CN101801970B - 腺苷衍生物、用于合成其的方法和包含其作为活性成分的用于预防和治疗炎症疾病的药物组合物 - Google Patents

腺苷衍生物、用于合成其的方法和包含其作为活性成分的用于预防和治疗炎症疾病的药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN101801970B
CN101801970B CN200780052031XA CN200780052031A CN101801970B CN 101801970 B CN101801970 B CN 101801970B CN 200780052031X A CN200780052031X A CN 200780052031XA CN 200780052031 A CN200780052031 A CN 200780052031A CN 101801970 B CN101801970 B CN 101801970B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
chemical formula
purine
glycol
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN200780052031XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN101801970A (zh
Inventor
郑乐臣
金惠玉
肯尼思·A·雅各布森
崔承雅
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Future Pharmaceutical Co., Ltd.
US Department of Health and Human Services
Original Assignee
FM THERAPEUTICS Co Ltd
US Department of Health and Human Services
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by FM THERAPEUTICS Co Ltd, US Department of Health and Human Services filed Critical FM THERAPEUTICS Co Ltd
Publication of CN101801970A publication Critical patent/CN101801970A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101801970B publication Critical patent/CN101801970B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Abstract

本发明公开了腺苷衍生物，用于合成其的方法和包括其作为活性成分的药物组合物，所述药物组合物用于预防和治疗炎症疾病。所述腺苷衍生物对于腺苷受体特别是A3腺苷受体具有高结合亲和性和选择性，起A3腺苷受体拮抗剂的作用，并且显示出抗炎活性。因此，所述腺苷衍生物用于预防和治疗炎症疾病。

Description

腺苷衍生物、用于合成其的方法和包含其作为活性成分的用于预防和治疗炎症疾病的药物组合物
技术领域
本发明涉及腺苷衍生物，尤其涉及显示出对特异性A3腺苷受体的高结合亲和性和选择性的腺苷衍生物及其可药用盐。而且，本发明涉及一种合成腺苷衍生物的方法和用于预防和治疗炎症疾病的药物组合物，其包括腺苷衍生物或其可药用盐。 
背景技术
腺苷是一种调节细胞信号的配体，其通过位于细胞膜中的特异性腺苷受体产生多种生理功能。腺苷是一种细胞外物质，在多个身体系统中充当神经递质，典型地起补偿某些器官的过度活动和保护身体免于压力的有害效应的作用(Jacobson，K.A.等人，J.Med.Chem.，35，407-422，1992)。这些功能是基于其中通过细胞内和细胞外ATP(三磷腺苷)的脱磷酸作用形成的腺苷减少细胞能量和增加氧供应的一部分负反馈环路。腺苷在维持器官比如脑、心脏和肾脏的内环境稳定中起重要作用。例如，当从外部给药至脑时，已证实腺苷激动剂显示出神经保护作用，并且也发现其参与疼痛、识别、运动和睡眠。 
迄今，药理学研究和分子克隆研究揭示了两种类型(P1和P2)的腺苷 受体。在调节信号转导中，P1受体适合于腺苷，而P2受体适合于ATP、ADP、UTP和UDP。已经鉴定了P1受体的四个亚型。可以根据配体亲和性、在体内的分布和作用途径将它们分成A1、A2和A3，可进一步将A2分成A2A和A2B。这些腺苷受体是G蛋白-偶合受体家族的成员。已经使用多种选择性配体揭示了腺苷A1、A2A和A2B受体的药理学功能。就A3受体而言，其是在1992年首次鉴定的(Zhou，Q.Y，等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，U.S.A.，89，7432-7436，1992)，并且已经广泛地研究了其病理生理学功能。 
腺苷A1和A2受体激动剂，大多数来源于腺苷，已经被深入地研究用于降血压剂、用于精神病和心律失常的治疗剂、脂类代谢抑制剂(用于糖尿病的治疗剂)和神经保护剂。另一方面，衍生自黄嘌呤或两种或多种稠合的杂环化合物形式的它们的拮抗剂被研究作为平喘药、抗抑郁药、抗心律不齐药、肾脏保护剂、用于帕金森病的药物和智力增强剂。尽管进行了广泛的研究，但是只开发了少数市售产品，包括用于治疗室上性心动过速的腺苷本身，和腺苷转运抑制药物双嘧达莫，其用作华法林在预防心切开术后血液凝固中的辅助药物。腺苷衍生物商业化发展进行缓慢的原因是因为腺苷受体分布遍及身体内，其活化伴随有多种药理活性。简言之，不存在能够只活化期望组织的腺苷受体的化合物。 
与其作用是众所周知的A1和A2相比，最近鉴定的腺苷A3受体的功能仍然是未知的。为了开发腺苷A3受体的选择性配体，进行了大量的研究。在这点上，目前使用三种放射标记的配体[125I]ABA(N6-(4-氨基-3-[125I]碘苄基)-腺苷)、[125I]APNEA(N6-2-(4-氨基-3-[125I]碘苯基)-乙基腺苷)和[125I]AB-MECA(N6-(4-氨基-3-[125I]碘苄基)-腺苷-5’-N-甲基甲酰胺)进行 腺苷A3受体的药理学研究。例如，通过对放射标记的配体的研究发现，当在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中表达时，A3受体抑制腺苷酸环化酶，一种由ATP生成cAMP的酶。而且，当由激动剂活化时，证实A3受体介导鸟苷三磷酸-依赖性磷脂酶C的活化，该酶为一种催化脑中的磷脂酰肌醇降解成肌醇三磷酸和二酰甘油(DAG)的酶(Ramkumar，V.等人，J.Biol.Chem.，268，168871-168890，1993；Abbracchio，M.P.等人，MoI.Pharmacol.，48，1038-1045，1995)。这些发现显示了在脑缺血中，当A3受体活化时，存在其介导的反应途径的可能性。原因是该第二信使系统起引起脑缺血中神经损伤的反应途径的作用。而且，已知A3受体激动剂预防脑疾病比如癫痫和保护心脏，以及抑制炎症介质TNF-α(肿瘤坏死因子)的释放和MIP-1α、白细胞介素-12和干扰素-γ(全都起炎症介质的作用)的生成。另一方面，A3腺苷受体的失活会引起炎症因子的释放，比如从肥大细胞释放组胺，支气管收缩和免疫细胞的细胞凋亡。因此，A3腺苷拮抗剂具有作为抗炎剂和平喘药的候选物的可能性。因此，认为具有药理选择性的化合物是用于治疗多种疾病的药物，所述疾病包括哮喘、炎症、脑缺血、心脏病、癌症等。 
核苷基化合物N6-(3-碘苄基)-5’-(N-甲基氨基甲酰基)-腺苷(IB-MECA)和N6-(3-碘苄基)-2-氯-5’-(N-甲基氨基甲酰基)-腺苷(CI-IB-MECA)是代表性的人类腺苷A3激动剂，其显示出对A3腺苷受体比对A1和A2腺苷受体更高的亲和性和选择性。另一方面，最有效的和选择性的人类A3腺苷受体拮抗剂具有非-嘌呤系(purinergic)杂环骨架化合物。然而，发现几乎所有的非-嘌呤系杂环人类A3腺苷拮抗剂对大鼠A3腺苷受 体诱导弱的或无效的活性，因此，其不适于在小动物模型中评价，而是开发临床应用的药物所必需的(Baraldi，P.G.等人，Curr.Med.Chem.，12，1319-1329，2005)。 
然而，因为与非-嘌呤系杂环拮抗剂相比，具有核苷骨架的A3AR拮抗剂显示出与种类无关的高亲和性和选择性，其对于动物试验的适用性使得核苷骨架-基A3AR拮抗剂成为优选的药物候选物。因此，存在基于核苷化合物开发选择性的A3拮抗剂的需要。 
通过各种上述研究，本发明人发现用于A3腺苷受体激动作用，核苷化合物必须具有在糖部分5位的N-甲基氨基甲酰基和在嘌呤部分6位被芳基氨基或烷基氨基取代的基团，如在代表性物质IB-MECA和Cl-IB MECA中所具有的。因为，由于在糖部分5位的N-甲基氨基甲酰基形成氢键而引起构象变化对于受体的激动作用是必要的(Kim，S-K.等人，J.MoI.Graph.Model.，25，562-577，2006)，在糖部分5位没有N-甲基氨基甲酰基的化合物被认为是A3腺苷受体拮抗剂的很好的候选物。 
通过对A3腺苷受体配体和药物效果的充分深入的研究，发现基于其构效关系选择的特异性腺苷衍生物具有对A3腺苷受体比对A1或A2腺苷受体高的结合亲和性和选择性，且可以起A3腺苷受体的选择性拮抗剂作用，因而显示出对炎症疾病的高治疗作用，从而完成了本发明。 
发明内容
技术问题
本发明的目的是提供一种新的腺苷衍生物，用于合成其的方法和包含 其作为活性成分的药物组合物，所述腺苷衍生物起选择性A3腺苷受体拮抗剂作用，显示出对炎症疾病的治疗活性，所述药物组合物用于预防和治疗炎症疾病。 
技术方案
一方面，本发明提供了一种下述化学式1代表的新的腺苷衍生物或其可药用盐。 
[化学式1] 
Figure G200780052031XD00051
其中，A为O或S； 
R为未取代的或独立地或选择性地被一个或多个C6～C10芳基取代的直链或支链的C1～C5烷基，未取代的或独立地或选择性地被卤素或一个或多个直链或支链的C1～C4烷氧基取代的苄基，或羟基羰基-取代的苄基；和Y为H或卤素原子。 
另一方面，本发明提供了一种用于合成新的腺苷衍生物或其可药用盐的方法。 
进一步，本发明提供了一种用于A3腺苷受体拮抗剂，其包括腺苷衍生物或其可药用盐。 
更进一步，本发明提供了一种用于预防和治疗炎症疾病的药物组合物，其包括作为活性成分的腺苷衍生物或其可药用盐。 
如下给出了本发明的详细说明。 
一方面，本发明涉及下述化学式1代表的腺苷衍生物化合物、其可药用盐和包括作为活性成分的所述化合物或所述盐的组合物。 
[化学式1] 
Figure G200780052031XD00061
其中，A为O或S， 
R为未取代的或独立地或选择性地被一个或多个C6～C10芳基取代的直链或支链的C1～C5烷基，未取代的或独立地或选择性地被卤素或一个或多个直链或支链的C1～C4烷氧基取代的苄基，或羟基羰基-取代的苄基；和 
Y为H或卤素原子。 
在化学式1的一个优选的化合物中， 
A为O或S， 
R为甲基、乙基、丙基、萘基甲基、苄基、独立地或选择性地被选自F、Cl、Br、I、C1～C3烷氧基及其组合的取代基取代的苄基、或甲苯甲酸，和 
Y为H或Cl。 
在更优选的实施方案中， 
A为O或S， 
R为甲基、乙基、1-萘基甲基、苄基、2-氯苄基、3-氟苄基、3-氯苄基、3-溴苄基、3-碘苄基、2-甲氧基-5-氯苄基、2-甲氧基苄基或3-甲苯甲酸，和 
Y为H或Cl。 
根据本发明优选的实施方案的新的腺苷衍生物的具体实例包括： 
1)(2R，3R，4S)-2-(2-氯-6-(3-氟苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-四氢噻吩-3，4-二醇； 
2)(2R，3R，4S)-2-(2-氯-6-(3-氯苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-四氢噻吩-3，4-二醇； 
3)(2R，3R，4S)-2-(6-(3-溴苄基氨基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-四氢噻吩-3，4-二醇； 
4)(2R，3R，4S)-2-(2-氯-6-(3-碘苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-四氢噻吩-3，4-二醇； 
5)(2R，3R，4S)-2-(2-氯-6-(2-氯苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-四氢噻吩-3，4-二醇； 
6)(2R，3R，4S)-2-(2-氯-6-(5-氯-2-甲氧基苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-四氢噻吩-3，4-二醇； 
7)(2R，3R，4S)-2-(2-氯-6-(2-甲氧基苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-四氢噻吩-3，4-二醇； 
8)(2R，3R，4S)-2-(2-氯-6-(萘-1-基甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-四氢噻吩-3，4-二醇； 
9)3-((2-氯-9-((2R，3R，4S)-3，4-二羟基四氢噻吩-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)甲基)苯甲酸； 
10)2-(2-氯-6-甲基氨基-嘌呤-9-基)-四氢噻吩-3，4-二醇； 
11)(2R，3R，4S)-2-(6-(3-氟苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-四氢噻吩-3，4-二醇； 
12)(2R，3R，4S)-2-(6-(3-氯苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-四氢噻吩-3，4-二醇； 
13)(2R，3R，4S)-2-(6-(3-溴苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-四氢噻吩-3，4-二醇； 
14)(2R，3R，4S)-2-(6-(3-碘苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-四氢噻吩-3，4-二醇； 
15)(2R，3R，4R)-2-(6-(3-溴苄基氨基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3，4-二醇；和 
16)(2R，3R，4R)-2-(2-氯-6-(3-碘苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3，4-二醇。 
根据本发明的化学式1代表的新的腺苷衍生物可以是可药用盐的形式。有用的是与多种可药用有机酸或无机酸形成的酸加成盐。合适的有机酸的实例包括羧酸、膦酸、磺酸、乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、乙醇酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、己二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、谷氨酸、门冬氨酸、马来酸、苯甲酸、水杨酸、邻苯二甲酸、苯乙酸、苯磺酸、2-萘磺酸、甲磺酸、乙磺酸和月桂基磺酸。合适的无机酸可以使用例如盐酸、硫酸、氢卤酸和磷酸。 
应当注意由化学式1代表的腺苷衍生物指包括其所有的盐、水合物和溶剂化物，只要使用常规方法可以制备它们，以及其可药用盐。 
一方面，本发明涉及一种制备化学式1代表的新的腺苷衍生物的方法。 
在该方面的另一个实施方案中，可以根据下述方案1合成所述腺苷衍生物。 
所述方法包括在路易斯酸催化剂的存在下，使化学式2的化合物与硅烷基化嘌呤化合物反应，生成化学式3的β-端基异构体化合物(步骤1)；向化学式3的β-端基异构体化合物中加入盐酸，生成化学式4的二醇化合物(步骤2)；和在作为催化剂的碱存在下，使化学式4的二醇化合物与胺化合物反应，生成腺苷衍生物(步骤3)。 
[方案1] 
Figure G200780052031XD00101
其中A、R和Y为如上定义的。 
将详细逐步阐述该方法。 
在步骤1中，新的腺苷衍生物的合成是从化学式2的化合物开始的。在作为催化剂的路易斯酸的存在下，该起始原料与硅烷基化嘌呤化合物反应，得到化学式3的β-端基异构体化合物。使用三甲基硅烷基三氟甲烷磺酸酯(TMSOTf)作为路易斯酸催化剂。二氯乙烷、氯仿、乙腈或二氯甲烷作为在步骤1中的溶剂是优选的，最优选二氯乙烷。可以在作为催化剂的硫酸铵的存在下，通过化学式5的嘌呤化合物和六甲基二硅氮烷(HMDS)反应获得硅烷基化的嘌呤化合物。 
在步骤2中，用HCl从化学式3的化合物中除去丙酮化合物，得到化 学式4的二醇化合物。可以使用乙酸、硫酸或对甲苯磺酸代替HCl。 
在步骤3中，在作为催化剂的碱存在下，使在步骤2中获得的化学式4的二醇化合物与胺化合物反应，得到腺苷衍生物。 
在步骤3所用的碱催化剂的实例包括三乙胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶和1，4-二噁烷，优选三乙胺。另外，所述反应优选地可以在选自低级醇比如甲醇和乙醇、1，4-二噁烷、四氢呋喃和氯仿的溶剂中进行。 
根据取代基A的类型，用作合成本发明的腺苷衍生物的起始原料的化学式2化合物可以通过方案2或3的反应路线合成。 
当取代基A是硫(S)时，采用方案2合成起始原料。如在方案2中所示，起始原料的合成是通过如下步骤完成的：在作为催化剂的酸的存在下，使化学式6的D-甘露糖化合物与2，2-二甲氧基丙烷反应，得到化学式7的二丙酮化合物(步骤a1)；在还原剂的存在下，使在步骤a1中获得的化学式7的化合物开环，得到化学式8的二醇化合物(步骤a2)；甲磺酸化在步骤a2中获得的化学式8的二醇化合物，得到化学式9的二甲磺酰基化合物(步骤a3)；环化在步骤a3中获得的化学式9的化合物，得到化学式10的硫糖化合物(步骤a4)；选择性地水解在步骤a4中获得的化学式10的化合物，得到化学式11的二醇化合物(步骤a5)；和在催化剂的存在下，将在步骤(a5)中获得的化学式11的化合物转化成化学式2a的乙酸酯化合物(步骤a6)。 
[方案2] 
Figure G200780052031XD00121
在方案2中的化合物2a与化学式2的化合物相同。 
下面，将更详细地进一步逐步阐述化合物2a的合成。 
如在步骤a1中，化合物2的合成是从化学式6的D-甘露糖起始的。在作为催化剂的酸的存在下，使D-甘露糖与2，2-二甲氧基丙烷反应，得到化学式7的二丙酮化合物。 
与无水乙酸组合，起催化化学式6的D-甘露糖转化成化学式7的化合物作用的酸可以是无机酸，比如浓硫酸或盐酸，或有机酸比如对甲苯磺酸。 
在步骤a2中，在还原剂的存在下，使化学式7的化合物开环，得到化学式8的二醇化合物。 
用还原剂硼氢化钠处理化学式7的化合物，生成化学式8的化合物。可以使用金属氢化物比如氢化铝锂或亚硫酸钠代替硼氢化钠。 
在步骤a3中，将在步骤a2中获得的化学式8的化合物甲磺酸化成化学 式9的二甲磺酰基化合物。 
用甲烷磺酰氯(MsCl)将化学式8的化合物甲磺酸化成化学式9的化合物优选地在惰性溶剂，比如乙醚、石油醚、二氯甲烷、四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺中进行。 
在步骤a4中，将在步骤a3中获得的化学式9的化合物环化成化学式10的硫糖化合物。 
化学式10的化合物可以通过使化学式9的化合物与硫化钠反应获得。可选地，化学式10的化合物可以通过用硫酯比如硫代乙酸甲酯取代，接着与醇钠反应获得。可以使用N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜作为用于步骤a4的溶剂。 
在步骤a5中，将在步骤a4中获得的化学式10的化合物选择性水解成化学式11的二醇化合物。 
对于将化学式10的化合物水解成化学式11的化合物，可以使用乙酸。可以使用硫酸、盐酸或对甲苯磺酸代替乙酸。 
在步骤a6中，在催化剂的存在下，将在步骤a5中获得的化学式11的化合物转化成化学式2a的乙酸酯化合物； 
转化成化学式2a的化合物是通过使化学式11的化合物与四乙酸钯(red tetraacetate)(Pd(OAc)4))反应实现的。 
当所述取代基为氧(O)时，采用方案3合成起始原料2。如在方案3中所示，起始原料的合成是通过如下步骤实现的：使化学式12的化合物与还原剂反应，得到化学式13的乳醇化合物(步骤b1)；和使在在步骤b1中获得的化学式13的化合物与无水乙酸反应，得到化学式2b的乙酸酯化 合物(步骤b2)。 
[方案3] 
Figure G200780052031XD00141
方案3的化合物2b与化学式2的化合物相同。 
下面，将更详细地进一步逐步阐述化合物2b的合成。 
在步骤b1中，将化学式12的化合物还原成化学式13的乳醇化合物。 
对于将容易合成的化合物化学式12的化合物还原为化学式13的化合物而言，可以使用二异丁基氢化铵(DIBAL)作为催化剂。 
在步骤b2中，使化学式13的化合物与无水乙酸酯反应，得到化学式2b的乙酸酯化合物。 
因此，化学式2b的化合物可以通过使化学式13的乳醇化合物与乙酸酯反应获得。 
进一步，本发明涉及一种A3的腺苷受体拮抗剂，其包括作为活性成分的化学式1代表的腺苷衍生物或其可药用盐。 
更进一步，本发明涉及一种用于预防和治疗炎症疾病的药物组合物，其包括作为活性成分的化学式1代表的腺苷衍生物或其可药用盐。 
当在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中表达时，发现A3腺苷受体抑制腺苷酸环化酶，该酶为一种从ATP生成cAMP的酶。而且，当由激动剂活化时，证实A3腺苷受体介导鸟苷三磷酸-依赖性磷脂酶C的活化，该酶为一种催化脑中的磷脂酰肌醇降解成肌醇三磷酸和DAG的酶(Ramkumar，V.等人，J. Biol.Chem.，268，168871-168890，1993；Abbracchio，M.P.等人，MoI.Pharmacol.，48，1038-1045，1995)。这些发现解释了在脑缺血中，当A3腺苷受体被活化时，存在由其介导的反应途径的可能性，因为该第二信使系统在脑缺血中起神经损伤的反应途径的作用。而且，已知A3受体激动剂预防脑疾病比如癫痫和保护心脏以及抑制炎症介质TNF-α(肿瘤坏死因子)的释放和MIP-Iα、白细胞介素-12和干扰素-γ(全部起炎症介质的作用)的生成。另一方面，A3腺苷受体的失活会引起炎症因子的释放，比如从肥大细胞释放组胺，支气管收缩和免疫细胞的细胞凋亡。因此，A3腺苷拮抗剂具有作为抗炎剂和平喘药的候选物的可能性。 
测定本发明的腺苷衍生物对于人类腺苷受体(hAR)-结合亲和性和选择性。在用于结合亲和性的测定(指试验实施例1)中，发现本发明的腺苷衍生物对于人类A3腺苷受体(hA3AR)具有高结合亲和性，但是对于A1和A2A腺苷受体具有低亲和性，从而显示出高选择性。特别地，实施例12的化合物显示出对于hA3AR的最高结合亲和性，测定的Ki为1.50±0.40nM，按结合亲和性的降序排列，接着是实施例2的化合物(Ki＝1.66±0.90nM)，实施例14的化合物(Ki＝2.50+1.00nM)，实施例10的化合物(Ki＝3.69+0.25nM)和实施例4的化合物(Ki＝4.16±0.50nM)。而且，测量实施例4的化合物对于在CHO细胞中表达的大鼠A3腺苷受体具有高结合亲和性(Ki＝3.89±1.15nM)。另外，实施例15和16的化合物，两者都是4’-O氧代核苷(oxonucleoside)形式的腺苷衍生物，显示出高结合亲和性和选择性(参见表1)。 
在用于抗炎活性的测定(指试验实施例3～6)中，发现本发明的腺苷衍 生物具有抗炎活性，尽管该活性比对照的氢化可的松的低。 
当耳部给药用TPA处理的小鼠时，观察到稀释在丙酮中的实施例2至4的化合物在某种程度上降低耳部炎症(参见图2)。另外，发现实施例1和6的化合物具有抗炎活性，当基于抑制百分数测量时，该活性是实施例2至4的化合物的四倍或更多倍(图3)。 
在用于抗炎活性的测定中，测定以0.5％的浓度稀释在蒸馏水和丙酮(1∶4)的混合物中的实施例5、7和8的化合物具有的炎症抑制百分数分别为17％、34％和53％(图4)。测定以0.5％的浓度稀释在DMSO和丙酮(1∶9)混合物中的实施例15和16的化合物具有的炎症抑制百分数分别为59％和79％(图5)。根据在所述测定中的观察结果，证实本发明的腺苷衍生物具有抗炎活性。 
由于对于A3腺苷受体具有高结合亲和性和选择性，因此，根据本发明由化学式1代表的腺苷衍生物可以有效地用作A3腺苷受体拮抗剂。进一步，本发明的腺苷衍生物产生对A3腺苷受体的拮抗作用，显示出抗炎活性，因此，可用于预防和治疗炎症疾病。 
可以有效地施用本发明的腺苷衍生物的炎症疾病包括急性和慢性炎症疾病，比如溃疡性炎症、渗出性炎症、化脓性炎症、出血性炎症和增生性炎症。 
对于包括本发明的腺苷衍生物或其可药用盐的药物组合物，将它们配制成方便的剂型，如下述实施例所解释的，这些实施例仅仅是示例性的，而不意味着限制本发明。本发明的组合物可以系统给药或局部给药。 
本发明的化合物在临床上可以以口服或非口服形式给药。其通常与稀 释剂或赋形剂组合配制，所述稀释剂赋形剂比如填充剂、增稠剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂等。期望用于口服给药本发明的化合物的固体试剂可以是片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊等形式。将这些固体试剂与至少一种赋形剂组合配制，所述赋形剂比如淀粉、碳酸钙、蔗糖、乳糖或明胶。此外，还可以加入润滑剂，比如硬脂酸镁、滑石等。期望用于口服给药的液体试剂包括混悬剂、体内使用溶液(internal use solutions)、乳剂、糖浆剂等。除了单一的稀释剂比如水或液体石蜡之外，在用于口服给药本发明的化合物的液体试剂中可以包含各种赋形剂，比如润湿剂、甜味剂、芳香剂、防腐剂等。 
而且，本发明的化合物的非口服剂型包括注射剂、乳剂、吸入剂和栓剂。对于注射剂而言，可以使用由丙二醇、聚乙二醇、植物油比如橄榄油和酯比如油酸乙酯(ethylolate)制备的无菌水溶液、非水溶剂和混悬剂。栓剂的基本材料包括半合成脂肪酸酯(witepsol)、聚乙二醇、吐温61、可可酯(cacao paper)、月桂酸甘油酯(laurin paper)、甘油和明胶。可以将本发明的化合物配制成用于局部施用的软膏剂或乳膏剂。 
根据患者的情况，包括年龄、体重、性别、给药途经和疾病严重性，本发明的化合物的对人的给药剂量可以变化。典型地，本发明的化合物的给药剂量为0.001至100mg/kg体重/天，优选地剂量为0.01至30mg/kg体重/天。所述化合物可以每天以单剂量或多剂量给药。本发明的化合物的含量为基于组合物总重量的0.0001至10％重量，优选的含量为0.001至1％重量。而且，给药途经取决于患者的健康状况和疾病的严重性。 
附图说明
参照附图可更充分地理解本发明的优选的实施方案的应用，其中对于相同或对应部分使用同样的参考号，其中： 
图1为显示实施例4的化合物对于用激动剂Cl-IB-MECA处理的CHO细胞的拮抗作用的图； 
图2为显示在动物试验中本发明的化合物(实施例2、3和4)的抗炎活性的图； 
图3为显示在动物试验中本发明的化合物(实施例1和6)的抗炎活性的图； 
图4为显示在动物试验中本发明的化合物(实施例5、7和8)的抗炎活性的图；和 
图5为显示在动物试验中本发明的化合物(实施例15和16)的抗炎活性的图； 
具体实施方式
可以根据下述实施例更充分地理解本发明，列出所述实施例用于阐述本发明，但不能解释为限制本发明。 
起始原料的合成
<制备实施例1>(3aR，4R，6aS)-2，2-二甲基四氢噻吩并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基乙酸酯的制备
步骤a 1 .(3aR，4R，6R，6aR)-6-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环4-基)-2，2-二甲基-四氢呋喃[3，4-d][1，3]-间二氧杂环戊烯-4-醇的制备
向丙酮(50ml)中加入D-甘露糖(1.74g，6.52mmol)和2，2-二甲氧基丙烷(2.45ml，19.55mmol)，同时搅拌，接着将该溶液冷却至0℃。向该溶液中滴加浓硫酸(0.45g，1.96mmol)。在室温下，搅拌得到的反应混合物24小时，接着用三乙胺中和，并在真空中浓缩。通过硅胶柱层析纯化该浓缩物，使用己烷∶乙酸乙酯(1∶1，v/v)的混合物作为洗脱溶剂，得到呈白色固体的目标化合物(1.61g，95％)。 
m.p.120.3-120.5℃ 
1H-NMR(CDCl3)δ5.34(s，1H)，4.76-4.79(m，1H)，4.58(d，1H，J＝6.0Hz)，4.34-4.39(m，1H)，4.15(dd，1H，J＝3.6，7.2Hz)，4.00-4.08(m，2H)； 
[α]25 D11.71(c 0.11，CH2Cl2)； 
FAB-MS m/z 261[M+H]+。 
步骤a 2 .(1R)-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环4-基)((4R，5S)-5-(羟基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环4-基)甲醇的制备
将在步骤a1中制备的(3aR，4R，6R，6aR)-6-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环4-基)-2，2-二甲基-四氢呋喃[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-醇(1.50g，5.76mmol)小心地加入到乙醇(25ml)中，并将该溶液冷却至0℃。向该溶液中加入硼氢化钠(NaHB4，440mg，11.53mmol)，接着在室温下搅拌该溶液2小时。用乙酸中和反应混合物，并在真空中浓缩。用乙酸乙酯和水萃取浓缩物。经无水硫酸镁(MgSO4)干燥有机层，过滤并在真空中浓缩。 通过硅胶柱层析纯化该浓缩物，使用己烷∶乙酸乙酯(1∶1，v/v)的混合物作为洗脱剂，得到呈糖浆形式的目标化合物(1.38g，92％)。 
1H-NMR(CDCl3)δ4.33(dd，1H，J＝1.6，7.2Hz)，4.24-4.28(m，1H)，4.06-4.13(m，2H)，3.92-3.97(m，1H)，3.76-3.85(m，2H)，3.59-3.61(m，1H)，1.48(s，3H)，1.38(s，3H)，1.36(s，3H)，1.33(s，3H)； 
[α]25 D-3.88(c 0.44，CH2Cl2)； 
FAB-MS m/z 263[M+H]+。 
步骤a3.(1R)-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环4-基)((4S，5S)-2，2-二甲基-5-((甲基磺酰氧基)甲基)-1，3-二氧戊环4-基)甲基甲磺酸酯的制备
将在在步骤a2中制备的(1R)-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环4-基)((4R，5S)-5-(羟基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环4-基)甲醇(38.52g，146.85mmol)和4-二甲基氨基吡啶(4-DMAP，5.38mg，44.06mmol)加入到二氯甲烷(300ml)和三乙胺(163.75ml，1.17mol)的混合物中，搅拌该溶液并冷却至0℃。向其中滴加二甲磺酰氯(47.59ml，587.42mmol)。在室温下搅拌1小时后，用二氯甲烷萃取该反应混合物，并用饱和的碳酸氢钠(NaHCO3)溶液洗涤。经无水硫酸镁(MgSO4)干燥由此获得的有机层，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱层析纯化由此生成的具有褐色糖浆形式的甲磺酰基化合物，使用己烷∶乙酸乙酯(5∶1，v/v)的混合物作为洗脱剂，得到糖浆形式的目标化合物(57.83g，94％)。 
1H-NMR(CDCl3)δ4.75(pseudo t，1H，J＝7.4Hz)，4.33-4.45(m， 4H)，4.06-4.20(m，3H)，3.12(s，3H)，3.07(s，3H)，1.51(s，3H)，1.43(s，3H)，1.37(s，3H)，1.33(s，3H)； 
[α]25 D38.32(c 0.29，CH2Cl2)； 
FAB-MS m/z 419[M+H]+。 
步骤a 4 .(3aR，4S，6aS)-4-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环4-基)-2，2-二甲基四氢噻吩并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯的制备
将在步骤a3中制备的(1R)-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环4-基)((4S，5S)-2，2-二甲基-5-((甲基磺酰氧基)甲基)-1，3-二氧戊环4-基)甲基甲磺酸酯(993.80g，2.23mmol)溶于DMF(50ml)中。在向其中加入硫化钠(348.30g，4.46mmol)后，在回流条件下，在80℃搅拌该溶液过夜。此后，在真空中除去溶剂，用乙酸乙酯和水萃取残余物。经无水硫酸镁(MgSO4)干燥有机层，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱层析纯化该浓缩物，使用己烷∶乙酸乙酯(8∶1，v/v)的混合物作为洗脱剂，得到呈糖浆形式的目标化合物(453.0mg，78％)。 
1H-NMR(CDCl3)δ4.92(dt，1H，J＝1.8，5.6Hz)，4.72(dd，1H，J＝2.0，6.0Hz)，4.26-4.30(m，1H)，4.04(s，1H)，3.79(t，1H，J＝3.8Hz)，3.31-3.32(m，1H)，3.19(dd，1H，J＝5.4，12.0Hz)，2.84(dd，1H，J＝1.6，12.0Hz)，1.51(s，3H)，1.43(s，3H)，1.32(dd，6H，J＝8.4Hz)； 
[α]25 D-96.04(c 0.20，CH2Cl2)； 
FAB-MS m/z 261[M+H]+。 
步骤a 5 .1-((3aR，4S，6aS)-2，2-二甲基四氢噻吩并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)乙烷-1，2-二醇的制备
将在步骤a4中制备的(3aR，4S，6aS)-4-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环4-基)-2，2-二甲基四氢噻吩并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯(21.78g，83.66nmol)溶于60％的乙酸水溶液(250ml)中，接着在室温下搅拌该溶液2小时。在真空中浓缩该反应混合物，并通过硅胶柱层析纯化浓缩物，使用己烷∶乙酸乙酯(1∶2，v/v)的混合物作为洗脱剂，得到呈白色固体的目标化合物(14.85g，81％)。 
1H-NMR(CDCl3)δ4.92(dt，1H，J＝1.8，5.6Hz)，4.72(dd，1H，J＝2.0，6.0Hz)，4.26-4.30(m，1H)，4.04(s，1H)，3.79(t，1H，J＝3.8Hz)，3.31-3.32(m，IH)，3.19(dd，1H，J＝5.4，12.0Hz)，2.84(dd，1H，J＝1.6，12.0Hz)，1.51(s，3H)，1.43(s，3H)，1.32(dd，6H，J＝8.4Hz)； 
[α]25 D-96.04(c 0.20，CH2Cl2)； 
FAB-MS m/z 261[M+H]+。 
步骤a 6 (3aR，4R，6aS)-2，2-二甲基四氢噻吩并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基乙酸酯的制备
将在步骤a5中制备的1-((3aR，4S，6aS)-2，2-二甲基四氢噻吩并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)乙烷-1，2-二醇(14.85g，67.41mmol)溶于乙酸乙酯(300ml)中，并冷却至0℃。向该溶液中加入四乙酸钯(Pb (OAc)4，157.31g，337.06mmol)，接着在室温下搅拌过夜。通过Celite过滤器过滤该反应混合物，用乙酸乙酯稀释滤液。将有机层稀释在二氯甲烷中，用饱和的碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。通过硅胶柱层析纯化该浓缩物，使用己烷∶乙酸乙酯(8∶1，v/v)的混合物作为洗脱剂，得到呈糖浆形式的目标化合物(8.82g，60％)。 
1H-NMR(CDCl3)δ5.03(dd，1H，J＝5.6，9.6Hz)，4.79(dd，1H，J＝5.6，8.8Hz)，3.21-3.27(m，2H)，3.01(dt，2H，J＝0.8，12.8Hz)，2.05(s，3H)，1.50(s，3H)，1.31(s，3H)； 
[α]25 D-258.15(c 0.18，CH2Cl2)； 
FAB-MS m/z 218[M]+。 
<制备实施例2>(3aS，4S，6aS)-2，2-二甲基-四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基乙酸酯的制备
步骤b 1 .(3aR，4R，6aR)-2，2-二甲基-四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-醇的制备
2，3-O-异亚丙基-D-赤酮酸内酯(1.04g，6.42mmol)溶于甲苯(20ml)中，接着在-78℃下，向该溶液中加入1M的二异丁基氢化铵(DIBAL)/THF。在相同的温度下搅拌该反应混合物30分钟，慢慢地加入甲醇直到反应停止。通过Celite过滤器过滤该悬浮液，并用乙酸乙酯和水萃取滤液，接着通过使用己烷∶乙酸乙酯(3∶1，v/v)的混合物的硅胶柱层析，得到糖浆形式的目标化合物(1.94g，96％)。 
1H-NMR(CDCl3)δ5.39(s，1H)，4.82(dd，1H，J＝3.6，6.0Hz)， 4.55(d，1H，J＝6.0Hz)，4.05(dd，1H，J＝3.6，10.2Hz)，4.00(d，1H，J＝10.0Hz)，1.45(s，3H)，1.30(s，3H)。 
步骤b 2 .(3aS，4S，6aS)-2，2-二甲基-四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基乙酸酯的制备
在0℃，向在步骤b1中制备的乳醇化合物(875.9mg，5.47mmol)溶于吡啶(10ml)中的溶液中加入无水乙酸(0.67ml，6.56mmol)。在室温下，搅拌该反应混合物3小时，并在真空中浓缩。用乙酸乙酯和水萃取浓缩物，经无水硫酸镁干燥有机层，并在真空中浓缩。通过使用己烷∶乙酸乙酯(8∶1，v/v)的混合物的硅胶柱层析纯化该残余物，得到呈糖浆形式的目标化合物(702.1mg，65％)。 
1H-NMR(CDCl3)δ6.16(s，1H)，4.86(dd，1H，J＝3.6，6.0Hz)，4.66(d，1H，J＝6.0Hz)，4.12(d，1H，J＝6.4Hz)，3.99(dd，1H，J＝3.6，10.8Hz)，2.05(s，3H)，1.48(s，3H)，1.33(s，3H)。 
<实施例1>(2R，3R，4S)-2-(2-氯-6-(3-氟苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-四氢噻吩-3，4-二醇的合成
步骤1.2，6-二氯-9-((3aR，4R，6aS)-2，2-二甲基四氢噻吩并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-9H-嘌呤的制备
在惰性、无水条件下，回流2，6-二氯嘌呤(2.29g，22.12mmol)和硫酸铵(438mg，3.32mmol)在六甲基二硅氮烷(HMDS，50ml)中的溶液过夜。在真空中浓缩得到的反应混合物，将由此形成的固体混合物再溶于冷的 1，2-二氯乙烷(20ml)中。向该溶液中滴加在制备实施例1中获得的(3aR，4R，6aS)-2，2-二甲基四氢噻吩并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基乙酸酯(1.41g，11.06mmol)溶于1，2-二氯乙烷(20ml)中的溶液，然后加入三甲基硅烷基三氟甲烷磺酸酯(TMSOTf，4.0ml，22.12mmol)。在0℃下搅拌得到的溶液30分钟，然后在室温下搅拌1小时，并在80℃下加热2小时，同时搅拌。冷却该反应混合物，稀释在二氯甲烷中，并用饱和的碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液洗涤。经无水硫酸镁(MgSO4)干燥有机溶剂和在真空中浓缩，得到黄色糖浆形式的残余物。通过硅胶柱层析纯化该残余物，使用二氯甲烷∶甲醇(50∶1，v/v)的混合物作为洗脱剂，得到泡沫形式的目标化合物(3.03g，79％)。 
UV(CH2Cl2)λmax275.0nm； 
1H-NMR(CDCl3)δ8.17(s，1H)，5.87(s，1H)，5.32(pseudot，1H，J＝4.8Hz)，5.21(d，1H，J＝5.6Hz)，3.79(dd，1H，J＝4.4，12.8Hz)，3.26(d，1H，J＝13.2Hz)，1.59(s，3H)，1.36(s，3H)； 
[α]25 D-42.04(c 0.16，CH2Cl2)； 
FAB-MS m/z 347[M+H]+。 
步骤2.(2R，3S，4S)-2-(2，6-二氯-9H-嘌呤-9-基)四氢噻吩-3，4-二醇的制备
向在步骤1中制备的2，6-二氯-9-((3aR，4R，6aS)-2，2-二甲基四氢噻吩并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-9H-嘌呤溶于四氢呋喃(20ml) 中的溶液中加入2N HCl，接着搅拌该溶液过夜。用1N的氢氧化钠中和该反应混合物，并在真空中小心地浓缩。通过硅胶柱层析纯化该浓缩物，使用二氯甲烷∶甲醇(20∶1，v/v)的混合物作为洗脱剂，得到呈白色固体的目标化合物(1.94g，96％)。 
m.p.198.3-200.3℃； 
UV(MeOH)λmax275.nm； 
1H-NMR(CD3OD)δ8.87(s，1H)，6.08(d，1H，J＝6.8Hz)，4.69(q，1H，J＝3.2Hz)，4.48(q，1H，J＝3.6Hz)，3.56(dd，1H，J＝4.4，11.2Hz)，2.97(dd，1H，J＝3.4，11.2Hz)； 
[α]25 D-50.43(c 0.12，DMSO)； 
FAB-MS m/z 307[M+H]+。 
步骤3.(2R，3R，4S)-2-(2-氯-6-(3-氟苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-四氢噻吩-3，4-二醇的制备
在室温下，将在步骤2中制备的(2R，3S，4S)-2-(2，6-二氯-9H-嘌呤-9-基)四氢噻吩-3，4-二醇(1当量)和3-氟苄胺(1.5当量)溶于乙醇(5ml)中2～3小时，同时搅拌。在真空中浓缩该反应混合物，并通过硅胶柱层析纯化浓缩物，使用二氯甲烷∶甲醇(20∶1，v/v)的混合物作为洗脱剂，得到目标化合物(0.10g，80％)。 
m.p.183.2-183.5℃； 
UV(MeOH)λmax275.0nm； 
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.91(t，1H-NH，J＝5.8Hz)，8.51(s，1H)， 7.33-7.39(m，1H)，7.13-7.18(m，2H)，7.06(dt，1H，J＝2.8，11.6Hz)，5.82(d，1H，J＝7.2Hz)，5.56(d，1H-OH，J＝6.0Hz)，5.37(d，1H-OH，J＝4.4Hz)，4.65(d，1H，J＝6.0Hz)，4.60(m，1H)，4.33-4.35(m，1H)，3.41(dd，1H，J＝4.0，10.8Hz)，2.79(dd，1H，J＝2.8，10.8Hz)； 
[α]25 D-96.21(c 0.12，DMSO)； 
FAB-MS m/z 396[M+H]+。 
<实施例2>(2R，3R，4S)-2-(2-氯-6-(3-氯苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-四氢噻吩-3，4-二醇的合成
步骤1.2，6-二氯-9-((3aR，4R，6aS)-2，2-二甲基四氢噻吩并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-9H-嘌呤的制备
进行与实施例1的步骤1相同的步骤，得到泡沫形式的目标化合物。 
步骤2.(2R，3S，4S)-2-(2，6-二氯-9H-嘌呤-9-基)-四氢噻吩-3，4-二醇的制备
进行与实施例1的步骤2相同的步骤，得呈白色固体的目标化合物。 
步骤3.(2R，3R，4S)-2-(2-氯-6-(3-氯苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-四氢噻吩-3，4-二醇的制备
进行类似于实施例1的步骤3的步骤，不同在于使用3-氯苄胺代替3-氟苄胺，得到目标化合物(0.11g，83％)。 
m.p.163.3-165.3℃； 
UV(MeOH)λmax274.5nm； 
1H-NMR(CD3OD)δ8.34(s，1H)，7.41(s，1H)，7.24-7.34(m，3H)，5.94(d，1H，J＝6.4Hz)，4.75(brs，2H)，4.61(q，1H，J＝3.2Hz)，4.45(q，1H，J＝4.0Hz)，3.51(dd，1H，J＝4.8，11.2Hz)，2.95(dd，1H，J＝3.6，10.8Hz)； 
FAB-MS m/z 411[M]+。 
<实施例3>(2R，3R，4S)-2-(2-氯-6-(3-溴苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-四氢噻吩-3，4-二醇的合成
步骤1.2，6-二氯-9-((3aR，4R，6aS)-2，2-二甲基四氢噻吩并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-9H-嘌呤的制备
进行与实施例1的步骤1相同的步骤，得到泡沫形式的目标化合物。 
步骤2.(2R，3S，4S)-2-(2，6-二氯-9H-嘌呤-9-基)-四氢噻吩-3，4-二醇的制备
进行与实施例2的步骤2相同的过程，得呈白色固体的目标化合物。 
步骤3.(2R，3R，4S)-2-(2-氯-6-(3-溴苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-四氢噻吩-3，4-二醇的制备
进行类似于实施例1的步骤3的过程，不同在于使用3-溴苄胺代替3-氟苄胺，得到目标化合物(0.12g，83％)。 
m.p.184.0-185.0℃； 
UV(MeOH)λmax274.0nm； 
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.91(brs，1H-NH)，8.51(s，1H)，7.55(s，1H)，7.43(d，1H，J＝7.6Hz)，7.33-7.35(m，1H)，7.26-7.30(m，1H)，5.82(d，1H，J＝7.2Hz)，5.57(d，1H-OH，J＝6.0Hz)，5.38(d，1H-OH，J＝4.0Hz)，4.60-4.63(m，3H)，4.34(s，1H)，3.41(dd，1H，J＝4.4，11.2Hz)，2.80(dd，1H，J＝2.8，10.8Hz)； 
FAB-MS m/z 456[M+H]+。 
<实施例4>(2R，3R，4S)-2-(2-氯-6-(3-碘苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-四氢噻吩-3，4-二醇的合成
步骤1.2，6-二氯-9-((3aR，4R，6aS)-2，2-二甲基四氢噻吩并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-9H-嘌呤的制备
进行与实施例1的步骤1相同的步骤，得到泡沫形式的目标化合物。 
步骤2.(2R，3S，4S)-2-(2，6-二氯-9H-嘌呤-9-基)-四氢噻吩-3，4-二醇的制备
进行与实施例1的步骤2相同的步骤，得呈白色固体的目标化合物。 
步骤3.(2R，3R，4S)-2-(2-氯-6-(3-碘苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-四氢噻吩-3，4-二醇的制备
进行类似于实施例1的步骤3的步骤，不同在于使用3-碘苄胺代替 3-氟苄胺，得到目标化合物(0.14g，84％)。 
m.p.198.7-199.9℃； 
UV(MeOH)λmax274.0nm； 
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.90(t，1H-NH，J＝6.4Hz)，8.51(s，1H)，7.74(s，1H)，7.60(d，1H，J＝7.6Hz)，7.35(d，1H，J＝7.6Hz)，7.13(t，1H，J＝8.0Hz)，5.82(d，1H，J＝7.6Hz)，5.56(d，1H，J＝6.4Hz)，5.37(d，1H，J＝4.0Hz)，4.60(d，3H，J＝4.4Hz)，4.34(brs，1H)，3.38(dd，1H，J＝4.0，10.8Hz)，2.80(dd，1H，J＝4.0，10.8Hz)； 
[α]25 D-78.91(c 0.13，DMSO)； 
FAB-MS m/z 504[M+H]+。 
<实施例5>(2R，3R，4S)-2-(2-氯-6-(2-氯苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-四氢噻吩-3，4-二醇的合成
步骤1.2，6-二氯-9-((3aR，4R，6aS)-2，2-二甲基四氢噻吩并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-9H-嘌呤的制备
进行与实施例1的步骤1相同的步骤，得到泡沫形式的目标化合物。 
步骤2.(2R，3S，4S)-2-(2，6-二氯-9H-嘌呤-9-基)-四氢噻吩-3，4-二醇的制备
进行与实施例1的步骤2相同的步骤，得呈白色固体的目标化合物。 
步骤3.(2R，3R，4S)-2-(2-氯-6-(2-氯苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-四氢噻吩-3，4-二醇的制备
进行类似于实施例1的步骤3的步骤，不同在于使用2-氯苄胺代替3-氟苄胺，得到目标化合物(0.11g，81％)。 
m.p.198.7-199.7℃； 
UV(MeOH)λmax273.5nm； 
1H-NMR(CD3OD)δ8.35(brs，1H)，7.45-7.47(m，1H)，7.39-7.43(m，1H)，7.25-7.29(m，2H)，5.95(d，1H，J＝6.4Hz)，4.60-4.63(m，1H)，4.45(dd，1H，J＝3.6，8.0Hz)，3.51(dd，1H，J＝4.8，10.8Hz)，2.95(dd，1H，J＝4.0，10.8Hz)； 
[α]25 D-96.21(c 0.12，DMSO)； 
FAB-MS m/z 412[M+H]+。 
<实施例6>(2R，3R，4S)-2-(2-氯-6-(5-氯-2-甲氧基苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-四氢噻吩-3，4-二醇的合成
步骤1.2，6-二氯-9-[3aR，4R，6aS)-2，2-二甲基四氢噻吩并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-9H-嘌呤的制备
进行与实施例1的步骤1相同的步骤，得到泡沫形式的目标化合物。 
步骤2.(2R，3S，4S)-2-(2，6-二氯-9H-嘌呤-9-基)-四氢噻吩-3，4-二醇的制备
进行与实施例1的步骤2相同的步骤，得呈白色固体的目标化合物。 
步骤3.(2R，3R，4S)-2-(2-氯-6-(5-氯-2-甲氧基苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-四氢噻吩-3，4-二醇的制备
进行类似于实施例1的步骤3的步骤，不同在于使用5-氯-2-甲氧基苄胺代替3-氟苄胺，得到目标化合物(0.11g，78％)。 
m.p.188.8-189.8℃； 
UV(MeOH)λmax275.5nm； 
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.64(t，1H-NH，J＝6.0Hz)，8.51(s，1H)，7.21-7.25(m，1H)，7.12(d，1H，J＝7.2Hz)，7.00(d，1H，J＝8.0Hz)，6.85-6.89(m，1H)，5.82(d，1H，J＝7.6Hz)，5.57(d，1H-OH，J＝6.4Hz)，5.37(d，1H-OH，J＝4.0Hz)，4.61-4.63(m，2H)，4.35(m，1H)，3.84(s，3H)，3.71(dd，1H，J＝3.6，10.4Hz)，2.80(dd，1H，J＝2，4，10.8Hz)； 
[α]25 D-96.10(c 0.21，DMSO)； 
FAB-MS m/z 442[M+H]+。 
<实施例7>(2R，3R，4S)-2-(2-氯-6-(2-甲氧基苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-四氢噻吩-3，4-二醇的制备
步骤1.2，6-二氯-9-((3aR，4R，6aS)-2，2-二甲基四氢噻吩并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-9H-嘌呤的制备
进行与实施例1的步骤1相同的步骤，得到泡沫形式的目标化合物。 
步骤2.(2R，3S，4S)-2-(2，6-二氯-9H-嘌呤-9-基)-四氢噻吩-3，4-二醇的制备
进行与实施例1的步骤2相同的步骤，得呈白色固体的目标化合物。 
步骤3.(2R，3R，4S)-2-(2-氯-6-(2-甲氧基苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-四氢噻吩-3，4-二醇的制备
进行类似于实施例1的步骤3的步骤，不同在于使用2-甲氧基苄胺代替3-氟苄胺，得到目标化合物(0.12g，88％)。 
m.p.188.0℃； 
UV(MeOH)λmax 276.5nm； 
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.65(t，1H-NH，J＝6.0Hz)，8.51(s，1H)，7.21-7.25(m，1H)，7.12(d，1H，J＝7.2Hz)，7.00(d，1H，J＝8.0Hz)，6.85-6.89(m，1H)，5.83(d，1H，J＝6.8Hz)，5.58(d，1H-OH，J＝6.4Hz)，5.39(d，1H-OH，J＝3.6Hz)，4.62-4.64(m，2H)，4.35(s，1H)，3.84(s，1H)，3.42(dd，1H，J＝3.6，10.4Hz)，2.79-2.82(m，1H)； 
[α]25 D-93.53(c 0.17，DMSO)； 
FAB-MS m/z 407[M+H]+。 
<实施例8>(2R，3R，4S)-2-(2-氯-6-(萘-1-基甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-四氢噻吩-3，4-二醇的合成
步骤1.2，6-二氯-9-((3aR，4R，6aS)-2，2-二甲基四氢噻吩并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-9H-嘌呤的制备
进行与实施例1的步骤1相同的步骤，得到泡沫形式的目标化合物。 
步骤2.(2R，3S，4S)-2-(2，6-二氯-9H-嘌呤-9-基)-四氢噻吩-3，4-二醇的制备
进行与实施例1的步骤2相同的步骤，得呈白色固体的目标化合物。 
步骤3.(2R，3R，4S)-2-(2-氯-6-(萘-1-基甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-四氢噻吩-3，4-二醇的制备
进行类似于实施例1的步骤3的decomp，不同在于使用萘-1-基甲胺代替3-氟苄胺，得到目标化合物(0.13g，90％)。 
m.p.226.3℃(分解(decomp))； 
UV(MeOH)λmax 281.0nm； 
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.96(t，1H-NH，J＝6.0Hz)，8.51(s，1H)，8.25(d，1H，J＝8.0Hz)，7.95-7.97(m，1H)，7.83-7.85(m，1H)，7.53-7.61(m，2H)，7.43-7.46(m，2H)，5.82(d，1H，J＝7.6Hz)，5.56(d，1H，J＝6.4Hz)，5.38(d，1H，J＝4.0Hz)，5.12(d，1H，J＝6.0Hz)，4.59-4.61(m，1H)，4.34-4.35(m，1H)，3.40-3.44(m，1H)，2.80(dd，1H，J＝2.4，6.8Hz)； 
FAB-MS m/z 428[M+H]+。 
<实施例9>3-((2-氯-9-(2R，3R，4S)-3，4-二羟基四氢噻吩-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)甲基)苯甲酸的合成
步骤1.2，6-二氯-9-((3aR，4R，6aS)-2，2-二甲基四氢噻吩并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-9H-嘌呤的制备
进行与实施例1的步骤1相同的步骤，得到泡沫形式的目标化合物。 
步骤2.(2R，3S，4S)-2-(2，6-二氯-9H-嘌呤-9-基)-四氢噻吩-3，4-二醇的制备
进行与实施例1的步骤2相同的步骤，得呈白色固体的目标化合物。 
步骤3.3-((2-氯-9-(2R，3R，4S)-3，4-二羟基四氢噻吩-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)甲基)苯甲酸的制备
进行类似于实施例1的步骤3的步骤，不同在于使用3-(氨基甲基)苯甲酸代替3-氟苄胺，得到目标化合物(0.12g，84％)。 
mp 254.0-256.9℃； 
UV(MeOH)λmax 275.5nm； 
1H-NMR(DMSO-d5)δ8.95(t，1H-NH，J＝6.0Hz)，8.52(s，1H)，7.89(d，1H，J＝8.4Hz)，7.43(d，1H，J＝8.0Hz)，5.82(d，1H，J＝7.6Hz)，5.57(brs，1H)，5.38(brs，1H)，4.71(d，1H，J＝6.0Hz)，4.60(brs，1H)，4.34(brs，1H)，3.41(dd，1H，J＝4.0，10.8Hz)，2.80(dd，1H，J＝2.8，10.8Hz)； 
[α]25 D-94.55(c 0.11，DMSO)； 
FAB-MS m/z 422[M+H]+。 
<实施例10>2-(2-氯-6-甲基氨基-嘌呤-9-基)(2R，3R，4S)-四氢噻吩-3，4-二醇的合成
步骤1.2，6-二氯-9-((3aR，4R，6aS)-2，2-二甲基四氢噻吩并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-9H-嘌呤的制备
进行与实施例1的步骤1相同的步骤，得到泡沫形式的目标化合物。 
步骤2.(2R，3S，4S)-2-(2，6-二氯-9H-嘌呤-9-基)-四氢噻吩-3，4-二醇的制备
进行与实施例1的步骤2相同的过程，得呈白色固体的目标化合物。 
步骤3.2-(2-氯-6-甲基氨基-嘌呤-9-基)(2R，3R，4S)-四氢噻吩-3，4-二醇的制备
进行类似于实施例1的步骤3的步骤，不同在于使用甲胺代替3-氟苄胺，得到目标化合物(0.89g，90％)。 
UV(MeOH)λmax 269.5nm(pH 7)； 
1H-NMR(CDCl3)δ2.99(1H，dd，4’-CH，J＝4.4，10.8Hz)，3.12(3H，brs，NH-CH3)，3.44 1H，dd，4’-CH，J＝4，10.8Hz)，4.41(1H，m，2’-CH，J＝5.6Hz)，4.47(1H，m，3’-CH)，5.89(1H，d，1’-CH，J＝5.6Hz)，8.40(s，1H，8-CH)； 
[α]25 D-34.8(c 0.115，DMSO)； 
FAB-MS m/z 302.3[M+H]+。 
<实施例11>(2R，3R，4S)-2-(6-(3-氟苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-四氢噻吩-3，4-二醇的合成
步骤1.6-氯-9-((3aR，4R，6aS)-2，2-二甲基四氢噻吩并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-9H-嘌呤的制备
进行类似于实施例1的步骤1的过程，不同在于使用6-氯嘌呤(2.29g，22.12mmol)代替2，6-氯嘌呤，得到泡沫形式的目标化合物(1.84g，91％)。 
UV(CH2Cl2)λmax265.0nm； 
1H-NMR(CDCl3)δ8.67(pseudo t，1H，J＝1.4Hz)，8.23(s，1H)，5.88(s，1H)，5.23(m，2H，)，3.69(dd，1H，J＝4.0，13.2Hz)，3.18(d，1H，J＝12.8Hz)，1.52(s，3H)，1.29(s，3H)； 
13C-NMR(CDCl3)δ152.05，151.39，151.09，144.34，132.56，111.90，89.60，84.31，70.30，40.76，26.40，24.63； 
[α]25 D-157.64(c 0.15，MeOH)； 
FAB-MS m/z 313[M+H]+。 
步骤2.(2R，3S，4S)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-四氢噻吩-3，4-二醇的制备
以类似于实施例1的步骤2的方法，从步骤1制备的6-氯-9-((3aR，4R，6aS)-2，2-二甲基四氢噻吩并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-9H-嘌呤(1.84g，5.88mmol)进行合成，得到呈白色固体的目标 化合物(1.27g，79％)。 
m.p.192.3-192.8℃； 
UV(MeOH)λmax264.5nm； 
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.02(s，1H)，8.82(s，1H)，6.02(d，1H，J＝7.6Hz)，5.62(d，1H-OH，J＝6.0Hz)，5.43(d，1H-OH，J＝4.0Hz)，4.70-4.74(m，1H)，4.36-4.40(m，1H)，3.47(dd，1H，J＝4.0，10.8Hz)，3.17(d，1H，J＝5.2Hz)，2.84(dd，1H，J＝2.8，11.2Hz)； 
[α]25 D-109.15(c 0.16，DMSO)； 
FAB-MS m/z 273[M+H]+。 
步骤3.(2R，3R，4S)-2-(6-(3-氟苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-四氢噻吩-3，4-二醇的制备
在室温下，将在步骤2中制备的(2R，3S，4S)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-四氢噻吩-3，4-二醇(1当量)和3-氟苄胺(1.5当量)溶于乙醇(5ml)中2-3小时，同时搅拌。在真空中浓缩该反应混合物，并通过硅胶柱层析纯化浓缩物，使用二氯甲烷∶甲醇(20∶1，v/v)的混合物作为洗脱剂，得到目标化合物(0.11g，82％)。 
m.p.180.5-180.7℃； 
UV(MeOH)λmax273.5nm； 
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.46(s，1H)，8.22(s，1H)，7.31-7.39(m，1H)，7.12-7.18(m，2H)，7.01-7.05(m，1H)，5.90(d，1H，J＝7.2 Hz)，5.53(d，1H-OH，J＝6.4Hz)，5.35(d，1H-OH，J＝4.0Hz)，4.67-4.71(m，2H)，4.35-4.37(m，1H)，3.39-3.43(m，1H)，3.17(d，1H，J＝5.2Hz)，2.80(dd，1H，J＝3.2，11.2Hz)； 
[α]25 D-141.2(c 0.11，DMSO)； 
FAB-MS m/z 362[M+H]+。 
<实施例12>(2R，3R，4S)-2-(6-(3-氯苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-四氢噻吩-3，4-二醇的合成
步骤1.6-氯-9-((3aR，4R，6aS)-2，2-二甲基四氢噻吩并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-9H-嘌呤的制备
进行与实施例11的步骤1相同的步骤，得到泡沫形式的目标化合物。 
步骤2.(2R，3S，4S)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-四氢噻吩-3，4-二醇的制备
进行与实施例11的步骤2相同的步骤，得呈白色固体的目标化合物。 
步骤3.(2R，3R，4S)-2-(6-(3-氯苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-四氢噻吩-3，4-二醇的制备
进行类似于实施例11的步骤3的过程，不同在于使用3-氯苄胺代替3-氟苄胺，得到目标化合物(0.12g，85％)。 
m.p.165.0-165.3℃； 
UV(MeOH)λmax274.5nm； 
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.47(s，1H)，8.22(s，1H)，7.39(s，1H)，7.26-7.35(m，3H)，5.91(d，1H，J＝7.2Hz)，5.53(d，1H-OH，J＝6.4Hz)，5.35(d，1H-OH，J＝4.0Hz)，4.67-4.71(m，2H)，4.33-4.37(m，1H)，3.40-3.48(m，2H)，2.80(dd，1H，J＝3.2，10.4Hz)； 
[α]25 D-162.5(c 0.10，DMSO)； 
FAB-MS m/z 378[M+H]+。 
<实施例13>(2R，3R，4S)-2-(6-(3-溴苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-四氢噻吩-3，4-二醇的合成
步骤1.6-氯-9-((3aR，4R，6aS)-2，2-二甲基四氢噻吩并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-9H-嘌呤的制备
进行与实施例11的步骤1相同的步骤，得到泡沫形式的目标化合物。 
步骤2.(2R，3S，4S)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-四氢噻吩-3，4-二醇的制备
进行与实施例11的步骤2相同的步骤，得呈白色固体的目标化合物。 
步骤3.(2R，3R，4S)-2-(6-(3-溴苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-四氢噻吩-3，4-二醇的制备
进行类似于实施例11的步骤3的过程，不同在于使用3-溴苄胺代替3-氟苄胺，得到目标化合物(0.11g，70％)。 
m.p.183.0-184.0℃； 
UV(MeOH)λmax270.0nm； 
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.46(s，1H)，8.22(s，1H)，7.53(s，1H)，7.39-7.42(m，1H)，7.34-7.35(m，1H)，7.24-7.28(m，1H)，5.90(d，1H，J＝7.2Hz)，5.53(d，1H-OH，J＝6.4Hz)，5.35(d，1H-OH，J＝4.0Hz)，4.67-4.71(m，2H)，4.35-4.37(m，1H)，3.41(dd，1H，J＝4.0，10.8Hz)，3.06(q，1H，J＝7.2Hz)，2.80(dd，1H，J＝2.8，10.8Hz)； 
[α]25 D-100.72(c 0.14，DMSO)； 
FAB-MS m/z 422[M+H]+。 
<实施例14>(2R，3R，4S)-2-(6-(3-碘苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-四氢噻吩-3，4-二醇的合成
步骤1.6-氯-9-((3aR，4R，6aS)-2，2-二甲基四氢噻吩并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-9H-嘌呤的制备
进行与实施例11的步骤1相同的步骤，得到泡沫形式的目标化合物。 
步骤2.(2R，3S，4S)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-四氢噻吩-3，4-二醇的制备
进行与实施例11的步骤2相同的步骤，得呈白色固体的目标化合物。 
步骤3.(2R，3R，4S)-2-(6-(3-碘苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-四氢噻吩-3，4-二醇的制备
进行类似于实施例11的步骤3的过程，不同在于使用3-碘苄胺代替3-氟苄胺，得到目标化合物(0.12g，72％)。 
m.p.198.8-199.8℃； 
UV(MeOH)λmax271.5nm； 
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.46(s，1H)，8.22(s，1H)，7.72(s，1H)，7.56-7.59(m，1H)，7.35-7.36(d，1H，J＝7.6Hz)，7.01-7.12(m，1H)，5.90(d，1H，J＝7.2Hz)，5.53(d，1H-OH，J＝6.4Hz)，5.35(d，1H-OH，J＝4.4Hz)，4.67-4.71(m，2H)，4.34-4.38(m，1H)，3.41(dd，1H，J＝4.0，10.8Hz)，3.16(d，1H，J＝7.2Hz)，2.80(dd，1H，J＝2.8，10.8Hz)； 
[α]25 D-97.08(c 0.14，DMSO)； 
FAB-MS m/z 470[M+H]+。 
<实施例15>(2R，3R，4R)-2-(6-(3-溴苄基氨基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-四氢呋喃-3，4-二醇的合成
步骤1.2，6-二氯-9-((3aR，4R，6aR)-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-9H-嘌呤的制备
按照与实施例1的步骤1相同的方法，使用在制备实施例2中制备的(3aR，4R，6aR)-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-醇(702.1g，3.472mmol)进行合成，得到泡沫形式的目标化合物(793.0mg，69％)。 
UV(MeOH)λmax276.5nm； 
1H-NMR(CDCl3)δ8.15(s，1H)，6.07(s，1H)，5.41(d，1H，J＝6.0Hz)，5.26-5.29(m，1H)，4.25-4.31(m，2H)，1.57(s，3H)，1.41(s，3H)； 
[α]25 D-21.00(c 0.10，DMSO)； 
FAB-MS m/z 331[M+H]+。 
步骤2.(2R，3R，4R)-2-(2，6-二氯-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3，4-二醇的制备
按照与实施例1的步骤2相同的方法，使用在步骤1中制备的2，6-二氯-9-((3aR，4R，6aR)-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-9H-嘌呤(900mg，2.0mmol)进行合成，得到呈白色固体的目标化合物(0.46g，80％)。 
m.p.122.7-123.4℃； 
UV(MeOH)λmax276.5nm； 
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.98(s，1H)，5.96(d，1H，J＝6.4Hz)，5.57(d，1H-OH，J＝6.0Hz)，5.32(d，1H-OH，J＝4.0Hz)，4.69-4.74(m，1H)，4.41(dd，1H，J＝3.6，9.2Hz)，4.29-4.32(m，1H)，3.87(dd，1H，J＝2.0，9.6Hz)； 
[α]25 D-68.09(c 0.14，DMSO)； 
FAB-MS m/z 291[M+H]+。 
步骤3.(2R，3R，4R)-2-(6-(3-溴苄基氨基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3，4-二醇的制备
在室温下，将在步骤2中制备的(2R，3S，4S)-2-(2，6-二氯-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3，4-二醇(1当量)和3-溴苄胺(1.5当量)溶于乙醇(5ml)中2-3小时，同时搅拌。在真空中浓缩该反应混合物，并通过硅胶柱层析纯化浓缩物，使用二氯甲烷∶甲醇(20∶1，v/v)的混合物作为洗脱剂，得到目标化合物(0.12g，82％)。 
m.p.181.5-181.7℃； 
UV(MeOH)λmax274.5nm； 
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.92(t，1H-NH，J＝6.0Hz)，8.43(S，1H)，7.55(S，1H)，7.44(d，1H，J＝8.0Hz)，7.33-7.35(m，1H)，7.26-7.30(m，1H)，5.81(d，1H，J＝6.4Hz)，5.47(d，1H，J＝6.4Hz)，5.22(d，1H，J＝4，0Hz)，4.66-4.69(m，1H)，4.62(s，2H)，4.32(dd，1H，J＝3.6，9.2Hz)，4.25(brs，1H)，3.80(dd，1H，J＝1.6，9.2Hz)； 
[α]25 D-62.75(c 0.10，DMSO)； 
FAB-MS m/z 440[M+H]+。 
<实施例16>(2R，3R，4R)-2-(6-(3-碘苄基氨基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3，4-二醇的合成
步骤1.2，6-二氯-9-((3aR，4R，6aR)-2，2-二甲基四氢噻吩并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-9H-嘌呤的制备
进行与实施例15的步骤1相同的步骤，得到泡沫形式的目标化合物。 
步骤2.(2R，3R，4R)-2-(2，6-二氯-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3，4-二醇的制备
进行与实施例15的步骤2相同的步骤，得到糖浆剂形式呈白色固体的目标化合物。 
步骤3.(2R，3R，4R)-2-(6-(3-碘苄基氨基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3，4-二醇的制备
进行类似于实施例15的步骤3的步骤，不同在于使用3-碘苄胺代替3-溴苄胺，得到目标化合物(0.13g，78％)。 
m.p.195.5-195.8℃； 
UV(MeOH)λmax274.0nm； 
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.91(t，1H-NH，J＝6.4Hz)，8.44(s，1H)，7.75(s，1H)，7.61(d，1H，J＝8.0Hz)，7.36(d，1H，J＝7.6Hz)，7.13(t，1H，J＝4.0Hz)，5.81(d，1H，J＝6.8Hz)，5.47(d，1H-OH，J＝6.8Hz)，5.23(d，1H-OH，J＝4.0Hz)，4.72(dd，1H，J＝6.4，10.8Hz)，4.61(d，1H，J＝6.0Hz)，4.34(dd，1H，J＝3.6，9.2Hz)，3.81(dd，1H，J＝1.2，9.2Hz)； 
[α]25 D-68.07(c 0.12，DMSO)； 
FAB-MS m/z 488[M+H]+。 
<试验实施例1>用于腺苷受体结合亲和性的测定
如下测定本发明的腺苷衍生物对于人类A1、A2A和A3腺苷受体的结合亲和性。 
在37℃，在5％的CO2大气中，将其中表达A1和A3腺苷受体的CHO细胞(ATCC No.CCL-61)培养在补充有10％胎牛血清(FBS)和青霉素/链霉素(100单位/ml和100μg/ml)的F-12培养基(Gibco，U.S.A.)中。在试管中的50/10/1缓冲液中，将预定量的合适的hAR表达的CHO细胞与特异性结合A1和A3腺苷受体的标记的配体(1nM[3H]CCPA和0.5nM[125I]AB-MECA)混合。将本发明的衍生物以不同浓度溶解在二甲亚砜(DMSO))中，并用缓冲液稀释，注意DMSO的最终浓度不超过1％。在37℃的恒温箱中培养1小时，接着使用细胞收集器(TOMTEC，U.S.A.)真空快速过滤。接着，用3ml的缓冲液洗涤所述试管三次，之后使用γ-计数器测量放射性。在如对于全部结合相同的条件下，在10μM作为非标记配体的5’-N-乙基甲酰胺腺苷(NECA)的存在下，测量对于非特异性结合的平衡常数Ki。假设[125I]AB-MECA具有的Kd值为1.48nM，根据Cheng-Prusoff等式计算平衡常数Ki。通过从总的结合值中减去非特异性结合值来确定结合亲和性的Ki。基于特异性结合值，分析样品对于各种腺苷受体的结合亲和性。 
另外，如下测定标记的配体[3H]CGS-21680(2-(((4-(2-羧乙基)苯基)乙基氨基)-5’-N-乙基氨基甲酰基)腺苷)与在HEK 293细胞上表达的A2A腺苷受体的结合。当在30℃下培养大脑膜30分钟时，加入单独的腺苷脱氨酶或其与放射性配体的组合。以至少6种不同的浓度测量在实施例中合成的每种化合物的IC50，使用普来特(PLAT？)软件分析测量结果来确定Ki 值。将在实施例中合成的化合物的化学结构、取代基和结合亲和性的Ki值概括在下面表1中。 
<表1> 
Figure DEST_PATH_GSB00000950608500011
Figure G200780052031XD00491
Figure G200780052031XD00501
如可以从表1的数据理解的，发现在本发明的实施例中合成的化合物对于人类A3腺苷受体(hA3AR)具有高结合亲和性，但是对于A1和A2A腺苷受体具有低亲和性，从而显示出高选择性。特别地，实施例12的化合物显示出对于hA3AR的最高结合亲和性，测定的Ki为1.50±0.40nM，按照结合亲和性的降序排列，接着是实施例2的化合物[Ki＝1.66±0.90nM)，实施例14的化合物[Ki＝2.50+1.00nM)，实施例10的化合物[Ki＝3.69±0.25nM)和实施例4的化合物[Ki＝4.16±0.50nM)。而且，测量实施例4的化合物对于在CHO细胞中表达的大鼠A3腺苷受体具有高结合亲和性[Ki＝3.89±1.15nM)，并且没有观察到其是人类A2B腺苷受体的激动剂或拮抗剂。 
另外，发现具有卤苄基取代基的化合物具有的结合亲和性按Cl＞I＞F＞Br的降序排列。对于hA3受体的结合亲和性，具有3-氯苄基的实施例2的化合物比具有2-氯苄基的实施例5的化合物(Ki＝25.8±6.3nM)更高。另外，对于hA3AR的结合亲和性，根据本发明具有在苯环3位的取代基的 腺苷衍生物比具有在2-或4-位的取代基或同时在2-和5-位两个取代基的腺苷衍生物更强。实施例15和16的化合物，两者都是具有4’-O氧代核苷形式的腺苷衍生物，也具有高结合亲和性和选择性，然而，不高于相应4’-S硫代核苷比如实施例3和4的化合物具有的结合亲和性和选择性。观察到对于结合亲和性和选择性，其中在嘌呤碱基2-位的氯基被氢原子取代的实施例10至14的化合物高于2-氯化合物。 
<试验实施例2>腺苷衍生物对A 3 腺苷受体的拮抗作用和cAMP抑制
为了检验本发明的衍生物作为人类A3腺苷受体拮抗剂是否有效，通过用实施例4的化合物和Cl-IB-MECA处理CHO细胞进行拮抗作用和cAMP抑制作用的测定。 
当用不同浓度的实施例4的化合物处理其中表达人类A3腺苷受体的CHO细胞时，如图1所示，观察到100％纯的激动剂Cl-IB-MECA的激动作用以剂量-依赖性方式受到抑制，表明本发明的化合物与Cl-IB-MECA竞争相同的受体结合位点。对于人类A3腺苷受体-介导的CHO细胞中cAMP抑制的试验结果证实在本发明的实施例中合成的化合物是100％纯的A3腺苷受体拮抗剂。因此，当使用Schild分析测量时，发现根据本发明合成的化合物显示出的电离常数KB为1.92nM。 
<试验实施例3至6>腺苷衍生物的抗炎活性
在下述动物试验中检验本发明的腺苷衍生物的抗炎活性。在右耳，用TPA(13-乙酸12-O-四癸酰佛波酯，20μl)处理七周龄雄性ICR小鼠。在 15分钟内，将实施例1至16的化合物以0.5％的浓度稀释在丙酮(20μl)、蒸馏水或DMSO和丙酮的混合物(在表2至5中显示的组合物)中，之后给药至所述小鼠。使用相同浓度的氢化可的松作为对照。 
TPA处理6小时后，用本发明的腺苷衍生物再次处理所述小鼠。TPA处理24小时后，使用颈脱位法使试验动物安乐死。使用6mm直径穿孔从右耳获得样品。通过使用微量天平测量耳朵样品观察活性。使用下述等式1计算抑制百分数。将在这些试验中使用的组合物和用量概括成表2至5中，将其抗炎活性显示在图2至5中。 
[等式1] 
Figure G200780052031XD00521
<表2> 
  试验实  施例3   组合物   用量
  3-1   未处理   -
  3-2   单独的TPA   20μl
  3-3   TPA+丙酮   20μl+20μl
  3-4   TPA+丙酮+实施例2的化合物   20μl+0.5％/20μl
  3-5   TPA+丙酮+实施例3的化合物   20μl+0.5％/20μl
  3-6   TPA+丙酮+实施例4的化合物   20μl+0.5％/20μl
 
  3-7   TPA+丙酮+氢化可的松   20μl+0.5％/20μl
<表3> 
  试验实  施例4   组合物   用量
  4-1   未处理   -
  4-2   单独的TPA   20μl
  4-3   TPA+丙酮   20μl+20μl
  4-4   TPA+丙酮+实施例1的化合物   20μl+0.5％/20μl
  4-5   TPA+丙酮+实施例6的化合物   20μl+0.5％/20μl
  4-6   TPA+丙酮+氢化可的松   20μl+0.5％/20μl
<表4> 
  试验实  施例5   组合物   用量
  5-1   未处理   -
  5-2   单独的TPA   20μl
  5-3   TPA+溶剂混合物  (水∶丙酮1∶4)   20μl+20μl
  5-4   TPA+溶剂混合物+实施例5的  化合物   20μl+0.5％/20μl
 
  5-5   TPA+溶剂混合物+实施例7的  化合物   20μl+0.5％/20μl
  5-6   TPA+溶剂混合物+实施例8的  化合物   20μl+0.5％/20μl
  5-7   TPA+溶剂混合物+氢化可的松   20μl+0.5％20μl
<表5> 
  试验实  施例6   组合物   用量
  6-1   未处理   -
  6-2   单独的TPA   20μl
  6-3   TPA+溶剂混合物  (DMSO∶丙酮1∶9)   20μl+20μl
  6-4   TPA+溶剂混合物+实施例15的  化合物   20μl+0.5％/20μl
  6-5   TPA+溶剂混合物+实施例16的  化合物   20μl+0.5％/20μl
  6-6   TPA+溶剂混合物+氢化可的松   20μl+0.5％/20μl
当施用于小鼠时，如图2所示，发现实施例2至4的化合物的稀释液在某种程度上抑制小鼠耳朵的TPA-诱导的炎症，尽管与对照的氢化可的松相比，该抗炎活性非常小。 
如图3所示，测得实施例1和6的化合物的抗炎活性是实施例2至4的化合物的四倍或更多倍。 
如图4所示，测得以0.5％的浓度稀释在蒸馏水和丙酮(1∶4)的混合物中的实施例5、7和8的化合物具有的炎症抑制百分数分别为17％、34％和53％。 
如图5所示，测得以0.5％的浓度稀释在DMSO和丙酮(1∶9)混合物中的实施例15和16的化合物具有的炎症抑制百分数分别为59％和79％。基于该试验的观察结果，证实本发明的腺苷衍生物具有抗炎活性。 
<试验实施例7>毒性测定
测定在本发明的实施例中合成的化合物对动物的细胞毒性。向三个试验组的三只25±5gICR小鼠(重要试验动物，韩国)和三个试验组的三只235±10g无特异性致病菌(SPF)Sprague Dawley大鼠(重要试验动物，韩国)分别以20mg/kg、10mg/kg和1mg/kg的剂量腹腔给药实施例2的化合物，接着观察24小时。 
三组中没有一个成员死亡。检测对照组和试验组之间的重量增加或摄食量没有差异。因此，证实本发明的衍生物化合物是安全的。 
本发明的腺苷化合物可以以下述剂型给药，列出下述制剂实施例用于阐述，而不是限制本发明。 
<制剂实施例1>粉剂的制备
腺苷衍生物            500mg 
玉米淀粉                100mg 
乳糖                    100mg 
滑石                    10mg 
混合所述成分，并填充到密封的袋中。 
<制剂实施例2>片剂的制备
腺苷衍生物              100mg 
玉米淀粉                100mg 
乳糖                    100mg 
硬脂酸镁                2mg 
混合所述成分，并根据常规方法压制成片。 
<制剂实施例3>胶囊的制备
腺苷衍生物              50mg 
乳糖                    50mg 
硬脂酸镁                1mg 
混合所述成分，并根据常规方法填充到明胶胶囊中。 
<制剂实施例4>注射剂的制备
腺苷衍生物              10mg 
无菌注射水              适量 
pH调节剂                适量 
将活性成分在蒸馏水中的溶液的pH调节至7.5，将该溶液稀释在无菌水中至体积2ml，装入安瓿中，之后灭菌。 
<制剂实施例5>液体形式的制备
腺苷衍生物                1g 
异构化糖                  10g 
蔗糖                      10g 
柠檬调味剂                适量 
纯净水                    适量 
液体剂型是通过如下方法制备的：将所述成分溶解在纯净水中，加入适量的柠檬调味剂，用纯净水增加体积至100ml，将该容量物填充到棕色小瓶中，并灭菌。 
工业实用性
如到目前为止所描述的，本发明的腺苷衍生物对于腺苷受体，特别是对于A3腺苷受体具有高结合亲和性和选择性，且起A3腺苷受体拮抗剂作用，显示出抗炎活性。因此，本发明的腺苷衍生物可用于预防和治疗炎症疾病。 
根据本发明优选的实施方案描述了实施例。然而，应当理解为这样公开的内容不限于本发明的详细说明。本发明的说明书和权利要求书应当解释为涵盖在本发明范围内的所有变化和修饰。 

Claims (17)

1.下述化学式1代表的腺苷衍生物或其可药用盐：
[化学式1]
Figure FDA00003285517300011
其中，
A为S，
R为未取代的或被一个或多个C6～C10芳基取代的直链或支链的C1～C5烷基，未取代的或被卤素或一个或多个直链或支链的C1～C4烷氧基取代的苄基，或羟基羰基取代的苄基；以及
Y为H或卤素原子，其中所述腺苷衍生物是A3腺苷受体拮抗剂。
2.根据权利要求1的腺苷衍生物或其可药用盐，其中
A为S，
R为甲基、乙基、丙基、萘基甲基、苄基、被选自F、Cl、Br、I、C1～C3烷氧基及其组合的取代基取代的苄基、或羧基苄基，以及
Y为H或Cl。
3.根据权利要求1的腺苷衍生物或其可药用盐，其中
A为S，
R为甲基、乙基、1-萘基甲基、苄基、2-氯苄基、3-氟苄基、3-氯苄基、3-溴苄基、3-碘苄基、2-甲氧基-5-氯苄基、2-甲氧基苄基或3-羧基苄基，以及
Y为H或Cl。
4.根据权利要求1或3的腺苷衍生物或其可药用盐，其中所述腺苷衍生物选自：
1)(2R,3R,4S)-2-(2-氯-6-(3-氟苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-四氢噻吩-3,4-二醇；
2)(2R,3R,4S)-2-(2-氯-6-(3-氯苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-四氢噻吩-3,4-二醇；
3)(2R,3R,4S)-2-(6-(3-溴苄基氨基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-四氢噻吩-3,4-二醇；
4)(2R,3R,4S)-2-(2-氯-6-(3-碘苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-四氢噻吩-3,4-二醇；
5)(2R,3R,4S)-2-(2-氯-6-(2-氯苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-四氢噻吩-3,4-二醇；
6)(2R,3R,4S)-2-(2-氯-6-(5-氯-2-甲氧基苄基氨基)-9H-嘌呤-9-
基)-四氢噻吩-3,4-二醇；
7)(2R,3R,4S)-2-(2-氯-6-(2-甲氧基苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-四氢噻吩-3,4-二醇；
8)(2R,3R,4S)-2-(2-氯-6-(萘-1-基甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-四氢噻吩-3,4-二醇；
9)3-((2-氯-9-((2R,3R,4S)-3,4-二羟基四氢噻吩-2-基)-9H-嘌呤
-6-基氨基)甲基)苯甲酸；
10)(2R,3R,4S)-2-(2-氯-6-甲基氨基-嘌呤-9-基)-四氢噻吩-3,4-二醇；
11)(2R,3R,4S)-2-(6-(3-氟苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-四氢噻吩
-3,4-二醇；
12)(2R,3R,4S)-2-(6-(3-氯苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-四氢噻吩
-3,4-二醇；
13)(2R,3R,4S)-2-(6-(3-溴苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-四氢噻吩
-3,4-二醇；和
14)(2R,3R,4S)-2-(6-(3-碘苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-四氢噻吩
-3,4-二醇。
5.一种合成权利要求1的腺苷衍生物或其可药用盐的方法，如下述方案1所代表的，其包括：
(1)在作为催化剂的路易斯酸的存在下，使化学式2的起始原料与硅烷基化的嘌呤化合物反应，得到化学式3的β-端基异构体；
(2)向在步骤（1）中获得的化学式3的化合物中加入HCl，得到化学式4的二醇化合物4；以及
(3)在作为催化剂的碱存在下，使在步骤(2)中获得的化学式4的二醇化合物与胺化合物反应，得到化学式1的腺苷化合物，
[方案1]
Figure FDA00003285517300031
其中，A、R和Y如化学式1中所定义。
6.根据权利要求5的方法，其中步骤(1)是在选自由二氯乙烷、氯仿、乙腈和二氯甲烷组成的组的溶剂中进行的。
7.根据权利要求5的方法，其中步骤(1)的路易斯酸是三甲基硅烷基三氟甲烷磺酸酯。
8.根据权利要求5的方法，其中步骤1的硅烷基化嘌呤化合物是在作为催化剂的硫酸铵的存在下，通过如下化学式5的嘌呤化合物与六甲基硅氮烷反应制备的，
Figure FDA00003285517300041
其中，Y如化学式1中所定义。
9.根据权利要求5的方法，其中步骤(3)的催化剂选自三乙胺、吡啶、N,N-二甲基氨基吡啶和1,4-二噁烷。
10.根据权利要求5的方法，其中化学式2的起始原料是通过如下述方案2代表的步骤制备的：
(a1)在作为催化剂的酸的存在下，使化学式6的D-甘露糖与2,2-二甲氧基丙烷反应，得到化学式7的双丙酮化合物：
(a2)在还原剂的存在下，使在步骤(a1)中获得的化学式7的化合物开环，得到化学式8的二醇化合物；
(a3)将在步骤(a2)中获得的化学式8的化合物甲磺酸化成化学式9的二甲磺酰基化合物；
(a4)将在步骤(a3)中获得的化学式9的化合物环化成化学式10的硫糖化合物；
(a5)将在步骤(a4)中获得的化学式10的化合物选择性地水解成化学式11的二醇化合物；以及
(a6)在催化剂的存在下，将在步骤(a5)中获得的化学式11的化合物转化成化学式2a的乙酸酯化合物；
[方案2]
Figure FDA00003285517300051
其中化合物2a与化学式2的化合物相同。
11.根据权利要求10的方法，其中步骤(a1)的催化剂选自由浓硫酸、氯化氢气体和对甲苯磺酸组成的组。
12.根据权利要求10的方法，其中步骤(a2)的还原剂选自由硼氢化钠、氢化铝锂和亚硫酸钠组成的组。
13.根据权利要求10的方法，其中所述步骤(a3)是在作为甲基化剂的甲磺酰氯的存在下进行的。
14.根据权利要求10的方法，其中步骤(a4)是在选自由乙醚、石油醚、二氯甲烷、四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺组成的组的溶剂中进行的。
15.根据权利要求10的方法，其中步骤(a5)是在酸的存在下进行的，所述酸选自由乙酸、硫酸、盐酸和对甲苯磺酸组成的组。
16.用于预防和治疗炎症疾病的药物组合物，其包括权利要求1的化学式1代表的腺苷衍生物或其可药用盐。
17.根据权利要求16的药物组合物，其中所述炎症疾病为炎症。
CN200780052031XA 2007-03-07 2007-03-07 腺苷衍生物、用于合成其的方法和包含其作为活性成分的用于预防和治疗炎症疾病的药物组合物 Active CN101801970B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/KR2007/001131 WO2008108508A1 (en) 2007-03-07 2007-03-07 Adenosine derivatives, method for the synthesis thereof, and the pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of the inflammatory diseases containing the same as an active ingredient

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101801970A CN101801970A (zh) 2010-08-11
CN101801970B true CN101801970B (zh) 2013-11-06

Family

ID=39738369

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200780052031XA Active CN101801970B (zh) 2007-03-07 2007-03-07 腺苷衍生物、用于合成其的方法和包含其作为活性成分的用于预防和治疗炎症疾病的药物组合物

Country Status (7)

Country Link
US (1) US9018371B2 (zh)
EP (1) EP2142549B1 (zh)
JP (1) JP5306238B2 (zh)
CN (1) CN101801970B (zh)
AU (1) AU2007348394B2 (zh)
CA (1) CA2680179C (zh)
WO (1) WO2008108508A1 (zh)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101207755B1 (ko) * 2010-02-02 2012-12-03 이화여자대학교 산학협력단 염증성 질환의 예방 및 치료용 약제학적 조성물
JP2012196333A (ja) * 2011-03-22 2012-10-18 Meijo Univ 高齢者の居眠り運転防止の方法および装置
KR101323413B1 (ko) 2012-07-26 2013-10-29 이화여자대학교 산학협력단 (2ｒ,3ｒ,4ｓ)-2-(2-클로로-6-(3-아이도벤질아미노)-9ｈ-퓨린-9-일)-테트라하이드로싸이오펜-3,4-다이올 및 이의 유도체를 포함하는 만성신장질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CA3011442A1 (en) 2016-01-14 2017-07-20 Handok Inc. Compounds antagonizing a3 adenosine receptor, method for preparing them, and medical-use thereof
KR101709307B1 (ko) * 2016-10-31 2017-02-23 퓨쳐메디신 주식회사 아데노신 유도체를 포함하는 비알콜성 지방간염, 간섬유증 및 간경변증 예방 및 치료용 약학적 조성물
KR101805400B1 (ko) * 2017-03-21 2017-12-07 퓨쳐메디신 주식회사 아데노신 유도체를 포함하는 녹내장 예방 및 치료용 약학적 조성물
KR101820909B1 (ko) 2017-07-07 2018-01-23 퓨쳐메디신 주식회사 아데노신 유도체를 포함하는 만성신장질환 예방 및 치료용 약학적 조성물
IL254535A0 (en) * 2017-09-17 2017-11-30 Can Fite Biopharma Ltd Adenosine a3 receptor ligand for use in the management of cytokine release syndrome
KR102007640B1 (ko) * 2017-11-29 2019-08-07 퓨쳐메디신 주식회사 아데노신 유도체를 포함하는 망막 질환 또는 시신경 질환 예방 및 치료용 약학적 조성물
CN107903274A (zh) * 2017-12-28 2018-04-13 窦玉玲 一种胺类化合物及其在抗肿瘤药物中的应用
CN111943938A (zh) * 2019-05-17 2020-11-17 上海再极医药科技有限公司 一种a2a腺苷受体拮抗剂的合成方法
EP4186514A1 (en) * 2021-11-24 2023-05-31 Future Medicine Co., Ltd. Pharmaceutical composition for preventing or treating cholangitis or liver disease caused by cholangitis comprising adenosine derivative

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5688774A (en) * 1993-07-13 1997-11-18 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services A3 adenosine receptor agonists

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5688744A (en) * 1995-11-03 1997-11-18 Rohm And Haas Company Antimicrobial compounds with quick speed of kill
US7199127B2 (en) * 2002-10-25 2007-04-03 United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Purine nucleosides

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5688774A (en) * 1993-07-13 1997-11-18 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services A3 adenosine receptor agonists

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Kenneth A. Jacobson et al..Structure-Activity Relationships of 9-Alkyladenine and Ribose-Modified Adenosine Derivatives at Rat A3 Adenosine Receptors.《J. Med. Chem.》.1995,第38卷(第10期),第1720-1735页.
Maarten de Zwart et al..A FUNCTIONAL SCREENING OF ADENOSINE ANALOGUES AT THE ADENOSINE A2BRECEPTOR: A SEARCH FOR POTENT AGONISTS.《NUCLEOSIDES & NUCLEOTIDES》.1998,第17卷(第6期),第969-985页.
Maarten de Zwart et al..A FUNCTIONAL SCREENING OF ADENOSINE ANALOGUES AT THE ADENOSINE A2BRECEPTOR: A SEARCH FOR POTENT AGONISTS.《NUCLEOSIDES &amp *
NUCLEOTIDES》.1998,第17卷(第6期),第969-985页. *
Structure-Activity Relationships of 9-Alkyladenine and Ribose-Modified Adenosine Derivatives at Rat A3 Adenosine Receptors;Kenneth A. Jacobson et al.;《J. Med. Chem.》;19951231;第38卷(第10期);第1720-1735页 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20100137577A1 (en) 2010-06-03
AU2007348394A1 (en) 2008-09-12
EP2142549A1 (en) 2010-01-13
AU2007348394B2 (en) 2013-08-15
CN101801970A (zh) 2010-08-11
CA2680179A1 (en) 2008-09-12
EP2142549B1 (en) 2013-07-10
JP5306238B2 (ja) 2013-10-02
CA2680179C (en) 2016-02-16
US9018371B2 (en) 2015-04-28
EP2142549A4 (en) 2011-07-27
JP2010520271A (ja) 2010-06-10
WO2008108508A1 (en) 2008-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101801970B (zh) 腺苷衍生物、用于合成其的方法和包含其作为活性成分的用于预防和治疗炎症疾病的药物组合物
JP7175525B2 (ja) アデノシン誘導体を含む非アルコール性脂肪肝炎、肝線維症及び肝硬変症の予防及び治療用薬学的組成物
JPH05508864A (ja) 抗昇圧および抗虚血特性を有する化合物
KR20000023635A (ko) 항고혈압성, 심장보호성, 항허혈성 및 항지방분해성 화합물
KR101396092B1 (ko) 아데노신 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물
US7199127B2 (en) Purine nucleosides
US20210386771A1 (en) Pharmaceutical composition for preventing and treating glaucoma, containing adenosine derivative

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20180510

Address after: Seoul, South Kerean

Co-patentee after: US Gov Health & Human Serv

Patentee after: Future Pharmaceutical Co., Ltd.

Address before: Seoul, South Kerean

Co-patentee before: US Gov Health & Human Serv

Patentee before: FM Therapeutics Co. Ltd