JP5306238B2 - アデノシン誘導体、その合成方法、並びにこれを有効成分として含有する炎症性疾患の予防及び治療用医薬組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、アデノシン誘導体に関する。より具体的には、本発明は、特定のＡ３アデノシン受容体について高い結合親和性及び選択性を示すアデノシン誘導体及びその薬学的に許容可能な塩に関する。また、本発明は、アデノシン誘導体の合成方法並びにアデノシン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩を含む、炎症性疾患の予防及び治療用医薬組成物に関するものである。
アデノシンは細胞のシグナル伝達を制御するリガンドであり、細胞膜に位置する特定のアデノシン受容体を通して多くの生理学的機能を行う。細胞外に存在するアデノシンは、多くの生理学的体系で神経伝達物質として作用するが、一般的に与えられた器官の過多活動を補償し、ストレスの有害な効果から身体を保護する作用をする（Ｊaｃｏｂｓｏｎ，Ｋ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，４０７―４２２，１９９２）。このような機能は、細胞内又は細胞外のＡＴＰ（アデノシン三リン酸）の脱リン酸化で形成されたアデノシンによって細胞エネルギーが減少し、酸素の供給が増加する陰性フィードバックループの一部に基づく。アデノシンは、脳、心臓及び腎臓のような器官の恒常性維持のために重要な役割を果たす。例えば、脳に外部からアデノシンアゴニストを投与すると、神経保護作用を示すことが証明されており、疼痛、認知、運動又は睡眠にも関係があることが分かった。
アデノシン受容体は、現在まで薬理学的研究及び分子クローニング研究を通してＰ１とＰ２の２つに分類される。シグナル変換を媒介する際に、Ｐ１受容体は、アデノシンに適合し、Ｐ２受容体は、ＡＴＰ、ＡＤＰ、ＵＴＰ及びＵＤＰに適合する。Ｐ１受容体では、４個のサブタイプが確認されている。それらは、リガンド親和性、体内分布、作用経路などによってＡ１、Ａ２又はＡ３に分類され、Ａ２は更にＡ２ＡとＡ２Ｂに分類される。これらアデノシン受容体は、Ｇ―タンパク質結合受容体ファミリーのメンバーである。アデノシンＡ１、Ａ２Ａ及びＡ２Ｂ受容体の薬理学的機能は、多くの選択的なリガンドを使用して明らかにされている。Ａ３受容体は、１９９２年に最初に明らかにされ（Ｚｈｏｕ，Ｑ．Ｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，８９，７４３２―７４３６，１９９２）、この受容体の病態生理学的な機能が大規模に研究されている。
アデノシンＡ１及びＡ２受容体アゴニストは、主にアデノシンの誘導体であり、血圧降下剤、精神病治療剤、不整脈治療剤、脂肪代謝抑制剤（糖尿病治療剤）、脳保護剤として使用するために大規模に研究されている。他方、そのアンタゴニストは、キサンチン誘導体であるか、２つ以上の複素環化合物が縮合された形で、抗喘息薬、抗憂鬱剤、抗不整脈剤、腎臓保護剤、パーキンソン病薬、知能増進剤などとして開発されている。大規模な研究にもかかわらず、上室性頻拍症の処置のためのアデノシン自体と、心臓手術後の血液凝固を防止するために、ワルファリンの補助剤として使用しているアデノシン運搬阻害薬であるジピリダモールを含むいくつかの市販品が開発されているのみである。アデノシン誘導体の商品化がほとんど進展しない理由は、アデノシン受容体が体中に広がっており、その活性化がさまざまな医薬活性を伴うからである。簡潔に言えば、所望の組織のアデノシン受容体のみを活性化させることができる化合物がないためである。
ごく最近に明らかになったアデノシンＡ３受容体は、その機能が広く知られたアデノシンＡ１及びＡ２の受容体と比べて、その機能がよく知られていないままである。アデノシンＡ３受容体の選択的なリガンドの開発のために大規模な研究が進行中である。この点において、アデノシンＡ３受容体を薬理学的に研究するために、３個の放射性標識したリガンドである［１２５Ｉ］ＡＢＡ （Ｎ６―（４―アミノ―３―［１２５Ｉ］ヨードベンジル）―アデノシン）、［１２５Ｉ］ＡＰＮＥＡ （Ｎ６―２―（４―アミノ―３―［１２５Ｉ］ヨードフェニル）―エチルアデノシン）、及び［１２５Ｉ］（ＡＢ―ＭＥＣＡ（Ｎ６―（４―アミノ―３―［１２５Ｉ］ヨードベンジル）―アデノシン―５'―Ｎ―メチルカルボキサミド）が用いられている。例えば、放射性標識したリガンドに対する研究を通して、アデノシンＡ３受容体をチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞に発現させたとき、Ａ３受容体は、ＡＴＰからｃＡＭＰを産生させる酵素であるアデニリルシクラーゼを抑制することが分かった。また、Ａ３受容体は、アゴニストによって活性化されるとき、脳でホスファチジルイノシトールをイノシトール三リン酸とジアシルグリセロール（ＤＡＧ）に分解する触媒作用を有する酵素であるグアノシン三リン酸―依存性ホスホリパーゼＣの活性化を媒介するという事実が証明された（Ｒａｍｋｕｍａｒ，Ｖ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６８，１６８８７１―１６８８９０，１９９３；Ａｂｂｒａｃｃｈｉｏ，Ｍ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４８，１０３８―１０４５，１９９５）。このような知見は、脳虚血でのＡ３受容体の活性化作用によって媒介される反応経路が存在する可能性を示す。その理由は、このような２次伝達物質体系が脳虚血での神経傷害を導く反応経路として作用するためである。また、Ａ３受容体アゴニストは、炎症媒介体であるＴＮＦ―α（腫瘍壊死因子）の放出を抑制し、かつ、すべてが炎症媒介体として作用するＭＩＰ―１α、インターロイキン―１２及びインターフェロン―γの産生を抑制するとともに、癲癇などの脳疾患を予防し、心臓を保護することが知られている。一方、Ａ３アデノシン受容体の不活性化は、肥満細胞からヒスタミンなどの炎症因子の放出、気管支の収縮、及び免疫細胞のアポトーシスを引き起こす。したがって、Ａ３アデノシンアンタゴニストは、抗炎症剤及び抗喘息薬としての候補可能性を有する。したがって、薬物学的選択性を有する化合物は、喘息、炎症、脳虚血、心臓疾患、癌などの様々な疾患の処置に有用な薬物であると考えられる。
ヌクレオシド系化合物であるＮ６―（３―ヨードベンジル）―５'―（Ｎ―メチルカルバモイル）―アデノシン（ＩＢ―ＭＥＣＡ）、及び Ｎ６―（３―ヨードベンジル）―２―クロロ―５'―（Ｎ―メチルカルバモイル）―アデノシン（ＣＩ―ＩＢ―ＭＥＣＡ）は代表的なヒトアデノシンＡ３アゴニストであり、Ａ１及びＡ２アデノシン受容体に比べて、Ａ３アデノシン受容体に対して高い親和性及び選択性を示す。一方、強力で選択的なヒトＡ３アデノシン受容体アンタゴニストは、ほとんどが非プリン（ｎｏｎｐｕｒｉｎｅ）作動性の複素環化合物を有する。しかしながらほとんどすべての非プリン作動性の複素環ヒトＡ３アデノシンアンタゴニストは、ラットＡ３アデノシン受容体に対しては、活性が弱いか活性がほとんどないので、臨床適用のための薬物の開発のために必須的な小動物モデルにおける評価に不向きであった（Ｂａｒａｌｄｉ，Ｐ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１２，１３１９―１３２９，２００５）。
しかしながら、非プリン作動性の複素環アンタゴニストに比べて、ヌクレオシド骨格を有するＡ３ＡＲアンタゴニストは、種間と関係なしに高い親和性及び選択性を表すので、動物実験への適用によって、ヌクレオシド骨格に基づくＡ３ＡＲアンタゴニストを好ましい薬物候補とする。したがって、ヌクレオシド化合物に基づく選択的Ａ３アンタゴニストの開発に対し、需要が存在する。
本発明者たちは、多様な先行研究を通して、ＩＢ―ＭＥＣＡとＣＩ―ＩＢ―ＭＥＣＡの代表物質のように、ヌクレオシド化合物が、Ａ３アデノシン受容体アゴニストとして作用するために糖部分の５位にＮ―メチルカルバモイル基を有し、プリン部分の６位にアリールアミノ基又はアルキルアミノ基で置換された塩基を有するべきであることを見出した。したがって、糖部分の５位におけるＮ―メチルカルバモイル基は水素結合を形成して受容体のアゴニスト作用に必須的な構造変化を引き起こすので（Ｋｉｍ，Ｓ―Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｇｒａｐｈ．Ｍｏｄｅｌ．，２５，５６２―５７７，２００６）、糖部分の５位におけるＮ―メチルカルバモイル基を除去した化合物は、Ａ３アデノシン受容体アンタゴニストのための有力な候補と考えられる。
本発明に先立って行われた、Ａ３アデノシン受容体リガンド及び医薬的効果の大規模な研究親和性から、それらの構造−活性関係に基づいて選択された特定のアデノシン誘導体がＡ１又はＡ２アデノシン受容体と比較してアデノシンＡ３受容体について高い結合親和性及び選択性を示し、Ａ３アデノシン受容体について選択的なアンタゴニストとして作用することができ、炎症性疾患に高い治療効果を示すことが見出された。
本発明の目的は、選択的なＡ３アデノシン受容体アンタゴニストとして作用し、炎症性疾患について治療活性を示す新規なアデノシン誘導体、それらの合成方法、及びこれらを有効成分として含有する炎症性疾患の予防及び治療用医薬組成物を提供することにある。
本発明の一局面によれば、下記の化学式１で表される新規なアデノシン誘導体、又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
上記の式で、Ａは、Ｏ又はＳであり、Ｒは、非置換又は独立的に若しくは選択的に１つ以上のＣ６〜Ｃ１０のアリール基で置換された直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ５のアルキル、非置換又は独立的に若しくは選択的にハロゲン若しくは一つ以上の直鎖若しくは分岐鎖のＣ１〜Ｃ４のアルコキシ基で置換されたベンジル、又はヒドロキシカルボニルで置換されたベンジルであり、Ｙは、Ｈ又はハロゲン原子である。
本発明のもう一つの局面によれば、上記新規なアデノシン誘導体、又はその薬学的に許容可能な塩の合成方法が提供される。
本発明の更なる局面によれば、上記アデノシン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩を含むＡ３アデノシン受容体アンタゴニストが提供される。
本発明のさらに更なる局面によれば、アデノシン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、炎症疾患を予防及び治療するための医薬組成物が提供される。
下記に本発明の詳細な説明を行う。
本発明の一局面によれば、本発明は下記化学式１で表されるアデノシン誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩、該化合物及び塩を有効成分として含む組成物に関する。
上記の式で、Ａは、Ｏ又はＳであり、
Ｒは、非置換又は独立的に若しくは選択的に１つ以上のＣ６〜Ｃ１０のアリール基で置換された直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ５のアルキル、非置換又は独立的に若しくは選択的にハロゲン若しくは一つ以上の直鎖若しくは分岐鎖のＣ１〜Ｃ４のアルコキシ基で置換されたベンジル、又はヒドロキシカルボニルで置換されたベンジルであり、
Ｙは、Ｈ又はハロゲン原子である。
Ｒは、非置換又は独立的に若しくは選択的に１つ以上のＣ６〜Ｃ１０のアリール基で置換された直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ５のアルキル、非置換又は独立的に若しくは選択的にハロゲン若しくは一つ以上の直鎖若しくは分岐鎖のＣ１〜Ｃ４のアルコキシ基で置換されたベンジル、又はヒドロキシカルボニルで置換されたベンジルであり、
Ｙは、Ｈ又はハロゲン原子である。
化学式１の好ましい化合物において、
Ａは、Ｏ又はＳであり、
Ｒは、メチル、エチル、プロピル、ナフチルメチル、ベンジル、独立的に又は選択的にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１つの置換基に置換されたベンジル、又はトルイル酸であり、
Ｙは、Ｈ又はＣｌである。
Ａは、Ｏ又はＳであり、
Ｒは、メチル、エチル、プロピル、ナフチルメチル、ベンジル、独立的に又は選択的にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１つの置換基に置換されたベンジル、又はトルイル酸であり、
Ｙは、Ｈ又はＣｌである。
より好ましい実施形態において、
Ａは、Ｏ又はＳであり、
Ｒは、メチル、エチル、１―ナフチルメチル、ベンジル、２―クロロベンジル、３―フルオロベンジル、３―クロロベンジル、３―ブロモベンジル、３―ヨードベンジル、２―メトキシ―５―クロロベンジル、２―メトキシベンジル又は３―トルイル酸であり、
Ｙは、Ｈ又はＣｌである。
Ａは、Ｏ又はＳであり、
Ｒは、メチル、エチル、１―ナフチルメチル、ベンジル、２―クロロベンジル、３―フルオロベンジル、３―クロロベンジル、３―ブロモベンジル、３―ヨードベンジル、２―メトキシ―５―クロロベンジル、２―メトキシベンジル又は３―トルイル酸であり、
Ｙは、Ｈ又はＣｌである。
本発明の好ましい実施形態による新規のアデノシン誘導体の具体例は、次の通りである。
１）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（３―フルオロベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
２）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（３―クロロベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
３）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（６―（３―ブロモベンジルアミノ）―２―クロロ―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
４）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（３―ヨードベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
５）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（２―クロロベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
６）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（５―クロロ―２―メトキシベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
７）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（２―メトキシベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
８）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（ナフタレン―１―イルメチルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
９）３―（（２―クロロ―９―（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―３，４―ジヒドロキシテトラヒドロチオフェン―２―イル）―９Ｈ―プリン―６―イルアミノ）メチル）安息香酸；
１０）２―（２―クロロ―６―メチルアミノ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
１１）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（６―（３―フルオロベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
１２）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（６―（３―クロロベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
１３）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（６―（３―ブロモベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
１４）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（６―（３―ヨードベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
１５）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）―２―（６―（３―ブロモベンジルアミノ）―２―クロロ―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロフラン―３，４―ジオール；及び
１６）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）―２―（２―クロロ―６―（３―ヨードベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロフラン―３，４―ジオール。
１）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（３―フルオロベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
２）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（３―クロロベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
３）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（６―（３―ブロモベンジルアミノ）―２―クロロ―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
４）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（３―ヨードベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
５）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（２―クロロベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
６）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（５―クロロ―２―メトキシベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
７）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（２―メトキシベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
８）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（ナフタレン―１―イルメチルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
９）３―（（２―クロロ―９―（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―３，４―ジヒドロキシテトラヒドロチオフェン―２―イル）―９Ｈ―プリン―６―イルアミノ）メチル）安息香酸；
１０）２―（２―クロロ―６―メチルアミノ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
１１）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（６―（３―フルオロベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
１２）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（６―（３―クロロベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
１３）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（６―（３―ブロモベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
１４）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（６―（３―ヨードベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
１５）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）―２―（６―（３―ブロモベンジルアミノ）―２―クロロ―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロフラン―３，４―ジオール；及び
１６）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）―２―（２―クロロ―６―（３―ヨードベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロフラン―３，４―ジオール。
本発明によれば、化学式１で表される新規のアデノシン誘導体は、薬学的に許容可能な塩の形態で存在し得る。薬学的に許容される多様な有機酸又は無機酸によって形成された酸付加塩が有用である。適切な有機酸としては、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸、酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、ベンゼンスルホン酸、２―ナフタレンスルホン酸、メチルスルホン酸、エチルスルホン酸、ドデシルスルホン酸などが挙げられる。適切な無機酸としては、例えば、塩酸、硫酸、ハロゲン酸及びリン酸などが挙げられる。
化学式１で表されるアデノシン誘導体は、薬学的に許容可能な塩のみならず、通常の方法によって製造される限り全ての塩、水和物及び溶媒和物を含むことを意図することに留意されたい。
本発明の別の局面によれば、本発明は化学式１で表される新規のアデノシン誘導体を製造する方法に関する。
この局面の一実施形態において、下記の反応式１にしたがってアデノシン誘導体は合成され得る。
化学式２の化合物を、ルイス酸触媒の存在下でシリル化プリン化合物と反応させ、化学式３のβ―アノマー化合物を生成する工程（工程１）と、化学式３のΒ―アノマー化合物に塩酸を添加し、化学式４のジオール化合物を生成する工程（工程２）と、化学式４のジオール化合物を塩基触媒の存在下でアミン化合物と反応させ、アデノシン誘導体を生成する工程（工程３）とを含む。
上記で、Ａ、Ｒ及びＹは、上で定義した通りである。
本方法を段階別に詳細に説明する。
工程１は化学式２の化合物を出発物質とし、新規なアデノシン誘導体を合成する。ルイス酸触媒の存在下でこの出発物質をシリル化プリン化合物と反応させ、化学式３のβ―アノマー化合物を得る工程である。ルイス酸としては、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＭＳＯＴｆ）を使用することができる。工程１の溶媒としては、ジクロロエタン、クロロホルム、アセトニトリル、又はジクロロメタンを使用することが好ましい。そのうち、ジクロロエタンがより好ましい。シリル化プリン化合物は、化学式５のプリン化合物とヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）とを硫酸アンモニウム触媒の存在下で反応させて得ることができる。
工程２は、化学式３の化合物からＨＣｌでアセトニドを除去し、化学式４のジオール化合物を得る工程である。ＨＣｌの代わりに、酢酸、硫酸、又はｐ―トルエンスルホン酸を使用することができる。
工程３は、工程２で得た化学式４のジオール化合物を塩基触媒の存在下でアミン化合物と反応させ、アデノシン誘導体を得る工程である。
工程３で有用な塩基触媒としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノピリジン及び１，４―ジオキサンなどが挙げられ、そのうち、トリルエチルアミンが好ましい。また、反応は好ましくはメタノール及びエタノールなどの低級アルコール、１，４―ジオキサン、テトラヒドロフラン並びにクロロホルムから選択される溶媒中で実行され得る。
本発明のアデノシン誘導体の合成において、出発物質として使用される化学式２の化合物は、置換基Ａの種類によって反応式２又は３のいずれかの反応経路で合成され得る。
置換基Ａが硫黄（Ｓ）である場合、反応式２を出発物質の合成のために利用する。反応式２に示すように、出発物質の合成は、化学式６のＤ―マンノース化合物を酸触媒の存在下で２，２―ジメトキシプロパンと反応させ、化学式７のジアセトニド化合物を得る工程（工程ａ１）と、工程ａ１で得た化学式７の化合物を還元剤の存在下で開環させ、化学式８のジオール化合物を得る工程（工程ａ２）と、工程ａ２で得た化学式８のジオール化合物をメシル化して化学式９のジメシル化合物を得る工程（工程ａ３）と、工程ａ３で得た化学式９の化合物を環化させ、化学式１０のチオ糖化合物を得る工程（工程ａ４）と、工程ａ４で得た化学式１０の化合物を選択的に加水分解させ、化学式１１のジオール化合物を得る工程（工程ａ５）と、工程ａ５で得た化学式１１の化合物を、触媒の存在下で化学式２ａのアセテート化合物に変換する工程（工程ａ６）とによって達成される。
反応式２で、化合物２ａは、化学式２の化合物と同一である）
以下、化合物２ａの合成を、段階別に更に詳細に説明する。
工程ａ１の場合、化学式６のＤ―マンノースから化合物２の合成は始まる。Ｄ―マンノースを酸触媒の存在下で２，２―ジメトキシプロパンと反応させ、化学式７のジアセトニド化合物を得る。
化学式６のＤ―マンノースを化学式７の化合物に変換する触媒機能を有する、無水酢酸と組み合される酸は、濃硫酸又は塩酸などの無機酸、ｐ―トルエンスルホン酸などの有機酸であり得る。
工程ａ２は、化学式７の化合物を還元剤の存在下で開環させ、化学式８のジオール化合物を得る工程である。
化学式７の化合物を還元剤である水素化ホウ素ナトリウムで処理して化学式８の化合物が生成される。水素化ホウ素ナトリウムの代わりに、水素化アルミニウムリチウムなどの金属水素化物、又は亜硫酸ナトリウムなどを使用することができる。
工程ａ３は、工程ａ２で得た化学式８の化合物をメシル化して化学式９のジメシル化合物とする工程である。
化学式８の化合物をメタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）でメシル化して化学式９の化合物とする工程は、エチルエーテル、石油エーテル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン及びＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中で行うことが好ましい。
工程ａ４は、工程ａ３で得た化学式９の化合物を環化させ、化学式１０のチオ糖化合物とする工程である。
化学式１０の化合物は、化学式９の化合物を硫化ナトリウムと反応させて得ることができる。あるいは、化学式１０の化合物はチオ酢酸メチルなどのチオエステルで置換した後、ナトリウムアルコキシドと反応させて得ることができる。工程ａ４で、溶媒としては、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、又はジメチルスルホキシドを使用することができる。
工程ａ５は、工程ａ４で得た化学式１０の化合物を選択的に加水分解させ、化学式１１のジオール化合物とする工程である。
化学式１０の化合物を加水分解して化学式１１の化合物とするために、酢酸が使用され得る。酢酸の代わりに、硫酸、塩酸、又はｐ―トルエンスルホン酸を使用することができる。
工程ａ６は、工程ａ５で得た化学式１１の化合物を触媒の存在下で化学式２ａのアセテート化合物に変換する工程である。
化学式２ａの化合物は、化学式１１の化合物をレッドテトラアセテート（Ｐｄ（ＯＡｃ）４）と反応させて変換することができる。
置換基Ａが酸素（Ｏ）である場合、反応式３を出発物質２の合成のために利用する。反応式３に示すように、出発物質の合成は、化学式１２の化合物を還元剤と反応させ、化学式１３のラクトール化合物を得る工程（工程ｂ１）と、工程ｂ１で得た化学式１３の化合物を無水酢酸と反応させ、化学式２ｂのアセテート化合物を得る工程（工程ｂ２）とによって達成される。
反応式３で、化合物２ｂは、化学式２の化合物と同一である。
以下、化学２ｂの合成を段階別に更に詳細に説明する。
工程ｂ１は、化学式１２の化合物を還元させ、化学式１３のラクトール化合物とする工程である。
容易に合成可能な化合物である化学式１２の化合物を還元して化学式１３の化合物とするために、水素化ジイソブチルアンモニウム（ＤＩＢＡＬ）触媒を使用することができる。
工程ｂ２は、化学式１３の化合物を無水酢酸と反応させ、化学式２ｂのアセテート化合物を得る工程である。
したがって化学式２ｂの化合物は、化学式１３のラクトール化合物を無水酢酸と反応させて得ることができる。
本発明の更なる局面によれば、本発明は化学式１で表されるアデノシン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有するＡ３アデノシン受容体アンタゴニストに関する。
本発明のさらに更なる局面によれば、本発明は化学式１で表されるアデノシン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する炎症性疾患の予防及び治療用医薬組成物に関する。
Ａ３アデノシン受容体をチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞に発現させたとき、Ａ３アデノシン受容体は、ＡＴＰからｃＡＭＰを産生させる酵素であるアデニリルシクラーゼを抑制することが分かった。また、Ａ３アデノシン受容体は、アゴニストによって活性化されるとき、脳でホスファチジルイノシトールをイノシトール三リン酸とＤＡＧに分解する触媒作用を有する酵素であるグアノシン三リン酸―依存性ホスホリパーゼＣの活性化を媒介するという事実が証明された（Ｒａｍｋｕｍａｒ，Ｖ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６８，１６８８７１―１６８８９０，１９９３；Ａｂｂｒａｃｃｈｉｏ，Ｍ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４８，１０３８―１０４５，１９９５）。この２次伝達物質体系が脳虚血での神経傷害反応経路として作用するので、このような知見は、脳虚血でのＡ３アデノシン受容体の活性化作用によって媒介される反応経路が存在する可能性を説明する。また、Ａ３受容体アゴニストは、炎症媒介体であるＴＮＦ―α（腫瘍壊死因子）の放出を抑制し、かつ、すべてが炎症媒介体として作用するＭＩＰ―１α、インターロイキンー１２及びインターフェロン―γの産生を抑制するとともに、癲癇などの脳疾患を予防し、心臓を保護することが知られている。一方、Ａ３アデノシン受容体の不活性化は、肥満細胞からヒスタミンなどの炎症因子の放出、気管支の収縮及び免疫細胞のアポトーシスを引き起こす。したがって、Ａ３アデノシンアンタゴニストは、抗炎症剤及び抗喘息薬としての候補可能性を有する。
本発明のアデノシン誘導体をヒトアデノシン受容体（ｈＡＲ）結合親和性及び選択性に関してアッセイした。結合親和性（実験例１を参照）に関するアッセイにおいて、本発明のアデノシン誘導体は、ヒトＡ３アデノシン受容体（ｈＡ３ＡＲ）対して高い結合親和性を有するが、Ａ１及びＡ２Ａアデノシン受容体に対しては低い親和性であり、それにより高い選択性を示すことが分かった。特に、実施例１２の化合物は、ｈＡ３ＡＲに対して、１．５０±０．４０ｎＭで測定されたＫｉ値で最も高い結合親和性を示し、その次に、実施例２の化合物（Ｋｉ＝１．６６±０．９０ｎＭ）、実施例１４の化合物（Ｋｉ＝２．５０±１．００ｎＭ）、実施例１０の化合物（Ｋｉ＝３．６９±０．２５ｎＭ）、及び実施例４の化合物（Ｋｉ＝４．１６±０．５０ｎＭ）の順に結合親和性が低くなる。また、実施例４の化合物は、ＣＨＯ細胞で発現されたラットＡ３アデノシン受容体に対しても高い結合親和性（Ｋｉ＝３．８９±１．１５ｎＭ）を有すると測定された。また、４’―Ｏオキソヌクレオシド形態を帯びるアデノシン誘導体である実施例１５及び１６の化合物も高い結合親和性と選択性を示す（表１を参照）。
抗炎症活性のアッセイにおいて（実験例３〜６を参照）、対照のヒドロコルチゾンに比べると低いが、本発明のアデノシン誘導体は抗炎症活性を有することが分かった。
アセトンで希釈した実施例２〜４の化合物を、ＴＰＡ処理したマウスの耳に投与した場合、耳の炎症がある程度減少することが観察された（図２を参照）。また、実施例１及び６の化合物は、阻害率に基づいて測定した場合、実施例２〜４の化合物の４倍以上の抗炎症活性を有することが分かった（図３を参照）。
抗炎症活性のアッセイにおいて、蒸留水とアセトンとの混合物（１：４）の０．５％濃度に希釈した本発明の実施例５、７及びの化合物は、それぞれ１７％、３４％及び５３％の炎症阻害率を有することが測定された（図４を参照）。、ＤＭＳＯとアセトンとの混合物（１：９）の０．５％濃度に希釈した実施例１５及び１６の化合物は、それぞれ５９％及び７９％の炎症阻害率を有することが測定された（図５を参照）。本アッセイの観察に基づいて、本発明のアデノシン誘導体が抗炎症活性を有することを確認した。
したがって、本発明によれば化学式１で表されるアデノシン誘導体は、Ａ３アデノシン受容体に対して高い結合親和性及び選択性を有するので、Ａ３アデノシン受容体アンタゴニストとして効果的に用いることができる。また、本発明のアデノシン誘導体は、Ａ３アデノシン受容体に対してアンタゴニストとして作用し、抗炎症活性を示すので、炎症性疾患の予防及び治療に有用である。
本発明のアデノシン誘導体を効果的に適用できる炎症性疾患は、急性及び慢性炎症疾患、例えば潰瘍性炎症、滲出性炎症、化膿性炎症、出血性炎症及び増殖性炎症などが挙げられる。
本発明のアデノシン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物に関して、以下の実施例で説明されるように、それらは便宜的な方法で剤形に製剤化されるが、実施例は例示のみであり、本発明を限定する意図ではない。本発明の組成物は、全身的又は局部的に投与される。
本発明の化合物は臨床的に経口又は非経口投与され得る。希釈剤又は賦形剤、例えば充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤などと組み合わせて通常製剤化される。本発明の化合物を経口投与するための固形剤は、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などの形態であり得る。このような固形剤は、一つ以上の賦形剤、例えば、デンプン、炭酸カルシウム、スクロース、ラクトース又はゼラチンと組み合わせて製剤化される。また潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルクなども添加することができる。経口のための液状剤には、懸濁剤、内服液、エマルジョン、シロップ剤などが挙げられる。単純希釈剤、例えば水、流動パラフィンの他に、様々な賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などが、本発明の化合物を経口投与するための液状剤に含まれ得る。
また、本発明の化合物の非経口剤形には、注射剤、エマルジョン、吸入剤及び坐剤が挙げられる。注射剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物性油、例えばオリーブオイル、エステル、例えばエチオラートから生成される滅菌水溶液、非水性溶剤及び懸濁剤が使用され得る。坐剤の基剤としては、ウィテプソル（ｗｉｔｅｐｓｏｌ）、マクロゴール、トゥイーン（ｔｗｅｅｎ）６１、カカオ脂（ｐａｐｅｒ）、ラウリン脂及びグリセロゼラチンなどが挙げられる。局所適用のためには、本発明の化合物を軟膏やクリームに製剤化することができる。
ヒトに対する本発明の化合物の投与量は、患者の状態、例えば年齢、体重、性別、投与経路及び疾患の重篤度によって異なり得る。典型的には、本発明の化合物を１日０．００１〜１００ｍｇ／体重ｋｇの用量で、好ましくは、１日０．０１〜３０ｍｇ／体重ｋｇの用量で投与する。化合物は、１日につき１回の投与又は分割投与することができる。本発明の化合物は、組成物の総重量に対して０．０００１〜１０重量％、好ましくは、０．００１〜１重量％の量で含まれる。また、投与経路は、患者の健康状態及び疾患の重症度に依存する。
本発明の好ましい実施形態の適用は、添付の図面を用いて最良に理解され、ここで同じ参照番号は同じでありまた対応する部分に用いられる。
アゴニストＣｌ―ＩＢ―ＭＥＣＡで処理したＣＨＯ細胞に対して実施例４の化合物のアンタゴニスト効果を示したグラフである。
本発明の化合物（実施例２、３及び４）の動物実験における抗炎症活性を示したグラフである。
本発明の化合物（実施例１及び６）の動物実験における抗炎症活性を示したグラフである。
本発明の化合物（実施例５、７及び８）の動物実験における抗炎症活性を示したグラフである。
本発明の化合物（実施例１５及び１６）の動物実験における抗炎症活性を示したグラフである。
以下の実施例に照らして本発明がより良く理解できるが、下記の実施例は、本発明を説明するためであり、本発明を限定するために解釈されるべきではない。
出発物質の合成
＜製造例１＞（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）―２，２―ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４―ｄ］［１，３］ジオキソール―４―イルアセテートの製造
工程ａ１．（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）―６―（２，２―ジメチル―１，３―ジオキソラン４―イル）―２，２―ジメチル―テトラヒドロフロ［３，４―ｄ］［１，３］ジオキソール―４―オールの製造
アセトン（５０ｍｌ）にＤ―マンノース（１．７４ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）と２，２―ジメトキシプロパン（２．４５ｍｌ、１９．５５ｍｍｏｌ）を攪拌しながら添加し、溶液を０℃に冷却した。ここに、濃硫酸（０．４５ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物は、室温で２４時間撹拌し、その後トリエチルアミンで中和して、減圧濃縮した。濃縮物を、ヘキサン：エチルアセテートの混合物（１：１、ｖ／ｖ）を展開溶媒として使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体の目的化合物（１．６１ｇ、９５％）を得た。
ｍ．ｐ．１２０．３―１２０．５℃；
1Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ５．３４（ｓ，1 Ｈ），４．７６―４．７９（ｍ，１ Ｈ），４．５８（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．３４―４．３９（ｍ，１ Ｈ），４．１５（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝３．６，７．２Ｈｚ），４．００―４．０８（ｍ，２ Ｈ）；
［α］２５ Ｄ １１．７１（ｃ０．１１，ＣＨ２Ｃｌ２）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ５．３４（ｓ，1 Ｈ），４．７６―４．７９（ｍ，１ Ｈ），４．５８（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．３４―４．３９（ｍ，１ Ｈ），４．１５（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝３．６，７．２Ｈｚ），４．００―４．０８（ｍ，２ Ｈ）；
［α］２５ Ｄ １１．７１（ｃ０．１１，ＣＨ２Ｃｌ２）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ａ２．（１Ｒ）―（２，２―ジメチル―１，３―ジオキソラン４―イル）（（４Ｒ，５Ｓ）―５―（ヒドロキシメチル）―２，２―ジメチル―１，３―ジオキソラン４―イル）メタノールの製造
エタノール（２５ｍｌ）に工程ａ１で製造した（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）―６―（２，２―ジメチル―１，３―ジオキソラン４―イル）―２，２―ジメチル―テトラヒドロフロ［３，４―ｄ］［１，３］ジオキソール―４―オール（１．５０ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を慎重に添加し、溶液を０℃に冷却した。ここに、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＨＢ４，４４０ｍｇ，１１．５３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。その反応混合物を酢酸で中和し、減圧濃縮した。その濃縮物をエチルアセテートと水を用いて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物を、ヘキサン：エチルアセテートの混合物（１：１、ｖ／ｖ）を展開溶媒として使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、シロップ形態の目的化合物（１．３８ｇ、９２％）を得た。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．３３（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝１．６，７．２Ｈｚ），４．２４―４．２８（ｍ，１ Ｈ）， ４．０６―４．１３（ｍ，２ Ｈ）， ３．９２―３．９７（ｍ，１ Ｈ），３．７６―３．８５（ｍ，２ Ｈ），３．５９―３．６１（ｍ，１ Ｈ），１．４８（ｓ，３ Ｈ），１．３８（ｓ，３ Ｈ），１．３６（ｓ，３ Ｈ）， １．３３（ｓ，３ Ｈ）；
［α］２５ Ｄ―３．８８（ｃ０．４４，ＣＨ２Ｃｌ２）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ２６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
［α］２５ Ｄ―３．８８（ｃ０．４４，ＣＨ２Ｃｌ２）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ２６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ａ３．（１Ｒ）―（２，２―ジメチル―１，３―ジオキソラン４―イル）―（（４Ｓ，５Ｓ）―２，２―ジメチル―５―（（メチルスルホニルオキシ）メチル）―１，３―ジオキソラン４―イル）メチルメタンスルホネートの製造
ジクロロメタン（３００ｍｌ）とトリエチルアミン（１６３．７５ｍｌ、１．１７ｍｏｌ）の混合物に工程ａ２で製造した（１Ｒ）―（２，２―ジメチル―１，３―ジオキソラン４―イル）（（４Ｒ，５Ｓ）―５―（ヒドロキシメチル）―２，２―ジメチル―１，３―ジオキソラン４―イル）メタノール（３８．５２ｇ、１４６．８５ｍｍｏｌ）と４―ジメチルアミノピリジン（４―ＤＭＡＰ、５．３８ｍｇ、４４．０６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を攪拌して０℃に冷却した。ここに、ジメタンスルホニルクロライド（４７．５９ｍｌ、５８７．４２ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間室温で撹拌した後、その反応混合物をジクロロメタンで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）溶液で洗浄した。このようにして得た有機層を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。このようにして得た褐色シロップ形態のジメシル化合物を、ヘキサン：エチルアセテートの混合物（５：１、ｖ／ｖ）を展開溶媒として使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、シロップ形態の目的化合物（５７．８３ｇ、９４％）を得た。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．７５（ｐｓｅｕｄｏ ｔ，１ Ｈ， Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．３３―４．４５（ｍ，４ Ｈ），４．０６―４．２０（ｍ，３ Ｈ）， ３．１２（ｓ，３ Ｈ），３．０７（ｓ，３ Ｈ），１．５１（ｓ，３ Ｈ）， １．４３（ｓ，３ Ｈ），１．３７（ｓ，３ Ｈ），１．３３（ｓ，３ Ｈ）；
［α］２５ Ｄ ３８．３２（ｃ０．２９，ＣＨ２Ｃｌ２）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
［α］２５ Ｄ ３８．３２（ｃ０．２９，ＣＨ２Ｃｌ２）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ａ４．（３aＲ，４Ｓ，６ａＳ）―４―（２，２―ジメチル―１，３―ジオキソラン４―イル）―２，２―ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４―ｄ］［１，３］ジオキソールの製造
ＤＭＦ（５０ｍｌ）に工程ａ３で製造した（１Ｒ）―（２，２―ジメチル―１，３―ジオキソラン４―イル）（（４S，５Ｓ）―２，２―ジメチル―５―（（メチルスルホニルオキシ）メチル）―１，３―ジオキソラン４―イル）メチルメタンスルホネート（９９３．８０ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を溶解させた。ここに、硫化ナトリウム（３４８．３０ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を添加した後、その溶液を８０℃還流下で一晩撹拌した。その後、減圧で溶媒を除去し、その残留物をエチルアセテートと水を用いて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物を、ヘキサン：エチルアセテートの混合物（８：１、ｖ／ｖ）を展開溶媒として使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、シロップ形態の目的化合物（４５３．０ｍｇ、７８％）を得た。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．９２（ｄｔ，１ Ｈ，Ｊ＝１．８，５．６Ｈｚ），４．７２（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝２．０，６．０Ｈｚ），４．２６―４．３０（ｍ，１ Ｈ），４．０４（ｓ，１ Ｈ），３．７９（ｔ，１ Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），３．３１―３．３２（ｍ，１ Ｈ），３．１９（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝５．４，１２．０Ｈｚ），２．８４（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝１．６，１２．０Ｈｚ），１．５１（ｓ，３ Ｈ），１．４３（ｓ，３ Ｈ），１．３２（ｄｄ，６ Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；
［α］２５ Ｄ ―９６．０４（ｃ０．２０，ＣＨ２Ｃｌ２）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
［α］２５ Ｄ ―９６．０４（ｃ０．２０，ＣＨ２Ｃｌ２）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ａ５．１―（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）―２，２―ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４―ｄ］［１，３］ジオキソール―４−イル）エタン―１，２―ジオールの製造
６０％の酢酸水溶液（２５０ｍｌ）に工程ａ４で製造した（３aＲ，４Ｓ，６ａＳ）―４―（２，２―ジメチル―１，３―ジオキソラン―４―イル）―２，２―ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４―ｄ］［１，３］ジオキソール（２１．７８ｇ、８３．６６ｍｍｏｌ）を溶解させ、室温で２時間撹拌した。その反応混合物を減圧で濃縮し、濃縮物を、ヘキサン：エチルアセテートの混合物（１：２、ｖ／ｖ）を展開溶媒として使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体の目的化合物（１４．８５ｇ、８１％）を得た。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．９２（ｄｔ, １ Ｈ，Ｊ＝１．８，５．６Ｈｚ），４．７２（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝２．０，６．０Ｈｚ），４．２６―４．３０（ｍ，１ Ｈ），４．０４（ｓ，１ Ｈ），３．７９（ｔ，１ Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），３．３１―３．３２（ｍ，１ Ｈ），３．１９（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝５．４，１２．０Ｈｚ），２．８４（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝１．６，１２．０Ｈｚ），１．５１（ｓ，３ Ｈ），１．４３（ｓ，３ Ｈ），１．３２（ｄｄ，６ Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；
［α］２５ Ｄ ―９６．０４（ｃ０．２０，ＣＨ２Ｃｌ２）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
［α］２５ Ｄ ―９６．０４（ｃ０．２０，ＣＨ２Ｃｌ２）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ａ６．（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）―２，２―ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４―ｄ］［１，３］ジオキソール―４―イルアセテートの製造
エチルアセテート（３００ｍｌ）に工程ａ５で製造した１―（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）―２，２―ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４―ｄ］［１，３］ジオキソール―４―イル）エタン―１，２―ジオール（１４．８５ｇ、６７．４１ｍｍｏｌ）を溶解させ、０℃に冷却した。ここに、レッドテトラアセテート（Ｐｂ（ＯＡｃ）４、１５７．３１ｇ、３３７．０６ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で一晩撹拌した。その反応混合物をセライトろ過し、そのろ液をエチルアセテートで希釈した。有機層をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。濃縮物を、ヘキサン：エチルアセテートの混合物（８：１、ｖ／ｖ）を展開溶媒として使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、シロップ形態の目的化合物（８．８２ｇ、６０％）を得た。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ５．０３（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝５．６，９．６Ｈｚ），４．７９（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝５．６，８．８Ｈｚ），３．２１―３．２７（ｍ，２ Ｈ），３．０１（ｄｔ，２ Ｈ，Ｊ＝０．８，１２．８Ｈｚ），２．０５（ｓ，３ Ｈ），１．５０（ｓ，３ Ｈ），１．３１（ｓ，３ Ｈ）；
［α］２５ Ｄ ―２５８．１５ （ｃ０．１８，ＣＨ２Ｃｌ２）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ２１８［Ｍ］＋。
［α］２５ Ｄ ―２５８．１５ （ｃ０．１８，ＣＨ２Ｃｌ２）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ２１８［Ｍ］＋。
＜製造例２＞（３ａＳ，４Ｓ，６ａＳ）―２，２―ジメチル―テトラヒドロフロ［３，４―ｄ］［１，３］ジオキソール―４―イルアセテートの製造
工程ｂ１．（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）―２，２―ジメチル―テトラヒドロフロ［３，４―ｄ］［１，３］ジオキソール―４―オールの製造
トルエン（２０ｍｌ）に２，３―Ｏ―イソプロピリデン―Ｄ―エリスロノラクトン（１．０４ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）を溶解させた後、１Ｍの水素化ジイソブチルアンモニウム（ＤＩＢＡＬ）／ＴＨＦ溶液を−７８℃で添加した。その反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、メタノールをゆっくり添加し、反応を終結させた。その懸濁液をセライトろ過し、ろ液をエチルアセテートと水で抽出した後、ヘキサン：エチルアセテートの混合物（３：１、ｖ／ｖ）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、シロップ形態の目的化合物（１．９４ｇ、９６％）を得た。
1Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ５．３９（ｓ，1 Ｈ），４．８２（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝３．６，６．０Ｈｚ），４．５５（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．０５（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝３．６，１０．２Ｈｚ），４．００（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），１．４５（ｓ，３ Ｈ），１．３０（ｓ，３ Ｈ）。
工程ｂ２．（３ａＳ，４Ｓ，６ａＳ）―２，２―ジメチル―テトラヒドロフロ［３，４―ｄ］［１，３］ジオキソール―４―イルアセテートの製造
ピリジン（１０ｍｌ）中の工程ｂ１で製造したラクトール化合物（８７５．９ｍｇ、５．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（０．６７ｍｌ、６．５６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その反応混合物を室温で３時間撹拌し、減圧濃縮した。濃縮物をエチルアセテートと水で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。その残留物を、ヘキサン：エチルアセテートの混合物（８：１、ｖ／ｖ）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、シロップ形態の目的化合物（７０２．１ｍｇ、６５％）を得た。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．１６（ｓ，１ Ｈ），４．８６（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝３．６，６．０Ｈｚ），４．６６（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．１２（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．９９（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝３．６，１０．８Ｈｚ），２．０５（ｓ，３ Ｈ），１．４８（ｓ，３ Ｈ），１．３３（ｓ，３ Ｈ）。
＜実施例１＞（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（３―フルオロベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの合成
工程１．２，６―ジクロロ―９―（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）―２，２―ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４―ｄ］［１，３］ジオキソール―４―イル）―９Ｈ―プリンの製造
ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ、５０ｍｌ）中の２，６―ジクロロプリン（２．２９ｇ、２２．１２ｍｍｏｌ）と硫酸アンモニウム（４３８ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、不活性の乾燥した条件で一晩還流させた。その反応混合物を減圧で濃縮し、このようにして得た固体混合物を冷１，２―ジクロロエタン（２０ｍｌ）に再び溶解させた。ここに、１，２―ジクロロエタン（２０ｍｌ）中の製造例１で得た（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）―２，２―ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４―ｄ］［１，３］ジオキソール―４―イルアセテート（１．４１ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ）を滴下し、その後トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＭＳＯＴｆ、４．０ｍｌ、２２．１２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌し、室温で１時間撹拌した後、攪拌しながら８０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、減圧濃縮して黄色シロップ形態の残留物を得た。その残留物を、ジクロロメタン：メタノールの混合物（５０：１、ｖ／ｖ）を展開溶媒として使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、泡形態の目的化合物（３．０３ｇ、７９％）を得た。
ＵＶ（ＣＨ２Ｃｌ２）λｍａｘ ２７５．０ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．１７（ｓ，１ Ｈ），５．８７（ｓ，１ Ｈ）， ５．３２（ｐｓｅｕｄｏ ｔ，１ Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．２１（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．７９（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．４，１２．８Ｈｚ），３．２６（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），１．５９（ｓ，３ Ｈ），１．３６（ｓ，３ Ｈ）；
［α］２５ Ｄ ―４２．０４（ｃ０．１６，ＣＨ２Ｃｌ２）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．１７（ｓ，１ Ｈ），５．８７（ｓ，１ Ｈ）， ５．３２（ｐｓｅｕｄｏ ｔ，１ Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．２１（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．７９（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．４，１２．８Ｈｚ），３．２６（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），１．５９（ｓ，３ Ｈ），１．３６（ｓ，３ Ｈ）；
［α］２５ Ｄ ―４２．０４（ｃ０．１６，ＣＨ２Ｃｌ２）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）―２―（２，６―ジクロロ―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの製造
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の工程１で製造した２，６―ジクロロ―９―（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）―２，２―ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４―ｄ］［１，３］ジオキソール―４―イル）―９Ｈ―プリンの溶液に、２ＮのＨＣｌを添加した後、一晩溶液を撹拌した。その反応混合物を１Ｎの水酸化ナトリウムで中和し、慎重に減圧で濃縮した。濃縮物を、ジクロロメタン：メタノールの混合物（２０：１、ｖ／ｖ）を展開溶媒として使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体の目的化合物（１．９４ｇ、９６％）を得た。
ｍ．ｐ．１９８．３―２００．３℃；
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２７５．０ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）δ ８．８７（ｓ，１ Ｈ），６．０８（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．６９（ｑ，１ Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），４．４８（ｑ，１ Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），３．５６（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．４，１１．２Ｈｚ），２．９７（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝３．４，１１．２Ｈｚ）；
［α］２５ Ｄ ―５０．４３（ｃ０．１２，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２７５．０ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）δ ８．８７（ｓ，１ Ｈ），６．０８（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．６９（ｑ，１ Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），４．４８（ｑ，１ Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），３．５６（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．４，１１．２Ｈｚ），２．９７（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝３．４，１１．２Ｈｚ）；
［α］２５ Ｄ ―５０．４３（ｃ０．１２，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（３―フルオロベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの製造
エタノール（５ｍｌ）に工程２で製造した（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）―２―（２，６―ジクロロ―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール（１当量）と３―フルオロベンジルアミン（１．５当量）を２〜３時間攪拌しながら室温で溶解させた。そ反応混合物を減圧濃縮し、濃縮物を、ジクロロメタン：メタノールの混合物（２０：１、ｖ／ｖ）を展開溶媒として使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物（０．１０ｇ、８０％）を得た。
ｍ．ｐ． １８３．２―１８３．５℃；
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２７５．０ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ ８．９１（ｔ，１ Ｈ―ＮＨ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．５１（ｓ，１ Ｈ），７．３３―７．３９（ｍ，１ Ｈ），７．１３―７．１８（ｍ，２ Ｈ），７．０６（ｄｔ，１ Ｈ，Ｊ＝２．８，１１．６Ｈｚ），５．８２（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．５６（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．３７（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．６５（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．６０（ｍ，１ Ｈ），４．３３―４．３５（ｍ，１ Ｈ），３．４１（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．０，１０．８Ｈｚ），２．７９（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝２．８，１０．８Ｈｚ）；
［α］２５ Ｄ ―９６．２１（ｃ０．１２，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２７５．０ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ ８．９１（ｔ，１ Ｈ―ＮＨ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．５１（ｓ，１ Ｈ），７．３３―７．３９（ｍ，１ Ｈ），７．１３―７．１８（ｍ，２ Ｈ），７．０６（ｄｔ，１ Ｈ，Ｊ＝２．８，１１．６Ｈｚ），５．８２（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．５６（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．３７（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．６５（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．６０（ｍ，１ Ｈ），４．３３―４．３５（ｍ，１ Ｈ），３．４１（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．０，１０．８Ｈｚ），２．７９（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝２．８，１０．８Ｈｚ）；
［α］２５ Ｄ ―９６．２１（ｃ０．１２，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２＞（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（３―クロロベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの合成
工程１．２，６―ジクロロ―９―（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）―２，２―ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４―ｄ］［１，３］ジオキソール―４―イル）―９Ｈ―プリンの製造
実施例１の工程１と同一の方法を行って、泡形態の目的化合物を得た。
工程２．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）―２―（２，６―ジクロロ―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの製造
実施例１の工程２と同一の方法を行って、白色固体の目的化合物を得た。
工程３．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（３―クロロベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの製造
３―フルオロベンジルアミンの代わりに３―クロロベンジルアミンを使用した以外は、実施例１の工程３と同様の方法を行って、目的化合物（０．１１ｇ、８３％）を得た。
ｍ．ｐ．１６３．３―１６５．３℃；
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２７４．５ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３４（ｓ，１ Ｈ），７．４１（ｓ，１ Ｈ）， ７．２４―７．３４（ｍ，３ Ｈ），５．９４（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．７５（ｂｒｓ，２ Ｈ），４．６１（ｑ，１ Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），４．４５（ｑ，１ Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．５１（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．８，１１．２Ｈｚ），２．９５（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝３．６，１０．８Ｈｚ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ４１１ ［Ｍ］＋。
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２７４．５ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３４（ｓ，１ Ｈ），７．４１（ｓ，１ Ｈ）， ７．２４―７．３４（ｍ，３ Ｈ），５．９４（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．７５（ｂｒｓ，２ Ｈ），４．６１（ｑ，１ Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），４．４５（ｑ，１ Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．５１（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．８，１１．２Ｈｚ），２．９５（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝３．６，１０．８Ｈｚ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ４１１ ［Ｍ］＋。
＜実施例３＞（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（３―ブロモベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの合成
工程１．２，６―ジクロロ―９―（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）―２，２―ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４―ｄ］［１，３］ジオキソール―４―イル）―９Ｈ―プリンの製造
実施例１の工程１と同一の方法を行って、泡形態の目的化合物を得た。
工程２．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）―２―（２，６―ジクロロ―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの製造
実施例２の工程２と同一の方法を行って、白色固体の目的化合物を得た。
工程３．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（３―ブロモベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの製造
３―フルオロベンジルアミンの代わりに３―ブロモベンジルアミノを使用した以外は、実施例１の工程３と同様の方法を行って、目的化合物（０．１２ｇ、８３％）を得た。
ｍ．ｐ．１８４．０―１８５．０℃；
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２７４．０ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ ８．９１（ｂｒｓ，１ Ｈ―ＮＨ）、８．５１（ｓ，１ Ｈ），７．５５（ｓ，１ Ｈ），７．４３（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３３―７．３５（ｍ，１ Ｈ），７．２６―７．３０（ｍ，１ Ｈ）、５．８２（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．５７（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．３８（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．６０―４．６３（ｍ，３ Ｈ），４．３４（ｓ，１ Ｈ），３．４１（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．４，１１．２Ｈｚ），２．８０（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝２．８，１０．８Ｈｚ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ４５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２７４．０ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ ８．９１（ｂｒｓ，１ Ｈ―ＮＨ）、８．５１（ｓ，１ Ｈ），７．５５（ｓ，１ Ｈ），７．４３（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３３―７．３５（ｍ，１ Ｈ），７．２６―７．３０（ｍ，１ Ｈ）、５．８２（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．５７（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．３８（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．６０―４．６３（ｍ，３ Ｈ），４．３４（ｓ，１ Ｈ），３．４１（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．４，１１．２Ｈｚ），２．８０（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝２．８，１０．８Ｈｚ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ４５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例４＞（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（３―ヨードベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの合成
工程１．２，６―ジクロロ―９―（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）―２，２―ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４―ｄ］［１，３］ジオキソール―４―イル）―９Ｈ―プリンの製造
実施例１の工程１と同一の方法を行って、泡形態の目的化合物を得た。
工程２．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）―２―（２，６―ジクロロ―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの製造
実施例１の工程２と同一の方法を行って、白色固体の目的化合物を得た。
工程３．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（３―ヨードベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの製造
３―フルオロベンジルアミンの代わりに３―ヨードベンジルアミンを使用した以外は、実施例１の工程３と同様の方法を行って、目的化合物（０．１４ｇ、８４％）を得た。
ｍ．ｐ．１９８．７―１９９．９℃；
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２７４．０ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ ８．９０（ｔ，１ Ｈ―ＮＨ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．５１（ｓ，１ Ｈ），７．７４（ｓ，１ Ｈ），７．６０（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３５（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１３（ｔ，１ Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．８２（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．５６（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．３７（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．６０（ｄ，３ Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．３４（ｂｒｓ，１ Ｈ），３．３８（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．０，１０．８Ｈｚ），２．８０（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．０，１０．８Ｈｚ）；
［α］２５ Ｄ ―７８．９１（ｃ０．１３，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２７４．０ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ ８．９０（ｔ，１ Ｈ―ＮＨ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．５１（ｓ，１ Ｈ），７．７４（ｓ，１ Ｈ），７．６０（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３５（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１３（ｔ，１ Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．８２（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．５６（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．３７（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．６０（ｄ，３ Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．３４（ｂｒｓ，１ Ｈ），３．３８（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．０，１０．８Ｈｚ），２．８０（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．０，１０．８Ｈｚ）；
［α］２５ Ｄ ―７８．９１（ｃ０．１３，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例５＞（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（２―クロロベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの合成
工程１．２，６―ジクロロ―９―（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）―２，２―ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４―ｄ］［１，３］ジオキソール―４―イル）―９Ｈ―プリンの製造
実施例１の工程１と同一の方法を行って、泡形態の目的化合物を得た。
工程２．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）―２―（２，６―ジクロロ―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの製造
実施例１の工程２と同一の方法を行って、白色固体の目的化合物を得た。
工程３．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（２―クロロベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの製造
３―フルオロベンジルアミンの代わりに３―クロロベンジルアミンを使用した以外は、実施例１の工程３と同様の方法を行って、目的化合物（０．１１ｇ、８１％）を得た。
ｍ．ｐ．１９８．７―１９９．７℃；
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２７３．５ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３５（ｂｒｓ，１ Ｈ），７．４５―７．４７（ｍ，１ Ｈ），７．３９―７．４３（ｍ，１ Ｈ），７．２５―７．２９（ｍ，２ Ｈ），５．９５（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．６０―４．６３（ｍ，１ Ｈ），４．４５（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝３．６，８．０Ｈｚ），３．５１（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．８，１０．８Ｈｚ），２．９５（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．０，１０．８Ｈｚ）；
［α］２５ Ｄ ―９６．２１（ｃ０．１２，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２７３．５ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３５（ｂｒｓ，１ Ｈ），７．４５―７．４７（ｍ，１ Ｈ），７．３９―７．４３（ｍ，１ Ｈ），７．２５―７．２９（ｍ，２ Ｈ），５．９５（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．６０―４．６３（ｍ，１ Ｈ），４．４５（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝３．６，８．０Ｈｚ），３．５１（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．８，１０．８Ｈｚ），２．９５（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．０，１０．８Ｈｚ）；
［α］２５ Ｄ ―９６．２１（ｃ０．１２，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例６＞（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（５―クロロ―２―メトキシベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの合成
工程１．２，６―ジクロロ―９―（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）―２，２―ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４―ｄ］［１，３］ジオキソール―４―イル）―９Ｈ―プリンの製造
実施例１の工程１と同一の方法を行って、泡形態の目的化合物を得た。
工程２．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）―２―（２，６―ジクロロ―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの製造
実施例１の工程２と同一の方法を行って、白色固体の目的化合物を得た。
工程３．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（５―クロロ―２―メトキシベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの製造
３―フルオロベンジルアミンの代わりに５―クロロ―２―メトキシベンジルアミンを使用した以外は、実施例１の工程３と同様の方法を行って、目的化合物（０．１１ｇ、７８％）を得た。
ｍ．ｐ．１８８．８―１８９．８℃；
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２７５．５ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ ８．６４（ｔ，１ Ｈ―ＮＨ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．５１（ｓ，１ Ｈ），７．２１―７．２５（ｍ，１ Ｈ），７．１２（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．００（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８５―６．８９（ｍ，１ Ｈ），５．８２（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．５７（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．３７（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．６１―４．６３（ｍ，２ Ｈ），４．３５（ｍ，１ Ｈ），、３．８４（ｓ，３ Ｈ），３．７１（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝３．６，１０．４Ｈｚ）、２．８０（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝２．４，１０．８Ｈｚ）；
［α］２５ Ｄ ―９６．１０（ｃ０．２１，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ４４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２７５．５ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ ８．６４（ｔ，１ Ｈ―ＮＨ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．５１（ｓ，１ Ｈ），７．２１―７．２５（ｍ，１ Ｈ），７．１２（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．００（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８５―６．８９（ｍ，１ Ｈ），５．８２（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．５７（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．３７（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．６１―４．６３（ｍ，２ Ｈ），４．３５（ｍ，１ Ｈ），、３．８４（ｓ，３ Ｈ），３．７１（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝３．６，１０．４Ｈｚ）、２．８０（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝２．４，１０．８Ｈｚ）；
［α］２５ Ｄ ―９６．１０（ｃ０．２１，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ４４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例７＞（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（２―メトキシベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの製造
工程１．２，６―ジクロロ―９―（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）―２，２―ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４―ｄ］［１，３］ジオキソール―４―イル）―９Ｈ―プリンの製造
実施例１の工程１と同一の方法を行って、泡形態の目的化合物を得た。
工程２．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）―２―（２，６―ジクロロ―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの製造
実施例１の工程２と同一の方法を行って、白色固体の目的化合物を得た。
工程３．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（２―メトキシベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの製造
３―フルオロベンジルアミンの代わりに２―メトキシベンジルアミンを使用した以外は、実施例１の工程３と同様の方法を行って、目的化合物（０．１２ｇ、８８％）を得た。
ｍ．ｐ．１８８．０℃；
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２７６．５ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ ８．６５（ｔ，１ Ｈ―ＮＨ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．５１（ｓ，１ Ｈ），７．２１―７．２５（ｍ，１ Ｈ），７．１２（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．００（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８５―６．８９（ｍ，１ Ｈ），５．８３（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．５８（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．３９（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．６２―４．６４（ｍ，２ Ｈ），４．３５（ｓ，１ Ｈ），３．８４（ｓ，１ Ｈ），３．４２（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝３．６，１０．４Ｈｚ），２．７９―２．８２（ｍ，１ Ｈ）；
［α］２５ Ｄ ―９３．５３（ｃ０．１７，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２７６．５ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ ８．６５（ｔ，１ Ｈ―ＮＨ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．５１（ｓ，１ Ｈ），７．２１―７．２５（ｍ，１ Ｈ），７．１２（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．００（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８５―６．８９（ｍ，１ Ｈ），５．８３（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．５８（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．３９（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．６２―４．６４（ｍ，２ Ｈ），４．３５（ｓ，１ Ｈ），３．８４（ｓ，１ Ｈ），３．４２（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝３．６，１０．４Ｈｚ），２．７９―２．８２（ｍ，１ Ｈ）；
［α］２５ Ｄ ―９３．５３（ｃ０．１７，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例８＞（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（ナフタレン―１―イルメチルベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの合成
工程１．２，６―ジクロロ―９―（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）―２，２―ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４―ｄ］［１，３］ジオキソール―４―イル）―９Ｈ―プリンの製造
実施例１の工程１と同一の方法を行って、泡形態の目的化合物を得た。
工程２．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）―２―（２，６―ジクロロ―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの製造
実施例１の工程２と同一の方法を行って、白色固体の目的化合物を得た。
工程３．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（ナフタレン―１―イルメチルベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの製造
３―フルオロベンジルアミンの代わりにナフタレン―１―イルメチルベンジルアミンを使用した以外は、実施例１の工程３と同様の方法を行って、目的化合物（０．１３ｇ、９０％）を得た。
ｍ．ｐ．２２６．３℃（分解）；
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２８１．０ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ ８．９６（ｔ，１ Ｈ―ＮＨ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．５１（ｓ，１ Ｈ），８．２５（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９５―７．９７（ｍ，１ Ｈ），７．８３―７．８５（ｍ，１ Ｈ），７．５３―７．６１（ｍ，２ Ｈ），７．４３―７．４６（ｍ，２ Ｈ），５．８２（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．５６（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．３８（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．１２（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．５９―４．６１（ｍ，１ Ｈ），４．３４―４．３５（ｍ，１ Ｈ），３．４０―３．４４（ｍ，１ Ｈ），２．８０（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝２．４，６．８Ｈｚ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２８１．０ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ ８．９６（ｔ，１ Ｈ―ＮＨ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．５１（ｓ，１ Ｈ），８．２５（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９５―７．９７（ｍ，１ Ｈ），７．８３―７．８５（ｍ，１ Ｈ），７．５３―７．６１（ｍ，２ Ｈ），７．４３―７．４６（ｍ，２ Ｈ），５．８２（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．５６（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．３８（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．１２（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．５９―４．６１（ｍ，１ Ｈ），４．３４―４．３５（ｍ，１ Ｈ），３．４０―３．４４（ｍ，１ Ｈ），２．８０（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝２．４，６．８Ｈｚ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例９＞３―（（２―クロロ―９―（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）―３，４―ジヒドロキシテトラヒドロチオフェン―２―イル）―９Ｈ―プリン―６―イルアミノ）メチル）安息香酸の合成
工程１．２，６―ジクロロ―９―（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）―２，２―ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４―ｄ］［１，３］ジオキソール―４―イル）―９Ｈ―プリンの製造
実施例１の工程１と同一の方法を行って、泡形態の目的化合物を得た。
工程２．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）―２―（２，６―ジクロロ―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの製造
実施例１の工程２と同一の方法を行って、白色固体の目的化合物を得た。
工程３．３―（（２―クロロ―９―（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）―３，４―ジヒドロキシテトラヒドロチオフェン―２―イル）―９Ｈ―プリン―６―イルアミノ）メチル）安息香酸の製造
３―フルオロベンジルアミンの代わりに３―（アミノメチル）安息香酸を使用した以外は、実施例１の工程３と同様の方法を行って、目的化合物（０．１２ｇ、８４％）を得た。
ｍ．ｐ．２５４．０―２５６．９℃；
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２７５．５ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ ８．９５（ｔ，１ Ｈ―ＮＨ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．５２（ｓ，１ Ｈ），７．８９（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４３（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．８２（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．５７（ｂｒｓ，１ Ｈ），５．３８（ｂｒｓ，１ Ｈ），４．７１（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．６０（ｂｒｓ，１ Ｈ），４．３４（ｂｒｓ，１ Ｈ），３．４１（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．０，１０．８Ｈｚ），２．８０（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝２．８，１０．８Ｈｚ）；
［α］２５ Ｄ ―９４．５５（ｃ０．１１，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２７５．５ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ ８．９５（ｔ，１ Ｈ―ＮＨ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．５２（ｓ，１ Ｈ），７．８９（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４３（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．８２（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．５７（ｂｒｓ，１ Ｈ），５．３８（ｂｒｓ，１ Ｈ），４．７１（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．６０（ｂｒｓ，１ Ｈ），４．３４（ｂｒｓ，１ Ｈ），３．４１（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．０，１０．８Ｈｚ），２．８０（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝２．８，１０．８Ｈｚ）；
［α］２５ Ｄ ―９４．５５（ｃ０．１１，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１０＞２―（２―クロロ―６―メチルアミノ―プリン―９―イル）（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）―（テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの合成
工程１．２，６―ジクロロ―９―（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）―２，２―ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４―ｄ］［１，３］ジオキソール―４―イル）―９Ｈ―プリンの製造
実施例１の工程１と同一の方法を行って、泡形態の目的化合物を得た。
工程２．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）―２―（２，６―ジクロロ―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの製造
実施例１の工程２と同一の方法を行って、白色固体の目的化合物を得た。
工程３．２―（２―クロロ―６―メチルアミノ―プリン―９―イル）（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）―テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの製造
３―フルオロベンジルアミンの代わりにメチルアミンを使用した以外は、実施例１の工程３と同様の方法を行って、目的化合物（０．８９ｇ、９０％）を得た。
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２６９．５ｎｍ（ｐＨ７）；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２．９９（１Ｈ，ｄｄ，４'―ＣＨ，Ｊ＝４．４，１０．８Ｈｚ），３．１２（３Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ―ＣＨ３），３．４４（１Ｈ，ｄｄ，４'―ＣＨ，Ｊ＝４，１０．８Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｍ，２'―ＣＨ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｍ，３'―ＣＨ），５．８９（１Ｈ，ｄ，１'―ＣＨ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．４０（ｓ，１Ｈ，８―ＣＨ）；
［α］２５ Ｄ ―３４．８（ｃ０．１１５，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ３０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２．９９（１Ｈ，ｄｄ，４'―ＣＨ，Ｊ＝４．４，１０．８Ｈｚ），３．１２（３Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ―ＣＨ３），３．４４（１Ｈ，ｄｄ，４'―ＣＨ，Ｊ＝４，１０．８Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｍ，２'―ＣＨ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｍ，３'―ＣＨ），５．８９（１Ｈ，ｄ，１'―ＣＨ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．４０（ｓ，１Ｈ，８―ＣＨ）；
［α］２５ Ｄ ―３４．８（ｃ０．１１５，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ３０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１１＞（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（６―（３―フルオロベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの合成
工程１．６―クロロ―９―（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）―２，２―ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４―ｄ］［１，３］ジオキソール―４―イル）―９Ｈ―プリンの製造
２，６―ジクロロプリンの代わりに６―クロロプリン（２．２９ｇ、２２．１２ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例１の工程１と同様の方法を行って、泡形態の目的化合物（１．８４ｇ、９１％）を得た。
ＵＶ（ＣＨ２Ｃｌ２）λｍａｘ ２６５．０ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．６７（ｐｓｅｕｄｏ ｔ，１ Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），８．２３（ｓ，１ Ｈ），５．８８（ｓ，１ Ｈ），５．２３（ｍ，２ Ｈ），３．６９（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．０，１３．２Ｈｚ），３．１８（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １５２．０５，１５１．３９，１５１．０９，１４４．３４，１３２．５６，１１１．９０，８９．６０，８４．３１，７０．３０，４０．７６，２６．４０，２４．６３；
［α］２５ Ｄ ―１５７．６４（ｃ０．１５，ＭｅＯＨ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ３１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｃ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １５２．０５，１５１．３９，１５１．０９，１４４．３４，１３２．５６，１１１．９０，８９．６０，８４．３１，７０．３０，４０．７６，２６．４０，２４．６３；
［α］２５ Ｄ ―１５７．６４（ｃ０．１５，ＭｅＯＨ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ３１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）―２―（６―クロロ―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの製造
工程１で製造した６―クロロ―９―（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）―２，２―ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４―ｄ］［１，３］ジオキソール―４―イル）―９Ｈ―プリン（１．８４ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）から実施例１の工程２と同様の方法で合成を行って、白色固体の目的化合物（１．２７ｇ、７９％）を得た。
ｍ．ｐ．１９２．３―１９２．８℃；
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２６４．５ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ ９．０２（ｓ，１ Ｈ），８．８２（ｓ，１ Ｈ），６．０２（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．６２（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．４３（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．７０―４．７４（ｍ，１ Ｈ），４．３６―４．４０（ｍ，１ Ｈ），３．４７（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．０，１０．８Ｈｚ），３．１７（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．８４（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝２．８，１１．２Ｈｚ）；
［α］２５ Ｄ ―１０９．１５（ｃ０．１６，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ２７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２６４．５ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ ９．０２（ｓ，１ Ｈ），８．８２（ｓ，１ Ｈ），６．０２（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．６２（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．４３（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．７０―４．７４（ｍ，１ Ｈ），４．３６―４．４０（ｍ，１ Ｈ），３．４７（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．０，１０．８Ｈｚ），３．１７（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．８４（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝２．８，１１．２Ｈｚ）；
［α］２５ Ｄ ―１０９．１５（ｃ０．１６，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ２７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（６―（３―フルオロベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの製造
室温で２〜３時間攪拌しながらエタノール（５ｍｌ）に工程２で製造した（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）―２―（６―クロロ―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール（１当量）と３―フルオロベンジルアミン（１．５当量）を溶解させた。その反応混合物を減圧濃縮して、濃縮物をジクロロメタン：メタノールの混合物（２０：１、ｖ／ｖ）を展開溶媒として使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物（０．１１ｇ、８２％）を得た。
ｍ．ｐ．１８０．５―１８０．７℃；
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２７３．５ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ ８．４６（ｓ，１ Ｈ），８．２２（ｓ，１ Ｈ），７．３１―７．３９（ｍ，１ Ｈ），７．１２―７．１８（ｍ，２ Ｈ），７．０１―７．０５（ｍ，１ Ｈ），５．９０（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．５３（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．３５（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．６７―４．７１（ｍ，２ Ｈ），４．３５―４．３７（ｍ，１ Ｈ），３．３９―３．４３（ｍ，１ Ｈ），３．１７（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．８０（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝３．２，１１．２Ｈｚ）；
［α］２５ Ｄ ―１４１．２（ｃ０．１１，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２７３．５ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ ８．４６（ｓ，１ Ｈ），８．２２（ｓ，１ Ｈ），７．３１―７．３９（ｍ，１ Ｈ），７．１２―７．１８（ｍ，２ Ｈ），７．０１―７．０５（ｍ，１ Ｈ），５．９０（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．５３（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．３５（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．６７―４．７１（ｍ，２ Ｈ），４．３５―４．３７（ｍ，１ Ｈ），３．３９―３．４３（ｍ，１ Ｈ），３．１７（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．８０（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝３．２，１１．２Ｈｚ）；
［α］２５ Ｄ ―１４１．２（ｃ０．１１，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１２＞（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（６―（３―クロロベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの合成
工程１．６―クロロ―９―（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）―２，２―ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４―ｄ］［１，３］ジオキソール―４―イル）―９Ｈ―プリンの製造
実施例１１の工程１と同一の方法を行って、泡形態の目的化合物を得た。
工程２．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）―２―（６―クロロ―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの製造
実施例１１の工程２と同一の方法を行って、白色固体の目的化合物を得た。
工程３．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（６―（３―クロロベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの製造
３―フルオロベンジルアミンの代わりに３―クロロベンジルアミンを使用した以外は、実施例１１の工程３と同様の方法を行って、目的化合物（０．１２ｇ、８５％）を得た。
ｍ．ｐ．１６５．０―１６５．３℃；
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２７４．５ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ ８．４７（ｓ，１ Ｈ），８．２２（ｓ，１ Ｈ），７．３９（ｓ，１ Ｈ），７．２６―７．３５（ｍ，３ Ｈ），５．９１（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．５３（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．３５（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．６７―４．７１（ｍ，２ Ｈ），４．３３―４．３７（ｍ，１ Ｈ），３．４０―３．４８（ｍ，２ Ｈ），２．８０（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝３．２，１０．４Ｈｚ）；
［α］２５ Ｄ ―１６２．５（ｃ０．１０，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２７４．５ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ ８．４７（ｓ，１ Ｈ），８．２２（ｓ，１ Ｈ），７．３９（ｓ，１ Ｈ），７．２６―７．３５（ｍ，３ Ｈ），５．９１（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．５３（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．３５（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．６７―４．７１（ｍ，２ Ｈ），４．３３―４．３７（ｍ，１ Ｈ），３．４０―３．４８（ｍ，２ Ｈ），２．８０（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝３．２，１０．４Ｈｚ）；
［α］２５ Ｄ ―１６２．５（ｃ０．１０，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１３＞（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（６―（３―ブロモベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの合成
工程１．６―クロロ―９―（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）―２，２―ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４―ｄ］［１，３］ジオキソール―４―イル）―９Ｈ―プリンの製造
実施例１１の工程１と同一の方法を行って、泡形態の目的化合物を得た。
工程２．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）―２―（６―クロロ―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの製造
実施例１１の工程２と同一の方法を行って、白色固体の目的化合物を得た。
工程３．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（６―（３―ブロモベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４ジオールの製造
３―フルオロベンジルアミンの代わりに３―ブロモベンジルアミンを使用した以外は、実施例１１の工程３と同様の方法を行って、目的化合物（０．１１ｇ、７０％）を得た。
ｍ．ｐ．１８３．０―１８４．０℃；
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２７０．０ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ ８．４６（ｓ，１ Ｈ），８．２２（ｓ，１ Ｈ），７．５３（ｓ，１ Ｈ），７．３９―７．４２（ｍ，１ Ｈ），７．３４―７．３５（ｍ，１ Ｈ），７．２４―７．２８（ｍ，１ Ｈ），５．９０（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．５３（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．３５（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．６７―４．７１（ｍ，２ Ｈ），４．３５―４．３７（ｍ，１ Ｈ），３．４１（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．０，１０．８Ｈｚ），３．０６（ｑ，１ Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．８０（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝２．８，１０．８Ｈｚ）；
［α］２５ Ｄ ―１００．７２（ｃ０．１４，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２７０．０ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ ８．４６（ｓ，１ Ｈ），８．２２（ｓ，１ Ｈ），７．５３（ｓ，１ Ｈ），７．３９―７．４２（ｍ，１ Ｈ），７．３４―７．３５（ｍ，１ Ｈ），７．２４―７．２８（ｍ，１ Ｈ），５．９０（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．５３（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．３５（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．６７―４．７１（ｍ，２ Ｈ），４．３５―４．３７（ｍ，１ Ｈ），３．４１（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．０，１０．８Ｈｚ），３．０６（ｑ，１ Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．８０（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝２．８，１０．８Ｈｚ）；
［α］２５ Ｄ ―１００．７２（ｃ０．１４，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１４＞（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（６―（３―ヨードベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの合成
工程１．６―クロロ―９―（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）―２，２―ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４―ｄ］［１，３］ジオキソール―４―イル）―９Ｈ―プリンの製造
実施例１１の工程１と同一の方法を行って、泡形態の目的化合物を得た。
工程２．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）―２―（６―クロロ―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの製造
実施例１１の工程２と同一の方法を行って、白色固体の目的化合物を得た。
工程３．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（６―（３―ヨードベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４ジオールの製造
３―フルオロベンジルアミンの代わりに３―ヨードベンジルアミンを使用した以外は、実施例１１の工程３と同様の方法を行って、目的化合物（０．１２ｇ、７２％）を得た。
ｍ．ｐ．１９８．８―１９９．８℃；
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２７１．５ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ ８．４６（ｓ，１ Ｈ），８．２２（ｓ，１ Ｈ），７．７２（ｓ，１ Ｈ），７．５６―７．５９（ｍ，１ Ｈ），７．３５―７．３６（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０１―７．１２（ｍ，１ Ｈ），５．９０（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．５３（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．３５（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．６７―４．７１（ｍ，２ Ｈ），４．３４―４．３８（ｍ，１ Ｈ），３．４１（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．０，１０．８Ｈｚ），３．１６（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．８０（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝２．８，１０．８Ｈｚ）；
［α］２５ Ｄ ―９７．０８（ｃ０．１４，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ４７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２７１．５ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ ８．４６（ｓ，１ Ｈ），８．２２（ｓ，１ Ｈ），７．７２（ｓ，１ Ｈ），７．５６―７．５９（ｍ，１ Ｈ），７．３５―７．３６（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０１―７．１２（ｍ，１ Ｈ），５．９０（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．５３（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．３５（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．６７―４．７１（ｍ，２ Ｈ），４．３４―４．３８（ｍ，１ Ｈ），３．４１（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．０，１０．８Ｈｚ），３．１６（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．８０（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝２．８，１０．８Ｈｚ）；
［α］２５ Ｄ ―９７．０８（ｃ０．１４，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ４７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１５＞（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）―２―（６―（３―ブロモベンジルアミノ）―２―クロロ―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロフラン―３，４―ジオールの合成造
工程１．２，６―ジクロロ―９―（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）―２，２―ジメチルテトラヒドロフロ［３，４―ｄ］［１，３］ジオキソール―４―イル）―９Ｈ―プリンの製造
製造例２で得た（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）―２，２―ジメチルテトラヒドロフロ［３，４―ｄ］［１，３］ジオキソール―４―オール（７０２．１ｇ、３．４７２ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例１の工程１と同一の方法で合成って、泡形態の目的化合物（７９３．０ｍｇ、６９％）を得た。
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２７６．５ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．１５（ｓ，１ Ｈ），６．０７（ｓ，１ Ｈ），５．４１（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．２６―５．２９（ｍ，１ Ｈ），４．２５―４．３１（ｍ，２ Ｈ），１．５７（ｓ，３ Ｈ），１．４１（ｓ，３ Ｈ）；
［α］２５ Ｄ ―２１．００（ｃ０．１０，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．１５（ｓ，１ Ｈ），６．０７（ｓ，１ Ｈ），５．４１（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．２６―５．２９（ｍ，１ Ｈ），４．２５―４．３１（ｍ，２ Ｈ），１．５７（ｓ，３ Ｈ），１．４１（ｓ，３ Ｈ）；
［α］２５ Ｄ ―２１．００（ｃ０．１０，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）―２―（２，６―ジクロロ―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロフロ―３，４―ジオールの製造
工程１で製造した２，６―ジクロロ―９―（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）―２，２―ジメチルテトラヒドロフロ［３，４―ｄ］［１，３］ジオキソール―４―イル）―９Ｈ―プリン（９００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を使用して実施例１の工程２と同一の方法で合成を行って、白色固体の目的化合物（０．４６ｇ、８０％）を得た。
ｍ．ｐ．１２２．７―１２３．４℃；
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２７６．５ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ ８．９８（ｓ，１ Ｈ），５．９６（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．５７（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．３２（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．６９―４．７４（ｍ，１ Ｈ），４．４１（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝３．６，９．２Ｈｚ），４．２９―４．３２（ｍ，１ Ｈ），３．８７（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝２．０，９．６Ｈｚ）；
［α］２５ Ｄ ―６８．０９（ｃ０．１４，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ２９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２７６．５ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ ８．９８（ｓ，１ Ｈ），５．９６（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．５７（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．３２（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．６９―４．７４（ｍ，１ Ｈ），４．４１（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝３．６，９．２Ｈｚ），４．２９―４．３２（ｍ，１ Ｈ），３．８７（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝２．０，９．６Ｈｚ）；
［α］２５ Ｄ ―６８．０９（ｃ０．１４，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ２９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）―２―（６―（３―ブロモベンジルアミノ）―２―クロロ―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロフロ―３，４―ジオールの製造
室温で２〜３時間撹拌しながらエタノール（５ｍｌ）に工程２で製造した（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）―２―（２，６―ジクロロ―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロフロ―３，４―ジオール（１当量）と３―ブロモベンジルアミン（１．５当量）を溶解させた。その反応混合物を減圧濃縮して、濃縮物を、ジクロロメタン：メタノールの混合物（２０：１、ｖ／ｖ）を展開溶媒として使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物（０．１２ｇ、８２％）を得た。
ｍ．ｐ．１８１．５―１８１．７℃；
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２７４．５ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ ８．９２（ｔ，１ Ｈ―ＮＨ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．４３（ｓ，１ Ｈ），７．５５（ｓ，１ Ｈ），７．４４（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３３―７．３５（ｍ，１ Ｈ），７．２６―７．３０（ｍ，１ Ｈ），５．８１（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．４７（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．２２（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．６６―４．６９（ｍ，１ Ｈ），４．６２（ｓ，２ Ｈ），４．３２（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝３．６，９．２Ｈｚ），４．２５（ｂｒｓ，１ Ｈ），３．８０（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝１．６，９．２Ｈｚ）；
［α］２５ Ｄ ―６２．７５（ｃ０．１０，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ４４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２７４．５ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ ８．９２（ｔ，１ Ｈ―ＮＨ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．４３（ｓ，１ Ｈ），７．５５（ｓ，１ Ｈ），７．４４（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３３―７．３５（ｍ，１ Ｈ），７．２６―７．３０（ｍ，１ Ｈ），５．８１（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．４７（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．２２（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．６６―４．６９（ｍ，１ Ｈ），４．６２（ｓ，２ Ｈ），４．３２（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝３．６，９．２Ｈｚ），４．２５（ｂｒｓ，１ Ｈ），３．８０（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝１．６，９．２Ｈｚ）；
［α］２５ Ｄ ―６２．７５（ｃ０．１０，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ４４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１６＞（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）―２―（６―（３―ヨードベンジルアミノ）―２―クロロ―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロフロ―３，４―ジオールの合成
工程１．２，６―ジクロロ―９―（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）―２，２―ジメチルテトラヒドロフロ［３，４―ｄ］［１，３］ジオキソール―４―イル）―９Ｈ―プリンの製造
実施例１５の工程１と同一の方法を行って、泡形態の目的化合物を得た。
工程２．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）―２―（２，６―ジクロロ―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロフロ―３，４―ジオールの製造
実施例１５の工程２と同一の方法を行って、シロップ形態の白色固体の目的化合物を得た。
工程３．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）―２―（６―（３―ヨードベンジルアミノ）―２―クロロ―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロフロ―３，４ジオールの製造
３―ブロモベンジルアミンの代わりに３―ヨードベンジルアミンを使用した以外は、実施例１５の工程３と同様の方法を行って、目的化合物（０．１３ｇ、７８％）を得た。
ｍ．ｐ．１９５．５―１９５．８℃；
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２７４．０ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ ８．９１（ｔ，１ Ｈ―ＮＨ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．４４（ｓ，１ Ｈ），７．７５（ｓ，１ Ｈ），７．６１（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３６（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１３（ｔ，１ Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．８１（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．４７（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．２３（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．７２（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．４，１０．８Ｈｚ），４．６１（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．３４（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝３．６，９．２Ｈｚ），３．８１（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝１．２，９．２Ｈｚ）；
［α］２５ Ｄ ―６８．０７（ｃ０．１２，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２７４．０ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ ８．９１（ｔ，１ Ｈ―ＮＨ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．４４（ｓ，１ Ｈ），７．７５（ｓ，１ Ｈ），７．６１（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３６（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１３（ｔ，１ Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．８１（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．４７（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．２３（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．７２（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．４，１０．８Ｈｚ），４．６１（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．３４（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝３．６，９．２Ｈｚ），３．８１（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝１．２，９．２Ｈｚ）；
［α］２５ Ｄ ―６８．０７（ｃ０．１２，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実験例１＞アデノシン受容体に対する結合親和性のアッセイ
本発明のアデノシン誘導体を、ヒトＡ１、Ａ２Ａ及びＡ３アデノシン受容体に対する結合親和性に関して以下のようにアッセイした。
Ａ１及びＡ３アデノシン受容体を発現したＣＨＯ細胞（ＡＴＣＣ Ｎｏ．ＣＣＬ―６１）を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）とフェニシリン／ストレプトマイシン（１００ユニット／ｍｌと１００μｇ／ｍｌ）を添加したＦ―１２（Ｇｉｂｃｏ社、米国）培地で３７℃、５％二酸化炭素の条件下で培養した。試験管中の５０／１０／１緩衝溶液で、所定量の適当なｈＡＲ発現ＣＨＯ細胞と、Ａ１及びＡ３アデノシン受容体に特異的に結合する標識リガンド（１ｎＭ［３Ｈ］ＣＣＰＡ及び０．５ｎＭ［１２５Ｉ］ＡＢ―ＭＥＣＡ）とを混合した。本発明の誘導体を、様々な濃度を有するジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させて緩衝溶液で希釈するが、ＤＭＳＯの最終濃度は１％を超えないように注意する。３７℃のインキュベーターで１時間インキュベーションした後、細胞収集器（ＴＯＭＴＥＣ社、米国）を使用して迅速に減圧ろ過した。引き続いて、試験管は３ｍｌの緩衝液で３回洗浄した後、放射性をγ―カウンターを使用して決定した。非特異的結合に対する平行定数Ｋｉは、全体結合を測定するための条件と同一の条件で、非標識リガンドとして１０μＭの５'―Ｎ―エチルカルボキサミドアデノシン（ＮＥＣＡ）の存在下で決定された。平衡定数Ｋｉは、［１２５Ｉ］ＡＢ―ＭＥＣＡが１４８ｎＭのＫｄ値を有すると仮定した場合、チェン―プルソフ（Ｃｈｅｎｇ―Ｐｒｕｓｏｆｆ）方程式にしたがって計算された。結合親和性に対するＫｉは、全体結合値から非特異的結合値を減算して求めた。特異的結合値に基づいて、様々なアデノシン受容体に対する試料の結合親和性を求めた。
また、ＨＥＫ２９３細胞上に発現されたＡ２Ａアデノシン受容体の標識リガンドである［３Ｈ］ＣＧＳ―２１６８０（２―（（（４―（２―カルボキジエチル）フェニル）エチルアミノ）―５'―Ｎ―エチルカルバモイル）アデノシン）との結合は、次のようにアッセイした。アデノシンデアミナーゼは、脳膜を３０℃で３０分間インキュベーションした場合、単独で添加されるか、放射性リガンドと組み合わせて添加された。少なくとも６つの異なる濃度で、実施例で合成された各化合物に対するＩＣ５０を測定し、ＰＬＡＴソフトウェアを用いて測定値を分析し、Ｋｉ値を求めた。実施例で合成された化合物の化学構造、置換基及び結合親和性に対するＫｉ値を、表１にまとめる。
表１のデータから理解し得るように、本発明の実施例で合成された化合物は、ヒトＡ３アデノシン受容体（ｈＡ３ＡＲ）に対して高い結合親和性を有するが、Ａ１及びＡ２Ａアデノシン受容体に対しては低い親和性を有し、それにより高い選択性を示すことが分かった。特に実施例１２の化合物は、ｈＡ３ＡＲに対して、Ｋｉが１．５０±０．４０ｎＭとして最も高い親和性を示し、その次に、実施例２の化合物（Ｋｉ＝１．６６±０．９０ｎＭ）、実施例１４の化合物（Ｋｉ＝２．５０±１．００ｎＭ）、実施例１０の化合物（Ｋｉ＝３．６９±０．２５ｎＭ）及び実施例４の化合物（Ｋｉ＝４．１６±０．５０ｎＭ）の順に結合親和性が低くなる。また、実施例４の化合物は、ＣＨＯ細胞で発現されたラットＡ３アデノシン受容体に対しても高い親和性（Ｋｉ＝３．８９±１．１５ｎＭ）を有することが測定され、ヒトＡ２Ｂアデノシン受容体に対するアゴニスト又はアンタゴニストとして観察されなかった。
また、ハロベンジル置換基を有する化合物は、Ｃｌ＞Ｉ＞Ｆ＞Ｂｒの順に低くなる結合親和性を有することが分かった。３―クロロベンジルを有する実施例２の化合物は、２―クロロベンジルを有する実施例５の化合物（Ｋｉ＝２５．８±６．３ｎＭ）よりｈＡ３アデノシン受容体に対してより高い親和性を有した。また、本発明によれば、ベンゼン環の３位に置換基を有するアデノシン誘導体は、２位若しくは４位に置換基を有するか、又は２位及び５位に２つの置換基を有するアデノシン誘導体よりもｈＡ３ＡＲに対して強い結合親和性を有した。４’―Ｏオキソヌクレオシド形態を帯びるアデノシン誘導体である実施例１５及び１６の化合物も高い結合親和性及び選択性を有したが、対応する４’―Ｓチオヌクレオシド形態、例えば実施例３及び４の化合物の結合親和性及び選択性より優れていない。プリン塩基の２位のクロロ基を水素原子に置換した実施例１０〜１４の化合物は、結合親和性及び選択性に関して２―クロロ化合物に優れていることが観察された。
＜実験例２＞アデノシン誘導体のＡ３アデノシン受容体に対するアンタゴニスト効果及びｃＡＭＰ抑制
本発明の誘導体が、Ａ３ヒトアデノシン受容体アンタゴニストとしての効果を有するかを調べるために、ＣＨＯ細胞を実施例４の化合物及びＣｌ―ＩＢ―ＭＥＣＡで処理し、アンタゴニスト作用及びｃＡＭＰ抑制のアッセイを行った。
図１に示すように、Ａ３ヒトアデノシン受容体が発現したＣＨＯ細胞を、実施例４の化合物の様々な濃度で処理した場合、１００％純粋なアゴニストであるＣｌ―ＩＢ―ＭＥＣＡのアゴニスト効果は、用量依存的に抑制されることが観察され、これは、本発明の化合物とＣｌ―ＩＢ―ＭＥＣＡが同一の受容体結合部位に対して競争的に作用することを示す。ＣＨＯ細胞におけるヒトＡ３アデノシン受容を媒介性ｃＡＭＰ抑制試験の結果、本発明の実施例で合成された化合物は、１００％純粋なＡ３アデノシン受容体アンタゴニストであることが示される。したがって、本発明で合成された化合物は、Ｓｃｈｉｌｄ分析を用いて測定されるように、１．９２ｎＭの解離定数ＫＢを示すことが分かる。
＜実験例３〜６＞アデノシン誘導体の抗炎症活性
本発明のアデノシン誘導体を、抗炎症活性について下記のような動物実験で調べた。７週齢の雄ＩＣＲマウスの右耳を、ＴＰＡ（１２―Ｏ―テトラデカノイルホルボール１３―アセテート、２０μｌ）で処理した。１５分以内に実施例１〜１６の化合物を、アセトン（２０μｌ）、蒸留水又はＤＭＳＯとアセトンとの混合物（組成は、表２〜表５に示す。）で０．５％濃度に希釈し、これをマウスに投与した。対照として、ヒドロコルチゾンを同一の濃度で用いた。
ＴＰＡ処理から６時間後に、マウスを本発明のアデノシン誘導体で二次処理した。ＴＰＡ処理から２４時間後に、実験動物を頸椎脱臼方法で安楽死させた。６ｍｍ直径のパンチを用いて右耳からサンプルを得た。その活性は、微量天秤を用いて耳サンプルの重さを測定することで観察された。阻害率（％）は、下記の方程式１を用いて計算した。３つの実験に用いた組成及び量を表２〜５にまとめ、その抗炎症活性を図２〜５に示す。
図２に示すように、マウスに適用した場合、対照のヒドロコルチゾンに比べると非常に小さいが、実施例２〜４の化合物の希釈物は、マウスの耳のＴＰＡ誘導型炎症がある程度減少することが分かった。
図３に示すように、実施例１及び６の化合物の抗炎症活性は、実施例２〜４の化合物より４倍以上大きいことが測定された。
図４に示すように、蒸留水とアセトンとの混合物（１：４）で０．５％濃度に希釈した実施例５、７及び８の化合物は、それぞれ１７％、３４％及び５３％の炎症阻害率を有することが測定された。
図５に示すように、ＤＭＳＯとアセトンとの混合物（１：９）で０．５％濃度に希釈した実施例１５及び１６の化合物は、それぞれ５９％及び７９％の炎症阻害率を有することが測定された。この試験の観察に基づき、本発明のアデノシン誘導体は抗炎症活性を有することが分かった。
＜実験例７＞毒性アッセイ
本発明の実施例で合成された化合物を、動物における細胞傷害性に関してアッセイした。２５±５ｇのＩＣＲラット（中央実験動物、韓国）と２３５±１０ｇの特定病原体不在（ＳＰＦ）スプラーグドーリーラット（中央実験動物、韓国）をそれぞれ３匹ずつ３群に分けて、実施例２の化合物をそれぞれ２０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇで腹腔投与した後、２４時間観察した。
３群のメンバーのうちどれも死に至らなかった。体重増加または飼料摂取量において、対照群と試験群との間に差異を見出せなかった。したがって、本発明の誘導体化合物が安全であることが分かった。
本発明のアデノシン化合物は、下記の剤形で投与することができ、下記の製剤例は、本発明を説明するためであり、本発明を限定するものではない。
＜製剤例１＞散剤の製造
アデノシン誘導体 ５００ｍｇ
コーンスターチ １００ｍｇ
ラクトース １００ｍｇ
タルク １０ｍｇ
上記の成分を混合し、気密袋に充填した。
アデノシン誘導体 ５００ｍｇ
コーンスターチ １００ｍｇ
ラクトース １００ｍｇ
タルク １０ｍｇ
上記の成分を混合し、気密袋に充填した。
＜製剤例２＞錠剤の製造
アデノシン誘導体 １００ｍｇ
コーンスターチ １００ｍｇ
ラクトース １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
上記の成分を混合し、通常の方法にしたがって打錠して錠剤を製造した。
アデノシン誘導体 １００ｍｇ
コーンスターチ １００ｍｇ
ラクトース １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
上記の成分を混合し、通常の方法にしたがって打錠して錠剤を製造した。
＜製剤例３＞カプセル剤の製造
アデノシン誘導体 ５０ｍｇ
ラクトース ５０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
上記の成分を混合し、通常の方法にしたがってゼラチンカプセルに充填した。
アデノシン誘導体 ５０ｍｇ
ラクトース ５０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
上記の成分を混合し、通常の方法にしたがってゼラチンカプセルに充填した。
＜製剤例４＞注射剤の製造
アデノシン誘導体 １０ｍｇ
注射用滅菌水 適量
ｐＨ調節剤 適量
蒸留水中の活性成分溶液のｐＨを７．５に調整し、該溶液を滅菌水で希釈して２ｍｌ容量とした後アンプルに充填し、滅菌した。
アデノシン誘導体 １０ｍｇ
注射用滅菌水 適量
ｐＨ調節剤 適量
蒸留水中の活性成分溶液のｐＨを７．５に調整し、該溶液を滅菌水で希釈して２ｍｌ容量とした後アンプルに充填し、滅菌した。
＜製剤例５＞液剤の製造
アデノシン誘導体 １ｇ
異性化糖 １０ｇ
スクロース １０ｇ
レモン香料 適量
純水 適量
上記成分を純水に溶解させ、レモン香料を適量加えた後、純水を加えて容量を１００ｍｌに増大し、褐色のバイアルに充填して滅菌させて液剤を製造した。
アデノシン誘導体 １ｇ
異性化糖 １０ｇ
スクロース １０ｇ
レモン香料 適量
純水 適量
上記成分を純水に溶解させ、レモン香料を適量加えた後、純水を加えて容量を１００ｍｌに増大し、褐色のバイアルに充填して滅菌させて液剤を製造した。
上記のように、本発明のアデノシン誘導体は、アデノシン受容体、特にＡ３アデノシン受容体に対して高い結合親和性及び選択性を有し、Ａ３アデノシン受容体アンタゴニストとして作用して抗炎症活性を示す。したがって、本発明のアデノシン誘導体は、炎症性疾患の予防及び治療において有用である。
実施例を、本発明の好ましい実施形態の観点から説明した。しかしながら、このような開示は、本発明の明確な説明を限定するものではないことを理解されたい。本発明の説明及び特許請求の範囲は、本発明の真の範囲内におけるすべての変更及び改良を含むものと解釈すべきである。
Claims (17)
- 下記の化学式１で表示されるアデノシン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
- 前記Ａは、Ｓであり、
前記Ｒは、メチル、エチル、プロピル、ナフチルメチル、独立的にまたは選択的にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜Ｃ３のアルコキシ及びこれらの組み合わせからなる群から選択される置換基で置換されたベンジル、またはトルイル酸であり、
前記Ｙは、ＨまたはＣｌである、請求項１に記載のアデノシン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。 - 前記Ａは、Ｓであり、
前記Ｒは、メチル、エチル、１―ナフチルメチル、２―クロロベンジル、３―フルオロベンジル、３―クロロベンジル、３―ブロモベンジル、３―ヨードベンジル、２―メトキシ―５―クロロベンジル、２―メトキシベンジルまたは３―トルイル酸であり、
前記Ｙは、ＨまたはＣｌである、請求項１に記載のアデノシン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。 - 前記アデノシン誘導体が、
１）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（３―フルオロベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
２）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（３―クロロベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
３）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（６―（３―ブロモベンジルアミノ）―２―クロロ―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
４）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（３―ヨードベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
５）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（２―クロロベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
６）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（５―クロロ―２―メトキシベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
７）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（２―メトキシベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
８）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（ナフタレン―１―イルメチルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
９）３―（（２―クロロ―９―（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―３，４―ジヒドロキシテトラヒドロチオフェン―２―イル）―９Ｈ―プリン―６―イルアミノ）メチル）安息香酸；
１０）２―（２―クロロ―６―メチルアミノ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
１１）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（６―（３―フルオロベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
１２）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（６―（３―クロロベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
１３）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（６―（３―ブロモベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；及び
１４）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（６―（３―ヨードベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
から成る群から選択される、請求項１又は３に記載のアデノシン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。 - 下記の反応式１に示されるように、
（１）化学式２の出発物質を、触媒としてルイス酸の存在下でシリル化されたプリン化合物と反応させて、β―アノマーを与える工程、
（２）工程（１）で得た化学式３の化合物に塩酸を添加して、化学式４のジオール化合物４を与える工程、及び
（３）工程（２）で得た化学式４のジオール化合物を、触媒として塩基の存在下でアミン化合物と反応させて、化学式１のアデノシン化合物を与える工程、
を包含する、請求項１乃至４のいずれかに記載のアデノシン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩の合成方法。
- 工程（１）は、ジクロロエタン、クロロホルム、アセトニトリル及びジクロロメタンからなる群から選択される溶媒中で行われる、請求項５に記載の方法。
- 工程（１）のルイス酸は、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートである、請求項５に記載の方法。
- 工程（１）のシリル化されたプリン化合物は、化学式５のプリン化合物を、触媒として硫酸アンモニウムの存在下でヘキサメチルジシラザンと反応させることにより調製される、請求項５に記載の方法。
- 工程（３）の触媒は、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノピリジン及び１，４―ジオキサンからなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
- 化学式２の出発物質は、下記の反応式２に示されるように、
（ａ１）化学式６のＤ―マンノースを、触媒として酸の存在下で２，２―ジメトキシプロパンと反応させて、化学式７のジアセトニド化合物を与える工程、
（ａ２）工程（ａ１）で得た化学式７の化合物を、還元剤の存在下で開環させて、化学式８のジオール化合物を与える工程、
（ａ３）工程（ａ２）で得た化学式８の化合物をメシル化して、化学式９のジメシル化合物にする工程、
（ａ４）工程（ａ３）で得た化学式９の化合物を環化させて、化学式１０のチオ糖化合物にする工程、
（ａ５）工程（ａ４）で得た化学式１０の化合物を選択的に加水分解させて、化学式１１のジオール化合物にする工程、
（ａ６）工程（ａ５）で得た化学式１１の化合物を、触媒の存在下で化学式２ａのアセテート化合物に変換する工程、
により調製される請求項５に記載の方法。
- 工程（ａ１）の触媒は、濃硫酸、塩酸ガス及びｐ―トルエンスルホン酸からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
- 工程（ａ２）の還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム及び亜硫酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
- 工程（ａ３）が、メチル化剤として、メタンスルホニルクロライドの存在下で行われる、請求項１０に記載の方法。
- 工程（ａ４）が、エチルエーテル、石油エーテル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン及びＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミドからなる群から選択される溶媒中で行われる、請求項１０に記載の方法。
- 工程（ａ５）が、酢酸、硫酸、塩酸及びｐ―トルエンスルホン酸からなる群から選択される酸の存在下で行われる、請求項１０に記載の方法。
- 請求項１の化学式１で表示されるアデノシン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を含む炎症性疾患の予防及び治療用薬学的組成物。
- 前記炎症性疾患は、変質性炎症、滲出性炎症、化膿性炎症、出血性炎症、増殖性炎症及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１６に記載の薬学的組成物。
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