JP2010520271A - アデノシン誘導体、その合成方法、並びにこれを有効成分として含有する炎症性疾患の予防及び治療用医薬組成物 - Google Patents
アデノシン誘導体、その合成方法、並びにこれを有効成分として含有する炎症性疾患の予防及び治療用医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010520271A JP2010520271A JP2009552570A JP2009552570A JP2010520271A JP 2010520271 A JP2010520271 A JP 2010520271A JP 2009552570 A JP2009552570 A JP 2009552570A JP 2009552570 A JP2009552570 A JP 2009552570A JP 2010520271 A JP2010520271 A JP 2010520271A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- diol
- formula
- purin
- adenosine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000003835 adenosine derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 59
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 title claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title abstract description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title abstract description 6
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 47
- 239000000296 purinergic P1 receptor antagonist Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229940121359 adenosine receptor antagonist Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 181
- -1 1-naphthylmethyl Chemical group 0.000 claims description 69
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N Adenosine Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims description 36
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 claims description 19
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 claims description 19
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 14
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Natural products N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XUIYCLQDMOOVSQ-IXPVHAAZSA-N (2r,3r,4s)-2-[2-chloro-6-[(2-chlorophenyl)methylamino]purin-9-yl]thiolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)CS[C@H]1N1C2=NC(Cl)=NC(NCC=3C(=CC=CC=3)Cl)=C2N=C1 XUIYCLQDMOOVSQ-IXPVHAAZSA-N 0.000 claims description 4
- IXGMDIBYUXOUSR-CKUKBARFSA-N (2r,3r,4s)-2-[2-chloro-6-[(2-methoxyphenyl)methylamino]purin-9-yl]thiolane-3,4-diol Chemical compound COC1=CC=CC=C1CNC1=NC(Cl)=NC2=C1N=CN2[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CS1 IXGMDIBYUXOUSR-CKUKBARFSA-N 0.000 claims description 4
- JQUBXCDDRXAMLF-IXPVHAAZSA-N (2r,3r,4s)-2-[2-chloro-6-[(3-chlorophenyl)methylamino]purin-9-yl]thiolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)CS[C@H]1N1C2=NC(Cl)=NC(NCC=3C=C(Cl)C=CC=3)=C2N=C1 JQUBXCDDRXAMLF-IXPVHAAZSA-N 0.000 claims description 4
- YIHCHMWFJKTKDU-IXPVHAAZSA-N (2r,3r,4s)-2-[2-chloro-6-[(3-fluorophenyl)methylamino]purin-9-yl]thiolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)CS[C@H]1N1C2=NC(Cl)=NC(NCC=3C=C(F)C=CC=3)=C2N=C1 YIHCHMWFJKTKDU-IXPVHAAZSA-N 0.000 claims description 4
- QMJFSSNSVVHFPD-IXPVHAAZSA-N (2r,3r,4s)-2-[2-chloro-6-[(3-iodophenyl)methylamino]purin-9-yl]thiolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)CS[C@H]1N1C2=NC(Cl)=NC(NCC=3C=C(I)C=CC=3)=C2N=C1 QMJFSSNSVVHFPD-IXPVHAAZSA-N 0.000 claims description 4
- LJLMHEFJMXWPHX-CKUKBARFSA-N (2r,3r,4s)-2-[2-chloro-6-[(5-chloro-2-methoxyphenyl)methylamino]purin-9-yl]thiolane-3,4-diol Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1CNC1=NC(Cl)=NC2=C1N=CN2[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CS1 LJLMHEFJMXWPHX-CKUKBARFSA-N 0.000 claims description 4
- HMQUFUXKXUSFFV-IXPVHAAZSA-N (2r,3r,4s)-2-[6-[(3-bromophenyl)methylamino]-2-chloropurin-9-yl]thiolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)CS[C@H]1N1C2=NC(Cl)=NC(NCC=3C=C(Br)C=CC=3)=C2N=C1 HMQUFUXKXUSFFV-IXPVHAAZSA-N 0.000 claims description 4
- YPCLFHBYRDLMJY-AXAPSJFSSA-N (2r,3r,4s)-2-[6-[(3-bromophenyl)methylamino]purin-9-yl]thiolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)CS[C@H]1N1C2=NC=NC(NCC=3C=C(Br)C=CC=3)=C2N=C1 YPCLFHBYRDLMJY-AXAPSJFSSA-N 0.000 claims description 4
- CKXSTCOOOXXOLA-AXAPSJFSSA-N (2r,3r,4s)-2-[6-[(3-chlorophenyl)methylamino]purin-9-yl]thiolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)CS[C@H]1N1C2=NC=NC(NCC=3C=C(Cl)C=CC=3)=C2N=C1 CKXSTCOOOXXOLA-AXAPSJFSSA-N 0.000 claims description 4
- YDNYUMZDXCVVRT-AXAPSJFSSA-N (2r,3r,4s)-2-[6-[(3-fluorophenyl)methylamino]purin-9-yl]thiolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)CS[C@H]1N1C2=NC=NC(NCC=3C=C(F)C=CC=3)=C2N=C1 YDNYUMZDXCVVRT-AXAPSJFSSA-N 0.000 claims description 4
- IDVXTFYPPUNLDO-AXAPSJFSSA-N (2r,3r,4s)-2-[6-[(3-iodophenyl)methylamino]purin-9-yl]thiolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)CS[C@H]1N1C2=NC=NC(NCC=3C=C(I)C=CC=3)=C2N=C1 IDVXTFYPPUNLDO-AXAPSJFSSA-N 0.000 claims description 4
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BMUNWGDQGOJGOE-IXPVHAAZSA-N (2r,3r,4r)-2-[6-[(3-bromophenyl)methylamino]-2-chloropurin-9-yl]oxolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)CO[C@H]1N1C2=NC(Cl)=NC(NCC=3C=C(Br)C=CC=3)=C2N=C1 BMUNWGDQGOJGOE-IXPVHAAZSA-N 0.000 claims description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003852 3-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Cl)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000006482 3-iodobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(I)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims description 3
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 claims description 3
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 3
- IYAFDRKTMVINNA-IXPVHAAZSA-N (2r,3r,4r)-2-[2-chloro-6-[(3-iodophenyl)methylamino]purin-9-yl]oxolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)CO[C@H]1N1C2=NC(Cl)=NC(NCC=3C=C(I)C=CC=3)=C2N=C1 IYAFDRKTMVINNA-IXPVHAAZSA-N 0.000 claims description 2
- SBJORAVUWWLBAK-IDHHARJASA-N (2r,3r,4s)-2-[2-chloro-6-(naphthalen-1-ylmethylamino)purin-9-yl]thiolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)CS[C@H]1N1C2=NC(Cl)=NC(NCC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=C2N=C1 SBJORAVUWWLBAK-IDHHARJASA-N 0.000 claims description 2
- ANLGHWMSNKUOET-UHFFFAOYSA-N 2-[2-chloro-6-(methylamino)purin-9-yl]thiolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(NC)=NC(Cl)=NC=2N1C1SCC(O)C1O ANLGHWMSNKUOET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002927 2-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- UWTHIBRSUGIMNO-IXPVHAAZSA-N 3-[[[2-chloro-9-[(2r,3r,4s)-3,4-dihydroxythiolan-2-yl]purin-6-yl]amino]methyl]benzoic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)CS[C@H]1N1C2=NC(Cl)=NC(NCC=3C=C(C=CC=3)C(O)=O)=C2N=C1 UWTHIBRSUGIMNO-IXPVHAAZSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006279 3-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Br)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006284 3-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 2
- GPSDUZXPYCFOSQ-UHFFFAOYSA-N m-toluic acid Chemical group CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 GPSDUZXPYCFOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 claims description 2
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N o-toluic acid Chemical group CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 claims 1
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 abstract description 42
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 abstract description 42
- 230000027455 binding Effects 0.000 abstract description 28
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 24
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 24
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 9
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 4
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 43
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 31
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 30
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 28
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 15
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 15
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 15
- QVSVMNXRLWSNGS-UHFFFAOYSA-N (3-fluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC(F)=C1 QVSVMNXRLWSNGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 13
- WHNPRMGBEYZXND-UWBRJAPDSA-N (2r,3s,4s)-2-(2,6-dichloropurin-9-yl)thiolane-3,4-diol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)CS[C@H]1N1C2=NC(Cl)=NC(Cl)=C2N=C1 WHNPRMGBEYZXND-UWBRJAPDSA-N 0.000 description 11
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 11
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 11
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 10
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 10
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 10
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- IPSYPUKKXMNCNQ-PFHKOEEOSA-N (2s,3s,4r,5r)-5-[2-chloro-6-[(3-iodophenyl)methylamino]purin-9-yl]-3,4-dihydroxy-n-methyloxolane-2-carboxamide Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NC)O[C@H]1N1C2=NC(Cl)=NC(NCC=3C=C(I)C=CC=3)=C2N=C1 IPSYPUKKXMNCNQ-PFHKOEEOSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- AANJZFFIJQNQEW-MFCLVGODSA-N (2r,3s,4s)-2-(6-chloropurin-9-yl)thiolane-3,4-diol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)CS[C@H]1N1C2=NC=NC(Cl)=C2N=C1 AANJZFFIJQNQEW-MFCLVGODSA-N 0.000 description 5
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- GSDDNGCNMOUECD-NQMVMOMDSA-N 9-[(3aR,4R,6aS)-2,2-dimethyl-3a,4,6,6a-tetrahydrothieno[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl]-2-chloropurine Chemical compound ClC1=NC=C2N=CN(C2=N1)[C@@H]1SC[C@H]2OC(O[C@H]21)(C)C GSDDNGCNMOUECD-NQMVMOMDSA-N 0.000 description 4
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- SUYJXERPRICYRX-UHFFFAOYSA-N (3-bromophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC(Br)=C1 SUYJXERPRICYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BJFPYGGTDAYECS-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC(Cl)=C1 BJFPYGGTDAYECS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LQLOGZQVKUNBRX-UHFFFAOYSA-N (3-iodophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC(I)=C1 LQLOGZQVKUNBRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 3
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N dimethylacetone Natural products CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 3
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- MUICQSFRABJJOR-WHSBFGAESA-N (2r,3r,4s)-2-[6-[benzyl(naphthalen-1-ylmethyl)amino]-2-chloropurin-9-yl]thiolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)CS[C@H]1N1C2=NC(Cl)=NC(N(CC=3C=CC=CC=3)CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=C2N=C1 MUICQSFRABJJOR-WHSBFGAESA-N 0.000 description 2
- LOGOEBMHHXYBID-WBKNRDRNSA-N (2s,3s,4r,5r)-5-[6-[(4-amino-3-iodanylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-3,4-dihydroxy-n-methyloxolane-2-carboxamide Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(NCC=3C=C([125I])C(N)=CC=3)=C2N=C1 LOGOEBMHHXYBID-WBKNRDRNSA-N 0.000 description 2
- MBZCXOZTJSRAOQ-HSUXUTPPSA-N (3ar,4r,6ar)-2,2-dimethyl-3a,4,6,6a-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-ol Chemical compound C1O[C@@H](O)[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 MBZCXOZTJSRAOQ-HSUXUTPPSA-N 0.000 description 2
- QDMSJAPLEVJBRD-BDBFLJFWSA-N (3ar,4s,6as)-4-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)-2,2-dimethyl-3a,4,6,6a-tetrahydrothieno[3,4-d][1,3]dioxole Chemical compound O1C(C)(C)OCC1[C@H]1[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]2CS1 QDMSJAPLEVJBRD-BDBFLJFWSA-N 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 2
- CKMMCZAVXJINCZ-GCIYTXSZSA-N (r)-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)-[(4r,5s)-5-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methanol Chemical compound O1C(C)(C)OCC1[C@@H](O)[C@@H]1[C@H](CO)OC(C)(C)O1 CKMMCZAVXJINCZ-GCIYTXSZSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSGGUGVSXFYQDO-IDWMTUBTSA-N 1-[(3ar,4s,6as)-2,2-dimethyl-3a,4,6,6a-tetrahydrothieno[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl]ethane-1,2-diol Chemical compound C1S[C@@H](C(O)CO)[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 YSGGUGVSXFYQDO-IDWMTUBTSA-N 0.000 description 2
- RMFWVOLULURGJI-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-7h-purine Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2NC=NC2=N1 RMFWVOLULURGJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUJXGQILHAUCCV-MOROJQBDSA-N 3-iodobenzyl-5'-N-methylcarboxamidoadenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(NCC=3C=C(I)C=CC=3)=C2N=C1 HUJXGQILHAUCCV-MOROJQBDSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 2
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102000008338 G protein-coupled adenosine receptor activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108040002766 G protein-coupled adenosine receptor activity proteins Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N Guanosine-5'-triphosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 2
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OATSQCXMYKYFQO-UHFFFAOYSA-N S-methyl thioacetate Chemical compound CSC(C)=O OATSQCXMYKYFQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 102000014384 Type C Phospholipases Human genes 0.000 description 2
- 108010079194 Type C Phospholipases Proteins 0.000 description 2
- MMWCIQZXVOZEGG-HOZKJCLWSA-N [(1S,2R,3S,4S,5R,6S)-2,3,5-trihydroxy-4,6-diphosphonooxycyclohexyl] dihydrogen phosphate Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@H]1OP(O)(O)=O MMWCIQZXVOZEGG-HOZKJCLWSA-N 0.000 description 2
- BCTJSQNYHKAOSK-BWZBUEFSSA-N [(3ar,4r,6as)-2,2-dimethyl-3a,4,6,6a-tetrahydrothieno[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl] acetate Chemical compound O1C(C)(C)O[C@H]2[C@H](OC(=O)C)SC[C@H]21 BCTJSQNYHKAOSK-BWZBUEFSSA-N 0.000 description 2
- GFCSYKYRSODEGC-FXQIFTODSA-N [(3as,4s,6as)-2,2-dimethyl-3a,4,6,6a-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl] acetate Chemical compound O1C(C)(C)O[C@@H]2[C@H](OC(=O)C)OC[C@@H]21 GFCSYKYRSODEGC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N [(3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxyoxan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1CO[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 2
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 239000005550 inflammation mediator Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 2
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229940041476 lactose 100 mg Drugs 0.000 description 2
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 2
- 239000003379 purinergic P1 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 230000001696 purinergic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 2
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- PXJACNDVRNAFHD-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1CN PXJACNDVRNAFHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQOICUQAJLDKV-DFLNUYFWSA-N (2R,3R,4S,5R)-2-[6-amino-6-[(4-amino-3-(125I)iodanylphenyl)methyl]-8H-purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound NC1=C(C=C(CC2(C3=NCN([C@H]4[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)C3=NC=N2)N)C=C1)[125I] QCQOICUQAJLDKV-DFLNUYFWSA-N 0.000 description 1
- XJRJYJGMHHTTNM-BOVONTJDSA-N (2S,3R,4S,5R)-2-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-N-methyloxolane-2-carboxamide Chemical compound CNC(=O)[C@@]1([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)N1C=NC=2C(N)=NC=NC12 XJRJYJGMHHTTNM-BOVONTJDSA-N 0.000 description 1
- ANLGHWMSNKUOET-QKVARQBESA-N (2r,3s,4r)-2-[2-chloro-6-(methylamino)purin-9-yl]thiolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(NC)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1SC[C@H](O)[C@@H]1O ANLGHWMSNKUOET-QKVARQBESA-N 0.000 description 1
- LDYMCRRFCMRFKB-MOROJQBDSA-N (2s,3s,4r,5r)-5-[6-[(4-aminophenyl)methylamino]purin-9-yl]-3,4-dihydroxy-n-methyloxolane-2-carboxamide Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(NCC=3C=CC(N)=CC=3)=C2N=C1 LDYMCRRFCMRFKB-MOROJQBDSA-N 0.000 description 1
- ODFSPVXJTALZSK-ZYUZMQFOSA-N (3aR,4R,6aR)-4-[(4R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]-2,2-dimethyl-3a,4,6,6a-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxole Chemical compound O1C(C)(C)OC[C@@H]1[C@@H]1[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]2CO1 ODFSPVXJTALZSK-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- JWWCLCNPTZHVLF-BHRXDNSCSA-N (3ar,4r,6r,6ar)-6-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)-2,2-dimethyl-3a,4,6,6a-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-ol Chemical compound O1C(C)(C)OCC1[C@@H]1[C@H]2OC(C)(C)O[C@H]2[C@H](O)O1 JWWCLCNPTZHVLF-BHRXDNSCSA-N 0.000 description 1
- WHPSMBYLYRPVGU-RFZPGFLSSA-N (3ar,6ar)-2,2-dimethyl-6,6a-dihydro-3ah-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-one Chemical compound C1OC(=O)[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 WHPSMBYLYRPVGU-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- GIGGUFCYUVFLJZ-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-2-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1CN GIGGUFCYUVFLJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXEDIXLHKQINFP-UHFFFAOYSA-N 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate Natural products CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC1CC2(O)C(C=C(CO)CC3(O)C2C=C(C)C3=O)C4C(C)(C)C14OC(=O)C FXEDIXLHKQINFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XHNOLUKXFQKXIR-XXEGWPOOSA-N 2-[(2S,3S,4R,5R)-5-[6-amino-6-[(3-iodophenyl)methyl]-8H-purin-9-yl]-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxy-N-methylacetamide Chemical compound IC=1C=C(CC2(C3=NCN([C@H]4[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(O)C(NC)=O)O4)C3=NC=N2)N)C=CC1 XHNOLUKXFQKXIR-XXEGWPOOSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- GSWYUZQBLVUEPH-UHFFFAOYSA-N 3-(azaniumylmethyl)benzoate Chemical compound NCC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 GSWYUZQBLVUEPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWTHIBRSUGIMNO-ITDIGPHOSA-N 3-[[[2-chloro-9-[(2r,3s,4r)-3,4-dihydroxythiolan-2-yl]purin-6-yl]amino]methyl]benzoic acid Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)CS[C@H]1N1C2=NC(Cl)=NC(NCC=3C=C(C=CC=3)C(O)=O)=C2N=C1 UWTHIBRSUGIMNO-ITDIGPHOSA-N 0.000 description 1
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 1
- ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-Chloro-1H-purine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1NC=N2 ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHEWCNSNLNSHGO-AZTOOPQRSA-N 9-[(3ar,4r,6as)-2,2-dimethyl-3a,4,6,6a-tetrahydrothieno[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl]-6-chloropurine Chemical compound C1=NC2=C(Cl)N=CN=C2N1[C@@H]1SC[C@H]2OC(C)(C)O[C@H]21 UHEWCNSNLNSHGO-AZTOOPQRSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical group O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 1
- 229940122614 Adenosine receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 0 C*c1c2nc[n]([C@](*C=C3O)C3O)c2nc(*)n1 Chemical compound C*c1c2nc[n]([C@](*C=C3O)C3O)c2nc(*)n1 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAOANWZGLPPROA-RQXXJAGISA-N CGS-21680 Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NCC)O[C@H]1N1C2=NC(NCCC=3C=CC(CCC(O)=O)=CC=3)=NC(N)=C2N=C1 PAOANWZGLPPROA-RQXXJAGISA-N 0.000 description 1
- 208000018152 Cerebral disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CCC(C=1SC=CC=1)NC(C)=O)C LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JADDQZYHOWSFJD-FLNNQWSLSA-N N-ethyl-5'-carboxamidoadenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NCC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 JADDQZYHOWSFJD-FLNNQWSLSA-N 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003734 Supraventricular Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002593 adenosine A3 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- TTWYZDPBDWHJOR-IDIVVRGQSA-L adenosine triphosphate disodium Chemical compound [Na+].[Na+].C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O TTWYZDPBDWHJOR-IDIVVRGQSA-L 0.000 description 1
- 150000003838 adenosines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-KVTDHHQDSA-N aldehydo-D-mannose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000007675 cardiac surgery Methods 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 235000021050 feed intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 201000010235 heart cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024348 heart neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 125000006480 iodobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000003328 mesylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- KPAKEDUKXVSIAP-UHFFFAOYSA-N n-(naphthalen-1-ylmethyl)-1-phenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CNCC1=CC=CC=C1 KPAKEDUKXVSIAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQMWSBKSHWARHU-SDBHATRESA-N n6-cyclopentyladenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(NC3CCCC3)=C2N=C1 SQMWSBKSHWARHU-SDBHATRESA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000007944 thiolates Chemical class 0.000 description 1
- 239000005450 thionucleoside Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000002723 toxicity assay Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
- C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
アデノシン誘導体、その合成方法並びにこれを有効成分として含有する炎症性疾患の予防及び治療用医薬組成物が開示され、アデノシン誘導体は、アデノシン受容体に対して、特にＡ３アデノシン受容体に対して高い結合親和性及び選択性を有し、Ａ３アデノシン受容体アンタゴニストとして作用し、抗炎症活性を示す。したがって、アデノシン誘導体は、炎症性疾患の予防及び治療剤に有用である。
Description
本発明は、アデノシン誘導体に関する。より具体的には、本発明は、特定のＡ３アデノシン受容体について高い結合親和性及び選択性を示すアデノシン誘導体及びその薬学的に許容可能な塩に関する。また、本発明は、アデノシン誘導体の合成方法並びにアデノシン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩を含む、炎症性疾患の予防及び治療用医薬組成物に関するものである。
アデノシンは細胞のシグナル伝達を制御するリガンドであり、細胞膜に位置する特定のアデノシン受容体を通して多くの生理学的機能を行う。細胞外に存在するアデノシンは、多くの生理学的体系で神経伝達物質として作用するが、一般的に与えられた器官の過多活動を補償し、ストレスの有害な効果から身体を保護する作用をする（Ｊaｃｏｂｓｏｎ，Ｋ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，４０７―４２２，１９９２）。このような機能は、細胞内又は細胞外のＡＴＰ（アデノシン三リン酸）の脱リン酸化で形成されたアデノシンによって細胞エネルギーが減少し、酸素の供給が増加する陰性フィードバックループの一部に基づく。アデノシンは、脳、心臓及び腎臓のような器官の恒常性維持のために重要な役割を果たす。例えば、脳に外部からアデノシンアゴニストを投与すると、神経保護作用を示すことが証明されており、疼痛、認知、運動又は睡眠にも関係があることが分かった。
アデノシン受容体は、現在まで薬理学的研究及び分子クローニング研究を通してＰ１とＰ２の２つに分類される。シグナル変換を媒介する際に、Ｐ１受容体は、アデノシンに適合し、Ｐ２受容体は、ＡＴＰ、ＡＤＰ、ＵＴＰ及びＵＤＰに適合する。Ｐ１受容体では、４個のサブタイプが確認されている。それらは、リガンド親和性、体内分布、作用経路などによってＡ１、Ａ２又はＡ３に分類され、Ａ２は更にＡ２ＡとＡ２Ｂに分類される。これらアデノシン受容体は、Ｇ―タンパク質結合受容体ファミリーのメンバーである。アデノシンＡ１、Ａ２Ａ及びＡ２Ｂ受容体の薬理学的機能は、多くの選択的なリガンドを使用して明らかにされている。Ａ３受容体は、１９９２年に最初に明らかにされ（Ｚｈｏｕ，Ｑ．Ｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，８９，７４３２―７４３６，１９９２）、この受容体の病態生理学的な機能が大規模に研究されている。
アデノシンＡ１及びＡ２受容体アゴニストは、主にアデノシンの誘導体であり、血圧降下剤、精神病治療剤、不整脈治療剤、脂肪代謝抑制剤（糖尿病治療剤）、脳保護剤として使用するために大規模に研究されている。他方、そのアンタゴニストは、キサンチン誘導体であるか、２つ以上の複素環化合物が縮合された形で、抗喘息薬、抗憂鬱剤、抗不整脈剤、腎臓保護剤、パーキンソン病薬、知能増進剤などとして開発されている。大規模な研究にもかかわらず、上室性頻拍症の処置のためのアデノシン自体と、心臓手術後の血液凝固を防止するために、ワルファリンの補助剤として使用しているアデノシン運搬阻害薬であるジピリダモールを含むいくつかの市販品が開発されているのみである。アデノシン誘導体の商品化がほとんど進展しない理由は、アデノシン受容体が体中に広がっており、その活性化がさまざまな医薬活性を伴うからである。簡潔に言えば、所望の組織のアデノシン受容体のみを活性化させることができる化合物がないためである。
ごく最近に明らかになったアデノシンＡ３受容体は、その機能が広く知られたアデノシンＡ１及びＡ２の受容体と比べて、その機能がよく知られていないままである。アデノシンＡ３受容体の選択的なリガンドの開発のために大規模な研究が進行中である。この点において、アデノシンＡ３受容体を薬理学的に研究するために、３個の放射性標識したリガンドである［１２５Ｉ］ＡＢＡ （Ｎ６―（４―アミノ―３―［１２５Ｉ］ヨードベンジル）―アデノシン）、［１２５Ｉ］ＡＰＮＥＡ （Ｎ６―２―（４―アミノ―３―［１２５Ｉ］ヨードフェニル）―エチルアデノシン）、及び［１２５Ｉ］（ＡＢ―ＭＥＣＡ（Ｎ６―（４―アミノ―３―［１２５Ｉ］ヨードベンジル）―アデノシン―５'―Ｎ―メチルカルボキサミド）が用いられている。例えば、放射性標識したリガンドに対する研究を通して、アデノシンＡ３受容体をチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞に発現させたとき、Ａ３受容体は、ＡＴＰからｃＡＭＰを産生させる酵素であるアデニリルシクラーゼを抑制することが分かった。また、Ａ３受容体は、アゴニストによって活性化されるとき、脳でホスファチジルイノシトールをイノシトール三リン酸とジアシルグリセロール（ＤＡＧ）に分解する触媒作用を有する酵素であるグアノシン三リン酸―依存性ホスホリパーゼＣの活性化を媒介するという事実が証明された（Ｒａｍｋｕｍａｒ，Ｖ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６８，１６８８７１―１６８８９０，１９９３；Ａｂｂｒａｃｃｈｉｏ，Ｍ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４８，１０３８―１０４５，１９９５）。このような知見は、脳虚血でのＡ３受容体の活性化作用によって媒介される反応経路が存在する可能性を示す。その理由は、このような２次伝達物質体系が脳虚血での神経傷害を導く反応経路として作用するためである。また、Ａ３受容体アゴニストは、炎症媒介体であるＴＮＦ―α（腫瘍壊死因子）の放出を抑制し、かつ、すべてが炎症媒介体として作用するＭＩＰ―１α、インターロイキン―１２及びインターフェロン―γの産生を抑制するとともに、癲癇などの脳疾患を予防し、心臓を保護することが知られている。一方、Ａ３アデノシン受容体の不活性化は、肥満細胞からヒスタミンなどの炎症因子の放出、気管支の収縮、及び免疫細胞のアポトーシスを引き起こす。したがって、Ａ３アデノシンアンタゴニストは、抗炎症剤及び抗喘息薬としての候補可能性を有する。したがって、薬物学的選択性を有する化合物は、喘息、炎症、脳虚血、心臓疾患、癌などの様々な疾患の処置に有用な薬物であると考えられる。
ヌクレオシド系化合物であるＮ６―（３―ヨードベンジル）―５'―（Ｎ―メチルカルバモイル）―アデノシン（ＩＢ―ＭＥＣＡ）、及び Ｎ６―（３―ヨードベンジル）―２―クロロ―５'―（Ｎ―メチルカルバモイル）―アデノシン（ＣＩ―ＩＢ―ＭＥＣＡ）は代表的なヒトアデノシンＡ３アゴニストであり、Ａ１及びＡ２アデノシン受容体に比べて、Ａ３アデノシン受容体に対して高い親和性及び選択性を示す。一方、強力で選択的なヒトＡ３アデノシン受容体アンタゴニストは、ほとんどが非プリン（ｎｏｎｐｕｒｉｎｅ）作動性の複素環化合物を有する。しかしながらほとんどすべての非プリン作動性の複素環ヒトＡ３アデノシンアンタゴニストは、ラットＡ３アデノシン受容体に対しては、活性が弱いか活性がほとんどないので、臨床適用のための薬物の開発のために必須的な小動物モデルにおける評価に不向きであった（Ｂａｒａｌｄｉ，Ｐ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１２，１３１９―１３２９，２００５）。
しかしながら、非プリン作動性の複素環アンタゴニストに比べて、ヌクレオシド骨格を有するＡ３ＡＲアンタゴニストは、種間と関係なしに高い親和性及び選択性を表すので、動物実験への適用によって、ヌクレオシド骨格に基づくＡ３ＡＲアンタゴニストを好ましい薬物候補とする。したがって、ヌクレオシド化合物に基づく選択的Ａ３アンタゴニストの開発に対し、需要が存在する。
本発明者たちは、多様な先行研究を通して、ＩＢ―ＭＥＣＡとＣＩ―ＩＢ―ＭＥＣＡの代表物質のように、ヌクレオシド化合物が、Ａ３アデノシン受容体アゴニストとして作用するために糖部分の５位にＮ―メチルカルバモイル基を有し、プリン部分の６位にアリールアミノ基又はアルキルアミノ基で置換された塩基を有するべきであることを見出した。したがって、糖部分の５位におけるＮ―メチルカルバモイル基は水素結合を形成して受容体のアゴニスト作用に必須的な構造変化を引き起こすので（Ｋｉｍ，Ｓ―Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｇｒａｐｈ．Ｍｏｄｅｌ．，２５，５６２―５７７，２００６）、糖部分の５位におけるＮ―メチルカルバモイル基を除去した化合物は、Ａ３アデノシン受容体アンタゴニストのための有力な候補と考えられる。
本発明に先立って行われた、Ａ３アデノシン受容体リガンド及び医薬的効果の大規模な研究親和性から、それらの構造−活性関係に基づいて選択された特定のアデノシン誘導体がＡ１又はＡ２アデノシン受容体と比較してアデノシンＡ３受容体について高い結合親和性及び選択性を示し、Ａ３アデノシン受容体について選択的なアンタゴニストとして作用することができ、炎症性疾患に高い治療効果を示すことが見出された。
本発明の目的は、選択的なＡ３アデノシン受容体アンタゴニストとして作用し、炎症性疾患について治療活性を示す新規なアデノシン誘導体、それらの合成方法、及びこれらを有効成分として含有する炎症性疾患の予防及び治療用医薬組成物を提供することにある。
本発明の一局面によれば、下記の化学式１で表される新規なアデノシン誘導体、又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
上記の式で、Ａは、Ｏ又はＳであり、Ｒは、非置換又は独立的に若しくは選択的に１つ以上のＣ６〜Ｃ１０のアリール基で置換された直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ５のアルキル、非置換又は独立的に若しくは選択的にハロゲン若しくは一つ以上の直鎖若しくは分岐鎖のＣ１〜Ｃ４のアルコキシ基で置換されたベンジル、又はヒドロキシカルボニルで置換されたベンジルであり、Ｙは、Ｈ又はハロゲン原子である。
本発明のもう一つの局面によれば、上記新規なアデノシン誘導体、又はその薬学的に許容可能な塩の合成方法が提供される。
本発明の更なる局面によれば、上記アデノシン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩を含むＡ３アデノシン受容体アンタゴニストが提供される。
本発明のさらに更なる局面によれば、アデノシン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、炎症疾患を予防及び治療するための医薬組成物が提供される。
下記に本発明の詳細な説明を行う。
本発明の一局面によれば、本発明は下記化学式１で表されるアデノシン誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩、該化合物及び塩を有効成分として含む組成物に関する。
上記の式で、Ａは、Ｏ又はＳであり、
Ｒは、非置換又は独立的に若しくは選択的に１つ以上のＣ６〜Ｃ１０のアリール基で置換された直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ５のアルキル、非置換又は独立的に若しくは選択的にハロゲン若しくは一つ以上の直鎖若しくは分岐鎖のＣ１〜Ｃ４のアルコキシ基で置換されたベンジル、又はヒドロキシカルボニルで置換されたベンジルであり、
Ｙは、Ｈ又はハロゲン原子である。
Ｒは、非置換又は独立的に若しくは選択的に１つ以上のＣ６〜Ｃ１０のアリール基で置換された直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ５のアルキル、非置換又は独立的に若しくは選択的にハロゲン若しくは一つ以上の直鎖若しくは分岐鎖のＣ１〜Ｃ４のアルコキシ基で置換されたベンジル、又はヒドロキシカルボニルで置換されたベンジルであり、
Ｙは、Ｈ又はハロゲン原子である。
化学式１の好ましい化合物において、
Ａは、Ｏ又はＳであり、
Ｒは、メチル、エチル、プロピル、ナフチルメチル、ベンジル、独立的に又は選択的にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１つの置換基に置換されたベンジル、又はトルイル酸であり、
Ｙは、Ｈ又はＣｌである。
Ａは、Ｏ又はＳであり、
Ｒは、メチル、エチル、プロピル、ナフチルメチル、ベンジル、独立的に又は選択的にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１つの置換基に置換されたベンジル、又はトルイル酸であり、
Ｙは、Ｈ又はＣｌである。
より好ましい実施形態において、
Ａは、Ｏ又はＳであり、
Ｒは、メチル、エチル、１―ナフチルメチル、ベンジル、２―クロロベンジル、３―フルオロベンジル、３―クロロベンジル、３―ブロモベンジル、３―ヨードベンジル、２―メトキシ―５―クロロベンジル、２―メトキシベンジル又は３―トルイル酸であり、
Ｙは、Ｈ又はＣｌである。
Ａは、Ｏ又はＳであり、
Ｒは、メチル、エチル、１―ナフチルメチル、ベンジル、２―クロロベンジル、３―フルオロベンジル、３―クロロベンジル、３―ブロモベンジル、３―ヨードベンジル、２―メトキシ―５―クロロベンジル、２―メトキシベンジル又は３―トルイル酸であり、
Ｙは、Ｈ又はＣｌである。
本発明の好ましい実施形態による新規のアデノシン誘導体の具体例は、次の通りである。
１）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（３―フルオロベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
２）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（３―クロロベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
３）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（６―（３―ブロモベンジルアミノ）―２―クロロ―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
４）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（３―ヨードベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
５）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（２―クロロベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
６）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（５―クロロ―２―メトキシベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
７）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（２―メトキシベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
８）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（ナフタレン―１―イルメチルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
９）３―（（２―クロロ―９―（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―３，４―ジヒドロキシテトラヒドロチオフェン―２―イル）―９Ｈ―プリン―６―イルアミノ）メチル）安息香酸；
１０）２―（２―クロロ―６―メチルアミノ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
１１）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（６―（３―フルオロベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
１２）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（６―（３―クロロベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
１３）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（６―（３―ブロモベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
１４）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（６―（３―ヨードベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
１５）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）―２―（６―（３―ブロモベンジルアミノ）―２―クロロ―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロフラン―３，４―ジオール；及び
１６）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）―２―（２―クロロ―６―（３―ヨードベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロフラン―３，４―ジオール。
１）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（３―フルオロベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
２）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（３―クロロベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
３）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（６―（３―ブロモベンジルアミノ）―２―クロロ―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
４）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（３―ヨードベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
５）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（２―クロロベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
６）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（５―クロロ―２―メトキシベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
７）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（２―メトキシベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
８）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（ナフタレン―１―イルメチルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
９）３―（（２―クロロ―９―（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―３，４―ジヒドロキシテトラヒドロチオフェン―２―イル）―９Ｈ―プリン―６―イルアミノ）メチル）安息香酸；
１０）２―（２―クロロ―６―メチルアミノ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
１１）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（６―（３―フルオロベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
１２）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（６―（３―クロロベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
１３）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（６―（３―ブロモベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
１４）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（６―（３―ヨードベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
１５）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）―２―（６―（３―ブロモベンジルアミノ）―２―クロロ―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロフラン―３，４―ジオール；及び
１６）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）―２―（２―クロロ―６―（３―ヨードベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロフラン―３，４―ジオール。
本発明によれば、化学式１で表される新規のアデノシン誘導体は、薬学的に許容可能な塩の形態で存在し得る。薬学的に許容される多様な有機酸又は無機酸によって形成された酸付加塩が有用である。適切な有機酸としては、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸、酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、ベンゼンスルホン酸、２―ナフタレンスルホン酸、メチルスルホン酸、エチルスルホン酸、ドデシルスルホン酸などが挙げられる。適切な無機酸としては、例えば、塩酸、硫酸、ハロゲン酸及びリン酸などが挙げられる。
化学式１で表されるアデノシン誘導体は、薬学的に許容可能な塩のみならず、通常の方法によって製造される限り全ての塩、水和物及び溶媒和物を含むことを意図することに留意されたい。
本発明の別の局面によれば、本発明は化学式１で表される新規のアデノシン誘導体を製造する方法に関する。
この局面の一実施形態において、下記の反応式１にしたがってアデノシン誘導体は合成され得る。
化学式２の化合物を、ルイス酸触媒の存在下でシリル化プリン化合物と反応させ、化学式３のβ―アノマー化合物を生成する工程（工程１）と、化学式３のΒ―アノマー化合物に塩酸を添加し、化学式４のジオール化合物を生成する工程（工程２）と、化学式４のジオール化合物を塩基触媒の存在下でアミン化合物と反応させ、アデノシン誘導体を生成する工程（工程３）とを含む。
上記で、Ａ、Ｒ及びＹは、上で定義した通りである。
本方法を段階別に詳細に説明する。
工程１は化学式２の化合物を出発物質とし、新規なアデノシン誘導体を合成する。ルイス酸触媒の存在下でこの出発物質をシリル化プリン化合物と反応させ、化学式３のβ―アノマー化合物を得る工程である。ルイス酸としては、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＭＳＯＴｆ）を使用することができる。工程１の溶媒としては、ジクロロエタン、クロロホルム、アセトニトリル、又はジクロロメタンを使用することが好ましい。そのうち、ジクロロエタンがより好ましい。シリル化プリン化合物は、化学式５のプリン化合物とヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）とを硫酸アンモニウム触媒の存在下で反応させて得ることができる。
工程２は、化学式３の化合物からＨＣｌでアセトニドを除去し、化学式４のジオール化合物を得る工程である。ＨＣｌの代わりに、酢酸、硫酸、又はｐ―トルエンスルホン酸を使用することができる。
工程３は、工程２で得た化学式４のジオール化合物を塩基触媒の存在下でアミン化合物と反応させ、アデノシン誘導体を得る工程である。
工程３で有用な塩基触媒としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノピリジン及び１，４―ジオキサンなどが挙げられ、そのうち、トリルエチルアミンが好ましい。また、反応は好ましくはメタノール及びエタノールなどの低級アルコール、１，４―ジオキサン、テトラヒドロフラン並びにクロロホルムから選択される溶媒中で実行され得る。
本発明のアデノシン誘導体の合成において、出発物質として使用される化学式２の化合物は、置換基Ａの種類によって反応式２又は３のいずれかの反応経路で合成され得る。
置換基Ａが硫黄（Ｓ）である場合、反応式２を出発物質の合成のために利用する。反応式２に示すように、出発物質の合成は、化学式６のＤ―マンノース化合物を酸触媒の存在下で２，２―ジメトキシプロパンと反応させ、化学式７のジアセトニド化合物を得る工程（工程ａ１）と、工程ａ１で得た化学式７の化合物を還元剤の存在下で開環させ、化学式８のジオール化合物を得る工程（工程ａ２）と、工程ａ２で得た化学式８のジオール化合物をメシル化して化学式９のジメシル化合物を得る工程（工程ａ３）と、工程ａ３で得た化学式９の化合物を環化させ、化学式１０のチオ糖化合物を得る工程（工程ａ４）と、工程ａ４で得た化学式１０の化合物を選択的に加水分解させ、化学式１１のジオール化合物を得る工程（工程ａ５）と、工程ａ５で得た化学式１１の化合物を、触媒の存在下で化学式２ａのアセテート化合物に変換する工程（工程ａ６）とによって達成される。
反応式２で、化合物２ａは、化学式２の化合物と同一である）
以下、化合物２ａの合成を、段階別に更に詳細に説明する。
工程ａ１の場合、化学式６のＤ―マンノースから化合物２の合成は始まる。Ｄ―マンノースを酸触媒の存在下で２，２―ジメトキシプロパンと反応させ、化学式７のジアセトニド化合物を得る。
化学式６のＤ―マンノースを化学式７の化合物に変換する触媒機能を有する、無水酢酸と組み合される酸は、濃硫酸又は塩酸などの無機酸、ｐ―トルエンスルホン酸などの有機酸であり得る。
工程ａ２は、化学式７の化合物を還元剤の存在下で開環させ、化学式８のジオール化合物を得る工程である。
化学式７の化合物を還元剤である水素化ホウ素ナトリウムで処理して化学式８の化合物が生成される。水素化ホウ素ナトリウムの代わりに、水素化アルミニウムリチウムなどの金属水素化物、又は亜硫酸ナトリウムなどを使用することができる。
工程ａ３は、工程ａ２で得た化学式８の化合物をメシル化して化学式９のジメシル化合物とする工程である。
化学式８の化合物をメタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）でメシル化して化学式９の化合物とする工程は、エチルエーテル、石油エーテル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン及びＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中で行うことが好ましい。
工程ａ４は、工程ａ３で得た化学式９の化合物を環化させ、化学式１０のチオ糖化合物とする工程である。
化学式１０の化合物は、化学式９の化合物を硫化ナトリウムと反応させて得ることができる。あるいは、化学式１０の化合物はチオ酢酸メチルなどのチオエステルで置換した後、ナトリウムアルコキシドと反応させて得ることができる。工程ａ４で、溶媒としては、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、又はジメチルスルホキシドを使用することができる。
工程ａ５は、工程ａ４で得た化学式１０の化合物を選択的に加水分解させ、化学式１１のジオール化合物とする工程である。
化学式１０の化合物を加水分解して化学式１１の化合物とするために、酢酸が使用され得る。酢酸の代わりに、硫酸、塩酸、又はｐ―トルエンスルホン酸を使用することができる。
工程ａ６は、工程ａ５で得た化学式１１の化合物を触媒の存在下で化学式２ａのアセテート化合物に変換する工程である。
化学式２ａの化合物は、化学式１１の化合物をレッドテトラアセテート（Ｐｄ（ＯＡｃ）４）と反応させて変換することができる。
置換基Ａが酸素（Ｏ）である場合、反応式３を出発物質２の合成のために利用する。反応式３に示すように、出発物質の合成は、化学式１２の化合物を還元剤と反応させ、化学式１３のラクトール化合物を得る工程（工程ｂ１）と、工程ｂ１で得た化学式１３の化合物を無水酢酸と反応させ、化学式２ｂのアセテート化合物を得る工程（工程ｂ２）とによって達成される。
反応式３で、化合物２ｂは、化学式２の化合物と同一である。
以下、化学２ｂの合成を段階別に更に詳細に説明する。
工程ｂ１は、化学式１２の化合物を還元させ、化学式１３のラクトール化合物とする工程である。
容易に合成可能な化合物である化学式１２の化合物を還元して化学式１３の化合物とするために、水素化ジイソブチルアンモニウム（ＤＩＢＡＬ）触媒を使用することができる。
工程ｂ２は、化学式１３の化合物を無水酢酸と反応させ、化学式２ｂのアセテート化合物を得る工程である。
したがって化学式２ｂの化合物は、化学式１３のラクトール化合物を無水酢酸と反応させて得ることができる。
本発明の更なる局面によれば、本発明は化学式１で表されるアデノシン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有するＡ３アデノシン受容体アンタゴニストに関する。
本発明のさらに更なる局面によれば、本発明は化学式１で表されるアデノシン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する炎症性疾患の予防及び治療用医薬組成物に関する。
Ａ３アデノシン受容体をチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞に発現させたとき、Ａ３アデノシン受容体は、ＡＴＰからｃＡＭＰを産生させる酵素であるアデニリルシクラーゼを抑制することが分かった。また、Ａ３アデノシン受容体は、アゴニストによって活性化されるとき、脳でホスファチジルイノシトールをイノシトール三リン酸とＤＡＧに分解する触媒作用を有する酵素であるグアノシン三リン酸―依存性ホスホリパーゼＣの活性化を媒介するという事実が証明された（Ｒａｍｋｕｍａｒ，Ｖ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６８，１６８８７１―１６８８９０，１９９３；Ａｂｂｒａｃｃｈｉｏ，Ｍ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４８，１０３８―１０４５，１９９５）。この２次伝達物質体系が脳虚血での神経傷害反応経路として作用するので、このような知見は、脳虚血でのＡ３アデノシン受容体の活性化作用によって媒介される反応経路が存在する可能性を説明する。また、Ａ３受容体アゴニストは、炎症媒介体であるＴＮＦ―α（腫瘍壊死因子）の放出を抑制し、かつ、すべてが炎症媒介体として作用するＭＩＰ―１α、インターロイキンー１２及びインターフェロン―γの産生を抑制するとともに、癲癇などの脳疾患を予防し、心臓を保護することが知られている。一方、Ａ３アデノシン受容体の不活性化は、肥満細胞からヒスタミンなどの炎症因子の放出、気管支の収縮及び免疫細胞のアポトーシスを引き起こす。したがって、Ａ３アデノシンアンタゴニストは、抗炎症剤及び抗喘息薬としての候補可能性を有する。
本発明のアデノシン誘導体をヒトアデノシン受容体（ｈＡＲ）結合親和性及び選択性に関してアッセイした。結合親和性（実験例１を参照）に関するアッセイにおいて、本発明のアデノシン誘導体は、ヒトＡ３アデノシン受容体（ｈＡ３ＡＲ）対して高い結合親和性を有するが、Ａ１及びＡ２Ａアデノシン受容体に対しては低い親和性であり、それにより高い選択性を示すことが分かった。特に、実施例１２の化合物は、ｈＡ３ＡＲに対して、１．５０±０．４０ｎＭで測定されたＫｉ値で最も高い結合親和性を示し、その次に、実施例２の化合物（Ｋｉ＝１．６６±０．９０ｎＭ）、実施例１４の化合物（Ｋｉ＝２．５０±１．００ｎＭ）、実施例１０の化合物（Ｋｉ＝３．６９±０．２５ｎＭ）、及び実施例４の化合物（Ｋｉ＝４．１６±０．５０ｎＭ）の順に結合親和性が低くなる。また、実施例４の化合物は、ＣＨＯ細胞で発現されたラットＡ３アデノシン受容体に対しても高い結合親和性（Ｋｉ＝３．８９±１．１５ｎＭ）を有すると測定された。また、４’―Ｏオキソヌクレオシド形態を帯びるアデノシン誘導体である実施例１５及び１６の化合物も高い結合親和性と選択性を示す（表１を参照）。
抗炎症活性のアッセイにおいて（実験例３〜６を参照）、対照のヒドロコルチゾンに比べると低いが、本発明のアデノシン誘導体は抗炎症活性を有することが分かった。
アセトンで希釈した実施例２〜４の化合物を、ＴＰＡ処理したマウスの耳に投与した場合、耳の炎症がある程度減少することが観察された（図２を参照）。また、実施例１及び６の化合物は、阻害率に基づいて測定した場合、実施例２〜４の化合物の４倍以上の抗炎症活性を有することが分かった（図３を参照）。
抗炎症活性のアッセイにおいて、蒸留水とアセトンとの混合物（１：４）の０．５％濃度に希釈した本発明の実施例５、７及びの化合物は、それぞれ１７％、３４％及び５３％の炎症阻害率を有することが測定された（図４を参照）。、ＤＭＳＯとアセトンとの混合物（１：９）の０．５％濃度に希釈した実施例１５及び１６の化合物は、それぞれ５９％及び７９％の炎症阻害率を有することが測定された（図５を参照）。本アッセイの観察に基づいて、本発明のアデノシン誘導体が抗炎症活性を有することを確認した。
したがって、本発明によれば化学式１で表されるアデノシン誘導体は、Ａ３アデノシン受容体に対して高い結合親和性及び選択性を有するので、Ａ３アデノシン受容体アンタゴニストとして効果的に用いることができる。また、本発明のアデノシン誘導体は、Ａ３アデノシン受容体に対してアンタゴニストとして作用し、抗炎症活性を示すので、炎症性疾患の予防及び治療に有用である。
本発明のアデノシン誘導体を効果的に適用できる炎症性疾患は、急性及び慢性炎症疾患、例えば潰瘍性炎症、滲出性炎症、化膿性炎症、出血性炎症及び増殖性炎症などが挙げられる。
本発明のアデノシン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物に関して、以下の実施例で説明されるように、それらは便宜的な方法で剤形に製剤化されるが、実施例は例示のみであり、本発明を限定する意図ではない。本発明の組成物は、全身的又は局部的に投与される。
本発明の化合物は臨床的に経口又は非経口投与され得る。希釈剤又は賦形剤、例えば充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤などと組み合わせて通常製剤化される。本発明の化合物を経口投与するための固形剤は、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などの形態であり得る。このような固形剤は、一つ以上の賦形剤、例えば、デンプン、炭酸カルシウム、スクロース、ラクトース又はゼラチンと組み合わせて製剤化される。また潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルクなども添加することができる。経口のための液状剤には、懸濁剤、内服液、エマルジョン、シロップ剤などが挙げられる。単純希釈剤、例えば水、流動パラフィンの他に、様々な賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などが、本発明の化合物を経口投与するための液状剤に含まれ得る。
また、本発明の化合物の非経口剤形には、注射剤、エマルジョン、吸入剤及び坐剤が挙げられる。注射剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物性油、例えばオリーブオイル、エステル、例えばエチオラートから生成される滅菌水溶液、非水性溶剤及び懸濁剤が使用され得る。坐剤の基剤としては、ウィテプソル（ｗｉｔｅｐｓｏｌ）、マクロゴール、トゥイーン（ｔｗｅｅｎ）６１、カカオ脂（ｐａｐｅｒ）、ラウリン脂及びグリセロゼラチンなどが挙げられる。局所適用のためには、本発明の化合物を軟膏やクリームに製剤化することができる。
ヒトに対する本発明の化合物の投与量は、患者の状態、例えば年齢、体重、性別、投与経路及び疾患の重篤度によって異なり得る。典型的には、本発明の化合物を１日０．００１〜１００ｍｇ／体重ｋｇの用量で、好ましくは、１日０．０１〜３０ｍｇ／体重ｋｇの用量で投与する。化合物は、１日につき１回の投与又は分割投与することができる。本発明の化合物は、組成物の総重量に対して０．０００１〜１０重量％、好ましくは、０．００１〜１重量％の量で含まれる。また、投与経路は、患者の健康状態及び疾患の重症度に依存する。
本発明の好ましい実施形態の適用は、添付の図面を用いて最良に理解され、ここで同じ参照番号は同じでありまた対応する部分に用いられる。
アゴニストＣｌ―ＩＢ―ＭＥＣＡで処理したＣＨＯ細胞に対して実施例４の化合物のアンタゴニスト効果を示したグラフである。
本発明の化合物（実施例２、３及び４）の動物実験における抗炎症活性を示したグラフである。
本発明の化合物（実施例１及び６）の動物実験における抗炎症活性を示したグラフである。
本発明の化合物（実施例５、７及び８）の動物実験における抗炎症活性を示したグラフである。
本発明の化合物（実施例１５及び１６）の動物実験における抗炎症活性を示したグラフである。
以下の実施例に照らして本発明がより良く理解できるが、下記の実施例は、本発明を説明するためであり、本発明を限定するために解釈されるべきではない。
出発物質の合成
＜製造例１＞（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）―２，２―ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４―ｄ］［１，３］ジオキソール―４―イルアセテートの製造
工程ａ１．（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）―６―（２，２―ジメチル―１，３―ジオキソラン４―イル）―２，２―ジメチル―テトラヒドロフロ［３，４―ｄ］［１，３］ジオキソール―４―オールの製造
アセトン（５０ｍｌ）にＤ―マンノース（１．７４ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）と２，２―ジメトキシプロパン（２．４５ｍｌ、１９．５５ｍｍｏｌ）を攪拌しながら添加し、溶液を０℃に冷却した。ここに、濃硫酸（０．４５ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物は、室温で２４時間撹拌し、その後トリエチルアミンで中和して、減圧濃縮した。濃縮物を、ヘキサン：エチルアセテートの混合物（１：１、ｖ／ｖ）を展開溶媒として使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体の目的化合物（１．６１ｇ、９５％）を得た。
ｍ．ｐ．１２０．３―１２０．５℃；
1Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ５．３４（ｓ，1 Ｈ），４．７６―４．７９（ｍ，１ Ｈ），４．５８（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．３４―４．３９（ｍ，１ Ｈ），４．１５（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝３．６，７．２Ｈｚ），４．００―４．０８（ｍ，２ Ｈ）；
［α］２５ Ｄ １１．７１（ｃ０．１１，ＣＨ２Ｃｌ２）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ５．３４（ｓ，1 Ｈ），４．７６―４．７９（ｍ，１ Ｈ），４．５８（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．３４―４．３９（ｍ，１ Ｈ），４．１５（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝３．６，７．２Ｈｚ），４．００―４．０８（ｍ，２ Ｈ）；
［α］２５ Ｄ １１．７１（ｃ０．１１，ＣＨ２Ｃｌ２）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ａ２．（１Ｒ）―（２，２―ジメチル―１，３―ジオキソラン４―イル）（（４Ｒ，５Ｓ）―５―（ヒドロキシメチル）―２，２―ジメチル―１，３―ジオキソラン４―イル）メタノールの製造
エタノール（２５ｍｌ）に工程ａ１で製造した（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）―６―（２，２―ジメチル―１，３―ジオキソラン４―イル）―２，２―ジメチル―テトラヒドロフロ［３，４―ｄ］［１，３］ジオキソール―４―オール（１．５０ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を慎重に添加し、溶液を０℃に冷却した。ここに、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＨＢ４，４４０ｍｇ，１１．５３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。その反応混合物を酢酸で中和し、減圧濃縮した。その濃縮物をエチルアセテートと水を用いて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物を、ヘキサン：エチルアセテートの混合物（１：１、ｖ／ｖ）を展開溶媒として使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、シロップ形態の目的化合物（１．３８ｇ、９２％）を得た。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．３３（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝１．６，７．２Ｈｚ），４．２４―４．２８（ｍ，１ Ｈ）， ４．０６―４．１３（ｍ，２ Ｈ）， ３．９２―３．９７（ｍ，１ Ｈ），３．７６―３．８５（ｍ，２ Ｈ），３．５９―３．６１（ｍ，１ Ｈ），１．４８（ｓ，３ Ｈ），１．３８（ｓ，３ Ｈ），１．３６（ｓ，３ Ｈ）， １．３３（ｓ，３ Ｈ）；
［α］２５ Ｄ―３．８８（ｃ０．４４，ＣＨ２Ｃｌ２）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ２６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
［α］２５ Ｄ―３．８８（ｃ０．４４，ＣＨ２Ｃｌ２）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ２６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ａ３．（１Ｒ）―（２，２―ジメチル―１，３―ジオキソラン４―イル）―（（４Ｓ，５Ｓ）―２，２―ジメチル―５―（（メチルスルホニルオキシ）メチル）―１，３―ジオキソラン４―イル）メチルメタンスルホネートの製造
ジクロロメタン（３００ｍｌ）とトリエチルアミン（１６３．７５ｍｌ、１．１７ｍｏｌ）の混合物に工程ａ２で製造した（１Ｒ）―（２，２―ジメチル―１，３―ジオキソラン４―イル）（（４Ｒ，５Ｓ）―５―（ヒドロキシメチル）―２，２―ジメチル―１，３―ジオキソラン４―イル）メタノール（３８．５２ｇ、１４６．８５ｍｍｏｌ）と４―ジメチルアミノピリジン（４―ＤＭＡＰ、５．３８ｍｇ、４４．０６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を攪拌して０℃に冷却した。ここに、ジメタンスルホニルクロライド（４７．５９ｍｌ、５８７．４２ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間室温で撹拌した後、その反応混合物をジクロロメタンで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）溶液で洗浄した。このようにして得た有機層を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。このようにして得た褐色シロップ形態のジメシル化合物を、ヘキサン：エチルアセテートの混合物（５：１、ｖ／ｖ）を展開溶媒として使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、シロップ形態の目的化合物（５７．８３ｇ、９４％）を得た。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．７５（ｐｓｅｕｄｏ ｔ，１ Ｈ， Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．３３―４．４５（ｍ，４ Ｈ），４．０６―４．２０（ｍ，３ Ｈ）， ３．１２（ｓ，３ Ｈ），３．０７（ｓ，３ Ｈ），１．５１（ｓ，３ Ｈ）， １．４３（ｓ，３ Ｈ），１．３７（ｓ，３ Ｈ），１．３３（ｓ，３ Ｈ）；
［α］２５ Ｄ ３８．３２（ｃ０．２９，ＣＨ２Ｃｌ２）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
［α］２５ Ｄ ３８．３２（ｃ０．２９，ＣＨ２Ｃｌ２）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ａ４．（３aＲ，４Ｓ，６ａＳ）―４―（２，２―ジメチル―１，３―ジオキソラン４―イル）―２，２―ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４―ｄ］［１，３］ジオキソールの製造
ＤＭＦ（５０ｍｌ）に工程ａ３で製造した（１Ｒ）―（２，２―ジメチル―１，３―ジオキソラン４―イル）（（４S，５Ｓ）―２，２―ジメチル―５―（（メチルスルホニルオキシ）メチル）―１，３―ジオキソラン４―イル）メチルメタンスルホネート（９９３．８０ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を溶解させた。ここに、硫化ナトリウム（３４８．３０ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を添加した後、その溶液を８０℃還流下で一晩撹拌した。その後、減圧で溶媒を除去し、その残留物をエチルアセテートと水を用いて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物を、ヘキサン：エチルアセテートの混合物（８：１、ｖ／ｖ）を展開溶媒として使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、シロップ形態の目的化合物（４５３．０ｍｇ、７８％）を得た。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．９２（ｄｔ，１ Ｈ，Ｊ＝１．８，５．６Ｈｚ），４．７２（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝２．０，６．０Ｈｚ），４．２６―４．３０（ｍ，１ Ｈ），４．０４（ｓ，１ Ｈ），３．７９（ｔ，１ Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），３．３１―３．３２（ｍ，１ Ｈ），３．１９（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝５．４，１２．０Ｈｚ），２．８４（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝１．６，１２．０Ｈｚ），１．５１（ｓ，３ Ｈ），１．４３（ｓ，３ Ｈ），１．３２（ｄｄ，６ Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；
［α］２５ Ｄ ―９６．０４（ｃ０．２０，ＣＨ２Ｃｌ２）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
［α］２５ Ｄ ―９６．０４（ｃ０．２０，ＣＨ２Ｃｌ２）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ａ５．１―（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）―２，２―ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４―ｄ］［１，３］ジオキソール―４−イル）エタン―１，２―ジオールの製造
６０％の酢酸水溶液（２５０ｍｌ）に工程ａ４で製造した（３aＲ，４Ｓ，６ａＳ）―４―（２，２―ジメチル―１，３―ジオキソラン―４―イル）―２，２―ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４―ｄ］［１，３］ジオキソール（２１．７８ｇ、８３．６６ｍｍｏｌ）を溶解させ、室温で２時間撹拌した。その反応混合物を減圧で濃縮し、濃縮物を、ヘキサン：エチルアセテートの混合物（１：２、ｖ／ｖ）を展開溶媒として使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体の目的化合物（１４．８５ｇ、８１％）を得た。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．９２（ｄｔ, １ Ｈ，Ｊ＝１．８，５．６Ｈｚ），４．７２（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝２．０，６．０Ｈｚ），４．２６―４．３０（ｍ，１ Ｈ），４．０４（ｓ，１ Ｈ），３．７９（ｔ，１ Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），３．３１―３．３２（ｍ，１ Ｈ），３．１９（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝５．４，１２．０Ｈｚ），２．８４（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝１．６，１２．０Ｈｚ），１．５１（ｓ，３ Ｈ），１．４３（ｓ，３ Ｈ），１．３２（ｄｄ，６ Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；
［α］２５ Ｄ ―９６．０４（ｃ０．２０，ＣＨ２Ｃｌ２）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
［α］２５ Ｄ ―９６．０４（ｃ０．２０，ＣＨ２Ｃｌ２）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ａ６．（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）―２，２―ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４―ｄ］［１，３］ジオキソール―４―イルアセテートの製造
エチルアセテート（３００ｍｌ）に工程ａ５で製造した１―（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）―２，２―ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４―ｄ］［１，３］ジオキソール―４―イル）エタン―１，２―ジオール（１４．８５ｇ、６７．４１ｍｍｏｌ）を溶解させ、０℃に冷却した。ここに、レッドテトラアセテート（Ｐｂ（ＯＡｃ）４、１５７．３１ｇ、３３７．０６ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で一晩撹拌した。その反応混合物をセライトろ過し、そのろ液をエチルアセテートで希釈した。有機層をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。濃縮物を、ヘキサン：エチルアセテートの混合物（８：１、ｖ／ｖ）を展開溶媒として使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、シロップ形態の目的化合物（８．８２ｇ、６０％）を得た。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ５．０３（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝５．６，９．６Ｈｚ），４．７９（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝５．６，８．８Ｈｚ），３．２１―３．２７（ｍ，２ Ｈ），３．０１（ｄｔ，２ Ｈ，Ｊ＝０．８，１２．８Ｈｚ），２．０５（ｓ，３ Ｈ），１．５０（ｓ，３ Ｈ），１．３１（ｓ，３ Ｈ）；
［α］２５ Ｄ ―２５８．１５ （ｃ０．１８，ＣＨ２Ｃｌ２）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ２１８［Ｍ］＋。
［α］２５ Ｄ ―２５８．１５ （ｃ０．１８，ＣＨ２Ｃｌ２）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ２１８［Ｍ］＋。
＜製造例２＞（３ａＳ，４Ｓ，６ａＳ）―２，２―ジメチル―テトラヒドロフロ［３，４―ｄ］［１，３］ジオキソール―４―イルアセテートの製造
工程ｂ１．（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）―２，２―ジメチル―テトラヒドロフロ［３，４―ｄ］［１，３］ジオキソール―４―オールの製造
トルエン（２０ｍｌ）に２，３―Ｏ―イソプロピリデン―Ｄ―エリスロノラクトン（１．０４ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）を溶解させた後、１Ｍの水素化ジイソブチルアンモニウム（ＤＩＢＡＬ）／ＴＨＦ溶液を−７８℃で添加した。その反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、メタノールをゆっくり添加し、反応を終結させた。その懸濁液をセライトろ過し、ろ液をエチルアセテートと水で抽出した後、ヘキサン：エチルアセテートの混合物（３：１、ｖ／ｖ）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、シロップ形態の目的化合物（１．９４ｇ、９６％）を得た。
1Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ５．３９（ｓ，1 Ｈ），４．８２（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝３．６，６．０Ｈｚ），４．５５（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．０５（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝３．６，１０．２Ｈｚ），４．００（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），１．４５（ｓ，３ Ｈ），１．３０（ｓ，３ Ｈ）。
工程ｂ２．（３ａＳ，４Ｓ，６ａＳ）―２，２―ジメチル―テトラヒドロフロ［３，４―ｄ］［１，３］ジオキソール―４―イルアセテートの製造
ピリジン（１０ｍｌ）中の工程ｂ１で製造したラクトール化合物（８７５．９ｍｇ、５．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（０．６７ｍｌ、６．５６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その反応混合物を室温で３時間撹拌し、減圧濃縮した。濃縮物をエチルアセテートと水で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。その残留物を、ヘキサン：エチルアセテートの混合物（８：１、ｖ／ｖ）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、シロップ形態の目的化合物（７０２．１ｍｇ、６５％）を得た。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．１６（ｓ，１ Ｈ），４．８６（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝３．６，６．０Ｈｚ），４．６６（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．１２（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．９９（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝３．６，１０．８Ｈｚ），２．０５（ｓ，３ Ｈ），１．４８（ｓ，３ Ｈ），１．３３（ｓ，３ Ｈ）。
＜実施例１＞（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（３―フルオロベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの合成
工程１．２，６―ジクロロ―９―（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）―２，２―ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４―ｄ］［１，３］ジオキソール―４―イル）―９Ｈ―プリンの製造
ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ、５０ｍｌ）中の２，６―ジクロロプリン（２．２９ｇ、２２．１２ｍｍｏｌ）と硫酸アンモニウム（４３８ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、不活性の乾燥した条件で一晩還流させた。その反応混合物を減圧で濃縮し、このようにして得た固体混合物を冷１，２―ジクロロエタン（２０ｍｌ）に再び溶解させた。ここに、１，２―ジクロロエタン（２０ｍｌ）中の製造例１で得た（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）―２，２―ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４―ｄ］［１，３］ジオキソール―４―イルアセテート（１．４１ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ）を滴下し、その後トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＭＳＯＴｆ、４．０ｍｌ、２２．１２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌し、室温で１時間撹拌した後、攪拌しながら８０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、減圧濃縮して黄色シロップ形態の残留物を得た。その残留物を、ジクロロメタン：メタノールの混合物（５０：１、ｖ／ｖ）を展開溶媒として使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、泡形態の目的化合物（３．０３ｇ、７９％）を得た。
ＵＶ（ＣＨ２Ｃｌ２）λｍａｘ ２７５．０ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．１７（ｓ，１ Ｈ），５．８７（ｓ，１ Ｈ）， ５．３２（ｐｓｅｕｄｏ ｔ，１ Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．２１（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．７９（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．４，１２．８Ｈｚ），３．２６（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），１．５９（ｓ，３ Ｈ），１．３６（ｓ，３ Ｈ）；
［α］２５ Ｄ ―４２．０４（ｃ０．１６，ＣＨ２Ｃｌ２）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．１７（ｓ，１ Ｈ），５．８７（ｓ，１ Ｈ）， ５．３２（ｐｓｅｕｄｏ ｔ，１ Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．２１（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．７９（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．４，１２．８Ｈｚ），３．２６（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），１．５９（ｓ，３ Ｈ），１．３６（ｓ，３ Ｈ）；
［α］２５ Ｄ ―４２．０４（ｃ０．１６，ＣＨ２Ｃｌ２）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）―２―（２，６―ジクロロ―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの製造
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の工程１で製造した２，６―ジクロロ―９―（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）―２，２―ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４―ｄ］［１，３］ジオキソール―４―イル）―９Ｈ―プリンの溶液に、２ＮのＨＣｌを添加した後、一晩溶液を撹拌した。その反応混合物を１Ｎの水酸化ナトリウムで中和し、慎重に減圧で濃縮した。濃縮物を、ジクロロメタン：メタノールの混合物（２０：１、ｖ／ｖ）を展開溶媒として使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体の目的化合物（１．９４ｇ、９６％）を得た。
ｍ．ｐ．１９８．３―２００．３℃；
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２７５．０ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）δ ８．８７（ｓ，１ Ｈ），６．０８（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．６９（ｑ，１ Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），４．４８（ｑ，１ Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），３．５６（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．４，１１．２Ｈｚ），２．９７（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝３．４，１１．２Ｈｚ）；
［α］２５ Ｄ ―５０．４３（ｃ０．１２，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２７５．０ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）δ ８．８７（ｓ，１ Ｈ），６．０８（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．６９（ｑ，１ Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），４．４８（ｑ，１ Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），３．５６（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．４，１１．２Ｈｚ），２．９７（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝３．４，１１．２Ｈｚ）；
［α］２５ Ｄ ―５０．４３（ｃ０．１２，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（３―フルオロベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの製造
エタノール（５ｍｌ）に工程２で製造した（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）―２―（２，６―ジクロロ―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール（１当量）と３―フルオロベンジルアミン（１．５当量）を２〜３時間攪拌しながら室温で溶解させた。そ反応混合物を減圧濃縮し、濃縮物を、ジクロロメタン：メタノールの混合物（２０：１、ｖ／ｖ）を展開溶媒として使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物（０．１０ｇ、８０％）を得た。
ｍ．ｐ． １８３．２―１８３．５℃；
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２７５．０ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ ８．９１（ｔ，１ Ｈ―ＮＨ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．５１（ｓ，１ Ｈ），７．３３―７．３９（ｍ，１ Ｈ），７．１３―７．１８（ｍ，２ Ｈ），７．０６（ｄｔ，１ Ｈ，Ｊ＝２．８，１１．６Ｈｚ），５．８２（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．５６（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．３７（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．６５（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．６０（ｍ，１ Ｈ），４．３３―４．３５（ｍ，１ Ｈ），３．４１（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．０，１０．８Ｈｚ），２．７９（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝２．８，１０．８Ｈｚ）；
［α］２５ Ｄ ―９６．２１（ｃ０．１２，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２７５．０ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ ８．９１（ｔ，１ Ｈ―ＮＨ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．５１（ｓ，１ Ｈ），７．３３―７．３９（ｍ，１ Ｈ），７．１３―７．１８（ｍ，２ Ｈ），７．０６（ｄｔ，１ Ｈ，Ｊ＝２．８，１１．６Ｈｚ），５．８２（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．５６（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．３７（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．６５（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．６０（ｍ，１ Ｈ），４．３３―４．３５（ｍ，１ Ｈ），３．４１（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．０，１０．８Ｈｚ），２．７９（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝２．８，１０．８Ｈｚ）；
［α］２５ Ｄ ―９６．２１（ｃ０．１２，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２＞（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（３―クロロベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの合成
工程１．２，６―ジクロロ―９―（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）―２，２―ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４―ｄ］［１，３］ジオキソール―４―イル）―９Ｈ―プリンの製造
実施例１の工程１と同一の方法を行って、泡形態の目的化合物を得た。
工程２．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）―２―（２，６―ジクロロ―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの製造
実施例１の工程２と同一の方法を行って、白色固体の目的化合物を得た。
工程３．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（３―クロロベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの製造
３―フルオロベンジルアミンの代わりに３―クロロベンジルアミンを使用した以外は、実施例１の工程３と同様の方法を行って、目的化合物（０．１１ｇ、８３％）を得た。
ｍ．ｐ．１６３．３―１６５．３℃；
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２７４．５ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３４（ｓ，１ Ｈ），７．４１（ｓ，１ Ｈ）， ７．２４―７．３４（ｍ，３ Ｈ），５．９４（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．７５（ｂｒｓ，２ Ｈ），４．６１（ｑ，１ Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），４．４５（ｑ，１ Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．５１（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．８，１１．２Ｈｚ），２．９５（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝３．６，１０．８Ｈｚ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ４１１ ［Ｍ］＋。
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２７４．５ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３４（ｓ，１ Ｈ），７．４１（ｓ，１ Ｈ）， ７．２４―７．３４（ｍ，３ Ｈ），５．９４（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．７５（ｂｒｓ，２ Ｈ），４．６１（ｑ，１ Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），４．４５（ｑ，１ Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．５１（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．８，１１．２Ｈｚ），２．９５（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝３．６，１０．８Ｈｚ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ４１１ ［Ｍ］＋。
＜実施例３＞（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（３―ブロモベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの合成
工程１．２，６―ジクロロ―９―（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）―２，２―ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４―ｄ］［１，３］ジオキソール―４―イル）―９Ｈ―プリンの製造
実施例１の工程１と同一の方法を行って、泡形態の目的化合物を得た。
工程２．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）―２―（２，６―ジクロロ―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの製造
実施例２の工程２と同一の方法を行って、白色固体の目的化合物を得た。
工程３．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（３―ブロモベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの製造
３―フルオロベンジルアミンの代わりに３―ブロモベンジルアミノを使用した以外は、実施例１の工程３と同様の方法を行って、目的化合物（０．１２ｇ、８３％）を得た。
ｍ．ｐ．１８４．０―１８５．０℃；
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２７４．０ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ ８．９１（ｂｒｓ，１ Ｈ―ＮＨ）、８．５１（ｓ，１ Ｈ），７．５５（ｓ，１ Ｈ），７．４３（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３３―７．３５（ｍ，１ Ｈ），７．２６―７．３０（ｍ，１ Ｈ）、５．８２（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．５７（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．３８（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．６０―４．６３（ｍ，３ Ｈ），４．３４（ｓ，１ Ｈ），３．４１（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．４，１１．２Ｈｚ），２．８０（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝２．８，１０．８Ｈｚ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ４５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２７４．０ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ ８．９１（ｂｒｓ，１ Ｈ―ＮＨ）、８．５１（ｓ，１ Ｈ），７．５５（ｓ，１ Ｈ），７．４３（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３３―７．３５（ｍ，１ Ｈ），７．２６―７．３０（ｍ，１ Ｈ）、５．８２（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．５７（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．３８（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．６０―４．６３（ｍ，３ Ｈ），４．３４（ｓ，１ Ｈ），３．４１（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．４，１１．２Ｈｚ），２．８０（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝２．８，１０．８Ｈｚ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ４５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例４＞（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（３―ヨードベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの合成
工程１．２，６―ジクロロ―９―（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）―２，２―ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４―ｄ］［１，３］ジオキソール―４―イル）―９Ｈ―プリンの製造
実施例１の工程１と同一の方法を行って、泡形態の目的化合物を得た。
工程２．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）―２―（２，６―ジクロロ―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの製造
実施例１の工程２と同一の方法を行って、白色固体の目的化合物を得た。
工程３．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（３―ヨードベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの製造
３―フルオロベンジルアミンの代わりに３―ヨードベンジルアミンを使用した以外は、実施例１の工程３と同様の方法を行って、目的化合物（０．１４ｇ、８４％）を得た。
ｍ．ｐ．１９８．７―１９９．９℃；
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２７４．０ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ ８．９０（ｔ，１ Ｈ―ＮＨ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．５１（ｓ，１ Ｈ），７．７４（ｓ，１ Ｈ），７．６０（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３５（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１３（ｔ，１ Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．８２（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．５６（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．３７（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．６０（ｄ，３ Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．３４（ｂｒｓ，１ Ｈ），３．３８（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．０，１０．８Ｈｚ），２．８０（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．０，１０．８Ｈｚ）；
［α］２５ Ｄ ―７８．９１（ｃ０．１３，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２７４．０ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ ８．９０（ｔ，１ Ｈ―ＮＨ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．５１（ｓ，１ Ｈ），７．７４（ｓ，１ Ｈ），７．６０（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３５（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１３（ｔ，１ Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．８２（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．５６（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．３７（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．６０（ｄ，３ Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．３４（ｂｒｓ，１ Ｈ），３．３８（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．０，１０．８Ｈｚ），２．８０（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．０，１０．８Ｈｚ）；
［α］２５ Ｄ ―７８．９１（ｃ０．１３，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例５＞（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（２―クロロベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの合成
工程１．２，６―ジクロロ―９―（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）―２，２―ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４―ｄ］［１，３］ジオキソール―４―イル）―９Ｈ―プリンの製造
実施例１の工程１と同一の方法を行って、泡形態の目的化合物を得た。
工程２．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）―２―（２，６―ジクロロ―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの製造
実施例１の工程２と同一の方法を行って、白色固体の目的化合物を得た。
工程３．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（２―クロロベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの製造
３―フルオロベンジルアミンの代わりに３―クロロベンジルアミンを使用した以外は、実施例１の工程３と同様の方法を行って、目的化合物（０．１１ｇ、８１％）を得た。
ｍ．ｐ．１９８．７―１９９．７℃；
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２７３．５ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３５（ｂｒｓ，１ Ｈ），７．４５―７．４７（ｍ，１ Ｈ），７．３９―７．４３（ｍ，１ Ｈ），７．２５―７．２９（ｍ，２ Ｈ），５．９５（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．６０―４．６３（ｍ，１ Ｈ），４．４５（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝３．６，８．０Ｈｚ），３．５１（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．８，１０．８Ｈｚ），２．９５（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．０，１０．８Ｈｚ）；
［α］２５ Ｄ ―９６．２１（ｃ０．１２，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２７３．５ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３５（ｂｒｓ，１ Ｈ），７．４５―７．４７（ｍ，１ Ｈ），７．３９―７．４３（ｍ，１ Ｈ），７．２５―７．２９（ｍ，２ Ｈ），５．９５（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．６０―４．６３（ｍ，１ Ｈ），４．４５（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝３．６，８．０Ｈｚ），３．５１（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．８，１０．８Ｈｚ），２．９５（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．０，１０．８Ｈｚ）；
［α］２５ Ｄ ―９６．２１（ｃ０．１２，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例６＞（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（５―クロロ―２―メトキシベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの合成
工程１．２，６―ジクロロ―９―（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）―２，２―ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４―ｄ］［１，３］ジオキソール―４―イル）―９Ｈ―プリンの製造
実施例１の工程１と同一の方法を行って、泡形態の目的化合物を得た。
工程２．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）―２―（２，６―ジクロロ―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの製造
実施例１の工程２と同一の方法を行って、白色固体の目的化合物を得た。
工程３．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（５―クロロ―２―メトキシベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの製造
３―フルオロベンジルアミンの代わりに５―クロロ―２―メトキシベンジルアミンを使用した以外は、実施例１の工程３と同様の方法を行って、目的化合物（０．１１ｇ、７８％）を得た。
ｍ．ｐ．１８８．８―１８９．８℃；
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２７５．５ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ ８．６４（ｔ，１ Ｈ―ＮＨ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．５１（ｓ，１ Ｈ），７．２１―７．２５（ｍ，１ Ｈ），７．１２（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．００（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８５―６．８９（ｍ，１ Ｈ），５．８２（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．５７（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．３７（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．６１―４．６３（ｍ，２ Ｈ），４．３５（ｍ，１ Ｈ），、３．８４（ｓ，３ Ｈ），３．７１（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝３．６，１０．４Ｈｚ）、２．８０（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝２．４，１０．８Ｈｚ）；
［α］２５ Ｄ ―９６．１０（ｃ０．２１，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ４４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２７５．５ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ ８．６４（ｔ，１ Ｈ―ＮＨ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．５１（ｓ，１ Ｈ），７．２１―７．２５（ｍ，１ Ｈ），７．１２（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．００（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８５―６．８９（ｍ，１ Ｈ），５．８２（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．５７（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．３７（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．６１―４．６３（ｍ，２ Ｈ），４．３５（ｍ，１ Ｈ），、３．８４（ｓ，３ Ｈ），３．７１（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝３．６，１０．４Ｈｚ）、２．８０（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝２．４，１０．８Ｈｚ）；
［α］２５ Ｄ ―９６．１０（ｃ０．２１，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ４４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例７＞（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（２―メトキシベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの製造
工程１．２，６―ジクロロ―９―（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）―２，２―ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４―ｄ］［１，３］ジオキソール―４―イル）―９Ｈ―プリンの製造
実施例１の工程１と同一の方法を行って、泡形態の目的化合物を得た。
工程２．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）―２―（２，６―ジクロロ―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの製造
実施例１の工程２と同一の方法を行って、白色固体の目的化合物を得た。
工程３．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（２―メトキシベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの製造
３―フルオロベンジルアミンの代わりに２―メトキシベンジルアミンを使用した以外は、実施例１の工程３と同様の方法を行って、目的化合物（０．１２ｇ、８８％）を得た。
ｍ．ｐ．１８８．０℃；
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２７６．５ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ ８．６５（ｔ，１ Ｈ―ＮＨ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．５１（ｓ，１ Ｈ），７．２１―７．２５（ｍ，１ Ｈ），７．１２（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．００（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８５―６．８９（ｍ，１ Ｈ），５．８３（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．５８（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．３９（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．６２―４．６４（ｍ，２ Ｈ），４．３５（ｓ，１ Ｈ），３．８４（ｓ，１ Ｈ），３．４２（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝３．６，１０．４Ｈｚ），２．７９―２．８２（ｍ，１ Ｈ）；
［α］２５ Ｄ ―９３．５３（ｃ０．１７，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２７６．５ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ ８．６５（ｔ，１ Ｈ―ＮＨ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．５１（ｓ，１ Ｈ），７．２１―７．２５（ｍ，１ Ｈ），７．１２（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．００（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８５―６．８９（ｍ，１ Ｈ），５．８３（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．５８（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．３９（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．６２―４．６４（ｍ，２ Ｈ），４．３５（ｓ，１ Ｈ），３．８４（ｓ，１ Ｈ），３．４２（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝３．６，１０．４Ｈｚ），２．７９―２．８２（ｍ，１ Ｈ）；
［α］２５ Ｄ ―９３．５３（ｃ０．１７，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例８＞（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（ナフタレン―１―イルメチルベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの合成
工程１．２，６―ジクロロ―９―（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）―２，２―ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４―ｄ］［１，３］ジオキソール―４―イル）―９Ｈ―プリンの製造
実施例１の工程１と同一の方法を行って、泡形態の目的化合物を得た。
工程２．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）―２―（２，６―ジクロロ―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの製造
実施例１の工程２と同一の方法を行って、白色固体の目的化合物を得た。
工程３．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（ナフタレン―１―イルメチルベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの製造
３―フルオロベンジルアミンの代わりにナフタレン―１―イルメチルベンジルアミンを使用した以外は、実施例１の工程３と同様の方法を行って、目的化合物（０．１３ｇ、９０％）を得た。
ｍ．ｐ．２２６．３℃（分解）；
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２８１．０ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ ８．９６（ｔ，１ Ｈ―ＮＨ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．５１（ｓ，１ Ｈ），８．２５（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９５―７．９７（ｍ，１ Ｈ），７．８３―７．８５（ｍ，１ Ｈ），７．５３―７．６１（ｍ，２ Ｈ），７．４３―７．４６（ｍ，２ Ｈ），５．８２（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．５６（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．３８（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．１２（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．５９―４．６１（ｍ，１ Ｈ），４．３４―４．３５（ｍ，１ Ｈ），３．４０―３．４４（ｍ，１ Ｈ），２．８０（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝２．４，６．８Ｈｚ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２８１．０ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ ８．９６（ｔ，１ Ｈ―ＮＨ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．５１（ｓ，１ Ｈ），８．２５（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９５―７．９７（ｍ，１ Ｈ），７．８３―７．８５（ｍ，１ Ｈ），７．５３―７．６１（ｍ，２ Ｈ），７．４３―７．４６（ｍ，２ Ｈ），５．８２（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．５６（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．３８（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．１２（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．５９―４．６１（ｍ，１ Ｈ），４．３４―４．３５（ｍ，１ Ｈ），３．４０―３．４４（ｍ，１ Ｈ），２．８０（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝２．４，６．８Ｈｚ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例９＞３―（（２―クロロ―９―（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）―３，４―ジヒドロキシテトラヒドロチオフェン―２―イル）―９Ｈ―プリン―６―イルアミノ）メチル）安息香酸の合成
工程１．２，６―ジクロロ―９―（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）―２，２―ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４―ｄ］［１，３］ジオキソール―４―イル）―９Ｈ―プリンの製造
実施例１の工程１と同一の方法を行って、泡形態の目的化合物を得た。
工程２．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）―２―（２，６―ジクロロ―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの製造
実施例１の工程２と同一の方法を行って、白色固体の目的化合物を得た。
工程３．３―（（２―クロロ―９―（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）―３，４―ジヒドロキシテトラヒドロチオフェン―２―イル）―９Ｈ―プリン―６―イルアミノ）メチル）安息香酸の製造
３―フルオロベンジルアミンの代わりに３―（アミノメチル）安息香酸を使用した以外は、実施例１の工程３と同様の方法を行って、目的化合物（０．１２ｇ、８４％）を得た。
ｍ．ｐ．２５４．０―２５６．９℃；
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２７５．５ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ ８．９５（ｔ，１ Ｈ―ＮＨ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．５２（ｓ，１ Ｈ），７．８９（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４３（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．８２（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．５７（ｂｒｓ，１ Ｈ），５．３８（ｂｒｓ，１ Ｈ），４．７１（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．６０（ｂｒｓ，１ Ｈ），４．３４（ｂｒｓ，１ Ｈ），３．４１（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．０，１０．８Ｈｚ），２．８０（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝２．８，１０．８Ｈｚ）；
［α］２５ Ｄ ―９４．５５（ｃ０．１１，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２７５．５ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ ８．９５（ｔ，１ Ｈ―ＮＨ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．５２（ｓ，１ Ｈ），７．８９（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４３（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．８２（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．５７（ｂｒｓ，１ Ｈ），５．３８（ｂｒｓ，１ Ｈ），４．７１（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．６０（ｂｒｓ，１ Ｈ），４．３４（ｂｒｓ，１ Ｈ），３．４１（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．０，１０．８Ｈｚ），２．８０（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝２．８，１０．８Ｈｚ）；
［α］２５ Ｄ ―９４．５５（ｃ０．１１，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１０＞２―（２―クロロ―６―メチルアミノ―プリン―９―イル）（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）―（テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの合成
工程１．２，６―ジクロロ―９―（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）―２，２―ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４―ｄ］［１，３］ジオキソール―４―イル）―９Ｈ―プリンの製造
実施例１の工程１と同一の方法を行って、泡形態の目的化合物を得た。
工程２．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）―２―（２，６―ジクロロ―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの製造
実施例１の工程２と同一の方法を行って、白色固体の目的化合物を得た。
工程３．２―（２―クロロ―６―メチルアミノ―プリン―９―イル）（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）―テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの製造
３―フルオロベンジルアミンの代わりにメチルアミンを使用した以外は、実施例１の工程３と同様の方法を行って、目的化合物（０．８９ｇ、９０％）を得た。
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２６９．５ｎｍ（ｐＨ７）；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２．９９（１Ｈ，ｄｄ，４'―ＣＨ，Ｊ＝４．４，１０．８Ｈｚ），３．１２（３Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ―ＣＨ３），３．４４（１Ｈ，ｄｄ，４'―ＣＨ，Ｊ＝４，１０．８Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｍ，２'―ＣＨ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｍ，３'―ＣＨ），５．８９（１Ｈ，ｄ，１'―ＣＨ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．４０（ｓ，１Ｈ，８―ＣＨ）；
［α］２５ Ｄ ―３４．８（ｃ０．１１５，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ３０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２．９９（１Ｈ，ｄｄ，４'―ＣＨ，Ｊ＝４．４，１０．８Ｈｚ），３．１２（３Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ―ＣＨ３），３．４４（１Ｈ，ｄｄ，４'―ＣＨ，Ｊ＝４，１０．８Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｍ，２'―ＣＨ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｍ，３'―ＣＨ），５．８９（１Ｈ，ｄ，１'―ＣＨ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．４０（ｓ，１Ｈ，８―ＣＨ）；
［α］２５ Ｄ ―３４．８（ｃ０．１１５，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ３０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１１＞（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（６―（３―フルオロベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの合成
工程１．６―クロロ―９―（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）―２，２―ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４―ｄ］［１，３］ジオキソール―４―イル）―９Ｈ―プリンの製造
２，６―ジクロロプリンの代わりに６―クロロプリン（２．２９ｇ、２２．１２ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例１の工程１と同様の方法を行って、泡形態の目的化合物（１．８４ｇ、９１％）を得た。
ＵＶ（ＣＨ２Ｃｌ２）λｍａｘ ２６５．０ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．６７（ｐｓｅｕｄｏ ｔ，１ Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），８．２３（ｓ，１ Ｈ），５．８８（ｓ，１ Ｈ），５．２３（ｍ，２ Ｈ），３．６９（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．０，１３．２Ｈｚ），３．１８（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １５２．０５，１５１．３９，１５１．０９，１４４．３４，１３２．５６，１１１．９０，８９．６０，８４．３１，７０．３０，４０．７６，２６．４０，２４．６３；
［α］２５ Ｄ ―１５７．６４（ｃ０．１５，ＭｅＯＨ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ３１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｃ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １５２．０５，１５１．３９，１５１．０９，１４４．３４，１３２．５６，１１１．９０，８９．６０，８４．３１，７０．３０，４０．７６，２６．４０，２４．６３；
［α］２５ Ｄ ―１５７．６４（ｃ０．１５，ＭｅＯＨ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ３１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）―２―（６―クロロ―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの製造
工程１で製造した６―クロロ―９―（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）―２，２―ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４―ｄ］［１，３］ジオキソール―４―イル）―９Ｈ―プリン（１．８４ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）から実施例１の工程２と同様の方法で合成を行って、白色固体の目的化合物（１．２７ｇ、７９％）を得た。
ｍ．ｐ．１９２．３―１９２．８℃；
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２６４．５ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ ９．０２（ｓ，１ Ｈ），８．８２（ｓ，１ Ｈ），６．０２（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．６２（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．４３（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．７０―４．７４（ｍ，１ Ｈ），４．３６―４．４０（ｍ，１ Ｈ），３．４７（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．０，１０．８Ｈｚ），３．１７（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．８４（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝２．８，１１．２Ｈｚ）；
［α］２５ Ｄ ―１０９．１５（ｃ０．１６，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ２７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２６４．５ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ ９．０２（ｓ，１ Ｈ），８．８２（ｓ，１ Ｈ），６．０２（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．６２（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．４３（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．７０―４．７４（ｍ，１ Ｈ），４．３６―４．４０（ｍ，１ Ｈ），３．４７（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．０，１０．８Ｈｚ），３．１７（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．８４（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝２．８，１１．２Ｈｚ）；
［α］２５ Ｄ ―１０９．１５（ｃ０．１６，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ２７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（６―（３―フルオロベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの製造
室温で２〜３時間攪拌しながらエタノール（５ｍｌ）に工程２で製造した（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）―２―（６―クロロ―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール（１当量）と３―フルオロベンジルアミン（１．５当量）を溶解させた。その反応混合物を減圧濃縮して、濃縮物をジクロロメタン：メタノールの混合物（２０：１、ｖ／ｖ）を展開溶媒として使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物（０．１１ｇ、８２％）を得た。
ｍ．ｐ．１８０．５―１８０．７℃；
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２７３．５ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ ８．４６（ｓ，１ Ｈ），８．２２（ｓ，１ Ｈ），７．３１―７．３９（ｍ，１ Ｈ），７．１２―７．１８（ｍ，２ Ｈ），７．０１―７．０５（ｍ，１ Ｈ），５．９０（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．５３（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．３５（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．６７―４．７１（ｍ，２ Ｈ），４．３５―４．３７（ｍ，１ Ｈ），３．３９―３．４３（ｍ，１ Ｈ），３．１７（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．８０（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝３．２，１１．２Ｈｚ）；
［α］２５ Ｄ ―１４１．２（ｃ０．１１，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２７３．５ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ ８．４６（ｓ，１ Ｈ），８．２２（ｓ，１ Ｈ），７．３１―７．３９（ｍ，１ Ｈ），７．１２―７．１８（ｍ，２ Ｈ），７．０１―７．０５（ｍ，１ Ｈ），５．９０（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．５３（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．３５（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．６７―４．７１（ｍ，２ Ｈ），４．３５―４．３７（ｍ，１ Ｈ），３．３９―３．４３（ｍ，１ Ｈ），３．１７（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．８０（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝３．２，１１．２Ｈｚ）；
［α］２５ Ｄ ―１４１．２（ｃ０．１１，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１２＞（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（６―（３―クロロベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの合成
工程１．６―クロロ―９―（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）―２，２―ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４―ｄ］［１，３］ジオキソール―４―イル）―９Ｈ―プリンの製造
実施例１１の工程１と同一の方法を行って、泡形態の目的化合物を得た。
工程２．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）―２―（６―クロロ―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの製造
実施例１１の工程２と同一の方法を行って、白色固体の目的化合物を得た。
工程３．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（６―（３―クロロベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの製造
３―フルオロベンジルアミンの代わりに３―クロロベンジルアミンを使用した以外は、実施例１１の工程３と同様の方法を行って、目的化合物（０．１２ｇ、８５％）を得た。
ｍ．ｐ．１６５．０―１６５．３℃；
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２７４．５ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ ８．４７（ｓ，１ Ｈ），８．２２（ｓ，１ Ｈ），７．３９（ｓ，１ Ｈ），７．２６―７．３５（ｍ，３ Ｈ），５．９１（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．５３（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．３５（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．６７―４．７１（ｍ，２ Ｈ），４．３３―４．３７（ｍ，１ Ｈ），３．４０―３．４８（ｍ，２ Ｈ），２．８０（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝３．２，１０．４Ｈｚ）；
［α］２５ Ｄ ―１６２．５（ｃ０．１０，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２７４．５ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ ８．４７（ｓ，１ Ｈ），８．２２（ｓ，１ Ｈ），７．３９（ｓ，１ Ｈ），７．２６―７．３５（ｍ，３ Ｈ），５．９１（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．５３（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．３５（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．６７―４．７１（ｍ，２ Ｈ），４．３３―４．３７（ｍ，１ Ｈ），３．４０―３．４８（ｍ，２ Ｈ），２．８０（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝３．２，１０．４Ｈｚ）；
［α］２５ Ｄ ―１６２．５（ｃ０．１０，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１３＞（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（６―（３―ブロモベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの合成
工程１．６―クロロ―９―（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）―２，２―ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４―ｄ］［１，３］ジオキソール―４―イル）―９Ｈ―プリンの製造
実施例１１の工程１と同一の方法を行って、泡形態の目的化合物を得た。
工程２．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）―２―（６―クロロ―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの製造
実施例１１の工程２と同一の方法を行って、白色固体の目的化合物を得た。
工程３．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（６―（３―ブロモベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４ジオールの製造
３―フルオロベンジルアミンの代わりに３―ブロモベンジルアミンを使用した以外は、実施例１１の工程３と同様の方法を行って、目的化合物（０．１１ｇ、７０％）を得た。
ｍ．ｐ．１８３．０―１８４．０℃；
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２７０．０ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ ８．４６（ｓ，１ Ｈ），８．２２（ｓ，１ Ｈ），７．５３（ｓ，１ Ｈ），７．３９―７．４２（ｍ，１ Ｈ），７．３４―７．３５（ｍ，１ Ｈ），７．２４―７．２８（ｍ，１ Ｈ），５．９０（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．５３（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．３５（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．６７―４．７１（ｍ，２ Ｈ），４．３５―４．３７（ｍ，１ Ｈ），３．４１（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．０，１０．８Ｈｚ），３．０６（ｑ，１ Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．８０（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝２．８，１０．８Ｈｚ）；
［α］２５ Ｄ ―１００．７２（ｃ０．１４，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２７０．０ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ ８．４６（ｓ，１ Ｈ），８．２２（ｓ，１ Ｈ），７．５３（ｓ，１ Ｈ），７．３９―７．４２（ｍ，１ Ｈ），７．３４―７．３５（ｍ，１ Ｈ），７．２４―７．２８（ｍ，１ Ｈ），５．９０（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．５３（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．３５（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．６７―４．７１（ｍ，２ Ｈ），４．３５―４．３７（ｍ，１ Ｈ），３．４１（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．０，１０．８Ｈｚ），３．０６（ｑ，１ Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．８０（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝２．８，１０．８Ｈｚ）；
［α］２５ Ｄ ―１００．７２（ｃ０．１４，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１４＞（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（６―（３―ヨードベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの合成
工程１．６―クロロ―９―（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）―２，２―ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４―ｄ］［１，３］ジオキソール―４―イル）―９Ｈ―プリンの製造
実施例１１の工程１と同一の方法を行って、泡形態の目的化合物を得た。
工程２．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）―２―（６―クロロ―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオールの製造
実施例１１の工程２と同一の方法を行って、白色固体の目的化合物を得た。
工程３．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（６―（３―ヨードベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４ジオールの製造
３―フルオロベンジルアミンの代わりに３―ヨードベンジルアミンを使用した以外は、実施例１１の工程３と同様の方法を行って、目的化合物（０．１２ｇ、７２％）を得た。
ｍ．ｐ．１９８．８―１９９．８℃；
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２７１．５ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ ８．４６（ｓ，１ Ｈ），８．２２（ｓ，１ Ｈ），７．７２（ｓ，１ Ｈ），７．５６―７．５９（ｍ，１ Ｈ），７．３５―７．３６（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０１―７．１２（ｍ，１ Ｈ），５．９０（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．５３（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．３５（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．６７―４．７１（ｍ，２ Ｈ），４．３４―４．３８（ｍ，１ Ｈ），３．４１（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．０，１０．８Ｈｚ），３．１６（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．８０（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝２．８，１０．８Ｈｚ）；
［α］２５ Ｄ ―９７．０８（ｃ０．１４，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ４７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２７１．５ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ ８．４６（ｓ，１ Ｈ），８．２２（ｓ，１ Ｈ），７．７２（ｓ，１ Ｈ），７．５６―７．５９（ｍ，１ Ｈ），７．３５―７．３６（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０１―７．１２（ｍ，１ Ｈ），５．９０（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．５３（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．３５（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．６７―４．７１（ｍ，２ Ｈ），４．３４―４．３８（ｍ，１ Ｈ），３．４１（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．０，１０．８Ｈｚ），３．１６（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．８０（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝２．８，１０．８Ｈｚ）；
［α］２５ Ｄ ―９７．０８（ｃ０．１４，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ４７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１５＞（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）―２―（６―（３―ブロモベンジルアミノ）―２―クロロ―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロフラン―３，４―ジオールの合成造
工程１．２，６―ジクロロ―９―（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）―２，２―ジメチルテトラヒドロフロ［３，４―ｄ］［１，３］ジオキソール―４―イル）―９Ｈ―プリンの製造
製造例２で得た（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）―２，２―ジメチルテトラヒドロフロ［３，４―ｄ］［１，３］ジオキソール―４―オール（７０２．１ｇ、３．４７２ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例１の工程１と同一の方法で合成って、泡形態の目的化合物（７９３．０ｍｇ、６９％）を得た。
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２７６．５ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．１５（ｓ，１ Ｈ），６．０７（ｓ，１ Ｈ），５．４１（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．２６―５．２９（ｍ，１ Ｈ），４．２５―４．３１（ｍ，２ Ｈ），１．５７（ｓ，３ Ｈ），１．４１（ｓ，３ Ｈ）；
［α］２５ Ｄ ―２１．００（ｃ０．１０，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．１５（ｓ，１ Ｈ），６．０７（ｓ，１ Ｈ），５．４１（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．２６―５．２９（ｍ，１ Ｈ），４．２５―４．３１（ｍ，２ Ｈ），１．５７（ｓ，３ Ｈ），１．４１（ｓ，３ Ｈ）；
［α］２５ Ｄ ―２１．００（ｃ０．１０，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）―２―（２，６―ジクロロ―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロフロ―３，４―ジオールの製造
工程１で製造した２，６―ジクロロ―９―（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）―２，２―ジメチルテトラヒドロフロ［３，４―ｄ］［１，３］ジオキソール―４―イル）―９Ｈ―プリン（９００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を使用して実施例１の工程２と同一の方法で合成を行って、白色固体の目的化合物（０．４６ｇ、８０％）を得た。
ｍ．ｐ．１２２．７―１２３．４℃；
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２７６．５ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ ８．９８（ｓ，１ Ｈ），５．９６（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．５７（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．３２（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．６９―４．７４（ｍ，１ Ｈ），４．４１（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝３．６，９．２Ｈｚ），４．２９―４．３２（ｍ，１ Ｈ），３．８７（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝２．０，９．６Ｈｚ）；
［α］２５ Ｄ ―６８．０９（ｃ０．１４，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ２９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２７６．５ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ ８．９８（ｓ，１ Ｈ），５．９６（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．５７（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．３２（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．６９―４．７４（ｍ，１ Ｈ），４．４１（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝３．６，９．２Ｈｚ），４．２９―４．３２（ｍ，１ Ｈ），３．８７（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝２．０，９．６Ｈｚ）；
［α］２５ Ｄ ―６８．０９（ｃ０．１４，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ２９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）―２―（６―（３―ブロモベンジルアミノ）―２―クロロ―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロフロ―３，４―ジオールの製造
室温で２〜３時間撹拌しながらエタノール（５ｍｌ）に工程２で製造した（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）―２―（２，６―ジクロロ―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロフロ―３，４―ジオール（１当量）と３―ブロモベンジルアミン（１．５当量）を溶解させた。その反応混合物を減圧濃縮して、濃縮物を、ジクロロメタン：メタノールの混合物（２０：１、ｖ／ｖ）を展開溶媒として使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物（０．１２ｇ、８２％）を得た。
ｍ．ｐ．１８１．５―１８１．７℃；
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２７４．５ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ ８．９２（ｔ，１ Ｈ―ＮＨ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．４３（ｓ，１ Ｈ），７．５５（ｓ，１ Ｈ），７．４４（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３３―７．３５（ｍ，１ Ｈ），７．２６―７．３０（ｍ，１ Ｈ），５．８１（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．４７（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．２２（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．６６―４．６９（ｍ，１ Ｈ），４．６２（ｓ，２ Ｈ），４．３２（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝３．６，９．２Ｈｚ），４．２５（ｂｒｓ，１ Ｈ），３．８０（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝１．６，９．２Ｈｚ）；
［α］２５ Ｄ ―６２．７５（ｃ０．１０，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ４４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２７４．５ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ ８．９２（ｔ，１ Ｈ―ＮＨ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．４３（ｓ，１ Ｈ），７．５５（ｓ，１ Ｈ），７．４４（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３３―７．３５（ｍ，１ Ｈ），７．２６―７．３０（ｍ，１ Ｈ），５．８１（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．４７（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．２２（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．６６―４．６９（ｍ，１ Ｈ），４．６２（ｓ，２ Ｈ），４．３２（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝３．６，９．２Ｈｚ），４．２５（ｂｒｓ，１ Ｈ），３．８０（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝１．６，９．２Ｈｚ）；
［α］２５ Ｄ ―６２．７５（ｃ０．１０，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ４４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１６＞（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）―２―（６―（３―ヨードベンジルアミノ）―２―クロロ―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロフロ―３，４―ジオールの合成
工程１．２，６―ジクロロ―９―（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）―２，２―ジメチルテトラヒドロフロ［３，４―ｄ］［１，３］ジオキソール―４―イル）―９Ｈ―プリンの製造
実施例１５の工程１と同一の方法を行って、泡形態の目的化合物を得た。
工程２．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）―２―（２，６―ジクロロ―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロフロ―３，４―ジオールの製造
実施例１５の工程２と同一の方法を行って、シロップ形態の白色固体の目的化合物を得た。
工程３．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）―２―（６―（３―ヨードベンジルアミノ）―２―クロロ―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロフロ―３，４ジオールの製造
３―ブロモベンジルアミンの代わりに３―ヨードベンジルアミンを使用した以外は、実施例１５の工程３と同様の方法を行って、目的化合物（０．１３ｇ、７８％）を得た。
ｍ．ｐ．１９５．５―１９５．８℃；
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２７４．０ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ ８．９１（ｔ，１ Ｈ―ＮＨ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．４４（ｓ，１ Ｈ），７．７５（ｓ，１ Ｈ），７．６１（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３６（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１３（ｔ，１ Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．８１（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．４７（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．２３（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．７２（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．４，１０．８Ｈｚ），４．６１（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．３４（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝３．６，９．２Ｈｚ），３．８１（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝１．２，９．２Ｈｚ）；
［α］２５ Ｄ ―６８．０７（ｃ０．１２，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ２７４．０ｎｍ；
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ ８．９１（ｔ，１ Ｈ―ＮＨ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．４４（ｓ，１ Ｈ），７．７５（ｓ，１ Ｈ），７．６１（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３６（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１３（ｔ，１ Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．８１（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．４７（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．２３（ｄ，１ Ｈ―ＯＨ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．７２（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．４，１０．８Ｈｚ），４．６１（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．３４（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝３．６，９．２Ｈｚ），３．８１（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝１．２，９．２Ｈｚ）；
［α］２５ Ｄ ―６８．０７（ｃ０．１２，ＤＭＳＯ）；
ＦＡＢ―ＭＳ ｍ／ｚ ４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実験例１＞アデノシン受容体に対する結合親和性のアッセイ
本発明のアデノシン誘導体を、ヒトＡ１、Ａ２Ａ及びＡ３アデノシン受容体に対する結合親和性に関して以下のようにアッセイした。
Ａ１及びＡ３アデノシン受容体を発現したＣＨＯ細胞（ＡＴＣＣ Ｎｏ．ＣＣＬ―６１）を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）とフェニシリン／ストレプトマイシン（１００ユニット／ｍｌと１００μｇ／ｍｌ）を添加したＦ―１２（Ｇｉｂｃｏ社、米国）培地で３７℃、５％二酸化炭素の条件下で培養した。試験管中の５０／１０／１緩衝溶液で、所定量の適当なｈＡＲ発現ＣＨＯ細胞と、Ａ１及びＡ３アデノシン受容体に特異的に結合する標識リガンド（１ｎＭ［３Ｈ］ＣＣＰＡ及び０．５ｎＭ［１２５Ｉ］ＡＢ―ＭＥＣＡ）とを混合した。本発明の誘導体を、様々な濃度を有するジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させて緩衝溶液で希釈するが、ＤＭＳＯの最終濃度は１％を超えないように注意する。３７℃のインキュベーターで１時間インキュベーションした後、細胞収集器（ＴＯＭＴＥＣ社、米国）を使用して迅速に減圧ろ過した。引き続いて、試験管は３ｍｌの緩衝液で３回洗浄した後、放射性をγ―カウンターを使用して決定した。非特異的結合に対する平行定数Ｋｉは、全体結合を測定するための条件と同一の条件で、非標識リガンドとして１０μＭの５'―Ｎ―エチルカルボキサミドアデノシン（ＮＥＣＡ）の存在下で決定された。平衡定数Ｋｉは、［１２５Ｉ］ＡＢ―ＭＥＣＡが１４８ｎＭのＫｄ値を有すると仮定した場合、チェン―プルソフ（Ｃｈｅｎｇ―Ｐｒｕｓｏｆｆ）方程式にしたがって計算された。結合親和性に対するＫｉは、全体結合値から非特異的結合値を減算して求めた。特異的結合値に基づいて、様々なアデノシン受容体に対する試料の結合親和性を求めた。
また、ＨＥＫ２９３細胞上に発現されたＡ２Ａアデノシン受容体の標識リガンドである［３Ｈ］ＣＧＳ―２１６８０（２―（（（４―（２―カルボキジエチル）フェニル）エチルアミノ）―５'―Ｎ―エチルカルバモイル）アデノシン）との結合は、次のようにアッセイした。アデノシンデアミナーゼは、脳膜を３０℃で３０分間インキュベーションした場合、単独で添加されるか、放射性リガンドと組み合わせて添加された。少なくとも６つの異なる濃度で、実施例で合成された各化合物に対するＩＣ５０を測定し、ＰＬＡＴソフトウェアを用いて測定値を分析し、Ｋｉ値を求めた。実施例で合成された化合物の化学構造、置換基及び結合親和性に対するＫｉ値を、表１にまとめる。
表１のデータから理解し得るように、本発明の実施例で合成された化合物は、ヒトＡ３アデノシン受容体（ｈＡ３ＡＲ）に対して高い結合親和性を有するが、Ａ１及びＡ２Ａアデノシン受容体に対しては低い親和性を有し、それにより高い選択性を示すことが分かった。特に実施例１２の化合物は、ｈＡ３ＡＲに対して、Ｋｉが１．５０±０．４０ｎＭとして最も高い親和性を示し、その次に、実施例２の化合物（Ｋｉ＝１．６６±０．９０ｎＭ）、実施例１４の化合物（Ｋｉ＝２．５０±１．００ｎＭ）、実施例１０の化合物（Ｋｉ＝３．６９±０．２５ｎＭ）及び実施例４の化合物（Ｋｉ＝４．１６±０．５０ｎＭ）の順に結合親和性が低くなる。また、実施例４の化合物は、ＣＨＯ細胞で発現されたラットＡ３アデノシン受容体に対しても高い親和性（Ｋｉ＝３．８９±１．１５ｎＭ）を有することが測定され、ヒトＡ２Ｂアデノシン受容体に対するアゴニスト又はアンタゴニストとして観察されなかった。
また、ハロベンジル置換基を有する化合物は、Ｃｌ＞Ｉ＞Ｆ＞Ｂｒの順に低くなる結合親和性を有することが分かった。３―クロロベンジルを有する実施例２の化合物は、２―クロロベンジルを有する実施例５の化合物（Ｋｉ＝２５．８±６．３ｎＭ）よりｈＡ３アデノシン受容体に対してより高い親和性を有した。また、本発明によれば、ベンゼン環の３位に置換基を有するアデノシン誘導体は、２位若しくは４位に置換基を有するか、又は２位及び５位に２つの置換基を有するアデノシン誘導体よりもｈＡ３ＡＲに対して強い結合親和性を有した。４’―Ｏオキソヌクレオシド形態を帯びるアデノシン誘導体である実施例１５及び１６の化合物も高い結合親和性及び選択性を有したが、対応する４’―Ｓチオヌクレオシド形態、例えば実施例３及び４の化合物の結合親和性及び選択性より優れていない。プリン塩基の２位のクロロ基を水素原子に置換した実施例１０〜１４の化合物は、結合親和性及び選択性に関して２―クロロ化合物に優れていることが観察された。
＜実験例２＞アデノシン誘導体のＡ３アデノシン受容体に対するアンタゴニスト効果及びｃＡＭＰ抑制
本発明の誘導体が、Ａ３ヒトアデノシン受容体アンタゴニストとしての効果を有するかを調べるために、ＣＨＯ細胞を実施例４の化合物及びＣｌ―ＩＢ―ＭＥＣＡで処理し、アンタゴニスト作用及びｃＡＭＰ抑制のアッセイを行った。
図１に示すように、Ａ３ヒトアデノシン受容体が発現したＣＨＯ細胞を、実施例４の化合物の様々な濃度で処理した場合、１００％純粋なアゴニストであるＣｌ―ＩＢ―ＭＥＣＡのアゴニスト効果は、用量依存的に抑制されることが観察され、これは、本発明の化合物とＣｌ―ＩＢ―ＭＥＣＡが同一の受容体結合部位に対して競争的に作用することを示す。ＣＨＯ細胞におけるヒトＡ３アデノシン受容を媒介性ｃＡＭＰ抑制試験の結果、本発明の実施例で合成された化合物は、１００％純粋なＡ３アデノシン受容体アンタゴニストであることが示される。したがって、本発明で合成された化合物は、Ｓｃｈｉｌｄ分析を用いて測定されるように、１．９２ｎＭの解離定数ＫＢを示すことが分かる。
＜実験例３〜６＞アデノシン誘導体の抗炎症活性
本発明のアデノシン誘導体を、抗炎症活性について下記のような動物実験で調べた。７週齢の雄ＩＣＲマウスの右耳を、ＴＰＡ（１２―Ｏ―テトラデカノイルホルボール１３―アセテート、２０μｌ）で処理した。１５分以内に実施例１〜１６の化合物を、アセトン（２０μｌ）、蒸留水又はＤＭＳＯとアセトンとの混合物（組成は、表２〜表５に示す。）で０．５％濃度に希釈し、これをマウスに投与した。対照として、ヒドロコルチゾンを同一の濃度で用いた。
ＴＰＡ処理から６時間後に、マウスを本発明のアデノシン誘導体で二次処理した。ＴＰＡ処理から２４時間後に、実験動物を頸椎脱臼方法で安楽死させた。６ｍｍ直径のパンチを用いて右耳からサンプルを得た。その活性は、微量天秤を用いて耳サンプルの重さを測定することで観察された。阻害率（％）は、下記の方程式１を用いて計算した。３つの実験に用いた組成及び量を表２〜５にまとめ、その抗炎症活性を図２〜５に示す。
図２に示すように、マウスに適用した場合、対照のヒドロコルチゾンに比べると非常に小さいが、実施例２〜４の化合物の希釈物は、マウスの耳のＴＰＡ誘導型炎症がある程度減少することが分かった。
図３に示すように、実施例１及び６の化合物の抗炎症活性は、実施例２〜４の化合物より４倍以上大きいことが測定された。
図４に示すように、蒸留水とアセトンとの混合物（１：４）で０．５％濃度に希釈した実施例５、７及び８の化合物は、それぞれ１７％、３４％及び５３％の炎症阻害率を有することが測定された。
図５に示すように、ＤＭＳＯとアセトンとの混合物（１：９）で０．５％濃度に希釈した実施例１５及び１６の化合物は、それぞれ５９％及び７９％の炎症阻害率を有することが測定された。この試験の観察に基づき、本発明のアデノシン誘導体は抗炎症活性を有することが分かった。
＜実験例７＞毒性アッセイ
本発明の実施例で合成された化合物を、動物における細胞傷害性に関してアッセイした。２５±５ｇのＩＣＲラット（中央実験動物、韓国）と２３５±１０ｇの特定病原体不在（ＳＰＦ）スプラーグドーリーラット（中央実験動物、韓国）をそれぞれ３匹ずつ３群に分けて、実施例２の化合物をそれぞれ２０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇで腹腔投与した後、２４時間観察した。
３群のメンバーのうちどれも死に至らなかった。体重増加または飼料摂取量において、対照群と試験群との間に差異を見出せなかった。したがって、本発明の誘導体化合物が安全であることが分かった。
本発明のアデノシン化合物は、下記の剤形で投与することができ、下記の製剤例は、本発明を説明するためであり、本発明を限定するものではない。
＜製剤例１＞散剤の製造
アデノシン誘導体 ５００ｍｇ
コーンスターチ １００ｍｇ
ラクトース １００ｍｇ
タルク １０ｍｇ
上記の成分を混合し、気密袋に充填した。
アデノシン誘導体 ５００ｍｇ
コーンスターチ １００ｍｇ
ラクトース １００ｍｇ
タルク １０ｍｇ
上記の成分を混合し、気密袋に充填した。
＜製剤例２＞錠剤の製造
アデノシン誘導体 １００ｍｇ
コーンスターチ １００ｍｇ
ラクトース １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
上記の成分を混合し、通常の方法にしたがって打錠して錠剤を製造した。
アデノシン誘導体 １００ｍｇ
コーンスターチ １００ｍｇ
ラクトース １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
上記の成分を混合し、通常の方法にしたがって打錠して錠剤を製造した。
＜製剤例３＞カプセル剤の製造
アデノシン誘導体 ５０ｍｇ
ラクトース ５０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
上記の成分を混合し、通常の方法にしたがってゼラチンカプセルに充填した。
アデノシン誘導体 ５０ｍｇ
ラクトース ５０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
上記の成分を混合し、通常の方法にしたがってゼラチンカプセルに充填した。
＜製剤例４＞注射剤の製造
アデノシン誘導体 １０ｍｇ
注射用滅菌水 適量
ｐＨ調節剤 適量
蒸留水中の活性成分溶液のｐＨを７．５に調整し、該溶液を滅菌水で希釈して２ｍｌ容量とした後アンプルに充填し、滅菌した。
アデノシン誘導体 １０ｍｇ
注射用滅菌水 適量
ｐＨ調節剤 適量
蒸留水中の活性成分溶液のｐＨを７．５に調整し、該溶液を滅菌水で希釈して２ｍｌ容量とした後アンプルに充填し、滅菌した。
＜製剤例５＞液剤の製造
アデノシン誘導体 １ｇ
異性化糖 １０ｇ
スクロース １０ｇ
レモン香料 適量
純水 適量
上記成分を純水に溶解させ、レモン香料を適量加えた後、純水を加えて容量を１００ｍｌに増大し、褐色のバイアルに充填して滅菌させて液剤を製造した。
アデノシン誘導体 １ｇ
異性化糖 １０ｇ
スクロース １０ｇ
レモン香料 適量
純水 適量
上記成分を純水に溶解させ、レモン香料を適量加えた後、純水を加えて容量を１００ｍｌに増大し、褐色のバイアルに充填して滅菌させて液剤を製造した。
上記のように、本発明のアデノシン誘導体は、アデノシン受容体、特にＡ３アデノシン受容体に対して高い結合親和性及び選択性を有し、Ａ３アデノシン受容体アンタゴニストとして作用して抗炎症活性を示す。したがって、本発明のアデノシン誘導体は、炎症性疾患の予防及び治療において有用である。
実施例を、本発明の好ましい実施形態の観点から説明した。しかしながら、このような開示は、本発明の明確な説明を限定するものではないことを理解されたい。本発明の説明及び特許請求の範囲は、本発明の真の範囲内におけるすべての変更及び改良を含むものと解釈すべきである。
Claims (20)
- 下記の化学式１で表示されるアデノシン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
- 前記Ａは、ＯまたはＳであり、
前記Ｒは、メチル、エチル、プロピル、ナフチルメチル、ベンジル、独立的にまたは選択的にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜Ｃ３のアルコキシ及びこれらの組み合わせからなる群から選択される置換基で置換されたベンジル、またはトルイル酸であり、
前記Ｙは、ＨまたはＣｌである、請求項１に記載のアデノシン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。 - 前記Ａは、ＯまたはＳであり、
前記Ｒは、メチル、エチル、１―ナフチルメチル、ベンジル、２―クロロベンジル、３―フルオロベンジル、３―クロロベンジル、３―ブロモベンジル、３―ヨードベンジル、２―メトキシ―５―クロロベンジル、２―メトキシベンジルまたは３―トルイル酸であり、
前記Ｙは、ＨまたはＣｌである、請求項１に記載のアデノシン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。 - 前記アデノシン誘導体が、
１）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（３―フルオロベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
２）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（３―クロロベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
３）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（６―（３―ブロモベンジルアミノ）―２―クロロ―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
４）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（３―ヨードベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
５）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（２―クロロベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
６）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（５―クロロ―２―メトキシベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
７）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（２―メトキシベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
８）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（２―クロロ―６―（ナフタレン―１―イルメチルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
９）３―（（２―クロロ―９―（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―３，４―ジヒドロキシテトラヒドロチオフェン―２―イル）―９Ｈ―プリン―６―イルアミノ）メチル）安息香酸；
１０）２―（２―クロロ―６―メチルアミノ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
１１）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（６―（３―フルオロベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
１２）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（６―（３―クロロベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
１３）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（６―（３―ブロモベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
１４）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）―２―（６―（３―ヨードベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロチオフェン―３，４―ジオール；
１５）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）―２―（６―（３―ブロモベンジルアミノ）―２―クロロ―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロフラン―３，４―ジオール；及び
１６）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）―２―（２―クロロ―６―（３―ヨードベンジルアミノ）―９Ｈ―プリン―９―イル）テトラヒドロフラン―３，４―ジオール；
から成る群から選択される、請求項１又は３に記載のアデノシン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。 - 下記の反応式１に示されるように、
（１）化学式２の出発物質を、触媒としてルイス酸の存在下でシリル化されたプリン化合物と反応させて、β―アノマーを与える工程、
（２）工程（１）で得た化学式１の化合物に塩酸を添加して、化学式４のジオール化合物４を与える工程、及び
（３）工程（２）で得た化学式４のジオール化合物を、触媒として塩基の存在下でアミン化合物と反応させて、化学式１のアデノシン化合物を与える工程、
を包含する、請求項１乃至４のいずれかに記載のアデノシン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩の合成方法。
- 工程（１）は、ジクロロエタン、クロロホルム、アセトニトリル及びジクロロメタンからなる群から選択される溶媒中で行われる、請求項５に記載の方法。
- 工程（１）のルイス酸は、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートである、請求項５に記載の方法。
- 工程（１）のシリル化されたプリン化合物は、化学式５のプリン化合物を、触媒として硫酸アンモニウムの存在下でヘキサメチルジシラザンと反応させることにより調製される、請求項５に記載の方法。
- 工程（３）の触媒は、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノピリジン及び１，４―ジオキサンからなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
- 化学式２の出発物質は、下記の反応式２に示されるように、
（ａ１）化学式６のＤ―マンノースを、触媒として酸の存在下で２，２―ジメトキシプロパンと反応させて、化学式７のジアセトニド化合物を与える工程、
（ａ２）工程（ａ１）で得た化学式７の化合物を、還元剤の存在下で開環させて、化学式８のジオール化合物を与える工程、
（ａ３）工程（ａ２）で得た化学式８の化合物をメシル化して、化学式９のジメシル化合物にする工程、
（ａ４）工程（ａ３）で得た化学式９の化合物を環化させて、化学式１０のチオ糖化合物にする工程、
（ａ５）工程（ａ４）で得た化学式１０の化合物を選択的に加水分解させて、化学式１１のジオール化合物にする工程、
（ａ６）工程（ａ５）で得た化学式１１の化合物を、触媒の存在下で化学式２ａのアセテート化合物に変換する工程、
により調製される請求項５に記載の方法。
- 工程（ａ１）の触媒は、濃硫酸、塩酸ガス及びｐ―トルエンスルホン酸からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
- 工程（ａ２）の還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム及び亜硫酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
- 工程（ａ３）が、メチル化剤として、メタンスルホニルクロライドの存在下で行われる、請求項１０に記載の方法。
- 工程（ａ４）が、エチルエーテル、石油エーテル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン及びＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミドからなる群から選択される溶媒中で行われる、請求項１０に記載の方法。
- 工程（ａ５）が、酢酸、硫酸、塩酸及びｐ―トルエンスルホン酸からなる群から選択される酸の存在下で行われる、請求項１０に記載の方法。
- 化学式２の出発物質は、反応式３に示されるように、
（ｂ１）化学式１２の化合物を還元剤と反応させて、化学式１３のラクトール化合物にする工程、
（ｂ２）工程（ｂ１）で得た化学式１３の化合物を無水酢酸と反応させて、化学式２ｂのアセテート化合物を与える工程、
により調製される、請求項５に記載の方法。
- 工程（ｂ１）の還元剤は、水素化ジイソブチルアンモニウムである、請求項１６に記載の方法。
- 請求項１の化学式１で表示されるアデノシン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を含むＡ３アデノシン受容体アンタゴニスト。
- 請求項１の化学式１で表示されるアデノシン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を含む炎症性疾患の予防及び治療用薬学的組成物。
- 前記炎症性疾患は、変質性炎症、滲出性炎症、化膿性炎症、出血性炎症、増殖性炎症及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１９に記載の薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/KR2007/001131 WO2008108508A1 (en) | 2007-03-07 | 2007-03-07 | Adenosine derivatives, method for the synthesis thereof, and the pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of the inflammatory diseases containing the same as an active ingredient |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2010520271A true JP2010520271A (ja) | 2010-06-10 |
| JP5306238B2 JP5306238B2 (ja) | 2013-10-02 |
Family
ID=39738369
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2009552570A Active JP5306238B2 (ja) | 2007-03-07 | 2007-03-07 | アデノシン誘導体、その合成方法、並びにこれを有効成分として含有する炎症性疾患の予防及び治療用医薬組成物 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9018371B2 (ja) |
| EP (1) | EP2142549B1 (ja) |
| JP (1) | JP5306238B2 (ja) |
| CN (1) | CN101801970B (ja) |
| AU (1) | AU2007348394B2 (ja) |
| CA (1) | CA2680179C (ja) |
| WO (1) | WO2008108508A1 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2012196333A (ja) * | 2011-03-22 | 2012-10-18 | Meijo Univ | 高齢者の居眠り運転防止の方法および装置 |
| JP2019535659A (ja) * | 2016-10-31 | 2019-12-12 | フューチャー メディスン カンパニー リミテッドＦｕｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． | アデノシン誘導体を含む非アルコール性脂肪肝炎、肝線維症及び肝硬変症の予防及び治療用薬学的組成物 |
| JP2020511437A (ja) * | 2017-03-21 | 2020-04-16 | フューチャー メディスン カンパニー リミテッドＦｕｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． | アデノシン誘導体を含む緑内障の予防及び治療用薬学的組成物 |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101207755B1 (ko) * | 2010-02-02 | 2012-12-03 | 이화여자대학교 산학협력단 | 염증성 질환의 예방 및 치료용 약제학적 조성물 |
| KR101323413B1 (ko) | 2012-07-26 | 2013-10-29 | 이화여자대학교 산학협력단 | (2ｒ,3ｒ,4ｓ)-2-(2-클로로-6-(3-아이도벤질아미노)-9ｈ-퓨린-9-일)-테트라하이드로싸이오펜-3,4-다이올 및 이의 유도체를 포함하는 만성신장질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
| WO2017123058A1 (en) | 2016-01-14 | 2017-07-20 | Handok Inc. | Compounds antagonizing a3 adenosine receptor, method for preparing them, and medical-use thereof |
| KR101820909B1 (ko) * | 2017-07-07 | 2018-01-23 | 퓨쳐메디신 주식회사 | 아데노신 유도체를 포함하는 만성신장질환 예방 및 치료용 약학적 조성물 |
| IL254535A0 (en) * | 2017-09-17 | 2017-11-30 | Can Fite Biopharma Ltd | Adenosine a3 receptor ligand for use in the management of cytokine release syndrome |
| KR102007640B1 (ko) * | 2017-11-29 | 2019-08-07 | 퓨쳐메디신 주식회사 | 아데노신 유도체를 포함하는 망막 질환 또는 시신경 질환 예방 및 치료용 약학적 조성물 |
| CN107903274A (zh) * | 2017-12-28 | 2018-04-13 | 窦玉玲 | 一种胺类化合物及其在抗肿瘤药物中的应用 |
| CN111943938A (zh) * | 2019-05-17 | 2020-11-17 | 上海再极医药科技有限公司 | 一种a2a腺苷受体拮抗剂的合成方法 |
| EP4186514A1 (en) * | 2021-11-24 | 2023-05-31 | Future Medicine Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for preventing or treating cholangitis or liver disease caused by cholangitis comprising adenosine derivative |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5688774A (en) * | 1993-07-13 | 1997-11-18 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | A3 adenosine receptor agonists |
| WO2004038006A2 (en) * | 2002-10-25 | 2004-05-06 | The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Purine nucleosides |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5688744A (en) * | 1995-11-03 | 1997-11-18 | Rohm And Haas Company | Antimicrobial compounds with quick speed of kill |
-
2007
- 2007-03-07 JP JP2009552570A patent/JP5306238B2/ja active Active
- 2007-03-07 EP EP07715531.5A patent/EP2142549B1/en active Active
- 2007-03-07 CA CA2680179A patent/CA2680179C/en active Active
- 2007-03-07 WO PCT/KR2007/001131 patent/WO2008108508A1/en active Application Filing
- 2007-03-07 CN CN200780052031XA patent/CN101801970B/zh active Active
- 2007-03-07 AU AU2007348394A patent/AU2007348394B2/en active Active
- 2007-03-07 US US12/530,086 patent/US9018371B2/en active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5688774A (en) * | 1993-07-13 | 1997-11-18 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | A3 adenosine receptor agonists |
| WO2004038006A2 (en) * | 2002-10-25 | 2004-05-06 | The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Purine nucleosides |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| JPN6012045450; Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ， Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ １： Ｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｂｉｏ-Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｎｏ．５, 1978, ｐ．５００-５０５ * |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2012196333A (ja) * | 2011-03-22 | 2012-10-18 | Meijo Univ | 高齢者の居眠り運転防止の方法および装置 |
| JP2019535659A (ja) * | 2016-10-31 | 2019-12-12 | フューチャー メディスン カンパニー リミテッドＦｕｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． | アデノシン誘導体を含む非アルコール性脂肪肝炎、肝線維症及び肝硬変症の予防及び治療用薬学的組成物 |
| JP2021073225A (ja) * | 2016-10-31 | 2021-05-13 | フューチャー メディスン カンパニー リミテッドＦｕｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． | アデノシン誘導体を含む非アルコール性脂肪肝炎、肝線維症及び肝硬変症の予防及び治療用薬学的組成物 |
| US11266650B2 (en) | 2016-10-31 | 2022-03-08 | Future Medicine Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for preventing and treating nonalcoholic steatohepatitis, hepatic fibrosis, and liver cirrhosis, comprising adenosine derivatives |
| JP7175525B2 (ja) | 2016-10-31 | 2022-11-21 | フューチャー メディスン カンパニー リミテッド | アデノシン誘導体を含む非アルコール性脂肪肝炎、肝線維症及び肝硬変症の予防及び治療用薬学的組成物 |
| JP2020511437A (ja) * | 2017-03-21 | 2020-04-16 | フューチャー メディスン カンパニー リミテッドＦｕｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． | アデノシン誘導体を含む緑内障の予防及び治療用薬学的組成物 |
| US11185556B2 (en) | 2017-03-21 | 2021-11-30 | Future Medicine Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for preventing and treating glaucoma, containing adenosine derivative |
| US12083140B2 (en) | 2017-03-21 | 2024-09-10 | Future Medicine Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for preventing and treating glaucoma, containing adenosine derivative |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2142549B1 (en) | 2013-07-10 |
| AU2007348394A1 (en) | 2008-09-12 |
| US9018371B2 (en) | 2015-04-28 |
| AU2007348394B2 (en) | 2013-08-15 |
| JP5306238B2 (ja) | 2013-10-02 |
| CN101801970A (zh) | 2010-08-11 |
| CN101801970B (zh) | 2013-11-06 |
| CA2680179C (en) | 2016-02-16 |
| US20100137577A1 (en) | 2010-06-03 |
| WO2008108508A1 (en) | 2008-09-12 |
| EP2142549A4 (en) | 2011-07-27 |
| CA2680179A1 (en) | 2008-09-12 |
| EP2142549A1 (en) | 2010-01-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5306238B2 (ja) | アデノシン誘導体、その合成方法、並びにこれを有効成分として含有する炎症性疾患の予防及び治療用医薬組成物 | |
| JP7175525B2 (ja) | アデノシン誘導体を含む非アルコール性脂肪肝炎、肝線維症及び肝硬変症の予防及び治療用薬学的組成物 | |
| US6407076B1 (en) | Adenosine analogues and related method of treatment | |
| KR101396092B1 (ko) | 아데노신 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물 | |
| US7199127B2 (en) | Purine nucleosides | |
| US12083140B2 (en) | Pharmaceutical composition for preventing and treating glaucoma, containing adenosine derivative | |
| MXPA00004428A (en) | Adensine a1 receptor agonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20100303 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120904 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121203 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20121218 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130327 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20130507 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130528 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130625 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Ref document number: 5306238 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313115 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |