは明白であろう。

本発明に特有の具体例は、（ａ）水素置換基を２−もしくは３−位にもつ、置換 または未置換チオフェンもしくはベンゾチオフェンを、テトラヒドロフランおよ びヘキサンの混合物中で低温、例えばおよそ−３０℃で、当該チオフェンもしく はベンゾチオフェンの陰イオンを形成するために十分な時間ブチルリチウムで処 理する；（ｂ）その後、（Ｓ）または（Ｒ）２−アルキルエチレンオキシドを加 え、該混合物をより高い温度、例えば０℃で、対応する（Ｒ）もしくは（Ｓ）２ −アルキル−２−ヒドロキシニーチェニルまたはベンゾチオフェニルエタン誘導 体を生成するために十分な時間保持する：さらに（ｃ）その後、立体特異的手段 で当該エタン誘導体のヒドロキシ基をアミノ基に変換するものである。

本発明の方法は、以下の実施例５０から７４でさらに例示、詳述する。

実施例１から３は、以下に述べる本発明の化合物の製造に用いられる前駆体化６ −クロロ−２’、　３’　−ジメチル−メチレンジオキシ−Ｎ−５゛　−エチル カルボキサミドアデノシンの調製 工程１：６−クロロプリンリボシドの２’、　３’　−ツメチルメチレン誘導体 ６−クロロプリンリボシド（３１，５ｇ）　、）リエチルオルトフォルメート（ ７３ｄ）およびＴｓＯＨ（１９，８ｇ）を６００ｄのアセトン中で２時間室温で 撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと一緒にして、飽和ＮａＨ ＣＯ３溶液およびブラインで洗浄、乾ｍ　（Ｎａｇ　５Ｏ４）Ｌ、さらに濃縮し て６−クロロプリンリボースの２゛、３°−ジメチルメチレン誘導体を白色固体 として得る。

工程２：６−クロロ−２’、　３’　−ジメチルメチレンジオキシアデノシン− ５′−カルボン酸 工程１の生成物（１０ｇ）をジョーンズ酸化に付し、この酸を２．５％ＮａＯＨ 溶液で酢酸エチルから抽出し、さらに水性部分を酢酸エチルで洗浄し、さらに濃 塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有機層をＨ，Ｏおよびブラインで洗浄 し、乾燥（Ｎａｔ　５０４　）濾過して、乾燥するまで真空中で濃縮し、所望の ５゛−カルボン酸を得る。

工程３：６−クロロ−２′、３−ジメチルメチレンジオキシ−Ｎ−５°エチル力 ルポキサミドアデノシン 工程２の生成物（５，７ｇ）をＢＯＰ−ＣＩ　＜ビス−（２−ｔキン−３−ｔキ サゾルアデニル）ホスフィニッククロリド）　（４，２６ｇ）−１５よびトリエ チルアミン（２，３３ｔｌりとともに１００艷の塩化メチレン中で２０分室温で 撹拌する。

エチルアミン（３，４６ｇ＞をこの溶液に加え、２時間室温で撹拌する。有機部 分を希塩酸、希釈ＮａＯＨ，Ｈｚ○、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２　ＳＯ４ ）させて最終生成物を泡沫として得る。

実施例２ （＋）−２５−Ｅ２α、３α−ジメチルメチレンジオキシ〕−４β−［６−クロ ロ−９−アデニルコシクロペンタン−１−β−Ｎ−エチルカルボキサミドの製造 工程１：５．６−シメチレンジオキシー２−アザビシクロ［２，２，１］へブタ ン−３−オン ５．６−シヒドロキシー２−アザビシクロ［２，２，１１へブタン−３−オン（ ２３，５ｇ）　（（Ａｌｄｏｒｉｃｈ社製）またはセル’７７りとビンス（Ｃｅ ｒｍａｋ　ａｎｄＶｉｎｃｅ）　、核酸化学、合成操作の改善法および新規方法 、方法と手技（ＮｕｃｌｅｉｃＡｉｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｉｍｐｒｏｖｅｄ 　ａｎｄ　Ｎｅｗ　５ｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ、Ｍｅｔｈｏｄ ｓ　ａｎｄ@Ｔｅｃｈｎｉｑｕ ｅｓ、　）第三部、２６ページ（Ｊ、Ｗｉｌｅｙ　１９８６＞にしたが、て調製 ）を、２，２−ジメトキンプロパン（１８５ｍ７りおよびｐ−トルエンスルホン 酸（５，２５ｇ＞を含むアセトン（１５０−）に溶かし、混合物を１０分間還流 し、冷却しＮ　ａ　ＨＣＯｓ（９，３ｇ）で処理し、真空中で濃縮する。残留物 をＣＨ２Ｃｌ　２に溶かし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳ○、上で乾燥させて溶媒 を蒸発させ、油を得る。この油を５ｉ０＊（酢酸エチル：ヘキサン４１）でクロ マトグラフィーにかけ、１７．０ｇ　（６３％）の黄白色（ｌａｎ　ｗｈｉｔｅ 　）の固体（ＩＩｌ、ｐ、　１５３−１５４℃）を得る。

工程２：（＋）−４β−アミノ−［２α、３α−ジメチレンジオキシシクロペン タン−１−β−Ｎ−二チルカルポキサミド（Ａ）工程１で製造した５、６−シメ チレンジオキシー２−アザビシクロ［２゜２．１コヘブタン−３−オン（５ｇ） をエチルアミン（１５ｍＬ’）で１４０℃でおよそ７時間処理する。生じた生成 物をフラッシュクロマトグラフィーで精製しくＣＨ２Ｃｌ２　／ＣＨ，ＯＨ／Ｎ 、Ｎ−ジメチルエチルアミン（９０／７／３））、（±）　４β−アミノ−２α 、３α−ジメチレンジオキンシクロペンタン−１−β−エチルカルボキサミド（ ５，８ｇ＞を得る。

（Ｂ）パートＡで述べたように調製したラセミアミン（１３，１ｇ＞をＤ−ジベ ンゾイル酒石酸（２１，６ｇ＞処理して、１５．１ｇの鏡像体的に純粋な塩［α コ、　ＲＴ＝＋７０．　１　（Ｃ，１，７７、ＣＨ，０１１）を得る。この塩を １０％ＮａＯＨ水溶液に溶かし、水層を酢酸エチルで抽出する。集めた有機層を ブラインで洗浄し、Ｍｇ５Ｏａ上で乾燥させ溶媒を除去して光学的に純粋な化合 物を得る。　［αコｏ　ＲＴ＝＋３１．４　（Ｃ，１，４０，ＭｅＯＨ＞工程３ ：４−β−（３−アミノ−４−クロロ−２−ピリミジニルアミノ）−２゜３−ジ メチレンジオキシシクロペンタン−１β−Ｎ−エチル−カルボキサミドトリエチ ルアミン（３−）を含むｎ−ブタノール（７０ｍｊり中の工程２のバートＢで調 製した（＋）４β−アミノ−［２α、３α−ジメチレンジオキシシクロペンタン −１−β−Ｎ−エチルカルボキサミド＜１．５ｇ）を、およそ１４時間還流でＩ ＩＭｔ、、その後真空中で溶媒を除去して油を得、これを酢酸エチルに溶かし、 ＮａＨＣＯユ水溶液で洗浄する。有機抽出物をＮａｇ　５０４上で乾燥させ真空 中で濃縮して、光学的に純粋な化合物を得る。［α］。ＲＴ＝＋１５．　８　（ Ｃ。

４１．４８．ＣＨ，ＯＨ） 工程４：メトキシエタノール（２ａｉ’）およびジオキサン（８Ｍ＞中の（＋） −４β−（３−アミノ−４−クロロ−２−ピリミジニルアミノ）−２α、３α− ジメチレンジオキシシクロペンタン（２，１０ｇ）およびホルムアミドアセテー ト（１，８５ｇ）を７０℃でおよそ３時間撹拌する。混合物を室温まで冷やし、 真空中で溶媒を除去する。残留物を酢酸エチルに溶かし、ＮａＨＣＯ３水溶液お よびブラインで洗浄する。有機抽出物をＮａ２５Ｏａ上で乾燥させ真空中で濃縮 し、さらにフラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール９ ５：５）で精製して、純粋な（＋）　−［２α、３α−ジメチルメチレンジオキ シ］−４β−［６−クロロ−９−アデニルコシクロペンタン−１−β−Ｎ−エチ ルカルボキサミド（１，４５ｇ＞を得る。

また別に、光学的に純粋な２α、３α−二保護ジオキシー４β−６−置換−９− アデニルシクロペンタン−１−β−Ｎ−エチルカルボキサミド誘導体は、実施例 ３に例示する反応スキームにより製造することができる。

実施例３ ２Ｓ−［２α、３α−シクロへキシリデンジオキシ］−４β−［Ｎ６−（２−子 ェンエタンー２−イル）−９−アデニルコシクロペンタン−１−β−Ｎ−エチル カルボキサミド 工程１：４β−エチレン−２α、３α−［シクロへキシリデンジオキシ］シクロ ベンタノン ボーシャードらの方法（Ｂｏｒｃｈａｒｄｔら、Ｊ０口ｒｇ、　Ｃｈｅｗ、　１ ９８７．５２．５４５７）に従い調製した（−）−２α、３α−［シクロへキシ リデンジオキシ］−４−シクロペンタノン（２，９５ｇ＞を、ＴＨＦ　Ｃ５ｄ＞ 中の溶液として、ＴＨＦ　（１００ｍｉり中の臭化ビニルマグネシウム（１５， ２ｍ＋＋ｏｌ）およびＣｕｌ　（１５，２ｗ＋ｏｌ）の混合物に加える。この混 合物を一７８℃で不活性雰囲気中で方よそ２時間維持し、０℃に温め、飽和ＮＨ ，ＣＩで反応を止める。有機層をブラインで洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４上で乾燥 させ真空中で濃縮して黄色油を生じる。これをフラッシュクロマトグラフィ−（ 塩化メチレン、１００％）で精製して２．９ｇの所望の化合物を油として得る。

工程２：４β−エチレン−１−β−ヒトワキシー２α、３α−［シクロヘキシリ デンジオキシコシクロペンタン テトラヒドロフラン中の１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムの３．９５．ａｉ ！を工程１で調製したケトン（０，７３ｇ）およびＴＨＦ　（７５ｄ）の溶液に 加え、これを−７８℃に冷却する。この混合物を一４０℃におよそ２．５時間温 め、２ＮのＮａ０Ｈ（５７りで処理し、さらに室温まで温めおよそ１，５時間撹 拌する。水層をジエチルエーテルで抽出し、集めた有機層をブラインで洗浄し、 Ｍｇ５Ｏａ上ですさせ、黄色の油となるまで真空中で濃縮し、これをフラッシュ カラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール、９５：５）で精製して 、０．６５ｇの純粋な生成物を粘稠な油として得る。

工程３：４β−エチレン−１β−トリフロロメタンスルフォニル−２，３−［シ クロへキシリデンジオキシコシクロペンタン塩化メチレン（５ｄ＞およびピリジ ン（０，２４ｄ）中の４β−エチレン−１−β−ヒドロキシ−２α、３α−［シ クロへキシリデンジオキシコシクロペンタンの溶液を、塩化メチレン（２５ｄ） 中のトリフルロメチルスルフォニル無水物＜０．　４９７＞の撹拌溶液にアルゴ ン下で加える。２０分後、ブラインを反応混合物に加え、有機層をＮａ２５０４ 上で乾燥させ、さらに溶媒を真空中で除去し、所望の生成物をオレンジ色の油と して得、これをさらに精製することなく用いる。

工程４：１−β−エチレン−１−［２α、３α−［シクロへキシリデンジオキシ ］−４−β−［Ｎａ−（２−チェニルエタン−２−イル）　９−アデニルコシク ロペンタン ＤＭＦ　（６０ｄ＞中のＮａ−チオ７、二）Ｌｔエチルプリン（２，１３ｇ＞　 、ＮａＨ（５０％油中懸濁物、０．３５ｇ＞および１８−クラウン−６（０，１ ５ｇ）の溶液を、ＤＭＦ　（２ｒｎｉ）中の、工程４で調製した４β−エチレン −１β−トリフルオロメチルスルフォニル−２α、３α−［シクロへキシリデン ジオキシコシクロペンタンの溶液に０℃で加える。混合物を０℃でおよそ８時間 撹拌し、飽和ＮＨ，ＣＩで反応を止め、真空中で溶媒を除去して、酢酸エチル（ １００ｄ）およびブラインで残留物を集める。有機層をＭｇ５ＯＪ上で乾燥させ 、真空中で濃縮し、さらに粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチ レン／メタノール（９９：１））で精製して０．８５ｇの純粋生成物を得る。

工程５：２Ｓ［２α、３α−［シクロへキシリデンジオキシ］−４β−［Ｎａ− （２−チェニルエタン−２−イル）−９−７デニル］シクロペンタン−１−β− Ｎ−エチルカルボキサミド ２ｄのベンゼン中の１β−エチレン−１−［２α、３α−［シクロへキシリプル コシクロペンタン（０，３２ｇ）を、過マンガン酸カリウム（０，２９ｇ）およ び１８−クラウン−６（０，０１６ｇ）のベンゼン溶液に０℃で加える。反応混 合物を室温でおよそ６時間維持し、５％ＮａＯＨ水溶液（１５ｄ）を加え、水層 をセリット■で濾過し、ＩＮのＨＣＩでｐＨ５の酸性にし、酢酸エチルで抽出す る。有機抽出物をＭｇ５ＣＬ上で乾燥させ、真空中で濃縮して０．１ｇの［２α 、３α−シクロへキシリデンジオキシ］−４β−［Ｎａ−（２−チェニルエタン −２−イル）−９−アデニルコシクロペンタン−１−β−カルボキシレートを黄 色油として得、これをジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（０，０４４ ｇ）を含む塩化メチレン（４ｒ１１１）に溶かす。エチルアミン（０，４ｄ＞を 混合物に加え、室温でおよそ１８時間撹拌し、真空中で溶媒を除去し、粗生成物 をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール９８：２）で精製 して、０．０７？、の純粋生成物を得る。

実施例４ Ｎａ−［）ランス−２−（チオフェン−２−イル）シクロへキス−４−エンーイ ル］アデノシンの製造 ２０−のエタノール中の上記実施例Ｃで述べた方法にしたがって調製したトラン ス−２−（２°−チオフェニル）−シクロへキス−４−エチルアミン（０，３ｇ ）、６−クロロプリンリボシド（０，２８ｇ）およびトリエチルアミン（０，２ ７−）をアルゴン下で一晩還流で加熱する。反応混合物を室温まで冷やし、溶媒 を除去し、残留物をＭＰＬＣ（クロロホルム：メタノール；９５：５）で精製し 、その後真空中でおよそ８０℃で乾燥させて、最終生成物を固体として得る（ｍ 。

ｐ、１０５−１１０℃：元素分析、Ｃ２゜ＨゎＮ、Ｏ，Ｓ）。

Ｎａ−［）ランス−２−（チオフェン−２−イル）シクロへキス−４−エン−１ −イル］アデノンン５゛−Ｎ−エチルカルボキサミドの製造工程１　：　（＋） 　）ランス−２−（チオフェン−２−イル）シクロへキス−４−エチルアミンお よび６−ＣＩ−ＮＥＣＡの２’、　３’　−ジメチルメチレンジオキシ誘導体を 、実施例４で述べた条件下で反応させて、最終生成物の２’、　３’　〜ジメチ ルメチレンジオキシ誘導体を得る。

工程２：この所望の生成物の２′、３°　−ジメチルメチレンジオキシ誘導体を 、トリフルオロ酢酸／水（９０／１０）と室温で３０分混合し、飽和重炭酸ソー ダー溶液にゆっくりと混合物を注ぎいれて中性とし、塩化メチレンで抽出する。

水層を塩化メチレンで抽出し、有機層を集めブラインで洗浄し、硫酸マグネシウ ム上で乾燥させ濾過し、濾過した清澄な溶液を蒸発させる。残留物をフラッシュ クロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール９：１）で精製し、真空中で乾 燥させて白色ガラス様泡沫として最終生成物を得る（Ｍ、Ｐ、１１２−１１７＋ ；Ｃ２ｚＨ２ｍＮ＊　Ｏ−Ｓ）。

実施例６ （−）−［２５−［２α、３α−ジヒドロキシ−４β−［Ｎａ−［２−（５−ク ロロ−２−チェニル）−（ＩＲ）−１−メチルエチル］アミノ］−９−アデニル ］シクロペンタン］−１−β−Ｎ−エチルカルボキサミドの製造工程１：実施例 ２で述べたように調製した、光学的に純粋な（＋）−［２Ｓ−［２α、３α−ジ メチル−メチレンジオキシ］−４−β−（６−クロロ−９−アデニル）シクロペ ンタン］−１−β−Ｎ−エチルカルボキサミド、および実施例４で述べたように 調製した２°　Ｒ−（５−クロロチエン−２−イル）−２〜プロピルアミン、［ α］。ＲＴ＝１５．　６　（Ｃ，３，７，ＣＨ，ＯＨ）を、実施例４で述べたよ うに集め、最終生成物の２，３−ジメチルメチレンジオキシ誘導体を得る。

工程２：工程１のジメチルメチレンジオキシ誘導体を、５０％ギ酸水溶液５ｗｉ 中でおよそ３時間還流で加熱する。冷やした反応混合物を蒸発させ、トルエンを 固体残留物に加え、溶媒を蒸発させる。残留物を酢酸エチルに溶かし、重炭酸ソ ーダー溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ、さらに蒸発させて、−晩オーブ ンで乾燥後、白色固体生成物（０，２４０ｇ）を得る（Ｍ、Ｐ、１８８−４℃： Ｃ１ｏＨ２ｓＮ＠　５０３　ＣＩ、　［ａコ　、ＲＴ＝−８６，４９（Ｃ１５， ５，ＭｅＯＨ）　。

実施例？−２９，３１−３４ 上記実施例１から６の一般的方法にしたがい、表１に説明する本発明の化合物を 調製した。７から２１まで、３トおよび３２の実施例では、複素環式アミンは市 販の６−クロロプリンリボシドと反応させ；実施例２２および２３では、複素ｍ 式アミンはＮａ−クロロ−５゛−Ｎ−エチルカルボキサミドアデノシンと反応さ せ：さらに２４から３１まで３３および３４の実施例では、ｕＢ！式アミンは（ ±）または（＋）−［２Ｓ−［２α、３α−ジメチル−メチレンジオキシ−４− β−（６−クロロ−９−アデニル）シクロペンタン−１〜β−Ｎ−エチルカルボ キサミドのいずれかと反応させた。

表Ｉ 実施例／ 反応スキーム　アミン　生成物Ｍ、Ｐ、　／ｌＮ“−［トランス−２−（チオ アデノシン Ｎ’−［２−（２’−チオベンゾ Ｎ’−［２−（６−エトキシ−２°− エチル］アデノシン Ｎ’−［２−（２°−メチル−４− Ｎ’−［（Ｒ）−１−メチル−２− 二ル）エチル］アデノシン。

Ｎ’［２−（１，１−ジメチル−２− Ｎ’−［）ランス−２−（チオフェン−５−トエチル力ルポキサミドｂ Ｎ″−［２−２−（アミノベンゾ エチルカルボキサミド （土）−Ｎ’−［２−（４−メチル−５−カルボキサミド （±）−Ｎ“−［２−（２−チアゾリル）−カルボキサミド （−）−Ｎ’−［（チオフェン−２”−トエチル力ルポキサミド （−）−Ｎ’−［（Ｒ）−１−（チオフェン−５’−Ｎ−エチルカルボキサミド Ｃ （±）−Ｎ“−［１−（チオフェン−３−トエチル力ルポキサミド （±）−Ｎ’−［２−（２−アミノベンゾＮ−エチルカルボキサミド Ｎ’−０−エチル−２−（３−クロロ Ｎ’４−メチル−２−（３−クロロ （−）−［２Ｓ−（２α、３α−ジヒドロキシ−４β−ＣＮ’−［２−（３−ク ロロシクロペンタン−１β−エチル カルボキサミド （−）−［２Ｓ−［２α、３α−ジヒドロシクロペンタン−１β−エチル カルボキサミド ａアミンのアルコール前駆体の旋光度：［α］　ｌｌ？＝＋　１４゜９゜（Ｃ， １，２７，ＣＨ，０Ｈ） ｂアミンの旋光度：［αコ”＝＋２５．　８°　（Ｃ，１，６７、ＣＨ，０Ｈ） ｃ旋光度：Ｃｃｘ］”＝−１５，６°　（Ｃ，３，０４，ＣＨ，０Ｈ）ｄアミン はＮ“−クロロ−５°−Ｎ−エチルカルボキサミドアデノシンの２°、３゛−イ ソプロピリデン誘導体と反応させる：実施例１１の方法に従い脱保護。

実施例３０ （±）−Ｎ６−　［１−（チオフェニル−２−イル）エタン−２−イル］−Ｎ゛ −１−デアザアリステロマイシン−５°　−Ｎ−エチルカルボキサミドの調製工 程ｌ：２−クロロ−３−二トロー４−　［２−（２−チオフェニル）エチルコア ミノピリジン ２．４−ジクロロ−３−ニトロピリジン（１，５ｇ）　、２−アミノエチルチオ フェン（１ｇ）およびトリエチルアミン（５−）の混合物をＥ　ｔ　ＯＨ（６０ ａｄ）中で還流で加熱する。反応混合物を冷やし、溶媒を蒸発させ、残留物をシ リカゲル（１０％ヘキサン／ＣＨＩ　ＣＩＪ上でクロマトグラフィーを行い、所 望の付加生成物を得る。

工程２：　（±）　１β−Ｎ−エチルカルボキサミド−２α、３α−イソプロピ リデンジオキシ−４β−［２−（３−ニトロ−４−［２−（２−チオフェニル） エチルコアミノピリジル）アミノコシクロベンタン工程１のチオフェニルアミノ ピリジン（１，８閤ａｌｅ）、（±）　１β−Ｎ−エチルカルボキサミド−４β −アミノ−２α、３α−イソプロピリデンジオキシシクロベンタン（０，３ｇ） およびトリエチルアミン（０，３ｄ）の混合物を、ニトロメタン（１５ｄ）中で およそ５時間還流で加熱する。溶媒を除去し、残留物を塩化メチレンに取り、シ リカゲル（２％メタノール／クロロホルム）上でクロマトグラフィーを行い、固 形生成物を得て、次の工程のように用いる。

工程３：　（土）　１β−Ｎ−二チＪレカＪレボキサミド−２α、３α−インプ ロピリデンジオキシ−４β−［２−（３−アミノ−４−［２−（２−チオフェニ ル）エチルコアミノピリジル）アミノコシクロペンタンエタノール（７ｄ）中の 工程２のニトロ化合物（０，３９ｇ）　、Ｐｄ／Ｃ（０，０１ｇ）の混合物を水 素雰囲気下でおよそ５時間撹拌する。触媒を濾過し、濾液を蒸発させて油を得、 フロリシル（１０％メタノール／ｍ化メチレン）上で精製し、所望の生成物を固 体として得る。

工程４：　（±）−Ｎ６−　［１−（チオフェニル−２−イル）エタン−２−イ ル］−Ｎ’−１−デγザアリステロマイシン−５゛−Ｎ−エチルカルボキサミド メトキシエタノール（３０１１Ｌｌ）中の工程３のアミノ化合物（０，３１ｇ） ＄よびホルムアミジンアセテ−）　（０，７２ｇ＞の混合物を、およそ３時間還 流で加熱する。反応混合物を冷やし、溶媒を蒸発させ、残留物に水（５ｄ）およ びギ酸（５ｄ）を加える。この酸混合物をおよそ５時間５０℃に加熱し、その後 、溶媒を除去し残留物をシリカゲル（１０％メタノール／塩化メチレン）上でク ロマトグラフィーにかけ、油を得る。これを酢酸エチルから再結晶化して所望の 生成物を結晶質固体とする（Ｍ、Ｐ、＝１５５−１５６℃）。工学的に純粋な化 合物は、工程２のシクロペンタンアミンの＋または一鏡儂体を用いて製造される 。

実施例３５ （２Ｓ）−２α、３α−ジヒドロキシ−４β−［Ｎ６−　［２−（５−クロロ− ２−チェニル）−（ＩＲ）−１−メチルエチルコアミノ−９−アデニル］シクロ ペンタン−１β−Ｎ−エチルカルボキサミド−Ｎ’−オキシド３０％過酸化水素 （Ｉ　Ｌ）中の（２Ｓ）−２α、３α−ジヒドロキシ−４β−［Ｎ６−　［２− （５−クロロ−２−チェニル）−（ＩＲ）−１−メチルエチルコアミノ−９−ア デニル］シクロペンタン−１β−Ｎ−エチルカルボキサミド（０，２５ｇ）およ び氷酢酸（２０ｗｊりの溶液を４日間室温で撹拌し、混合物を真空中でＩＩｉ縮 する。残留物をフラッシュクロ７トグラフイーで、酢酸エチル中の２０％メタノ ールで溶出して精製し、その後、熱メタノールとともに撹拌し、濾過して所望の 生成物を得る（ｍ、ｐ、＞２４０ｔ）。

実施例３６ ［１５−［１ｆｆ、２β、３β、４ａ　（Ｓ＊］　］　−４−Ｃ７−［［２−（ ５−クロロ−２−チェニル）−１−メチルエチルコアミノ−３Ｈ−イミダゾ［４ ，５〜ｂ］　ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチルー２．３−ジしドロキシシクロ ペンタンカルボキサミドの製造 工程ｌ：２−クロロ−４−［２−＜５−クロロ−２−チェニル’）　−（ＩＲ） 　−１−メチルエチルコアミノ−３−ニトロピリジンの調製実質的に実施例３０ 、工程１の方法を用い、さらに粗生成物をフラッシュクロ１　マドグラフィーで 、ヘプタン中の１０％から３０％の酢酸エチルの濃度勾配で溶出して精製し、所 望の生成物を２−（５−クロロ−２−チェニル）−（ＩＲ）−１−メチルエチル アミンから調製する。

工程２：（−）−１β−Ｎ−エチル−２α、３α−イソプロピリデンジオキシ− ４β−［４−［２−（５−クロロ−２−チェニル）−（ＩＲ）−１−メチルエチ ルコアミノ−３−ニトロ−２−ピリジル］アミノ〜シクロペンタンカルボキサミ ドの調製 ２−クロロ−４−［２−（５−クロロ−２−チェニル）−（ＩＲ）−４−メチｎ ｔｘチｎｔ］７ミ／−３−二）ｅ＋ヒ’Ｊジン（０，６８ｇ）、（−）　−１β −４Ｊ−エチル−２α、３α−インプロピリデンジオキシ−４β−アミノシクロ ペンタンカルボキサミド（０，３８ｇ＞およびトリエチルアミン（０，８５ｄ） をエタノール（５Ｍ＞中にまとめ、この混合物を還流でおよそ１８時間加熱する 。混合物を真空中で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで、塩化 メチレン中の０．５％メタノールで溶出して精製し、所望の生成物を得る。

工程３：（−）−１β−Ｎ−エチル−２α、３α−インプロピリデンジオキシ− ４β−［３−アミノ−４−［２−（５−クロロ−２−チェニル）−（ＩＲ）−１ −メチルエチルコアミノ−２−ピリジル］アミノ−シクロペンタンカルボキサミ ドの調製 （−）−１β−Ｎ−エチル−２α、３α−インプロピリデンジオキシ−４β−［ ４−［：２−　（５−クロロ−２−チェニル）−（ＩＲ）−１−メチルエチル］ アミノー３−二トロー２−ピリジルコアミノ−シクロペンタンカルボキサミド（ ０，９０ｇ）ｉｓよび塩化錫（１１）　三水化物（２，１ｇ）を二９／−ル（２ ０ｄ）中にまとめ、混合物を７０℃でおよそ３０分加熱する。混合物を氷に注ぎ いれ、菫炭酸ソーダー水溶液で微かにアルカリ性とし、該水溶液を酢酸エチルで 抽出する。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し真空中で濃 縮して、所望の生成物を得、さらに処理することなく次の工程に用いる。

工程４　：　［１５−［１α、２β、３β、４α（８本＞［−４−［７−［１： ２−（５−クロロ−２−チェニル）−１−メチル二チル］アミノ］　−３Ｈ−イ ミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチルー２．３−ジヒドロ キシシクロペンタン力ルポキサミドの調製 実質的に実施例３０工程４の方法を用い、所望の生成物（ｍ、ｐ、１８４−１６ ５℃）を、　（−）−１β−Ｎ−エチル−２α、３α−インプロピリデンジオキ シ−４β−［３−アミノ−４−［２−（５−クロロ−２−チェニル）−（ＩＲ） −１−メチルエチルロアミノ−２−ピリジル］アミノ−シクロペンタンカルボキ サミドから調製する。

実質的に実施例３０の方法を用いて、実施例の化合物はその適切な出発物質から 製造される。

実施例３７ ［１５−［１α、２β、３β、４α］　］　−４−ＥＴ−［［２−（３−クロロ −２−チェニル）−１−エチルエチル］アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ コピリジン−３−イル］−Ｎ−エチルー２，３−ジヒドロキシシク口ペンタン力 ルポキサミド、　（ｍ、ｐ、７９−８２℃）。

実施例３８ ［ＬＳ−［１α、２β、３β、４α］　〕−４−［７−［［２−（２−チェニル ）−１−イソプロピルエチルコアミノＥ−３８−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリ ジン−３−イル］−Ｎ−エチルー２，３−ジヒドロキシシクロベンタン力ルポキ サミド、ｍ、ｐ、７５−８５℃。

実施例３９ ［１５−［１ｆｆ、　２β、３β、　４α（Ｓ＊）　］　］　−４−［７−Ｅ　 ［２−（３−クロロ−２−チェニル）−１−エチルエチル］アミノ］−３Ｈ−イ ミタソ［４゜５−ｂｌ　ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチルー２．３−ジヒドロ キシシクロベンタン力ルポキサミド、ｍ、ｐ、７５−７８℃。

実施例４０ ［１５−４１α、　２β、３β、　４（Ｚ　（Ｓ＊）　］］　−４−Ｃ７−［［ ２−（２−チェニル）−１−メチルエチル］アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［４，５ −ｂｌピリジン−３−イル］−Ｎ−エチルー２．３−ジヒドロキシシクロペンタ ンー力ルポキサミド、ｍ、ｐ、１５５−６０ｔ。

実施例４１ ［１５−［１α、２β、３β、４αＪ　］　−４−［７〜［［２−（５−クロロ ２−チェニル）−１−エチルエチル］アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ コピリジン３−イル］−Ｎ−エチルー２．３−ジヒドロキシシクロペンタン−カ ルボキサミドの製造 実質的に実施例３６の方法を用いて、所望の生成物（ｍ、ｐ、７７−８５℃）は 、２−　＜５−クロロ−２−チェニル）〜（ＩＲ）−１−エチルエチルアミンか ら製造される。

実施例４２ （２３）−２α、３α−ビス−メトキシカルボニルオキシ−４β−［Ｎ６−［２ −（５−クロロ−２−チェニル）−（ＩＲ）−１−メチルエチルコアミノ−９− アデニル］シクロペンタン−１β−Ｎ−エチルカルボキサミドの製造テトラヒド ロフラン＜２５ｍｍ’ｌ中の（２Ｓ）−２α、３α−ジヒドロキシ−４β−［Ｎ ６−　［２−（５−クロロ−２−チェニル）−（ＩＲ）−１−メチルエチル］ア ミノー９−Ｔデニルコンク口ペンタンーｌβ−Ｎ−エチルカルホキづミド（０゜ ５６ｇ）、）リエチルアミン（０，５ｄ）および４−ジメチルアミノピリジン（ １ｍｇ）に、クロルギ酸メチル（０，２１１ｄ）を加え、この溶液を室温で１時 間撹拌１−る。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、有機溶液を硫 酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮する。粗生成物をヘキサン／酢 酸エチルから再結晶化して所望の生成物（ｍ、ｐ、７４−７６℃）を得る。

実施例４３ （２Ｓ）−２ｚ、３α−ジヒドロキシ−４β−［Ｎ６−　［２−（５−クロロ− ２−チェニル）−（ＩＲ）−１−メチルエチルコアミノ−９−アデニルコシクロ ペンタン−１β−Ｎ−エチルカルボキサミドエトキシメチ１／ンアセクールの製 造（２Ｓ）−２α、３α−ジヒドロキシ−４β−［Ｎ６−　［２−（５−クロロ −２−チェニル’）−（ＩＲ）−１−メチルエチルコアミノ−９−アテ′ニル］ シクロペンタン−１β−Ｎ−エチルカルボキサミド（０，１４ｇＬ、）リエチル オルトホルメート（３ｍｆ）およびｐ−トルエンスルホン酸（１ｍｇ）の溶液を 、およそ１時間還流で加熱し、その後溶媒を真空中で除去する。残留物を酢酸エ チルで溶解し、溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。さら に濾過して、真空中で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで、 塩化メチレン中の５％メタノールで溶出して精製し、その後ヘキサン／酢酸エチ ルから再結晶（２Ｓ）−２α、３α−ジヒドロキシ−４β−［Ｎ６−　［２−（ ５−クロロ−２−チェニル）−（ＩＲ）−１−メチルエチルコアミノ−９−アデ ニル］シクロペンタン−１β−Ｎ−エチルカルボキサミド−２，３−カルボネー トヘンゼン中（５＋４！＞（７）（２Ｓ）−２ａ、３ａ−ジヒドロキシー４Ｂ− ［Ｎ６−［２−（５−クロｏ−２−チェニル）−（ＩＲ）−ｉ−メチルエチルコ アミノ−９−アデニル］シクロペンタン−１β−Ｎ−エチルカルボキサミド（０ ，１７ｇ）および１．１′　−カルボニルジイミダゾール（０，０７ｇ）の溶液 を、５時間還流し、それからおよそ１８時間６０℃で撹拌する。溶液をブライン で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し真空中で濃縮する。残留物を フラッシュク０７トグラフイーで、塩化メチｌノン中の５％メタノールで溶出【 ７て精製する。その後ヘキサン／酢酸エチルから再結晶化させ、所望の生成物（ ｍ、ｐ、８７−８９℃）を得る。

実施例４５ （２５）−２α、３α−ビスーメチルカルバモイルオキス−４β−［Ｎ６−［２ −（５−クロロ−２−チェニル）−（ＩＲ）−１−メチルエテノリアミノ−９− アデニル］シクロペンタン−１β−Ｎ−エチル力ルポキダミドの製造テトラヒド ロフラン（５ｉ）中の（２Ｓ）−２α、３α−ジヒドロキシ−４β−［Ｎ６−　 ［２−（５−クロロ−２−チェニル）−（ＩＲ）−１−メチルエチル］Ｔミノー ９−アデニル］シクロペンタン−１β−Ｎ−エチルカルボキサミド（０，１６ｇ ）の溶液に、メチルイソシアネート＜０．０５ｄ）および１．８−ジＴザビシク 口［５，４，０］ウンデク−７−エン（１滴）を加える。この溶液をおよそ２． ５時間５０℃で撹拌し、室温まで冷やし、酢酸エチルで希釈してブラインで洗浄 する。有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で ＩＲ縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで、塩化メチレン中の５％ メタノールで溶出して精製する。その後、ヘキサン／酢酸エチルから再結晶化し 、所望の生成物（ｍ、ｐ、９７−９９℃）を得る。

実施例４６ （２３）−２α、３α−ジヒドロキシ−４β−［Ｎ６−　［２−（５−クロロ− ２−チェニル）−（ＩＲ）−１−メチルエチルコアミノ−９−アデニル］シクロ ペンタン−１β−Ｎ−エチルカルボキサミド−２，３−チオカルボネートの製造 ベンゼン（１０ｄ）中の（２Ｓ）−２α、３α−ジヒドロキシ−４β−［Ｎ６− ［２−（５−クロロ−２−チェニル）−（ＩＲ）−１−メチルエチルコアミノ− ９−アデニル］シクロペンタン−１１３−Ｎ−エチルカルボキサミド（０，３５ ｇ）およびチオカルボニルジイミダゾール（０，１３４ｇ）を４５℃でおよそ２ 時間加熱する。この溶液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、 真空中で′ａ縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィ−で、ヘキサン中の ５％メタノールで溶出して精製する。その後、ヘキサンから結晶化させて所望の 生成物（ｍ、ｐ、１１５−１１７℃）を得る。

実施例４７ Ｎ６−　［２−（３−クロロ−２−チェニル）−（ＩＲ）−１−メチルエチル］ −２’　−０−メチルアデノシンの製造エタノール（３０ｄ）中の６−クロロ− ９−（２’　−０−メチル−β−Ｄ−ＩＪボフラノシル）−９Ｈ−プリン（欧州 特許出願公告公報ｌＮＯ３７８５１８号にしたがい調製）　（０，２８ｇ＞　、 ２−　（３−クロロ−２−チェニル）−（ＩＲ）−１−メチルエチルアミン（０ ，１６３ｇ）およびトリエチルアミン（０，５ｄ）の溶液を、およそ１８時間還 流し、冷却し、真空中で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで、 塩化メチレン中の１０％メタノールで溶出して精製する。その後、ヘキサン／酢 酸エチルから結晶化させて、所望の生成物（ｍ、ｐ。

７５−７６℃）を得る。

実施例４８ Ｎ６−　［２−（５−クロロ−２−チェニル）−（ＩＲ）−１−メチルエチル］ −２’　−０−メチルアデノシンの製造実質的に実施例４７の方法を用いて、所 望の生成物（ｒｎ、ｐ、８４−８５℃）を、２−　（５−クロロ−２−チェニル ）−（ＩＲ）−１〜メチルエチルアミンから調製する。

実施例４９ Ｎ’−［）ランス−５−（２−チェニル）シクロヘキス−１−エン−４−イルコ −２’　−０−メチルアデノシンの製造実質的に実施例４７の方法を用いて、所 望の生成物（ｍ、ｐ、８６−８９℃）を、トランス−２−（２−チェニル）シク ロへキス−４−エニルアミンから調製する。

実施例５０ １　（Ｒ）−２−（５−クロロ−２−チェニル）−１−メチルエチルアミンの製 造 工程１　：　ｌ　（Ｓ）−２−（５−クロロ−２−チェニル）−１−ヒドロキシ −１−メチルエタンの調製 テトラヒドロフラン（８０ｄ）中の２−クロロチオフェン（８，１７ｇ）の溶液 を一３０℃に冷却し、ヘキサン（４３，Ｏ献）中の１．６Ｍのｎ−ブチルリチウ ムを一滴ずつ加える。混合物を一３０℃でおよそ１時間撹拌し、（Ｓ）−プロピ レンオキシド（４，ＯＯｇ）を加え、混合物を０℃に温め、さらに同じ温度でお よそ３時間撹拌する。この反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で止め、エーテル で希釈し層を分離する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥 させ、真空中で濃縮して所望の生成物を得る。

工程２　：　１　（Ｒ）　−２−（５−クロロ−２−チェニル）−１−メチル− １−フタルイミドエタンの調製 テトラヒドロフラン（８０ｄ）中の１　（Ｓ）−２−（５−クロロ−２−チェニ ル）−１−ヒドロキシ−１−メチルエタン（８，８ｇ）　、トリフェニルホスフ ィン（１３，１ｇ）およびフタルイミド（７，３５ｇ）に、ジエチルアゾジカル ポキシレー）　（７，９ｍｍり←滴ずつ加える。溶液をおよそ１８時間撹拌し、 溶媒を真空中で除去する。残留物を塩化メチレン中の２０％へキサンで溶出して フラッシュクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得る。

工程３　：　１　（Ｒ）−２−（５−クロロ−２−チェニル）−１−メチルエチ ルアミンの調製 １　（Ｒ）−２−（５−クロロ−２−チェニル）−１−メチル−１−フタルイミ ドエタン（１３，０ｇ＞をエタノール（７５ｄ）に溶かし、ヒドラジン水和物（ ２，５ｍ１）を加えて、混合物をおよそ１時間還流で撹拌する。混合物を室温ま で冷やし、濾過して固形物を除き、濾液を真空中で濃縮する。残留物を酢酸エチ ルに溶解し、この溶液を５Ｎ塩酸とともに撹拌する。層を分離し、水層を１０％ 水酸化す）ＩＪウム水溶液でｐＨ＞１０に調節して、それから酢酸エチルで抽出 する。有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し真 空中で濃縮して所望の生成物［α］、＝　２２．　９６°　（Ｃ冨１１．５．メ タノール）を得る。

実施例５１ １　（Ｒ）−２−（２−チェニル）−１−メチルエチルアミンの製造工程１　： 　１　（Ｓ）　−２−（２−チェニル）−１−ヒドロキシ−１−メチルエタンの 調製 実質的に実施例５０、工程１の方法を用いて、所望の生成物をチオフェンから調 製する。

工程２　：　１　（Ｒ）　−２−（２−チェニル）−１−メチル−１−フタフレ イミドエタンの調製 実質的に実施例５０、工程２の方法を用いて、所望の生成物を１　（Ｓ）　−２ −（２−チェニル）−１−ヒドロキシ−１−メチルエタンから調製する。

工ｆｉ３　：　１　（Ｒ）　−２−（２−＋ｘニル）−１−メチルエチルアミン の調製実質的に実施例５０、工程３の方法を用いて、所望の生成物［α］。＝− １５゜６°　（ｃ＝１．　メタノール）を１　（Ｒ）−２−＜２−チェニル）− １−メチル−１−フタルイミドエタンから調製する。

実施例５２ １　（Ｓ）−２−（５−クロロ−２−チェニル）−１−メチルエチルアミン造 工程１　：　１　（Ｓ）　−２−　（５−クロロ−２−チェニル）−１−ヒドロ キシ−１−メチルエタンの調製 テトラヒドロフラン（１００Ｊ）中のｌ　（Ｓ）　−２−　（５−クロロ−２− チェニル）−１−ヒドロキシ−１−メチルエタン（５．７０ｇ）に、トリフェニ ルホスフィン（５．３４ｇ＞および安息香酸（２．４９ｇ）を加える。ジエチル アソ′ジカルボキシレー）　＜３．２２ｄ＞を−滴ずつ加え、混合物を室温でお よそ１８時間撹拌し、溶媒を真空中で除去する。残留物を、塩化メチレン中の３ ０％ヘキサンで溶出しながら、フラッシニクロマトグラフイーで精製して、（Ｒ ）−３−（５−クロロ−２−チェニル）−２−プロピルベンゾエートを得る。こ のエステル（３．９ｇ）をジオキサン（５０ｄ）に溶かし、さらに２０％水酸化 ナト１ノウム水溶液（１５ｍ＞を加える。混合物を５５℃で３時間加熱し、真空 中で濃縮する。残留物を酢酸エチル（２００ｄ）中に取り、さらに有機層をブラ インで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾慢させ、濾過し真空中で濃縮して、所望 の生成物を得る。

工程２　：　１　（Ｓ）−２−　（５−クロロ−２−チェニル）−１−メチルエ チルアミン 実質的に実施例５０、工程２ｉ３よび３の方法を用いて、所望の生成物、α。＝ ＋２１．　７１＠（ｃ＝１．　１．メタノール）を、１　（Ｓ）　−２−　（５ −クロロ−２−チェニル）−１−ヒドロキシ−１−メチルエタンから調製する。

実質的に実施例５０、５１および５２の方法を用いて、以下の化合物は適切な出 発物質から製造される。

実施例５３ １　（Ｒ）　−２−　（ベンゾチオフェン−２−イル）−１−メチルエチルアミ ン実施例５４ １　（Ｓ）−２−　（２−チェニル）−１−メチルエチルアミン、α。＝１５． ５。

（ｃ＝１．　メタノール） 実施例５５ １　（Ｒ）　−２−　（３−ブロモ−２−チェニル）−１−メチルエチルアミン 実施例５６ １　（Ｒ）　−２−　［　（２−ピリジル）−２−チェニル］−１−メチルエチ ルアミ１　（Ｒ）−２−　［５−　（２−チェニル）−２−チェニル］−１−メ チルエチルアミン 実施例５８ １　（Ｒ）−２−　（５−フェニル−２−チェニル）−１−メチルエチルアミン 実施例５９ １　（Ｒ）−２−　（５−メトキン−２−チェニル）−１−メチルエチルアミン 実施例６０ １　（Ｒ）−２−　（５−メチル−２−チェニル）−１−メチルエチルアミン実 施例６１ １　（Ｒ）−２−　（５−ブロモ−２−チェニル）−１−メチルエチルアミン実 施例６２ １＜Ｒ）−２−（５−ヨード−２−チェニル）−１−メチルエチルアミン１　（ Ｒ）　−２−　（５−メチルチオ−２−チェニル）−１−メチルエチルアミン実 施例６４ １　（Ｒ）−２−　（５−メチルスルフォニル−２−チェニル）−１−メチル二 チ１　（Ｒ＞　−２−　（５−エチル−２−チェニル）−１−メチルエチルアミ ン実施例６６ １　（Ｒ）　−２　−　（５−ｎ−へブチル−２−チェニル）−１−メチル二チ ルアミ１　（Ｒ）−２−　（３−メチル−２−チェニル）−１−メチルエチルア ミン実施例６８ １　（Ｒ）−２−　（４−メチル−２−チェニル）−１−メチルエチルアミン実 施例６９ １　（Ｒ）　−２−　（３−クロロ−２−チェニル）−１−メチルエチルアミン 、［α］ｏ＝　６．　１”　（ｃ＝１，　メタノール）実施例７０ １　（Ｒ）−２−　（４−クロロ−２−チェニル）−１−メチルエチルアミン実 施例７１ １　（Ｒ）　−２−　（３−クロロ−５−フェニル−２−チェニル）−１−メチ ルア１　（Ｒ）　−２−　（５−ブロモ−２−クロロ−２−チェニル）−１−メ チルエチ１　（Ｒ）−２−　（４−メチル−５−クロロ−２−チェニル）−１− メチルエチ１　（Ｒ）−２−　（２．５−ジクロロ−３−チェニル）−１−メチ ルエチルアミン 本発明の化合物は、抗昇圧剤として高血圧の治療に有用で、それらはまた冠状血 液流を増加させ、したがって、心筋虚血にも有用である。

本発明の範囲内の化合物は．＊乳類のアデノシンレセプター拮抗活性測定用Ａ。

／Ａ２レセプター結合標準アッセーで活性を示す。本発明の化合物のし七ブター 結合親和性測定に有用な典型的な試験方法を下記に述べる。

Ａ．アデノシンレセプター結合親和性インビトロ測定Ａ，レセプター結合親和性 を、ラット全脳の膜調製物を用いて、’　Ｈ−ＣＨＡ（シクロへキジルアプツシ ）　［リサーチバイオケム社、ナトリック、マサチューセッツ］のレセプターか らのリガンド置換に基づいて、プランら（Ｒ．　Ｆ。

Ｂｒｕｎら、Ｍｏ１．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２９：３３１　（１９８６））の 方法に従い競合アッセーで測定した。非特異的結合は、１−のテオフィリンの存 在下で算出した。

Ａ２し七ブター結合親和性は、ラット脳線条体の膜を用いて、３　Ｈ−ＣＧＳ２ １６８０　（既知の特異的Ａ２レセプターアデノシン拮抗物質）のレセプターか らのリガンド置換に基づいて、同様なアッセーで測定した。非特異的結合は２０ μｍの２−クロロアデノシンの存在下で算出した。

アッセー拍出量は２組のガラス試験管で２５℃で実施した。膜を加えたら直ぐに 、試験管をポルテックスで撹拌し、２５℃で６０分（Ａ．アツセー）または９０ 分（Ａ２アッセー）、回転シェーカー上でインキュベートした。インキュベーシ ヨン半ばで、さらにアッセーの終わり近くで再びこれらアツセー試験管をポルテ ックスで撹拌した。アッセーを，プランデルセルフ１−ベスター（Ｂｒａｎｄｅ ｌ　ＣｅｌｌＨａｖｅｓｔｏｒ）を用いて２．４ＣＩＧＦ／Ｂフイルターで迅速 に濾過して停止させた。

試験管を冷５０−トリス−ＨＣＩ　（ｐＨ７．７または７．４）で３度洗浄し、 濾過しこれを１５秒以内で完了させた。湿ったままの円形フィルターを、１０ｍ ｊ！アクアゾル（Ａｑｕａｓｏｌ）　ＩＩ　にューイングランドニュークリアー 製）を入れたガラスのシンチレーションバイアルに入れた。このバイアルを回転 シェーカー上で一晩震盪させ、液体シンチレーションアナライザーで２分間カウ ントした。レセプター結合のＩＣｓｏ値（すなわち本発明の化合物が放射能ｊ！ ＩＡ識スタンダードと置き換わる濃度）を、曲線適合コンピュータープログラム （ＲＳ／１，　Ｂｏｌｔ，　Ｂｅｒａｎｅｋおよび１１ｅｗｍａｎ　、ボストン 、マサツー七ツツ）を用いてめた。

Ｂ１分離ブタ冠状動脈における血管弛緩インゼト司測定ブタ冠状動脈を最寄りの 層場で手に入わへ注意深く切り出し脂］、血液および付着組織を取り除いた。お よそ２−３１１！１１幅の輪切りリングを切り出し、つｔタージャケット付き組 織バス（酸素通気（Ｏｓ／ＣＯ３：　９５％１５％）した３７℃の温り１ノブス ーハシ・ゼラ伺・（にｒｅｂｓ−Ｈａｎｓｅｌｅｉｔ　）緩衝液を１０献注（１ ）である）に移し、ステンレススチール棒とフォーストランスデコ、−ツ゛−と の間の１フツクに掛ける。クレブス緩衝液の組成は以下の通りである（単位ζｔ ｄ）：Ｎａ（１゜１１８；ＫＣｌ、４．７；ＣａＣ１，，２，５；ＭｇＳＯ４， １，２；ＫＨ２ＰＯ−，１，２；ＮａＨＣＯｓ、２５．０　：およびグルツース 、１０．０．輪切りリングは、９０分間何度も緩衝液を変えながら、５ｇの休止 張力で平衡化させた。至適張力発生を確実なものとするために、３μＭのＰＧＦ ２α１こ涯す前１こ、動脈輪切りリングを３６ｍＭのＫＣＩで２度、１０μｍの ＰＧＦ２αで１度前処理した。アイソメトリック張力が安定した状態に達したら 、本発明のアデノシン拮抗剤を累積的に（ハーフログで通常１１１１Ｍから１０ ０μＭ）組織／　ｓｌス（こ加えた。３μＭのｐＧＦ２αで得られる張力を１０ ０％に相当するものと考え、他のすべての値は当該最高値の百分率で表した。弛 緩のためのＩＣ，。値（すなわち、本発明の化合物が張力の５０％抑制を起こす 濃度）は、上記の直線適合コンビコータープログラムを用いてめた。

Ｃ１正常血圧麻酔ラットおよび自然発生高血圧ラットのインビボ平均動脈血圧（ ＭＡＰ）および心拍数（ＨＲ） １゜麻酔ラット 正常血圧ラットをベントパルビタールナトリウ（５０ｍｇ／ｋｇ　、腹腔内注射 ）で麻酔し、温めた手術台に置いた。カニユーレを大腿動脈に挿入し、動脈圧の 測定ができるように、さらに被験化合物の静脈内投与が容易となるよう（こ筋を イ寸番すた。

動物を手術後１０分平衡化させた。平均動脈圧を継続的１こ測定、言己録し、さ ら（こ心拍数を動脈圧パルスを用いてモニターし、心血打針を始動させた。指標 ベースラインを設定し記録したら、本発明の被験化合物を量を増しながら（１， ３゜１０．１００．３００および１０００μｇ／ｋｇ）　、静脈内１こ投与した 。ｒＱ−脈管↑指標の最大変化がアデノシン拮抗剤の各投薬後に認められた。１ 匹のラットには１種類の化合物のみを投与１−だ６核化合物の心拍数および平均 動脈圧を低下させる効能は、心拍数および動脈圧を２５％（ＨＤ、、）低下させ る薬剤用量をめることにより副べた。

２、自然発生高血圧ラット（ＳＨＲ） 本発明の抗昇圧活性経口用化合物を、有知覚自然発生高血圧う７）で調べた。

ラットをベントパルビタールナ１−リウム（５０ｍｇ／ｋｇ、ｉ、ｐ、　）で麻 酔した。

遠隔計測用トランスデユーサ−を、正中線切開によりラットの腹腔内に埋め込ん だ。トランスデユーサ−のカニユーレを腹大動脈に挿入し、有知覚ＳＨＨの動脈 圧の直接測定を可能にした。トランスデユーサーは腹壁に固定された。手術から 回復後（最短７日）、ＳＨＲをレシーバ−プレートに置き、トランスデユーサ− ／トランスミツトを活性化した。収縮期、拡張期および平均動脈圧並びに心拍数 を、非拘束有知覚ラットで１．５時間記録し、安定なベースラインを設定した。

その後、各ラットを本発明の被験化合物または担体を単回投与し、動脈圧および 心拍数における変化を２０時間モニターし、記録した。

表ＩＩは、典型的な化合物および本発明の範囲内の実施例６、工程１の生物学的 活性の測定結果を示している。

表ＩＩ ＊Ｄは減少を示し、■は増加を示す。

本発明の化ＭｔｌｌＧｉ通常は、高血圧または心筋虚血に罹患している患者の治 療のために経口または腹腔内に投与される。ここで用いられているよう１ご患者 “にはヒトおよび他の動物が含まれる。

好ましくは塩の形にある、本発明の化合物は、投与のための製剤化はいずれの簡 便な方法でも用いることができ、さらに本発明は、その範囲内に、ヒトおよび獣 医医療における用途のために適合させた、本発明の少なくとも１種の化合物を含 む医薬組成物を含む。そのような組成物は、１つまたは２つ以上の医薬的に許容 された担体または賦形剤を用いて、慣用的な方法で製剤化することができる。

適切な担体には、希釈剤、もしくは充填剤、滅菌水性媒体および種々の非毒性有 機溶媒が含まれる。組成物は、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、硬買キャ ンディー１散剤、水性懸濁液もしくは水溶液、注射用溶液、エリキシル、シロッ プなどの形に製剤化でき、さらに、医薬的に許容できる調製物を提供するために 、甘味剤、香料、着色剤および保存料を含む群から選択される１つまたは２つ以 上の物質を含むことができる。

個々の担体およびアデノシン拮抗剤と担体との比は、該化合物の溶解度および化 学特性、個々の投与方法並びに標準薬剤指針により決定される。例えば、賦形剤 （例えば乳糖、クエン酸すトリウム、炭酸カルシウムおよびリン諏カルシウム） 、種々の崩解剤（例えば澱粉、アルギン酸）およびある種の複合珪酸塩は、潤滑 剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルク） とともに、錠剤製造に用いることができる。カプセル形には、乳糖および高分子 ｔポリエチレングリコールを、好ましい医薬的に許容できる担体とともに用いる ことができる。経口用水性懸濁液の製剤化のためには、担体は乳濁または懸濁剤 でもよい。エタノール、プロピレン、グリコール、グリセリンおよびクロロホル ムのような希釈剤、並びにその組み合わせを、他の物質同様用いることもできる 。

非経口投与のためには、ゴマ油もしくはピーナツ油中のこれらの化合物の懸濁溶 液、またはポリエチレングリコール水溶液を、本明細書中に記載した可溶性の医 薬的に許容できる塩の滅菌水溶液と同様用いることができる。これらの塩の溶液 は、筋肉内または皮下注射による投与に特に適切である。純粋な蒸留水に溶解し た塩のそれを含む水溶液は、ｐＨが適切に調整されへ適切に緩衝化さレヘさらに 十分な塩分およびグルコースで等張となっており、加熱または限外濾過で滅菌さ れていることを条件として、静脈注射による投与に適している。

本発明の方法を実施するために用いられる用量規制は、改善が得られるまで治療 に対する最大の応答、続いて症状の緩和に有効な最小量を保証するようなもので ある。したがって、一般には、投薬量は、高血圧治療において血圧を低下させる ために、または心筋虚血の治療において冠状血流を増加させるために治療的に有 効な量である。一般には、経口投与量は、およそ０．１からおよそ１００＋＋＋ ｇ／ｋｇ（好ましくは１から１０ｍｇ／ｋｇの範囲）、静脈内投与量は、およそ ０．０１からおよそ１０Ｉｌ１ｇ／ｋｇ　（好ましくは０．　１から５＋ｏｇ／ ｋｇの範囲）であるが、個々の場合において適切な用量を選択するとき、患者の 体重、一般健康状態、年齢および薬剤応答に対して影響を与ええる他の因子を考 慮することはもちろんのことである。

本発明の化合物は、所望の治療効果を得、さらにそれを維持するために必要なだ けの回数で投与することができる。ある患者では、比較的大量または少量の投薬 量で迅速に反応し、はとんどまたは全く維持用投薬量を必要としない。他方、他 の患者は、当該特定の患者の生理学的必要性に従い、１日およそ１からおよそ４ 回の持続投薬を必要とする６通常、薬剤は１ａおｊ４そ１回からおよ＋４回、経 口的に投与することができる。多くの患者は１日およそ１回からおよそ２回より 達成し維持するために有効なものであるべきである。

要約書 本発明は、アデノシン拮抗剤活性を有し、抗昇圧および抗虚血剤として有用なア デノシン誘導体および類似体、そのような化合物を含む医薬組成物、高血圧およ び心筋虚血の治療におけるそれらの用途、並びにそのような化合物の製造に用い られる方法および中間体に関する。

手続補正書 平成　年　月　日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．次の式の化合物またはその医薬的に許容できる塩：▲数式、化学式、表等が あります▼ 式中： ＫはＮ、Ｎ→ＯまたはＣＨであり； ＱはＣＨ２またはＯであり； Ｔは▲数式、化学式、表等があります▼またはＲ３Ｏ−ＣＨ２であり；Ｘは直鎖 または分枝アルキレン、シクロアルキレンまたはシクロアルケニレン基であり； ＹはＮＲ４、ＯまたはＳであり； ａ＝０または１で； Ｚは式▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま す▼であり；Ｚ１はＮ、ＣＲ５、（ＣＨ）ｍ−ＣＲ５または（ＣＨ）ｍ−Ｎで、 ｍは１または２であり； Ｚ２はＮ、ＮＲｎ、ＯまたはＳで、ｎは０または１であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、 Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ別個にＨ、アルキル、アリールまたはヘテロサ イクリックであり；ＲａおよびＲｂはそれぞれ別個にＨ、ＯＨ、アルキル、ヒド ロキシアルキル、アルキルメルカプチル、チオアルキル、アルコキシ、アルキオ キシアルキル、アミノ、アルキル、アミノ、カルボキシル、アシル、ハロゲン、 カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールまたはヘテロサイクリックであ り；さらに、Ｒ′およびＲ′′はそれぞれ別個に水素、アルキル、アルアルキル 、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アシル、ア ルコキシカルボニル、アルアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルで あるか、またはＲ′およびＲ′′は一緒になって、 ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼（ここでＲｃは水素 またはアルキル）、▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲｄおよびＲｅ はそれぞれ別個に水素、アルキル、またはそれらが結合している炭素原子と一緒 になって１，１−シクロアルキル基を形成してもよい）を形成してもよいが；た だし、Ｘカ直鎖アルキレンでＱが酸素であるときは、Ｚは少なくとも２つの異種 原子を含むヘテロサイクリックを表すことを条件とする。 ２．Ｒ′およびＲ′′がＨである、請求項１に記載の化合物。 ３．Ｘが、分枝鎖が可能で、さらに少なくとも１つのＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、Ｃ ｌ、Ｆ、ＣＦ３またはＣＨ３Ｏで置換されていてもよい、低級アルキレンである 、請求項２に記載の化合物。 ４．Ｚが▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります ▼，▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります ▼である、請求項２に記載の化合物。 ５．Ｚが置換もしくは未置換チアゾリル基または置換もしくは未置換ベンゾチア ゾリル基である、請求項２に記載の化合物。 ６．Ｘがアルキレン部分ＣＲ３Ｈ−ＣＨ２（ここでＲ３は水素、低級アルキル、 ハロ、ハロ低級アルキルまたは低級アルコキシ）を表す、請求項４に記載の化合 物。 ７．Ｒ２が結合しているアルキレン炭素がキラル中心である、請求項６に記載の 化合物。 ８．Ｒ３がメチルまたはエチルである、請求項７に記載の化合物。 ９．該キラル中心が実質的に専らＲである、請求項７に記載の化合物。 １０．ＫがＮで、ＱがＣＨ２で、さらにＴがＲ１Ｒ２Ｎ−Ｃ＝Ｏである、請求項 １に記載の化合物。 １１．ＫがＣＨで、ＱがＣＨ２で、さらにＴがＲ１Ｒ２Ｎ−Ｃ＝Ｏである、請求 項１に記載の化合物。 １２．それが、Ｎ６−［トランス−２−（チオフェン−２−イル）シクロヘキス −４−エン−１−イル］アデノシン、Ｎ６−［トランス−２−（チオフェン−３ −イル）シクロヘキス−４−エン−１−イル］アデノシン、Ｎ６−［２−（２′ −アミノベンゾチアゾリル）エチル］アデノシン、Ｎ６−［２−（６′−エトキ シ−２′−チオベンゾチアゾリル）エチル］アデノシン、Ｎ６−［２−（４′− メチルチアゾリル−５′−イル）エチル］アデノシン、Ｎ６−［２−（２′−チ アゾリル）エチル］アデノシン、Ｎ６−［２−（４′−フェニル−２′−チアゾ リル）エチル］アデノシン、Ｎ６−［（４′−フェニル−２′−チアゾリル）メ チル］アデノシン、Ｎ６−［２−（４′−メチル−２′−チアゾリル）エチル］ アデノシン、Ｎ６−［２−（２′−メチル−４′−チアゾリル）エチル］アデノ シン、Ｎ６−［（Ｒ）−１−メチル−２−（２′−ベンゾ−［ｂ］−チオフェニ ル）エチルアデノシンもしくは（−）−［２Ｓ−［２α，３α，−ジヒドロキシ −４β−Ｎ６−［２−（３−クロロ−２−チエニル）−１（Ｒ）−エチルエチル ］アミノ］−９−アデニル］シクロベンタン−１β−エチルカルボキサミドまた はその医薬的に許容できる塩である、請求項２に記載の化合物。 １３．それが、Ｎ６−［トランス−２−（チオフェン−２−イル）−シクロヘキ ス−４−エン−１−イル］アデノシン−５′−Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ６ −［２−（２′−アミノベンゾチアゾリル）エチル］アデノシン−５′−Ｎ−エ チルカルボキサミド、Ｎ６−［（Ｒ）−１−（５′−クロロチエン−２′−イル ）−２−プロピル］アデノシン−５′−Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ６−［（ Ｒ）−１−（（チアゾ−２−イル）プロプ−２−イル）］アデノシン−５′−Ｎ −エチルカルボキサミドもしくはＮ６−［１−（チオフェン−２−イル）−２− メチル−２−プロピル）］アデノシン−５′−Ｎ−エチルカルボキサミドまたは その医薬的に許容し得る塩である、請求項２に記載の化合物。 １４．それが、Ｎ６−［２−（４′′−メチル−５′′−チアゾリル）エチル］ カルボキサイクリックアデノシン−５′−Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ６−［ ２−（２′−アミノベンゾチアゾリル）エチル］カルボキサイクリックアデノシ ン−５′−Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ６−［２−（２′′−チアゾリル）エ チル］カルボキサイクリックアデノシン−５′−Ｎ−エチルカルボキサミド、（ −）−［２Ｓ−［２α，３α，−ジヒドロキシ−４−β−［Ｎ６−［２−（５− クロロ−２−チエニル）−１−メチルエチル］アミノ］−９−アデニル］シクロ ベンタン］−１β−Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ６−［１−（チオフェン−２ ′′−イル）エタン−２−イルカルボキサイクリックアデノシン−５′−Ｎ−エ チルカルボキサミド、Ｎ６−［１−（チオフェン−３−イル）エタン−２−イル ］カルボキサイクリックアデノシン−５′−Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ６− ［（Ｒ）−１−（（チオフェン−２−イル）プロプ−２イル）］カルボキサイク リックアデノシン−５′−Ｎ−エチルカルボキサミド、もしくはＮ６−［（Ｒ） −１−（５′′−クロロチエン−２−イル）２−ブチル］カルボキサイクリック アデノシン−５′−Ｎ−エチルカルボキサミドまたはその医薬的に許容できる塩 である、請求項２に記載の化合物。 １５．それが（−）−［２Ｓ−［２α，３α，−ジヒドロキシ−４−β−［Ｎ６ −［２−（５−クロロ−２−チエニル）−（１Ｒ）−１−メチルエチル］アミノ 〕−９−アデニル］シクロベンタン］−１β−Ｎ−エチルカルボキサミドまたは その医薬的に許容できる塩である、請求項２に記載の化合物。 １１６．それが（±）−Ｎ６−［１−（チオフェン−２−イル）エタン−２−イ ル］−Ｎ′−デアザアリステロマイシン−５′−Ｎ′−エチルカルボキサミド、 ［１Ｓ−［１α，２β，３β，４α（Ｓ＊）］］−４−［７−［［２−（５−ク ロロ−２−チエニル）−１−メチルエチル］アミノ〕−３Ｈ−イミダゾ［４，５ −ｂ〕ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−２，３−ジヒドロキシシクロベンタ ンカルボキサミド、［１Ｓ−［１α，２β，３β，４α］］−４−［７−［［２ −（３−クロロ−２−チエニル）−１−エチルエチル］アミノ］−３Ｈ−イミダ ゾ［４，５−ｂｌピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−２，３−ジヒドロキシシ クロペンタンカルボキサミド、［１Ｓ−［１α，２β，３β，４α］］−４−［ ７−［［２−（２−チエニル）−１−イソプロピルエチル］アミノ］−３Ｈ−イ ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル−２，３−ジヒドロキ シシクロベンタンカルボキサミド、［１Ｓ−［１α，２β，３β，４α（Ｓ＊） ］］−４−［７−［［２−（３−クロロ−２−チエニル）−１−エチルエチル］ アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチル− ２，３−ジヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド、［１Ｓ−［１α，２β， ３β，４α（Ｓ＊）］］−４−［７−［［２−（２−チエニル）−１−メチルエ チル］アミノ］−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−エ チル−２，３−ジヒドロキシシクロベンタンカルボキサミドもしくは［１Ｓ−［ １α，２β，３β，４α］］−４−［７−［［２−（５−クロロ−２−チエニル ）−１−エチルエチル］アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３ −イル］−Ｎ−エチル−２，３−ジヒドロキシシクロペンタンカルボキサミドま たはその医薬的に許容できる塩である、請求項２に記載の化合物。 １７．それが、（２Ｓ）−２α，３α−ジヒドロキシ−４β−［Ｎ６−［２−（ ５−クロロ−２−チエニル）−（１Ｒ）−１−メチルエチル］アミノ−９−アデ ニル］シクロベンタン−１β−Ｎ−エチルカルボキサミド−Ｎ′−オキシドまた はその医薬的に許容できる塩である、請求項２に記載の化合物。 １８．それが、Ｎ６−［２−（３−クロロ−２−チエニル）−（１Ｒ）−１−メ チルエチル］−２′−Ｏ−メチルアデノシン、Ｎ６−［２−（５−クロロ−２− チエニル）−（１Ｒ）−１−メチルエチル］−２′−Ｏ−メチルアデノシンもし くはＮ６−［トランス−５−（２−チエニル）シクロヘキス−１−エン−４−イ ル］−２′−Ｏ−メチルアデノシンまたはその医薬的に許容できる塩である、請 求項１に記載の化合物。 １９．それが、（２Ｓ）−２α，３α−ビス−メトキシカルボニルオキシ−４β −［Ｎ６−［２−（５−クロロ−２−チエニル）−（１Ｒ）−１−メチルエチル ］アミノ−９−アデニル］シクロペンタン−１β−Ｎ−エチルカルボキサミド、 （２Ｓ）−２α，３α−ジヒドロキシ−４β−［Ｎ６−［２−（５−クロロ−２ −チエニル）−（１Ｒ）−１−メチルエチル］アミノ−９−アデニル］シクロベ ンタン−１β−Ｎ−エチルカルボキサミドエトキシメチレナセタール、（２Ｓ） −２α，３α−ジヒドロキシ−４β−［Ｎ６−［２−（５−クロロ−２−チエニ ル）−（１Ｒ）−１−メチルエチル］アミノ−９−アデニル］シクロベンタン− １β−Ｎ−エチルカルボキサミド−２，３−カルボネート、（２Ｓ）−２α，３ α−ビス−メチルカルバモイルオキシ−４β−［Ｎ６−［２−（５−クロロ−２ −チエニル）−（１Ｒ）−１−メチルエチル］アミノ−９−アデニル］シクロベ ンタン−１β−Ｎ−エチルカルボキサミドもしくは（２Ｓ）−２α，３α−ジヒ ドロキシ−４β−［Ｎ６−［２−（５−クロロ−２−チエニル）−（１Ｒ）−１ −メチルエチル］アミノ−９−アデニル］シクロペンタン−１β−Ｎ−エチルカ ルボキサミド−２，３−チオカルボネートまたはその医薬的に許容できる塩であ る、請求項１に記載の化合物。 ２０．高血圧または心筋虚血を特徴とする心脈管性疾患の治療用組成物であって 、該組成物が抗昇圧に有効な量または抗虚血に有効な量の請求項１の化合物およ び医薬的に許容できる担体を含むものである、当該治療用組成物。 ２１．（−）−［（２Ｓ）−［２α，３α−ジヒドロキシ−４β−［Ｎ６−［２ −（５−クロロ−２−チエニル）−（１Ｒ）−１−メチルエチル］アミノ］−９ −アデニル］シクロベンタン］−１β−Ｎ−エチルカルボキサミドまたはその医 薬的に許容できる塩を含む、請求項２０に記載の組成物。 ２２．高血圧に罹患している患者の治療方法であって、該患者に血圧降下に有効 な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む当該治療方法。 ２３．投与される化合物が、（−）−［（２Ｓ）−［２α，３α−ジヒドロキシ −４β−［Ｋ６−［２−（５−クロロ−２−チエニル）−（１Ｒ）−１−メチル エチル］アミノ］−９−アデニル］シクロペンタン］−１β−Ｎ−エチルカルボ キサミドまたはその医薬的に許容できる塩である、請求項２２に記載の方法。 ２４．心筋虚血に罹患している患者の治療方法であって、該患者に抗虚血に有効 な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む当該治療方法。 ２５．投与される化合物が、（−）−［（２Ｓ）−［２α，３α−ジヒドロキシ −４β−［Ｎ６−［２−（５−クロロ−２−チエニル）−（１Ｒ）−１−メチル エチル］アミノ］−９−アデニル］シクロベンタン］−１β−Ｎ−エチルカルボ キサミドまたはその医薬的に許容できる塩である、請求項２４に記載の方法。 ２６．実質的に光学的に純粋な２−置換−２−アミノ−１−（ヘテロアル−２− または３−イル）エタン誘導体を製造する方法であって、該方法が、キラル２− 置換エチレンオキシド誘導体をヘテロアリール化合物の２−または３−イル陰イ オンと反応させ、さらに立体特異的手段により、該反応で形成されたヒドロキシ 基をアミノ基に変換させることを含む当該調製方法。