JPH05503298A - 新規ｐ―置換フェニル―４―オキシブタンアミン誘導体、それらの製造法およびそれらを含む医薬組成物 - Google Patents

新規ｐ―置換フェニル―４―オキシブタンアミン誘導体、それらの製造法およびそれらを含む医薬組成物

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JPH05503298A
JPH05503298A JP3517705A JP51770591A JPH05503298A JP H05503298 A JPH05503298 A JP H05503298A JP 3517705 A JP3517705 A JP 3517705A JP 51770591 A JP51770591 A JP 51770591A JP H05503298 A JPH05503298 A JP H05503298A
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ボネ，ポール
ドランソーヌ，レミ
フォール，モーリス
ランクアンタン，ミシェル
ジュニノ，セルジュ
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ラボアトアール、テラメックス、エス、ア
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新ＭＬｐ−２換フェニルー４−オキシブタンアミン誘導体、それらの製造法およ びそれらを含む医薬組成物本発明の対象は、１位においてアミノ基によって置換 されたターシャリブチルフェニルブタノールの新規誘導体と、それらの製造法と 、それらを含む医薬組成物である。
さらに詳しくは、本発明の対象は、ブタン鎖の１位に環式アミノ基を有する新規 ターシャリブチルフェニルブタノール類である。
本発明は特に、一般式Ｉ： の４−ターシャリブチルフェニル−４−ヒドロキシ−１−アミノブタンの新規誘 導体に関する。
該式中、Ｘは、＞Ｎ−、＞ＣＨ−ＮＨ−および〉Ｃ−よりなる群から選ばれた置 換基であり、 Ｒは、以下の環式置換基の一つを表わす。
のキサンチン置換基（式中、Ｒ，およびＲ，は同一または異なって、水素原子ま たは直鎖もしくは分岐鎖中炭素原子１〜５個を含むアルキル基を表わし、Ｒ１は 式 （Ｚはハロゲン原子）の形のハロゲン化ベンジル基を表わす）。
のベンズイミダゾール置換基（式中、Ｒ４は水素原子またはハロゲン原子を表わ し、Ｒ３は式 （Ｚはハロゲン原子）の形のハロゲン化ベンジル基を表わす）。
（以下余白ン Ｃ）一般式： のジフェニルメタン置換基（式中、Ｒ，およびＲ７は各白水素原子か、塩素もし くはフン素原子を表わす）。
ｄ）式： の１０−オキソベンゾ（４，５）シクロへブタ（１，２−ｂ）チオフェン置換基 （ただし、Ｘが＝Ｃ＜を表わす場合）。
のオキサゾリドン基（ただし、Ｘが＝Ｃ＜である場合）。
（以下余白） ｆ）式： のベンジル置換基（式中、Ｒ１は水素またはハロゲン原子である）。
従って、−ｉ式■の化合物群は以下の６種のサブグループに分かれる。
ｌ　Ｒがキサンチン基である、−Ｇ弐ＩＡ・：のピペラジニルキサンチンと一般 式■、、：のピペリジルアミノキサンチンとよりなる群から選ばれた一般式■。
の化合物群。
（以下余白） ２、Ｒがベンズイミダゾール基である、一般式Ｉｎ・：（式中、Ｒ４およびＲ５ は前記に同じ）のピペラジニルベンズイミダゾールと、一般式■８・： （より「す （式中、Ｒ４およびＲ３は前記に同じ）のピペリジニルアミノベンズイミダゾー ルとよりなる群から選ばれた一般式馬の化合物。
３、Ｒがジフェニルメチルである、弐ｒｃ・：（式中、Ｒ８およびＲ７は前記に 同じ）のジフェニルメチルビペラジンと、式■、・： （以下余白） （式中、Ｒ６およびＲ１は前記に同じ）のジフェニルメチルアミノピペリジンよ りなる群から選ばれた一般式■、の化合物。
４、Ｒが１０−オキソベンゾＣ４，５）シクロへブタ〔１，２−ｂ）チオフェニ ル基であり、Ｘが＞Ｃ＝である式Ｉｎの化合物。
５、Ｒがオキサゾリドン基であり、Ｘが＞Ｃ＝である弐Ｉ、のオキサゾリジン誘 導体。
６、Ｒがヘンシル基である、一般式Ｉｔ・：（式中、Ｒ６に水素またはハロゲン 原子）のベンジルピペラジンとニ一般式■、・： （式中、Ｒ８は水素またはハロゲン原子）のベンジルアミノビベリジンよりなる 群から選ばれた一般式ＩＦのベンジル誘導体。
これら化合物のうち、式ｆ、およびＩＯにおいて、Ｒ，＝Ｈ，Ｒ。
−ＣＬ、Ｒ，＝Ｆである化合物が好ましい化合物として強調される。
一般式Ｉの化合物と鉱酸または有機酸との塩、好ましくは治療上許容できる酸と の塩もまた本発明の対象である。ヨウ化水素酸塩、過ヨウ素酸塩、ライネンケ塩 またはピクリン酸のように治療目的に使用できない塩は、単離、精製または特徴 化手段として役立つ。
さらに、一般式Ｉの分子は少なくとも１個の不斎炭素原子を含有し、それ故特に ｄ−カンファスルホン酸、ｄ−ジベンゾイル酒石酸。
Ｎ、Ｎ−ジエチルタルタルアミン酸、またはｄ−グルコース−１−リン酸のよう なキラル酸による造塩によってそれらの光学活性異性体に分割することができる 。
一般式Ｉの化合物は、ｌ−メントオキシ酢酸のような光学活性酸を使用してエス テル化し、次いで注意深く虻化することによってそれらの光学活性異性体に分割 することがである。これらエステルは、酵素加水分解、またはキラル吸着体を充 填したカラム上のクロマトグラフィーによって分割することも可能である。
また本発明の対象は、一般式Ｉの誘導体のための以下の製造法を含む。
Ｒが牛サンチン　井の　ム 式■、・のキサンチン誘導体のため、一般式■；（式中、Ｒ１およびＲ２は前記 に同じであり、Ｈａｌは塩素または臭素原子を表わす）のハロゲン化キサンチン 誘導体を、弐■：（式中、Ｈａｌｉは塩素または臭素原子、Ｚはハロゲンを表わ す）のベンジル誘導体と反応させ、一般式■：のＮ−ベンジルキサンチン誘導体 を得る。
式■、・の化合物を得るためには、弐■の化合物を式■二（式中、Ｘは前と同し 意味であり、Ｒはアミン基である）の４−（４−ターシャリブチルフェニル）− ４−ヒドロキシ−１−アミノブタンと反応させる。
Ｘが〉Ｎ〜であり、Ｒがキサンチルであるときは、式■１・の化合物は一般式■ ； （式中、Ｈａｌ、は塩素または臭素原子である）の４−ハロゲノ−１−（４−タ ーシャリブチルフェニル）−１−ブタノール誘導体を式： （式中、Ｒ，、Ｒ２およびＲ３は前記に同じ）のキサンチン基を持ったピペラジ ンと縮合させる。この縮合は、好ましくは環状エーテルおよび／または直鎖また は分岐鎖中３個までの炭素原子を含むアルコール中、溶媒の還流温度において２ ないし１２時間実施される。
このようにして式ＩＡ・の誘導体が得られる。
Ｘが＞Ｃ−ＮＨ−である時は、式Ｖの対応する化合物は前記一般式■の誘導体と 、式■： の４−オキシイミノピペリジンとを縮合することによって製造される。好ましく は、この縮合は炭酸アルカリのようなアルカリ性試薬の存在下、直鎖または分岐 鎖中３個までの炭素原子を含むアルコール中、溶媒の還流温度において８ないし １２時間実施される。このようにして式■の＝ｇ体が得られる。
オキシイミノ誘導体■は、次に直鎖または分岐鎖中、２０’Ｃないし溶媒の還流 温度において２ないし１２時間１級アミンへ還元され、式Ｘのアミノ誘導体が得 られる。
好ましくは、この縮合はアルカリまたはアルカリ土類金属炭酸塩のようなアルカ リ性試薬と、ヨウ化アルカリのような触媒の存在下、直鎮または分岐鎖中３個ま での炭素原子を含むアルコール中で実施される。炭酸塩は、カルシウム、ナトリ ウムまたはカリウム塩から選ぶことができる。縮合は溶媒の還流温度において条 件によって４ないし３０時間を変化する時間実施される。
このようにしてピペリジノアミノ−またはピペラジニルキサンチンシリーズの一 般式１．の誘導体が得られる。かくして得られた一般式ＩＡおよび１．−の新規 キサンチン誘導体は、好ましくは始原上許容し得る鉱酸または有機酸との付加塩 に変換し得る。これら付加塩も本発明の一部である。塩を形成するのに使用し得 る主な酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、プロピオン酸、マレ イン酸、フマル酸、クエン酸、安息香酸またはメタンスルホン酸を挙げることが できる。
一般式Ｉａの新規誘導体は、必要な時再結晶またはクロマトグラフィーのような 物理的または化学的方法によって精製される。
これらの誘導体は、元素分析、赤外もしくは紫外分光分析、核磁気共鳴、高速液 体クロマトグラフィーのような標準的分析方法によって同定され、薬理学的試験 のために決定された。
Ｒがベンズイミダゾール　の”人 一般式■においてＲがベンズイミダゾール基であり、Ｘが＝Ｎ−である化合物を 製造するため、弐Ｘ■：（式中、Ｒ４およびＨａｌは前記に同じ）のハロゲン化 ベンズイミダゾールは、一般式ｒｆＩ： （式中、ＺおよびＨａｌは前記に同じ）の誘導体と縮合させ、一般式ＸＩＩ　： （式中、５位の置換基すなわちＲ４は以前に定義した意味、特に塩素または水素 を表わす）の置換ハロゲン化ベンズイミダゾール誘導体を得る。この化合物ＸＩ Ｉは、ベンゼン、トルエン、キシレンのような非置換または置換芳香族炭化水素 から好ましく選ばれる溶媒中でピペラジンと縮合される。４０゛Ｃないし溶媒の 沸点までの温度で、選択した温度によって４ないし２４時間実施するのが有利で ある。
このようにしてＲ４およびＲ２が前に定義したとおりである式ＸＩＩＩのベンズ イミダゾール誘導体が得られ、この化合物は式■： の４−ハロゲノ−１−（４−ターン中リブチルフェニル）−１−ブタノールと縮 合し、一般式Ｉ８．。
の化合物を生成する。
ベンズイミ　゛ゾール□　Ｉ−Ｘ＝＞ＣＨ−ＮＨ−Ｒ＝ベンズ第１工程： 第２工程： 二トロ基の対応するアミンＸＶＩの還元。
第３工程： 式Ｘの誘導体から出発し、弐ＸＩＶのテトラヒドロピラン誘導体を製造する。
この場合、アルコール基はテトラヒドロピランエーテル（ＯＴＨＰ）の形でブロ ックされる。
第４工程： 化合物χＩＶの水酸化ナトリウム存在下二硫化炭素の作用によるチオシアネート ＸＶの生成。
（以下余白） 第５工程； チオシアネートＸＶとベンジルアミンＸＶＩの縮合によるチオ尿素ＸＶＩＩの生 成： 第６エ程： 芳香族炭化水素中脱硫剤の存在下ベンズイミダゾール化合物ＸＶＩＩＩへの環化 。
第７エ程： テトラヒドロピランエーテルｘｖｍの酸加水分解。この反応はアルコール中非常 に緩和な条件で実施され、一般式■、・においてＸ＝＞Ｃ−ＮＨ−のベンズイミ ダゾール誘導体が得られる。
このようにして得られるベンズイミダゾール置換基を有する一般式Ｉの化合物（ ＩＩ・および１．・）は、鉱酸またはを機酸との付加塩に変換することができ、 キサンチン誘導体について記載したのと同じ方法で精製することができ、そして 以前に記載したのと同じ技術により薬理試験のために同定し、決定することがで きる。
Ｒがジフェニルメ　ン　の６ム −ｉ式■において、Ｘ＝＞ＣＨ−ＮＨ−およびＲ−ジフェニルメチルの化合物は 、一般式ＸＩＸ　： （式中、Ｒｈ、Ｒ７およびＨａｊ２は前記に同じ）のハロゲン化誘導体を、以前 一般式Ｉ、・の化合物の製造について記載した一般式Ｘの化合物と縮合させるこ とにより得られる。
好ましくは、縮合は５個までの炭素原子を含むアルコールおよび／または極性溶 媒中、アルカリ金属炭酸塩のようなアルカリ性試薬およびアルカリ金属ヨウ化物 のような触媒の存在下に実施される。
炭酸塩は、カルシウム、ナトリウムまたはカリウムのそれでよい。
縮合は溶媒の還流下、条件により４ないし２４時間を変化できる時間行われる。
このようにして一般式■においてＸが＞ＣＨ−ＮＨ−基である誘導体が得られる 。
式中、Ｒ６およびＲ１は前記のとおりである。
Ｒがベンゾ　４５　シクロヘプ　１２−ｂ　チオフェン−１０−オン　の！′ム 一般式Ｉにおいて、Ｒがベンゾ（４，５）シクロへブタ〔１，２−ｂ）チオフェ ン−１０−オン置換基である化合物は、文献特にＥ。
Ｗａｌｄｖｏｇｅｌ　ｅｔ　ａｌ、、Ｈｅ１ｖ、Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ　５９．　 （Ｆａｓｃ３）Ｎｏ、　８８．　ｐ、　８６６　（１９７６）記載の方法によっ て２段階で式ｘｘ： のベンゾ（４，５）シクロへブタ（１，２−ｂ）チオフェン−１０−オン誘導体 を製造し、かくして得られた誘導体ＸＸを以前に記載した式Ｖｌの４−ハロゲノ −１−［４−（ターシャリブチル）フェニル〕−１−ブタノールＴＭ’Ｌ体と縮 合させることによって製造される。
この縮合は、好ましくはベンゼン、トルエンまたはキシレンのような芳香族炭化 水素中、極性溶媒およびアルカリ炭酸塩の存在下で実施される。６０°Ｃないし 溶媒の沸点の温度で温度に応じ１２ないし２４時間実施するのが有利である。ア ルカリ炭酸塩は、カルシウム、ナトリウムまたはカリウムの炭酸塩から選ばれる 。このようにして一般式■においてＸが〉Ｃ−である誘導体が得られる。
このようにして得られるベンゾ（４，５）シクロへブタ〔１，２−ｂ）チオフェ ン−１０−オン基によって置換された新規誘導体式Ｉ、は、酸付加塩に変換する ことができる。これらの生成物も本発明の一部である。
これら生成物は、以前の一般式■の誘導体について記載した方法によって精製す ることができる。これら生成物は一般弐■の他のグループの誘導体について記載 したのと同じ技術で同定し、決定することができる。
Ｒがスピロオキサプリトン　で　Ｘく〉Ｃ＝で　る６人このタイプの化合物は、 第１工程において弐ＸＸＩの誘導体から製造される。
式ＸＸＩの誘導体自身は、１−ベンジル−４−ケトビイ１ノジンカ）ら出発して 以下の反応式に従って５段階で製造される。
（以下余白） 二の化合物ＸＸＩは、以前記載した式ＶＩの４−ハロゲノ−１−〔４−（ターシ ャリブチル）フェニル〕−１−ブタノール誘導体と縮合される。好ましくは、こ の縮合はジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホ牛シトから選ばれる極性溶 媒中、カルシウム、ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ土類またはアル カリ金属の炭酸塩およびアルカリヨウ化物タイプの触媒の存在下に実施される。
２０ないし８０℃の温度において温度に応じて２ないし１２時間実施するのが有 利である。このようにしてＲがオキサゾリドンである式■の化合物が得られる。
このようにして得られるオキサゾリドン置換基を有する式ＩＥの新規誘導体は、 以前と同様に以前と同じ酸付加塩に変換することができ、以前記載した方法によ って精製することができ、薬理学的試験のため既述の技術により同定および決定 することができる。
Ｒくベンジル　の３人 式ＩにおいてＲがベンジル基である化合物は、ハロゲン化誘導体［１を以前記載 した式ＶまたはＸの誘導と縮合させることによって得られる。好ましくは、縮合 は以前記載したような直鎖また分岐鎖中１〜５個の炭素原子を含むアルコール中 で実施される。３０　’Ｃから溶媒の還流温度で実施するのが有利であり、溶媒 ２ないし６容の存在下で実施される。このようにしてＲが任意にハロゲンによっ て置換された式Ｉのベンジル誘導体が得られる。
（工Ｆ’り このようにして得られる式ＩＦの新規ベンジル誘導体は、以前記載したような付 加塩へ変換することができ、既述の方法で精製することができ、他の誘導体につ いて述べた技術によって同定および決定することができる。
一般式■の化合物は、有用な抗ヒスタミンおよび抗アレルギー薬理学的性質によ って特徴づけられる。Ｒがベンズイミダゾール基である弐Ｉ、の誘導体およびそ れらの生理学的に許容できる塩は、アステミゾールに対するものと同じタイプの Ｈルセプターに対する作用により、著しい抗ヒスタミン作用を有している。
ＲがベンゾシクロへブタＮ、２−ｂ）チオフェン基である式■。
の誘導体およびそれらの生理学的に許容し得る塩は、それらのＨルセプターに対 する作用により、有用な薬理学的および治療的性質：特に抗ヒスタミン性質を有 する。
従って、式Ｉの化合物は治療、特にアレルギー障害および喘息治療に有用である 。
本発明の別の対象は、適切な薬剤学的賦形剤と混合した一般式Ｉの誘導体を活性 成分として含んでいる医薬組成物である。
このようにして得られる医薬組成物は、有利には、例えば錠剤、糖衣錠、カプセ ルのような経口投与により、または舌下、経鼻、注射、飲用、経眼ルートにより 、またエアロゾルによりまたは経腸ルートによって投与するのに通した製剤の形 で提供される。
単位投与量は１■から２０■の間を変化し得る。１日当りの投与量は成人で１な いし１００■の間を変化する。
以下の実施例は本発明の非限定的および例証的実施例として与えられる。融点は 特記しない限りメツトラ−装置によって測定された。
赤外スペクトルはパーキンエルマー１６０ｏシリーズＦＴＩＲ分光光度計によっ て実施された。ＵＶスペクトルはＫｏｎｔｒｏｎ、Ｕｖｉｋｏｎ８６０分光光度 計を使用した。ＨＰＬＣによる測定はＡＰＣ４インチグレーターを備えたＷａｔ ｅｒｓ６００Ｅ装置で実施された。
１施炎上： １．３−ジメチル−７−（４−フルオロベンジル）−８−（１−（４（４ｔａｒ ｔ−ブチル−フェニル）−４−ヒドロキシブチル）−４−ピペリジル）−アミノ コ−キサンチン（１，・）段Ｈ八：　ヒドロキシイミノビペ’Ｊシフ２５０ｍｆ のエタノール中、４６．２ｇの塩酸ピペリジン−４−オン、３８．４ｇの塩酸ヒ ドロキシルアミンを、１００ｇの炭酸ナトリウムの存在下にて攪拌下に加熱還流 する。攪拌下３時間後に、沸騰している懸濁物を濾過し、固形物を１００ｍｊ２ の沸騰エタノールで４回洗浄する。アルコール性溶液は減圧下に濃縮する。固形 物をジクロルメタン中にとり、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）上で濾過し再度濃縮乾 固する。３４．１ｇの白色の生成物が得られる。融点１１７゜２°Ｃ，メルクシ リカ（ＭＥＲＣＫ　５ｉｌｉｃａ）プレート上メタノール１００、水酸化アンモ ニウム２の系にて、ＣｕＣｌ□／ニンヒドリンでの発色によりＴＬＣ上ワンスポ ットである。
五夏旦：　１　（４（４−ｔｅｒｔ−ブチル）−フェニル−４−ヒドロキシ−１ −ブチルゴー４−ヒドロキシ−イミノピペリジン１００ｍｆのエタノール中、１ １．４ｇの４−オキシイミノピペリジン及び２４ｇの４−クロロ−４−（４−ｔ ｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−ブタノール及び１００ｇの炭酸ナトリウムの 混合物を、攪拌下に８時間加熱還流する。この時間の後、減圧下に溶媒をｍ縮し 、冷却後、鉱物質塩類を除去するために水にとる。生成物をジクロルメタンで抽 出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し溶媒を除去した後、生成物をイソプロピルエー テルから再結晶する。２７ｇの白色結晶が得られる。
融点：　１２８．５−１３１℃ 段ｌ旦：　１．３−ジメチル−７−（４−フルオロベンジル）−８−クロロキサ ンチン ２００ｍｆの水及び２０ｍ２のＩＯＮ苛性ソーダ中の４３ｇの１．３−ジメチル −８−クロロキサンチンの溶液を７０−８０℃とし、この温度にて４時間かけて ２７．　６ｒｒ＋ｊ！の４−フルオロベンジルクロライドを添加する。この添加 の間、アルカリ性のｐＨを維持するため、２０ｍ！のＩＯＮ苛性ソーダを少量ロ フトずつ加える。添加が完了したら、７０−８０°Ｃにて２時間加熱を持続し、 次いで溶液を攪拌下に放冷する０分離し中性になるまで水洗し乾燥した後、生成 物をアセトンから再結晶して１９ｇの純粋な生成物を得る。融点は１８３−１８ ４°Ｃ０ 段旧旦：　１　（４（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−ヒドロキシター １−ブチル−４−アミノ−ピペリジン段階Ａからの２５．５ｇのオキシム型の溶 液を沸騰エタノール（４Ａモレキユラーシーブ上で終夜乾燥）中ナトリウムで還 元する。
全てのナトリウム（２３，５ｇ）が消失したら沸騰を１時間持続し、次いで全体 を窒素雰囲気下に放冷する。水２００ｍｌ中の５７ｇのＮＨ４Ｃｌの溶液を加え 、エタノールの最大量を減圧１留により抽出する。形成されたアミンをｎ−ブタ ノールで除去し、水洗の後、抽出物を減圧下に濃縮乾固し、次いでジクロルメタ ンにとり、Ｎａｘ　ＳＯａ上で乾燥し、濾過しＳ縮乾固する。ヘキサン（１００ 部）−メタノール（１部）の混合液から再結晶し、１３．３ｇの純粋な生成物を 得る。融点は９９．２°Ｃ０段ｌ旦：　１，３−ジメチル−７−（４−フルオロ ベンジル）−８（１（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル−４−ヒドロキシ）−ブ チル）−４−ピペリジル）−アミノクーキサンチンＮ、・）３２ｇの８−クロロ −７−（４−フルオロベンジル）−テオフィリン、１６ｇのヨウ化ナトリウム、 ３０ｇの１　（４−（４ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−ヒドロキシ〕−ブ チルー４−アミノピペリジン、１２ｇの炭酸ナトリうム及び８００ｍｊ！のジメ チルホルムアミドの混合物を、窒素雰囲気下で２４時間加熱還流する。冷後、混 合物に８　Ｑ　Ｏｍｌ！の氷冷水を注ぎ、続いて分離し中性になるまで洗浄する 。生成物をアルミナカラム上でヘキサン、イソプロピルエーテル、次いでアセト ンで精製する。アセトン相を濃縮して１７．６ｇの固形物を得、これをヘキサン ３部とアセトン１部の混合物から再結晶する。（融点：９５°Ｃ） 立択：　Ｃ，、Ｈ，３Ｎ、０３　Ｆ 理論値％　：Ｃ６７，０９Ｈ７，３Ｎ　１４．２２　Ｆ　３．２２測定値　：　 ６７．１０　７．２７　１４．０３　３．１８ＬＩＶ　（Ｍｅｎｕ）　：λｍａ ｘ（ｎｍ）　：　２９６及び２１６．２Ｔ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　ｃｍ”’　：　 １２２４．１６２５．１６４０．１６９５．３３３０．３４０ＯＮＭＲ（’Ｈ） （ＣＤＣｈ　、内部標準ＴＭＳ、δｐｐｍ　）　：　１．３（Ｓ、　９Ｈ。
Ｃ（ＣＨ３）ｆｆ）、　３．３８（Ｓ、　３ＦＩ、　Ｎ−ＣＨｚ）＋　３．５２ （Ｓ、　３ｔｌ、　Ｎ−ＣＨ５）、　４．６０（ｔｄ。
ＩＨ，−ＣＨ−０）、　７−７．４０（Ｏｌ、　８Ｈａｒｏｍ）塩酸塩　：　融 点１６７−１６９°Ｃ フマル酸塩：　融点１７９℃ 裏立皿上土 １．３−ジメチル−７−（４−フルオロベンジル）　−８−（４（４−ｔｅｒｔ −ブチルフェニル）−４−ヒドロキシブチルノーピペラジニル）−キサンチン（ Ｉ、） 段旧へ：　１−（４−ｔａｒｔ−ブチルフェニル）−４−ヒドロキシ−する。全 てのピペラジンが溶解したとき、８．９０ｇの４−クロロ−１−（４（４−ｔｅ ｒｔ−ブチルフェニル）−１−ブタノールを一度に加える。混合物を６時間の間 ８０°Ｃとし、温度を２０°Ｃに戻し、反応溶媒をイソプロピルエーテルで抽出 する。生成物を酢酸エチルから再結晶して６ｇの生成物を得る。
融点：　１１４−１１５°Ｃ 段且旦：　１，３−ジメチル−７−（４−フルオロベンジル）−８−（４−（４ −ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−ヒドロキシ）ブチル）−ヒヘラジニル〕− キサンチン １６．５３ｇの７−（４−フルオロベンジル）−８−クロロテオフィリン及び１ ４．８６ｇの１−　［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−ヒドロキシ 〕−ブチルピペラジンを１００ｍｊ！の無水エタノール中で混合する。混合物を ９時間の間８０°Ｃとする。反応が完了した後、減圧下にエタノールを濃縮し、 生成物をジクロルメタンで抽出する。ｌ積のエタノール及び２体積のイソプロピ ルエーテルから結晶化して６ｇの生成物を得る。
融点：　１４５°Ｃ 此：　ＣｘｔＨ４＋Ｎｂ　Ｏｚ　Ｆ 理論値％　：（、６６，６３Ｈ７，１１Ｎ　１４．５７　Ｆ　３．２９測定値　 ：　６６．２４　７．０８　１４．５３　３．６５ＵＶ（無水ＥｔＯＨ）　：λ ｍａｘ（ｎ　ｍ　）　：　２９１．６及び２０５．８Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　ｃ ｍ−’　：　１２２２．１４４０．１５１０．１６６０．１７００．３１８ＯＮ ＭＲ（’Ｈ）　（ＣＤＣ１ｚ　、内部標準ＴＭＳ、δｐｐＨ）　：　１．３　（ Ｓ、　９Ｈ、Ｃ（ＣＨｓ）ｔ）、　３．３５（Ｓ、　３Ｈ，Ｎ−Ｃ１ｈ）、　３ ．５２（Ｓ、　３Ｈ，−Ｎ−ＣＨ：ｌ）、４．６５（ｔｄ、　ＩＨ，−ＣＨ−０ ）、　６．９−７．４０（ａ＋、　８Ｆｌ　ａｒｏｍ）塩酸塩　：　融点２０２ −２０４°Ｃ フマル酸塩：　融点８８−８９°Ｃ 実新１吐上ユ」− １−（４−フルオロベンジル）　−２（４（４ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４ −ヒドロキシ−ブチル）−ピペラジノコ−ベンズイミダゾール（Ｉｌ、） ＢＪＩ−人：　２−クロロベンズイミダゾール９３ｍｊ！のオキシ塩化リン中の ２−ヒドロキシベンズイミダゾール（４０，２ｇ）の溶液を、攪拌下６時間加熱 還流に付す０反応終了時に温度を一１０°Ｃとし、１００ｇの砕いた氷と１００ ｍｌの氷冷水で加水分解を行う、２４９ｍｊ！のＩＯＮ苛性ソーダを徐々に加え て中性ｐＨを達成する。
生成物を濾過して最少量の水で洗浄する。結晶を熱エタノールにとり、冷却後ア ルコール液を濾過し１ｌ１１１乾固する。
０１Ｂ：２−クロロ−１−（４−フルオロベンジル）−ベンズイミダゾール ７４ｍ１の水及び１７．３５ｍｊ！の３０％苛性ソーダ中にｌ１ｇの２−クロロ ベンズイミダゾールを溶解する。混合物を８２°Ｃとし、そして２３．７６ｇの ４−フルオロベンジルクロライドを５時間かけて徐々に加える。反応完了後２０ °Ｃまで放冷し、ジクロルメタンで抽出する。生成物を酢酸エチルから再結晶す る。
段旧旦’　１　（４−フルオロベンジル）−２−ピペラジニルベンズイミダゾー ル ４０．８ｇの無水ピペラジン及び６０ｇの２−クロロ−（４−フルオロベンジル ）−ベンズイミダゾールを１６８ｍ１のキシレンに添加する。混合物を１０時間 の間８０°Ｃとする。
反応完了後、温度を２０゛Ｃとし、３０％塩酸水溶液でｐＨを２とする。混合物 を水で洗浄し、次いで炭酸ナトリウムでｐＨ１１とする。生成物をイソプロピル エーテルで抽出し、最終的に４６ｇの生成物を得る。
Ｊｕ旦：　１−（４−フルオロベンジル）　２　（４（４ｔｅｒｔ−ブチルフェ ニル）−４−ヒドロキシ−ブチル）−ピペラジノコ−ベンズイミダゾール ８０ｍ２のｎ−ブタノール中で、２８．４５ｇの２−クロロ−１−（４−フルオ ロベンジル）−ベンズイミダゾール、９．７ｇの炭酸ナトリウム、１３．６６ｇ のヨウ化ナトリウム及び３０ｇの４−クロロ−１−（’４−ｔｅｒｔ−ブチル〕 −フェニル−１−テトラヒドロピラニル−オキシブタンを混合する。溶液を１６ 時間の間１００℃とする。反応完了後、生成物をイソプロピルエーテルで抽出し 、中性になるまで有機相を洗浄し、次いで濃縮乾固する。０．６％の塩酸？８液 で４５分間加水分解することによってアルコール基を遊離させる。生成物を再度 エーテルで抽出し、炭酸ナトリウムで中性とし、最少量のエタノールを使用して イソプロピルエーテルから再結晶する。最終的に、融点１７９．２°Ｃを有する １９．９０ｇの純粋な生成物を得る。
■：　Ｃ５ｚＨｘｑＮ４０Ｆ 理論値％　：Ｃ７４，７０Ｈ７，５８Ｎ　１０．８９　Ｆ　３．６９測定値　： 　７３．５７　７．７３　１０．７１　３．６６ＵＶ　（ＭｅＯＨ）　：λａ＋ ａｘ（ｎｍ）　：　２８５．６　２４８．８及び２１３ＩＲ（ＫＢｒ）　：　ｃ ｍ−’　：　９５４．１０８０．１１２９．１６０９．３２２２ＮＭＲ（’Ｈ） （ＣＤＣｈ　、内部標準子？ｌＳ、δｐｐｍ　）　：　１．３　（Ｓ、　９Ｈ、 Ｃ（ＣＬ）：＋）、　４．６５（ｔｄ、　ＩＨ，−ＣＨ−０）、　５．１５（Ｓ 、　２Ｈ，−ＣＨｚ−ベンジル）、６．９０−７．６５（ｏ＋、　１２　ａｒｏ ｍ）塩酸塩　：　融点１７３−１７５．５°Ｃフマル酸塩：　融点１９６−１９ ７°Ｃ実［ １−（４−フルオロベンジル）　２　（ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−ヒド ロキシ−ブチル）−４−ピペリジル）−アミノコ−ベンズイミダゾール（ｒぎ− ） 五ｌへ二　１６８０ｒｒ＋１！、のメタノ−Ｊし中に２００ｇの１−クロロ−（ −４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−ブタノンを溶解させる０次いで１５ １ｍｆの水及び１．３１ｇの苛性ソーダ中の１６．７８ｇの水素化ホウ素ナトリ ウムの溶液を３０分間かけて添加する。水素化ホウ素ナトリウムの添加の間は、 反応溶媒の温度を１０°Ｃと２０℃の間に維持する。全体を攪拌下に５時間放置 し、次いで減圧下にメタノールを濃縮する。溶媒をイソプロピルエーテルで抽出 し、生成物を２体積のヘキサンで再結晶する。１８３ｇの生成物が得られる。
融点７　５０．９−５１．３℃ 段１且：　１−クロロ−１（４ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル〕−４−テトラヒド ロピラニルオキシブタン １０ｍｊ２のＰ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）を８．７ｍｊ！のジヒドロピ ラン中に添加する。この混合液に６０°Ｃにて３０分間かけてｌ−クロロ−（（ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル−４−ブタノール（２０ｇ）を加える。添加後 、混合物を再度６０゛Ｃと６５℃の間にて３０分間加熱する。攪拌は９０分間行 い、０．５ｇの炭酸水素ナトリウムを加える。攪拌を再度１時間行う、テトラヒ ドロ−ピラニル化誘導体は何ら他の精製をすることなく直接に反応に戻す。
没朋旦：　Ｎ−（４−フルオロベンジル）−フェニレンジアミン５６ｇのＮ−（ ４−フルオロベンジル）−２−ニトロアニリンを、メタノール（５６０ｍ！！、 ）中、５％のＰｄを含む３４ｇの活性炭の存在下に、標準温度及び圧力における 水素気流で還元する。反応完了後、窒素で脱気し、続いてセライ）　（Ｃｅｌｉ ｔｅＲ）上で濾過し、そして濃縮乾固する。イソプロピルエーテルから再結晶を 行い、こうして所望のフェニレンジアミンが得られる。
■Ｄ：　１　（（４ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−テトラヒドロピラニルオ キシ−ブチル〕−４−ヒドロキシイミノピペリジン５８．４ｇの１−クロロ−［ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル］−１−（テトラヒドロピラニルオキシ）ブタ ンを、２０ｇの４−ヒドロキシイミノピペリジン及び２０ｇの炭酸ナトリウムと 共に２００ｍβのエタノール中で攪拌下に加熱還流する。還流下２０時間後に、 混合物を濃縮乾固し、水にとり、ジクロルメタンで抽出しそして減圧下に濃縮乾 固する。７０．５ｇの生成物が得られる。
メタノールから再結晶して、４０ｇの固体が得られる。融点は１５０−１５１℃ 。
没囲旦：　１−　（（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−テトラヒドロピ ラニルオキシ−ブチル〕−４−アミノピペリジン対応するオキシムの溶液（２３ ５ｍｊ２のエタノール中の３５ｇ）を１２の反応容器中で、還流下に２５．５ｇ の金属ナトリウムを用いて１時間還元し、ナトリウムが完全に消失した後、半時 間加熱還流を続け、続いて窒素雰囲気下で放冷する。水２５０ｍＩ！、中の６０ ｇの塩化アンモニウムの溶液を攪拌しつつ溶媒に加え、続いてイソプロピルエー テルで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで濃縮乾固する。
精製は、存在するかもしれない未還元オキシムを除去するためメタノールからの 再結晶によって行う。メタノールを濃縮した後、粗製のアミンを、ヘキサンでセ ットしたシリカカラムに通し次いでメタノールで溶出しそして濃縮乾固すること によって精製する。２５ｇの生成物が濃厚な油の形態で得られる。
ＲＪ！ＬＬ：　１　［４ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル−４−テトラヒドロピラニ ルオキシ−ブチル］イソチオシアネートピペリジン１０ｒｒ＋ｊ！のＩＯＮ水酸 化ナトリウム及び５０ｍｌの水を２５０ｍ１の反応容器中に入れ、次いで５°Ｃ まで冷却した後、６ｍｊ２の二硫化炭素を加える。水１００ｍＩ！、中先行の段 階Ｅより得られるアミン１９．５ｇの溶液及び７−８のｐＨを達成するための酢 酸を、０゛Ｃと１０”Ｃの間で１時間かけて添加する。０°Ｃと１０℃の間で２ 時間攪拌する。アミンの消失を、シリカ上ＣＨＣｌ、−エタノール混液（７：３ ）でＴＬＣによってモニターする。温度を２０℃とし、１０ｍｊ２のクロルギ酸 エチルを温度が３０゛Ｃを越えないようにしなから３／４時間かけて滴下する。
酢酸鉛紙の茶色の呈色の終点まで水浴上５０−６０°Ｃにて２乃至３時間加熱す る。
（ＳｉＯ□上シクコシクロヘキサン−酢酸エチル（７）でのＴＬＣ）冷却後、ジ クロルメタンで抽出を行い、続いて洗浄し、乾燥しそして濃縮乾固する。生成物 を、ヘキサンでセットしたシリカカラム上シクロヘキサン（５）−酢酸エチル（ ５）の混液で溶出して精製する、１５．３ｇの粘稠な生成物が得られる。
段■旦：　Ｎ　（１［４−Ｄｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−テトラヒドロピ ラニル〕ピペリジニル〕オキシブチル）−Ｎ−［２−（４−フルオロベンジル） アミノフェニルコチオウレア２５．４ｇの１　（４（ｔｅｒｔ−ブチル−フェニ ル）−４−テトラヒドロビラニルオキシープチル〕−４−インチオシアネートピ ペリジン及び１８．３ｇのＮ−（４−フルオロベンジル）−１，２−フェニレン ジアミンを１５０ｍ１のメタノール中で混合し、２４時間放置する。混合物を減 圧下濃縮乾固し、シクロヘキサンでセットしたシリカカラムを通して芳香族アミ ンを除去する。チオウレアを酢酸エチルで抽出して３３ｇの油状物質が得られる 。
ｌｉＬ且：　１−（４−フルオロベンジル）　２　（４−（ｔｅｒｔ−ブチル− フェニル）−４−ヒドロキシブチル）−４−ピペリジル−アミノコベンズイミダ ゾール 段階Ｇで得られた３３ｇのチオウレアを、２００ｍｊ！のベンゼンｔｔ１６ｇの ジシクロへキシルカルボジイミドと共に５時間加熱還流する０反応完了後、混合 物を放冷し、水で、次いで炭酸ナトリウムの水溶液でそして再び水で洗浄する。
乾燥しそして減圧下に濃縮乾固した後、残渣を１００のメタノール及び２０ｍｆ の水にとり、次いでＰＨを濃塩酸で１に調整し、反応の終了をシリカ上クロロホ ルム（７）−エタノール（３）の混液でＴＬＣによりモニターする（ＵＶ発色お 及び白金酸塩ヨウ素）、水で希釈した後、中性化を炭酸ナトリウムで行い、次い で苛性ソーダでｐＨ＝１２にする。ジクロルメタンで抽出を行い続いて水で洗浄 し、乾燥し、濾過しそして濃縮乾固する。３７ｇの粗生成物が得られ、これをイ ソプロピルエーテルで洗浄して２４ｇの純粋な生成物が得られる。生成物を少量 のメタノールを含有する酢酸エチルから再結晶する。
融点：　１６４．８−１６５．２℃ 圀折：　Ｃ：ｌ：ｌＨ４１Ｎ４０　Ｆ 理論値％　：Ｃ７４，９６Ｈ７，８２Ｎ　１０．６０　Ｆ　３．５９測定（ｉ　 ：　７３．８０　７．８０　１０．３０　３．５０ＵＶ　（ＭｅＯＨ）　：λｆ ｆｉａｘ（ｎｍ）　：　２８６．２．２４９．４及び２１８．４Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ ）　：　ｃ　ｒ＋ｒ’　：　１０８７．　１２２７．　１５７０．　１６１６． 　３０６８．　３２２７ＮＭＲ（’Ｈ）　（ＣＤＣＩ：ｌ　、内部標準ＴＭＳ、 δｐ９ｒａ　）　：　１．３　（Ｓ、　９ＦＩ、　ＣＣＣＨＪｘ）、４．０２（ ｔｄ、　ＬＨ，−ＣＨ−０）、　５．０３（Ｓ、　２Ｈ，−ＣＯ！−ベンジル） 、６．９０−７．５５（ａ＋、１２　ａｒｏｍ）塩酸塩　：　融点２０４−２０ ６°Ｃ フマル酸塩：　融点１７７℃ ＩＬ炎ヱ ４．９−ジヒドロ−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−ヒドロキ シブチル）−４−ピペリジニリデン）−（ＩＯＨ）−ベンゾ（４，５）シクロへ ブタ（１，２−ｂ）チオフェン−１０−オン（ＩＤ　） １−クロロ−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−ブタノール及び ２９．５４ｇの４．９−ジヒドロ−４−ピペリジル−〔１０Ｈ）−ベンゾ（４， ５）−シクロへブタ−（１，２−ｂ）−チオフェン−１０−オン（Ｅｒｗｉｎ　 Ｗａｌｄｖｏｇｅｌ、　）Ｉｅｌｖｅｔｉｃａ　Ｃｂｉｍｉｃａ　Ａｃｔａ、　 ５９：　８６６　（１９７６）に従って調製）に５０ｇの炭酸ナトリウム及び１ ８０ｍｌのキシレン更に１００ｍ１のジメチルホルムアミドを加えた混合物を窒 素雰囲気下に２０時間加熱還流する。冷後、濯ぎのために全体を３００ｍｊ！の 水と共に分液ロートに注ぎ、傾捨を行い続いてトルエンで次いで水で洗浄し、乾 燥しそして減圧下に濃縮乾固する。生成物を、シソ方力ラム上へキサン、イソプ ロピルエーテル次いでアセトンで精製する。アセトンを濃縮し、２６ｇの黄色の 結晶が得られ、これをエチルエーテルから再結晶する。
融点８４−８６°Ｃ ＭＬ：　Ｃｘｚ　Ｈｘｑ　Ｎ　Ｏｔ　ＳＨＮＯ３ 理論値％　：　７６．９１　７．４６　２．８０　６．４０　６．４１測定イ直 　：　７６．４７　７．６０　２．７０　６．９３　６．４０゜ＩＲ（ＫＢｒ） 　：　ｃｍ−’　：　１２８０．　１４０５．　１６６０．　３４０ＯＮＭＲ（ ’Ｈ）　（ＣＤＣＩ３　、内部標準ＴＭＳ、δｐｐｍ　）　：　１．３　（Ｓ、 　９Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）５）、４．６８（ｔｄ、ＬＨ，−ＣＨ−０）、７．０３− ７．５５（ｍ、ＩＯＨａｒｏｍ）塩酸塩　：　１４５℃で分解 フマル酸塩：　融点１２９−１３１　’Ｃ亥星■ヱ工 （４−（ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−ブチル−１〕−オキ サ［３，８）−ジアザスピロ−（４，５）−デカン−２−オン（Ｉｆ　） １３．４８ｇの炭酸ナトリウム、１９ｇのヨウ化ナトリウム及び１３ｇの１−ク ロロ−４−（４−（ｔａｒｔ−ブチル−フェニル））−ブタノールを含む１３２ ｍｆのジメチルホルムアミド中の１−オキサ−３，８−ジアザスピロ−（４，５ ）−デカン−２−オン（Ｇ、　Ｒｅｇｎｉｅｒ　ａｎｄ　Ｒ，Ｃａｎｅｖａｒｉ 、　Ｃｈｉｍｉｅ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｑｕｅ　Ｍａｉ−Ｊｕｉｎ　１９６３ ゜１８５４９４に従って調製）ｘ９．８３ｇの溶液を、撹拌下１４５°Ｃに６時 間加熱する０反応完了後、反応混合物を放冷し、次いで３００ｍ１の水に注ぎ次 いで酢酸エチルで抽出する。濃縮し、生成物をイソプロピルエーテルから再結晶 して、２３ｇの結晶を得る。
融点：１９７．５”Ｃ ＭＬ：　Ｃｚ＋１’（＋ｚＮｚ　Ｏ：ＩＨＮＯ 理論イ直％　：　６９．９７　８．９５　７．７７　１３．３３測定イ直　：　 ６９．５５　９．０３　７．６６　１３．３６ＵＶ（メタノール）二λ１１ａｘ （ｎ　ｍ　）　：　２１６．６ＩＲ（ＫＢｒ）　：　ｃｍ−’　：　９７０．１ １２８．１３２０．１７０３．１？４３．３１５５゜ＮＭＲ（’Ｈ）　（ＣＤＣ Ｉ：＋　、内部標準ＴＭＳ、δｐｐ１１）　：　１．３　（Ｓ、　９Ｈ、Ｃ（Ｃ Ｈ３）５）、　３．３０（Ｓ、　２Ｈ，−Ｃ−ＣＨ−ｔ−Ｎ）、　４．６３（ｔ ｄ、１）！、−ＣＭ−０）、５．６８（Ｓ、　ＩＨ，−Ｃ−Ｎｕ）、　７．２０ −７．６０（ｑ、　４１（ａｒｏＩＩｌ、　ＡＢ系、　Ｊ＝８Ｈｚ）塩酸塩　： 　融点２３１−２３１．５°Ｃフマル酸塩：　融点９７°Ｃ ２施■ヱエ上 １−　（４−（ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−ヒドロキシ−ブチル）−４− （（４−フルオロフェニル）メチル〕ヒベラジン（ＩＦ　）段塁人：　１２ｇの １　（（４ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−ヒドロキシコブチルピペラジン 及び６ｇの４−フルオロベンジルクロライドを、２５ｒｒ＋ｊ！のエタノールに 溶解する。混合物を６時間還流し、反応が完了したら温度を−１０”Ｃとし、結 晶を濾取し例エタノールで濯ぐ、生成物をジクロルメタンで抽出し、次いで酢酸 エチルから結晶化する。５ｇの純粋な生成物が得られる。
融点：１３７．９℃ ■：　ＣｚｓＨ３ｓＮｚ　ＯＦ ＨＮＦ 理論値％　：　７５．３５　８．７９　７．０３　４．７７測定（１：　７５． ０５　８．９９　６．９５　４．８３ＵＶ　（ＭｅＯＨ）　：λｗａｘ（ｎｍ） 　＝　２６２．６及び２１２．６Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　ｃｍ−’　：　１０１ ０，１１５０．１２２５，１５１０，１６００，３１６ＯＮＭＲ（’Ｈ）（ＣＤ Ｃｈ　、内部標準ＴＭＳ、δｐｐｒａ）　：　１．３　（Ｓ、　９ＨＣ（ＣＨｆ ｆ）ユ）、　３．５（Ｓ、　２Ｆ１．−ＣＨｚベンジル）、　４．６２（ｔｄ、 　ｉｌｌ、　−Ｃ１ｌ−０）。
６．９０−７．６０Ｃ１１，８Ｈａｒｏｔｓ）塩酸塩　：　２０７°Ｃ フマル酸塩：　１８７°Ｃ 実ｍ上ユ」− 製剤形態の調製例 活性成分　２０ｇ 乳糖　１００ｇ 微結晶セルロース　２３ｇ ステアリン酸マグネシウム　１ｇ コロイド状シリカ　１ｇ １０００カプセル用の十分量 Ｂ）肚 活性成分　５０ｇ 圧縮用乳＄７！　１３６０　ｇ アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）　Ｐ　Ｈ１０１２００ｇブレシロール（Ｐｒｅｃｉｒ ｏｌ）　２０　ｇコロイド状シリカ　２０ｇ １０．０００錠用の十分量 Ｃ）鬼服金遣 活性成分　１５０ｍｇ 保存荊　１ｍｇ ソルビトール溶液（７０％）　５０ｇ ９５度アルコール　２０ｇ 精製水　１５０ｇ用の十分量 Ｄ）庄■月 活性成分（塩の形態） 塩基として　１ｍｇ 塩化ナトリウム　５ｍｇ リン酸２水素ナトリウム　ｐ）１５．５−６とするに十分な量水　ＰＰＩ　５　 ｍ　ｊ２とするに十分な量Ｅ）坐五 活性成分　２．５ｍＩ！。
Ｗｉｔｅｐｓｏｌ　［３５／Ｈ３７１５０１５０３ｇとするに十分な量Ｆ）エア ロゾル 活性成分　３％ トリオレイン酸ソルビトール　２−２．５％噴射材　１００％とするに十分な量 水発明の化合物の薬理学的試験 本発明の化合物の薬理学的試験を、３つの一般的なタイプの実験について行った 。
１、　モルモット摘出回腸の例における本発明の化合物の抗Ｈ１活性を明らかに すること 標準抗ヒスタミン剤、チルフェナジンの活性との比較２、ヒスタミンによってモ ルモットに誘導した気管支痩彎の例における本発明の化合物の気管支拡張活性を 明らかにすること標準物質、チルフェナジンの活性との比較３、　中枢神経系に 対する本発明の化合物の副作用を評価すること−行動試験 −牽引試験 −睡眠相乗試験 モルモット摘出回腸モデルにおける本発明の化合物の抗Ｈ１活性の確認 ■、　使用した方法はＬＩＶＩＮＧＳＴＯＮ（１）により詳細に記述されている 、ヒスタミンの容量−作用標準曲線は、回腸の最大収縮が得られるまでヒスタミ ンを増量しつつ（６Ｘ　１０−”Ｍから１０−’Ｍまで）投与することによって 得られる。
生成物の抗Ｈ１活性の試験は、ヒスタミン範囲を得た後に直ちに行う。
標準品、チルフェナジンの抗Ｈ１活性は、１０−’Ｍ、３　Ｘ　１０−’Ｍ、１ ０−６Ｍ、３Ｘ１０−”Ｍ及び１０−’Ｍの濃度で試験を行った。
本発明の化合物の抗Ｈ１活性は、１０−５Ｍの高濃度にて試験し、次いで、この 濃度で活性があると思われる化合物については、１０−’Ｍ及び１０〜７Ｍの濃 度で試験した。
２、　実施例■の化合物の抗Ｈ１活性（図１）−１０−’Ｍの濃度において、チ ルフェナジンに関しては、ヒスタミンの標準曲線を移動させることはできないよ うであった。
−１０−’の濃度においては、チルフェナジンがしたのと同様にヒスタミンの標 準曲線の平行移動が起こった。
この場合、それは競合型阻害剤として挙動する。
−１０−’Ｍの濃度では、低濃度のヒスタミンの収縮作用は完全に阻害され、容 量−作用曲線は非常に平らなシグモイドである。
この濃度においては、実施例Ｖの化合物は、チルフェナジンと同じ仕方で不可逆 的阻害剤として挙動するが、阻害力はより強い。
３、　式ＩＩＩの化合物の抗Ｈ１活性（図２）実施例ＩＩＩの化合物を同じ方法 で試験した。
−チルフェナジンの場合のように、１０−’Ｍの濃度では不活性のように思われ る。
−１０−’Ｍの濃度では、この化合物は競合型の阻害作用を有し、それはチルフ ェナジンのそれより顕著に優れている。
−１０−’Ｍの濃度では、この化合物は、チルフェナジン同様不可逆的タイプの 阻害剤である。
モルモットのヒスタミン誘導気管支痙彎に対する式ＩＩＩの化合物の活性の試験 １、　モルモットにおいてヒスタミンの吸入は気管支痙彎を引き起こし、それは 身体側面を下にして横たわった動物の不動によって表される。動物が側面を下に して倒れるまでに要する時間は「抵抗時間Ｊと呼ばれ、ヒスタミンによる惹起の まえに投与した物質に応じて変化する。この時間は最大３００秒間測定される。
化合物ＩＩＩの活性は、抗Ｈ１標準薬剤であるチルフェナジンに比較して評価さ れる。
２、　本発明の化合物ＩＩＩとチルフェナジンは、ヒスタミンによる怒作の３０ 分前に腹腔経路より、ｌ、３及び１０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与されるＣ図４） 。
最初の２つの投与量では、有意な活性は認められなかった。１０ｍ　ｇ　／　ｋ 　ｇでは、２つの化合物について抵抗時間の有意な増加が得られた。
３、　本発明の化合物ＩＩＩ及びチルフェナジンは、ヒスタミンによる気管支ａ ｔの誘導の３０分、１時間、２時間、４時間及び６時間前に、１０　ｍ　ｇ　／ 　ｋ　Ｈの投与量で経口にて投与される（図５）。
−３０分前では、同化合物について抵抗時間の有意な延長が得られる。
−１時間及び２時間前では、化合物ＩＩＩ及びチルフェナジンは、３００秒より 長く全てのモルモットを保護する。
−４時間前では、チルフェナジンは動物の大多数（６／８）を保護し、本発明の 化合物ＩＩＩは全ての動物を３００秒より長く保護する。
−６時間前では、本発明の化合物ＩＩＩで処置した全ての動物は依然として保護 され、チルフェナジンを使用したものでは８匹中３匹のみが保護される。２つの 化合物間の活性の差は有意である。
結論として、経口投与された本発明の化合物ＩＩＩは、モルモットにおけるヒス タミン誘導気管支痙宏に対してそれ自身チルフェナジンより強力であることを示 している。
本発明の化合物の中枢神経系に対する活性抗ヒスタミン剤（抗Ｈ１）は通常ヒト に眠気を催させる。
これらの試験の目的は、モルモット摘出回腸に対し及びヒスタミン誘導気管支痩 彎に対して非常に強力である実施例ＩＩＩの化合物が、げっ歯頚に眠気、運動活 性の低下又はバルビッール酸塩誘導睡眠相乗作用によって表される中枢神経系に 対す石側作用を有するか否かを調べることである。
１、　行動試験 この技術は、Ｉ［［Ｈにより完成されＭＯＲＰＩＩＲＧＯ（２）によって改良さ れたものである。それは標準化された他次元的な動物の観察に基づく。
化合物の経口投与の後、雄性マウスは３０分間にわたって、次いで３０分、３時 間及び２４時間の時点において観察され、正確なスクリーニングに対応する試験 が行われる。実施例ＩＩＩの化合物は、ヒトに眠気を催させることが知られてい る標準品すなわちデキスクロルフェニラミン（ＰＯＬＡＲＡＭＩＮＥ）の１０． ２５．５０及び１００ｍｇ／ｋｇの投与と比較して、２５．５０．１００．２０ ０及び４００　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇの投与量で投与された。
実施例Ｉ１１の化合物の４００ｍｇ／ｋｇの投与の３時間後に、４匹中２匹のマ ウスのみが、僅かに受動的となったように見えた。１００ｍｇ／ｋｇではｐｏｌ ａｒａｍｉｎｓは活動亢進と散瞳を伴う興奮性との兆候を示した。
２、　牽引試験 この試験の原理は、水平に固定した定まった直径の金属棒に、前肢によって雄性 マウスをぶら下がらせることよりなる。与えられた時間（５秒間〕内に後肢の少 なくとも１つを棒につかまらせることができないいかなる動物も陽性と考えられ る。
結果は改良Ｃ０ＵＲＶＯＩＳＩＥＲ法（３）に従って解析されたニー　５秒未満 でつかまる　−−−−−−−−−−→　０−５秒を越えてからつかまる　−一一 一一−−→　１−　落下する　−−−−−−−−−−−−−−−→　２実施例Ｉ ＩＩの化合物は、運動性減弱を引き起こすことが知られている標準品すなわちク ロルプロマジン（ＬＡＲＧＡＣＴＩＬ）の投与１５　ｍ　ｇ／ｋｇの投与と比較 して、投与１５０ｍｇ／ｋｇで腹腔経路により試験の３０分前に投与した。
実施例ＩＩＩの化合物５０　ｍ　ｇ　／　ｋ　Ｈの投与は、５ｍｇ／ｋｇの投与 量で非常に活性があるＬａｒｇａｃｔｉｌに比し、２０％の動物に非常に僅かに 作用することを示している。
３、　睡眠相乗作用 この試験の原理は、雄性ラットにおいて、催眠薬であるベントパルビタールナト リウムの低投与量、すなわち３０ｍｇ／ｋｇによって誘導される睡眠の長さが、 試験品の前処置の後に長くなるか否かを１１１１認することよりなる。
式ＩＩＩの化合物は、ベンドパルビタールの注射の１時間前に経口により１０乃 至５０ｍｇ／ｋｇの量投与した。
使用した標準品は、同じ条件下に、クロルプロマジンの場合は３ｍｇ／ｋｇ、メ ビラミン及びチルフェナジンの場合は５　Ｑ　ｍ　ｇ　／　ｋｇの投与量で投与 した。
投与量のいずれも、動物の伸長反射が消失するまでは、睡眠誘導時間に対応する 潜伏時間に影響を与えなかった。
動物の伸長反射の消失と回復とを分ける時間によって測定された睡眠の長さに関 して、 −メビラミンは不活性のままであり、 −チルフェナジンは、ベンドパルビタールのみを投与した対照に対して１８％だ け睡眠時間の延長を生し、−実施例ＩＩＩの化合物は、１０ｍｇ／ｋｇの投与量 では不活性のママテアリ、５０ｍｇ／ｋｇの投与量では、ベンドパルビタールの みを投与した対照に対して１３％だけ睡眠時間の延長を生じた。
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要　約　書 本発明は有機化学、さらに詳しくは治療化学に関する。その対象は一般式■： の新規な（４−置換フェニル）−４−オキシ−１−アミノブタン（式中Ｘは窒素 原子または＞ＣＨ−ＮＨであり、Ｒはａ）キサンチン置換基、ｂ）ベンズイミダ ゾール置換基から選ばれた環状置換基である）と、一般式■の化合物の塩および 光学活性異性体である０本発明はまた、式Ｉの化合物の製造方法と、弐Ｉの化合 物の少なくとも一つ、またはＦＬ酸もしくは有機酸とのその塩の一つを活性成分 として含んでいる医薬組成物に関する。
国際調査報告 １ｍｅｒＭｌｉｅＩｖｌＡｅ＋Ａｃｍｋ＊）Ｉｏ、　ＰＣＴ／ＦＲ９１１００Ｂ ＋１国際調査報告 ＰＣＴ／ＦＲ９１１００８１１ Ｓ＾　５２４７６

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. １．一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）の４−ターシャリブチルフェニル−４ −ヒドロキシ−１−アミノブタンの新規誘導体。 式中、Ｘは＞Ｎ−，＞ＣＨ−ＮＨ−および＞Ｃ＝よりなる群から選ばれた置換基 であり、 Ｒは以下の群から選ばれた環状置換基である。 ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、各自水素原子か、直鎖または分 岐鎖中１〜５個の炭素原子を含むアルキル基であり、Ｒ３はハロベンジル基であ る）のキサンチン置換基；ｂ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ４は水素もしくはハロゲン原子であり、Ｒ５はハロベンジル基である ）のべンズイミグゾール置換基；ｃ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ６およびＲ７は水素原子か、塩素もしくはフッ素原子である）のジフ ェニルメタン置換基。 ｄ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の１０−オキソベンゾ〔４，５〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕チオフェニル置換 基； ｅ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ のオキサゾリドン置換基； ｆ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ６は水素もしくはハロゲン原子）のべンジル置換基。
  2. ２．一般式ＩＡ′： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＡ′）のピペラジニルキサンチンと、 一般式ＩＡ′′： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＡ′′）（両式中、Ｒ１およびＲ２は同 一または異なって、水素原子か、１〜５個の炭素原子を含むアルキル基であり、 Ｒ３はハロベンジル基である）のピペリジルアミノキサンチンよりなる群より選 ばれた、Ｒがキサンチン基である一般式ＩＡを有する請求項１の化合物。
  3. ３．一般式ＩＢ′： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＢ′）のピペラジニルベンズイミダゾー ルと、一般式ＩＢ′′： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＢ′′）（両式中、Ｒ４およびＲ５は前 記に同じ）のピペリジルアミノベンズイミダゾールよりなる群から選ばれた、Ｒ がベンズイミダゾール基である一般式ＩＢを有する請求項１の化合物。
  4. ４．式Ｉｃ′： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＣ′）（式中、Ｒ６およびＲ７は前記に 同じ）のジフェニルメチルピーラジンと、 一般式ＩＣ′′： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＣ′′）（式中、Ｒ６およびＲ７は前記 に同じ）のジフェニルメチルアミノピペリジンよりなる群から選ばれた、Ｒがジ フェニルメチル基である一般式ＩＣを有する請求項１の化合物。
  5. ５．Ｘがメチリデン基であり、Ｒがべンゾシクロヘプタ〔１，２−ｂ〕チオフェ ン−１０−オンであり、一般式ＩＤ：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＤ ）を有する請求項１の化合物。
  6. ６．Ｘが、Ｃ＝基であり、Ｒがオキサゾリドンであり、式ＩＥ：▲数式、化学式 、表等があります▼（ＩＥ）　を有する請求項１の化合物。
  7. ７．ＸがＮ＝または＞ＣＨ−ＮＨ−であり、Ｒが一般式ＩＦ′：▲数式、化学式 、表等があります▼（ＩＦ′）（式中、Ｒ８は水素原子もしくはハロゲン原子で ある）のベンジルピペラジンと、 一般式ＩＦ′′： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＦ′′）（式中、Ｒ８は前記に同じ）の べンジルアミノピペリジンからなる群から選ばれたベンジル基であり、一般式Ｉ Ｆを有する請求項１の化合物。
  8. ８．請求項１ないし７のいずれかによる一般式Ｉの化合物と鉱酸もしくは有機酸 との塩。
  9. ９．請求項１ないし８のいずれかの化合物の光学活性異性体。
  10. １０．１，３−ジメチル−７−（４−フルオロベンジル）−８−〔１−（４−タ ーシャリブチルフェニル−４−ヒドロキシ）−ピペリジル−４−アミノ〕キサン チンである請求項１また２の化合物。
  11. １１．１，３−ジメチル−７−（４−フルオロベンジル）−８−〔４−〔４−タ ーシャリブチルフェニル−４−ヒドロキシブチル〕ピペラジニルキサンチンであ る請求項１または２の化合物。
  12. １２．４，９−ジヒドロ−〔１−（４−ターシャリブチルフェニル）−４−ヒド ロキシブチル）−４−ピペリジニリデン〕−〔１０Ｈ〕−ベンゾ〔４，５〕シク ロヘプタ〔１，２−ｂ〕チオフェン−１０−オンである請求項１の化合物。
  13. １３．〔１−（４−フルオロベンジル）−２−（４−ターシャリプチルフェニル ）−４−ヒドロキシブチル−４〕−ピペリジル−４−アミノ〕ベンズイミダゾー ルである請求項１の化合物。
  14. １４．８−〔４−（４−ターシャリブチルフェニル）−４−ヒドロキシブチル− ４）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ〔４，５〕デカン−２−オンである請 求項１の化合物。
  15. １５．１−（４−フルオロベンジル）−２−〔４−（４−ターシャリブチルフェ ニル）−４−ヒドロキシブチル〕−ピペラジノベンズイミダゾールである請求項 １の化合物。
  16. １６．１−（４−ターシャリブチルフェニル）−４−ヒドロキシプチル−４−（ ４−フルオロフェニル）−メチルピペラジジンである請求項１の化合物。
  17. １７．一般式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１およびＲ２は前記に同じであり、Ｈａｌは塩素もしくは臭素原子で ある）のハロゲノキサンチンを、一般式ＩＩＩ：▲数式、化学式、表等がありま す▼（ＩＩＩ）（式中、Ｚは水素もしくはハロゲン原子であり、Ｈａｌは前記に 同じ）のベンジル誘導体と反応させて一般式ＩＶ：▲数式、化学式、表等があり ます▼（ＩＶ）のＮ−ベンジルキサンチン誘導体を製造し、該化合物を、式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、Ｘは＞ＣＨであり、Ｒはアミ ノ基である）の４−（４−ターシャリブチルフェニル）−４−ヒドロキシ−１− アミノブタンと反応させ、式ＩＡ′′： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＡ′′）（式中、Ｘ，Ｒ１，Ｒ２および Ｚは前記に同じ）の化合物を得ることを特徴とする請求項１の一般式Ｉの化合物 の製造方法。
  18. １８．不活性な非毒性の薬剤学的に許容し得る賦形剤または担体と混合した、請 求項１ないし１６のいずれかの少なくとも一つの化合物を活性成分として含有す ることを特徴とする医薬組成物。
  19. １９．請求項１ないし１６のいずれかによる活性成分が単位投与量あたり１ない し１０ｍｇの濃度で存在する請求項１８の医薬組成物。
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