RO108241B1

RO108241B1 - Derivati para-substituiti ai fenil-4-oxibutanaminei si procedeu pentru prepararea acestora

Info

Publication number: RO108241B1
Application number: RO92-0818A
Authority: RO
Inventors: Paule Bonnet; Remi Delansorne; Maurice Faure; Michel Lanquetin; Serge Zunino
Original assignee: Theramex
Priority date: 1990-10-17
Filing date: 1991-10-17
Publication date: 1994-03-31
Also published as: WO1992006977A1; HU9202176D0; FI922773A0; FR2670783B1; CA2071911A1; NO922358L; BR9106188A; CZ182292A3; KR927003589A; AP282A; OA09835A; JPH05503298A; PL169022B1; FR2668150A1; NZ240274A; NO922358D0; PT99266A; IL99776A0; MA22321A1; BG60680B1

Description

Prezenta invenție se referă la noi derivați ai feniloxibutanilOr, substituiți în poziția 1 cu o grupă amino, și mai ales la noi derivați ai fenilbutanului care au în poziția I a lanțului butanic un radical amino ciclic, compuși care au proprietăți antihistaminice precum și la un procedeu al acestora.

Se cunosc numeroși compuși având proprietăți antihistaminice.

Chimiștii italieni Bono, Bertolassi și Gilli au comparat structura mai multor antihistaminici și au găsit factorul stereodinamic comun. Din această clasă de molecule cele mai active corespund schemei:

nucleu A Rj / \ /

X Y-catenă scurtâ-N \ / \ nucleu B R₂ unde nucleul A este un radical aromatic sau heteroaromatic, nucleul B este aromatic, X poate fi S, CH₂, CH=CH și Y poate fi CN, C-0 sau O=C.

Această schemă arată că agenții antihistaminici de tip H_x conțin în general 2 unități aromatice unite printr-o catena scurtă la o grupă amino-terțiară.

In același timp, derivații de benzimidazol sunt antihistaminici potențiali. S-a constatat că 3 grupe principale de substituenți conduc la maxime articulații antihistaminice și anume alchil, nuclee aromatice legate de azotul piperidinei printr-o legătură etilenică sau eterată și grupe fenil-etil. S-a constatat de asemenea, că o grupă metoxi pe fragmentul feniletil mărește activitatea.

De asemenea, s-a constatat că prezenta activitate antihistaminică bună au derivații benzomidazol substituiți cu piperazină sau homopiperazină.

Invenția se referă în mod specific la noi derivați ai 4-fenil-l-aminobutanului cu formula generală I:

Rs ^r7-O'^c-^cch^₃-ⁿ\_/x-R CD în care R₆ este o grupă HOH, =O sau /H \O-tetrahidropiranil, X este un substituent ales din grupa constituită din >N - și >CH-NH-, și R₇ reprezintă COOH, ^CH3

I terțbutil sau -C-COOH și

I ch₃

R reprezintă un substituent ciclic ales dintre :

Un substituent xantinic cu formula :

o

i i în care Rj și R₂ sunt identici sau diferiți, reprezintă un atom de hidrogen sau un radical alchil cu 1 la 3 atomi de carbon în catenă dreaptă sau ramificată și R₃ reprezintă un radical halobenzil de forma:

VERSIUNE CORECTATĂ - CORRECTED VERSION Semnalat în: / Reffered to in: BOPÎ 8/1997

în care Z este un atom de halogen, sau R₃este un radical etoxietil -CH₂-CH₇-OC->H₅și sau un substituent benzimidazolic cu formula generală:

în care R₄ reprezintă un atom de hidrogen sau de halogen și R_s reprezintă un radical halobenzil de forma:

în care Z este un atom de halogen, sau R_s este radicalul etoxietil.

Printre compușii cu formula generală I se disting două grupe și anume:

1. Compușii cu formula generală I_A în care R este un substituent xantinic, aleși din grupa constituită din piperazinilxantinele cu formula generală I_A+ ^r7-O-|c-cch^3-n0^m-^r n ,

R în care R este un substituent xantinic și piperidilaminoxantinele cu formula generală I_A-:

în care R este un substituent xantic:

2. Compușii cu formula generală I_B> în care R este un radical benzimidazolic cu formula generală I_B>:

(b) în care R₄, R₅, R₆ și R₇ sunt cei definiți mai sus și piperidinilaminobenzimidazolii cu formula I_B„:

”7-O-C-CCH^₃-nQ *6

în care R₄, R₅, R₆ și R₇ au semnificațiile de mai sus.

Printre compușii cu formula generală I se disting în mod special compușii în care R₇ reprezintă un radical terțbutil și mai specific compușii cu formula generală I_B în care R este un radical benzimidazolil și 15 anume piperazinilbenzimidazolii cu formula generală I_B.:

(Ib) în care R₄ și R₅ au semnificațiile de mai cu formula I_B<

sus și piperidinilaminoaminobenzimidazoli

în care R4 și R_s au semnificațiile de mai sus.

în general, compușii cei mai preferați sunt cei în care R₅ este un radical p-fluorbenzil și R₆ este hidroxii.

Prezenta invenție arc, de asemenea, ca obiect un procedeu de preparare a derivaților cu formula generală 1 care constă în aceea că pentru derivații xantici cu formula I_A se supune reacției un derivat halogenat de xantină cu formula generală II:

s

□ II M

N N \| \|	(II)
r₂ h	5

-fenil)-butil, cu formula VI:

R-,- Ha l ⁷ '=^/ I 2T3 (VI) *6 în care §i R₂ au semnificațiile de mai sus si Hal reprezintă un atom de clor sau brom, cu un derivat halogenat ales din grupa formată dintr-un derivat benzilic cu formula generală III:

2“ Ha l (III) sau un derivat etoxietil III’:

C₂H₅OCH₂CH₂Hal (III’) în care Hal reprezintă un atom de clor sau de brom și Z reprezintă un halogen, când se obține derivatul xantic cu formula generală IV:

i i ^R2^R 5 (IV) în care R_p R? și R_s au semnificațiile de mai sus, apoi acest compus reacționează cu un 4-(4-fcnil)-4-oxi-aminobutan cu formula generală V:

Γ\ \_yX-R «6 (V) în care X, R₆ și R₇ au semnificațiile de mai sus, iar R reprezintă un substituent aminat pentru a obține un compus cu formula I_A.„

Când X este N și R este xantil compușii cu formula generală I se obțin prin tratarea unui derivat 4-halogeno-l-(R₇în care R₆ și R₇ și Hal sunt definiți ca mai sus, cu o 4-oximino-piperidină cu formula VIII:

(VIII) într-un solvent ales între alcoolii ce cuprind până la 3 atomi de carbon într-un lanț linear sau ramificat, în prezența unui agent alcalin, cum sunt carbonații alcalini, la temperatura de reflux a alcoolului ales, timp de 8 la 12h, pentru obținerea derivatu20 lui IX:

R_?- θ-C-CCH J -nQ=n-DH în care R₆ este un hidroxil și R₇ este definit ca mai sus, se reduce de derivatul oximino (IX) în amina primară, într-un alcool cuprinzând 1 la 3 atomi de carbon în catena lineară sau ramificată cu un metal alcalin, la o temperatură cuprinsă între 20°C și refluxul alcoolului, timp de 2 la 12 h, în funcție de temperatura aleasă, pentru a se obține derivatul aminat cu formula X:

Y-O-c-CC_H2)₃-n(3-nh_{2 (X)} în care R₆ și R₇ sunt definiți ca mai sus, care este condensat cu o halogenoxantină cu formula generală IV:

N i

H în care R_v R₂ și R₃ au semnificațiile definite precedent și Hal este un atom de clor sau brom, într-un solvent ales între ară sau ramificată, la temperatura de reflux a alcoolului sau eteruli ales, timp de 2 la 12 h, pentru obținerea derivatului cu formula steril ciclici și/sau un alcool cuprinzând (I_A„):

până la 3 atomi de carbon în catena line- 5

-R (Ia-) în care R_p R?, R₃, R₆ și R₇ sunt definiți ca mai sus și care poate să fie, dacă se dorește, oxidat la cetonă prin acțiunea unui agent metalic oxidant sau salificat prin adiția unui acid mineral sau organic.

Un alt procedeu pentru prepararea compușilor conform cu formula generală I, în care R este un radical benzilmidazol și X este o grupă >N- care constă în aceea că se condensează benzimidazolul halogenat cu formula generală XI:

(xi)

(XII) în care R₄ și R_s, au valorile precizate mai sus, după care se condensează compusul XII cu piperazină, într-un solvent ales între hidrocarburi aromatice nesubstituite sau substituite, la o temperatură cuprinsă între 40°C și punctul de fierbere ai solventului, timp de 4 la 24 h, pentru obținerea unui derivat benzimidazolic cu formula generală XIII:

în care R₄ are semnificațiile definite mai sus, și Hal reprezintă un atom de clor sau de brom, cu un derivat halogenat ales în grupul format din derivații benzilici cu formula generala III’:

Z 2~ ^{Ha 1} (ΙΙΓ) și din halogenurile de etoxietil cu formula generală III’:

CH₃-CH₂-O-CH₂-CH₂-Hal (ΙΙΓ) în care Hal este clor sau brom și Z un halogen, pentru obținerea unui derivat benzimidazolic halogenat substituit, cu formula generală XII:

(XIII) în care R₄ este hidrogen sau clor, iar R_seste definit ca mai sus, care este condensat cu un 4-halogeno-l-(4-R₇-fenil)-butan, cu formula VI:

R₇-O-C-CCH₂)₃-H_ai (¾ (VI) în care Hal este un atom de clor sau de brom și R_fi și R₇ au semnificații preciozate mai sus pentru a forma compusul cu formula generală I_B„:

în care R₄, R_s, R₆ și R₇ au semnificațiile anterioare.

Alt procedeu pentru prepararea compușilor cu formula generală I, în care X este o grupă C=NH și R este un radical benzimidazol, constă în condensarea a o-nitroanilină cu formula:

în care R₄ are semnificațiile anterioare, cu un derivat halogenat ales în grupa formata din halogenuri de benzii cu formula III:

_zjQ%CH₂-Hal (III) și halogenuri de etoxietil cu formula III’: Hal-CH₂-OCH₂-CH₁ pentru a forma o-nitroanilină substituită cu formula:

în care R₄ și R_s sunt definiți ca mai sus, care este redusă în funcția nitrată a acesteia în amină corespunzătoare formulei XVI, prin hidrogenare catalitică în pre5 zență de paladiu,

R₄ și R_s sunt definiți ca mai sus, se prepară concomitent un derivat tetraminocrofuranic cu formula XIV:

CTHP

(xiv) în care R₇ are semnificațiile anterioare și 20 THP reprezintă un rest tetrahidropiranilic, care este transformat în tiocianat XV, prin acțiunea sulfurii de carbon în mediu sodic, asupra compusului XIV:

CTHP

(XV) în care R₇ are semnificațiile anterioare, după care se condensează o-fenilen diamina XVI cu tiocianatul XV, pentru for marea tioureiei XVII:

S CTHP..

CH N-Z /N-CCH₂^3“^CH~

(XVII) în care R₄, R₅ și R₇ sunt definiți ca precedent, care este ciclizată într-o hidrocarbură aromatică în prezența unui agent de

în care R₄, R₅ și R₇ sunt definiți ca mai sus, ce este hidrolizat în mediu acid în- 5 desulfurizare pentru a forma un compus benzimidazolic XVIII:

CTHP

- CH— (XVIII) tr-un alcool, pentru obținerea unui derivat benzimidazolic cu formula generală I_B„:

în care R₄, R₅ și R₇ sunt definiți ca preH cedent și R₆ este o grupă / _{care poate}OH să fie, dacă se dorește, convertit în catonă prin acțiunea unui agent metalic oxidant sau OH califica prin adiția unui acid mineral sau organic.

Invenția prezintă avantaje prin aceea că realizează compuși noi având importante proprietăți antihistaminice și antialergice. Derivații cu formula generală I_Bpentru care R este un radical benzimicazolic și sărurile lor fiziologice tolerabile posedă în special proprietăți antihistaminice acționând asupra receptorilor H₍ de același tip ca cei întâlniți la Astemizol.

Compușii cu formula generală I își găsesc întrebuințare în terapeutică putând fi utilizați mai ales în dereglările alergice și în tratamentul astmului.

Compușii cu formula generală I formează săruri cu un acid mineral sau organic, de preferință acceptabile farmaceutic.Cele care nu pot fi utilizate în terapeutică cum sunt iodații, peiodații sau picrații, folosesc ca mijloc de izolare, pu rificare sau caracterizare.

Pe de altă parte, moleculele cu formula generală I au cel puțin un atom de carbon asimetric și se pot dedubla în izomerii lor optici, mai ales prin cristalizare a unei sări cu un acid asimetric cum sunt acidulrfcamfosulfonic, acidul d-dibenzoil-tartric, acidul HN-dietiltartric sau acidul </-glucozo I-fosforic.

Compușii cu formula I_A, și I_A„ obținuți în acest fel pot fi transformați în săruri de adiție cu acizi minerali sau organici, de preferință compatibili terapeutic. Aceste săruri de adiție fac parte din prezenta invenție. Ca principali acizi utilizabili în formarea de săruri, pot fi citati cu titlu, de exemplu, acizii clorhidric, bromhidric, fosforic, acetic, propionic, fumărie, citric, benzoic și metansulfinic.

Noii derivați cu formula generală I_A se purifică, atunci când este necesar, prin metode fizice sau chimice ca, de exemplu, prin recristalizare sau cromatografiere. acești derivați au fost identificați și dozați în vederea testelor farmacologice prin metodele clasice de analiza cum sunt analiza elementară, spectrofotometria în infrarosu, ultraviolet, rezonanța magnetică nu108241 cleară,cromatografia lichidă de înaltă performanță.

Prezenta invenție se referă și la compoziții farmaceutice care conțin ca principiu activ un derivat cu formula generală I, sau una din sărurile sale fiziologic tolerabile, amestecată sau asociată cu un excipient farmaceutiv corespunzător.

Compozițiile farmaceutie astfel obținute se prezintă în mod avantajos sub forme adecvate pentru administrarea orală, cum sunt, de exmplu, comprimatele, drajeurile, geleurile,sau preparatele corespunzătoare pentru administrări pe cale sublinguală, nazală, injectabilă, buvabilă, oftalmică precum și prin aerosoli și pe cale rectală.

Doza unitară poate să se extindă de la 1 mg la 20 mg. Doza zilnică variază între 1 și 100 mg la adulți.

Se dau în continuare exemple nelimitative, ci ilustrative ale invenției. Punctele de topire, dacă nu se menționează altfel, au fost determinate la aparatul Mottler. Spectrele în infraroșu sunt efectuate cu ajutorul unui spectrmetru Perkin Elmer 1600 seria FTIR. Spectrele U.V. sunt cu ajutorul unui spectrofotometru Waters, Unikon 860. Dozajele prin HPLC sunt făcute cu aparatul Waters 600E prevăzut cu integratorul WPC 4.

Exemplul 1. l,3-dimetil-7-(4-fluorbenziI)-8-[l-(4-tert-butil-fenil)-4-hidroxibutil)-

4-piperoxibutil)-amino]-xantina (1_A„).

Stadiul de hidroxiiminopiperidina. Se încălzecs la refux sub agitare 46,2 g clorhidrat de piperidin-4-onă cu 38,4 g clorhidrat de hidroxilamină în 250 ml etanol în prezența a 100 g carbonat de sodiu. Dopa 3 h de refluxare, se filtrează suspensia fierbinte și se spală de 4 ori solidul cu 100 ml etanol fiebinte. Se concentrează soluția alcoolică sub vid. Se reia solidul în clorură de metilen, se filtrează pe Celite și se concentrează din nou la sec. Se obțin 34,1 g produs alb cu punct de topire 117,2°C, o singură pată în CGM într-un sistem metanol 100, amoniac 2 pe placă de silice MFRCK și se evidențiază cu CuCl₂ minihidrină.

Stadiul B: l-[4-(4-terț-butil)-fenil-4-hidroxi-l-butil]-4-hidroxiiminopiperidină. Se încălzește la reflux timp de 8 h sub agitare un amestec de 11,4 g 4-oximinopiperidină și 24 g 4-clor-4-(4-tertbutilfenil)-l-butanol și 100 g carbonat de sodiu în 100 ml etanol.

După acest timp, se concentrează solventul sub vid si se reia după răcire cu apă pentru a elimina sărurile minerale. Se extrage produsul cu clorură de metilen și, după uscare pe sulfat de sodiu și eliminarea solventului, se recristalizează produsul din eter izopropilic. Se obțin 27 g cristale albe cu punct de topire 128,5-131°C.

Stadiul C: l,3-dimeti-7-(4-fluorbenzil)8-clorxantină.

Se aduce la 70 - 80 °C o soluție de 43 g l,3-dimetil-8-clorxantină în 200 ml apă și 20 ml soda 10 g și la această temperatură se introduc în 4 h 27,6 ml clorură de 4fluorbenzil,. în timpul acestei introduceri se adaugă în proporții mici 20 ml hidroxid de sodiu 10 N pentru a menține ph-u\ alcalin. Când se termină introducerea, se mai încălzește incă 2 h la 70 - 80°C, apoim se lasă să se răcească sub agitare. Se usucă, se spală cu apă până la neutralitate și după uscare se recrostalizeaza produsul în acetonă și se obțin 19 g produs pur cu punct de topire 183 - 184°C.

Stadiul D: l-4[4-terțbutil-fenil)-4-hidroxi]-l-butil-4-aminopiperidina. Se reduce o soluție de 25,5 g imină din stadiul A în etanol ( uscată o noapte pe site moleculare 4 ) cu sodiu la fierbere; când tot sodiul a dispărut (23,5 g), se continuă fierberea 1 h apoi se răcește sub azot. Se adaugă o soluție de 57 g C1HN₄ în 200 ml apă, se elimină la maximum etanolul prin distilare sau vid. Se extrage amina formată ca nbutani și după spălare cu apă se concentrează la sec sub vid. Se reia în clorură de mailan uscată pe sulfat de sodiu, se filtrează și se concentrează la sec. Se recristalizează dintr-un amestec de hexan (100 părți )-metanoi (o parte), se obțin 13,3 g produs cu punct de topire 99,2°C.

Stadiul £'.l,3-dimetil-7-(4-fluorbenzil)8-[l-(4-terț-butil-fenil-4-hidroxi)-butil)-4piperidinilj-amino-xantina (I_An). se încălzește la reflux sub azot, timp de 24 h un amestec de 32 g 8-clor-7-(4-fluor benzil)teofilina, 16 g iodură de sodiu, 30 g l-[4(6-terțbutil-fenil)-4-aminopiperidină, 12 g carbonat de sodiu si 200 ml dimetilformamidă. După răcire, se toarnă în 800 ml apă cu gheață, se usucă și se spală la neutralitate. Se purifică produsul pe o coloana de oxid de aluminiu cu n-hexan, eter izopropilic, apoi cu acetona. După concentrarea fazei acetonice se obțin 17,6 g solid care se recristalizează într-un amestec de 3 părți hexan și o parte acetonă. (Punct de topire 95°C0.

Analiza C₃₃H₄₃N₆O₃E: calculat: C= =67,09%, H=7,3%, N=14,22%, F=3,22%; găsit: C=67,10%, H= 7,27%, N= 14,03%, F=3,18%.

UV (metanol):Ă_{m imum} în NMR: 296 și 216,2.IR(BR): cm'¹: 1223, 1623, 1640, 3330, 3400; RHN^CDC^, ret. internă TMU, în ppm): 11,3 (S, 9H, C(CH₃)₃), 3,38 (S, 3H, N-CH₃), 3,52 (S,3H,~ NCH₃), 4,60 (td, 1H, -CH-O), 7 la 7,40 (m, metilhorz -30 aromatic).

Clorhidrat cu punct de topire 167... ...169°. Fumarat cu punct de topire 179°.

Exemplul 2.Pepararea l,3-bimetil-7-(4fluorbenzil-8-[4-(4-terțbutil-fenil)-4-hidroxibutil)-piperazinil]-xantinei (I_A0·

Stadiul A: l-[4-terțbutilfenil)-4-hidroxij-butil-piperazina. Se dizolvă la 20°C 6,36 g piperazină anhidră în 15 ml etanol. Când toata piperazina trece în soluție se adaugă dintr-o dată 8,90 g 4cl or-1 - [ 4-(4-te r Jbutil fenil)]- 1-buta-nol. Amestecul se aduce la 80°C, în decurs dc 6 h, se lasă să revină la 20°C și se extra16 ge mediul de reacție cu eter izopropilic. Produsul este recristalizat din acetat de etil. Se obțin 6 g produs cu punct de topire 114115°C.

Studiul B.T,3-dimetil-7-(4-fluorbenzil)-8[4-(4-terțbutilfenil)-4-hidroxi)-butil-piperazinil]-xantina.

Se amestecă la 100 ml etanol, absolut 16,53 g de 7-(-fIuorbenzil)-8-clorteofilină și de 14,86 g l-[-(4-terțbutilfenil)-4-hidroxi]butilpiperazină. Amestecul este adus la 80°C, în decurs de 9 h. Când reacția este terminată, etanolul se concentrează sub vid si produsul se extrage cu clorură de median. După cristalizare dintr-un volum de etanol si 2 volume de eter izopropilic, se obține 6 g produs cu punct de topire 145°C. Analiza C₃₃H₄₁N₆O₃F. Calculat: C= 66,63%, H= 7,11%, N= 14,57%, F= 3,29%; găsit: C= 66,24%, H=7,08%, N= 14,53%, F= 3,05%. UV (etanolabsolut): maximumnm:291,6 și 105,8. IR(KBr): cm'¹: 12222, 1440, 1510, 1660, 1700, 3180. RMN^H/ț CDC1₃, ref. internă TMS, în ppm): 1,3 (s, 3H, C(CH₃)₃, 3,35 (s, 3H, N CH₃), 3,52 (s,3H, -N-Gri;,'), 4,65 (Ex., 1H, CH-O), 6,9 la 7,4 (m, 8H aromatic).

Clorhidratul are punct de topire 202 204°C. Funaratul are punct de topire 80 89°C.

Exemplul 3.Prepararea l-(4-fluorbenzil) 2-[4-terțbutilfeniI)-4-hidroxibutil)-piperoxi butil)-piperazino]-benzimidazolulul (I_B>)·

Stadiul A: 2-clorbenzimidazol. O soluție de 40,2 g 2-hidroxibenzimidazol în 93 mioxiclorură de fosfor se aduce la reflux sub agitare în decursul de 6h. La sfârșitul reacției, se aduce la -10°C și se hidrolizează cu 100 g gheață bucățele și 100 ml apă cu gheață. Se adaugă încet 249 ml hidroxid de sodiu 10 N pentru a avea un pH neutru. Produsul este filtrat, spălat cu un minimum de apă. Cristalele sunt reluate în etanol la cald. După răcire se filtrează și sc concentrează soluția alcoolică la sec.

Stadiul B: 2-clor-l-(4-fluorbenzil)-benzi108241 midazol se introduc 11 g de 2-cIorbenzimidazol în soluție în 74 ml apă și 17,53 ml hidroxid de sodiu 30%. Amestecul este adus la 82°C și i se adaugă lent 23,76 g clorură de 4-fluor-benzil în 5 h. Când reacția este terminată, se răcește la 20°C și se extrage cu clorură de metilen. Produsul este recristalizat din acetat de etil.

Stadiul C: l-(4-fluorbenzil)-2-piperazinilbenzimidazol.

In 168 ml xilen, se introduc 40,8 piperazină anhidră și 60 g 2-clor-(4-fluorbenzil)-benzimidazol. Amestecul este adus la 80°C și pH-ul la 11 cu carbonat de sodiu. Se extrage produsul cu eter izopropilic, în final, se obțin, 46 g produs.

Stadiul D: l-(4-fluorbenzil)-2-[4-terțbutilfenil)-4-hidroxibutil)-piperazino]-benzimidazol.

în 80 ml /i-butanol, se amestecă 28,45 g 2-piperazino-l-(4-fluor benzil)-benzimidazol, 9,7 g carbonat de sodiu, 13,66 g iodură de sodiu și 30 g 4-clor-l-[4-terțbutilfenil]-l-tetrahidro-piraniloxibutan. Soluția este adusă la 100°C în decurs de 16 h. Când reacția s-a terminat, produsul se extrage cu eter izopropilic, faza organică este spălată până la neutru, apoi concentrată la sec. Funcția alcoolică este liberată prin hidroliză cu o soluție de acid clorhidric de 0,6% timp de 45 min. Se extrage noul produs cu eter, se neutralizează cu carbonat de sodiu și se recristalizează din eter izopropilic cu un minimum dc etanol. Se obțin în final 13,90 g produs pur, având un punct de topire de 179,2°C. Analiza C₃₂H₃₉N₄O calculat: C= =74,70%, H=7,58%, N=10,89%, F=3,69; găsit C=73,57%, H=7,73%, N=10,71%, F=3,66. UV (metanol): X_maxi nm: 285,6-248,8 și 213. IR(KBr) cm’¹: 154, 1080, 1129, 1608, 1222. RMN/^XH/ /(CDC1-, ref.internă TMS.6 în ppm): l,3(s, 9H, C(CH₃)₃, 4,65(td, 1H, -CH-C), 5,15)S, 2H, -CH₂-benzilic), 6,90-7,65(m, 12 aromatic). Clorhidralul are punct de topire 173-175,5°C. Fumaratul are punct de topire 196-197°C.

Exemplul 4. Prepararea l-(4-fluorbenzil)-2-[terțbutilfenil-4-hidroxibutil)-4-piperidil)-amino]-benzimidazolului (I_B.<).

Stadiul A: l-clor-[4-terț.butilfenil]-butanol. Se dizolvă 200 g l-clor-(4-terț-butilfenil)-3-butanonă în 1680 ml metanol. Apoi se introduce în decurs de 30 min o soluție dș 16,78 g borhidrură de sodiu în 151 ml apă și 1,31 g hidroxid de sodiu. Temperatura mediului de reacție este menținută între 10 și 20°C, în timpul introducerii borhidrurii de sodiu. Se lasă sub agitare timp de 3 h, apoi metanolul este concentrat în vid. Mediul se extrage cu eter izopropilic și produsul se recristalizează din două volume de hexan. Se obțin 183 g produs, cu punct de topire 50,3-51,3°C.

Stadiul Bi l-clor-[4-terț.butilfenil]-4tetrahidropiraniloxibutan. în 5,7 ml dihidropiran se introduc 10 mg acid /Moluensulfonic (APTS). La acest amestec se adaugă în 30 min la 60°C, l-clor-(4-terțbutilfenil)butan-4-ol (20 g). După amestecare, se încălzește amestecul la 60-65°C încă 30 min. Se lasă sub agitare timp de 90 min și se adaugă 9,5 g bicarbonat de sodiu. Se mai agită încă 1 h. Derivatul tetrahidropiranilat este supus direct reacției următoare fără vreo purificare.

Stadiul C: N-(4-fluorbenzil)-fenilandiamină. Se reduc 56 g N-(4-fluorbenzil)-2nitroanilină în prezența a 34 g cărbune cu 5% Pd în metanol (560 ml) cu un curent de hidrogen la temperatura și presiunea ordinară. După terminarea reacției, se purjează azotul, se filtrează pe Celite^^R:i și se concentrează la sec, se recristalizează din eteroizopropilic. Se obține astfel fenilen diamina dorită 30,5 g. Se prepară N-(4nuorbenzil)-2-nitroanilina necesară prin alchilarea 2-nitroanilinol cu clorură dc 4fluorbenzil în metil-etilcetonă.

Stadiul D: l-[(4-terțbutilfenil)-4-tctrahidropirabiIoxibutil]-4-hidroxiiminopiperidina.

Se încălzesc la reflux sub agitare 58,4 g l-clor-(4-terțbutilfenil)-l-(tetrahidropirabiloxi)-butan cu 20 g 4-hidroxiiminopiperidină și 20 g de carbonat de sodiu în 200 ml etanol. După 20 h de reflux, se con- 5 centrează la sec sub vid; se obțin 70,5 g produs. Se recristalizează din etanol și se obțin 40 g solid cu punct de topire 150151°C.

Stadiul E: l-[(4-terțbutilfenil)-4-tetrahi- 10 dropiraniloxibuti 1 ] -ami nopiperidi nă. Intrun reactor de 1 1 se reduc cu 75,5 g sodiu metalic la reflx 35 g de oximă corespunzătoare, în soluție în 235 ml etanol, timp de o oră și după dispariția completă a 15 sodiului, se încălzește la reflux 1 h, apoi se răcește la azot. Se introduce în mediul de reacție ca agitator o soluție de 60 g clorură de amoniu la 250 ml apă. Se extrage cu eter izopropilic, se spală cu 20 apă, se usucă pe sulfat de sodiu, apoi se concentrează la vid. Se purifică prin recristalizare în metanol pentru a se elimina oxima neredusă eventual prezentă. Amina brută, după separarea metanolului 25 prin concentrare, se purifică prin trecerea pe o coloană cu silice cu hexan și apoi se eluează cu metanol și se concentrează la sec. Se obține 25 g produs de forma unui ulei vâscos. 30

Stadiul F: l-[(4-terțbutilfenil-4-tetrahidropiraniloxibutilj-izocianoato-piperidină. într-un reactor de 250 ml se introduc 10 ml NaOH 10 N, 50 ml apă, apoi după răcirea la 5°C se 6 ml sulfura de carbon. 35 în decurs de 1 h, la 0-10°C, se introduce o soluție de 19,5 g amină din stadiul B precedent în 100 ml apă și acid acetic pentru a obține un pH de 7-8. Se agită încă 2 h între 0 și 10°. Se urmărește 40 dispariția aminei prin CCM pe silice întrun amestec de CHCl^-etanol 7:3. Se aduce temperatura la 20°C și se introduc picătură cu picătură , fără a se depăși 30°C 10 ml clor carbonat de etil în 3/4 h. 45 Se încălzește după aceea timp de la 2 la h între 50 și 60°C pe o baie de apă până ce nu se mai colorează în cafeniu hârtia cu acetat de plumb. (CCM pe SiO₂ cu ciclohexan: acetat de etil 7:3). După răcire, se extrage cu clorură de metilen, se spală, se usucă și se concentrează la sec. Produsul se purifică pe o coloană umplută cu silice prin care trece hexan și se eluează cu un amestec de ciclohexan-acetat de etil 5:5. Se obțin 15,3 g produs vâscos.

Stadiul G: N-[l-(4-terțbutilfenil-4tetrahidropiranil)-piperidinil]-oxibutil/-n-[2(4-fluorbenzil)-aminofeniI]-tiouree. Se amestecă în 150 ml metanol, 25,4 g l-[-(4terțbutiIfenil)-4-tetrahidropiraniloxibutil]-4izocianoato-piperidină și 18,3 g N-(4-fluorbenzil)-l,2-fenilendiamină și se lasă în repaos timp de 24 h. Se concentrează la sec în vid și se trece pe coloană cu silice prin care urcă ciclohexan pentru a elimina excesul de amină aromatică. Se extrage tioureea cu acetat de etil. Se obțin 33 g substanță uleioasă.

Stadiul H: l-(4-fluorbenzil)-2[4-terțbutilfenil)-4-hidroxibutil)-4-piperidilamino]benziamidazol. Se încălzesc la reflux în 200 ml benzen, 33 g tiouree obținută în stadiul G cu 16 g diciclohexilcarbodiimida, timp de 5 h. Când reacția se termină, se răcește, se spală cu apă apoi cu o soluție apoasă de carbonat de sodiu apoi din nou cu apă. Se usucă și se concentrează la sec în vid, se se reia reziduul în loc de metanol și 20 ml apă, pe urmă se aduce pH-ul la 1 cu acid clorhidric concentrat, se concentrează terminarea reacției prin CCM pe silice cu cloroform :etanol 7:3 revelator UV și iodoplatinat). După diluarea cu apă sc neutralizează cu carbonat de sodiu și apoi cu hidroxid de sodiu pentru a avea un /?H de 12. Se extrage cu clorură de metilen, se spală cu apă, se usucă, se filtreză și se concentrează la sec. Se obțin 37 g produs brut care se spală cu eter izopropilic și se obțin 2 g produs pur. Se recristalizează produsul din acetat de etil care conține puțin metanol. Are punct de topire 164,8165,2°C.

Analiza pentru C₃₃H₄₁N₄OF: calculat: C=74,9%, H=7,82%, N=10,60%, F= =3,59%; găsit: C=73,80%, H=7,80%, N= =10,30%, F=3,50%. UV (metanol)

A_maxnrn:286,2, 249,4 și 218,4. IR (KBr cm.p 1087, 1227, 1570, 1616, 3068, 3227. RMN^H/țCDC^, ref.interioară TMS, δ în ppm): 1,3 (S, 9H, C(CH₃)₃), 4,02 (td, IH, -CH-O), 5,03 (S,2H, -CH₂benzilic), 6, 90-7, 55 (m,12 aromatic).

Clorhidratul are punct de topire 204206°C. Fumaratul are punct de topire 177°C.

Se indică în continuare câteva moduri de realizare a formelor farmaceutice:

A) Geluri: 20 g principiul activ, 100 g lactoză, 23 g celuloză microcristalină, 1 g stearat de magneziu, 1 g silice coloidală.

B) Comprimate: 50 g principiul activ, 360 lactoză pentru comprimare, 200 g Avicel PH 101, 20 g Procirol, 20 g silice coloidală, se prepară pentru 1000 comprimate.

C) Soluție buvabilă: 150 mg principiul activ, 1 mg conservanți, 50 g sorbitol soluție 70%, 20 g alcool 35°C, 150 g apă purificată.

D) Soluție injectabilă: 1 mg principiul activ (S/formă de sare) bază, 5 mg clorură de sodiu, 5,5/6 fosfat monosodic până la fosfat și până la 5 ml apă PPI.

E) Supozitoare: 2,5 mg principiu activ, 3 g Witapsol H35, H37/50/50.

F) Aerosoli: 3% principiul activ sub formă de clorhidrat, 0,00125 mg clorură de benzalconiu, 5 ml apă purificată.

Studiul farmacologic al compușilor, conform au cuprins două aspecte: caracterizarea activității principale de tip antihistaminic H₄ și cercetarea eventualelor efecte secundare nedorite asupra sistemului nervos central (SNC). Fiecare din aceste două aspecte a putut fi pus în evi22 dență atât de bine prin tehnicile in vitro de măsurare a afinității pentru receptorii specifici, sau prin studiile asupra organului izolat, ca modele de activitate farmacologice in vivo.

I) Aaracterizarea activității anti-hj.

1.1. Măsurarea afinității pentru receptorii H₂

Concentrații în creștere ale compușilor ștudiați sunt incubate cu preparate membranare de omogenitate de scoarță cerebrală de șobolan sau de plămân de cobai în prezența unui agent de legare specific al receptorilor Hp nepiramină marcată cu tritiu în concentrația de 2nM. După 30 min la 20°C, la pH=7,4 în tampon 50 ml trisHC1 pentru membranele de cortex, sau de 0,5% Na₂HPO₄/KH₂PO₄ pentru membranele de plămâni, fracțiunea reziduală de lichid cu tritiu este măsurată prin scintilație într-un mediu lichid după filtrare pe un aparat de tip Brandel și mai multe spălări. Soluția între concentrația produsului studiat și inhibarea legăturii specifice a mepiraminei cu tritiu (tritiate) la receptorii H_x permite sa se calculeze concentrația inhibitoare la 50% (CI₅₀).

In aceste condiții componente, compusul din exemplul 3 prezintă, Cl₅₀ de 1,1 x 10'⁶M asupra receptorilor H₂ de cortex de șobolan și de 2,7 x IO'⁶ M asupra receptorilor Hj ai plămânilor de cobai în comparație cu 1 x IO'⁶ M și respectiv 3,2 x IO'⁶ M pentru terfenadină, substanță anti-Hj nesedativă de referință (Woodward și Munro 1982). Cele două produse au deci in vitro foarte asemănătoare pentru receptorii Hj din două cazuri diferite.

1.2. Studii asupra ileunului izolat din cobai. Concentrații succesive ale compușilor ștudiați sunt testate în raport cu o aceeași gamă de concentrații progresive de histamină, care acționează prin receptorii săi de tip H₄ asupra fibrelor musculare netede ale peretelui llconului puse într-o baie de supraviețuire folosind tehnica des108241 crisă în amănunt de Perry și colaboratori (1970). Modificarea relației dintre efectul de contractare și concentrațiia histaminei pentru compușii studiați, încearcă o activitate anti-Hj . In aceste condiții experimentale, compusul din exemplul 3 și terfenadina se comportă foarte asemănător: nici un efect la 10‘⁷ M, inhibare de tip competitiv (adică să permită regăsirea integralități acțiunii histaminei la o concentrație mai ridicată) la IO'⁶ M și inhibarea parțial ireversibilă (adică antagonizând o fracțiune a contracției induse de histamină indiferent de concentrația a) la IO'³ M. Dacă compusul din exemplul 3 apare puțin mai actic decât terfenadina la IO'⁶ M, se pare că se produce invers la IO⁹, fără ca vreuna din aceste nuanțe să fie semnificativă între cele două produse.

1.3. Studii asupra bromnooprenului la histamină pe cobai. Inhalarea unui aerosol cu o parte Ia mie histamină (soluție în apă distilată, devenită turbure cu ajutorul aparatului HospiteK) provoacă la cobai un bronhospastic care este însoțit de imobilizarea animalului pe flanc (de la coastă până la șold). Timpul în care animalele sunt determinate să cadă pe flanc (pe o rână) este măsurat în decurs de 3 min maximum. Acest timp este denumit timp de rezistență și se prelungește dacă animalele au primit în prealabil o substanță anti Hp în decurs de 300 s de observație, animalele sunt considerate ca protejate față de acțiunea bronhoconstrictoare a histaminei ( OLSSON, 1971). Pe cale intra peritoneală, se obține o protecție aproape completă a tuturor animalelor supuse testului 30 min după administrare de 10 mg/mg terfenadină sau de compus din exemplul, activitatea lor găsindu-se și acum foarte asemănătoare. La 1 și 3 mg/kg, terfenadină și compusul din exemplul 3 devin mai puțin eficace în aceste condiții experimentale. în acest interval dc doză, curbele dc regresie. per- mit calcularea dozei eficiente la 50% (DE₅₀) pentru fiecare din produse: aproximativ 6,7 mg/kg pentru compusul din exemplul 3 și aproximativ 7 mg/kg pentru terfenadină. Pe cale orală, doza unică de 10 mg/kg, a fost studiată în funcție de timp. Cobaii la care s-a administrat doza de terfenadină sau de compus cu formula din exemplul 3, au trecut testul de aerosol cu histamină la 30 min, 1, 2, 4, 6, 8, 12 și 24 h după gavaj (s-au folosit 8 animale pentru fiecare produs și fiecare timp). Terfenadină nu a protejat toate animalele tratate decât pe 4 h, în timp ce toate animalele la care sa administrat compusul din exemplul 3 au rezistat total la efectele histaminei inhalate până la 12 h de la ingerarea produsului anti-Hp în timp de 24 h, protecția totală (> 5 min) se manifestă încă la 50% din animalele tratate cu compusul din exemplul 3, care prezintă deci o durată de acțiune mai lungă decât cea a terfenadinei. In concluzie, compusul din exemplul 3 se distruge printre compușii, conform invenției, pentru că are o activitate principală anti-Hj de aceeași putere intrinsecă ca și terfenadina ( Cl₅₀ asuprra receptorilor Hp inhibarea concentrației histaminei la ileonul izolat din cobai, pe cale interperitoneală contra bronhospasmului provocat de histamină la cobai), dar cu o durată de acționare superioară după administrarea pe cale orală (bronhospasmul de la histamină la cobai).

II. Cercetarea eventualelor efecte secundare asupra SNC.

2.1. Măsurarea afinității pentru diverși receptori neuromediatori. Compusul din compusul 3, selecționat pe baza activității sale principale anti-H! a fost comparat cu două alte molecule anti-Hj reprezentativă a două generații din această clasă de agenți farmacologici. Hepiramina aparține primei generații care prezintă proprietăți reziduale sedative asupra SNC. Terfenadina este primul reprezentant al celei de a doua generații anti-Hp de la care încep să nu mai fie efectele secundare asupra SNC (Garrison, 1990).

O baterie de receptori din membrane de diverse organe ale șobolanului a fost testată prin același, principiu ca și receptorul Hp în condițiile prezentate în continuare:

. Adenozină Ap cortex, 30 min la 25°C în tris-HCl 50 ml la pH= 7,7 față de horz -30 -ciclohexiladenozina 1 mM, . Adenozină A₂: striatum, 60 min la 25°C în tris-HCl 50 mM la pH= 7,7 cu adaos de ciclopentiladenozină 50 nM, de MgCl₂ 10 mM și de adenozin-dezaminază (0,1 unități/ml), față de ³H-NECA 4 nM (5’-etilcarboxaminoadenozină);

. Muscarinică Mp : amestec de cortex, striatum și hipocamp 60 min la 25°C înNa₂HPO₄/KH_?PO₄ 10 mM la /;H= 7,4 față de ³H-pirenzepină 2mM.

. Muscarinică M₇: amestec de inimă, ileon și cerebral, 60 min la 22°c în trisHCl 50 mM la /?H=7,5 față de ³H-ONB 0,5 mM (chinuclidinil-benzilat);

. Poziții centrale ale benzodiazepinelor: creierul întreg 90 min la 0°C în tris-HCl 50 mM la /?H= 7,1 față de ³H-flunitrazepam 0,3 nM.

. Poziții periferice la benzodiazepine: cortex, 90 min la 25°C în Na₂HPO₄/ /KH₂PO₄ 90 mM, 81 mM NaCl și KC1 9,5 mM la />H= 7,4 față de ³H-PK 11195 1 nM, .GABA_a: creier întreg, 20 min la 4°C în 5 tris-HCl 50 mM la /?H= 7,2 cu adaos de 0,5 părți la mie Triton x-100, față de ³Hmuscinol 5 nM, .GABA_a: cerebel, 10 min la 22°C în trisHCl 50 mM la pH= 7,4 cu adaos de 10 MgSO₄ 1,2 mM, și CuCl₂ 2,5 mM, față de ³H-baclofen 20 nM, . Receptor Sigma: creier întreg, 2 h la 22°C în tris-HCl 50 mM la pH= 8 față de ³H-(+)3PPP 2 nM/-(3-hidroxifenil)-N-(l15 propil)-piperidină/.

Ca și în cazul receptorului Hp, relația dintre procentajele de inhibare a legăturii specifice a ligandului tritiat în funcție de concentrațiile în creștere de mepiramină, de 20 terfenadină sau de compus din exemplul 3 permite să se calculeze Cl_so a fiecăruia dintre produsele pentru fiecare receptor. Cu cât Cl₅₀ este mai scăzută, cu atât afinitatea este mai puternică, întrucât inhibarea nu 25 este decât parțială și nu permite decât calcularea unei Cl₅₀ teoretic scăzută,cu atât afinitatea este foarte slabă, chiar nulă.

In tabelul ce urmează sunt rezumate proprietățile celor trei anti-histaminice Hp 30 studiate.

Cl₅₀ (M)	Mepiramină	Terfenadină	Compus din exemplul 3
Muscarinică Mp	3,8 x 10'⁶	IO'⁵	IO'⁵
Muscarinică M₉	3,5 x IO'⁶	IO'⁵	io-⁵
Receptor Sigma	5,9 x IO'⁷	IO'⁵	IO'⁵
Poziții la benzodiazepine:
- centrale	10’⁵	10'⁵	10'⁵
- periferice	10'⁵	10'⁵	10'⁵
Adenozină Ap	IO'⁵	IO'⁵	IO'⁵
Adenozină A,	10'⁵	IO'⁵	io-⁵
GABA_a	10'⁵	10'⁵	10'⁵
GABA_b	10'⁵	10'⁵	io-⁵

Mepiramina are o afinitate slabă, dar reală pentru siturile muscarinice și M?, de aproximativ 1000 de ori mai slabă decât cea a atropinei, agent antibolinergic de referință. Pe de altă parte a fost pusă în evidență o afinitate ce nu poate fi neglijată pentru receptorul Sigma, fiind de 20 ori mai slabă decât cea a pentazocinei ligand de referință pentru acest receptor. Unele din efectele secundare ale mepiraminei asupra SNC își pot totuși găsi eventual o bază funcțională în aceste afinități reziduale de Hj. Spre deosebire de aceasta, absența afinității decelabile, în aceleași condiții experimentale proprie compusului din exemplul 3 de terfenadină.

2.2. Studiul de comportament la șoareci. Testul lui Irwin, modificat prin tehnica lui Morpurgo (1971), a fost aplicat pentru cercetarea eventualelor modificări de comportamente spontane sau provocate sub efectul compusului din exemplul 3 sau al unui antihistaminic Hj din prima generație: dexclorfeniramina, cunoscută pentru provocarea de efecte de somnolență la om.

După administrarea pe cale orală, șoarecii au fost observați timp de 30 min, apoi au fost supuși unei serii de teste simple de screening comportamental la timpii 30 min, 3 h și 24 h.

Dexclorfeniramina în doză de 100 mg/kg a produs o hiper-activitate și o ușoară iritabilitate la 30 min, care a persistat la 3 h , dar a dispărut la 24 h. Pe de altă parte, s-a observat o dilatare a pupilei la 3 h. Compușii din exemplul 3 n-au provocat decât o slabă pasivitate asupra jumătății dintre animale care au primit doza maximă testată de 400 mg/kg numai la timpul de 3 h. Pe de altă parte, într-o cercetare a dozei unice maximale netoxice pe calc orală în aceeași situație, șoarecii care au primit până la 1000 mg/kg nu au manifestat nici un semn cli28 nic. Este mai fin ca în țesutul lui Irwin în cursul căruia animalele sunt manipulate și interacțio-nează cu experimentatorul. Această absență a simptomului la doză mare exprimă o absență a efectelor asupra SNC. Hiperactivitatea datorată dexclorfeniraminei nu corespunde deloc cu efectul sedativ al său întâlnit la om, dar arată totuși o influență asupra SNC. Dilatarea pupilei rezultată printr-o acțiune anticolinergică la nivelul ocular, este caracteristică atropinei .

2.3. Testul Tota-rod la șoareci. Principiul testului constă în cronometrarea duratei în care șoarecii se mențin pe o tijă în rotație în rotație cu viteză constantă. Substanțele care au activitate sedativă, miorelaxantă sau inhibitoare a coordonării mișcării vor determina căderea lor prematură înaintea celor 120 s, timpul maxim de studiu. Astfel, animalele sunt considerate ca având capacitățile psihomotoare intacte (Andrasi și alții, 1982; Ongini și alții, 1987). Testul are loc la 30 și 60 min după administrare. Pe cale orală, compusul din exemplul 3 nu a stricat performanțele animalelor testate, până la cea mai puternică doză testată de 100 mg/kg, în comparație cu ce s-a înregistrat la șoarecii la care s-a administrat numai substanță vehicol. Clorpromazina, neuroleptic important utilizat ca etalon pozitiv în testul Rota-rod (cu tija rotitoare) a determinat scăderea înaintea timpului acordat a 90% din șoareci la doza de 4 mg/kg pe cale intraperitoneală. In alte încercări complementare fuma-ratul de ketotifen moleculă anti-Hj cu durată lungă de acțiune, s-a dovedit capabil să diminueze performanțele dc la 25 la 30% șoareci tratați cu 50 mg/kg.

In concluzie, compusul din exemplul 3 nu prezintă efectul, cunoscut asupra SNC în situațiile experimentale în care alte antihistaminice H₁ provoacă modificări neurologice: hiperactivitate, iritabilitate și dilatarea pupilei cu dcxclorfeniramină, alterarea performanțelor la rota-rod cu l'u108241 fumaratul de ketotifen. în sfârșit, felurile afinităților la receptorii specifici ai principalilor neurotransmițători pe de o parte și terfenadina și compusul din exemplul 3 al prezentei invenții pe de altă parte. Aceste Ultime două produse nici o afinitate reziduală asupra acestor receptori, ceea ce permite să se prevadă un profil similar de tip nesedativ.

III. Concluzia studiului farmacologic.

Compușii conform prezentei invenții au grade diferite de potențial anti-histaminic. Printre ei .compusul din exemplul 3 prezintă un profil farmacologic asemănător cu cel al terfenadinei, caracterizată printro putere de a avea activitate similară in vitro și in vivo , și prin absența efectelor

A secundare asupra SNC. In plus, compusul din exemplul 3, are o durată de acțiune superioară celei a terfenadinei.

Claims

Revendicări

1.Derivați p-substituiți ai fenil-4-oxi-lbutan-aminei caracterizați prin aceea că, 25 au fomula generală I:

R₇-^Z^~ C - ( CH, . N > - R (|) în care R₆ este o grupă HOH, =0

H ^{sau <}O-tetrahidropiranil» ^R7 ^{este un radical}terțbutil, carboxil sau CH3-C-COOH, X este ^aCH3 35 un constituent ales din grupa constituită din >N- și >OH-NH- și R reprezintă un substituent ciclic ales din grupa constituită din,

a) un substituent xantic cu formula: 40 în care Rj și R₂, identici sau diferiți reprezintă fiecare un atom de hidrogen sau un 10 radical alchil inferior cu 1 la 5 atomi de carbon, ca catenă lineară sau ramificată, iar R₃ reprezintă un radical halobenzil sau etoxietil,

b) un substituent benzimidazolic cu

15 formula:

în care R₄ reprezintă un atom de hidrogen sau de halogen și R₅ reprezintă un radical halobenzil sau etoxietil și R₆ reprezintă o grupă <^H , =0, sau <^H și R₇

OH OTHP

CH₃

I reprezintă -C—COOH, terțbutil

I ^CH3 sau carboxil, săruri farmaceutice acceptabile ale acestora și izomeri optic activi.
2. Derivați p-substituiți și fenil-bulanaminei, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că au formula: I_A, în care R este un radical xantinic, aleși din grupul constituit din piperazinilxantinele cu formula generală I_A.,

VERSIUNE CORECTATĂ- CORRECTED VERS/ON Semnalat În: / Reffered to in: BOPI 8/1997 («A') și piperidil amino xantinele cu formula generală I_A„ (Ia-) în care R_x și R₂, identici sau diferiți, reprezintă hidrogen sau 1 radical alchil inferior având 1 la 5 atomi de carbon, R₃reprezintă un radical halobenzil sau etoxietil și R₆ și R₇ au semnificațiile din revendicarea 1.
3. Derivați j>-substituiți ai fenilbutana minei, conform revendicării 1, caracteri· zați prin aceea că au formula generală

5 I_B, în care R este un radical benzimi-dazo lic, ales din grupul constituit din piperazini Ibenzi- midazolii cu formula generală I_B>:

și piperazinilbenzimidazolii cu formula generală I_B„:

i>₃-^NO-^N^ (Ιβ) în care R₄, R_s, R₆ și R₇ au semnificațiile de mai sus.
4. Derivați p-substituiți ai fenilbutanaminei,conform reven- dicării 1, caracterizați prin aceea că au formula generală Γ:

9^H3 DH ¹ H ' /^.

H₃C-C- (^_J>-CH-CCH £)₃-N _χ___ZX-R ch₃ (Γ) în care R și X au semnificațiile de mai sus. 10
5. Derivați /2-substituiți ai fenilbutanaminei, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că au formula generală

I’a= (Ia) în care Rj, R_? și R₇ au semnificațiile de mai sus.
6. Derivați /2-substituiți ai fenilbutana minei, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că au formula generală ?^Η

-CH-CCH ^)₃-Ν ch₃

G’b) în care R₄ §i R₅ au semnificațiile de mai sus.
7. Derivați p-substituiți ai fenilbutanaminei, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că : l,3-dimetil-7-(4fluorbenziI)-8-[4-(4-terț-butilfenil-4-hidroxibutilj-piperazinilxantina; l-(4fluorbenzil)-2-[4-(4-terț-butilfenil)-4-hidroxibutilj-piperazinobenzimidazolul și 1(4-4-fluorbenzil)-2-[(terțbutil fenil) -(4hidroxibutil)-4]-piperidil-4-amino/-benzimidazolul.
8. Derivați p-substituiți ai fenilbutanaminei, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că se utilizează sub formă de compoziții farmaceutice conținând în calitate de principiu activ cel puțin un compus din revendicările 1 la 7, în asociere sau în amestec cu un excipient sau un vehicol inert, netoxic, farmaceutic acceptabil în concentrații care variază de la 1 la 10 mg per priză unitară.
9. Procedeu de preparare a compușilor, cu formula generală 1, caracterizat prin aceea că, se tratează o galoxantină cu formula generală II:

□

R-j -N^*s.— N

N N ^v 1 i i o₂ H în care Rj și R₂ au semnificațiile de mai sus și Hal reprezintă un atom de clor sau de brom, cu un derivat halogenat cu formula generală III:

_{2 2}~Ha I (HI) (IV) sau cu formula ΙΙΓ:

C₂H₅OC₂H₄-Hal (III’) în care Z reprezintă hidrogen sau halogen și Hal reprezintă un atom de clor sau de brom, pentru a obține un derivat N-substituit cu formula generală IV:

N _f ^R2 ^R5 în care R_1? R₇ și Hal reprezintă semnificațiile de mai sus și R_s reprezintă un radical benzii sau etoxi,etil,apoi se supune reacției acest compus cu un 4-(4-R₇-fenil) -4-oxi-laminobutan cu formula generală V:

(V) în care X reprezintă N- sau CH, R₆ si R₇au semnificațiile de mai sus si R reprezintă hidrogen dacă X este NH sau un radical amino dacă X este -CH, pentru a se obține un compus cu formula 1_A:

X108241 în care X, R_v R₂, R₃, R₆ și R₇ au semnificațiile de mai sus.
10. Procedeu de preparare a compușilor, cu formula generală I, caracterizat prin aceea că se supune reacției un deri- 5 vat 4-halogeno-l-(R₇-fenil)-butil, cu formula VI:

R-r\ V-C-CCH^-Ha l

7 W , 20 (VI) ₁₀ în care R₆, R₇ și Hal sunt de- finiți ca mai sus, cu o 4-oximino piperidină cu formula VIII: 15 (VIII) în care R₆ este un hidroxil și R₄ este definit ca mai sus, se reduce derivatul oximino (IX) în amină primară, într-un alcool cuprinzând 1 la 3 atomi de carbon în catenă lineară sau ramifica-tă, cu un metal alcalin, la o temperatură cuprinsă între 20°C și refluxul alcoolului, timp de 2 la 12 h, în funcție de tem- peratura aleasă, pentru a se obține derivatul aminat cu formula X:

(X)

R₇-Oc-c^ch ^₃-nQ-nh₂

Lb în care R₆ și R₇ sunt definiți ca mai sus, care este condensta cu o halogenxantină cu formula generală IV, ^Ri-ⁿcZ)--i

N N

I I ^R2 ^R 3 (IV) într-un solvent ales între alcooli ce cu- 20 prind până la 3 atomi de carbon într-un lanț linear sau ramificat, în prezența unui agent alcalin, cum sunt carbonații alcalini, în care R] , R₂ și R₃ au semnificațiile definite precedent și Hal este un atom de clor sau brom, într-un solvent ales între eterii la temperatura de reflux a alcoo- lului ales, timp de 8 la 12 h, pentru obținerea 25 derivatului IX:

R ₇- ^₃-nQ/=^N-°^H (IX) ciclici și/sau un alcool cuprinzând până la 3 atomi de carbon în catenă lineară sau ramificată, la temperatura de reflux a alcoolului sau esterului ales, timp de 2 la 12 h, pentru obținerea derivatului cu formula I_A„:

în care R_p R₂, R_s, R₆ și R₇ sunt definiți ca mai sus, și care poate să fie, dacă se dorește oxidat la catonă prin acțiunea unui agent metalic oxidant sau salefiat prin adiția unui acid mineral sau organic.
11. Procedeu de preparare a compușilor cu formula generală I, în care R este un radical benzimidazol, X este o grupă >N-, caracterizat prin aceea că, se conden sează benzimidazolul halogenat cu formula generală XI:

H în care R₄ are semnificațiile defnite mai sus, și Hal reprezintă un atom de clor sau brom, cu un derivat halogenat ales din grupul format din derivații benzilici cu formula generală III: (HI) 5 sau substituite, la o temperatură cuprinsă între 40°C și punctul de fierbere al solventului, timp de 4 la 24 h, pentru obținerea unui derivat benzimidazolic cu formula gene-rală XIII:

și din halogenurile de etoxietil cu formula generală III’

CH₃-CH₂-C-CH₂-CH₂-Hal în care Hal este clor sau brom și Z un halogen, pentru obținerea unui derivat benzimi- dazolic halogenat substituit, cu formula generală XII, ^RX0-^NOnH

Rs (Xiii) (xii) în care R₄ este hidrogen sau clor, iar R_seste definit ca mai sus, care este condensat cu un 4-halogeno-l-(4-R₇-fenil)-butan, cu formula VI:

(VI) în care R₄ și R₅, au valorile precizate mai sus, după care se condensează compusul XII cu piperazină într-un solvent ales între hidrocarburi aromatice nesubstituite în care Hal este atom de clor sau de brom

20 și R₆ și R₇ au semnificațiile precizate mai sus pentru a forma compusul cu formula generală I_B„:

R

N I

R

Ub) în care R₄, R_s R₆ și R₇ au semnificațiile anterioare .
12. Procedeu de preparare a compușilor cu formula generală I, în care X = >CNH- și R este un benzimidazol caracterizat prin aceea că se condensează o onitroanilină cu formula:

și halogenuri de etoxietil cu formula III’:

R în care R₄ și R_s sunt definiți ca mai sus, care este redusă în funcție nitrată a acesteia în amină corspunzătoare formulei XVI prin hidrogenare catalitică în prezență de paladiu:

în care R₄ are semnificațiile anterioare, cu un derivat halogenat ales în grupa formată din halogenuri de benzii cu formula III:

în care R₄ și R_s, sunt definiți ca mai sus, se prepară concomitent un derivat tetrahidropiranic cu formula XIV:

(III) (XV) în care R₇ are semnificațiile anterioare, după care se condensează o-fenilen diamina XVI cu tiocianatul XV, pentru formarea tioureei XVII:

CTHP (xiv)

OTHP în care R₇ are semnificațiile anterioare și 5 THP reprezintă un rest tetrahidropiranilic, care este transformat în tiocianat XV, prin acțiunea sulfurii de carbon în mediul sodic, asupra compusului XIV:

□THP (XVII) în care R₄, R₅ și R₇, sunt definiți ca precedent, care este ci- clizat într-o hidrocarbură aromatică în prezența unui agent

10 de desuifurizare pentru a forma un compus benzimidazolic XVIII:

OTHP (XVIII) în care R₄, R_s și R₇, sunt definiți ca mai sus, ce este hidrolizat în mediu acid în tr-un alcool, pentru obținerea unui derivat benzimidazolic cu formula generală I_B„:

în care R₄, R₅ și R₇, sunt definiți ca precedent și R₆ este o grupă H care poate

I

OH
15 să fie, dacă se dorește, convertit în cetonă, prin acțiunea unui agent metalic oxidant sau salifiat prin adiția unui acid mineral sau organic.