DE2205002A1

DE2205002A1 - Adenosinderivate

Info

Publication number: DE2205002A1
Application number: DE19722205002
Authority: DE
Inventors: Karl Heinz Dr Becker; Rochus Dr Jonas; Werner Dr Mehrhof; Herbert Dr Nowak; Rolf Dr Pohlke; Hans-Jochen Dr Schliep; Zdenek Dr Simane
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1972-02-03
Filing date: 1972-02-03
Publication date: 1973-08-09
Also published as: AU4034572A; PL83556B1

Description

Adenosinderivate Die Erfindung betrifft die neuen Adenosinderivate der allgemeinen Formel I, worin A H, Halogen, SR², OR², N(R²)2, NH-N(R²)2 oder 2 R¹ OH2OH, Alkyl oder Cycloalkyl mit jeweils bis zu 6 C-Atomen, COOR², Furyl, tetrahydrofuryl, Thienyl, eInen 5-- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, ein oder zwei Stickstoffatome enthaltenden Ring oder einen gegebenenfalls durch R², Halogen, OR², N(R²)2, OAc, NHAc oder Nitro ein- oder mehrfach oder durch Alkylendioxy einfach substituierten Phenylrest, R2 lI oder einen Alkylrest mit bis zu 4 C-Atomen, Y -CH2-, -CH2CH2 oder -CH2CH2CH2-, Ac ein Carbonsäurerest mit bis zu 6 C-Atomen und Z einen Bindungsstrich, -CH2- oder -CH2CH2-bedeuten und worin die punktierte Linie anzeigt, daß sich an dieser Stelle eine Doppelbindung befinden kann, sowie ihre therapeutisch unbedenklichen Salze.
Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen +:erbvo'le pharmakologische Eigenschaften besitzen. Sie erhöhen den Coronardurchfluß und/oder vergrößern den Sauerstoffpartialdurck im coronarvenösen Blut. Insbesondere haben die Verbindungen der Formel I den Vorteil, in einem intravasalen Schmerzmodell wirksam zu sein. Diese Wirkungskomponente ist für die bei Angina pectoris auftretenden Schmerzzustände von Bedeutung. Die Verbindungen der Formel I haben ferner kreislaufwirksame, lipolysehemmende und/oder cholesterinspiegelsenkende Wirkungen. Die verbindungen können demont sprechend als Arzneimittel und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung enderer Arzneimittel verwendet werden.
Das N(6)-(3-Phenyl-bioyclo[2,2,2]cotyl-2)-adenosin hat in einer Dosierung von 0,1 - 0,5 mg/kg intravenös gegeben eine sehr gute coronardilatierende Wirkungsstärke und -dauer. Das gleiche gilt für die Verminderung der Athereo-Venösen-Sauerstoff-Differenz (AVDO2).
In sinem endovasalen Schmerzmodell am narkotisierten Hund nach Lim (K.S im in Annals of the New York Academy of Sciences, Band 86, Seiten 72 - 89, 1960) bewirkt N(6)-(3-Phenyl-bicyclo[2,2,2]octyl-2-)-adenosin in einer Dosierung von 0,1 bis 1,0 mg/kg Körpergewicht intravenös gegeben eine 80 bis 100 %ige Unterdrückung des Schmerzes für die Dauer von 30 bis 180 Minuten.
Gegenstand der Erfindung sind dementsprechend Adenosinderivate der allgemeinen Formel I sowie ihre therapeutisch unbedenklichen Salze. Ferner sind Gegenstand der Erfindung die Verbindungen der nachstehenden bevorzugten Formeln Ia bis Ig, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei Formel 1 angegebene Bedeutung haben, worin jedoch: Ta: A H, Cl, N(R³)2, MH-N(R³)2, R¹ cinen Furyl-, Thienyl- oder einen gegebenenfalls durch Methyl, Hydroxy, Eethoxy, Nitro, Amino oder Acetylamino ein- bis dreifach oder durch Nethylendioxy einmal substituierten Phenylreat, R³ H, CH3 oder C2H5 und Z einen Bindungastrich bedeuten; Ib: A K oder NH2, R¹ Thienyl oder gegebenenfalls durch eine Methylendioxygruppe substituiertes Phenyl, Y -CH2- oder -CH2CH- und Z einen Bindungsstrich bedeuten; Ic: A H, R¹ Thienyl oder gegebenenfalls durch eine Methylendioxygruppe substituiertes Phenyl, Y CH2 und Z einen Bindungsstrich bedeuten; Id: A@ H, 111 Phenyl oder Thienyl-2, Y -CH2CH2- und Z einen Bindungsstrich bedeuten; R¹ Alkyl oder Cycloalkyl mit jewsils bis zu 6 C-Atomen und Z einen Bindungsstrich bedeuten; If: A H, f, Cl, SR², OR², NH2, NH-NH2 oder N3, R¹ einen Furyl-2-, Thionyl-2-, oder einen gegebenenfalls durch Halogen, Methoxy, Nitro, Amino oder Dimethylamine ein- oder mehrfach oder durch Methylendioxy einmal substituierten Phenylrest und Y -CH2- oder -CH2CH2- bedeuten; Ig: A1 H, Halogen, SR², OR², N(R²)2, NHN(R4)2 oder N3, R¹ CH2OH, Alkyl oder Cycloalkyl mit jeweils bis zu 6 C-Atomen, COOR², Furyl-3-, Thienyl-3-, einen 5-oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, 1 oder 2 Stickstoffe enthaltenden Ring oder eine gegebenenfalls durch R4, OR², N(R4)2, OAc oder NHAc ein- oder mehrfach, oder durch die Gruppe einmal substituierten Phenylrest, oder, wenn A = N(R4)2 ist, auch Furyl-2-, Thienyl-2- oder einen gegebenenfalls durch Halogen oder Vitro ein-oder mehrfach substituierten Phenylrest, Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Y oder -C(R²)2- und Z einen Bindungsstrich bedeuten; sowie ihre therapeutisch unbedenklichen Salze.
Cegenstand der erfindung ist ferner ein verfahren zur Nerstellung dieser verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin X F, Cl, Br, J, SR6, SOR6 oder SO2R6 und R6 Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen, Phenyl oder Benzy bedeuten, und +orin A die angegebene Bedeutung hat, mit einem Amin der allgemeinen Formel III, worin R¹, Y und Z die angegebenen Bedeutung haben und die punktierte linie an zeigt, daß sich an dieser Stelle sine Doppelbindung bofinden kann, umsetzt oder daß man einen Verbindung, die im übrigen der allgemoinen Formel I entapricht, die jedoch anatelle von H-Atomen solvolytisch oder hydrogenolytisch abspaltbare Gruppen trägt, mit eihem solvolytisch oder hydrogenolytisch wirkenden Mittel behandelt oder daß man ein Adeninderivat der allgemeinen Formel IV, worin R¹, A, Y und Z die angegebenen Bedeutung haben und worin die punktierte Linie anzeigt, daß sich an dieser stelle eine Doppalbindung befinden kann, in Gegenwart eines Kondensationsmittels mit D-Ribose oder einer D-Ribose liefernden Verbindung umsetzt oder daß man ein Adonosinderivat der allgemeinen Formel V, worin R¹, Y, Z und A die angegebene Bedeutung haben und An# das Äquivalent eines Anions bedeutet, mit einem alkalschen Mittel behandelt, und/oder gegebenefalls anschließend in den erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Foflei I einen Substituenten A durch Bellondeln mit nucleophilen Mitteln in ei.nen anderen substituenten A umwandelt; und/oder die erhaltenen adenosinderivate der allgemeinen Formel I mit einer entsprechenden Säure in ihre therapeutisch unbedenklichen Salze überführt.
Der Rest R1 in den Formeln I, III, IV und V bedeutet bevorzugt Thienyl oder gegebenenfalls durch Methylendioxy substituiertes Phenyl. Als anknüpfungsstelle des Thienylrestes kommt dabei insbesondere die 2-Stellung desselben in Frage; die Methylendioxy-Gruppe steht insbesondere in 3, 4-Stellung des Phenylringes. Der Rest R1 kann unter anderem jedoch auch einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, ein oder zwei Stickstoffatome enthaltenden Ring bedeuten, z. B. Pyrrolyl-2, Pyrrolyl-3, Pyrrolinyl-2, Pyrrolinyl-3, Tyrrolidinyl-2, Pyrrolidinyl-3, Pyrazolyl-2, Pyrazolyl-3, Imidazolyl-2, Imidazolyl-3, Pyridyl-2, Pyridyl-3, Pyridyl-4, Piperidyl-2, Piperidyl-3, Piperidyl-4, Pyridazyl-3, Pyridazyl-4, Pyridazyl-6, Pyrimidinyl-2, Pyrimidyl-4, Pyrimidyl-5, Pyrazinyl-2, Pyrazinyl-3. Bedeutet R1 Furyl oder Tetrahydrofuryl, so sind als anknüpfungsstellung die 2-oder 3-Stellung des Heterocyclus möglich. Der Rest R kann auch Alkyl oder Cycloalkyl mit bis zu 6 C-Atomen bedeuten, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, IsoPropyl, die verschiedenen Isomeren der Butyl-, Pentyl-, und Hexylgruppen, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl. 111 kann schließlich auch einen ein- oder mehrfach substituierten Phenylrest bedeuten, z. B. o-Methyl-, m-Methyl-, p-Nethyl-, 2,3 (bzw.
2,4; 2,5; 2,6; 3,4; 3,5)-Dimethyl-, 2,3,4 (bzw. 3,4,5; 2,4,6; 2,4,5; 2,3,5)-Trimethyl-phenyl bzw. die entsprechenden Reste mit höheren Alkylgruppen, z. B. Äthyl-, i,ropyl-, Isopropyl- und dieverschiedenen Butyl-Reste; 2-Chlor-, 3-Chlor-, 4-Chlor-, 2,4-Dichlor-, 3,4-Dichlor-, 3,5-Dichlor-, 2,4,6-Trichlorphenyl bzw. die entsprechenden durch Fluor, Brom oder Jod substituierten Reste; 2-, 3- oder 4-Hydroxy-, 2,4-Dihydroxy-, 3,4-Dihydroxy-, 3,5-Dihydroxy-, 2,4,6-Trihydroxy-, 2,3,4-Trihydroxy-, 3,4,5-Trihydroxyphenyl; 2-, 3- oder 4-Methoxy-, 2,4-Dimethoxy-, 3,4-Dimethoxy-, 3,5-Dimethoxy-, 2,4,7-Trimethoxy-, 2,3,4-Trimethoxy-, 3,4,5-Trimethoxy-phenyl bzw. die entsprechenden Reste mit Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, n-3utoxy-, sek. Butoxy-, Isobutoxy- oder tert. Butoxy-Gruppen; o-, m- oder p-Nitrophenyl bzw. 2,4-Dinitrophenyl; o-, m- oder p-Aminophenyl, 2,4- bzw. 3,4-Diaminophenyl, 2,4,6-bzw. 3,4,5-Triaminophenyl; o-, m- oder p-Dimethylaminophenyl, 2,4- bzw. 3,4-Bis-(dimethylamino)-phenyl, 2,4,6- bzw. 3,4,5-Tris-(dimethylamino)-phenyl bzw. die entsprechenden Reste mit höheren Alkylgruppen am Stickstoff, z. B. mit Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder den verschiedenen Butylgruppen.
Der Rest R2 bedeutet bevorzugt H oder Methyl, ferner Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, Isobutyl oder tert.-Butyl.
Der Rest R8 bedeutet bvevorzugt unsubstituiertes Phenyl.
Er kann jedoch unter anderen auch einen ein- oder mehrfach substituierten Phenylrest, z. B. 2-Fluor--, 2-Chlor-, 3-Fluor-, 3-Chlor-, 4-Fluor- oder 4-Chlor-phenyl, 2,4-(bzw. 3,4)-Difluor- oder 2,4-(bzw. 3,4)-dichlor-phenyl, 2-, 3- oder 4-Methoxy-phenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 2,4,6-(bzw. 3,4,5)-Trimethoxy-phenyl, 2-, 3- oder 4-Nitrophenyl, 2,4-Dinitrophenyl, 2-, 3- oder 4-Amino-phenyl, 2-, 3- oder 4-Dimethylaminophenyl, 2,4-Diaminophenyl oder 2,4,6-triaminophenyl bedeuten. Der Methylendioxy-substituent steht bevorzugt in 3,4-Stellung des Phenylrestes.
Für den Rest Y sind die Bedeuten -CH2- und -CH2-CH2-bevorzugt.
Der Rest Ac bedeutet bevorzugt Acetyl und der Rest Z bevorzugt einen Bindungsstrich.
Der Rest R6 bedeutet Methyl, ferner auch Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert. - Butyl, n-Amyl, Isoamyl, Pentyl-(2), Pentyl-(3), Neopentyl, 3-Methyl-butyl-(2), 2-Methyl-butyl-(1), tert. - Amyl, n-Hexyl, Isohexyl oder Hexyl-(2).
Bei den Verbindungen I, die anstelle von 11-Atomen solvolytisch abspalthare Gruppen tragen, kommen als solche z. B. in Betracht: an einem oder mehreren Heteroatomen der Verbindung I befindliches Acetyl, Propionyl, Benzoyl oder in 3-Stellung durch R¹ substituiertes Norcamphanyl-2-carbonyl, *ferner formyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Caproyl, Trifluoracetyl, trichloracetyl, Toluyl, p-Nitrobenzoyl, Methansulfonyl und p-Toluolsulfonyl; * oder Bicyclo[2,2,2]octyl-2-carbonyl an den Sauerstoffatomen des Zuckerrestes befindliche Äthyergruppen, wie Triphenylmethyläther, oder cyclische Äther- oder Acetalgruppen (bevorzugt in 2,3'-Stellung), insbesondere Isopropyliden- und Benzyliden-Gruppen: als hydrogenolytisch abspaltbare Gruppen kommen z. B. in Frage: C-Aralkyl-, z. B. O-Benzylgruppen oder O-(p-Nitro-benzyl)-Gruppen, in 2- und/oder 8-Stellung befindliche Cl-, 3r-, J-, SR6-, SOR6- und/oder SO2R6-Gruppen, eine an eine -NH-Gruppe gebundene Amino- oder Carbobenzoxy- (benzyloxycarbonyl-) bzw. tert. - Butyloxycarbonyl-Gruppe. Unter den BR6-Resten sind dis SOH3-, SO2H5- und S-Benzyl-Reste bevorzugt.
In den Verbindungen V kann der An# -Rest ein Äquivalent eines Anions einer beliebigen anorganischen oder organischen Säure darstellen, z. B. das der Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure. Er bedeutet vorzugsweise C1 Die Adenosinderivate der formel I lassen sich bevorzugt aus den Ribofuranosyl-purinderivaten II und den Aminen III herstellen.
Diase Reaktion kann z. B. in der Schmelze durchgeführt werden Man arbeitet bei Temperaturen zwischen 70 und 160°, webei der Bereich zwischen 100 und 150°, insbesondere zwischen 120 und 1400, bevorzugt ist Die Reaktionszeiten bewegen sich zwischen 2 und 100 Stunden, bevorzugt zwischen 3 und 12 Stunden. Zur Erhöhung der Ausbeut@ kann eine Base, wie etwa Triäthylamin, dem Reaktionsgemisch koigefügt werden. Man arbeitet in desem Falle zweckmäßig bei Tomperaturen unter 100°, vorzugsweise zwischen 70 und 850. Jss ist auch möglich, unter Druck in einem Autoklaven zu arbeiten. In diesem Falle kann die Reaktion bereits nach einer Stunde beendet sein. Zur Aufarbeitung kann die erkaltete Schmelze in einem geeigneten Lösungsrzittel, z, B.
in Dioxan, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, weitgehend gelöst werden, es wird von Unlöslichem abfiltriert und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird z. B. in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äther, Dichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff oder bevorzugt in Chloroform aufgenommen und mit Wasser, das gegchenenfalls noch einen geringen EssIgsäurezusatz enthalten kann, ausgeschüt'belt. Die Produkte können durch Schmelzpunkt (soweit bestimmbar), optische Drchung, Molskulargewicht, IR-Spektrum und RF-Wert charakterisiert werden.
Die Umsetzung der Verbindungen II und III kaim auch in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Methanol, Äthanol, Propanol, n-Putanol, Isobutanol, sek. - butanol, tert. - Butanol und höherer Alkchole, insbesondere jedoch in Gegenwart VOii Isopropanol durchgeführt werden. Man verwendet auch Cemische dieser Lösungamittel, z. B. ein Gemisch von Dimethylformawid und Isopropanol 1:1, Zweckmäßig wird unter Zusatz einer anorganischen oder organischen Base, z. B.
Pyridin oder bovorzugt Triäthylamin gearbeitet, Men kann auch einen Überschuß des Amino III zusetzen. die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen 0 und 180°, bevorzugt beim Siodepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Die Reaktionszeiten liegen etwa zwischen 3 und 30 Stunden, bevorzagt zwischen 6 und 12 Stunden. - Es kann auch z. 1. bei Raumtemperatur gearbeitet werden; hierbei können sich die Reaktionszeiten gegebenenfalls verlängern, s. B. auf 4 Tage.
Die Verbindungen der Formel I können auch erhalten werden, in dem man eine Verbindung, die im übrigen der Formel I entspricht, die jedoch anstelle von H-Atomen solvolytisch oder hydrogenolytisch abspaltbare Gruppen trägt, mit solvolytisch oder hydrogenolytisch wirkenden Mitteln behandelt.
Als solvolytisch wirkende Mittel kommen in erster Linie die üblichen acylgurppen abspaltenden Mittel in frage. Als sclche sind saure und alkalische Reagenzien zu nennen. C-eeignete Säuren sind z. B. wäßrige Salz- oder Schwefelsäure. Vorteilhaft werden auch Alkali- oder erdalkalimetallalkcholate (z.B Natrium-, Kalium-, Caloium-, Strontium- oder Bariummethylat, Natrium- oder Kaliumäthylat), Natrium- oder Kaliumhydroxyid bzw. -carbonat oder Armoniak verwendet. Unter diesen Mitteln sind Natriummethylat bzw. Ammoniak bevorzugt. Man arbeitet z. B. in inerten lösungsmitteln wie niederen Alkoholen, z. B.
Methanol, Äthanol oder Isopropanol, oder in Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol, Xylol, bevorzugt in Mischungen dieser Lösungsmittel mit Wasser. Zweckmäßigerweise führt man die Reaktion unter milden Badingungen, z. B. bei Temperaturen zwischen 0° und Raumtemperatur während einer stunde und mehreren Tagen, vorzugsweise während etwa 24 - 48 Stunden durch. Es kann jedoch auch in der Wärme gearbeitet werden, z. B. beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, wobei die Reaktion in der Regel in kürzerer Zeit abläuft, z. B.
zwischen 1/2 minute und 2 Stunden, vorzugsweise zwischen 30 und 90 Minuten. Die aufarbeitung läßt sich bei Verwendusng von Ammoniak als Verseifungsmittel durch Abdampfen und Aufnehmen in einem geigmeten Lösungsmittel vornehmen. Bei Verwéndung eines anderen alkalischen Entacylierungsmittels kann die alkalische Reaktionslösung zuerst neutralisiert werden, z. 13.
durch Zugabe äquivalenter mengen von Essigsäure oder - im Falle von Bariummethylat -, dwieh Einleiten von O°2 i.n die Reaktionslösung. Die ans aließende Aufarbeitung kann z.B.
vorgenommen werden wie oben angegeben.
Sind acyclische Ather- oder Acetalgruppen am Zuckerrest ab£uspalten, dann verwendet man zweckmäßig saure Solvolysemittel.
Als solche werden wässerige Mischungen anorganischer oder organischer Säuren verwendet, z. B. von Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Flußsäure, Bromwasserstoff, Perchlorsäure, amnisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Zitronensäure und anderen; bevorzugt werden unter diesen Säuren 60 -90 %ige Ameisen- und Essigsäure-Lösungen oder stark verdünnte Schwefel- oder Salzsäure. Man arbeitet in der Regel bei Temperaturen zwischen 0 und 120°, zweckmäßig bei raumtemepratur während längerer Reaktionszeiten, wie etwa 5 Stunden bis 2 Tagen; jedoch läßt sich die Reaktion auch bei höheren Temperaturen, z. B. bei 100°, durchführen, wobei die Reaktionszeiten zwischen 0,5 und 120 Minuten, bevorzugt bei etwa 30 Minuten; liegen. Besenders bei verwendung von Mineralsäuren worden Tomperaturen von 100° und Reaktionszeiten in der Größonordnung von wenigen Minuten bevorzugt.
Die Entfernung von hydrogonolytisch abspaltharen Gruppen wird zweckmäßig durch katalytisch erregten Wasserstoff vorgenommen.
Sind die abzuspaltenden Gruppen nicht schwefelhaltig, dann kommen die üblichen Katalysatoren, vorzugsweise Edelmetall-, aber auch FupSer-Chrom Oxid- sowie Wickel und Kobalt-Katalysatoren in Frage. Die Edelmetallkatalysatoren können vorzugsweise als Trägerkatalysatoren (z. B. Palladium auf Kohle), ferner als Oxidkatalysatoren (z. B. Platinoxid) oder als feinteilige Metallkatalysatoren (z. B. Platin-Mohr) vorliegen Nickel- und Kobalt-Katalysatoren werden zweckmäßig als Raney-Metalle, Nickel auch auf Kieselgur oder Bimsstein als Träger eingesetzt. Die Umsetzung wird bei normalem Druck und Raumtemperatur -oder unter erhöhtem Druck (bis etwa 200 at) und/oder erhöhter Temperatur (bis etwa 2000) durchgef2hrt. Man benutzt inerte Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert.-Butanol, Äthylacetat, Dioxan, Tetrahydrofuran und Wasser oder Gemische dieser Lösungsmittel.
Als hydrogenolytisch abspaltbare Gruppen können auch schwefelhaltige Gruppen (A = SR2) in den Ausgangsverbindungen, die sonst der Formel I entsprechen, vorhanden sein. In diesem Falle werden zur Abspaltung Raney-Katalysatoren, wie Raney-Nickel oder Reney-Kobalt, in niederen Alkoholen (z. B.
Methanol, Äthanol, n-Propanol oder Isopropanol) verwandt. Die Reaktionszeiten liegen bei dieser Reaktion zwischen 20 Minuten und 15 Stunden, vorzugsweise bei. 4 - 8 Stunden. Ilan arbeitet be Temperaturen zwischen 0 und 1200, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
Die Hydrogenolyse mit Raney-Metallen in Alkoholen läßt sich auch auf die Abspaltung nicht schwefelhaltiger gruppen anwenden, z. B. auf die Abspaltung von 2-Brom- und 2-Jodsubstituenten im Purinrest. Auch die Umwandlung von Hydrazino- bzw.
Azido-Gruppen in Amino-Gruppen wird mit dieser Reduktionsmethode vorgenommen.
Die Ausgangamaterlallen für die vorstehend beschriebene Reaktion können auf verschiedene Weise erhalten werden. So kann man z.B.
N(6)-(3-Phenyl-norcamphanyl-2)-adeninderivate, die in 9-Stellung durch ein Äquivalent eines Silber- oder Quecksilberatoms oder durch Trimethylsilyl substituiert sInd, mit einer 1-Halogenverbindung der D-Ribose, deren übrige Hydroxygruppen geschützt sind, vorzugsweise mit 2,S,5-fi7ri-O-ace tyl-D-ribofuranosylchlorid, umsetzen und erhalt das am Zucker mit Schutzgruppen versehene N(6)-(3-Phenyl-norcamphanyl-2)-adenosin.
Man kann auch nach der sogenannten Fusions-Methode arbeiten, indem man z. B. das N(6)-(3-Phenyl-norcamphanyl-2)-adenin mit 1,2,3,5-Tetra-O-acetyl-D-ribofuranose in Gegenwart eines sauren Katalysators, z. B. von p-toluolsulfonsäure, in der Schmelze umsetzt. Disse Methode ist auch für die Herstellung von in 2-Stellung substituierten Adenosinderviaten, z. B. von 2',3',5'-Tri-O-acetyl-N(6)-(3-phenyl-norcamphenyl-2)-2-chloradenosin, anwendbar.
Eine weitere Methode zur Herstellung von am Zucker mit Schutzgruppen verschenen N(6)-(3-Phenyl-norcamphanyl-2)-adenosinderivaten besteht darin, daß man 2',3',5'-Tri-O-acetyladenosin oder ein Adenosinderivat, welches mit anderen Schutzgruppen am Zuckerrest verschen ist, mit Verbindungen der formel VI, worin R1, d und Y dieangegebene Bedeutung haben und worin die punktierte Linie anzeigt, daß sich an dieser Stelle eine Doppelbindung bcfinden kann, unter ähnlichen Bedingungen, wie oben bei der Umzetzung von Verbindung II mit Verbindung III angegeben, umsetzt. Es werden hierbei zunächst die 1T )-Alkylderivate erhalten, de sich dann, wie weiter unten beschrieben, in Gegenwart von alkalischen Mitteln, vorzugsweise von Ammoniak oder alkoholischer Natronlauge, in die Verbindungen I t oder ohne Schutzgruppe) umlagern lassen.
Bei einer Variante dieser Methode geht man von den gleichen Adenosinderivaten aus und setzt sie mit Verbindungen der Formel VII, worin R und Y die angegebene Bedeutung haben, Hal Cl, Br oder J bedeutet und worin die punktierte Linie anzeigt, daß sich a dieser Stelle eine Doppelbindung befinden kann, um. Die erhaltenen N(6)-Acylderivate werden im Anschluß mit einem komplexen Hydrid, z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid, reduziert. Man kann auch freies Adenosin mit 4 Molen der Verbindung VII (Hal = Cl) umsetzen und das erhaltene Predukt mit Lithiumaluminiumhydrid bchandeln. Dabei wird die dem N-6-Atom des Adenosinrestes benachbarte CO-Gruppe zu einer CH2-Gruppo reduziert und gleichzeitig werden die am Zuckerrest befindlichen Acylreste reduktiv abgespalten.
Nach einer weiteren Methode können 2',3',5'-Tri-O-acetyl-N(6)-(3-phenyl-norcamphanyl-2)-adenosinderivate erhalten werden, indem man 1-(2',3',5'-Tri-O-acetyl-D-ribofuranosyl)-4-cyanimidazols-5-amin mit Orthoameisensäure-triäthylester umsetzt und anschließend einen Ringschluß in Gegenwart eines amins der Formel III vornimmt.
Man kann auch von 4-(3-Phenyl-norcamphanyl-2-amino)-6-[2',3',5'-tri-O-acethyl-D-ribofuranosyl-(1)-amino]-pyrimidin-5-amin ausgehen und durch Umsetzung mit Ameisensäuremethylester zu den gewünschten 2',3',5'-Tri-O-acethyl-N(6)-(3-phenyl-nor camphanyl-2)-adenosinderivaten gelangen.
Die gleichen Reaktionen lassen sich selbstverständlich auch mit Verbindungen durchführen, in denen die Hydroxygruppen des Zuckerrestes durch andere gruppen, z. B. Isopropylidengruppen oder Benzylidengruppen geschützt sind.
Die Adenosinderivate I Lassen sich auch durch Umsetzung von Verbindungen der Formel IV mit D-Ribose oder einer D-Ribose liefernden Verbindung in Gegenwart eines Kondensationsmittels erhalten. Man verwendet zweckmäßig mikrobiologische oder phosphathaltige organische Kondensationsmittel.
Als mikrobiologische Kondonsationsmittel oignen sich z. B.
Submerskulturen von Baoillus subtilis, insbesondere der Stamm ATCC 13952. Man arbeitet zweckmäßig mit Nährlösungen, die alle für das Wachstum des vorwendeten Mikroorganismus und für die enzymatische Umsetzung geeigneten Kohlenstoff- und Stickstoff-Quellen in entsprechenden Mengen und Mengenverhälthissen enthalten und denen außerdem die üblichen Salze. (Phosphate, Sulfate, Spurenelmente) und Wirkstoffe (Vitamine) bzw, komplexe Substrate (Hefeextrakt, Fleischextrakt) beigefügt sind. Der pH-Wert der Reaktionsbrühe kann zwischen 5 und 9 variieren und liegt bevorzugt zwischen pH 6,5 und 755. Man arbeitet bei Temperaturen zwischen 20 und 40°, bevorzugt zwischen 25 und 35°. Während der reaktion ist es möglich, die Reaktionsbrühe zu belüften. Die Ausgangssubstanz kann der Reaktionsbrühe bereits bei der Beimpfung oder bevorzugt auch später, z. B. nach 20 Stunden, zugesetzt werden. Als D-Ribose liefernde Verbindungen eignen sich alle üblicherweise bei der Züchtung von Mikroorganismen verwendeten Kohlenstoff- und/oder Stickstoffquellen, so z. B. als Kohlenstoffquellen: Glucose, Galactose, Mannose, Fructose, Saccharose, Glycerin, Kartoffelstärke, Maisquellwasser, Malzextrakt (Maltose), Melasse, Peptone, pektine, Hefeextrakte, Rübenschnitzel; als Stickstoffquellen: Aminosauren, Peptone, Hefsextrakte, Albumin oder Soja-Schrot. Die Umsetzung kann auch mit einer Suspension von gewachsenen, dann aber abgeschleuderten oder abfiltrierten und gegebenenfalls gewaschenen Organismen in Wasser oder Pufferlösung unter den oben angegebenen Bedingungen (pH-Wert, Luft, Temperatur) durchgeführt werden. Zur Isolierung extrahiert man vorzugsweise mit einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Dichlormethan, Chloroform oder äther.
Die Anknüpfung von D-Ribose an ein Adeninderivat der Formal IV kann auch in Gegenwart eines phosphathaltigen organischen Kondensationsmittols, z. B. von Phenylpolyphosphat, durchgeführt werden. Nan arbeitet z. B. unter Zusatz cines sauren Katalysators, vorzugsweise einer ancrganischen Mineralsäure, z. B. von Salzsäure, in einem organischen, inerten Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylsulfoxid oder bevorzugt Dimethylformamid. Bei der Reaktion wird das Adeninderivat IV zunächst kurze Zeit mit dem Polyphosphat auf Temperaturen zwischen 30 und 700, bevorzugt auf 50°, erwärmt, der gelöste Zucker wird zugegeben, das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand wenige Minuten, vorzugsweise etwa 10 Minuten, auf 50 - 1200, vorzugswense auf 70 - 900, erhitzt. Die Aufarbeitung wird durch Neutralisation, vorzugsweise mit Ionenaustauschern, vorgenommen.
Die Adenosinderivate I lassen sich ach durch Umsetzung der in 1-Stellung substituierten Adenosinderivate V mit alkalischen Mitteln erhalten. Als alkalische Mittel kommen anorganische oder organische Basen, wie (gegebenenfalls verdünnte) wässerige Lösungen von Alkali-, Erdalkali- oder Schwermetallhydroxyiden (z. B. von Natrium- oder Kaliumhydroxyid), Natrium- oder Kaliumcarbonat oder bevorzugt von Ammoniak, ferner organischen Basen, wie Anilin, Triäthylamin und anderen In Frage. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Wasser, nisderen Alkoholen (wie Methanol, Äthanol, Isopropanol), Tetrahydrofuren oder Dioxan, oder auch in Gemischen dieser iösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 und etwa 100°, vorzugsweise bei 65 - 90°, durchgeführt und benötigt 1/2 bis 5 Stunden, vorzugsweise etwa 2 Stunden.
Die Ausgangsverbindungen V lassen sich durch Umseizung von Adenosin bzw. dessen Derivaten (die intermediär mit einer schutzgruppe verschen sein können) mit Alkylierungsmitteln der Formel VI berstellon.
Bine bevorzugte Variante dieses Verfahrens besteht darin, d?ß man auf die Isolierung der Vorbindungen V verzichtet, und ausgehend von Adenosin und Verbindungen VI - die intermediär entstehende lösung der Verbindungen V alkalisch einstellt und kurze Zeit erwärmt, Man erhält auf diese Weise unmittelbar die Verbindungen 1.
In den erhaltenen Verbindungen der Formel I kann, falls erwünscht, der Substituent A durch Bebandeln mit einem nucleophilen Mittel gegen einen anderen Substituenten A ausgetauscht werden. Dies kann vorzugsweise bei Verbindungen I mit Ä @ Cl geschehen. Man bahandelt dieae z. B. mit einer nucleophilen Verbindung der Formel VIII, Ne - Q worin Me H oder ein Äquivalent eines VIII Alkali-, Erdalkali- oder Schwer metallatoms und Q F, Br, J, SR², OR², N(R²)2 NH-N(R²)2 oder N3 bedeuten, in einem geeigneten lösungsmittel. - Die Verbindungen 1 mit A = NH-NH2 oder -N3 sind z. B. zugänglich, indem man die entsprechende Chlorverbindung in einem inerten Lösungamittel, wie Dimethylformemid, Tetrahydrofuran oder Dioxan, mit Hydrazinhydrat oder mit Natriumazid, gegebenenfalls im Autoklavon umsetzt; die Reaktion ist in der -Regel nach 12 Stunden beendet.
Die stärker basischen unter den Verbindungen I können gegebenenfalls durch Behandlung mit Säuren in ihre therapeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze übergeführt werden, Es eignen sich hierfür insbesondere die 2-Hydrazino-Verbindungen der Formel I. Zr Salzbildung verwendet man z. B.
anorganische Säuren oder organische Carbon oder Sulfonsäuren, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure.
Die Verbindungen der Formel I enthalten im Riboserest mehrere asymmetrische C-Atome und sind schon deshalb optisch aktiv. Isomeriemöglichkeiten ergeben sich dadurch, daß der bicyclische Substituent am N(6)-Atom des Adenosinrestes weitere asyrnmeL sehe '-Atome enthält. In den allgemeinen Formeln I sowie Ta bis Ig sollen deshalb definitionsgemäß alle im N(6)-Substituenten stereoisomeren Verbindungen eingeschlossen sein.
Um eines oder mehrere dieser Stereoisomere nach den beschriebenen Methoden zu erhalten, kann man von husgangsstoffen, insbesondere von Aminen der Formel III, ausgehen, die entweder selbst racemisch oder optisch aktiv sein könne.
So kann man z. B. eine Verbindung der Formel II (die immer optisch aktiv ist) mit einem racemischen oder mit einem optisch aktiven Amin der Formel III umsetzen.
Bei der Synthese des Amins III nach den Methoden der Diels-Alder-Synthese fällt häufig ein bestimmtes Isomeres III im Überschuß an und kann nach den bekannten Methoden der Isomerentrennung rein isoliert erden. Liegt ein Racemat III vor, dann kann man dieses mit Hilfe bekannter Methoden in die optischen Antipoden trennen, vorzugsweise mit Hilfe chemischer Nethoden.
Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Arzneimittelträgern als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die ür die parenterale oder enterale (perorale oder rektale) Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, Glycerin, pflanzliche Öle, natürliche oder synthetische Triglyceride (etwa Kakaobutter), Benzylalkohole, Polyäthylenglykole, geeignete höhere Fettalkohole, Gelatine, Cellulosederivate, lactose, Starke, wie Kartoffelstärke, Maisstärke, Amylopektin, Saocharose, Sorbit, Mannit, ferner Laminariapulver, Citruspulpenpulver, Magnesiumstearat, Talk, arabischer Gummi, Titandioxid, Vaseline, Cholesterin. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate; dabei werden Flüssigkeiten zweckmäßigerweise in Ampullen abgepackt. ür die enterale Applikation eignen sich Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Suppositorien.
Die angegebenen Zubereitungen können gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfestoffen, wie Lacken, Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln, Lösungsvermittlern, Emulgatoren, Weichmachern, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Süß-, Farb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffen versetzt werden.
Die Wirkstoffe werden beim Tier bei oraler Applikation vor zugsweise in einer Dosierung zwischen O,OSbis 100 mg, insbesondere zwischen 0,05 und 10 mg pro kg Körpergewicht verabreicht. Beim Menschen liegen die Dosierungen dementsprechend in der Regel etwas niedriger.
Beispiel 1 5,6 g 6-Chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und 4,0 g 3-Phenylnorcamphanyl2-amin werden in 90 ml Dimethylformamid und 90 ml Isopropanol unter Zusatz von 10 ml Triäthylamin 4 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels nimmt man in Chloroform auf und schüttelt mit 1 iger Essigsäure aus. Nach Entfernen des Chloroforms wird der Rückstand mit Äther verrieben. Man erhält festes, jedoch nicht kristallines N(6)-(3-Phenyl-norcamphanyl-2)-adenosin; F. zwischen etwa 85 - 100° größtenteils bei ca.
900. Das Produkt hat im Dünnschichtchromatogramm (Kieselgelplatte) einen RF-Wert von 0,25 (Laufmittel Chloroform: Methanol = 95:5); [α]D20-42,8° (Chloroform), -55,2° (Methanol).
Analog werden aus den 6-Chlor- bzw. 6-Bromderivaten des 9-(ß-D-Ribofuranosyl)-purine und seiner in 2-Stellung substituierten Derivate mit den entsprechenden Am. inoderivaten des in 3-Stellung substituierten Norcamphans, bicyclo[2,2,2]octans bzw. Bicyclo[3,2,2]nonans die im folgenden aufgeführten Adenosinverbindungen erhalten.
N(6)-[3-(Furyl-2)-norcamphanyl-2]-adenosin, F. 105-120° (Erweichung); RF-Wert: 0,55 (Laufmittel: Chloroform/Methanol = 9:1); [α]D20 - 50,3° (Äthanol), -43,6° (Chloroform) N(6)-[3-(Tetrahydrofuryl-2)-norcamhanyl-2]-adenosin N(6)-[3-(Furyl-3)-norcamphanyl-2]-adenosin N(6)-[3-(Tetrahydrofuryl-3)-norcamphanyl-2]-adenosin N(6)-[3-(Thienyl-2)-norcamphanyl-2]-adenosin; F. 118 - 130° (Erweichung) ; [α]D20-46,9° (Methanol); -42,6° (Chloroform) N(6)-[3-(Thienyl-3)-norcamphenyl-2]-adenosin N(6)-[3-(Pyridyl-2)-norcamphanyl-2]-adenosin N(6)-[3-(Pyridyl-3)-norcamphanyl-2]-adenosin N(6)-[3-(Pyridyl-4)-norcamphanyl-2]-adenosin N(6)-[3-(Piperidyl-2)-norcamphanyl-2]-adenosin N(6)-[3-(Piperidyl-3)-norcamphanyl-2]-adenosin N(6)-[3-(Piperidyl-4)-norcamphanyl-2]-adenosin N(6)-[3-(o-Tolyl)-norcamphanyl-2]-adenosin; F. 95 - 115° (Erweichung); [α]D20-49,8° (Methanol) N(6)-[3-(m-Tolyl)-norcamphanyl-2]-adenosin N(6)-[3-(p-Tolyl)-norcamphanyl-2]-adenosin; F. 126 - 129° (Erweichungspunkt) N(6)-[3-(2,3-Dimethylphenyl)-norcamphanyl-2]-adenosin N(6)-[3-(2,4-Dimethylphenyl)-norcamphanyl-2]-adenosin N(6)-[3-(2,4,6-Trimethylphenyl)-norcamphanyl-2]-adenosin N(6)-[3-(3,4,5-Trimethylphenyl)-norcamphanyl-2]-adenosin N(6)-[3-(o-Fluorphenyl)-norcamphanyl-2]-adenosin N(6)-[3-(p-chlorphenyl)-norcamphanyl-2]-adenosin N(6)-[3-(2,4-Dichlorphenyl)-norcamphanyl-2]-adenosin N(6)-[3-(2,4,6-Trichlorphenyl)-norcamphanyl-2]-adenosin N(6)-[3-(p-Methoxyphenyl)-norcamphanyl-2]-adenosin N(6)-[3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-norcamphanyl-2]-adenosin; F. 100 - 120° (Erwsichung); RF-Wert: 0,56 (Laufmittel: Chloroform/Methanol 9:1); [α]D20 - 39,4° (Chloroform) N(6)-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-norcamphanyl-2]-adenosin; F. 80 - 100° (Erweichung); [α]D20 - 37,1 (Methanol; -41,3° (Chloroform) N(6)-[3-(2,4,6-Trimethoxyphenyl)-norcamphanyl-2]-adenosin N (6 ) -/3- (p-Hyd roxyphe nyl ) -norcanphanyl-27-adenosin N(6)-/3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-norcamphanyl-27-adenosin;-F. 130 - 143° (Erweichung); [α]D20-48,7° (Methanol) N(6)-[3-(2,4,6-Trihydroxyphenyl)-norcamphanyl-2]-adenosin N(6)-[3-(o-Nitrophenyl)-norcamphanyl-2]-adenosin N(6)-[3-(m-Nitrophenyl)-norcamphanyl-2]-adenosin N(6)-[3-(p-Nitrophenyl)-norcamphanyl-2]-adenosin; F. 100 - 1050 (Erweichung) N(6)-[3-(o-Aminophenyl)-norcamphanyl-2]-adenosin N(6)-[3-(m-Aminophenyl)-norcamphanyl-2]-adenosin N(6)-[3-(p-Aminophenyl)-norcamphanyl-2]-adenosin; amorph; Aminophenylgruppe wurde durch ein Massenspektrum nachgewiesen N(6)-[3-(o-(N-Acethylamino)-phenyl)-norcamphanyl-2]-adenosin N(6)-[3-(m-(N-Acethylamino)-phenyl)-norcamphanyl-2]-adenosin N(6)-/3-(p-(N-Äcetylamino)-phenyl)-norcamphanyl-27-adenosin N(6)-[3-(3,4-Methylendioxyphenyl)-norcamphanyl-2]-adenosin; amorph, erweichungspunkt bei ca. 118°; [α]D20 -46,0° (Chloroform); 53,90 (Methan.ol) N(6)-[3-(2,3-Methylendioxyphenyl)-norcamphanyl-2]-adenosin N(6)-(3-Methyl-norcamphanyl-2)-adenosin N(6)-(3-Äthyl-norcamphanyl-2)-adenosin N(6)-(3-Isopropyl-norcamphanyl-2)-adenosin N(6)-(3-Cyclopentyl-norcamphanyl-2)-adenosin N(6)-(3-Cyclohexyl-norcamphanyl-2)-adenosin N(6)-(3-Hydroxymethyl-norcamphanyl-2)-adenosin N(6)-(3-Carboxymethyl-norcamphanyl-2)-adenosin N(6)-(3-Carboxyäthyl-norcamphanyl-2)-adenosin N(6)-(3-Carboxy-isobutyl-norcamphanyl-2)-adenosin N(6)-(3-Carboxy-n-hexyl-norcamphanyl-2)-adenosin N(6)-(3-Phenyl-norcamphanyl-2-methyl)-adenosin; amorph, Erweichungspunkt otwa 182 - 185° N(6)-[3-(Thienyl-2)-nereamphanyl-2-methyl]-ademosin N(6)-[3-(Thienyl-3)-norcamphanyl-2-methyl]-adenosin N(6)-[3-(Furyl-2)-norcamphanyl-2-methyl]-adenosin N(6)-[3-(Tetrahydrofuryl-2)-norcamphanyl-2-methyl]-adenosin N(6)-[3-(Furyl-3)-norcamphanyl-2-methyl]-adenosin N(6)-[3-(3,4-Methylendioxyphenyl)-norcamphanyl-2-methyl]-adenosin N(6)-(3-Methyl-norcamphanyl-2-methyl)-=adenosin N(6)-(3-Hydroxymethyl-norcamphanyl-2-methyl)-adenosin N(6)-(3-Carboxymethyl-norcamphanyl-2-methyl)-adenosin N(6)-[2-(3-Phenyl-norcamphanyl-2)-äthyl]-adenosin N(6)-[2-(3-(Thienyl-2)-norcamphanyl-2)-äthyl]-adenosin N(6)-[2-(3-(Thienyl-3)-norcamphanyl-2)-äthyl]-adenosin N(6)-[2-(3-Furyl-2)-norcamphanyl-2)-äthyl]-adenosin N(6)-[2-(3-(3,4-Methylendioxyphenyl)-norcamphanyl-2)-äthyl]-adenosin N(6)-(3-Phenyl-bioyclo[2,2,2]-octyl-2)-adenosin; F. 125-140° (Erweichung); RF-Wert: 0,35 (Laufmittel: Chloroform/ Methanol = 9:1); [α]D20-51,6° (Äthanol); -37,1° (Chloroform) N(6)-[3-(Furyl-2)-bicyclo[2,2,2]octyl-2]-adenosin N(6)-[3-(Tetrahydrofuryl-2)-bicyclo[2,2,2]octyl-2]-adenosin N(6)-[3-(Furyl-3)-bicyclo[2,2,2]-octyl-2]-adenosin N(6)-[3-(Tetrahydrofuryl-3)-bicyclo[2,2,2]octyl-2]-adenosin N(6)-[3-(Thienyl-2)-bicyclo[2,2,2]octyl-2]-adenosin; F. 112 - 128° (Erweichung); [α]D20-45,2° (Methanol) N(6)-[3-(Thienyl-3)-bicyclo[2,2,2]octyl-2]-adenosin N(6)-[3-(Pyridyl-2)-bicyclo[2,2,2]octyl-2]-adenosin N(6)-[3-(Pyridyl-3)-bicyclo[2,2,2]octyl-2]-adenosin N(6)-[3-(Pyridyl-4)-bicyclo[2,2,2]octyl-2]-adenosin N(6)-[3-(Piperidyl-2)-bicyclo[2,2,2]octyl-2]-adenosin N(6)-[3-(Piperidyl-3)-bicyclo[2,2,2]octyl-2]-adenosin N(6)-[3-(Piperidyl-4)-bicyclo[2,2,2]cetyl-2]-adenosin N(6)-[3-(o-Tolyl)-bicyclo[2,2,2]octyl-2]-adenosin; F, 108 - 118° (Erweichung); [α]D20-47,1° (Methanol N(6)-[3-(m-Tolyl)-bicyclo[2,2,2]octyl-2]-adenosin N(6)-[3-(p-Tolyl)-bicyclo[2,2,2]octyl-2]-adenosin; F. 136 - 139° N(6)-[3-(2,3-Dimethylphenyl)-bicyclo[2,2,2]octyl-2]-adenosin N(6)-[3-(2,4-Dimethylphenyl)-bicyclo[2,2,2]-octyl-2]-adenosin N(6)-[3-(2,4,6-Trimethylphenyl)-bicyclo[2,2,2]-octyl-2] adenosin N(6)-[3-(3,4,5-Trimethylphenyl)-bicyclo[2,2,2]-octyl-2] adenosin N(6)-[3-(o-Fluorphenyl)-bicyclo[2,2,2]-octyl-2]-adenosin N(6)-[3-(p-Chlorphenyl)-bicyclo[2,2,2]octyl-2]-adenosin N(6)-/3-(2,4-Dichlorphenvl)-bicyclo/2,2f270ctyl-27-^ adenosin N(6)-[3-(2,4,6-trichlorphenyl)-bicyclo[2,2,2]octyl-2] adenosin N(6)-[3-(p-Methoxyphenyl)-biocyclo[2,2,2]octyl-2]-adenosin N(6)-[3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-bicyclo[2,2,2]octyl-2]-adenosin N(6)-[3-(2,3,4-Trimethoxyphenyl-bicyclo[2,2,2]octyl-2] adenosin N(6)-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-bicyclo[2,2,2]octyl-2]-adenosin; F. 120 - 135O (Erweichungspunkt) [α] D20 42,30 (Methanol) N(6)-[3-(p-Hydroxyphenyl)-bicyclo[2,2,2]octyl-2]-adenosin N(6)-[3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-bicyclo[2,2,2]octyl-2]-adenosin N(6)-[3-(2,4,6-Trihydroxyphenyl)-bicyclo[2,2,2]octyl-2]-aderosin N(6)-[3-(p-Nitrophenyl)-bicyclo[2,2,2]octyl-2]-adenocin N(6)-[3-(p-Aminophenyl)-bicyclo[2,2,2]octyl-2]-adenosin N(6)-[3-(p-(N-Acetylamino)-phenyl)-bicyclo[2,2,2]octyl-2]-adenosin N(6)-[3-(2,3-Methylendioxyphenyl)-bicyclo[2,2,2]octyl-2]-adenosin N(6)-[3-(3,4-Methylendioxyphenyl)-bicyclo[2,2,2]octyl-2]-adenosin; [α]D20-44,5° (Methanol) N(6)-[3-Phenyl-bicyclo[2,2,2]octhyl-2-methyl]-adenosin N(6)-[3-(Thienyl-2)-bicyclo[2,2,2]octyl-2-methyl]-adenosin N(6)-[3-(3,4-Methylendioxyphenyl)-bicyclo[2,2,2]octyl-2-methyl]-adenosin N(6)-(3-Methyl-bicyclo[2,2,2]octyl-2-methyl)-adenosin N(6)-(3-Äthyl-bicyclo[2,2,2]octyl-2-methyl)-adenosin N(6)-(3-Isopropyl-bicyclo[2,2,2]octyl-2-methyl)-adenosin N(6)-(3-Cyclopentyl-bicyclo[2,2,2]octyl-2-methyl)-adenosin N(6)-(3-Cyclohexyl-bicyclo[2,2,2]octyl-2-methyl)-adenosin N(6)-(3-Hydroxymethyl-bicyclo[2,2,2]octyl-2-methyl)-adenosin N(6)-(3-Carboxymethyl-bicyclo[2,2,2]octyl-2-methyl)-adenosin N(6)-(3-Carboxy-äthyl-bicyclo[2,2,2]octyl-2-methyl)-adenosin N(6)-(3-Carboxy-isobutyl-bicyclo[2,2,2]octyl-2-methyl)-adonosin N(6)-(3-Carboxy-n-hexyl-bicyclo[2,2,2]octyl-2-methyl)-adenosin N(6)-(3-Phenyl-norcamphanyl-2)-2-fluor-adenosin N(6)-(3-Phenyl-norcamphanyl-2)-2-chlor-adenosin; F. etwa 125 - 130°; [α]D20 - 38,5° (Caloroform); -41,0° (Methanol) N(6)-[3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-norcamphanyl-2]-2-chloradenosin, F. 88°; RF-Wert 0,3 (Laufmittel: Chloroform/Methanol = 9:1) N(6)-[3-(Furyl-2)-norcamphanyl-2]-2-chlor-adenosin N(6)-[3-(Tetrahydrofuryl-2)-norcamphanyl-2]-2-chlor-adenosin N(6)-[3-(Thienyl-2)-norcamphanyl-2]-2-chlor-adenesin N(6)-[3-(3,4-Methylendioxyphenyl)-norcamphanyl-2]-2-chlor-adenosin N(6)-(3-Methyl-norcamphanyl-2)-2-chlor-adenosin N(6)-(3-Cyclopentyl-norcamphanyl-2)-2-chlor-adenosin N(6)-(3-Cyclohexyl-norcamphanyl-2)-2-chlor-adenosin N(6)-(3-Phenyl-bicyclo[2,2,2]octyl-2)-2-fluor-adenosin N(6)-(3-Phenyl-bicyclo[2,2,2]octyl-2)-2-chlor-adenosin; F. etwa 140 - 155° (Erweichungspunkt); [α]D20 - 37,1° (Methanol); - 33,7° (Chloroform) N(6)-[3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-bicyclo[2,2,2]octyl-2]-2-chlor-adenosin N(6)-[3-(3,4-Methylendioxyphenyl)-bicyclo[2,2,2]octyl-2]-2-chlor-adenosin N(6)-[3-(Thienyl-2)-bicyclo[2,2,2]octyl-2]-2-chlor-adenosin N(6)-[3-(Furyl-2)-bicyclo[2,2,2]octyl-2]-2-chlor-adenosin N(6)-[3-(Tetrahydrofuryl-2)-bicyclo[2,2,2]octyl-2]-2-chlor-adenosin N(6)-[3-Äthyl-bicyclo[2,2,2]octyl-2]-2-chlor-adenosin N(6)-[3-cyclopentyl-bicyclo[2,2,2]octyl-2]-2-chloradenosin N(6)-[3-Cyclohexyl-bicyclo[2,2,2]octyl-2]-2-chloradonosin N(6)-(3-Phenyl-norcamphanyl-2)-2-amino-adenosin; F. eiwn bei 145° (Erweichungspunkt); [α]D20-36,7° (Chloroform); - 48,3° (Methanol) N(6)-[3-(Furyl-2)-norcamphanyl-2]-2-amino-adenosin N(6)-[3-(Tetrahydrofuryl-2)-norcamphanyl-2]-2-aminoadenosin N(6)-[3-(Thienyl-2)-norcamphanyl-2]-2-amino-adenosin; F. 80 - 90° (Erweichungspunkt); [α]D20 - 39,2° (Methanol) N(6)-[3-(Thienyl-3)-norcamphanyl-2]-2-amino-adenosin N(6)-[3-(Pyridyl-2)-norcamphanyl-2]-2-amino-adenosin N(6)-[3-(Pyridyl-3)-norcamphanyl-2]-2-amino-adenosin N(6)-[3-(Pyridyl-3)-norcamphanyl-2]-2-amino-adenosin N(6)-[3-(Piperidyl-2)-norcamphanyl-2]-2-amino-adenosin N(6)-[3-(Piperidyl-3)-norcamphanyl-2]-2-amino-adenosin N(6)-[3-(Piperidyl-4)-norcamphanyl-2]-2-amino-adenosin N(6)-[3-(o-Tolyl)-norcamphanyl-2]-2-amino-adenosin N(6)-[3-(m-Tolyl)-norcamphanyl-2]-2-amino-adenosin N(6)-[3-(p-Tolyl)-norcamphanyl-2]-2-amino-adenosin N(6)-[3-(p-Methoxyphenyl)-norcamphanyl-2]-2-amino-adenosin N(6)-[3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-norcamphanyl-2]-2-aminoadenosin; F. 125 - 145° (Erweichungspunkt); [α]D20-45,2° (Chloroform) N(6)-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-norcamphanyl-2]-2-amino adenosin; F. 85 - 103° (Erweichungspunkt); [α]D20 - 33,5° (Methanol); - 34,6° (Chloroform) N(6)-[3-(p-Hydroxyphenyl)-norcamphanyl-2]-2-amino-adenosin N(6)-[3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-norcamphanyl-2]-2-aminoadenosin; F. 138 - 152° (Erweichungspunkt); [α]D20 - 47,0° (Methanol) N(6)-[3-(p-Aminophenyl)-norcamphanyl-2]-2-amino-adenosin N(6)-[3-(p-(N-Acetylamino)-phenyl)-=norcamphanyl-2]-2-amino-adenosin N(6)-[3-(3,4-Methylendioxyphenyl)-norcamphanyl-2]-2-amino-adenosin; amorph; [α]D20 - 35,8° (Chloroform); - 39,1° (Methanol) N(6)-(3-Methyl-norcamphenyl-2)-2-amino-adenosin N(6)-(3-Äthyl-norcamphanyl-2)-2-amino-adenosin N(6)-(3-Isopropyl-norcamphanyl-2)-2-amino-adenosin N(6)-(3-Cyclopentyl-norcamphanyl-2)-2-amino-adenosin N(6)-(3-Cyclohexyl-norcamphanyl-2)-2-amino-adenosin N(6)-(3-Hydroxymethyl-norcamphanyl-2)-2-amino-adenosin N(6)-(3-Carboxy-methyl-norcamphanyl-2)-2-amino-adenosin N(6)-[3-carboxy-äthyl-norcamphanyl-2)-2-amino-adenosin N( 6)- ( 3-Carboy-isobutyl-norcamphanyl-2)-2-amino-adonosin N(6)-(3-Carboxy-n-hexyl-norcamphanyl-2)-2-amino-adenosin N(6)-(3-Phenyl-bicyclo[2,2,2]octyl-2)-2-amino-adenosin; F. 110 - 1300 (Erweichungspunkt); [α] »20 45.2° (Methanol) N(6)-[3-(Thienyl-2)-bicyclo[2,2,2]octyl-2]-2-amino adenosin n(6)-[3-(Thienyl-3)-bicyclo[2,2,2]octyl-2]-2-aminoadenosin N(6)-[3-(Furyl-2)-bicyclo[2,2,2]octyl-2]-2-amino-adenosin N(6)-[3-(Tetrahydrofuryl-2)-bicyclo[2,2,2]-octyl-2]-2-amino-adenosin N(6)-[3-(3,4-Methylendioxyphenyl)-bicyclo[2,2,2]octyl-2]-2-amino-adenosin N(6)-(3-Methyl-bicyclo[2,2,2]octyl-2)-2-amino-adenosin N(6)-(3-Hydroxymethyl-bicyclo/7,2,270ctyl-2)-2-aminoadenosin N(6)-(3-C2rboxymethyl-bicyclo g ,2,270ctyl-2)-2-al3inoadenosin N(6)-(3-Cyclopentyl-bicyclo[2,2,2]octyl-2)-2-amino adenosin Nt6)-(3-Cyclohexyl-bicyclo ,2,270ctyl^2)-2-2minoadenosin N(6)-3-Phenyl-norcamphanyl-2)-2-dimethylamino-adenosin N(6)-[3-(Furyl-2)-norcamphanyl-2]-2-dimethylaminoadenosin N(6)-[3-(Tetrahydrofuyrl-2)-norcamphenyl-2]-2-dimethylamino-adenos in N(6)-[3-(Thienyl-2)-norcamphanyl-2]-2-dimethylaminoadenosin; F. 85 - 1150 (Erweichungspunkt); /a7 20-12 (IIethanol) N(6)-[3-(Thienyl-3)-norcamphanyl-2]-2-dimethylamino adenosin N(6)-[3-(Pyridyl-2)-norcamphanyl-2]-2-dimethylamino adenosin N(6)-[3-(Piperidyl-4)-norcamphanyl-2]-2-dimethylamino adenosin N(6)-r'-(o-Tolyl)-norcamphanyl-27-2-dimethylamino-adonosin N(6)-/3-(in-Tolyl)-norcamphanyl-27-2-dimethylamino-adenosin N(6)-[3-(p-Tolyl)-norcamphanyl-2]-2-dimethylamino-adenosin N(6)-[3-(p-Methoxyphenyl)-norcamphanyl-2]-2-dimethylaminoadenosin N(6)-[3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-norcamphanyl-2]-2-dimethyl amino-adenosin; F. 90 - 1050 (Erweichungspunkt); tai 20 12,80 (Methanol) N(6)-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-norcamphanyl-2]-2-dimethylamino-adenosin N(6)-[3-(p-Hydroxyphenyl)-norcamphanyl-2]-2-dimethylamino adenosin N(6)-[3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-norcamphanyl-2]-2-dimethyl amino-adenosin N(6)-3-(p-Aminophenyl )-norcamphanyl-27-2-dimethylamino adenosin N(6)-[3-(p-(N-Acethylamino)-phenyl)-norcamphanyl-2]-2 dimethylamino-adenosin N(6)-[3-(3,4-Methylendioxyphenyl)-norcamphanyl-2]-2-dimethylamino-adenosin N(6)-(3-Methyl-norcamphanyl-2)-2-dimethylamino-adenosin N(6)-(3-Äthyl-norcamphanyl-2)-2-dimethylamino-adenosin N(6)-(3-Isopropyl-norcamphanyl-2)-2-dimethylamino-adenosi N(6)-(3-Cyclopontyl-norcamphanyl-2)-2-dimethylaminoadenosin N(6)-(3-Cyclohexyl-norcamphanyl-2)-2-dimethylaminoadenosin N(6)-(3-Hydroxymethyl-norcamphanyl-2)-2-dimethylaminoadenosin N(6)-(3-Carboxy-methyl-norcamphanyl-2)-2-dimethylaminoadenosin N( 6) - (3-Carboxy-äthyl-norcamphanyl-2 )-2-d imethylainoadenosin N(6)-(3-Carboxy-isobutyl-norcamphanyl-2)-2-dimethylamino adenosin N(6)-(3-Carboxy-n-hexyl-norcamphanyl-2)-2-dimethylaminoadenosin N(6)-(3-Phenyl-bicyclo[2,2,2]octyl-2)-2-dimethylamino adenosin N(6)-[3-(Thienyl-2)-bicyclo[2,2,2]octyl-2]-2-dimethyl amino-adenosin N(6)-[3-(Thienyl-3)-bicyclo[2,2,2]octyl-2]-2-dimethylamino-adenosin N(6)-[3-(Furyl-2)-bicyclo[2,2,2]octyl-2]-2-dimethylaminoadenosin N(6)-[3-(Tetrahydrofuryl-2)-bicyclo[2,2,2]octyl-2]-2-dimet hy larnino-adenos in N(6)-[3-(3,4-Methylendioxyphenyl)-bicyclo[2,2,2]octyl-2]-2-dimethylamino-adenosin N(6)-(3-Methyl-bicyclo[2,2,2]ocytl-2)-2-dimethylaminoadenosin N(6)-(3-Hydroxymethyl-bicyclo[2,2,2]octyl-2)-2-dimethylamino-adenosin N(6)-(3-Carboxymethyl-bicyclo[2,2,2]octhyl-2)-2-dimethylamino-adenosin N(6)-(3-Cyclopentyl-bicyclo[2,2,2]octyl-2)-2-dimethylamino-adenosin N(6)-(3-Cyclohexyl-bicyclo[2,2,2]octyl-2)-2-dimethylamino-adenosin N(6)-(3-Phenyl-norcamphanyl-2)-2-methylthio-adenosin N(6)-[3-(Thienyl-2)-norcamphanyl-2]-2-methylthio-adenosin N(6)-[3-(Furyl-2)-norcamphanyl-2]-2-methylthio-adenosin N(6)-[3-(3,4-Methylendioxyphenyl)-norcamphanyl-2]-2-methylthio-adenosin N(6)-(3-Phenyl-norcamphanyl-2)-2-äthylthio-adenosin N(6)-(3-Phenyl-norcamphanyl-2)-2-methoxy-adenosin N(6)-[3-(Thienyl-2)-norcamphanyl-2]-2-methoxy-adenosin N(6)-[3-(Furyl-2)-norcamphanyl-2]-2-methoxy-adenosin N(6)-[3-(3,4-Methylendioxyphenyl)-norcamphanyl-2]-2-methoxy-adenosin N(6)-(3-Phenyl-norcamphanyl-2)-2-äthoxy-adenosin N(6)-(3-Phenyl-bicyclo[2,2,2]octyl-2)-2-methylthioadenosin N(6)-[3-(Thienyl-2)-bicyclo[2,2,2]octyl-2]-2-methylthioadenosin N(6)-[3-(Furyl-2)-bicyclo[2,2,2]octyl-2]-2-methylthioadenosin N(6)-[3-(3,4-Methylendioxyphenyl)-bicyclo[2,2,2]octyl-2]-2-methylthio-adenosin N(6)-(3-Phenyl-bicyclo[2,2,2]octyl-2)-2-äthylthio-adenosin N(6)-(3-Phenyl-bicyclo[2,2,2]octyl-2)-2-methoxy-adenosin N(6)-[3-(Thienyl-2)-bicyclo[2,2,2]octyl-2]-2-methoxyadenosin N(6)-[3-(Furyl-2)-bicyclo[2,2,2]octyl-2]-2-methoxyadenosin N(6)-[3-(3,4-Methylendioxyphenyl)-bicyclo[2,2,2]octyl-2]-2-methoxy-adenosin N(6)-(3-Phenyl-bicyclo[2,2,2]octyl-2)-2-äthoxy-adenosin N(6)-(7-Methyl-bicyclo[3,2,2]nonyl-6)-adenosin N(6)-(7-Hydroxymethyl-bicyclo[3,2,2]nonyl-6)-adenosin N(6)-(7-Carboxymethyl-bicyclo[3,2,2]nonyl-6)-adenosin N(6)-(7-Cyclopentyl-bicyclo[3,2,2]nonyl-6)-adenosin N(6)-(7-cyclohexyl-bicyclo[3,2,2]nonyl-6)-adenosin N(6)-(7-Phenyl-bicyclo[3,2,2]nonyl-6)-adenosin; F. 178 - 180° N(6)-[7-(Thienyl-2)-bicyclo[3,2,2]nonyl-6]-adenosin N(6)-[7-(Thienyl-3)-bicyclo[3,2,2,]nonyl-6]-adenosin N(6)-[7-(Furyl-2)-bicyclo[3,2,2]nonyl-6]-adenosin N(6)-[7-(Tetrahydrofuryl-2)-bicyclo[3,2,2]nonyl-6]-adenosin N(6)-[7-(3,4-Methylendioxyphenyl)-bicyclo[3,2,2]nonyl-6]-adenosin; F. 140 - 146° (Erweichungspunkt) N(6)-(7-Phenyl-bicyclo[3,2,2]nonyl-6)-2-amino-adenosin N(6)-[7-(3,4-Methylendioxyphenyl)-bicyclo[3,2,2]nonyl-6]-2-dimethylamino-adenosin N(6)-(7-Cyclopentyl-bicyclo[3,2,2]nonyl-6)-2-dimethylamino-adenosin Beispiel 2 2,5 g 6-Meth6ylmercapto-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und 3,8 g 3-Phenyl-norcamphanyl-2-amin werden 10 Stunden in der Schmelze auf 130 - 140° erwärmt. Der erkaltete Rlickstand. wird in Chloroform aufgenommen und wie in Beispiel aufgearbeitet. Man erhält N(6)-(3-Phenyl-norcamphanyl-2)-edenosin, F. zwischen etwa 85 und 100°.
Analog erhält man mit den in Beispiel 1 angegebenen aminen die dort aufgeführten Adenosin-derivate.
Beispiel 3 2,5 g 6-Chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und 3,6 g 3-Phenylnorcamphanyl-2-amifl werden 5 Stunden auf 1200 erwärmt. Die feste Schmelze wird in Dioxan aufgenommen, es wird filtriert und anschließend in Chloroform aufgenommen. Man arbeitet wie in Beispiel 1 auf. Man erhält N(6)-(3-Phenyl-norcamphanyl-2)-adenosin; F. zwischen etwa 85 und 100°.
Analog erhält man mit den in beispiel 1 angegebenen Aminen die dort aufgoführten Adenosinderivate.
Beispiel 4.
2,9 g 6-Chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und 2,2 g 3-Phonylnorcamphanyl-2-methylamin wedon in 200 ml Isopropanol mit 5 ml Triäthylamin 10 Stunden gekocht. Das Lösungsmittal wird abgedampft und der Rückstand mit Chloroform und Wasser bohandelt. die Chloroformlösung wird getrocknet und eingedampft.
Man orhält N(6)-(3-Phenyl-norcamphenyl-2-methyl)-adenosin, F. etwa 182 - 1850 (aus Isopropanol/Äther).
Beispiel 5 2,5 g 2-Amino-6-chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-parin und 1,9 g 3-Phenyl-norcamphanyl-2-amin werden in 100 ml Isopropanol mit 5 ml Triäthylemin 24 Stunden gekocht. Das Lösungsmittal wird abgedampft und der Rückstand mit Wasser verrieben, wobei er fest wird, aber nicth kristallisiert. man erhält N(6) (3-Phanyl-norcamphanyl-2)-2-amino-adenosin; F. bei ca. 1450, D20 - 36,7° (Chloroform), - 48,3° (Methanol).
Beispiel 6 6.9 g 2-Chlor-6-(3-phenyl-norcamphanyl-2)-9-(2',3',5'-tri-O-acetyl-ß-D-ribofuranosyl)-purin (hergestellt aus 2,6-Dichlor-9-(2',3',5'-tri-O-acetyl-ß-D-ribofuranosyl)-purin und 3-Phenylnoroamphanyl-2-amin in Isopropanol unter Zusetz von Triäthylamin) werden in 200 ml ammoniakgesättigtem Äthanol 4 Tage lang bei Raumtemepratur behandelt; das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand mit Wasser angerieben. man arhält amorphes N(6)-(3-Phenyl-norcamphanyl-2)-2-chlor-adenosin, F. stwa 125 - 130°, [α]D20 - 38,5° (Chloroform), - 41,0° (Methanol) Analog werden aus den entsprechendon 2',3',5'-Tri-O-acetyl-Derivaten auch di.e im Beispiel .1 genannten Verbindungen hergestellt.
Beispiel 7 72,0 g N(6)-(3-Phonyl-norcamphanyl-2)-2',3',5'-tri-O-acetyladenosin (hergestellt ans 1-(Tri-O-acetyl-ß-D-ribofuranosyl)-6-chlor-purin und 3-Phenyl-norcamphanyl-2-amin in Isopropanol) werden mit einer Lösung von 1,0 g Natrium in 1 l Methanol 90 Minuten gekocht. Dann wird mit Essigsäure neutralisiert, eingedampft und der Rückstand an einer Kiesolgelsäule chramatographiert (700 g Kieselgel; Elution mit Chloroform: Methanol 99:1). Man erhält N(6)-(3-Phenyl-norcamphanyl-2)-adenosin; F. zwischen etwa 85 und 1000.
Beispiel 8 a) 1,0 g N(6)-(3-Phenyl-norcamphenyl-2)-adenin werden mit 10 m Hexamethyl-disilazan 15 Stunden gekocht. Anschließend wird eingedaspft und der Rückstand mit 1,6 g 2,3, 5-Tri-O-benzyl-D-ribofuranosyl-chlorid in 50 ml Acetonitril 3 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen. Anschließend wird 2 Stunden ge kocht. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Die Chloroformschicht wird getrocknet und eingedampft. Man erhält 2',3',5'-Tri-O-benzyl-N(6)-(3-phenyl-norcamphanyl-2)-adenosin als amorphen Sirup, b) Das unter a) erhaltene Rohprodukt wird in 50 ml hanol aufgenommen und an 0,5 g Palladium-Kohle bei Zimmertemperatur unter Schütteln hydriert. Nan filtriert den Katalysator ab, dampft ein und reibt den Rückstand mit Wasser an. Man erhält N(6)-(3-Phenyl-norcamphanyl-2)-adenosin als amorphes Produkt. F. etwa 85 - 100°. ; Beispiel 9 a) 1,0 g 2,6-Bis-benzylthio-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und 0,5 g 2-Amino-3-phenyl-norcamphan werden 12 Stunden auf 130° erwärmt und die Schmelze in Chloroform gelöst. Man wäscht mit Natriumcarbonat-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Man erhält rohes N(6)-(3-Phenylnorcamphanyl-2)-2-benzylthio-adenosin.
b) Das nach a) erhaltene Rohprodukt in 50 ml äthanol wird mit 6 g Reney-Hiokel 12 Stunden gekocht. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung anschließend eingeengt. iiian erhält N(6)-(3-Phenyl-norcamphenyl-2)-adenosin; F.
zwischen etwa 85 - 100°.
Beispiel 10 1,0 g N(6)-(3-Phenyl-norcamphanyl-2)-2-chlor-adenosin in 100 ml Äthanol werden mit 0,8 g 10 %iger Palladium-Kohle unter Zusatz von 0,5 g Natriumacetat in einer Schüttelapparatur 16 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wird zwischen -Chloroform/ Wasser verteilt und die Chloroformlösung nach Trocknen eingedampft. Man erhält amorphes N(6)-(3-Phenyl-norcamphanyl-2)-adenosin; F. zwischen etwa 85 und 1000.' Beispiel 11 In einem Kleinfermenter werden 10 1 einer sterilen Nährlösung aus 1,0 % Glukose, 0,5 % Pepton, 0,2 % Hefeextrakt, 0,1 % Ammoniumprimärphosphat; 0,05 % Magnesiumaulfat und 0,001, - Eisen(II)-sulfat (pH 6,8) mit einer submerskultur von Baoillus subtilis boimpft. Die Kultur wächst unter Belüftung und Rühren bei 28° und erhält nach 20 stunden einen Zusatz von 1 g N(6)-(3-Phenyl-noroamphanyl-2)-adenin.
Nach 48 Stunden ist die Reaktion beendet (dünnechlichtchromatographische Kontrolle). Anschließend wird mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Tierkohle versetzt und gründlich geschüttelt, filtriert und eingedampft. Man erhält mit Äther amorphes N(6)-(3-Phenyl-norcamphenyl-2)-adenosin; F. 85 - 1000.
Analog werden aus den entsprechenden Adeninderivaten und Glucose auf mikrobiologischem Wege die im Beispiel 1 genannten Adenosin-Verbindungen erhalten.
Beispiel 12 2 g N(6)-(3-Phenyl-norcamphanyl-2)-adenin in 100 ml Dimethylformamid we-rden mit 0,6 ml konzentrierter Salzsäure und 3 g Polyphosphorsäurephenylester versetzt. Man erhitzt 10 Minuten auf 500 und fügt 0,2 g Ribose in 50 ml Dimethylformamid zu. Man entfernt das Lösungsmittel, erwärint den Rückstand 3 Minuten auf 1000 und löst in 5 ml eines Wasser-Methanol-Gemisches (1:1). Men neutralisiert mit 2n-NaOH, kühlt, filtriert und dampft ein. Man erhält N(6)-(3-Phenyl-norcamphanyl-2)-adenosin, amorph, F. 85 -1000 (aus Äther).
Beispiel 13 2,67 g Adenosin in 70 ml Dimethylformamid werden mit 2,2 g 2-Chloromethyl-3-phenyl-norcamphan 24 Stuncen auf 800 erwärmt. Das Lösungsmittel wird anschließend im Vakuum abgedampft und der Rückstand in Wasser aufgenomren. Darauf, erwärmt man mit 20 ml konzentrierte: Ammoniak 2 Stunden auf 80 - 900. Es wird eingedampft und mit Chloroom und Wasser behandelt. Die Chloroformlosung wird getrocknet und eingedampft. Man erhält N(6)-(3-Phenyl-norcamphanyl-2-methyl)-adenosin, F. etwa 182 - 1850 (aus Isopropanol/Äther).
Analog erhält man aus 2-Chloradenosin und 2-Chlormethyl-3-phenyl-norcamphan: N(6)-(3-Phenyl-norcamphanyl-2-methyl)-2 chlor-adenosin, amorph.
Beispiel 14 1,0 g N(6)-(3-Phenyl-norcamphanyl-2)-2-chlor-adenosin [herstellbar aus 2,6-Dichlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und 3-Phenyl-norcamphanyl-2-am-in7 in 50 ml Dioxan und 50 ml Hydrazinhydrat werden 12 Stunden gekocht. Es wird eingedampft, in Chloroform/Wasser verteilt, der Chioroformauszug getrocknet und singedampft. Bei Zugabe von Äther erhält man N(6)-(3-Phenyl-norcamphanyl-2)-2-hydrazino-adenosin, F. 179 - 1820.
Analog erhält man aus den entsprechenden 2-Chloradenosinderivaten und Hydrazinhydrat N(6)-[3-(Thienyl-2)-norcamphanyl-2]-2-hydrazino-adenosin N(6)-[3-(Furyl-2)-norcamphanyl-2]-2-hydrazino-adenosin N(6)-ZS etrahydroSuryl-2)-norcamphanyl-27-2-hydrazinoadenosin N(6)-[3-(3,4-Methylenidoxyphenyl)-norcamphanyl-2] 2-hydrazino-adenosin N(6)-[3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-norcamphanyl-2]-2-- hydrazino-adenosin N(6)-[3-(methyl)-norcamphanyl-2]-2-hydrazino-adenosin N(6)-[3-(carboxymethyl)-norcamphanyl-2]-hydrazinoadenosin N(6)-[3-(hydroxymethyl)-norcamphanyl-2]-2-hydrazino adenosin N(6)-[3-(cyclopentyl)-norcamphanyl-2]-2-hydrazino adenosin N(6)-(3-Phenyl-bicyclo[2,2,2]octyl-2)-2-hydrazino adenosin N(6)-[3-(Thienyl-2)-bicyclo[2,2,2]octyl-2]-2-hydrazinoadenosin N(6)-[3-(Furyl-2)-=bicyclo[2,2,2]octyl-2]-2-hydrazino adenosin N(6)-[3-(Tetrahydrofuryl-2)-bicyclo[2,2,2]octyl-2]-2-hydrazino-adenosin N(6)-[3-(3,4-Methylandioxyphenyl)-bicyclo[2,2,2]octyl-2] 2-hydrazino-adenosin N(6)-[3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-bicyclo[2,2,2]octyl2-] 2-hydrazino-adenosin N(6)-[3-(methyl)-bicyclo[2,2,2]octyl-2]-2-hydrazino adenosin N(6)-[3-(carboxymethyl)-bicyclo[2,2,2]octyl-2]-2 hydrazino-adenosin N(6)-[3-(hydroxymethyl)-bicyclo[2,2,2]octyl-2]-2 hydrazino-adenosin N(6)-[3-(cyclopentyl)-bicyclo[2,2,2]octyl-2]-2-hydrazino-adenosin Beispiel 15 1,0 g N(6)-(3-Phenyl-norcamphanyl-2)-2-hydrazino-adenosin (erhältlich nach Beispiel 14) in 50 ml Methanol werden mit etwa 8 g Raney-Nickel 8 Stunden gekocht. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Lösungsmittel entfernt, und der Rückstand wird mit Wasser verrieben. Man erhält N(6)-(3-Phenyl-norcamphanyl-2)-2-amino-adenosin; T. bei ca.
145°, [α]D20 - 36,7° (Chloroform), -48,3° (Methanol).
Analog werden aus den übrigen in Beispiel 14 genannten 2-Hydrazino-Verbindungen die entsprechenden 2-Amino-?erbindungen hergestellt.
Beispiel 16 8,4 g 6-Chlor-9-(2',3',5'-tri-O-acetyl-ß-D-ribofuranosyl)-purin und 7,2 g (3-Phenyl-bicyclo[2,2,1]-hept-5-en-2)-emin werden in 150 ml Isopropanol mit 10 ml Triäthylemin 15 Stunden gekocht. Es wird eingedampft, in Chloroform aufgenommen, mit verdünnter Essigsäure ausgeschüttelt, getrocknet und wieder eingedampft, Der Rückstand wird mit einer Lösung von 1 g Natrium in 1000 ml Methanol 90 Minuten gekocht. Es wird eingedampft und mit 150 g Kieselgel chromatographiert (Elutionsmittel: Chloroform). Man erhält N(6)-(3-Phenylbicyclo[2,2,1]hepten-5-yl-2)-adenosin, amorph; [α]D20 -51,6° (Chloroform); -56,3° (Methanol).
Analog werden mit den entsprechenden Aminen die,folgenden ungesättigten Adenosinderivate erhalten: N(6)-[3(Thienyl-2)-bicyclo[2,2,1]hepten-5-yl-2]-adenosin N(6)-[3-(Furyl-2)-bicyclo[2,2,1]hepten-5-yl-2]-adenosin N(6)-[3-(Tetrahydrofuryl-2)-bicyclo[2,2,1]hepten-5-yl-2]-adenosin N(6)-[3-(3,4-Methylendioxyphenyl)-bicyclo[2,2,1]hepten-5-yl-27-adenos in N(6)-[3-(3,4-Dimethoxyphenyl()-bicyclo[2,2,1]hepten-5 yl-27-adenosin N(6)-(3-Phenyl-bicyclo[2,2,1]hepten-5-yl-2)-2-chloradenosin N(6)-(3-Phenyl-bicyclo[2,2,1]hetpen-5-yl-2)-2-aminoadenosin N(6)-[3-Thienyl-2)-bicyolo[2,2,1]hepten-5-yl-2]-2-dimethylainino-adenosin N(6)-(3-Methyl-bicyclo[2,2,1]hepten-5-yl-2)-adenosin N(6)-(3-Carboxymethyl-bicyclo[2,2,1]hepten-5-yl-2)-adenosin N(6)-(3-Hydroxymethyl-bicyclo[2,2,1]hepten-5-yl-2) adenosin N(6)-(3-Cyclopentyl-bicyclo/7, 2, 17hepten-5-yl-2)-adenosin N(6)-(3-cyclohexyl-bicyclo[2,2,1]hepten-5-yl-2)-adenosin N(6)-(3-Methyl-bicyclo[2,2,1]hepten-5-yl-2)-2-aminoadenosin N(6)-(3-Phenyl-bicycle[2,2,2]octen-5-yl-2)-adenosin N(6)-[3-(Thienyl-2)-bicyclo[2,2,2]octen-5-yl-2]-adenosin N(6)-[3-(Furyl-2)-bicyclo[2,2,2]octen-5-yl-2]-adenosin N(6)-[3-(3,4-Methylendioxyphenyl)-bicyclo[2,2,2]octen-5-yl-27-adenoa in N(6)-[3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-bicyclo[2,2,2]octen-5-yl-2]-adenosin N(6)-(3-Phenyl-bicyclo[2,2,2]octen-5-yl-2-2-chloradenosin N(6)-(3-Phenyl-bicyclo[2,2,2]octen-5-yl-2)-2-amino adenosin N(6)-[3-(Thienyl-2)-bicyclo[2,2,2]octen-5-yl-2]-2-dimethylamino-adenos in.
N(6)-(3-Methyl-bicyclo[2,2,2]octen-5-yl-2)-adenosin N(6)-(3-Carboxymethyl-bicyclo[2,2,2]octen-5-yl-2)-adenosin N(6)-(3-Hydroxymethyl-bicyclo[2,2,2]octen-5-yl-2)-adenosin N(6)-(3-Cyclopentyl-bicyclo[2,2,2]octen-5-yl-2)-adenosin N(6)-(3-Cyclohexyl-bicyclo[2,2,2]octen-5-yl-2)-adenoein N(6)-(3-Methyl-bicyclo[2,2,2]octen-5-yl-2)-2-dimethylamino-adenosin Beispiel 17 Zu einer Suspension von 1,95 g 6-Chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin in 60 ml Isopropanol gibt man 1,'5g 2-Amino-3-phenylbicycloE2,2,27octan und kocht 12 Stunden am Rückfluß. Anschließend wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Chloroform aufgenommen und mit 1 zeiger Essigsäure und dann mit Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird nach dem Trocknen abdestilliert und der Rückstand in wenig Aceton gelöst. Nach Versetzen :,it Cyclohexan bi.s zur Trübung erhält man N(6)-(3-Phenyl-bicyclo[2,2,2]octyl-2)-adenosin; F. 125 - 140° (Erweichung); RF-Wert = 0,35 (Laufmittel: Chloroform/Methanol = 9:1). [α]D20-51,6° (Äthanol), -37,1° (Chloroform).
Beispiel 18 Analog Beispiel 1 erhält man aus (+)-3-Phenyl-norcamphanyl-2-amin ([α]D20 + 36,8°, in Methanol; erhältlich durch Spaltung der racemischen Base mit N-Benzolsulfonylglutaminsäure) und 6-Chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin ein (-)-N(6)-(3-Phenylnorcamphanyl-2)-adenosin; [α[D20-104,5° (Chloroform) bzw.
-138,7° (Methanol).
Analog erhält man mit (-)-3-Phenyl-norcamphanyl-2-amin ([α]D20-36,8° in Methanol) ein (+)-N(6)-(3-Phenyl-norcamphanyl-2)-adenosin; [α]D20 + 46,6° (Chloroform) bzw. + 53,6° (Methanol).

Claims

Patentarsprüche

1. Adenosinderivate der allgemeinen Formel I, worin 2 A1, @, @@@@@@@@ R CH2-OH, Alkyl oder Cycloalkyl mit bis zu 6 C-Atomen, COOR2, Furyl, Tetrahydrofuryl, Thienyl, einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, ein oder zwei Stickstoffatome enthaltenden Ring oder einen gegebenenfalls durch R², Halogen, OR², N(R²)2, OAc, NHAc oder Nitro ein- oder mehrfach oder durch Alkylendioxy einmal substituierten Phenylrest, R2 H oder einen Alkylrest mit bis zu 4 C-Atomen, Y -CH2-, -CH2CH2- oder -CH2-CH2-CH2-, Ac ein Carbonsäurerest mit bis zu 6 C-Atomen un4.

Z einen Bindungsstrich, -CH2- oder -CH2CH2-bedeuten und worin die punktierte Linie anzeigt, daß sich an dieser Stelle eie Doppelbindung befinden kann, sowie ihre therapeutisch unbedenklichen Salze.

2. N(6)-(3-Phenyl-norcamphanyl-2)-adenosin.

3. N(6)-[3-(Furyl-2)-norcarphanyl-2]-adenosin.

4. N(6)-[3-(Thienyl-2)-norcamphanyl-2]-adenosin.

5. N(6)-[3-(o-Tolyl)-norcamphanyl-2]-adenosin.

6. N(6)-[3-(p-Tolyl)-norcamphanyl-2]-adenosin.

7. N(6)-[3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-norcamphanyl-2]-adenosin.

8. N(6)-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-norcamphanyl-2]-adenosin.

9. N(6)-[3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-norcamphanyl-2]-adenosin.

10. IT(6)-l5-(p-I-Jitrophenyl)-norcamphanyl-27-adenosin.

11. N(6)- r-(p-Aminopher.yl)-norcamphanyl-27-adenosin.

12. N(6)-[3-(3,4-Methylendioxyphenyl)-norcamphanyl-2]-adenosin.

13. N(6)-(3-Phenyl-norcamphanyl-2-methyl)-adenosin.

14. N(6)-(3-Phenyl-bicyclo[2,2,2]octyl-2)-adenosin.

15. N(6)-[3-(Thienyl-2)-bicyclo[2,2,2]octyl-2]-adenosin.

16. N(6)-[3-(o-Tolyl)-bicyclo[2,2,2]octyl-2]-adenosin.

17. N(6)-[3-(p-Tolyl)-bicyclo[2,2,2]octyl-2]-adenosin.

18. N(6)-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-bicyclo[2,2,2]octyl-2]-adenosin.

19. N(6)-[3-(3,4-Methylendioxyphenyl)-bicyclo[2,2,2]octyl-2] adenosin.

20. N(6)-(3-Phenyl-norcamphanyl-2)-2-chlor-adenosin.

21. N(6)-[3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-norcamphanyl-2]-2-chloradenosin

22. N(6)-(3-Phenyl-bicyclo[2,2,2]octyl-2)-2-chlor-adenosin.

23. N(6)-(3-Phenyl-norcamphanyl-2)-2-amino-adenosin.

24. N(6)-[3-(Thienyl-2)-norcamphanyl-2]-2-amino-adenosin.

25. N(6)-[3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-norocamphanyl-2]-2-aminoadenosin.

26. N(6)-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-norcamplanyl-2]-2-aminoadenosin.

27. N(6)-[3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-norcamphanyl-2]-2-aminoadenosin.

28. N(6)-[3-(3,4-Methylendioxyphenyl)-norcamphanyl-2]-2-aminoadenosin.

29. N(6)-(3-Phenyl-bicyclo[2,2,2]octyl-2)-2-amino-adenosin.

30. N(6)-[3-(Thienyl-20-norcamphanyl-2]-2-dimethylaminoadenosin.

31. N(6)-[3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-norcamphanyl-2]-2-dimethylamino-adenosin.

32. N(6)-(7-Phenyl-bicyclo[3,2,2]nonyl-6)-adenosin.

33. N(6)-[7-(3,4-Methylendioxyphenyl)-bicyclo[3,2,2]-nonyl-6]-adenosin.

34. N(6)-(3-Phenyl-norcamphanyl-2)-2-hydrazino-adenosin.

35. N(6)-(3-Phenyl-bicyclo[2,2,1]-hepten-5-yl-2)-adenosin.

36. Verfahren zur Herstellung von Adenosinderivaten der allgemeinen Formel I sowie gegebenenfalls ihrer therapeutiscl unbedenklichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin X F, Cl, Br, J, SR6, SOR6 oder SO2R6 und R6 Alkyl mit bi zu, 6 C-Atomen, Phenyl oder Benzyl, bedeuten, und worin A die angegebene Bedeutung hat, nit eine hin der allgemeinen Formel III, worin R1, T und Z die angegebens Bedeutung haben und die punktierte Linie anzeigt, daß sich an dieser Stelle eine Doppelbindung befinden kann, umsetzt oder daß man eine Verbindung, die im übrigen der allgemeinen Formel I cntsprich-L, die jedoch anstelle von H-Atomen solvolytisch oder hydrogenolytisch abspaltbare Gruppen trägt, mit/einem solvolytisch oder hydrogenolytisch wirkenden Mittel behandelt oder daß man ein Adeninderivat der allgemeinen Formel IV, worin R¹, A, Y und Z die angegebene Bedeutung haben und worin die punktierte Linie anzeigt', daß sich an dieser Stelle eine Doppelbindung befinden kann, in Gegenwart eines Kondensationsmittels mit D-Ribose oder einer D-Ribose-liefernden Verbindung umsetzt oder daß man ein Adenosinderivat der allgemeinen Formel V, worin R1, Y, Z und A die angegebene Bedeutung haben und An # das Äquivalent eines Anions bedeutet, mit einem alkalischen Mittel behandelt, und/oder gegebenenfalls anschließend in den erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I einen Substituenten A durch Behandeln mit nucleophilen Mitteln in einen anderen Substituenten A umwandelt; uad/oder die erhaltenen Adenosinderivate der allgemeinen Formel I mit einer, entsprechenden Säure in ihre therapeutisch unbedenklichen Salze überfÜhrt.

37. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der -Formel I gegebenenfalls zusammen mi.t mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen HilSs- oder Trägerstoff und gegebenenfalls mit mindestens einem weiteren Wirkstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.

38. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel I neben mindestens einen festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Zusatzstoff.

39. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend 0,01 - 100 mg einer Verbindung der Formel I neben mindestens einem - festen, flüssige oder halbflüssigen Träger- oder Zusatzstoff.