JPS6245588A - Ｎ↑６−ジ置換プリン誘導体、その製法及び該誘導体を含有するアレルギ−性疾患の治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分封 本生、明は、新規Ｎ６−ジ龜ケき１りン訪導体、その裟
法並ひにこｔｌらの化合物ｒ含有する六条に関丁ゐ。

発、明のべ孤成 本発明による化合物は抗原により誘発される肺組織試料
からのＳＲ８−Ａ遊１ｉｉＩを阻止することができる。

それ故、アレルギー性疾患並ひに炎症により誘発される
り管支痙章−及び気管支収縮戊応の治療に好適である。

不発明は、一般式Ｉ： 〔式中Ｒ１及びＲ４は同じか又は異なっていて、それぞ
れ水素、ハロゲン原子又は華−ＮＲ６Ｒ７’ｉ表わし、 Ｒ２及びＲ３は同じか又は異なっていて、それぞれＣ１
〜Ｃ６−アルキルか、Ｃ２〜Ｃ，Ｉ−アルケニルｉｓ　
　Ｃ３〜Ｃ−１−シクロアルキル基、所望の高台にはフ
ェニル部がハロゲン、ヒドロキシ、０１〜Ｃ６−アルキ
ル、０１〜Ｃ６−アルコキシ、０１〜Ｃ６−アルキルチ
オ又ハトリフルオルメ゛チル１他・以上により置換され
ていて、アルキル部に炭素原子１〜４個を有する山−状
又は分枝鎖状の２エンアルキル基、フリルメチル−又ハ
フリルエナル基、ナオフエンメナルー又はチオフェンエ
テル基、所望の揚台には０１〜Ｃ４−アルキル基により
ｔＩｉｌ：換？れているビリジルメナルー又はピリジル
エチル蒸、インタ゛ニル基もしくはテトラヒドロナフチ
ル２１表わし、 Ｒａｇ水系、テトラヒドロフラニル−、テトラヒドロピ
ラニル−又は０１〜Ｃｌ０−アルキル基を表わし、ごれ
は助望の揚台ヒドロキシ、０１〜Ｃ６−アルカノイルオ
キシ、０１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、０２〜Ｃ６
−カルざキシアルカノイルオキシ、０２〜Ｃ６−ヒドロ
キシアルコキシ、０３〜Ｃ６−シヒドロキシアルコキシ
、カルボキシ、シアン又は１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル１伽り上によｐ置換されていてよく、Ｒ６及びＲ，は
巨１じか又は異なっていて、それぞれ水素、０１〜Ｃ６
−アルキル基を表わすか、又は−緒になって所での場合
酸素、硫黄ヌは基ＮＲ８により遮断されている０２〜Ｃ
５−アルキレン基′に表わし、かつ Ｒ８は水系又は０１〜Ｃ６−アルキル九ケ表わす〕のＮ
６一ジ友換プリン誘導体ヌｆ：Ｊ、薬理的に相容なその
塩並ひにその製法に関する。

史に、本発明は一般式１の化合物？君刊する製薬的調剤
並ひにそのような膨剤？！−製造するための一般式Ｉの
化合物の＆川に関する。

１す記式中のアルキル￥、アルケニル基、アルコキシか
及びアルキルチオ基は〕鎖状又は分枝綱状であってよい
、攪れたアルキル基はメナルー、エナルー、ｎ−７０ロ
ビルー、インプロピル−１ｎ−ブナルー、インブチル−
１ｎ−ベンナル−及び６−ペンナル基である。符に、ア
ルケニル基はアリル基である。アルコキシ−及びアルキ
ルチオ基がメトキシ−、エトキシ−、メチルチオ−及び
エテルナオ基であると自利である。

例えは、７エンアルキル参としてはベンジル−、フェネ
チル−、フェニルプロ校ルー、フェニルインプロピル−
又は６−メチル−６−フェニル−プロピル示が該当する
。

鉤に、革Ｒ５にＭ・しては次の基が該当する：水系、テ
トラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロビラン−２
−イル、２−ヒドロキシ−プロピル、２　＋　３−ジヒ
ドロキシ−プロピル、２−アセトキシプロピル、２−ス
クシノイルオキシーグロビル、（２−ヒドロキシエトキ
シ）メチル、１−（１，３−ジヒドロキン−２−プロポ
キシ）−２−ヒドロキシエトキシ８−メトキシ力ルポニ
ルーオクナル、８−カルホキシーオフナル、４−シアノ
ブチル及び４−　（ｉ　Ｈ−テトラゾール−５−イル）
ブチル。

符に、ハロゲン原子は弗素、基糸及び具象である。

実施例に挙けた化合物の他に、本発明の目的は実施例に
挙げｆｃｍ’候基の可能なすべての柑笛ゼｒ有するすべ
ての物質である。

不発明ＶＣよる１式の化合物の製法は、公知方法で式■
： Ａ 〔式中Ｒ１及びＲ４は前記のものを表わし、Ｘは反ＬＥ
、性基を表わしかつＡはぼり記のＲ５又はリボフラノシ
ルｋ　’＝表わす〕の化名物？一般式１■：ＨＮＲ，Ｒ
３（１１１１ 〔式中Ｒ２及びＲ３は前記のものを表わす〕の化合物と
反応、させ、かつ次いで成型の養・台にはりボフラノシ
ル基を表わすＡを基Ｒ５に変換するかスは基Ｒ５により
代え、 Ｒ５中に宕まれるヒドロキシル青・？保護基の脱離によ
り遊離し、 Ｒ５中に含ｆｔするヒドロキシル基を反応性カルざンヤ
誘導体との反応によりエステル化し、Ｒ５中に苫１れる
アルコキシカルざニル＆’にカルボキシル基にけん化し
、 Ｒ５中に３゛まれるシアノ基金窒化水素酸との反応によ
り１Ｈ−テトラゾール−５−イル基に変換し、 テトラヒドロフラニル−又はテトラヒドロピラニル基會
表わすＲ５に水素により代え、水系で必るＲ５ケ剖肥の
その定義に挙げられている他の基に代え、 基Ｒ１又汀Ｒ４ケ釉屹のそれらの定義に挙げられている
他の基に変換し、かつ 編付により、爾られた１式の化＠′Ｊｍ會無毒性の酸で
中和することによりその薬３１！１市に札谷な塩に′Ｒ
換すること？特徴とする。

ＢＬし性基Ｘとしては墳紮、臭糸及び低級アルキルチオ
が該当する。

例えば、リボフラノシル基Ａの４　Ｒ１１ヘＫ　換はメ
タ過沃素酸ナトリウムで処理し、次いでナトリウムテト
ラヒドリドポラナートで還元することにより行なわれる
。

更に、リボフラノシル基は鉱酸で処理することにより脱
離しかつＲ５が水系である得られた生＆？ｌ！Ｉ？！−
アルキル化によりＲ６が水素ではない１式の誘導体に変
換する。

ヒドロキシル保護基の脱離は、そのｌＥｉ住に相応して
、アルカノイル−又はアロイル示の場合は酸性又はアル
カリ住けん化により、ベンジル保護基の′＠當は水姫分
解により又は鉱酸で処理することにより、おるいはケタ
ール保護基の場合はけ性加水分解により行なうごとがで
きる。

ヒドロキシル基のエステル化にはカルボン酸又はその反
応性訪ｍ体、例えはカルボンじハロゲン化物又は−無水
物、カルボン酸アジド又はｆｏ　ｆ＋エステルが該当す
る。

シアノ基と窒化水波ｒりとの反応、は、後才をアルカリ
アジドと塩１ヒアンモニウムとからでの場で生成１−る
ことにより付なりと８利である。

テトラヒドロフラニル−又はテトラヒドロピラニル基の
貌、熾に当り水浴奴又は＋−１５シ療亀中の地酷又は硫
酸のような無機岐が好適である。

Ｒ５が水系である１式の化’ｆ’ｔ　＠’Ｔ　Ｒ５が水
素以外の１式の化合物に変換する隊に、化名物Ｒ，−Ｙ
（Ｙはｆｌｌｔはハロゲン、メテルスルホニルオキシヌ
ハトルエンスルホニルオキシのような反応性基を表わす
）で酸結合媒体中でアルキル化することにより行なうと
有利でおる。

例えは、基Ｒ１ヌはＲ４を削＾口の定真中の他の基のＲ
１ヌはＲ４に変換する場合、水系原子？ハロゲン化によ
り代え、ハロゲン原子をアミン化により代え、又はハロ
ゲン化ニトロシルとの反応によりアミノ官能基をハロケ
゛ンに代えることによりｆＴなうことができる。

一般式ｎ及びＩｌｌの出発化＠物は文献公知の９す負で
δるか又は又献云知の力紙と同様にして製造することが
できる。

薬理的に相容性の場はネ法で、９１１えは１式の化合物
會畿褐性の無（六又は自機のし、例えは塩酸、硫酸、リ
ン酸、共化水系亡゛、酢ば、乳酸、クエン酸、リンゴ酸
、サリチル酸、マロン酸、マレイン酸又はコハク酸で中
和することにより杓られる。

医薬の装造Ｖこおい℃、−舷式ｌの化合物？公知勇法で
好適な製薬的賦形剤、芳香剤、矯味剤及び着色剤と混合
しかつ例えば錠剤又は糖衣剤として成形するかもしくは
相え、する助剤の添加下に水又は油、例えばオリーブ油
中に懸濁するか又は＃解する。

一般式Ｉの物質はＵ体又は固体の形で経口的に又は腸管
外に投与することができる。殊に、注射媒体としては、
注射故で音用の安定剤、俗解助剤及び／又は緩衝欲會含
刹する水７便用する。例えは、この棟の奈加物は、酒石
酸塩−又は鋤酸地俊衝液、エタノール、ジメチルスルホ
キシド、錯体ビルダー（例えはエチレンシアミンテトラ
α［帥゛）、粘度調節用局分子矩曾捧（例えば泡体ポリ
エチレンオキシド）又−ソルビタンアンヒドリドのポリ
エチレン誘導体である。

例えば固体の賦ト剤は、デンプン、ラクトース、マンニ
ット、メチルセルロース゛、メルク、尚分散性珪酸、高
分子重合体（例えはポリエチレングリコール）でおる。

経口投与の調剤は所望のも台鵡味剤及び甘味剤會含有し
てよい。外ハ〕には本発明による物質Ｉは粉末及び軟膏
の形で使用することができる。

例えば、そのために１式の物質會生理的に相容性の粉末
状ｓｌ釈剤もしくは常用の炊膏基剤と混合することがで
きる。

投与量は、投与される人の年、令、健禮状朝及び体３ｊ
ｚ病気の程良、場合により同時に受けている他の治療法
、治療の袷度々ひ／”ＩＩ宅の作用の検知に左右される
。一般に、活性物質の一日へンは０．１〜５０１ｊ夕／
に、９（体Ｉｔ）である。一般に、所望の結果ゲタする
ためには、０．５〜４０ｍｑ、／ｋｇＺ日、殊に１．Ｌ
１〜２０１ｎｑ／に、９／日を１日当ｖ１回ないし数回
通用すると１効である。

本発明による化合物の試験・ｌｑ′内試験を、受動感作
されたモルモットの肺組織からの坑原湧発性ＳＲ８−Ａ
遊離に関して竹なった。次の′１１母により試験しｆｃ
： 予めクレブズ緩＊欣ｐ８７．４金用いてその隻、で湖 洗浄し′Ｃ殆んど血欣ケ除いた新（７く鵞出し比肺・組
織をマクイルウニイン（ＭＣ工１ｗａｉｎ　）組織破砕
機で砕解し、クレデズ緩衝？ａｐｌ”１７−４で洗浄し
かつ相同抗卵アルブミン抗血清の１＝５０−稀釈故と共
に室温で１時間恒温保持した。この抗血清ハ、モルモッ
トにダビエス（Ｄａｖｉｅｓ　）　＊（”　Ｇ、Ｅ、ダ
ビエス、Ｔ、　Ｐ、ジョンストン（Ｊｏｈｕｓｔｏｎｅ
　）　：　＠相同抗体で受動ｇ作し；ｉモルモットにお
けるアナフィラキシ−に関する定紮的研究’　：　”　
Ｉｎｔｅｒ、Ａｒｃｈ、　Ａｌｌｅｒｇｙ”、４１．６
４８〜６５４目（１９７１年）〕による児全フロインド
アジュバントの添加下に卵アルブミン（結晶化２回）ケ
ユ返し注射することにより生成した。便用するまでは抗
血清全一１８°Ｃで未稀釈で貯蔵した。

引続いて、受慶）感作組織オ２ｂ１クレブズ緩衝准ｐＨ
７，４で洗浄しかつ試験物質（３Ｘ　１０−５Ｍ）ｋ　
１ｌｒｉ加した及び冷加していないクレプズ緩衝准中の
そｎそれ、Ｆ１４００ηの試料を６０分間恒温保持し、
その体で卵アルプばン浴ａ（最終濃度１０ａｗ／ｍＡ）
の添加により抗原誘発性の５Ｒ８−Ａの遊離を開始さセ
た。この遊削反応會同谷倉の氷冷タイロッド浴液ｐＨ８
，０の添加により１５分後に停止させた。遠心分離によ
り組織全分離した後で、回腸バイオアッセイでｄＦｔｓ
　−Ａ含量を測定するまで上澄みを一１８°Ｃで貯蔵し
た。

回腸バイオアンセイは８１〕分自動化法により未処理の
モルモットからの回動片にそそざかけして災施しｆｃｏ
作柴綬西准としてはアトロビン（２Ｘ１０−’Ｍ）及び
メビラミン（１０−’ｈｔ）を添加し穴タイロ＼ド浴欧
ｐ）ｉ８−０を便用した。

試料のそそぎかけ時間は６分間であり、引続いて６分間
洗浄した。ＳＲ８−Ａ色腸の尺度としては、最大収縮振
幅（Ｋ）を使った。卵アルブミンで刺激した後で、試料
上澄み中のＳＲ６−Ａ含量は緩衝？＆対照に比べて平均
して６倍上昇したＯ ％異的に抗原で誘発されたｓＨｓ　−Ａ遊離に対する試
験物質による阻止作用は次のようにして測定した： （試験物質なしの遊離Ｋ）−（級備〃刈朋Ｋ）受動感作
され、破砕された肺７■織（モルモット）からの抗原誘
発性５Ｒ３−Ａ遊ＦＪｔ１３Ｎ　−参考物質としては西
ドイツ国特許公開第３４０６５３３号号明細書から公知
の化合物ＢＭ１１１８９を選択した。

参考物質としては西ドイツ国特許公開第３４０６５３３
号明細曹からの化合物ＢＭ１１　１８９を選択した。

実施例 例　　１ ６−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−メテルーグロビル）ア
ミンツー９−テトラヒドロビラン−２−イル−プリン ６−クロルー９−テトラヒドロビラン−２−イル−プリ
ン１０．７９　（４０ミリモル）、Ｎ−ベンジル−２−
メテルーグロビルアミン１９．５ｇ（１２０ミリモル）
及びブタノール６０１からの混合物’（ｌ−１６時間還
流加熱する。＃節し、残渣會ジクロルメタン中に取り、
稀酸酸で洗い、次いで水洗し、硫酸す）　ＩＪウム上で
乾燥さゼ、＃絹しかつりグロインで擦る。

融点９６〜９５℃の表題化合物１４．２　ｇ（理論量の
９７％）が残留する。

例　　２ 例１と同様にして次のものが得られる：例　　６ ６−〔Ｎ−シクロペンテルーＮ−（２，５−ジメナルー
ベンジル）アミノ］−９−（（２−ヒドロキシ−エトキ
シ）メチルコープリン−ヒドロクロリド ９４（２−ベンゾイルオキシ−エトキシ）メチルクー６
−クロル−プリン９．０９　（２７ミリモル）、Ｎ−シ
クロペンチル−（２，５−ジメナルーベンジル）アミン
１６．ｂ　、９　（８１ミリモル）及びブタノール１３
０ＷＬｔからの混合物全１６時間還流加熱する。濃縮し
、残渣？ジクロルメタンに増り、権酢酸、次いで水で洗
い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、義務し、メタノール
２００祷中のナトリウム５．６ｇの浴゛故？加え、６時
間還流加熱し、濃縮し、水中に取り、ジクロルメタンで
抽出し、慎酸す）　ＩＪウム上で乾燥させかつｄ　Ｍａ
する。ジクロルメタン９５％及びメタノール５％からの
浴離混合数を用いて珪酸ケ゛ルでクロマトグラフィ処理
した後で、光陽化合′＋／／Ｊ８．ｏ、！ｉ’（理論量
の７５％）が油状塩基として得られ、酢酸エチル中で製
造したそのヒドロクロリドは１６２〜１３５°Ｃで浴融
する。

例　４ 例６と同様にして％　　６−ＣＮ−シクロペンテルーＮ
−（チオフェン−２−イル−メチル）アミノ〕−９−（
２−（ヒドロキシ−エトキシ）メチル〕−プリンが収率
７Ｂ％で油林塩恭として得られる。

例　　５ ６−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−メチル−プロ胞和エタ
ノール性塩化水系俗准２００−中の６−〔Ｎ−ベンジル
−Ｎ−（２−メチル−プロピル）アミン〕−９−テトラ
ヒドロビラン−２−イル−プリン（例１の化合物）　１
７．ＯＮ　Ｃ４７６１７モル）からの鹸＃を１０分間還
流加黙する。

−晩放直後、水で稀釈し、アンモニア丞でｐＨ７に調節
しかつ沈殿全吸引蒔取する。水性２−７’ロバノールか
らの再結晶後に融点１６０〜１６２°Ｃの表題化合物１
０．５９＜理論量の８０％）が残留する。

例　　６ 例５と同様にして次のものが得られる：例　　７ ６−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−プロピル）アロー〔Ｎ
−ベンジル−Ｎ＝（２−プロピル）−アミノクー９−リ
ボフラノシル−プリン６．５ｇ（９ミリモル）及び２Ｎ
−塩ＥＳ　５　（］　ｍｔからの浴数に３０分間遠流加
熱する。冷却後、エーテルで洗い、水札全アンモニア水
でＰＩ］７にＡ１１！１節しかつ沈殿？水付２−フ０ロ
バノールから朽結晶さセる。融点２００〜２０２℃の衣
題化名物１．８９（理綱１Ｆ１′の７ｂ％）が曲らｆる
。

汐り　　８ 汐１１７と同様にしてそれぞれ９−リボフラノシル化合
物から出発し１次のものか・優られる；例　　９ ６−　（Ｎ−アリル−Ｎ−シクロヘキシル−アミノ）−
９−（１−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシ）
−２−ヒドロキシ−エテル〕プリン メタノール１００ｄ中の６−（Ｎ−アリル−Ｎ−シクロ
ヘキシルアミノ）−９−リボフラノシル−プリン３．９
　ｇ（１０ミリモル）からの油泡に室温で水４０酎中の
メタ過沃素酸ナトリウム２．１ｙの浴沿を滴加し、罠混
で４時間撹拌し、赫過し、聡ｌ＆會濃怖し、メタノール
１００Ｍ中に取り、水２０ｖＬｔｋ除加し、ナトリウム
テトラヒドリドボラナー）　３．７　、＠　ｋ加え、室
温で２時間撹拌し、濃縮し、ジクロルメタン中に取り、
水洗し、乾にもセかつ濃縮する。表題化名物２．９　／
！（理論量の７４％）全融点６０〜６５°Ｃの無定形粉
氷としＣ＊離する。

例１０ 沙＋Ｊ９と同様にしてそれぞれ９−リボフラノシル化合
物から得られる。

例１１ ６−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−メテルーグロビル）ア
はノ）−９−（２，６−ジヒドロキシ５０％−水系化ナ
トリウム１．４４．！ｉ’（３０ミリモル）及びジメチ
ルホルムアミド１００ｍｔからの７昆付物にジメチルホ
ルム７ミド６０成中の６−〇Ｎ−ペンシルーＮ−（２−
メチルーグロヒ′ル）アミン〕プリン（秒・［５の化合
物）８．、！、！Ｖ（６０ミリモル）の浴＝＊１固加し
、８０℃で９０分間（−（拌し、２．２−ゾメナルー４
−（４−メチルーベンゼンスルホニルオキシメナル）−
１，３−ジオキンラン８．（Ｓ　ｆＪ　（’ｘ　Ｏミリ
七ル）の論液を藺加し、８Ｕ℃で１礼…１拉仔し、濃縮
し、ジクロルメタン中に取９、水洗し、乾燥さセかつ６
輪する。

残渣に０．１　Ｎ−１ｍ酸２００ｍＡ中に［５，８０’
Ｃで８時間撹拌し、冷却し、エーテルで洗い、アルカリ
性に調節しかつジクロルメタンで抽出する。乾燥及びｍ
　１６後、珪酸ケ９ルでクロマトダラフイ処理をしく浴
離剤ジクロルメタン：メタノール　９５：５）かつ表題
化合物をヒドロクロリドとして単離する。融点１５５〜
１５７°Ｃ（ジエチルエーテルから）で５．２　ｇＣ，
理ｍ　’！“の４４％）が得られる。

例１２ 沙１」１１と同様にして次のものが得られる：例１６ ６−　（Ｎ−アリル−Ｎ−シクロヘキシル−アミノ）−
９−（８−メトキシカルボニルーオクナ２−プロパツー
ル１００ｍｊ中のナトリウム０．７　ｇ（３０ミリモル
）の浴数に６−（Ｎ−アリル−Ｎ−シクロヘキシル−ア
ミノ）プリン（例８ｊの化’５ｖＩＪ）　７．７　ｇ（
５１］　ミ’Ｊ　モル）　２Ｄ［Ｉえ、１０分ｉｉ１４
０°Ｃに加温し、９−ブロム−ノナン酸−メチルエステ
ル７、ＦＭ（１０ミリモル）全装入し、１６時間還流υ
目熱し、ａ紬し、水中に取り、ジクロルメタンで抽出し
、乾燥さ。けかつ良怖する。珪酸ケゞルでクロマトグラ
フィ′５理後（浴雌剤ジクロルメタン：メタノール９５
：５）、表題化付物４．８．９　（理論量の６７％）が
油状物として得られる。

１列　１４ ６−（Ｎ−アリル−Ｎ−シクロヘキシル−アミノ）−９
−（８−カルボキシオクチル）プリン汐す１６の化名物
３．２　！９（７，り　ｊリモル）全５０％−カセイソ
ーダ５０ｍ１及びエタノール４０祷と共に５時間還流加
熱する。濃縮し、水中に耕ｌ！’）　、エーテルで洗い
、水相ｋＰ１（６に調節し、ジクロルメタンで抽出し、
乾燥さセかつ濃縮する。ジエチルエーテルで婦った後、
融点１００〜１０２６Ｃの六題化合物２．２　、！、”
　（理論量の７１％）かイ砦られる。

例１５ ６−（Ｎ−７リルーＮ−シクロヘキシル−アミノ）−９
−（２−ヒドロキシ−プロピル）プリジメチルスルホキ
シド１５［１１ｍ６中の６〜（Ｎ−アリルーＮ−シクロ
ヘキシル−アミノ）プリン（例８ｊの化合ｖｉＪ）１２
．８．９（５０ミリモル）の桁数に炭酸カリウム７．６
ｇ全４０℃でＤｌｌえ、１０分間後撹拌し、室温に冷却
し、１，２−エポキシプロパン５．８ｙを滴加し、１漉
で５日出ｊ併押し、濃縮しかつ珪へフケ９ルでクロマト
グラフィ鉛塩ヲ１°る（浴灯剤ジクロルメタン：メメノ
ール　９７　：３）。ジエチルエーテルで憚った後、融
点１０８〜１１０°ＣＩ：Ｄ表題化も・吻５．７ｇ（理
論−の６６％）が単一される。

汐１１１６ ６−（Ｎ−アリル−Ｎ−シクロヘキシル−アミン）−９
−（２−アセトキシ−プロピル）ゾリン ピリジン３０　ＱＬＡ甲の汐り１５の化名物２．６９（
７，５ミリモル）の浴数に無水σμ酸１．０ｍＡｋ１両
υ［１し、室温で１６時間撹拌し、水中に注ぎ、酢酸エ
チルで佃出し、中佐になる丘で洗い、乾燥さセかつ（漣
べ白する。衣に息化名・１勿１−８＆（Ｉｔ調知・の６
７％）が１山状物としてイ参られる。

例１７ ６−（Ｎ−アリル−Ｎ−７クロヘキシルーアミ／）−９
−（２−スクシノイルオキンープロビル）プリン ヒ＋）’）ン４　ＤｒｒｔＡ中ｔ７）ｆ／１１１５ノ化
８？ｙｊ、０　＆（１０ミリモル）の浴沿に飽水コハク
ａ１．３ｇケ加え１．６日間５０°Ｃに加温し、ａ紬し
、稀炭酸水系ナトＩＪウム浴敢中に取り、ジエチルエー
テルで洗いかつ水相ｋｐＨ５にθｊＨする。融点１２２
〜１２６９Ｃの表題化も物２．１’（理論量の５８％）
ケ単べする。

例１８ ６−〔Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（２，５−ジメナルー
ベンジル）アミノ］−９−（Ａ−シア２−プロパノール
りＯｑａ中のナトリウム０．６４９の浴故に例８にの化
合物ｉ、８．９（ｊ５ミ１１モル）を加オ、１０分間蹟
洸加〆、し、５−ブロムーバレｐニドＩＪル２．４５　
ｇ’、ｒυ［」えかつ４日間還流沸騰さセる。ａ廁百し
、ジクロルメタン中に取り、水洗し、−絶し〃・つＩ１
４＝Ｍケ゛ルでクロマトグラフィ処理金する。ジクロル
メタン：メタノール９７：３で俗離後、衣用化合物ｓ、
ｓｙ（理嗣搦の６５％）が油状１〃として祷られる。

例１９ 秒１１１８と同様にして油状９勿として次のものが得ら
れる： 例２０ ６−［Ｎ−シクロペンテルーＮ−（２，５−ジメナルー
ペンシル）アミン］−９−［４−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）デナル］ゾリンーヒドロクロリド ｈ　１８　ｑ；化合’ａ　３−８９　（９−Ａミリモル
）、アジ化ナトリウム１．９．９’、塩化アンモニウム
１．５ｙ及びジメチルホルムアミドろ［］ｄからの混合
１ｔ−３日１ｕｊ　１２５℃に加熱する、アジ化ナトリ
ウム１．２Ｉ及び塩化アンモニウム１．Ｏ＆に丈に添加
し、６時１＋Ｊｌ　１　２５°Ｃで債慣拌し、冷却し、
譲屑白し、酢酸エテル中に取り、水洗し、ＩＮ−カセイ
ソーダで佃出しかつ水相ゲ塩酸で酸性にする。ジクロル
メタンで佃出し、設置１６シかつエーテルで擦った後、
ｉ点１４０〜１４２’Ｃの表題化合物１．７ｙ（理論あ
の６８％）が得られる。

ｔクリ２１ し１１２０と同様にして次の化付物が侍られる：例２２ ６−（Ｎ−７リルーＮ−シクロヘキシル−アミノ）−２
−メチルアミノ−９−テトラヒドロフラン−２−イル−
プリン ６−（Ｎ−アリル−Ｎ−シクロヘキシル−アミノ）−２
−クロル−９−テトラヒドロフラン−２−イル−ゾリン
Ｆ３．５．９　（２２ミリモル）及びメチルアミノで飽
和したメタノール１５　ｏ　ｉ＋’ｌεからの混自゛１
勿全４８時間オートクレーブ中で１００°ＣＫＩＩ］熱
する。次に躊島し、ジクロルメタン中に取り、水洗し、
乾燥さヤかつｐ衿する。

ジクロルメタンでクロマトグラフィ＝　ｊＪＳ８俟Ｖ’
Ｃ亡題化合’！／Ａ６．４９（理論前の８２％）が油状
物として得られる。

例２６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１及びＲ＿４は同じか又は異なつていて、そ
   れぞれ水素、ハロゲン原子又は基−ＮＲ＿６Ｒ＿７を表
   わし、 Ｒ＿２及びＲ＿３は同じか又は異なつていて、それぞれ
   Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル基、Ｃ＿２〜Ｃ＿６−アルケ
   ニル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿７−シクロアルキル基、フェニル
   部がハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル
   、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アル
   キルチオ又はトリフルオルメチル１個以上により置換さ
   れていてよく、アルキル部に炭素原子１〜４個を有する
   直鎖状又は分枝鎖状のフェンアルキル基、フリルメチル
   −又はフリルエチル基、チオフェンメチル−又はチオフ
   ェンエチル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基により置換
   されていてよいピリジルメチル−又はピリジルエチル基
   、インダニル基もしくはテトラヒドロナフチル基を表わ
   し、 Ｒ＿５は水素、テトラヒドロフラニル−、テトラヒドロ
   ピラニル−又はＣ＿１〜Ｃ＿１＿０−アルキル基を表わ
   し、これはヒドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルカノイル
   オキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシカルボニル、Ｃ＿
   ２〜Ｃ＿６−カルボキシアルカノイルオキシ、Ｃ＿２〜
   Ｃ＿６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ＿３〜Ｃ＿６−ジヒ
   ドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ又は１Ｈ−テ
   トラゾール−５−イル１個以上により置換されていてよ
   く、 Ｒ＿６及びＲ＿７は同じか又は異なつていて、それぞれ
   水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル基を表わすか、又は一
   緒になつて酸素、硫黄又は基ＮＲ＿８により遮断されて
   いてよいＣ＿２〜Ｃ＿５−アルキレン基を表わし、かつ Ｒ＿６は水系又はＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキル基を表わす
   〕のＮ＾６−ジ置換プリン誘導体又は薬理的に相容なそ
   の塩。 ２、Ｒ＿１及びＲ＿４が同じか又は異なつていて、それ
   ぞれ水素、メチルアミノ−又はジメチルアミノ基を表わ
   し、 Ｒ＿２及びＲ＿３は同じか又は異なつていて、それぞれ
   ２−プロピル−、２−メチルプロピル−、３−ペンチル
   −、アリル−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−、
   インダニル−、塩素、弗素、メチル、トリフルオルメチ
   ル又はメトキシ１個以上により置換されていてよいベン
   ジル−、フリルメチル−、チオフェンメチル−、チオフ
   ェンエチル−又はメチルにより置換されていてよいピリ
   ジンメチル基を表わし、 Ｒ＿５が水素、テトラヒドロフラニル−、テトラヒドロ
   ピラニル−、２，３−ジヒドロキシプロピル−、１−（
   １，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシ）−２−ヒドロ
   キシ−エチル−、２−ヒドロキシプロピル−、２−アセ
   トキシプロピル−、２−スクシノイルオキシ−プロピル
   −、８−カルボキシオクチル−、４−シアノブチル−、
   （２−ヒドロキシエトキシ）メチル−又は４−（１Ｈ−
   テトラゾイル）ブチル基を表わす特許請求の範囲第１項
   記載の誘導体又は薬理的に相容なその塩。 ３、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１及びＲ＿４は同じか又は異なつていて、そ
   れぞれ水素、ハロゲン原子又は基−ＮＲ＿６Ｒ＿７を表
   わし、 Ｒ＿２及びＲ＿３は同じか又は異なつていて、それぞれ
   Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル基、Ｃ＿２〜Ｃ＿６−アルケ
   ニル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿７−シクロアルキル基、フェニル
   部がハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル
   、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アル
   キルチオ又はトリフルオルメチル１個以上により置換さ
   れていてよい、アルキル部に炭素原子１〜４個を有する
   直鎖状又は分枝鎖状のフェンアルキル基、フリルメチル
   −又はフリルエチル基、チオフェンメチル−又はチオフ
   ェンエチル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基により置換
   されていてよいピリジルメチル−又はピリジルエチル基
   、インダニル基もしくはテトラヒドロナフチル基を表わ
   し、 Ｒ＿５は水素、テトラヒドロフラニル−、テトラヒドロ
   ピラニル−又はＣ＿１〜Ｃ＿１＿０−アルキル基を表わ
   し、これはヒドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルカノイル
   オキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシカルボニル、Ｃ＿
   ２〜Ｃ＿６−カルボキシアルカノイルオキシ、Ｃ＿２〜
   Ｃ＿６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ＿３〜Ｃ＿６−ジヒ
   ドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ又は１Ｈ−テ
   トラゾール−５−イル１個以上により置換されていてよ
   く、 Ｒ＿６及びＲ＿７は同じか又は異なつていて、それぞれ
   水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル基を表わすか、又は一
   緒になつて酸系、硫黄又は基ＮＲ＿８により遮断されて
   いてよいＣ＿２〜Ｃ＿５−アルキレン基を表わし、かつ Ｒ＿８は水素又はＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキル基を表わす
   〕のＮ＾６−ジ置換プリン誘導体又は薬理的に相容なそ
   の塩を製造する方法において、公知方法で式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ｒ＿１及びＲ＿４は前記のものを表わし、Ｘは反
   応性基を表わしかつＡは前記のＲ＿５又はリボフラノシ
   ル基を表わす〕の化合物を一般式III： ＨＮＲ＿２Ｒ＿３　（III） 〔式中Ｒ＿２及びＲ＿３は前記のものを表わす〕の化合
   物と反応させ、かつ次いで所望の場合には リボフラノシル基を表わすＡを基Ｒ＾５に変換するか又
   は基Ｒ＿５により代え、 Ｒ＿５中に含まれるヒドロキシル基を保護基の脱離によ
   り遊離し、 Ｒ＿５中に含まれるヒドロキシル基を反応性カルボン酸
   誘導体との反応によりエステル化し、 Ｒ＿５中に含まれるアルコキシカルボニル基をカルボキ
   シル基にけん化し、 Ｒ＿５中に含まれるシアノ基を窒化水素酸との反応によ
   り１Ｈ−テトラゾール−５−イル基に変換し、 テトラヒドロフラニル−又はテトラヒドロ ピラニル基を表わすＲ＿５を水素により代え、水素であ
   るＲ＿５を前記のその定義に挙げられている他の基に代
   え、 基Ｒ＿１又はＲ＿４を前記のそれらの定義に挙げられて
   いる他の基に変換し、かつ 場合により、得られた I 式の化合物を無毒 性の酸で中和することによりその薬理的に相容な塩に変
   換することを特徴とするＮ＾６−ジ置換プリン誘導体の
   製法。 ４、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１及びＲ＿４は同じか又は異なつていて、そ
   れぞれ水素、ハロゲン原子又は基−ＮＲ＿６Ｒ＿７を表
   わし、 Ｒ＿２及びＲ＿３は同じか又は異なつていて、それぞれ
   Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル基、Ｃ＿２〜Ｃ＿６−アルケ
   ニル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿７−シクロアルキル基、フェニル
   部がハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル
   、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アル
   キルチオ又はトリフルオルメチル１個以上により置換さ
   れていてよく、アルキル部に炭素原子１〜４個を有する
   直鎖状又は分枝鎖状のフェンアルキル基、フリルメチル
   −又はフリルエチル基、チオフェンメチル−又はチオフ
   ェンエチル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基により置換
   されていてよいピリジルメチル−又はピリジルエチル基
   、インダニル基もしくはテトラヒドロナフチル基を表わ
   し、 Ｒ＿５は水素、テトラヒドロフラニル−、テトラヒドロ
   ピラニル−又はＣ＿１〜Ｃ＿１＿０−アルキル基を表わ
   し、これはヒドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルカノイル
   オキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシカルボニル、Ｃ＿
   ２〜Ｃ＿６−カルボキシアルカノイルオキシ、Ｃ＿２〜
   Ｃ＿６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ＿３〜Ｃ＿６−ジヒ
   ドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ又は１Ｈ−テ
   トラゾール−５−イル１個以上により置換されていてよ
   く、 Ｒ＿６及びＲ＿７は同じか又は異なつていて、それぞれ
   水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル基を表わすか、又は一
   緒になつて酸素、硫黄又は基ＮＲ＿８により遮断されて
   いてよいＣ＿２〜Ｃ＿５−アルキレン基を表わし、かつ Ｒ＿８は水素又はＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキル基を表わす
   〕のＮ＾６−ジ置換プリン誘導体又は薬理的に相容なそ
   の塩並びに常用の薬理的賦形剤及び助剤を含有して成る
   アレルギー性疾患の治療剤。