PL169022B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-podstawionego fenylo-4-oksy-1-aminobutanu PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-podstawionego fenylo-4-oksy-1-aminobutanu PLInfo
- Publication number
- PL169022B1 PL169022B1 PL91295029A PL29502991A PL169022B1 PL 169022 B1 PL169022 B1 PL 169022B1 PL 91295029 A PL91295029 A PL 91295029A PL 29502991 A PL29502991 A PL 29502991A PL 169022 B1 PL169022 B1 PL 169022B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- general formula
- formula
- hal
- halogen
- chlorine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1 -aminobutanu o ogólnym wzorze I W zór I w którym R4 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, a R6 , oznacza rodnik chlorowcobenzylowy o wzorze Wzór Ia w którym Z oznacza atom chlorowca; lub R5 oznacza etoksyetyl, R6 oznacza grupe HOH, =O lub ? O-tetrahydropiranyl, R, oznacza tert-butyl, karboksyl lub grupe znam ienny tym , ze kondensuje sie chlorowcobenzimidazol o ogólnym wzorze II Wzór II w którym R4 ma poprzednio podane znaczenie, a Hal oznacza atom chloru lub bromu, z pochodna chlorow cow a w ybrana z grupy obejm ujacej pochodna benzylow a o ogólnym wzorze III W zór III i halogenków etoksyetylu o ogólnym wzorze III' CH1 -CH2 -O -CH2 CH2Hal (III') w których to wzorach Hal oznacza atom chloru lub bromu, a Z oznacza atom chlorowca, i otrzymana chlorowcowa podstawiona pochodna benzimidazolu o ogólnym wzorze IV W zór (IV) w którym R4 i R 5 maja wyzej podane znaczenie kondensuje sie z piperazyna w rozpuszczalniku wybranym sposród weglowodorów aromatycznych, nie podstawionych lub podstawionych, w temperaturze zawartej miedzy 40" a temperatura wrzenia rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 do 24 godzin, po czym otrzymana pochodna benzimidazolowa o ogólnym wzorze V Wzór (V) w którym R4 oznacza atom wodoru lub chloru, a R5 ma wyzej podane znaczenie, kondensuje sie z 4-chlorow co-1 -(4-R,-fenylo)bu- tanem o wzorze VI W zór (VI) w którym Hal oznacza atom chloru lub bromu, a R6 i R7 maja wyzej podane znaczenia i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze I utlenia sie dzialaniem metalicznego czynnika utleniajacego do ketonu lub przeksztalca w sól addycyjna z kwasem nieorganicznym lub organicznym. PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-fenylo-4-oksy1-aminobutanu o ogólnym wzorze I
(CH_)
R,
Rc (I) w którym R4 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca a R5 oznacza rodnik chlorowcobenzylowy o wzorze
169 022 w którym Z oznacza atom chlorowca, lub R5 oznacza etoksyetyl, Ró oznacza grupę HOH, H =0 lub —O-tetrahydropiranyl, R7 oznacza tert-butyl, karboksyl lub
CHI 3
-C-C00H,
CH
Sposobem według wynalazku wytwarza się również sole związków o ogólnym wzorze I z kwasem mineralnym lub organicznym, korzystnie dopuszczalne farmaceutycznie. Te z nich, które nie mogą być stosowane w lecznictwie, jak jodany, nadjodany, sole Reineche lub pikryniany, służą do wydzielania, oczyszczania lub oznaczania.
Z drugiej strony cząsteczki o ogólnym wzorze I zawierają co najmniej jeden atom węgla asymetrycznego i z tego względu mogą być rozdzielane na izomery optyczne, zwłaszcza przez krystalizację soli z kwasem chiralnym, takim jak kwas d-kamfosulfonowy, kwas dibenzoilowinowy, kwas N,N-dietylotartramowy, kwas d-glukozo-1-fosforowy.
Związki o ogólnym wzorze I mogą być również rozdzielane na swoje izomery optycznie czynne przez estryfikację kwasem optycznie czynnym jak kwas 1 -mentoksyoctowy i następnie odpowiednie zmydlenie. Możliwe jest także rozdzielenie tych estrów przez hydrolizę enzymatyczną lub chromatografowanie na kolumnie wypełnionej chiralnym absorbentem.
Sposób wytwarzania nowych związków o ogólnym wzorze I,
w którym R4 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca a R5 oznacza rodnik chlorowcobenzylowy o wzorze
CH // w którym Z oznacza atom chlorowca, lub R5 oznacza etoksyetyl, Rć oznacza grupę HOH, H =0 lub —O-tetrahydropiranyl, R7 oznacza tert-butyl, karboksyl lub grupę
CHI 3
-C-C00H,
CH.
według wynalazku polega na tym, że kondensuje się chlorowcobenzimidazol o ogólnym wzorze II
Hal '•Wv (II)
169 022 w którym R ma poprzednio podane znaczenie a Hal oznacza atom chloru lub bromu, z pochodną chlorowcową wybraną z grupy obejmującej pochodną benzylową o ogólnym wzorze ID
i halogenków etoksyetylu o ogólnym wzorze III' (III)
CH3-CH2-O-CH2CHąHal w których to wzorach Hal oznacza atom chloru lub bromu, a Z oznacza atom chlorowca i otrzymaną chlowowcową podstawioną pochodną benzimidazolu o ogólnym wzorze IV
(IV) w którym R4 i R 5 mają wyżej podane znaczenia kondensuje się z piperazyną w rozpuszczalniku wybranym spośród węglowodorów aromatycznych, nie podstawionych lub podstawionych, w temperaturze zawartej miedzy 40° a temperaturą wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 do 24 godzin, po czym otrzymaną pochodną benzimidazolową o ogólnym wzorze V
(V) w którym R4 oznacza atom chloru lub wodoru, a R5 ma wyżej podane znaczenie kondensuje się z 4-chlorowco-1-(4-R7-fenylo) butanem o wzorze VI
(CH2}3
Hal (VI) w którym Hal oznacza atom chloru lub bromu, a R& i R7 mają wyżej podane znaczenie i ewentualnie otrzymany związek o wzorze I utlenia się działaniem metalicznego czynnika utleniającego do ketonu lub przekształca w sól addycyjną z kwasem nieorganicznym lub organicznym.
Tak otrzymane związki o ogólnym wzorze I, zawierające podstawnik benzimidazolowy mogą być:
- utleniane do odpowiedniego ketonu przez działanie metalicznego czynnika utleniającego
- przekształcane w sole addycyjne z kwasem mineralnym lub organicznym
- oczyszczane metodami fizycznymi lub chemicznymi, na przykład przez krystalizację lub chromatografię
- identyfikowane i oznaczane ze względu na próby farmakologiczne klasycznymi metodami analizy, takimi jak analiza elementarna, fotometria w podczerwieni, ultrafiolecie, magnetyczny rezonans jądrowy, wysokosprawna chromatografia cieczowa.
Związki o ogólnym wzorze I odznaczają się korzystnymi właściwościami farmakologicznymi antyhistaminowymi i antyalergicznymi. Pochodne o ogólnych wzorach I
169 022 i ich dopuszczalne fizjologicznie sole mają zwłaszcza właściwości antyhistaminowe przez działanie na receptory H1 tego samego typu jakie napotkano w Astemizolu.
Związki o ogólnym wzorze I znajdują w związku z tym zastosowanie w lecznictwie, zwłaszcza w zaburzeniach alergicznych i w leczeniu astmy.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku stosuje się w kompozycjach farmaceutycznych, zawierających jako składnik czynny pochodną o ogólnym wzorze I lub jedną z jej fizjologicznie dopuszczalnych soli, zmieszane lub połączone z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
Tak otrzymane kompozycje farmaceutyczne występują korzystnie w postaciach przystosowanych do podawania doustnie, takich jak na przykład tabletki, drażetki, kapsułki żelatynowe, lub jako preparaty przystosowane do podawania drogą podjęzykową, nosową, oczną, nadających się do wstrzyknięć, do picia, jak również do aerozoli lub do drogi odbytniczej. Dawka jednostkowa będzie mogła zawierać się miedzy 1 mg i 20 mg. Dawka dzienna zmienia się między 1 i 100 mg u osób dorosłych. Następujące przykłady podano jako nie ograniczające i objaśniające wynalazek. Temperatury topnienia, z wyjątkiem wzmianki przeciwnej zostały oznaczone w aparacie Mettlera. Widma w podczerwieni otrzymano za pomocą spektrofotometru Perkin-Elmera 1600 seri FTIR. Widma UV - za pomocą spektrofotometru Kontron, Uvikon 860. Oznaczenia HPLC (wysoko sprawna chromatografia cieczowa) wykonywano na aparacie Waters 600 E wyposażony w integrator APC4.
Przykład 1-(4-fluorobenzylo)-2-[4-(4-tert-butylofenylo)-4-hydroksybutylo) piperazynojbenzimidazol
Stadium A: 2-chlorobenzimidazol
Rozwtór 2-hydroksybenzimidazolu (40,2g) w 93 ml tlenochlorku fosforu doprowadzono do wrzenia przy mieszaniu w ciągu 6 godzin. W końcu reakcji doprowadza się do -10°C i hydrolizuje 100g potłuczonego lodu i 100 ml lodowatej wody. Dodaje się wolno 249 ml 10n roztworu wodorotlenku sodu dla uzyskania obojętnego pH. Produkt jest odsączony, przemyty minimalną ilością wody, kryształy dodano do gorącego etanolu. Po ochłodzeniu odsącza się i zatęża do sucha wyciąg alkoholowy.
Stadium B: 2-chloro-1-(4-fluorobenzylo)benzimidazol 11g 2-chlorobenzimidazolu przeprowadza się w roztwór w 74 ml wody i 17,35 ml 30% roztworu wodorotlenku sodu. Mieszaninę doprowadza się do 82°C i dodaje wolno 23,76g chlorku 4-fluorobenzylu przez 5 godzin. Gdy reakcja jest zakończona, ochładza się do 20°C i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Produkt jest krystalizowany z octanu etylu.
Stadium C: 1-(4-fluorobenzylo)-2-piperazynylobenzimidazol 40,8g bezwodnej piperazyny i 60g 2-chloro-(4-fluorobenzylo)-benzimidazolu wprowadza się do 168 ml ksylenu. Mieszaninę doprowadza się do 80°C podczas 10 godzin. Gdy reakcja już nie postępuje, sprowadza się temperaturę do 20°C i doprowadza pH do 2 30% wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego. Przemywa się wodą, następnie doprowadza się do pH 11 węglanem sodu. Produkt ekstrahuje się eterem izopropylowym. Ostatecznie otrzymuje się 46g produktu.
Stadium D: 1 -(4-fluorobenzylo)-2-[4-(4-tert-butylofenylo)-4-hydroksybutylo)piperazyno]benzimidazol 28,45g 2-piperazyno-1-(4-fluorobenzylo)benzimidazolu, 9,7g węglanu sodu, 13,66g jodku sodu i 30g 4-chloro-1-[4-tertbutylo]fenylo-1-tetrahydropiranyloksybutanu miesza się z 80 ml n-butanolu. Roztwór jest doprowadzony do 100°C w ciągu 16 godzin. Gdy reakcja jest zakończona, produkt jest ekstrahowany eterem izopropylowym, faza organicznajest przemywana do zobojętnienia, następnie zatężana do sucha. Alkoholową grupę funkcyjną uwalnia się przez hydrolizę 0,6% roztworem kwasu chlorowodorowego w ciągu 45 minut. Produkt ekstrahuje się na nowo eterem, zobojętnia węglanem sodu i krystalizuje z eteru izopropylowego z minimalną ilością etanolu. Ostatecznie otrzymuje się 19,90g czystego produktu, mającego temepraturę topnienia: 179°C.
Analiza: C32H39N4OF % obliczono: C 74,70 H 7,58 N 10,89 F 3,69 znaleziono: 73,57 7,73 10,71 3,66
UV (MeOH): maks. nm: 285,6 - 248,8 i 213 IR (KBr): cm'1: 954, 1080, 1129, 1609, 3222
169 022
NMR [’H] (CDCl 3, wzorzec wewnętrzny TMS, w ppm): 1,3 (S, 9H, C(CH3)3), 4,65(td, 1H,
-CH-O), 5,15(S, 2H, -CH2-benzyl), 6,90-7,65 (M, 12 arom)
Chlorowodorek: temperatura topnienia 173-175,5°C
Fumaran: temperatura topnienia 196-197°C
Przykłady sporządzania postaci farmaceutycznych
A) Kapsułki żelatynowe
Składnik czynny 20g
Laktoz 100g
Celuloza mikrokrystaliczna 22g
Stearynian magnezu lg
Krzemionka koloidalnalg qs na 100 kapsułek żelatynowych
B) Tabletki
Składnik czynny 50g
Laktoza do prasowania 1360g
Avicel PH 101 200g
Precirol 20g
Krzemionka koloidalna 20g qs na 10000 tabletek
C) Roztwór do picia
Składnik czynny 110 mg
Środki konserwujące lmg
Sorbitol roztwór 70% 50g
Alkohol 95° 20g
Woda oczyszczona qs ad 110g
D) Do wstrzyknięć
Składnik czynny (S/postać soli) jako zasada 1 mg
Chlorek sodu 5mg
Fosforan jednozasadowy qs Ph 5,5/6
Woda PPI qs ad 5 ml
E) Czopki
Składnik czynny 2,,5 mg
Witepsol H35/H37/50/50 qs ad 3g
F) Aerozole
Składnik czynny 33%
Sorbitolu trójoleinian 2 do 2,5%
Czynnik wytłaczający qs ad 100%
G) Płynny do oczu
Składnik czynny w postaci chlorowodorku 1 mg
Chlorek benzalkoniowy 0,00125 mg
Woda oczyszczona qs ad 5 ml
Badania farmakologiczne związków według wynalazku
Badania farmakologiczne związków według wynalazku obejmowały dwa aspekty: oznaczanie działania podstawowego typu antyhistaminowego H11 badanie ewentualnych niepożądanych zjawisk wtórnych w centralnym układzie nerwowym (SNC). Do każdego z tych dwóch celów można było użyć albo metody in vitro pomiaru powinowactwa do receptorów specyficznych albo badania na wyodrębnionych narządach jako modelach działania farmakologicznego in vivo.
I Oznaczania działania anty-H1
1.1. Pomiar powinowactwa do receptorów H1
Badane związki, o rosnących stężeniach, są inkubowane z preparatami błonowymi homogenatów z kory mózgowej szczura lub płuca świnki morskiej w obecności ligandu specyficznego receptorów H1: mepiraminy znaczonej trytem o ustalonym stężeniu 2nM. Po 30 minutach w 25°C przy pH 7,4 w buforze 50 nM Tris-HC1 dla błon kory mózgowej lub 0,5 M Na2HPO4/
169 022 /KH2PO4 dla błon płuca, pozostała część związana ligandu znaczonego trytem jest liczona przez scyntylację w środowisku ciekłym po odsączeniu na aparacie Brandela i kilkakrotnym przemyciu. Zależność miedzy stężeniem badanego związku i hamowaniem wiązania specyficznego mepiraminy znaczonej trytem do receptorów H1 pozwala obliczyć stężenie hamujące w 50% (CI50).
W takich warunkach doświadczalnych, związek z przykładu I wykazuje CI50 1,1 x 10‘6M wobec receptorów H1 kory mózgowej szczura oraz 2,7 x 10'&M wobec receptora H1 płuca świnki morskiej w stosunku odpowiednio do 1 x 10’6M i 3,2 x 106M dlaterfenadyny substancji anty-H1, nie uśmierzającej, odniesienia (Woodward and Munro, 1982). Te dwa produkty posiadają więc in vitro bardzo podobne powinowactwo do receptorów H1 dla dwóch różnych gatunków.
1.2. Badania wyodrębnionego jelita krętego świnki morskiej
Kolejne stężenia badanych związków badano w stosunku do takiej samej serii rosnących stężeń histaminy, która działa przez swe receptory H1 na włókna mięśni gładkich ścianki jelita krętego umieszczonej w kąpieli utrzymującej przy życiu według metody opisanej szczegółowo przez Perry i wsp. (1970). Przesunięcie zależności między efektem skurczowym i stężeniem histaminy przez badany związek, określa działanie anty-H1.
W takich warunkach doświadczalnych związek z przykładu I i terfenadyna zachowują się w sposób bardzo zbliżony: brak efektu przy 10’7M, hamowanie typu kompetytywnego (to jest pozwalającego odzyskać całkowite działanie histaminy przy stężeniu wyższym) przy 10-M, i hamowanie częściowo odwracalne (to jest antagonizujące część skurczu wzbudzonego przez histaminę niezależnie od jej stężenia) przy 10'5M. O ile związek z przykładu I zdaje się trochę bardziej czynny niż terfenadyna przy 10'6M, wydaje się być odwrotnie przy 10’5M, tak, że żaden z tych wypadków nie jest znamienny dla tych dwóch produktów.
1.3. Badania nad histaminowym skurczem oskrzeli u świnki morskiej
Wdychanie aerozolu o stężeniu 1 promila histaminy (roztwór w wodzie destylowanej, rozpylony aparatem Hospitak) wywołuje u świnki morskiej skurcz oskrzeli, który towarzyszy unieruchomieniu zwierzęcia na boku. Czas, który powoduje upadek zwierząt na bok jest mierzony w ciągu najwyżej 5 minut. Okres ten jest nazwany czasem odporności i przedłuża się gdy zwierzęta otrzymały najpierw susbtancję, obdarzoną właściwościami anty-H1. Powyżej 300 sekund obserwacji zwierzęta są uważane za zabezpieczone przed działaniem histaminy zwężającym oskrzela (Olsson, 1971).
Drogą śródotrzewnową prawie całkowite zabezpieczenie wszystkich zwierząt poddanych badaniu utrzymano 30 minut po podaniu 19 mg/kg terfenadyny lub związku z przykładu I, przy czym uważa się ich działanie za bardzo podobne. Przy 1 i 3 mg/kg terfenadyna i związek z przykładu I pozostają mało skuteczne w tych samych warunkach doświadczalnych. W tym zakresie dawek, krzywe regesji pozwalają na obliczenie dawki skutecznej w 50% (DE50) dla każdego z produktów: około 6,7 mg/kg dla związku z przykładu I i około 7 mg/kg dla terfenadyny.
Drogą doustną jedna dawka 10 mg/kg była badana w zależności od czasu. Świnki morskie, otrzymujące taką dawkę terfenadyny lub związku z przykładu I, przeszły próbę aerozolową z histaminą 30 minut, 1, 2, 4, 6, 12 i 24 godziny po podaniu dawki (8 zwierząt na jeden produkt dla każdego czasu). Terfenadyna zabezpieczyła wszystkie potraktowane zwierzęta tylko przez 4 godziny, podczas gdy wszystkie zwierzęta otrzymujące związek z przykładu I całkowicie uodporniły się na działanie wdychanej histaminy aż 12 godzin po przyjęciu anty-H1. W czasie 24 godzin, całkowite zabezpieczenie (>5 minut) uwidacznia się jeszcze u 50% zwierząt potraktowanych związkiem z przykładu I, który wykazuje więc czas działania dłuższy niż dla terfenadyny.
W konkluzji związku z przykładu I wyróżnia się spośród związków według wynalazku jako nośnik podstawowej czynności anty-H1 o tej samej mocy wewnętrznej co tetrafenadyna (CI50 dla receptorów H1, hamowanie zwężenia histaminowego wyodrębnionego jelita krętego u świnki morskiej, DE50 drogą śródotrzewnową w stosunku do histaminowego skurczu oskrzeli u świnki morskiej, ale o dłuższym czasie działania po podaniu drogą doustną (histaminowy skurcz oskrzeli u świnki morskiej).
169 022
II Badanie ewen tualnego działania ubocznego na SNC.
2.1. Pomiary powinowactwa do różnych receptorów nagropośradniczących.
Związek z przykładu I, wybrany na podstawia swojego podstawowego działanie anty-H1 został porównany z dwiema cząsteczkami anty-H 1, reprezentującymi dwie generacje czynników farmakologicznych tej klasy. Mepiramina należy do pierwszej generacji, która wykazuje szczątkowe właściwości uśmierzające wobec SNC. Terfenadynajest pierwszą przedstawicielką drugiej generacji anty-Hl, która jest dotąd pozbawiona działania ubocznego wobec SNC (Garrison, 1990).
Grupa receptorów błonowych różnych narządów szczura została przebadana według tej samej zasady, co receptor Hl w następujących zebranych warunkach:
- Adenozynowy Ai: kora mózgowa, 90 minut w 25°C w 50 mM Tris-HCl o pH 7,7 wobec lnM 3H-cykloheksyloadenozyny,
-Adenozynowy A2 - ciało prążkowane, 60 minut w 25°C w 50 mM Tris-HCl o pH 7,7 z dodatkiem 50 mM cyklopentyloadenozyny, 10 nM MgCl2 i adanozyno/dazaminczy (0,1 jednostki/ml), wobec 4 nM H-NECA (5'-N-atylokarboksycmidodanozyny).
- Muskarynowy M1: próbka zbiorcza kory mózgowej, ciała prążkowanego i hipokampu, 60 minut w 25°C w 10 mM Na2HPO4/ /KHPO4 o pH 7,4 wobec 2 nM3H-pirenzepiny
-Muskaranowy M 2: próbka zbiorcza serca, jelita krętego i móżdżku, 60 minut w 22°C w 50 mM Tris-HCl o pH 7,5 wobec 0,5 nM 3H-ONB (chinuklidynylobadzylanu)
- miejsca główne dla benzodiazepin: mózg całkowity, 90 minut w 0°C w 50 mM Tris-HCl o pH 7,1 wobec 0,3 nM ^-flunitrazepamu
- miejsca obwodowe dla benzodiazepin: mózg, 90 minut w 25°C w 90 mM Na2HPO4/KHPO4, 81 mM NaCl i 9,5 mM KCl o pH 7,4 wobec 1 nM 3H-PK11195
- GABAa: mózg całkowity, 20 minut w 4°C w 50 mM Tris-HCl o pH 7,2 z dodatkiem 0,5 promila Triton Χ-100, wobec 5nM 3H-muscimolu
- GABAb: móżdżek, 10 minut w 22°C, w 50 mM Tris-HCl o pH 7,4 z dodatkiem 1,2 mM MgSO4 i 2,5 mM CaCl2, wobec 20 mM 3H-baclofenu.
- Receptor Sigma: mózg całkowity, 2 godziny w 22°C w 50 nM Tris-HCl o pH 8 wobec 2 nM 3H-(+)3PPP [3-(3-hydroksyfenylo)-N-(1-propylo)piperydyna].
Jak w przypadku receptora H1 zależność między ilością procentów hamowania wiązania specyficznego ligandu znaczonego trytem w zależności od rosnących stężeń mepiraminy, tarfanadydy lub związków z przykładu I, pozwala obliczyć CI50 każdego z produktów dla każdego receptora. Im CI50 jest mniejsze, tym powinowactwo jest większe. Gdy hamowanie jest tylko częściowe i pozwala tylko obliczyć CI50 teoretycznie wyższe od 105M, można uważać, że powinowactwo jest bardzo małe, bądź żadne.
Poniższa tabela zestawia właściwości trzech badanych czynników w tym histaminowych H1: Tabela
| CI50(M) | Mapiremina | Tarfanedyde | Związek z przykładu III |
| Muskarynowy M1 | 3,8 x 10'6 | >10-5 | >10'5 |
| Muskarynowy M 2 | 3,5 x 10'6 | >10'5 | >10'5 |
| Receptor Sigma | 5,9 x 10'7 | >10‘5 | >10’5 |
| Miejsce dla benzodiaze- | |||
| pin: | |||
| - główne | >105 | >10-5 | >10'5 |
| - obwodowe | >10'5 | >10’5 | >10'5 |
| Adenozynowe A1 | >105 | >10-5 | >10’5 |
| Adenozynowe A 2 | >10'5 | >10-5 | >10'5 |
| GABAa | >10'5 | >10-5 | >10'5 |
| GABAn | >10'5 | >10'5 | >10'5 |
Mapiramina posiada powinowactwo umiarkowane ale rzeczywiste dla miejsc muskarynowych Mi i M2, około 1000 razy mniejsze niż powinowactwo atropiny, antycholinergicznego
169 022 czynnika odniesienia. Z drugiej strony zostało ukazane powinowactwo nie bez znaczenia do receptora Sigma, około 20 razy mniejsze niż powinowactwo pentazociny, ligandu odniesienia dla tego receptora. Pewne działania uboczne mepiraminy na SNC mogą wtedy ewentualnie znaleźć podstawę funkcjonalną w szczątkowym powinowactwie nie H1. Przeciwnie brak wykrywalnego powinowactwa w tych samych warunkach doświadczalnych zbliża związek z przykładu I do terfenadyny.
2.2. Badanie zachowania się myszy.
Próba Irwina, zmieniona według metody Morpurgo (1971) została użyta do badania ewentualnych zmian zachowania samorzutnego lub wywołanego pod wpływem działania związku z przykładu I lub czynnika antyhistaminowego H1 pierwszej generacji: dekschlorofeniraminy znanej z wywoływania senności u człowieka.
Po podaniu drogą doustną, myszy były obserwowane przez 30 minut, po czym poddane szeregowi zwykłych prób skriningowych zachowania w czasie 30 minut, 3 godzin i 24 godzin.
Dekschlorofeniramina w dawce 100 mg/kg powodowała nadczynność i lekką pobudliwość w ciągu 30 minut, trwającą 3 godziny, ale znikającą w ciągu 24 godzin. Ponadto zauważone zostało rozszerzenie źrenic w ciągu 3 godzin. Związek z przykładu I powoduje tylko lekką bierność u połowy zwierząt otrzymujących maksymalną dawkę doświadczalną 400 mg/kg jedynie w czasie 3 godzin. Z drugiej strony przy poszukiwaniu pojedynczej nietoksycznej dawki maksymalnej drogą doustną dla tego samego gatunku, myszy otrzymujące do 1θ00 mg/kg nie przejawiały żadnych objawów klinicznych.
Badanie mniej wyszukane, niż próba Irwina, w czasie której zwierzęta są poruszane i współdziałały z eksperymentatorem. Ten brak objawów przy wielkiej dawce potwierdza brak oddziaływania na SNC. Zwężenie źrenic wynika z działania antycholinergicznego na oczy typowego na przykład dla atropiny.
2.3 Próba Rota-rod dla myszy.
Zasada próby polega na chronometrażu okresu, podczas którego myszy utrzymują się na pręcie obracającym się ze stałą prędkością. Substancje wykazujące działanie uśmierzające, odprężające mięśnie lub hamujące koordynację ruchową będą powodowały ich przedwczesny upadek przed upływem 120 sekund, co jest maksymalnym czasem badania. Poza tym zwierzęta są uważane za posiadające nienaruszone zdolności psychomotoryczne (Andrasi i wsp., 1982; Ongini i wsp., 1987). Próba ma miejsce 30 i 60 minut po podaniu. Drogą doustną, związek z przykładu I nie pogarsza sprawności badanych zwierząt aż do największej testowanej dawki 100 mg/kg, porównywanej z wynikami rejestrowanymi u myszy, otrzymujących tylko zastosowany nośnik. Chloropromazyna znaczniejszy neuruleptyk stosowany jako wzorzec dodatni w próbie Rota-rod, powodował upadek przed zadanym terminem u 90% myszy, począwszy od dawki 4 mg/kg drogą śródotrzewnową. W innych uzupełniających próbach fumaranketotifenu, cząsteczka anty-H1 o długim okresie działania, okazuje się być zdolna do zmniejszenia o 25 do 35% sprawności myszy traktowanych 50 mg/kg drogą doustną.
W konkluzji związek z przykładu I nie wykazuje widocznego działania na SNC w sytuacjach doświadczalnych, gdzie inne czynniki antyhistaminowe H1 powodują różne zmiany neurologiczne: nadczynność, pobudzenie i zwężenie źrenic dla dekschlorofeniraminy, pogorszenie sprawności przy Rota-rod dla fumaranu ketotifenu. Ponadto profile powinowactwa do receptorów specyficznych głównych neurotransmiterów pozwalają wyróżnić z jednej strony mepiraminę, anty-H1 pierwszej generacji oraz terfenadynę i związek z przykładu I z drugiej strony. Dwa ostatnie produkty nie mają żadnego szczątkowego powinowactwa do tych receptorów, co pozwala zapowiadać podobny profil typu nieuśmierzającego.
III. Wniosek z badania farmakologicznego
Związki według wynalazku wykazują w różnym stopniu potencjalności antyhistaminowe H1. Wśród nich związek z przykładu I przedstawia profil farmakologiczny bliski terfenadynie znamienny dzięki zdolności podobnego działania in vitro jak in vivo i dzięki brakowi działania ubocznego na SNC. Ponadto związek z przykładu I ma dłuższy okres działania niż terfenadyna.
169 022
ODNOŚNIKI BIBLIOGRAFICZNE
Andrasi F, Horvath K, Singer E, Bersenyl P, Borsy J, Kenessey A, Tarr M, Lang T,
Korosi J i Hamori T.
Arzneim Forsch/Drug Res. 1987, 37: 1119-1124
Garisson J.C in The Pharmacological Basis of Therapeutics
8-me wydanie przez Gilman A.G, Rall T.W, Nieś A.S i Taylor P Pergamon Press Inc., New York 1990, pp 575-588
Morpurgo C.
Arzneim Forsch/Drug Res. 1971, 11 : 1727-1734
Olsson O.A.T
Acta Allergologica, 1971, 26 : 438-453
Perry et les membres du Departement de Pharmacologie de 1' Universite d'Edimbourg in Pharmacological experiments on isolated preparations wydane przez E & S Livingstone, Edimbourg et Londres, 1970 pp 58-87
Woodward J.K et Munoro N.L
Arzneim Forsch/Drug Res. 1982, 32,1154-1156
169 022
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz Cena 1,50 zł
Claims (1)
- Zastrzeżenia patentoweSposób wytwarzania nowych pochodnych 4-podstawionego fenylo-4-oksy-1 -aminobutanu o ogólnym wzorze I w którym R4 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, a R5 oznacza rodnik chloroweobenzylowy o wzorzeCH2 w którym Z oznacza atom chlorowca; lub Rs oznacza etoksyetyl, Rć oznacza grupę HOH,Ji =0 lub—O-tetrahydropiranyl, R7 oznacza tert-butyl, karboksyl lub grupę ęH3 znamienny tym, że kondensuje się chlorowcobenzimidazol-C-COOH,ICH„ (II) w którym R4 ma poprzednio podane znaczenie, a Hal oznacza atom chloru lub bromu, z pochodną chlorowcową wybraną z grupy obejmującej pochodną benzylową o ogólnym wzorze III i halogenków etoksyetylu o ogólnym wzorze ΙΙΓ CHs-CHo-O-CHzCHaHal (ΠΙ') (III)169 022 w których to wzorach Hal oznacza atom chloru lub bromu, a Z oznacza atom chlorowca, i otrzymaną chlorowcową podstawioną pochodną benzimidazolu o ogólnym wzorze IV R,NHal 1 (IV) R5 w którym R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie kondensuje się z piperazyną w rozpuszczalniku wybranym spośród węglowodorów aromatycznych, nie podstawionych lub podstawionych, w temperaturze zawartej między 40° a temperaturą wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 do 24 godzin, po czym otrzymaną pochodną benzimidazolową o ogólnym wzorze V (V) w którym R4 oznacza atom wodoru lub chloru, a R5 ma wyżej podane znaczenie, kondensuje się z 4-chlorowco-1-(4-R7-fenylo)butanem o wzorze VIC - (CH-) - HalII R6 (VI) w którym Hal oznacza atom chloru lub bromu, a R6 i R7 mają wyżej podane znaczenia i ewentualnie otrzymany związek o wzorze I utlenia się działaniem metalicznego czynnika utleniającego do ketonu lub przekształca w sól addycyjną z kwasem nieorganicznym lub organicznym.* * *
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR909012562A FR2668150B1 (fr) | 1990-10-17 | 1990-10-17 | Nouveaux derives du terbutylphenyl 1-amino 4-hydroxybutane, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant. |
| PCT/FR1991/000811 WO1992006977A1 (fr) | 1990-10-17 | 1991-10-17 | NOUVEAUX DERIVES p-SUBSTITUES DE PHENYL 4-OXYBUTANE AMINE, LEURS PROCEDES DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES EN RENFERMANT |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL169022B1 true PL169022B1 (pl) | 1996-05-31 |
Family
ID=9401134
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL91295029A PL169022B1 (pl) | 1990-10-17 | 1991-10-17 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-podstawionego fenylo-4-oksy-1-aminobutanu PL |
| PL91310562A PL169452B1 (pl) | 1990-10-17 | 1991-10-17 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-podstawionego fenylo-4-oksy-1-aminobutanu PL |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL91310562A PL169452B1 (pl) | 1990-10-17 | 1991-10-17 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-podstawionego fenylo-4-oksy-1-aminobutanu PL |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5461059A (pl) |
| EP (1) | EP0505543A1 (pl) |
| JP (1) | JPH05503298A (pl) |
| KR (1) | KR927003589A (pl) |
| AP (1) | AP282A (pl) |
| BG (1) | BG60680B1 (pl) |
| BR (1) | BR9106188A (pl) |
| CA (1) | CA2071911A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ182292A3 (pl) |
| FI (1) | FI922773A (pl) |
| FR (2) | FR2668150B1 (pl) |
| HU (1) | HUT61297A (pl) |
| IE (1) | IE913636A1 (pl) |
| IL (1) | IL99776A0 (pl) |
| MA (1) | MA22321A1 (pl) |
| NO (1) | NO922358L (pl) |
| NZ (1) | NZ240274A (pl) |
| OA (1) | OA09835A (pl) |
| PL (2) | PL169022B1 (pl) |
| PT (1) | PT99266A (pl) |
| RO (1) | RO108241B1 (pl) |
| WO (1) | WO1992006977A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA918282B (pl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2048109B1 (es) * | 1992-07-20 | 1994-12-16 | Espanola Prod Quimicos | Procedimiento de preparacion de nuevos derivados piperidicos del bencimidazol. |
| US5624948A (en) * | 1993-05-20 | 1997-04-29 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | 1-(2-benzimidazolyl)-1,5-diazacyclooctane compounds |
| ES2072193B1 (es) * | 1993-05-21 | 1996-02-16 | Espanola Prod Quimicos | Nuevos derivados del1-fenilmetil bencimidazol piperacinas. |
| US5691323A (en) * | 1995-05-12 | 1997-11-25 | Merck & Co., Inc. | Muscarine antagonists |
| FR2727865B1 (fr) * | 1994-12-08 | 1997-07-18 | Esteve Labor Dr | Utilisation des derives de 2-(4-(azolybutyl)-piperazinyl- (methyl))-benzimidazole et analogues ainsi que de leurs sels, pour la preparation de medicaments destines au traitement ou a la prophylaxie de l'asthme |
| US5859015A (en) * | 1996-04-03 | 1999-01-12 | Merck & Co., Inc. | N-heterocyclic piperazinyl and H-heterocyclic piperazinonyl inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| WO2002002560A2 (en) * | 2000-07-04 | 2002-01-10 | Novo Nordisk A/S | Purine-2,6-diones which are inhibitors of the enzyme dipeptidyl peptidase iv (dpp-iv) |
| US7495004B2 (en) * | 2002-06-17 | 2009-02-24 | Glaxo Group Limited | Purine derivatives as liver X receptor agonists |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL130095C (pl) * | 1962-08-31 | |||
| US3161645A (en) * | 1962-12-18 | 1964-12-15 | Res Lab Dr C Janssen N V | 1-(1-aroylpropyl-4-piperidyl)-2-benzimidazolinones and related compounds |
| US3491103A (en) * | 1963-12-19 | 1970-01-20 | Sandoz Ag | Certain 4h-benzo(4,5)cyclohepta-(1,2-b) thiophenes |
| US4219559A (en) * | 1979-01-10 | 1980-08-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-Heterocyclyl-4-piperidinamines |
| JPS5879983A (ja) * | 1981-11-06 | 1983-05-13 | Kanebo Ltd | 新規なベンズイミダゾ−ル誘導体、その製造法およびその医薬組成物 |
| US4695575A (en) * | 1984-11-13 | 1987-09-22 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 4-[(bicycle heterocyclyl)-methyl and -hetero]-piperidines |
| NZ223654A (en) * | 1987-03-09 | 1990-03-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-alkyl-substituted-benzimidazole-4-piperidinamines and pharmaceutical compositions |
| ES2091195T3 (es) * | 1988-04-28 | 1996-11-01 | Schering Corp | Compuestos policiclicos condensados, composiciones, metodos de preparacion y su uso como agentes antagonistas de paf, antihistaminicos y/o antiinflamatorios. |
| US4908372A (en) * | 1988-10-13 | 1990-03-13 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Antihistaminic piperidinyl benzimidazoles |
| PH30434A (en) * | 1989-04-07 | 1997-05-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Hydroxyalkylfuranyl derivatives |
| US5217980A (en) * | 1990-07-19 | 1993-06-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Oxazolyl and piperidinyl substituted benimidazolyl compounds |
-
1990
- 1990-10-17 FR FR909012562A patent/FR2668150B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-10-11 FR FR919112515A patent/FR2670783B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-16 MA MA22603A patent/MA22321A1/fr unknown
- 1991-10-17 BR BR919106188A patent/BR9106188A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-10-17 RO RO92-0818A patent/RO108241B1/ro unknown
- 1991-10-17 WO PCT/FR1991/000811 patent/WO1992006977A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1991-10-17 CA CA002071911A patent/CA2071911A1/fr not_active Abandoned
- 1991-10-17 ZA ZA918282A patent/ZA918282B/xx unknown
- 1991-10-17 IL IL99776A patent/IL99776A0/xx unknown
- 1991-10-17 PL PL91295029A patent/PL169022B1/pl unknown
- 1991-10-17 NZ NZ240274A patent/NZ240274A/en unknown
- 1991-10-17 EP EP91918443A patent/EP0505543A1/fr not_active Withdrawn
- 1991-10-17 JP JP3517705A patent/JPH05503298A/ja active Pending
- 1991-10-17 PL PL91310562A patent/PL169452B1/pl unknown
- 1991-10-17 IE IE363691A patent/IE913636A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-10-17 HU HU922176A patent/HUT61297A/hu unknown
- 1991-10-17 AP APAP/P/1991/000328A patent/AP282A/en active
- 1991-10-17 KR KR1019920701452A patent/KR927003589A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-10-17 US US07/861,816 patent/US5461059A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-17 PT PT99266A patent/PT99266A/pt not_active Application Discontinuation
-
1992
- 1992-06-15 CZ CS921822A patent/CZ182292A3/cs unknown
- 1992-06-16 NO NO92922358A patent/NO922358L/no unknown
- 1992-06-16 FI FI922773A patent/FI922773A/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-06-16 BG BG96487A patent/BG60680B1/bg unknown
- 1992-06-17 OA OA60229A patent/OA09835A/fr unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH05503298A (ja) | 1993-06-03 |
| BG60680B1 (bg) | 1995-12-29 |
| ZA918282B (en) | 1992-07-29 |
| NO922358D0 (no) | 1992-06-16 |
| IE913636A1 (en) | 1992-04-22 |
| HU9202176D0 (en) | 1992-10-28 |
| FR2668150A1 (fr) | 1992-04-24 |
| OA09835A (fr) | 1994-08-15 |
| FI922773A0 (fi) | 1992-06-16 |
| IL99776A0 (en) | 1992-08-18 |
| PT99266A (pt) | 1992-08-31 |
| FR2670783A1 (fr) | 1992-06-26 |
| MA22321A1 (fr) | 1992-07-01 |
| AP9100328A0 (en) | 1991-10-31 |
| US5461059A (en) | 1995-10-24 |
| RO108241B1 (ro) | 1994-03-31 |
| NZ240274A (en) | 1995-07-26 |
| BR9106188A (pt) | 1993-03-16 |
| EP0505543A1 (fr) | 1992-09-30 |
| WO1992006977A1 (fr) | 1992-04-30 |
| CA2071911A1 (fr) | 1992-04-18 |
| FI922773A (fi) | 1992-06-16 |
| AP282A (en) | 1993-09-08 |
| HUT61297A (en) | 1992-12-28 |
| FR2670783B1 (fr) | 1994-11-18 |
| PL169452B1 (pl) | 1996-07-31 |
| FR2668150B1 (fr) | 1994-11-18 |
| KR927003589A (ko) | 1992-12-18 |
| NO922358L (no) | 1992-08-11 |
| CZ182292A3 (en) | 1993-01-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2167152C2 (ru) | N-замещенные азагетероциклические карбоновые кислоты или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ингибирования нейрогенного воспаления | |
| JP3346562B2 (ja) | Ｐｃｐレセプター・リガンドおよびそれらを含む薬剤 | |
| RU2086549C1 (ru) | Производные бис-бензо- или бензопиридо-циклогептапиперидина, пиперидилидена и пеперазина и фармацевтическая композиция на их основе | |
| JP2756742B2 (ja) | Ｎ−アシル−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体、その製造法、それを含有する医薬組成物、およびその製造法 | |
| JPS6245588A (ja) | Ｎ↑６−ジ置換プリン誘導体、その製法及び該誘導体を含有するアレルギ−性疾患の治療剤 | |
| AU616907B2 (en) | Melatonin analogues | |
| JP2006510634A (ja) | １−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンの製薬組成物及びその用途 | |
| JP2005502662A (ja) | ホスホジエステラーゼ阻害剤としての１−アルキルまたは１−シクロアルキルトリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン類 | |
| JP2006509755A (ja) | シノメニンおよびシノメニン化合物類、合成ならびに使用 | |
| KR20010087361A (ko) | [1,2,4]트리아졸로[1,5-ｃ]피리미딘 유도체 | |
| AU650322B2 (en) | Imidazopyridine PAF/H1 antagonists | |
| PL169022B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-podstawionego fenylo-4-oksy-1-aminobutanu PL | |
| CS247094B2 (en) | Preparation method of 5,11-dihydro-11-(((methyl-4-piperidinyl)amino)carbonyl)-6h-dibenz(b,e)-azepin-6-on | |
| US5250537A (en) | 5,6,7,8,9,10-hexahydro-7,10-iminocyclohept[b]indole,-6,7,8,9,10-hexahydro-7,11-imino-5H-cyclooct[b]indole and substituted derivatives | |
| JPH10507447A (ja) | ホスホジエステラーゼｉｖ阻害剤としてのジアゼピノインドール類 | |
| US6780862B2 (en) | Aryl and aminoaryl substituted serotonin receptor agonist and antagonist ligands | |
| JP2003519146A (ja) | 痛みの処置のための方法および組成物 | |
| JPH09500898A (ja) | 中枢神経系活性を有する複素環アミン類 | |
| IE903616A1 (en) | Neuroprotectant Agents | |
| JP2003519145A (ja) | 痛みの処置のための化合物および方法 | |
| JP2001522887A (ja) | ５−ｈｔ１ｆアゴニスト | |
| KR20000064618A (ko) | 인돌로모르피난 유도체 및 뇌장해 치료·예방제 | |
| EA014100B1 (ru) | Производные 2,4-диаминопиридина, фармацевтическая композиция, лекарственное средство на их основе для лечения или предупреждения заболеваний и нарушений, вызванных гиперактивацией nmda-рецепторов и/или в качестве стимуляторов когнитивных функций и способ лечения | |
| HU218479B (hu) | Biciklolaktámszármazékok alkalmazása anxiolitikus hatású gyógyászati készítmények előállítására | |
| JPH0386886A (ja) | ピリド〔３，４―ｂ〕〔１，４〕ベンゾオキサゼピン類 |