CZ182292A3

CZ182292A3 - Novel p-substituted derivatives of phenyl-4-oxybutyl amine, processes of their preparation and pharmaceutical compositions based thereon

Info

Publication number: CZ182292A3
Application number: CS921822A
Authority: CZ
Inventors: Paule Bonnet; Remi Delansorne; Maurice Faure; Michel Lanquetin; Serge Zunino
Original assignee: Theramex
Priority date: 1990-10-17
Filing date: 1992-06-15
Publication date: 1993-01-13
Also published as: FI922773A0; NO922358L; BG60680B1; FR2668150A1; JPH05503298A; OA09835A; NO922358D0; PL169452B1; WO1992006977A1; FI922773A; FR2670783A1; US5461059A; IL99776A0; FR2670783B1; AP9100328A0; FR2668150B1; PT99266A; ZA918282B; BG96487A; HU9202176D0

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových derivátů fenyloxybutanů, substituovaných na prvním atomu uhlíku aminoskupinou, způsobů jejich přípravy a farmaceutických prostředků na jejich bázi. Konkrétna se vynález týká nových derivátů fenylbutanu, nesoucích v poloze 1 butanového řetězce zbytek cyklického aminu.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu Jsou nové deriváty 4-fenyl-4-oxy-1-aminobutanu obecného vzorcexI

c-/ch₂/₃-n \_y

X-R /1/

Rq Je. skupina ROH, =0 nebo , ^{b x}*0-tetrahydropyranyl

X Je substituent, zvolený ze souboru, zahrnujícího >N- a > CH-NH-,

CH.

| 3

Ry představuje COOH, terč.butyl nebo -C-C00H a ch₃

R představuje cyklický substituent, zvolený zs souboru, zahrnujícího a/ xanthylový substituent vzorce

- 2 □

kde R.j a Rg J^sou stejné nebo různé substituenty a představují atom vodíku nebo alkoylový zbytek s přímým nebo větveným řetězcem, obsahující 1 až 5 atomů uhlíku a Rg představuje halogenbenzylový zbytek vzorce

kde Z Je atom halogenu, nebo zbytek -CHgCHgO^^S /^ethoxyethyl/ a b/ benzimidazolový substituent obecného vzorce

kde R^ představuje atom vodíku nebo halogen a R^ představuje halogenbenzylový zbytek

kde Z Je atom halogenu, nebo ethoxyethylový zbytek.

(Tezi sloučeninami obecného vzorce I se tedy rozlišují dve skupiny, a to:

1» Sloučeniny obecného vzorce 1^, kde R Je xanthylový substituent, zvolené ze scub.oru, zahrnujícího piperazinylxanthlny obecného vzorce 1^'

-C-/CH-/--N N-R

JL /y-/ kde R Je xanthylový debstituent, a piperidylamlnoxanthiny obecného vzorce I^„

/Ia »»/ kde R—Je xanthylový substituent.

2. Sloučeniny obecného vzorce Ig, kde R Je benzimidazolový zbytek, zvolené ze souboru, zahrnujícího piperazinylbenzimidazoly obecného vzorce Ig*

kde R^, Rg, Rg a R? mají výše uvedený význam, a piperidiny1aminobenzlmidazoly vzorce Ig„

kde A^ , Ας, Ag a A? mají výše uvedený význam.

(Tezi sloučeninami obecného vzorce I se rozlišují zejména sloučeniny, kde Αγ představuje terč.butylový zbytek, a zvláště sloučeniny obecného vzorce Ig, kde A Je benzimidazolylový zbytek, a hlavně piperazinylbenziroidazoly obecného vzorce Iq'

kde A^ a A^ mají výše uvedený význam.

Obecně se dává přednost sloučeninám, kde Ας Je p-fluorbenzylový zbytek a Ag Je hydroxyl.

Předmětem vynálezu Jsou rovněž soli sloučenin vzorce I s minerální nebo organickou kyselinou, výhodně teraoeuticky přijatelné. Ty, která nemohou být použity prc terapeutické účely, Jako Jsou Jodáty, oerjodáty, réineckáty nebo pikráty, slouží k izolaci, čištění nebo charakterizaci.

Molekuly obecného vzorce I obsahují kromě toho alespoň Jeden asymetrický atom uhlíku, a mohou být proto rozděleny na své optické isoméry, zejména krystalizací sali^s chirální kyselinou, Jako Je kyselina kafrsulfonová, kyselina dlbenzaylvinná, kyselina N,N-diethyltartramová nebo kyselina d-glukoso-1-fosforečná.

Sloučeniny obecného vzorce I Je možno na opticky aktivní isoméry štěpit také esterifikací pomocí opticky aktivní kyseliny, Jako Je kyselina 1-menthoxyoctová, a pak šetrným zmýdelněním. Je rovněž možno tyto estery štěpit enzymatickou hydrolýzou nebo chromatografií v kaloně plněné chirálním absorbentem.

Předmětem vynálezu Je dále způsob přípravy derivátů vzorce I, který spočívá v tom, že:

- v případě xanthinových derivátů vzorce se halogenovaný derivát xanthinu obecného vzorce IX σ

kde R^ a výše uvedený význam a Hal představuje atom chloru nebo bromu, nechá reagovat s halogenovaným derivátem zvoleným ze souboru, zahrnujícího benzylderivát obecného vzorce III

/111/ a ethoxyethylderivát vzorce III*

CgHgOCHgCHgHal /III7 kde Hal představuje atom chloru nebo bromu a Z představuje halogen, a získá se derivát xanthinu obecného vzorce IV

II

I ři

M

I

R, /IV/ kde Ffcj „ Rg a Rg mají výše uvedený význam, načež se tato sloučenina nechá reagovat se 4-/4-fenyl/-4-axy-1-aminobutanem, obecného vzorce V'

/V/ kde X, Rg a Ry mají výše uvedený význam a R představuje aminosubstituent, za vzniku sloučeniny vzorce I_A„.

Pokud Je X rovno >N- a R znamená xanthyl,. Je možno připravit sloučeniny vzorce 1^* kondenzací 4-halogen-1-/R^-fenyl/butylderivátu v/zorce VI

^-ο·/οη₂/₃-η₃ι /VI/ kde Rg a R? mají výše uvedený význam a Hal Je atom chloru ne7 bo bromu, s pioerazinem, blokovaným xanthylovým zbytkem, vzorce VII

kde R^ , R2 a Rg mají výše uvedený význam. Kondenzace se provádí výhodně v rozpouštědle, zvoleném z cyklických etherů a/nebo alkoholu s přímým nebo větveným řetězcem s až 3 atomy uhlíku, při teplotě refluxu zvoleného alkoholu nebo etheru po dobu 2 až 12 h. Získá se tak derivát vzorce 1^*

/ch₉/,-n.

^{3 3} v_?

/i_A·/ kde , Rg, Rg,;Rg a R^ mají výše uvedený význam.

Je-li X rovno připraví se odpovídající sloučenina vzorce V kondenzací derivátu obecného vzorce VI s výše uvedeným významem, s oximinapiperidlnem vzorce VIII

HN >N-OH /VIII/

Kondenzace se provádí výhodně v rzopouštědle, zvoleném z alkoholů s přímým nebo větveným řetězcem s až 3 atomy uhlíku, v přítomnosti alkalického činidla, Jako Jsou alkalické uhličitany, pří teplotě refluxu zvoleného alkoholu po dobu 3 až

h. Získá se tak derivát vzorce IX

R, s₇-fV/CH₂/₃ «Ν-ΟΗ /IX/ kde Rg Je hydroxyl a Ry má výše uvedený význam.

OximlnoderiváV vzorce IX se pak redukuje na primární amin v alkoholu s přímým nebo větveným řetězcem s 1 až 3 ato» my uhlíku při teplotě mezi 20 °C a teplotou refluxu alkoholu po dobu 2 až 12 h v závislostí na zvolené teplotě. Získá se tak aminoderivát vzorce' X

Off *O· /ch₂/₃-n

/X/ kde Ry- má výše uvedený význam., který se kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce IV za vzniku sloučeniny vzorcs I^„

kde Rlj R_2>) Ry a Rg mají výše uvedený význam.

Tato kondenzace se provádí výhodně v rozpouštědle, zvoleném z alkoholů s přímým nebo větveným řetězcem s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo v polárním rozpouštědle v přítomnosti alkalického činidla, Jako Je uhličitan alkalického kovu nebo; kovu alkalických zemin, a katalyzátoru, Jako Je Jodid alkalického kovu. Je možno použít uhličitany vápníku, sodíku ne9 ba draslíku. Kondenzace probíhá za refluxu zvoleného rozpouštědla po dobu, která se podle použitých podmínek může pohybovat od 4 do 30 h. Získají se tak deriváty obecnéhovzorce I_A plperidylamino- nebo plperazinylxanthinové řady. Působením kovového oxidačního činidla mohou být dále oxidovány na ketony /Rg = 0/.

Takto získané nové deriváty xanthinu obecného \zorce I&* a I^_M mohou být převedeny na adiční soli s minerálními nebo organickými kyselinami, výhodně terapeuticky přijatelnými. Tyto adiční soli tvoří část vynálezu.

Jako hlavní kyseliny, vhodné pro přípravu solí, Je možno Jako příklady uvést kyselinu chlorovodíkovou, břomovodíkovou, sírovou, fosforečnou, octovou, propionovou, maleinovou, fumarovou, citrónovou, benzoovou nebo methansulfonovou.

Nové deriváty obecného vzorce 1^ se, Je-li to nutné, čistí fyzikálními nebo chemickými metodami, například rekrystalizací nebo chromatograficky.

Tyto deriváty byly identifikovány a stanovovány pro farmakologické testy klasickými analytickými metodami, Jako Je elementární analýza, infračervená a ultrafialová spektrometrie, Jaderná magnetická resonance a vysokoúčifinná kapalinová chromatografie. .

Za účelem výroby sloučenin obecného vzorce I, kde R Je zbytek benzlmidazolu a X Je skupina ^as halogenovaný benzimidazol obecného vzorce XI

kde R^ má výše uvedený význam a Hal představuje atom chloru nebo bromu, kondenzuje s halogenovaným derivátem, zvoleným ze souboru, zahrnujícího benzylderíváty obecného vzorce III

CHL-Hal /111/ a ethoxyethylhalogenidy obecného vzorce III’

CH₃CH₂0CH₂CH₂Hal /III'/ kde Hal Je chlor nebo brom a Z Je halogen, za vzniku substituovaného halogenovaného derivátu benzimidazolu obecného vzorce XII

kde R^ má výše uvedený význam, zejména chlor nebo vodík. Sloučenina vzorce XII se kondenzuje s piperazinem v rozpouštědle, zvoleném výhodně z aromatických uhlovodíků, nesubstituovaných nebo substituovaných, Jako Je toluen, xyleny nebo benzen. Je výhodné pracovat pří teplotě mezi 40 °C a teplotou varu po dobu 4 až 24 h podle zvolené teploty. Získá se tak derivát benzimidazolu obecného vzorce XIII

/XIII/ kde Je vodík nebo chlor a Rg má výše uvedený význam, kte11 rý se kondenxje se 4-halogen-1 -/4-Ry-fenyl/butanem vzorce VI

R-

-O/CH-A-Hal /VI/ li 2 3 kde Hal Je atom chloru nebo bromu a Rg a Ry mají výše uvede· ný význam, za wzniku sloučeniny obecného vzorce Iq*

/Ib·/

Schéma syntézy benzimidazalý&avých derivátů lg„ /X = ^CH-NH- a R - benzimidazolyl/

1» stupen:

Sloučeniny vzorce A se převádějí na o-nitroanilin

NGL,

NH, + Ha ICH,

=/ /111/

NH-R.

nebo Hal-CH₂CH)₂QCH₂CH₃ /IIÍ'/

2> stupeň: Redukce nitroskupiny na odpovídající o-fenylendi-

	amin vzorce	XVI
	R.	NHL
		/ ²	/XVI/
R-QH
	V	— NH
		Ř_E

3. stupeň:

derivátu vzorce X se připraví tetrahydropyranylový derivát vzorce XIV OTHP

H₂N.

N-/CH-/— ΠΗ-/ \-i

T3

R.

/XIV/ kde Je alkoholická funkční skupina blokována ve formě tetrahydropyranyletheru /OTHR/.

4. stupen: Tvorba thiokyaoátu vzorce XV působením sirouhlíku v alkalickém prostředí na tetrahydropyranylový derivát vzorce XIV

OTHP \m-/ch₂/₃-ch-^ Vr₇ /XV/

5. stupen: Kondenzace fenylendiaminu vzorce XVI s thlokyanátem vzorce XV za vzniku thiomočoviny vzorce XVII

/XVII/

6. stupen: Cykllzace v aromatickém uhlovodíku v přítomnosti desulfuračního činidla za vzniku benzimidazolylové sloučeniny vzorce XVIII

R,

/XVIII/

7. stupen: Kyselá hydrolýza tetrahydropyrarýLetheru vzorcB

XVIII. Tato reakce se provádí v alkoholu za velmi mírných podmínek a získá se benzimidazolylový derivát obecného vzorce Ig„, kde X = ^C-NH-

Sloučeniny obecného vzorce I, nesoucí benzimidazolylov.ý substituent, obecných vzorců Ig a Ig„ mohou být dále

- oxidovány na odpovídající keton působením kovoého oxidačního činidla , j

- převedeny na adiční sůl s minerální nebo organickou kyselinou¹,

- čištěny stejnými metodami Jako xanthylové deriváty,

- identifikovány a stanovovány pro farmskologické testy výše uvedenými metodami.

Sloučeniny obecného vzorce I se vyznačují významnými farmakologickými vlastnostmi s antlhistaminickým a antialer14 gickým účinkem. Deriváty obecného vzorce Ig, kde R Je benzlmidazolový zbytek, a jejich fyziologicky snášenlivé soli mají zejména antihistaminické vlastnosti působením na receptory H1 stejného typu, Jaký se vyskytuje u Astemizolu.

Sloučeniny obecného vzorce I proto nacházejí použití v terapii zejména alergických poruch a při léčbě asthEnatu.

Předmětem vynálezu Jsou rovněž farmaceutické prostředky, obsahující Jako účinnou složku derivát vzorce I nebo některou Jeho fyziologicky přijatelnou sůl ve směsi nebo ve spojení s vhodnou farmaceutickou bází*

Takto získané farmaceutické prostředky se výhodně nacházejí ve formách vhodných pro orální aplikaci, Jako Jsou například tablety, dražé, kapsle, nebo ve formách vhodných pro s_s«tblingválnínasální, injekční, pitnou nebo oftalmologlckou aplikaci, a rovněž pro aplikaci formou aerosolů nebo /

rektální formou*

.....Jednotková dávka může obsahovat 1 až 20 mg. Denní dávka se u dospělého pohybuje mezi 1 a 100 mg*

Příklady praktického provedeniPříklady Jsou uvedeny pro dokreslení vynálezu, avšak x*’ neomezují Jeho rozsah. Teploty tání, není-li uvedeno Jinak, byly stanoveny na Kettlerově přístroji. Infračervená spektra byla provedena pomocí spektrofotometru Perkin Elroer 1500, série FTIR, ultrafialová spektra pomocí spektrofotometru Konťron, Uvikon 860. Dávkováni při HPLC bylo prováděna přístrojem Waters 60QE, vybaveným Integrátorem APC4.

Příklad 1 ,3-dlmethyl-7-/4-fluorbenzyl/-a-/T-/4-/4-terc.butylfenyl/-4-hydroxybutyl/-4-plperidiyl/amino7-xanthin /I_A„/

Stupen A: Hydroxylmínooloerldln

46,2 g hydrochloridu plpeřldin-4-onu a 3S,4 g hydrochloridu hydroxylaminu se ve 250 ml ethanolu v přítomnosti 100 g uhličitanu sodného zahřívá za míchání k refluxu* Po 3 h refluxu se vroucí suspenze přefiltruje a pevný podíl se promyje 4krát 100 ml vroucího ethanolu. Alkoholický roztok se zahustí ve vakuu. Pevný podíl se vyjme do methylenchloridu, přefiltruje přes Celit a znovu zahustí do sucha. Získá se 34,1 g· bílého produktu o teplotě tání 117,2 ^QC, Jednotného podle Tt;r~v systému methanol-amoniak 100x2 na desce silikagelu (Těrek a s vyvíjením směsí CuC^-ninhydríň.

Stupen B: 1-/?-Ž4-terc.butyl/-fenyl-4-hydroxy-1-buty17-4-hvdroxvimlnooioerldln

Směs 11,4 g 4-aximinopiperldinu a 24 g 4-chlor-4-/4-terc.butylfenyl/-1-butanolu a 100 g uhličitanu sodného ve 100 ml ethanolu se 8 h za míchání zahřívá k refluxu. Pak se ve vakuu odpaří rozpouštědlo a zbytek se po ochlazení vyjme do vody za účelem odstranění minerálních solí. Produkt se extrahuje methylenchloridem, suší nad síranem sodným a po odstranění rozpouštědla se produkt rekrystalizuje z isopropyletheru. Ziská se 27 g bílých krystalů. Teplota tání 128,5-131 °C.

Stupeň Cs 1.3-dlmethyl-7-/4-fIuorbenzvl/-3-chIorxanthln j

Roztok 43 g 1„3-dimethyl-8-chlorxanthinu ve 200 ml vody a 20 ml 10 N sody se uvede na 70 až 80 °C a pří této teplotě se během 4 h přidá 27,6 ml 4-fluorbenzylchloridu. Během přivádění této látky se po malých dávkách pro udržení alkalického pH přidá 20 ml 10 N sody. Po skončení přídavku se směs j

Ještě 2 h zahřívá při 70 až 30 °C a pak s nechá za míchání vychladnout. Směs se zbaví vody, promyje vodou do neutrální reakce a po vysušení se produkt překrystaluje z acetonu, čímž se získá 19 g čistého produktu o teplotě tání 133-184 °C.

Stupen D: 1-4-/ /4-terc.butylfenyl/-4-hydroxy7-1-butyl-4-amlnQoloeridln

Roztok 25,5 g oxlmu ze stupně A v ethanolu /sušený přes noc na molekulovém sítě 4 8/ se za varu redukuje sodíkem; po

I zmizení veškerého sodíku /23,5 g/ se Ještě 1 h pokračuje ve varu a pak se směs chladí pod dusíkem. Přidá se 4N. roztok 57 g ve 200 ml vody, vakuovou destilací se maximálně odstraní ethanol. Vzniklý amin se extrahuje n-butanolem a po ppomytí vodou se saěs ve vakuu zahustí k suchu. Zbytek sa vyjme do methyShchlorídu, suší nad síranem sodným, přefiltruje a zahustí k suchu. Zbytek sa překrystaluje ze směsi hsxan-methanol 100:1 a získá se 13,3 g produktu o teplotě tání 99,2 °C.

•Stupeň E: 1 _ř3-dimethyl-7-/4-fluorbenzyl/-8-/T-/4-terc:.butvlf eπvl-4-hvdr□x<v/-^tbutvl/-4-olDer&dvlamlno7-xanthin /1^,,/

Směs 32 g 8-chlor-7-/4-fluorbenzyl/-theofylinu, 15 g Jodidu sodného, 30 g 1-/5-/4-terč.butylfenyl/-4-hydraxy7-butyl-4-arainopiperidinu, 12 g uhličitanu sodného a 200 ml dimethylformamidu se pod dusíkem po cbbu 24 b zahřívá k refluxu. Po ochlazení se směs vlije do 800 ral ledové vody, vysuší a promyje do neutrální reakce. Produkt se čistí na sloupci aluminy hexanem, isopropyletherem a pak acetonem. Po zahuštění acetonové fáze se získá 17,5 g pevné látky, která se překrystaluje ze směsi 3 dílů hexanu a 1 dílu acetonu. Teplota tání 95 °C.

Analýza: pro ^33^43^5¾^ vypočteno 67,09 % C, 7,3 % H, 14,22 % N, 3,22 % F, nalezeno 57,10 % C, 7,27 % H, 14,03 % N, 3,18 % F.

UV /MeQH/: : 295 a 215,2 nm max *

IR/KBr/: 1224, 1625, 1640, 1695, 3330, 3400 c® 'h NMR /CDCl^, vnitřní standard TMS, δ v ppm/: 1,3/S, 9H, C/CH₃/₃/, 3,38 /5, 3H, N-CH₃/, 3,52 /5, 3H, N-Cty, 4,50 /td, 1H, -CH-C3/, 7 až 7,40 /m, 8 H arom/.

Hydrochlorid: teplota tání 16?7169 °C

Fumarát: teplota tání 179 °C.

Příklad 2

1,3-dimethyl-7-/4-fluorbenzyl/-8-/4-/4-terc^butylfenyl/-4-hydroxybutyl/piperazlnyl/-xanthín

Stupeň Aí 1-/4-terc.butylfenyl/-4-hydroxy7-butylpiperazln

6,35 g piperazinu ve formě bezvodé báze se rozpustí pří 20 °C v 19. ml ethanolu. Poté, co veškerý piperazin přejde do roztoku, přidá se najednou 8,90 g 4-chlor-1-/4-/4-terc.butylfeny1/^7-1-butanolu.

Směs se během. 5 h udržuje na 80 °C, nechá se vychladnout na 20 °C a reakční prostředí se extrahuje Isopropyletherem. Produkt se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se 6 g produktu. Teplota tání 114-115 °C.

Stupeň B: 1,3-dimethyl-7-/4-fluorbenzyl/-8-/4-/4-teErc.~ butylfeny!/-4-hydroxy/-butyI/-plperazinyl7-xanthln

Ve 100 ml absolutního ethanolu se rozmíchá 16,53 g T-/4-fluorbenzyl/-8-chlortheofyllnu a 14,85 g 1-/4-/4-terc.butylfenyl/-4-hydroxy7-butylpiperazinu. Směs se během 9 It udtžuje na 80 °C. Po skončení reakce se ve vakuu odpaří ethanol a produkt se extrahuje methylenchloridem. Krystalizací z 1 objemu ethanolu a 2 objemů isopropyletheru se získá 6 g produktu. Teplota tání 145 °C.

Analýza: pro ^33^41^6^3^ vypočteno 66,63 % C, 7,11 % H, 14,57 % N, 3,29 % F nalezeno 66,24 % C,. 7,08. % H, 14,53 % N, 3,55 % F

UV /abs. EtOH/i 291,6 a 205,8 nm max .

IR /KBr/: v 1222, 1440, 1510, 1660, 1700, 3180 cm /^H/ NIYIR /CDClg, vnitřní standard TETIS, & v ppm/: 1,3 /5, 9H, C/CH₃/y, 3,35 /S, 3H, Ν-Οψ, 3,52 /5, 3H, -N-CHý, 4,65 /Ex, 1H, -CH-Q/, 6,9 až 7,40 /m, 8H arom/

Hydrochlorid: teplota tání 202-204 °C

Fumarát: teplota tání 88-89 °C 1

Příklad 3

1-/4-fluorbenzyl/-2-/?-/4-terc.butylfenyl/-4-hydraxybutyl/-piperazino7-benzimidazol /lg'/

Stupeň A: 2-chlorbenzimldazol

Roztok 2-hydroxybenzimidazolu /40,2 g/ v 93 ml oxychloridu fosforu se 6 h udržuje za mícháni na refluxu. Po skončení reakce se směs ochladí na -10 °C a hydrolyzuje 100 g drceného ledu a 100 ml ledové vody. K udržení neutrálního pH se pomalu přidává 249 ml 10N sody. Produkt se přefilttoje a promyje minimálním množstvím vody. Krystaly se vyjmou za tepla do ethanolu. Pa ochlazení se směs přefiltruje a alkoholické š£ávy se zahustí k suchu.

Stupeň B: 2-chlor-1-/4-fluorbenzvl/-benzlmldazol g- 2-chlorbenzimidazolu se převede do roztoku v 74 ml vody a 17,35 ml 30% sody. Směs se udržuje na 82. °C a pomalu se přidává 23,76 g 4-fluorbenzylchloridu po dobu 5 h. Po skončení reakce se směs ochladí na 20 °C a extrahuje methylenchloridem. Produkt se překrystaluje z ethylacetátu.

Stupeň C:. 1 -/4-f luorbenzylA“2-pip3razin.ylbgnzlmldaznl

Do 168 ml xylenu se zavede 40,8 g bezvodého piperazinu a 60 g 2-chlor-/4-fluorbenzyl/-benziraldazolu. Směs se udržu19 je 10 h na 80 °C.

Poté, co přestane vývoj reakce, sníží se teplota na 20 °0 a pH se upraví na 2 30% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Směs se promyje vodou, a pak se pH znovu zvýší na 11 uhličitanem sodným. Produkt se extrahuje ísopropyletherem. Získá se 46 g oroduktu.

Stupeň.©: 1-/4-fluorbenzyl/-2-/4-/4-/terc.butylfenyl/-4-hydroxybutyl/-piperazina7-benzimidazol

V Θ0 ml n-butanolu se rozmíchá 28,45 g 2-piperazino-1 -/4-fluorbenzyl/benziraldazolu, 9,7' g uhličitanu sodného*

13*66 g Jodidu sodného a 30 g 4-chlor-1-/?-terc.butyl7-fenyl-1-tetryhdropyranyloxybutanu. Roztok se 15 h udržuje na 100 C. Po skončení reakce se produkt extrahuje isopropylefherem, organická fáze se promyje do neutrální reakce a pak se zahustí do sucha. Alkoholická funkční skupina se uvolní hydrolýzou roztokem kyseliny chlorovodíkové o koncentrací 0^6 % po dobu 45 min. Produkt se znovu extrahuje etherem,, neutralizuje uhličitanem sodným a překrystaluje z isopropyletheru s minlmem ethanolu.. Získá se 13*90 g čistého produktu σ teplotě tání 179*2^aC.

Analýza pro vypočteno 74,70 % C, 7,58 % H, 10,83 % N, 3,63 % F nalezeno 7T,57 %c, 7,73 % H, 10,71 % N, 3,66 % F

UT /(Iie0H/t X_mgx: 285,6-248,8 a 213 nm

IR /KBr/: 354, 1080, 1123, 1609, 3222 cm¹ /¹H/ NIYIR /CDClg, vnitřní.; standard TRIS, £ v ppm/: 1,3 /9~,

9H, C/CH₃/₃/, 4,65/td, 1K, -CH-Q/, 5,15 /S, 2H, -CHg- benzyllcká/ 6,90-7,55 /m, 12 aram/

Hydrochlorid: teplota tání 173-175,5 °C

Fumarát: teplota tání 196-197 °C

Příklad 4

-/4-fluorbenzyl/-2-/4-terc.buty1/fsny1-4-hydroxybutyl/

-4-piperidyl/amino7-benzimidazol /Ig„/

Stupeň A: 1-chlor-/4-terc.butylfenyl/_7-butanol

200 g 1-chlor-/4-terc.butylfenyl/-3-butanonu se rozpustí v 1630 ml methanolu. Pak se během 30 min přidá roztok 16,73 g tetrahydroboritanu sodného ve 151 rol vody a 1,31 g sody. Během přidávání tetrahydroboritanu sodného se teplota reakčního prostředí udržuje mezi 10 a 20 °C. Směs se pak. míchá 5 h a pak se ve vakuu odpaří methanol. Reakční směs se extrahuje isapropylethere® a produkt se překrystaluje ze 2 objemů hexanu. Získá se 133 g produktu.

-Teplota tání 50,3-51 ,3 °C.

Stupeň B: 1-cblor-1-/?-terc.butylfenyl7-4-tetrahydropy..._ ranyloxvbutan

Do 3,7 ml dihydropyranu se zavede 10 mg kyseliny p-toluensulfonové /APT5/. K této směsi se během 30 min při 60 °C přidá 1-chlor-/”/4-terc.butylfenyl/-4-butanol /20 g/. Po přídavku se směs Ještě 30. min zahřívá na 60 až 65 °C, načež se 30 míchá a přidá se 0,5 g hydrogenuhličitanu sodného. ffíícftá se Ještě 1 h. Tetrahydropyranylový derivát se použije pro reakci přímo bez dalšího čištění.

Stupeň C: N-/4-fluorbenzvl/fenylendiamin g N.-/4-fluorbenzyl/-2-nitroanilinu se redukuje v pří tomnosti 34 g uhlí s 5 % paladia v 560 rol methanolu proudem vodíku při normální teplotě a tlaku. Po skončení reakce se /py směs probublá dusíkem, přefiltruje přes Celit a odpaří k suchu; zbytek se překrystaluje z isopropyletheru. Získá se tak požadovaný fenylendiamin.

Získaná hmotnost: 33,5 g.

Potřebný N-/4-fluorbenzyl/-2-nitroanllin se připraví alkoylací 2-nitroanilinu pomocí 4-fluorbenzylchloridu v methy let hylke tonu.

Stupen D: 1-/’/4-tarc.bUtylfenyl/-4-tetrahydropyranyloxybutyl7-4-hydroxyminoplperidin

53,4 g 1-chlor-/?-terc.butylfenyl7-1-/tetratydropyranyloxy/butanu se zahřívá za míchání k refluxu s 20 g 4-hydroxyminoplperídinu a 20 g uhličitanu, sodného ve 200 ml ethanolu. Po 20 h refluxu se směs odpaří k suchu a vyjme do vody, načež se extrahuje suchým methylenchlorldeim a odpaří ve vakuu k suchu. Bylo získáno 70,5 g produktu.

Produkt se překrystaluje z methanolu s získá se 40 g pevné látky o teplotě tání 150-151 °C.

Stupen E: 1-/'/4-terc.butylf enyl/-4-tetrahydropyrany 1oxybutyl7-4-aminopiperídin

V reaktoru o objemu 1 1 se pomocí 25,5 g kovového sodíku po dobu 1 h za refluxu redukuje roztok odpovídajícího oxlmu /35 g ve 235 ml ethanolu/ a po úplném vymizení sodíku se 0,5 h zahřívá k refluxu a pak ochladí pod dusíkem. Do reakčního prostředí se za míchání zavede roztok 60 g chloridu amonného ve 250 ml vody. Směs se extrahuje lsopropyletherem, promyje vodou, suší nad síranem sodným a pak zahustí k suchu. K odstranění případně přítomného neradukovaného oxlmu se provede rekrystalizace v methanolu. Surový amin po odpaření methanolu se čistí průchodem sloupcem slliky, napuštěným hexanem, pak elucí methanolem a odpaří se k suchu. Získá se 25 g produktu ve formě hustého oleje.

Stupeň Ft 1-/?-terc.butylfenyl-4-tetahydropyranyloxybutyl7isothiokyanatopiperidin

Da reaktoru o objemu 250 ml se předloží 10 ml 10 N hydroxidu sodného a 50 ml vody a pak po ochlazení na 5 °fc se přidá 6 ml sirouhlíku. Během 1 h se při 0 až 10 °C přivádí roztok 19,5 g aminu ze stupně A ve 100 ml vody a kyselina octová pro dosažení pH 7 až 8. Pak se směs míchá Ještě 2 h při. 0 až 10 °C. Mizeni aminu se sleduje chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu ve směsi trichlormethan-ethanol 7:3. Teplota se upraví na 20 °C a po kapkách, bez překročeni 30 ^QC, se během 3/4 h přidává 10 ml ethylchlorkarbonátu. Pak se směs zahřívá 2 až 3 h na 50 až SO °C na vodní lázni do skončení hnědého zbarvení papírku na bázi octanu olovnatého.

/Chromatografie na tenké vrstvě na SiC^ s cyklohexanem: ethylacetátem 3:7/.

Po ochlazení se směs extrahuje methylenchloridem, promývá, suší a odpaří k suchu. Produkt se čistí, na sloupci silikagelu ,.ra’p«ši.šnéro?’' hexanen^ a elucí směsí cyklohexan - ethylacetát 5:5. Získá se 15,3 g viskozního produktu.

Stupeň G: N-/1-/5-/Terc. buty lf eny l/-4~tetrahydrapyranyl7*-~ _ -piperldinyl7oxybutyl7-řÍ-/2-/4-f luorbenzyl/-am±nof enyl7-thiomočovina

Ve 150 ml methanolu se smíchá 25,4 g 1-/4-/terc.butylfenyl/-4-tetrahydropyranýloxybuty17-4-isokyanatopiperidInu; a

18,3 g N-/4'-fluorbenzyl/-1 ,2-fenylendiamlnu. a ponechá se 24 h v klidu. Pak se směs zahustí ve vakuu a nechá projít sloupcem siliky napuštěný.m cyklohexanem k odstranění přebytku aromatického aminu.

Močovina se extrahuje ethylacetátem. Získá se 33 g ole— Jovité látky.

Stupeň H: 1-/4-fluorbenzyl/-2-/4-/terc:.butylfenyl/-4-hydroxybutyl/-4-piperldylamino7benzimidazol

Ve 200 ml benzenu se k refluxu zahřívá 33 g thioroočovlny, získané ve stupni C, se 15 g dicyklohexylkarbodiimidu po dobu 5 h. Po skaťení reakce se směs ochladí, promyje vodou, pak vodným roztokem uhličitanu sodného a znovu vodou. Směs se vysuší a zahustí ve vakuu, zbytek se vyjme do 100 ml methanolu a 20 ml vody a pH se upraví na 1 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou; konec,reakce se kontroluje chromatografií na tenké vrstvě na sillffisa směsí chlorofom-ethanol 7:3 /vyvolání UV a Jodplatinátem/. Po zředění vodou se směs neutralizuje uhličitanem sodným a pak sodou do pH - 12. Extrahuje se methylenchloridem, promývá vodou, suší a filtruje a zahustí k ajchu. Získá se 37 g surov.ého produktu, který se promyje isopropylethereiro a získá se 24 g čistého produktu. Produkť. se překrystaluje z ethylacetátu, obsahujícího malé množství methanolu.

Teplota tání 164,9-165,2 °C.

Analýza pro C^H^N^OF vypočteno 74,96 % C, 7,82 % H, 10760 % N, 3,59 % F, nalezeno 73,80 % C, 7,80 % H, 10,30 % N, 3,50 % F

CJV /BeQH/t X_max: 286,2, 249,4 a 218,4 nm

IR /KBr/: 1087, 1227, 1570, 1616, 3068, 3227 cm¹ /¹H/ NffiR /COC1₃, vnitřní standard TtflS, <T v ppm/: 1,3 /S, 9R, C/CH₃/₃/, 4,02 /td, 1H, -CH-0/, 5,03 /S, 2H, «CH₂- benzylieká/, 6,90-7,55 /m, 12 aroro/

Hydrochloridi 204-206 °C

Fumarát: 177 °C

Příklad 5

Příklady realizace farmaceutických forem A/ Kapsle

účinná složka	20	g
laktóza	100	g
mikrokrystalícká celulóza	23	g:
stearát hořečnatý	1	g
koloidní silika	1	g

gs na 1000 kapsli

B/ Tablety účinná složka laktóza pro lisování Avice1 PH 101 Précrirol koloidní slika qs na 10000 tablet £/ Pitný roztok účinná složka konzervační přísady sorbitol, 70% roztok alkohol 9,5 ⁰čištěná voda qsp

D/ Injekční připra¹účinná složka /ve formě chlorid sodný fosforečnan manosodný qi voda PPI qsp g 1360 g 200 g g

g

150 mg 1 mg g 20 g

150 g ek.

soli/ v základu 1 mg 5 mg pH 5,5-6 ml

E/ Ciokv účinná složka 2,5 mg

Witepsol H35/H37/ 50/50 qsp 3 g

F/ Aerosoly účinná složka sorbitoltrloleát hnací prostředek qsp %

až 2,5 % 100 %

G/ Koluťorlum účinná složka ve formě hydrochloridu 1 mg chlorid benzalkonia 0,00125 mg čištěná vada qsp 5 ml

Farmakoloaické testy sloučenin podle vynálezu

Farmakologická testy sloučenin podle vynálezu měly dva aspekty: charakterizace základní účinnosti antihistaminické ho typu a hledání případných sekundárních nežádoucích účinku na centrální nervovou soustavu /CNS/. V obou případech byla možno realizovat Jak metody in vitro k měření afinity pro specifické receptory nebp pokusy na izolovaném orgánu, tak modely farmakologické účinnosti in vivo.

1. Charakterizace antl-H1 aktivity »1. (Ylěření afinity pro asceptory H1

Vzrůstající koncentrace zkoumaných sloučenin se inkubuJí s membránovými preparáty homogenátů myší kůry * ί <

nebo morčecích plic v přítomnosti specifického llgandu receptářů H1 - mepyraminu, značeného tritiem., v pevné koncentraci 2 nlít. Po 30 min při 25'. °C při pH 7,4 v pufru 50 mRl tris-HCl u kortikálních membrán nebo 0,5 (ÍI NagHPQ^/KHgPO^ u plicních membrán se zjištuje zbylá navázaná frakce tritlovaného llgandu scintilací v kapalném prostředí po filtraci přístrojem typu Srandel a několikerém promytí. Vztah mezi koncentrací zkoumané sloučeniny a inhibici specifické vazby triťiovaného mepyraminu na receptory umožňuje vypočítat 5Ό% inhibiční koncentraci /Clgg/.

Za těchto experimentálních podmínek vykazuje sloučenina z příkladu 3 CXgQ rovnou 1,1.10—θ (Π na recpptory myší kůry a 2,7.10^ ΙΪ1 na receptory f-L, morčecích plic, oproti 1.10— 00, resp. 3,2.10” fft pro terfenadin, nesedativní referenční anti-Ηη substanci /Woodward a (Tlinro, 1982/. Oba produkty tedy mají in vitro velmi podobnou, afinitu pro receptory dvou různých druhů.

1.2. Pokusy na izolovaném moučením ileu

Postupné koncentrace zkoumaných sloučenin se testují proti stejné řadě vzrůstajících koncentrací histaminu, který svými receptory typu působí na hladká svalová vlákna stěny ilea, umístěného ve fyziologickém roztoku metodou, popsanou podrobně Perrym a kol. /1970/. Posun vztahu mezí kontrak25 turálním účinkem a koncentrací histaminu vlivem zkoumané sloučeniny označuje anti-H^ aktivitu.

Za těchto experimentálních podmínek se sloučenina z příkladu 3 a terfenadin chovají velmi příbuzně: žádný úči-7 * nek při 10 ffl, inhibice kompetitivního typu /tj. umožňující dosáhnout integrity působení histaminu při vyšší koncetraci/ —s při 10 CTI a částečně ireversibilní inhibice /tj. antagonízující zlomek kontrakce, vyvolané hMaroiner^ bez ohledu na

Jeho koncentraci/ při 10 ÍH. Pokud se sloučenina z příkladu β

Jeví mírně účinnější než terfenadin při 10 \ Kl, zdá se při —5 flfl docházet k opaku, aniž by některá z těchto nuancí byla u těchto dvou produktů signifikantní.

1*3* Pokusy na histaminovém bronchospasmu u morčete —— Inhalace aerosolu s 1 %o histaminu /roztok v destilované vodě, rozprašovaný přístrojem Hospitak/ vyvolává u morčete bronchospasmus, který Je doprovázen znehybněníro zvířete na boku.Doba, než zvířata padnou na bok, se měří maximálně 5 min. Tato doba se označuje doba rezistence a prodlužuje se, pokud zvířata předem dostanou sloučeninu s antl-H^ vlastnostmi. Po 300 s pozorování se zvířata považují za chráněná před bronchokonstrikčním· účinkem histaminu /Olsson, 1971/.

Intraperltone^lní cestou se téměř úplná ochrana všech zvířat, podrobených testu, dosáhne 30 min po podání 10 mg/kg terfenadinu nebo sloučeniny z příkladu 3, přičemž jejich účinnost se Jeví stále velmi podobná* Při 1 a 3 mg/kg: zůstává terfenadin i sloučenina z příkladu 3 za těchto experimentálních podmínek málo účinná. V této oblasti dávek umožňují regresní křivky výpočet 50% účinné dávky /ΟΕ^θ/ pro každý z produktů: přibližně 6,7 mg/kg pró sloučeninu z příkladu 3 a přibližně 7 mg/kg pro terfenadin.

Orální cestou byla Jednotková dávka 10 mg/kg studována ve funkci času. Morčata, která obdržela tuto dávku terfenadinu nebo sloučeniny z příkladu 3, byla po 30 min, 1, 2, 4,

6, 3, 12 a 24 h po krmení podrobena testu s histaroinovým aerosolem /pokaždé 9 zvířat pro každý produkt/. Terfenadin chránil ošetřená zvířata pouze 4 h, zatímco všechna zvířata, která obdržela sloučeninu z příkladu 3, byla zcela odolná účinkům inhalováného hlatamlnu až do 12 h po požití anti-H^ sloučeniny. Po době 24 h se úplná ochrana /> 5 min/ projevuje Ještě u 50 % zvířat, ošetřených sloučeninou z příkladu 3, která tedy vykazuje dobu působení delší než terfenadin.

Z toho vyplývá, že sloučenina z příkladu 3 se mezi sloučeninami podle vynálezu vyznačuje Jako nositel hlavní antiúčinnosti stejné vnitřní hodnoty Jako terfenadin /CIgg na receptory , inhibice histamlnové kontrakce Izolovaného morčecího ilea, DEg_Q peritoneální cestou proti histaminovému bronchospasmu u morčete/, ale delší doby působení po podání orální” cestou /histamlnový bronchospasmus u morčete/.

1. Výzkum případných sekundárních účinků na CNS“

2.1. íílěření afinity k různým neuromediátorovým receptářům

Sloučenina z příkladu 3, vybraná na základě své hlavni anti-H^ účinnosti, byla porovnávána s dvěma dalšími anti-Hj molekulami, představujícími dvě generace této skupiny farmakologických pro‘středk.ů, fflepyramin patří k první generaci, která vykazuje zbytkové sedativní účinky na CNS. Terfenadin je prvním představitelem druhé anti-H^ generace, která Je nadále prosta sekundárních účinků na CNS./Garrlson, 1990/.

Za dále uvedených podmínek, byla testována řada membránových receptorů různých myších orgánů podle stejného princí- pu Jako receptor :

-Adenosin A. : kůra, 90 min při 25 °C v 50 mlYI trls-HCl o 3 pH 7,7 proti 1 nífl H^-cyklohexyladenoslnu,

- Adenosin A₂: striatum, 60 min při 25 °C v 50 mffl trls-HC1 při pH 7,7 s přídavkem 50 ηίΤΠ cyklopentyladenosinu, 10 mfíl ífigCl₂ a adenosin-desaminasy /0,1 Jedn./ml/ proti 4 nfll H28 -NECA /5 '-N-ethylkarboxamidoadenosin/.

- (Tuskarlnový 71.,: sestava kůry, strlata a hípokampu, 60 min při 25 °C v IQmffi Na₂HPO₄/KH₂PQ₄- o pH 7,4 proti 2 nffl ³H^!-pirenzepinu

- fTuskarinový fit,: sestava srdce, llea a malého mozku, 60 min při 22 °C v 50 míYl tris-HCl o pH 7,5 proti 0,5 nffl ³H:-ONB /chinuklidinylbenzylát/

- Centrální místa pro benzodiazepiny: celý velký mozek, 90 min při 0 °C v 50 m(Ti tris-HCl o pH 7,1 proti 0,3 nBl ³H-flunitrazepamu

- Periferní místa pro benzodiazepiny: kůra, 90 min při 25 °C v 90 mfTl Na₂HP0₄/KH^:2P0₄, 81 roRl NaCl a 9,5 mffi KC1 o pH

7,4 proti 1 níT ³H-PK11195

J~CABA^: celý velký mozek, 20 min při 4 °C v.» 50 mffi tris-HC1 o pH 7,2 s přídavkem 0,5 %o Tritonu X-100 proti 5 níYI ³K-musclmolu

- GABA malý mozek, 10 min pří 22 °C v 50 mffl tris-HCl o pH 7,4 s přídavkem 1 ,2 mfiR RlgSO₄ a 2,5 mflfl CaCl? proti 20 nffl

HHbaclofenu

- Receptor Sigma: celý velký mozek,. 2 h při 22 °C v 50 míR tris-HCl o pH 8 proti 2 nfR ³H-/+/3PPP /3-/3-hydroxyfenyl/-N-/1-propyl/piperidin7.

Jako v případě receptorů umožňuje vztah mezi procentem inhibice specifické vazby tritiovaného lígandu Jako funkcí rostoucích koncentrací mepyraminu, feerfenadlnu nebo sloučeniny z příkladu 3 vypočíst Cl^g každého produktu pro každý receptor- Čím Je Cl^g slabší, tím Je afinita silnější. Je-li inhibice pauze částiečná a umožňuje vypočíst pouze teoretic-5 kou CIgg vyšší než 10 ER, Je možno mít za to, že afinita Je velmi slabá, přímo nulová.

V následující tabulce Jsou shrnuty vlastnosti tří studo- 29 váných antihistaminik :

CI_5O /m/	mepyramin	terfenadin	sl. z př. 3
muskarinický ÍTl^	3, '8.10⁶	>io*⁵	MO’⁵
muskarinický ÍTL	3,5.106	>10⁵	710⁵
£ receptor Sigma	5,9.10⁷	MO⁵	710“⁵
místa pro benzodiazepiny: centrální	>10⁵	MO⁵	710⁵”
periferní	MO⁵	MO⁵	710⁵
adenosin adenosln Aj	7 10⁵	?10⁵	>10⁵
MO⁵	MO⁵	71 o⁵
GABA.	MO“⁵	710”⁵	>10⁵
GABAg	MO⁵	710⁵	71 o⁵

fflepyramin má mírnou, avšak reálnou ďinitu pro muskarinická místa ÍTLj a přibližně IQOQkrát slabší než atropin, referenční antichollnergní prostředek. Navíc se projevila nezanedbatelná afinita pro receptor sigma, řádově 2Okřát 3labší než u pentazocinu, referenčního llgandu pro tento receptor. Některé ze sekundárních účinků mepyraminu na CNS tedy mohou popřípadě nalézt funkční základ v těchto zbytkových ne-H^ aktivitách. Naopak absence detekovátelné aktivity za stejných experimentálních podmínek přibližuje sloučeninu z příkladu 3 terfenadinu.

2.2. Studium chováni u myši

Irwlnův, test, modifikovaný Morpurgovou metodou /1971/, byl proveden za účelem vyhledání případných změn chování, spotánních nebo provokovaných účinkem sloučeniny z příkladu 3 nebo antihlstaminika první generace - dexchlorpheniraminu, známého vyvoláváním somnolence u lidí.

Po podání orální cestou byly myší pozorovány 30 min a pak podrobeny řadě Jednoduchých testů screenlngu chování po době 30 min, 3 h a 24 h.

- 30 Dexchlorpheniramin v dávce 100 mg/kg vyvolal po 30 min hyperaktivlu a lehkou iritabilitu, přetrvávášJící po 3 h, ale mizící po 24 h. Na druhé straně byla po 3 h zaznamenána mydriáza. Sloučenina z příkladu 3 vyvolala u poloviny zvířat, která obdržela maximální testovanou čávku 400 mg/kg, pouze velmi lehkou pasivitu Jedině po 3 b. Naproti tomu při hledání maximální netoxické Jednotkové dávky orální cestou u stejného druhu nevykázaly myši, které obdržely až 1000 mg/kg, žádné klinické příznaky. Jemnější než Irwinův test, během kterého Jsou zvířata manipulována a interagují s experimentátorem. Tato absence příznaků při silné dávce Je v plném souhlasu s absencí účinků na CNS. Hyperaktivlta vlivem dexchlorphenlramlnu neodpovídá sedativnimu účinku, vyskytujícímu se u lidí, ale nicméně znamená určitý vliv na CNS. (Tydriáza Je výsledkem anticholinergního působení na oční úrovni, charakteristického například pro atropin.

2.3. Test Rota-rod u myši

Princip testu spočívá v měření doby,., po kterou se myši udrží na tyči, rotující konstantní rychlostí. Látky s působením sedatlvním, myarelaxačním nebo inhibujícím pohybovou koordinaci vyvolají jejich předčasný pád dříve než pa 120 s, což Je maximální délka testu. Po_v této době se psychomotorické schopnosti zvířat považují za nedotčené /Andrasi a kol., 1982, Ongini a kol., 1987/. Test se provádí 30 a 50 min po podání. Orální cestou mění sloučenina z příkladu 3 výkon sledovaných zvířat až při nejsilnější testované dávce 100 mg/kg při porovnání s chováním myší, která obdržely pouze vehikulum. Chlorpromazln, hlavní neuroleptlkum, používané při testu Rpta-rod Jako pozitivní standard, způsoboval pád před stanovenou lhůtou u 90 % myší od dávky 4 mg/kg intraperitoneální cestou. V dalších komplementárních pokusech byl fumarát ketotlfenu, anti-H^ molekula s dlouhodobým účinkem, schopen snižovat výkon 25 až 35 % myší, ošetřených 50 mg/kg orální cestou.

Závěrem lze konstatovat, že sloučenina z příkladu 3 nemá na CNS. všeobecně známý účinek v experimentálních situacích, kdy ostatní antihistaminika vyvolávají různé neurologické změny: hyperaktivltu, iritabilitu a mydriázu u dexchlorpheniramlnu, změny chování na Rota-rod u fumarátu ketoflfenu. Navíc profily afinity hlavních neurotransmitorů ke specifickým receptorům umožňují rozlišit na Jedné straně mepyramin, anti-H^ první generace, a na druhé straně terfenadln a sloučeninu z příkladu 3. Dva posledně uvedené produkty nemají vůči těmto receptorům žádnou zbytkovou afinitu·, což umožňuje předpokládat podobný profil nesedativního typu.

3. Závěry farmakologických pokusů

Sloučeniny podle vynálezu mají různý stupen antihlstaminických M₁ vlastností. Sloučenina z příkladu 3 má podobný farmakologický profil Jako terfenadin, charakterizovaný podobnou intenzitou účinnosti in vitro Jako in vivo a absencí sekundárních účinků na CNS. Sloučenina z příkladu 3 má navíc dekší~dobu účinnosti než terfenadin.

Literární odkazyt

Andrasi F., Horvath K., Sineger E. , Bersenyl P., Borsy J., Kenessey A., Tarr Kl., Lang T., Korosi J. a Hamori T., Arzneim. Forsch/Drug Res., 1987, 37, 1119-1124

Garrlson J. C., The Pharmacological Basis of Therapeutics,

3. vyd., Gilman A. G., Rall T. W., Nies A. S. a Taylor P., Pergamon Press lne., New York 1990, 575-5Θ8

Rlorpurgo C., Arzneim. Forsch/Drug Res., 1971, 11, 1727-1734

Olsson □. A. T., Acta Allergologica, 1971 ,.25, 438-453

Perry a pracovníci fakulty farmakologie edinburské university, Pharmacological experimente an isolated preparations, ed. E. a S. Livingstone, Edinburgh a Londýn, 1970, 58-87

Woodward J. K. a fllunaro N. L., Arzneim. Forsch/Drug Res.,

1982, 32, 1154-1155

Claims

Nové 4-substltuované deriváty fenyl-4-oxy-1 -amlnobutanu obecného vzorce I kde

Rc Je skupina HQH, =0 nebo , ° -Q-tetrahydropyranyl

CHRy. Je'terč.butylový nebo karboxylový zbytek nebo skupina -Č-CQQH,

CW,

X Je substituent, zvolený ze souboru, zahrnujícího N- a CB-NH- a

R představuje cyklický substituent, zvolený ze souboru, zahrnujícího a/ xanthylový substituent vzorce kde R-j a Rg Jsou stejné nebo různé substituenty, představující atom vodíku nebo nižší alkbylový zbytek s 1 až 5 atomy uhlíku s přímým nebo větveným řetězcem, a Rg představuje halogenbenzylový nebo ethoxyethylový zbytek, b/ benzimidazolový substituent vzorce kde představuje átom vodíku nebo halogenu a Rg představuje halogenbenzylový nebo ethoxyethylový zbytek.
2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce 1^, kde R Je xanthylový zbytek, zvolená ze souboru, zahrnujícího píperazinylxanthiny obecného vzorce I_A* a piperidylamlnoxanthiny obecného vzorce I_A„ kde R^ a R₂ Jsou stejné nebo různé substituenty, představující vodík nebo nižší alkoylový zbytek s 1 až 5 atomy uhlíku,

R₃ představuje halogenbenzylový nebo ethoxyethylový zbytek a Rg a Ry mají význam, uvedený v nároku 1.
3. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce Iq, kde R Je banzimidazolový zbytek, zvolená ze souboru, zahrnujícího piperazinylbenzimidazoly obecného vzorce Ig* a piperídinylaminobenzimidazoly obecného vzorce Ig„ R, /i_B./ kde Rg a R-r mají výše uvedený význam.
4. Soli sloučenin obecného vzorce I podle Jednoho z nároků 1 až 3 s minerální nebo organickou kyselinou.
5. Opticky aktivní isomery sloučenin podle Jednoho z nároků 1 až 4.
6. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I*

CH- OHi ¹ /ΓΛ ¹ /

HgC-C-C y-CH-/CH₂/₃-N X-R /17

CHi kde X a R mají výše uvedený význam.
7. Sloučeniny podle nároku 1 a nároku S obecného vzorce

O

H-C- kde a R₂ mají výše uvedený význam.

3. Sloučeniny podle nároku 1 a nároku S obecného vzorce /

kde R^ a Rg mají výše uvedený význam.
9. Sloučenina podle nároku 1 nebo nároku 2,, kterou Je 1 ,3-dimethyl-7-/4-fIuorben:zyl/-8-/T-/4-terc.butylfenyl-4-hydroxy/butylpíperÍdyI-4-amino7xan.thin.
10. Sloučenina podle nároku 1 nebo nároku 2, kterou Je 1 ,,3-dlmethyl-7-/4-fluorbenzyl/-3-/$-/4-terc.butylfenyl-4-hydroxybutyl7píperazinylxanthin.
11. Sloučenina podle nároku 1, kterou Je 1-/4-fluorben* zyl/-2-/4-/4-terc.butylfenyl/-4-hydroxybutyl7piperazinabenzimidazol.
12. Sloučenina podle nároku 1 nebo nároku 3, kterou Je /T-/4-fluorbenzyl/-2-/”/4-terc.butylfenyl/-/4-hydroxybutyl/36

-4-piperidyl-4-amino7benzimidazol*.
13. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 , vyznačující © tím,, 2e se halogenxanthin obecného vzorce II kde R^ a R₂ mají výše uvedený význam a Hal představuje atom chloru nebo bromu, nechá reagovat s halogenovaným derivátem obecného vzorce III /111/ nebo vzorce III

C₂HgOC₂H₄-Hal /IIl7 kde Z představuje vodík nebo halogen a Hal představuje atom chloru nebo bromu, za vzniku N-substituovaného derivátu obecného vzorce IV

Q

Hal /IV/

- 37 kde R^ , &2 ³ hal ^ma3^- výše uvedený význam a Rg představuje benzylový nebo ethoxyethylový zbytek, který se pak nechá reagovat se 4—/4—Ry—fenyl/-4-oxy-1-aminobutanem obecného vzorce V kde X představuje >N- nebo CH< a R* představuje vodík, Je -li X >NH, nebo aminoskupinu, Je-li X j>CH-, za vzniku sloučeniny vzorce I_A □

kde X, R^, R₂> Rg, Rg a Ry^mají výše uvedený význam.
14. Farmaceutické prostředky, vyznačující se tím, že Jako účinnou složku obsahují alespoň Jednu sloučeninu podle Jednoho z nároků 1 až 12 ve spojení nebo ve směsi s inertním: netoxickým farmaceuticky přijatelným: základem: nebo vehikulem.
15. Farmaceutický prostředek podle nároku 14, vyznačující se tím, že účinná složka podle Jednoho z nároků 1 až 12

Je přítomna v množství, pohybujícím se od 1 do 10 mg na Jednotlivou dávku.