HUT61297A - Process for producing tert butylphenyl-1-cyclic amino-4-hydroxybutane derivqtives and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents
Process for producing tert butylphenyl-1-cyclic amino-4-hydroxybutane derivqtives and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HUT61297A HUT61297A HU922176A HU217692A HUT61297A HU T61297 A HUT61297 A HU T61297A HU 922176 A HU922176 A HU 922176A HU 217692 A HU217692 A HU 217692A HU T61297 A HUT61297 A HU T61297A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- tert
- butylphenyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
Description
DANUBIA SZABADALMI ÉS VÉDJEGY IRODA Kft.
Budapest
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY v
^5·',
Eljárás terc-butil-fenil-lgamino-A-hidroxi-bután-származékokt valamint a vegyületejcet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
Laboratoire THERAMEX^ i Λ ,
Avenue du Prince Héréditaire Albert, MC, Monaco
Feltalálók:
BONNET Paule, MENTŐN
DELANSORNE Rémi, NICE
FAURE Maurice, EZE
LANQUETIN Michel, LA TRINITE
ZUNINO Serge, BEAULIEU Franciaország
A
Nemzetközi bejelentés napja: 1991.10.17.
— Nemzetközi bejelentés száma: PCT/FR91/00811
Elsőbbsége: 1990.10.17. (90/12562)
Franciaország
I
Nemzetközi közzététel száma: WO/92/06977
75187-5197-FE/BB • ·
- 2 A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képletű, a vegyületek 1-helyzetében aminocsoportot hordozó terc-butil-fenil-butanol-származékok, továbbá e vegyületek sóinak és optikailag aktív izomerjeinek előállítására.
A találmány tárgyához tartozik az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is. Az (I) általános képletű terc-butil-fenil-butanol-vegyületek az 1helyzetben egy ciklusos aminocsoportot hordoznak. Az (I) általános képletben
X jelentése >N-, >CH-NH- vagy >C =
R jelentése (a) általános képletű xantin csoport - a képletben
R1 és R2 jelentése azonos vagy eltérő hidrogénatom, 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,
R3 jelentése halogén-benzil-csoport -, vagy (b) általános képletű benzimidazol-csoport, a képletben
R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom,
R5 jelentése (r) általános képletű halogén-benzilcsoport, amelyben Z jelentése halogénatom, (c) általános képletű difenil-metán-csoport, a képletben
Rg és R7 jelentése egyaránt hidrogénatom vagy klór- vagy fluoratom, vagy (d) általános képletű 10-oxo-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]tiofén-csoport, ez esetben az (I) általános képletben
X jelentése C=, vagy (e) képletű oxazolidon csoport, ez esetben az (I) • · · · · · • · · ···· · • · · · · · · •··· * ·· ··· ··
- 3 általános képletben X jelentése - C<
vagy (f) általános képletű benzilcsoport - a képletben
Rg jelentése hidrogénatom vagy halogénatom.
Az (I) általános képlet alá tartozó vegyületeket hat alcsoportra oszthatjuk a következők szerint:
1. az (Ia) általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése xantincsoport; e vegyületeket két alcsoportra oszthatjuk: az (Ia') általános képletű piperazinil-xantin-származékokra - a képletben R jelentése xantincsoport, és az (Ia) általános képletű piperidil-amino-xantin-származékokra - a képletben R jelentése xantin-csoport;
2. az (Ιβ) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése benzimidazol-csoport, e vegyületeket két alcsoportra oszthatjuk: az (Ιβ') általános képletű piperazinil-benzimidazol-származékokra - a képletben R4 és R5 jelentése a fentiekben megadottal azonos - és (Ιβ”) általános képletű piperidinil-amino-benzimidazol-származékokra - a képletben R4 és R5 jelentése a fentiekben megadottal azonos;
3. az (Iq) általános képletű vegyületek - a képletben R jelentése difenil-metil-csoport; a vegyületeket két alcsoportra oszthatjuk: az (le') általános képletű difenil-metil-piperazin-származékokra - a képletben Rg és R7 jelentése a fentiekben megadottal azonos, továbbá az (Ιθ) általános képletű difenil-metil-amino-piperidin-származékokra - a képletben Rg és R7 jelentése a fentiekben megadottal azonos;
4. az (Ιβ) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R • · · • ·
- 4 jelentése 10-oxo-benzo-[4,5]-ciklohepta-(1,2-b)-tiofenil-csoport - a képletben X jelentése >C=;
5. az (Ip) általános képletű oxazolidin-származékok, a képletben R jelentése oxazolidon-csoport és X jelentése >C =,
6. az (Ip) általános képletű benzil-származékok - a képletben R jelentése benzilcsoport, e vegyületek két alcsoportra oszthatók, az (Ip') általános képletű benzil-piperazin-származékokra - a képletben R3 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom - valamint az (Ip) általános képletű benzil-amino-piperidin-származékokra - a képletben R3 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok az (Ιβ) és (Ιβ) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R4 jelentése hidrogénatom, klóratom vagy fluoratom.
A találmány tárgyához tartoznak a szervetlen vagy szerves savakkal képzett gyógyászatilag megfelelő sók is. A sók közül megemlítjük azokat, amelyek gyógyászati célra nem alkalmasak, így például a jódátokat, perjódátokat, reinecke-sókat, pikrátokat, e sók a vegyületek elkülönítésére, tisztítására vagy a vegyületek jellemzésére alkalmazhatók.
Az (I) általános képletű vegyületek legalább egy aszimmetria-centrumot tartalmaznak és ily módon optikai izomereket képeznek*} az optikai izomereket sóképzéssel választjuk szét, erre a célra valamely királis savat, így például d-kamfoszulfonsavat, d-dibenzoil-borkősavat, NN-dietiltartraminsavat vagy d-glükóz-l-foszforsavat használunk.
Az (I) általános képletű vegyületeket optikailag aktív izomerekké alakíthatjuk oly módon is, hogyha optikailag aktív savval a vegyületet észterezzük. Optikailag aktív savként használhatunk 1-mentoxi-ecetsavat, majd a kapott észtert óvatosan elszappanosítjuk. Az észterek fölszakítására alkalmazhatunk enzimatikus hidrolízist is, vagy pedig megfelelő királis abszorbenssel töltött oszlopon végzett kromatográfiát.
A találmány szerinti vegyületeket a követekzóképpen állíthatjuk elő:
Az (Ia) általános képletű xantin-származékokat a (II) általános képletű xantin-származékból kiindulva állíthatjuk elő, a képletben és R3 jelentése a fentiekben megadott, Hal jelentése klór- vagy brómatom. A (II) általános képletű vegyületet valamely (III) általános képletű benzil-származékkal reagáltatjuk - a képletben Hal jelentése klór- vagy brómatom, Z jelentése halogénatom -, majd a kapott (IV) általános képletű N-benzil-xantin-származékot - a képleten Rj_, R2 és Z jelentése a fentiekben megadott - valamely (V) általános képletű 4-(4-terc-butil-fenil)-4-hidroxi-l-amino-bután-származékkal reagáltatjuk - a képletben X jelentése a fentiekben megadott, R jelentése egy aminocsoport.
Abban az esetben ha X jelentése >N- és R jelentése xantalcsoport, az (Ia1) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (VI) általános képletű 4-halogén-l-(4-terc-butil-fenil)-1-butanol-származékot - a képletben Hal jelentése klór- vagy brómatom - valamely (VII) általános képletű piperazin-származékkal - a képletben R^, R2 és R3 jelentése a • · · ·
- 6 ~ fentiekben megadott - reagáltatjuk. A kondenzációt célszerűen oldószerben végezzük, oldószerként alkalmazhatunk ciklusos étereket és/vagy valamely alkoholt, valamely 1-3 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkoholt; a kondenzációt visszafolyató hűtő alatt forralással végezzük 2-12 óra hosszat. Ily módon az (I&') általános képletű vegyületeket kapjuk.
Abban az esetben, ha X jelentése >C-NH-, az (V) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet egy (VIII) általános képletű 4-oximino-piperidin-származékkal kondenzáltatjuk. A kondenzációt célszerűen 1-3 szénatomos alkoholos oldatban végezzük, valamely lúg jelenlétében. Lúgként alkalmazhatunk alkáli-karbonátokat; a műveletet visszafolyató hűtő alatt végezzük 8-12 óra hosszat forralva a reakcióelegyet. Ily módon a (IX) általános képletű vegyületeket kapjuk.
A (IX) általános képletű oximino-származékokat ezután primer aminná redukáljuk; a műveletet egyenes vagy elágazó láncú, 1-3 szénatomos alkoholban végezzük alkálifém jelenlétében, 20 °C és a forráspont közötti hőmérsékleten. A forralást 2-12 óra hosszat folytatjuk. Ily módon a (X) általános képletű amino-származékokhoz jutunk - a képletben X jelentése a fentiekben megadott, R jelentése egy aminocsoport - majd a kapott vegyületet egy (IV) általános képletű vegyülettel kondenzálva (1^··) általános képletű vegyületekhez jutunk.
A kondenzációt célszerűen egyenes vagy elágazó láncú 1-5 szénatomos alkoholban, vagy poláros oldószerben, valamely lúgos vegyület jelenlétében végezzük. Lúgként szerepelhet alkálifém« ·
- 7 vagy alkáliföldfém-karbonát; katalizátorként alkálifém-jodidot használunk. Karbonátként alkalmazhatjuk ennek kálcium-, nátrium- vagy káliumsóját. A kondenzációt az oldószer forráspontjának hőmérsékletén végezzük mintegy 4-30 óra hosszat.
Ily módon az (I&) általános képlet alá tartozó piperidil-amino- vagy piperazinil-xantin-származékokat kapjuk.
A kapott (1^) vagy (1^) általános képletű xantin-származékokat kívánt esetben savaddíciós sóvá alakíthatjuk át. A sőképzéshez használhatunk szervetlen vagy szerves savakat; előnyösen gyógyászatilag megfelelő savakat használunk.
A savaddíciós sók is a találmány tárgyához tartoznak. A sóképzéshez előnyösen sósavat, hidrogén-bromidot, kénsavat, foszforsavat, ecetsavat, propionsavat, maleinsavat, fumársavat, citromsavat, benzoesavat vagy metánsavat használunk.
A fentiek szerint előállított (1^) általános képletű származékokat szükség esetén fizikai vagy kémiai úton tisztíthatjuk. Tisztításként alkalmazhatunk átkristályosítást vagy kromatográfiát.
Az előállított vegyületeket azonosíthatjuk, ebből a célból elemanalízist, infravörös, ultraibolya, spektrofotometriai, magrezonancia vizsgálatot, továbbá magas nyomású folyadékkromatográfiát végzünk.
Abban az esetben, ha R jelentése benzimidazol-csoport:
Az R helyében benzimidazol-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket - a képletben X jelentése =N-, oly módon állíthatjuk elő, ha valamely (XI) általános képletű ·
• · ··
- 8 halogénezett benzimidazol-származékot - a képletben R4 jelentése a fentiekben megadott, Hal jelentése klór- vagy brómatom valamely (III) általános képletű vegyülettel kondenzáltatunk a képletben Hal jelentése klór- vagy brómatom, Z jelentése halogénatom. Ily módon olyan (XII) általános képletű halogén-benzimidazol-származékokat kapunk, amelyek az 5-helyzetben szubsztituenst hordoznak. Az 5-helyzetben lévő R4 csoport jelentése a fentiekben megadottal azonos, R4 jelentése előnyösen klóratom vagy hidrogénatom; a kapott (XII) általános képletű vegyületet oldószeres közegben, így például előnyösen aromás szénhidrogénben (benzolban) nem szubsztituált vagy szubsztituált vegyületben, így toluolban vagy xilolban, piperazinnal kondenzálhatjuk. Célszerű a műveletet 40 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezni. A forralást 4-24 óra hosszat folytatjuk, függően a választott hőmérséklettől.
Ily módon (XIII) általános képletű benzimidazol-származékot kapunk - a képletben R4 jelentése hidrogénatom vagy klóratom, R5 jelentése a fentiekben megadottal azonos. A kapott vegyületet valamely (VI) általános képletű 4-halogén-l-(4-terc-butil-fenil)-1-butanollal kondenzálhatjuk, a képletben Hal jelentése klór- vagy brómatom. A reakció eredményeként (Ιθ’) általános képletű vegyületet kapunk.
Az (Ib) általános képletű benzimidazol-származékok előállítása (X = >CH-NH- és R = benzimidazolil)
A cím szerinti vegyületek előállítását hét lépésben végezzük. A műveleteket az A reakcióvázlat szemlélteti.
·· · *♦ ΤΦ ··*< ··♦· • · · · · · * · ··«· · • · · · « · « ♦ · · · « «· ··« · ·
Az első lépésben nitrobenzol-származékot klór-benzillel reagáltatunk.
A második lépésben a nitro-vegyületet (XVI) általános képletű vegyületté redukáljuk.
A harmadik lépésben a (X) képletű vegyületből indulunk ki, és a (XIV) képletű tetrahidropirán-származékot állítjuk elő, amely vegyületben a hidroxilcsoportot tetrahidropirán-éter (OTHP) csoport formájában védjük.
A 4. lépésben (XV) általános képletű tiocianátot állítunk elő, e műveletnél széndiszulfidőt nátrium-hidroxidos közegben (XIV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.
Az 5. lépésben a kapott (XVI) általános képletű benzilamin-származékot (XV) általános képletű tiocianáttal reagáltatva (XVII) általános képletű tiokarbamidot állítunk elő.
A 6. lépésben kénmentesítő anyag jelenlétében egy aromás szénhidrogént ciklizálunk, így (XVIII) általános képletű benzimidazint állítunk elő.
A 7. lépésben a (XVIII) általános képletű tetrahidropiránétert savas hidrolízisnek vetjük alá. A műveletet alkoholos közegben enyhe körülmények között végezzük; így (lg) általános képletű benzimidazol-származékot állítunk elő - a képletben X jelentése >C-NH~.
A fenti művelettel előállított (lg) és lg) általános képletű vegyületeket
- kívánt esetben szervetlen vagy szerves savval reagáltatva savaddíciós sóvá alakítjuk, « · a
- vagy pedig a kapott vegyületeket a fentiekben a xantin-származékoknál leírt módszerekkel tisztítjuk, vagy
- a kapott vegyületeket analitikai, továbbá farmakológiai vizsgálatnak vetjük alá.
Abban az esetben, ha R jelentése difenil-metán-csoport
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése >CH-NH- és R jelentése difenil-metil-csoport, oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XIX) általános képletű halogén-származékot - a képletben Rg és R jelentése a fentiekben megadott, Hal jelentése klór- vagy jódatom - valamely (X) általános képletű vegyülettel kondenzáltatjuk. A reakció eredményeként (Ic) általános képletű vegyületet kapunk. A kondenzációt célszerűen oldószeres közegben végezzük. Oldószerként alkalmazhatunk 1-5 szénatomos alkoholokat, és/vagy poláros oldószert; a műveletet valamely lúgos anyag jelenlétében végezzük, lúgos anyagként szerepelhet alkálifém-karbonát; ezen túlmenően valamely alkálifém-jodidot használunk katalizátorként. Karbonátként használhatunk kálcium-, nátriumvagy káliumsót. A kondenzációt visszafolyató hűtő alkalmazásával végezzük, a forralás a körülményektől függően 4-24 óra hosszat tart.
A fentiek szerint eljárva olyan (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, amelyek képletében X jelentése >CH-NH- csoport. E vegyületeket az (Ic) általános képlettel jelölhetjük - a képletben Rg és R7 jelentése a fentiekben megadottal azonos.
>» · · «·
- 11 Abban az esetben, ha R jelentése benzo(4-5)ciklohepta(1,2b)tiofén-10-on csoport
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R jelentése benzo-[4-5]-ciklohepta[l,2-b]tiofén-10-on csoport, oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XX) általános képletű 4,9-dihidro-4-(4-piperidilidén) -(10H)benzo[4,5]-ciklohepta[l,2-b]tiofén-10-on-származékot állítunk elő két lépésben, az előállítást ismert módon végezzük [WALDVOGEL E. és munkatársai, Helv. Chim. Acta 59 (3. kötet) 88. oldal 866 (1976)]. Ezután a kapott (XX) általános képletű vegyületeket (VI) általános képletű 4-halogén-l-[4-(terc-butil)-fenil]-1-butanol-származékkal kondenzáltatjuk. A reakciót célszerűen oldószeres közegben futtatjuk le, oldószerként használhatunk aromás szénhidrogént, így benzolt, toluolt vagy xilolt, a műveletet végezhetjük poláros oldószerben is alkáli-karbonátok jelenlétében. A kondenzációt célszerűen 60 °C és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre 12 - 24 óra hosszat, függően a választott hőmérséklettől. Az alkálifémvagy alkáliföldfém-karbonátok kalcium-, nátrium- vagy káliumsót képezhetnek. Fentiek szerint állíthatjuk elő az (I) általános képlet alá tartozó (I^) képletű vegyületeket, ahol az (I) általános képletben X jelentése >C=.
A kapott (Iq) általános képletű vegyületeket kívánt esetben savval kezelve savaddíciós sóvá alakíthatjuk. Ezek a sók a találmány tárgyához tartoznak.
A kapott vegyületeket kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületeknél fentiekben leírtak szerint tisztíthatjuk.
- 12 A kapott vegyületeket azonosítjuk a fentiekben leírt módszerek alkalmazásával.
Abban az esetben, ha R jelentése spiro oxazolidon csoport, és X jelentése >C=
E típusú vegyületeket a (XXI) képletű vegyületekből kiindulva állíthatjuk elő. A (XXI) képletű vegyületeket pedig ötlépéses reakcióban állíthatjuk elő l-benzil-4-keto-piperidin-származékból kiindulva. A műveletet a B reakcióvázlat tünteti fel.
A kapott (XXII) általános képletű vegyületeket (VI) általános képletű 4-halogén-l-[4-(terc-butil)-fenil]-1-butanol-szárinazékkal kondenzáltatjuk a fentiekben leírtak szerint. A kondenzációt előnyösen poláros oldószerben végezzük, oldószerként szerepelhet dimetil-formamid vagy dimetil-szulfamid. A reakciót alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát és egy katalizátor jelenlétében hajtjuk végre. A karbonát kalcium-, nátrium- vagy káliumsót képezhet. Katalizátorként használhatunk alkálifém-jodidot.
A reakciót előnyösen 20 és 80 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, a reakcióidő függ a választott hőmérséklettől. Fenti eljárással olyan (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, amelyek képletében R jelentése oxazolidincsoport; e vegyületeket (Ιβ) általános képlettel jelöljük.
A kapott (lg) általános képletű vegyületeket kívánt esetben
- savaddíciós sóvá alakítjuk a fentiekben leírtak szerint, és/vagy • · ·
- a vegyületeket tisztítjuk a fentiekben leírt módszerekkel, és/vagy
- a vegyületeket meghatározzuk a fentiekben ismertetett módszerek segítségével és farmakolőgiai vizsgálatokat végzünk.
Abban az esetben, ha R jelentése benzilcsoport
Az R helyében benzilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű halogénszármazékot egy (V) és (X) általános képletű vegyülettel reagáltatünk.
A reakciót előnyösen oldószerben végezzük; oldószerként alkalmazhatunk 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkoholokat a fentiekben említettek szerint. A műveletet előnyösen 30 °C és a reakcióelegy forráspontjának hőmérséklete között végezzük. így R helyében benzilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyeket (Ip) vagy (Ip) általános képlettel jelölhetünk.
A kapott (Ip) általános képletű vegyületeket kívánt esetben
- savaddíciós sóvá alakítjuk a fentiekben leírtak szerint és/vagy
- a vegyületeket tisztítjuk a fentiekben leírt módszerekkel, és/vagy
- a vegyületeket azonosítjuk és vizsgáljuk a fentiekben felsorolt módszerek alkalmazásával.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek kedvező anti-hisztamin és anti-allergiás hatást mutatnak. Az R helyében benzimidazol-csoportot tartalmazó (Ιβ) általános képletű vegyületek, valamint e vegyületek fiziológiás szempontjából megfelelő sói figyelemreméltó antihisztamin hatást mutatnak; ugyanazon típusú Hl receptorokon fejtik ki hatásukat, mint az astemizol.
Az R helyében benzociklohepta[1,2-b]tiofén-csoportot tartalmazó (Ιβ) általános képletű vegyületek, valamint e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sói kedvező farmakológiai és terápiás hatást mutatnak, nevezetesen a Hl receptorokra kifejtett hatásuk révén anti-hisztamin tulajdonságokkal rendelkeznek.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket gyógyászati készítményekké alakítva hasznosíthatjuk allergiás betegségek, így asztma kezelésére.
Az (I) általános képletű vegyületeket és e vegyületek győgyászatilag megfelelő sóit a gyógyászatban alkalmas segéd- és vivőanyagokkal elegyítve gyógyászati készítményekké alakíthatjuk.
Az így előállított készítményeket adhatjuk orálisan, így például tabletta, cukorral bevont tabletta, kapszula formájában; de készíthetünk sublingualis, nasalis készítményeket, továbbá injekciókat, iható oldatokat, szemcseppeket, aeroszol készítményeket vagy kúpokat.
Az egy alkalommal beadott dózis 1 - 20 mg hatóanyagot tartalmazhat. A napi dózis értéke 1 és 100 mg között változhat
- 15 felnőtt páciensek esetében.
A találmány szerinti eljárást a korlátozás szándéka nélkül az alábbi példák szemléltetik. A példákban megadott olvadáspont értékek, hacsak másként nincsenek feltüntetve, Mettler készülékben lettek mérve. Az infravörös spektrum felvételéhez Perkin Elmer 1600 FTIR spektrofotométert használtunk. A HPLC vizsgálatokhoz APC4 integrátorral ellátott Waters 600E készüléket alkalmazhatunk.
1. Példa
1,3-Dimetil-7-(4-fluor-benzil)-8-[l-(4-(4-terc-butil-fenil)-4-hidroxi-butil)-4-piperidil)-amino]-xantin (Ia) A lépés: Hidroxi-imino-piperidin
46,2 g piperidin-4-on-hidroklorid-sót, 38,4 g hidroxil-amin-hidroklorid-sót 250 ml etanollal elegyítünk; az elegyet visszafolyató hűtő alatt keverés közben 100 g nátrium-karbonát jelenlétében forraljuk. 3 óra eltelte után a forrásban lévő szuszpenziót leszűrjük, a szilárd anyagot 100 - 100 ml forró etanollal négyszer mossuk. Az alkoholos oldatot vákuumban betöményítjük. A maradék szilárd anyagot metilén-kloriddal felvesszük, Celiten átszűrjük, majd szárazra bepároljuk. 34,1 g fehér színű terméket kapunk. Op.: 117,2 °C; vékonyrétegkromatográfiát végezve egyetlen foltot kapunk; a vizsgálatot 100 rész metanol, 2 rész ammónium-hidroxid elegyével végezzük Merek féle szilikagéles lemezen; az előhíváshoz CuC12/ninhidrint használunk.
• ·
- 16 B lépés: 1-[4-(4-terc-butil)-fenil-4-hidroxi-l-butil]-4-hidroxi-imino-piperidin
11,4 g 4-oximino-piperidint és 24 g 4-klór-4-(4-terc-butil-fenil)-1-butanolt és 100 g nátrium-karbonátot 100 ml etanollal elegyítünk; az elegyet keverés közben visszafolyató hűtő alatt 8 óra hosszat forraljuk. Ezt követően az oldószert vákuumban betöményítjük, majd lehűtjük, a maradékot vízzel felvesszük, ily módon az ásványi sókat eltávolítjuk. A célvegyületet metilén-kloriddal extraháljuk, az oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk; a kapott terméket izopropil-éterből átkristályosítjuk. 27 g kristályos terméket kapunk.
Op.: 128,5 - 131 °C.
C lépés: l,3-dimetil-7-(4-fluor-benzil) -8-klór-xantin g 1,3-dimetil-8-klór-xantint 200 ml vízzel és 20 ml 10 n szóda oldattal elegyítünk; az elegyet 70 - 80 °C hőmérsékletre melegítjük, majd ehhez 27,6 ml 4-fluor-benzil-kloridot adunk; az elegyet 4 óra hosszat a fenti hőmérsékleten tartjuk. Ez idő alatt 20 ml 10 n szóda oldatot adunk az elegyhez kis adagokban, ily módon a lúgos pH-t biztosítjuk. A hozzáadagolás befejezte után a hőkezelést 2 óra hosszat folytatjuk (70 - 80 °C hőmérséklet), majd az oldatot hagyjuk keverés közben szobahőmérsékletre lehűlni. Ezt követően a fázisokat elkülönítjük, a szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, majd szárítjuk; az oldószert lepároljuk, a kapott terméket acetonból átkristályosítjuk; így 19 g tiszta terméket kapunk, olvadáspont: 183-184 °C.
·· ··· ··*
D lépés: 1-4-(4-(terc-butil-fenil)-4-hidroxi]-l-butil-4-amino-piperidin
25,5 g A lépés szerint előállított oxim vegyületet forró etanolban redukálunk nátriummal (a művelethez használt etanolt egy éjszakán át 4A jelzésű molekulaszűrőn szárítjuk); amikor az összes nátrium elfogyott (23,5 g), a forralást egy óra hosszat folytatjuk, majd az elegyet nitrogén atmoszférában lehűtjük. 57 g ammónium-klóridnak 200 ml vízzel készült oldatát adjuk a fenti elegyhez, majd az etanol nagy részét vákuum desztillációval eltávolítjuk. A keletkező amint n-butanollal elkülönítjük, majd az oldószert vízzel mossuk; az extraktumot ezután szárazra bepároljuk (vákuumban), majd metilén-kloriddal a maradékot felvesszük, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, szárazra pároljuk. A kapott anyagot 100 rész hexán és 1 rész metanol elegyéből átkristályosítjuk. így 13,3 g tiszta terméket kapunk; op.: 99,2 °C.
E lépés: l,3-dimetil-7-(4-fluor-benzil)-8-[l-(4-terc-butil-fenil-4-hidroxi)-butil-4-piperidil)-amino]-xantin (Ia) g 8-klór-7-(4-fluor-benzil)-teofillint, 16 nátrium-jodidot, 30 g 1-[4-(4-terc-butil-fenil)-4-hidroxi]-butil-4-amino-piperidint, 12 g nátrium-karbonátot és 800 ml dimetil-formamidot elegyítünk. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 24 óra hosszat nitrogénatmoszférában forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük, 800 ml jeges vizet öntünk hozzá, majd a fázisokat elkülönítjük és semlegesre mossuk. A kapott terméket alumínium-oxid tartalmú oszlopon tisztítjuk. Eluálószerként hexán és • · · · • · · ··· • · · · · · izopropil-éter elegyet, majd acetont használunk. Az acetont betöményítve 17,6 g szilárd terméket kapunk. Ezt 3 rész hexán és 1 rész aceton elegyéből kristályosítjuk át. Op: 95 °C. Elemanalízis a C33H43N6O3F képletre számítva:
| Számított: | C % = 67, | 09, | H | % = 7,3, N | % = 14,22; | F | % = 3,22; |
| Talált: | C % = 67, | 10, | H | % = 7,27, N | % = 14,03; | F | % = 3,18. |
| UV (MeOH): | A max: 296 | és 216 | ,2 nm. | ||||
| IR (KBr): | cm-1: 1224, | 1625, | 1640, 1695, | 3330, 3400. |
NMR XH (CDCI3, belső ref. TMS, δ ppm): 1,3 (s, 9H, C(CH3)3),
3,38 (s 3H, N-CH3), 3,52 (s, 3H, N-CH3), 4,60 (td, 1H, -CH 0), 7 - 7,40 (m, 8H aromás).
hidroklorid: op.: 167-169 °C fumarát: op.: 179 °C
2. Példa
1,3-Dimetil-7-(4-fluor-benzil)-8-[4-(4-terc-butil-fenil)-4-hidroxi-butil)-piperazinil)-xantin (1^·)
A lépés: 1-[4-terc-butil-fenil)-4-hidroxi]-butil-piperazin
6,36 g vízmentes piperazin bázist oldunk fel 19 ml etanolban. Amikor az összes piperazin feloldódott, az oldathoz 8,90 g 4-klór-l-[4-(4-terc-butil-fenil)-1-butanolt adunk egy adagban. Az elegyet 6 óra hosszat 80 °C hőmérsékleten tartjuk, majd ezután hagyjuk, hogy az elegy hőmérséklete 20 °C-ra lehűljön. A reakcióelegyet izopropil-éterrel extraháljuk. A kapott terméket etil-acetátból átkristályosítva 6 g anyagot kapunk.
Olvadáspont: 114-115 °C.
- 19 B lépés: 1,3-dimetil-7-(4-fluor-benzil)-8-[4-(4-terc-butil-fenil)-4-hidroxi)-butil)-piperazinil]-xantin
16,53 g 7-(4-fluor-benzil)-8-klór-teofillint és 14,86 g 1-[4-(4-terc-butil-fenil)-4-hidroxi]-buti1-piperazint elegyítünk 100 ml abszolút etanollal. Az elegyet 9 óra hosszat 80 °C hőmérsékleten tartjuk. Amikor a reakció teljessé válik, az etanolt vákuumban ledesztilláljuk, majd a kapott terméket metilén-kloriddal extraháljuk. 1 rész etanol és 2 rész izopropil-éter elegyével a kapott szilárd anyagot átkristályosítva 6 g termékhe z j utunk.
Op.: 145 °C.
Elemanalízis a C32H4iNgÖ3F képletre számítva:
Számított: C % = 66,63, H % = 7,11, N % = 14,57; F % = 3,29; Talált: C % = 66,24, H % = 7,08, N % = 14,53; F % = 3,65.
UV (absz. EtOH): max: 291,6 és 205,8 nm.
IR (KBr): cm-1: 1222, 1440, 1510, 1660, 1700, 3180.
NMR !h (CDC13, belső ref. TMS, S ppm): 1,3 (s, 9H, C(CH3)3), 3,35 (s 3H, N-CH3), 3,52 (s, 3H, N-CH3), 4,65 (td, 1H, -CH 0), 6,9-7,40 (m, 8H aromás).
hidroklorid: op.: 202-204 °C fumarát: op.: 88-89 °C
3. Példa
1-(4-fluor-benzil)-2-[4-(4-terc-butil-fenil)-4-hidroxi-butil)-piperazino]-benzimidazol (Iq')
A lépés: 2-klór-benzimidazol előállítása
40,2 g 2-hidroxi-benzimidazolt 93 ml foszfor-oxi-klo• · ridban oldunk fel, majd az oldatot visszafolyató hűtő alatt keverés közben 6 óra hosszat forraljuk. Ez idő eltelte után a reakcióelegy hőmérsékletét -10 ’C-ra lehűtjük, az elegyhez 100 g aprított jeget és 100 ml jeges vizet adva hidrolízist végzünk. Ezután 249 ml 10 n szóda oldatot adagolunk lassan az elegyhez, így az oldat pH-ját semlegesítjük.
A leváló csapadékot szűréssel elkülönítjük, minimális mennyiségű vízzel mossuk. A kapott kristályokat forró etanollal felvesszük, majd az oldatot lehűtjük, az alkoholos elegyet leszűrjük és szárazra bepároljuk.
B lépés: 2-klór-l-(4-fluor-benzil)-benzimidazol előállítása g 2-klór-benzimidazolt 74 ml víz és 17,35 ml 30 %-os szóda oldat elegyébe feloldunk. Az elegyet ezután 82 °C hőmérsékletre melegítjük, majd 5 órán keresztül lassan 23,76 g 4-fluor-benzil-kloridot adagolunk hozzá. A reakció befejeződése után az elegyet 20 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd metilén-kloriddal extrahálunk. A kapott terméket etil-acetátból átkristályosítjuk.
C lépés: 1-(4-fluor-benzil)-2-piperazinil-benzimidazol előállítása
40,8 g vízmentes piperazint és 60 g 2-klór-(4-fluor-benzil)-benzimidazolt 168 ml xilolhoz adunk. Az elegyet 10 óra hosszat 80 °C hőmérsékleten tartjuk.
A reakció befejeződése után a reakcióelegy hőmérsékletét hagyjuk 20 °C-ra lehűlni, majd a pH-t 30 %-os vizes sósav-oldattal 2-es értékre állítjuk. Az elegyet ezután vízzel mossuk, majd a pH-t nátrium-klorid-oldattal 11-es értékre • ·
- 21 állítjuk be. A cím szerinti vegyületet izopropil-éterrel extraháljuk; 46 g cím szerinti vegyületet kapunk.
D lépés: 1-(4-fluor-benzil)-2-[4-(4-terc-butil-fenil)-4-hidroxi-butil)-piperazino]-benzimidazol előállítása
28,45 g 2-klór-l-(4-fluor-benzil)-benzimidazolt, 9,7 g nátrium-karbonátot, 13,66 g nátrium-jodidot és 30 g 4-klór-l-[4-terc-butil]-fenil-l-tetrahidro-piranil-oxibutánt elegyítünk 80 ml n-butanollal. Az elegyet 100 °C hőmérsékleten tartjuk 16 óra hosszat. Amikor a reakció befejeződött, a célvegyületet izopropil-éterrel extraháljuk, a szerves fázist semlegesre mossuk, majd szárazra pároljuk. Az elegyet 0,6 %-os sósavoldattal 45 percig hidrolizáljuk, így az alkohol származékot felszabadítjuk. Az elegyet ismét éterrel extraháljuk, nátrium-karbonáttal semlegesítjük, majd a kapott terméket izopropil-éterből átkristályosítjuk minimális mennyiségű etanolt alkalmazva. 19,90 g tiszta terméket kapunk. Olvadáspont: 179,2 °C. Elemanalízis a C32H39N4OF képletre számítva:
Számított: C % = 74,70, H % = 7,58, N % = 10,89; F % = 3,69; Talált: C % = 73,57, H % = 7,73, N % = 10,71; F % = 3,66.
UV (MeOH): \ max: 285,6 - 248,8 és 213
IR (KBr): cm-1: 954, 1080, 1129, 1609, 3222.
NMR ÍH (CDCI3, belső ref. TMS, δ ppm): 1,3 (s, 9H, C(CH3)3), 4,65 (td 1H, -CH- O), 5,15 (s, 2H, -CH2 - benzil), 6,90-7,65 (m, 12H aromás).
hidroklorid: op.: 173-175,5 °C. fumarát: op.: 196-197 °C • ·
4. Példa
1-(4-fluor-benz il)-2-[4-terc-butil)-4-hidroxi-butil)-4-piperidil)-amino]-benzimidazol (Ιβ”)
A lépés: 1-klór-[4-terc-butil-fenil]-butanol előállítása
200 g 1-klór-(4-terc-butil-fenil)-3-butanont oldunk fel 1680 ml metanolban. Ezt követően 16,78 g nátrium-borohidridnek 151 ml vízzel készült oldatát és 1,31 g szódát adagolunk a fenti elegyhez mintegy 30 perc alatt. A reakcióelegy hőmérsékletét 10 és 20 °C hőmérsékleten tartjuk a nátrium-bórhidrid beadagolása közben. Ezután az elegyet keverjük 5 óra hosszat, majd a metanolt vákuumban ledesztilláljuk. A reakciőelegyet izopropil-éterrel extraháljuk, a kapott terméket 2 térfogat hexánból átkristályosítjuk. 183 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 50,9 - 51,3 °C.
B lépés: l-klór-l-[4-terc-butil-fenil]-4-tetrahidropiraniloxi-bután előállítása ml para-toluol-szulfonosavat (PTSA) adunk 8,7 ml dihidropiránhoz. Az elegyhez 20 g 1-klór-[(4-terc-butil-fenil-4-butanolt adunk 60 °C hőmérsékleten mintegy 3 perc alatt. A beadagolás befejezte után az elegyet 30 percig 60 - 65 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezt követően a reakciőelegyet 90 percig kevertetjük, és 0,5 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá. A keverést további 1 óra hosszat folytatjuk. A tetrahidro-piranilezett származékot további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.
·*’. * ·: :.......
·' ·· : : ”·.. ·. ............
- 23 C lépés: N-(4-fluor-benzil)-fenilén-diamin előállítása g N-(4-fluor-benzil)-2-nitro-anilint redukálunk 34 g palládiumos aktívszén (5 %) jelenlétében 560 ml metanolban. A redukcióhoz hidrogén áramot alkalmazunk, a műveletet szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson végezzük. A reakció befejezte után a reakcióelegyet nitrogénnel átöblítjük, majd CeliteR-en átszűrjük, és az elegyet szárazra pároljuk. A kapott anyagot izopropil-éterből átkristályosítjuk, ily módon a cím szerinti fenilén-diamin-származékot kapjuk.
D lépés: l-[ (4-terc-butil-fenil)-4-tetrahidropiranil-oxi-butil]-4-hidroximino-piperidin előállítása
58,4 g 1-klór-[4-terc-butil-fenil]-1-(tetrahidropiranil-oxi)-butánt 20 g 4-hidroximino-piperidinnel, 20 g nátrium-karbonáttal és 200 ml etanollal elegyítünk. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk keverés közben. A forralást 20 óra hosszat folytatjuk, majd az elegyet szárazra pároljuk, vízzel a maradékot felvesszük, metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves oldatot vákuumban szárazra pároljuk. így 70,5 g cím szerinti terméket kapunk.
A kapott terméket metanolból átkristályosítjuk, így 40 g szilárd anyaghoz jutunk. Op.: 150-151 °C.
E lépés: l-[ (4-terc-butil-fenil)-4-tetrahidro-piranil-oxi-butil]-4-amino-piperidin előállítása g megfelelő oximot 235 ml etanolban feloldunk, az oximot 1 literes lombikban 25,5 g fémnátrium jelenlétében redukáljuk. A műveletet visszafolyató hűtő alkalmazásával végezzük mintegy 1 óra alatt. A nátrium teljes eltűnése után az elegyet további fél óra hosszat forraljuk, majd nitrogén atmoszférában lehűtjük. Ezután 60 g ammónium-kloridnak 250 ml vízzel készített oldatát adjuk a reakcióelegyhez keverés közben, majd izopropil-éterrel extrakciót végzünk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal vízmentesítjük, majd szárazra pároljuk. Az esetleg el nem redukált oximot metanolos átkristályosítással eltávolítjuk. A metanolos oldatot betöményítjük, a keletkezett nyers amint tisztítjuk, ehhez szilikagéllel töltött oszlopot és eluálószerként hexánt, majd metanolt alkalmazunk. Az eluátumot szárazra pároljuk, így 25 g cím szerinti vegyületet kapunk sűrű olajos termék formájában.
F lépés: l-[4-terc-butil-fenil-4-tetrahidropiranil-oxi-butil]-izotiocianát-piperidin előállítása ml 10 n nátrium-hidroxidot és 50 ml vizet 250 ml-es lombikba viszünk, majd az elegyet 5 ’C hőmérsékletre lehűtjük; az elegyhez 6 ml szén-diszulfidőt adunk. Ezután az E lépésből származó aminból 19,5 g-ot 100 ml vízben feloldunk; ehhez az oldathoz a 7-8 pH biztosításához szükséges mennyiségben ecetsavat adunk 0 - 10 ’C közötti hőmérsékleten mintegy 1 óra hosszat. Az elegyet ezután 2 óra hosszat 0 - 10 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Az amin vegyület eltűnését vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal ellenőrizzük. Ehhez szilikagélt és kloroform-etanol 7:3 arányú elegyét alkalmazzuk. A reakcióelegy hőmérsékletét 20 °C-ra állítjuk, majd 10 ml klór-hangyasavetil-észtert csepegtetünk mintegy 3/4 óra alatt az elegyhez, ügyelve közben arra, hogy a hőmérséklet 30 ’C fölé ne emelkedjen. Ezután az elegyet 50 - 60 ’C közötti hőmérsékleten melegítjük mintegy 2- 3 óra hosszat, erre a célra vízfürdőt alkalmazunk. A hőkezelést mindaddig folytatjuk, amíg az ólomacetát papíron barna színeződése nem lép fel. (A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatot szilikagélen végezzük, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 3:7 arányú elegyét alkalmazzuk.) Az elegyet lehűtjük, metilén-kloriddal extraháljuk, ezután a szerves fázist mossuk, szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A kapott terméket szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk, az oszlopot hexánnal töltjük fel, az eluáláshoz ciklohexán és etil-acetát 5:5 arányú elegyét alkalmazzuk. 15,3 g viszkózus terméket kapunk.
G lépés: N-[l-[4-(terc-butil-fenil)-4-tetrahidropiranil]-piperidinil]-oxibutil]-N-[2-(4-fluor-benzil)-amino-fenil]-tiokarbamid
25,4 g l-[4-(terc-butil-fenil)-4-tetrahidropiranil-oxi-butil]-4-izotiocianát-piperidint és 18,3 g N-(4-fluor-benzil)1,2-fenil-diamint elegyítünk 150 ml metanollal. Az elegyet 24 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután az elegyet vákuumban szárazra betöményítjük, majd szilikagéllel töltött oszlopon átengedjük. Ciklohexánnal a felesleges aromás amint elkülönítjük. A kapott tiokarbamid-származékot etil-acetáttal extraháljuk. 33 g olajos terméket kapunk.
H lépés: l-(4-fluor-benzil)-2-[4-(terc-butil-fenil)-4-hidroxi-butíl)-4-piperidinil-amino]-benzimidazol előállítása g G lépés szerint kapott tiokarbamid-származékot és 16 g diciklohexil-karbodiimidet 200 ml benzollal elegyítjük; az • V
- 26 ···· : .·*. :.......
• · ...
» · · · · ·« ··· ·· elegyet 5 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakció befejeződése után az elegyet lehűtjük, vízzel, majd nátrium-karbonát vizes oldatával, majd ismét vízzel mossuk. A szerves fázist vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 100 ml metanol és 20 ml víz elegyéveí felvesszük. A vizes fázis pH-ját koncentrált sósavval 1-es értékre állítjuk. A reakció teljességét vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal ellenőrizzük, ehhez szilikagéles lemezt és kloroform-etanol 7:3 arányú elegyét alkalmazzuk (ultraibolya előhívást és jód- platinát reagenst használva). Ezután a reakcióelegyet vízzel meghígítjuk, nátrium-karbonáttal semlegesítjük, majd szódával, a pH értéket 12-re állítjuk. Metilén-kloriddal extrahálunk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd szárazra pároljuk. 37 g nyersterméket kapunk, amit izopropil-éterrel mosunk. így 24 g tiszta termékhez jutunk. A kapott anyagot kevés metanoltartalmú etil-acetáttal átkristályosítjuk.
Op.: 164,8 - 165,2 °C
Elemanalízis a C33H41N4OF képletre számítva:
Talált
C % = 73,80,
UV (MeOH): A max: 286,2,
H % = 7,82, N
H % = 7,80, N
249,4 és 218,4
IR (KBr): cm-1: 1087, 1227, 1570, 1616, % = 10,60;
% = 10,30;
nm.
3068, 3227
NMR XH (CDCI3, belső ref. TMS, 6 ppm): 1,3 (s, 9H,
4,02 (td 1H, -CH -O), 5,03 (S, 2H, -CH2 - benzil), (m, 12H aromás) hidroklorid: op.: 204-206 °C.
fumarát:
op.: 177 °C
F % = 3,59;
F % = 3,50
C(CH3)3),
6,90-7,55 • *
5. Példa
4,9-dihidro-[l-(4-terc-butil-fenil)-4-hidroxi-butil)-4-piperidinilidén]-[10H]-benzo(4,5)ciklohepta[1,2-b]tiofén-10-on (Ιβ) l-klór-4-[4-(4-terc-butil-fenil)-4-butanolt és 29,54 g
4,9-dihidro-4-piperidil-[10H]-benzo-(4,5)-ciklohepta-[1,2-b]tiofén-10-ont (amely vegyületet Waldvogel E., Helvetica Chimica Acta, 59. kötet, 866 (1976) szakirodalmi helyen írnak le] 50 g nátrium-karbonáttal 180 ml xilollal és 100 ml dimetil-formamid dal elegyítünk. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt nitrogéngáz bevezetése közben 20 óra hosszat forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük, majd az egészet választótölcsérbe öntjük. 300 ml vízzel a lombikot utána öblítjük. A reakcióelegyet dekantáljuk, majd toluollal, ezt követően vízzel mossuk, vízmentesítjük, ezután vákuumban szárazra pároljuk. A kapott terméket szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk, eluálószerként hexánt, izopropil—étert, majd acetont alkalmazunk. Az aceton betöményítése után 26 g sárga színű kristályos terméket kapunk, amit etil-éterből átkristályosítunk.
| Olvadáspont: | 84 - 86 | °C. | |||
| Elemanalízis | a C32H37NO2S | képletre | számítva: | ||
| C | H | N | 0 | s | |
| számított: | 76,91 | 7,46 | 2,80 | 6,40 | 6,41 |
| talált: | 76,47 | 7,60 | 2,70 | 6,93 | 6,40 |
UV (acetonitril) max nm 298-203
IR (KBr) cm-1: 1280, 1405, 1660, 3400
NMR (CDCI3, belső ref. TMS, <5 ppm) :
1,3 (S, 9H, C(CH3)3),
4,68 (td 1H-CH-0), 7,03 - 7,55 (m, 1OH aromás), sósavas só: op.: 145 °C (bomlik) fumarátsó: op.: 129-131 °C
6. Példa
1[4- (terc-butil-fenil) -4-idroxi-butil-l] -oxa[3,8]diazaspiro-(4,5)-dekán-2-on (lg)
19,83 g l-oxa-3,8-diazaspiro-(4,5)-dekán-2-ont (a vegyületet Regnier G. és Canevari R., Chimie Therapeutique májusjúniusi szám, 1963, 185-194 szerint lett előállítva) 132 ml dimetil-formamidban oldunk. Ehhez az oldathoz 13,48 g nátrium-karbonátot, 19 g nátrium-jodidot és 13 g l-klór-4-[4-(terc-butil-fenil)]-butanolt adunk. Az elegyet 145 °C hőmérsékleten keverés közben 6 óra hosszat forraljuk. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet lehűtjük, majd 300 ml vízhez öntjük. Ezután etil-acetáttal extrahálunk. A reakcióelegyet betöményítjük, a kapott anyagot izopropil-éterből átkristályosítva 23 g kristályos termékhez jutunk.
| Olvadáspont: | 197,5 °C | ||
| Elemanalízis | a C21H32N2°3 | képletre | számítva: |
| C H | N | 0 | |
| számított: | 69,97 8,95 | 7,77 | 13,33 |
| talált: | 69,55 9,03 | 7,66 | 13,36 |
| UV (metanol) | max nm 216, | r 6 |
IR (KBr) cm-1: 970, 1128, 1320, 1703, 1743, 3155, 3285
NMR XH (CDC13, belső ref. TMS, 8 ppm): 1,3 (s, 9H, C(CH3)3),
3,30 (S, 2H, -C-C2 N), 4,63 (td 1H-CH-O), 5,68 (s, 1H, -C-NH), 7,20-7,60 (q, 4H, aromás, AB rendszer, J = 8 Hz)
hidroklorid só: op.: 231-231,5 °C fumarátsó: op.: 97 °C
7. Példa
1-[4-(terc-butil-fenil)-4-hidroxi-butil]-4-[(4-fluor-fenil)-metil]-piperizin (Ip)
A lépés:
g l-[(4-terc-butil-fenil)-4-hidroxi]-butil-piperazint és 6 g 4-fluor-benzil-kloridot 25 ml etanolban feloldunk. Az elegyet 6 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd a reakció befejeződése után az elegy hőmérsékletét -10 °C-ra csökkentjük. A keletkező kristályokat szűréssel elkülönítjük, hideg etanollal mossuk. A kapott terméket metilénkloriddal extraháljuk, majd etil-acetátból átkristályosítást végzünk. 5 g tiszta terméket kapunk.
Op.: 137,9 °C
| Elemanalízis a C25H35N2OF képletre számítva: | ||||
| C | H | N | F | |
| számított: | 75,35 | 8,79 | 7,03 | 4,77 |
| talált: | 75,05 | 8,99 | 6,95 | 4,83 |
| UV (MeOH) \ | max nm | 262,6 | és 212,6 |
IR (KBr) cm-1: 1010, 1150, 1225, 1510, 1600, 3160.
| NMR | 1H (CDCI3, belső ref. TMS, δ ppm): 1,3 (s, 9H, | C(CH3)3), | ||
| 3,5 | (s, 2H, -CH2 benzil), | 4,62 | (td 1H-CH-O), 6,90 | - 7,60 (m, |
| 8H, | aromás) | |||
| hidroklorid só: op.: 207 | ’C |
fumarátsó: op.: 187 °C *
- 30 * ·1 ·· ·«·· ···· • · · · • · * ··· .
• · · · · ·
8. Példa
Formálási példák
a) Kapszula előállítása hatóanyag 20g laktóz 100g mikrokristályos cellulóz 23g magnézium-sztearát 1g kolloidális szilicium-dioxid 1g (a kapott elegy 1000 kapszulához elegendő mennyiség)
b) Tabletta előállítása hatóanyag 50 g laktóz (kompresszáláshoz) 1360 g Avicel PH 101 200 g Precirol 20 g Kolloidális szilicium-dioxid 20 g (a kapott elegy 10 000 tabletta előállításához elegendő mennyiség)
c) Iható oldat előállítása hatóanyag 150mg konzerválószer 1mg
Sorbit 70 %-os oldat 50g
95°-os alkohol 20g tisztított víz ad 150 g
d) Injekciós készítmény előállítása hatóanyag (só formájában) bázisra számítva1 mg nátrium-klorid mg • ·· ·
mono-nátrium-foszfátból 5,5/6 pH biztosításához szükséges mennyiség injekciós célra alkalmas víz 5 ml
e) Kúp előállítása hatóanyag
Witepsol H35/H37/50/50
f) Aeroszol előállítása hatóanyag szorbit-trioleát hajtóanyag, ad
2,5 ml ad 3 g %
- 2,5 %
100 %
A találmány szerinti vegyületek farmakológiai vizsgálata
A találmány szerinti vegyületek farmakológiai vizsgálatát három módszerrel végeztük:
1. Tengerimalac izolált csípőbélen (ileum) végezve a vizsgálatot megállapítjuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek anti-1H-aktivitását.
Összehasonlító anyasgként az antihisztamin hatású terfenadint használjuk.
2. Mérjük a vizsgált vegyületek bronchus tágító hatását; a méréseknél hisztaminnal idézünk elő bronchusgörcsöt tengerimalacokon.
3. Értékeljük a találmány szerinti vegyületek által előidézett mellékhatásokat a központi idegrendszer vonatkozásában:
- magatartási vizsgálatot,
- húzási vizsgálatot végzünk és
- az alvás potenciálását ellenőrizzük.
Anti-Hl vizsgálatok tengerimalacból izolált ileumon
1. A módszert Livingston [Livingstone E.S.: Experiments with intestinal smooth muscle. In: Livingstone E.S. eds., Pharmacological experiments on isolated preparations, 2. kiadás, Edinburgh és London, 58-87 (1970)] ismerteti részletesen.
Hisztamin esetében a dózis-hatás görbét növekvő mennyiségű hisztamin beadásával (6.10-^ mól - 105 mól) vesszük fel; a dózist addig növeljük, amíg az ileum maximális összehúzódása be nem következik.
A hisztamin görbe felvétele után azonnal elvégezzük az anti-HL méréseket.
Az összehasonlító anyagként használt terfenadin anti-Hl aktivitását 10-7 mól, 3.107 mól, 10~6 mól és 10-5 mól koncentrációnál vizsgáljuk.
A találmány szerinti vegyületek anti-Hl aktivitásának vizsgálatát 10“5 mól koncentrációnál végezzük, majd azokat a vegyületeket, amelyek a koncentráció értéknél hatásosnak mutatkoztak, 10“6 és 10-7 mól koncentrációnál újra vizsgáljuk.
2. Az 5. példa szerinti vegyület anti-Hl aktivitását az 1. ábra szemlélteti.
- 10“7 mól koncentrációnál a terfenadin esetében azt tapasztaltuk, hogy a vegyület nem képes a hisztamin referencia görbét eltolni.
- 10-6 mól koncentrációnál a terfenadin a hisztamin referencia görbét párhuzamosan eltolja.
• ·
- 33 Ebben az esetben a terfenadin úgy viselkedik, mint egy kompetitív inhibitor.
- 10-5 mól koncentrációnál a híg hisztamin-oldat hatására fellépő gyenge összehúzódás teljes mértékben inhibitálható és a dózis/hatás görbe lapos S alakot vesz fel.
Ennél a koncentráció értéknél az 5. példa szerinti vegyület irreverzibilis inhibitorként viselkedik a terfenadinhoz hasonlóan, de a találmány szerinti eljárással előállított vegyület erősebb inhibitor hatást mutat.
3. A 3. példa szerinti vegyület által mutatott anti-Hl aktivitást a 2. ábra szemlélteti. E vegyületet a fentiekben leírtak szerint vizsgáljuk.
- 10-7 mól koncentrációnál a 3. példa szerinti vegyület, akárcsak a terfenadin, hatástalannak mutatkozott.
- 10-6 mól koncentrációnál a 3. példa szerinti vegyület kompetitív típusú inhibitor hatást mutat; a vegyület hatása észlelhetően erősebb, mint a terfenadiné.
- 10“5 mól koncentrációnál a 3. példa szerinti vegyület irreverzibilis típusú inhibitorként viselkedik, akárcsak a terfenadin.
Hisztaminnal előidézett bronchus görcsre kifejtett hatás vizsgálata a 3. példa szerinti vegyülettel (tengerimalacon végzett kísérletek)
1. Hisztamin belélegeztetésével bronchus görcsöt idézünk elő tengerimalacoknál; ennek hatására az állat oldalára fekszik; azt az időt, ami ahhoz szükséges, hogy az állat az
- 34 oldalára feküdjön, rezisztencia idő-nek nevezzük; ennek értéke változik a hisztamin kezelés előtt beadott vegyület féleségétől; ezt az időt maximum 300 másodpercig mérjük.
A 3. példa szerinti vegyület hatását a terfenadinéval hasonlítjuk össze (anti-Hl hatású vegyület).
A 3. példa szerinti vegyületet és a terfenadint intraperitoneálisan adjuk be az állatoknak 30 perccel a hisztaminnal való belélegeztetés előtt; a vizsgált vegyületeket 1, 3 és 10 mg/kg dózisban adagoljuk. Az eredményeket a 4. ábrán szemléltetjük.
Az első két dózis értéknél nem lépett fel szignifikáns hatás.
mg/kg dózisnál mindkét vegyület beadása nyomán szignifikáns növekedés mutatkozott a mért rezisztencia időben.
3. A 3. példa szerinti vegyületet és a terfenadint orálisan adjuk be az állatoknak 1, 2, 4 és 6 órával a hisztaminnal való kezelést megelőzően; a dózis értéke 10 mg/kg. Az eredményeket az 5. ábra szemlélteti.
- 30 perccel a belélegeztetés előtt beadva mindkét vizsgálati vegyület jelentősen megnöveli a rezisztenciaidőt.
- egy és két órával a kezelés előtt beadott vegyületek (3. példa szerinti vegyület és a terfenadin) 300 másodpercnél hosszabb védelmet nyújtanak a tengerimalacoknak (rezisztencia időben).
- négy órával a hisztamin kezelést megelőzően beadott anyagok esetében a terfenadin védelmet nyújt az állatok nagy részének (6/8); a 3. példa szerinti vegyület 300 másodpercnél hosszabb védelmet nyújt mindegyik állatnak;
- hat órával a hisztamin kezelés előtt beadott vegyületek esetében a 3. példa szerinti vegyülettel kezelt állatok mindegyike védelmet kapott; terfenadin alkalmazása esetében 8 állat közül csak 3 nyert védelmet: a két vegyület hatása közötti eltérés szignifikáns.
Összefoglalóan megállapíthatjuk, hogy a 3. példa szerinti vegyületet orálisan beadva nagyobb hatást biztosíthatunk a tengerimalacoknál hisztaminnal előidézett bronchus görcs ellen, mintha terfenadint használunk ugyanerre a célra.
A központi idegrendszerre kifejtett hatás vizsgálata
Az anti-hisztamin (anti-Hl) hatású vegyületek humán pacienseknél általában álmosságot idéznek elő.
Vizsgáltuk, hogy a 2. példa szerinti vegyület, amely a tengerimalac izolált ileum-ján és a hisztamin által előidézett bronchus görcsöknél igen kedvező hatást mutatott, vajon nem vált-e ki nem kívánatos mellékhatást a központi idegrendszeren; a mellékhatást rágcsálóknál előidézett álmosság, a motoros aktivitás csökkenése vagy a barbiturátok potencírozása alapján ítéltük meg.
1. Az állatok magatartásában mutatkozó változások vizsgálata
A vizsgálatokat Irwin írta le és Morpurgo módosította [Morpurgo C.A.: New design fór the screening of C.N.S. active drugs in mice (multidimensional observation procedure and the study of pharmacological observations), Arzneim Forsch. 11. 1727-1734 (1971)]. A módszer az állatok többdimenzionális ész• · · · ··«· ···· • · · · • · · · · · · • · · · · ·· · ♦ · · · lelőképességének standardizálásán alapszik. A vizsgálati vegyületeket orálisan adjuk be hím egereknek, majd az állatokat 30 percig ellenőrizzük; ezután 30 perc, 3 óra és 24 óra elteltével újra ellenőrizzük őket; az ellenőrzésnél előírás szerinti vizsgálatokat végzünk. A 3. példa szerinti vegyületet 25, 50, 100, 200 és 400 mg/kg dózisban adjuk be; az összehasonlításhoz dexklórfeniramint (Polaramint) alkalmazunk. A beadott dózisok: 10, 25, 50 és 100 mg/kg.
A 3. példa szerinti vegyületből 400 mg/kg-ot beadva, 4 egér közül csak 2 állat mutat csekély passzivitást. Az összehasonlításhoz beadott 100 mg/kg polaramin hatására az állatoknál hiperaktivitás és mydriasis-szal kísért ingerlékenység lépett fel.
2. Húzási vizsgálat
A vizsgálat lényege, hogy hím egereket első lábuknál fogva adott átmérőjű fémrúdra függesztünk és az állatokat horizontálisan rögzítjük. Azon állatokat, amelyek 5 másodperc alatt nem képesek legalább egyik hátsó lábukat a fémrúdra visszahelyezni, pozitívnak tekintjük.
Az eredményeket Courvoisier-féle módszerrel analizáljuk [Courvoisier S. Ducrot R., Julou L. közleménye a GARATTINI S, CHETTI V, Eds. Psychotropic Drugs című monográfiában, Elsevier Publishing Co., AMSTERDAM 373 (1957)].
- visszahelyezés 5 másodpercen belül:0
- visszahelyezés 5 másodpercen túl:1
- leesés:2
A 3. példa szerinti vegyületet 30 perccel a vizsgálatot • · · · « f • ·· * · · · ·
- 37 megelőzően adjuk be az állatoknak i.p. 50 mg/kg dózisban; összehasonlításhoz hypomotorosságot előidéző klórpromazint (largactil) adunk 5 mg/kg dózisban.
mg/kg dózisban adva a 3. példa szerinti vegyületet, az állatok 20 %-ánál csekély hatás jelentkezett; ezzel szemben a largactilnál 5 mg/kg dózisban is jelentős hatás mutatkozott.
3. Alvás potencírozása
A vizsgálat lényege, hogy ellenőrizzük, hogy csekély dózisú hipnotikum, így 30 mg/kg nátrium-pentobarbital hatására a hím felnőtt patkányoknál észlelt alvásidő meghosszabbítható-e a vizsgálati vegyületek előzetes beadása révén.
A 3. példa szerinti vegyületet 10-50 mg/kg dózisban orálisan adjuk be 1 órával a pentobarbital injekcióval való kezelést megelőzően.
Az összehasonlításhoz használt vegyületeket azonos körülmények között adjuk az állatoknak; 3 mg/kg klórpromazint és 50 mg/kg mepyramint, illetőleg terfenadint adunk az állatoknak.
A vizsgálati anyagok egyike sem változtatta meg a latens időt (ami az alvás által indukált időnek felel meg) az állatok felemelkedési reflexének kimaradása előtt.
Az állatok felemelkedési reflexének kimaradása és visszanyerése közötti időt elkülönítve, a mért alvásidő
- mepyramin esetében nem változott,
- terfenadin beadása esetében 18 %-kal meghosszabbodott a csak pentobarbitállal kezelt állatokhoz viszonyítva,
- a 3. példa szerinti vegyületet 10 mg/kg dózisban adva nem lépett fel változás az alvásidőben; 50 mg/kg dózis
- 38 esetében 13 %-os meghosszabbodás volt észlelhető a csak pentobarbitállal kezelt állatokéhoz viszonyítva.
Claims (18)
- Szabadalmi igénypontok1. (I) általános képletű 4-terc-butil-fenil-4-hidroxi-l-amino-bután-származék - a képletbenX jelentése >N~, >CH-NH- vagy >C =R jelentése (a) általános képletű xantin csoport - a képletbenR1 és R2 jelentése azonos vagy eltérő hidrogénatom, 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,R3 jelentése halogén-benzil-csoport -, vagy (b) általános képletű benzimidazol-csoport, a képletbenR4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom,R5 jelentése (r) általános képletű halogén-benzilcsoport, amelyben Z jelentése halogénatom, (c) általános képletű difenil-metán-csoport, a képletbenR6 és R7 jelentése egyaránt hidrogénatom vagy klór- vagy fluoratom, vagy (d) általános képletű 10-oxo-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-bJtiofén-csoport, ez esetben az (I) általános képletbenX jelentése C=, vagy (e) képletű oxazolidon csoport, ez esetben az (I) általános képletben X jelentése - C<vagy (f) általános képletű benzilcsoport - a képletbenRg jelentése hidrogénatom vagy halogénatom.
- 2. Az 1. igénypont szerinti, Rí helyében xantin-csoportot tartalmazó (la) általános képlet alá tartozó 1^' általános képletű piperazinil-xantin, valamint az 1^ általános képletű piperidil-amino-xantin-származékok - a képletben R^ és R2 jelentése azonos vagy eltérő hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése halogén-benzilcsoport.
- 3. Az 1. igénypont szerinti, R helyében benzimidazolcsoportot tartalmazó (lg) általános képlet alá tartozó (lg') általános képletű piperazinil-benzimidazol-, továbbá (lg) általános képletű piperidinil-amido-benzimidazol-származékok - a képletekben R4 és R5 jelentése a fentiekben megadottal azonos.
- 4. Az 1. igénypont szerinti, R helyében difenil-metilcsoportot tartalmazó (Iq) általános képlet alá tartozó (Ic') általános képletű difenil-metil-piperazin-származékok, amely képletben Rg és R7 jelentése a fentiekben megadott, továbbá az (Ic) általános képletű difenil-metil-amino-piperidin-származékok - a képletben Rg és R7 jelentése a fentiekben megadott.
- 5. Az 1. igénypont szerinti, X helyében metilidén-csoportot tartalmazó (lg) általános képletű vegyületek, a képletben R jelentése benzociklohepta[l,2-b]tiofén-10-on-csoport.
- 6. Az 1. igénypont szerintij (lg) általános képletű vegyületek - a képletben X jelentése C=, R jelentése oxazolidoncsoport.
- 7. Az 1. igénypont szerinti, (Ip) általános képlet alá tartozó (Ip*) általános képletű vegyületek - a képletben • ••w ·*· »<··X jelentése N= vagy >CH-NH csoport, ésR jelentése benzilcsoport, így (Ip1) általános képletű származékok, amely képletben Rg jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, továbbá az (Ip) általános képletű benzil-amino-piperidin-származékok - a képletben Rg jelentése a fentiekben megadott.
- 8. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, szervetlen vagy szerves savval képzett sói.
- 9. Az 1-8. igénypont szerinti optikailag aktív (I) általános képletű vegyíiletek.
- 10. Az 1-2. igénypont szerinti 1,3-dimetil-7-(4-fluor-benzil)-8-[1-(4-terc-butil-fenil-4-hidroxi)-piperidil-4-amino]-xantin.
- 11. Az 1-2. igénypont szerinti 1,3-dimetil-7-(4-fluor-benzil)-8-[4-(4-terc-butil-fenil-4-hidroxi-butil] -piperazinil-xantin.
- 12. Az 1. igénypont szerinti 4,9-dihidro-[1-(4-terc-butil-fenil)-4-hidroxi-butil)-4-piperidinilidén]-[10H]benzo(4-5)ciklohepta-(l,2b)-tiofén-10-on.
- 13. Az 1. igénypont szerinti [1-(4-fluor-benzil)-2-(4-terc-butil-fenil)-4-hidroxi-butil-4]-piperidil-4-amino]-benzimidazol.
- 14. Az 1. igénypont szerinti 8-[4-(4-terc-butil-fenil-4-hidroxi-butil-4)-l-oxa-3,8-diazaspiro(4,5)-dekán-2-on.
- 15. Az 1. igénypont szerinti 1-(4-fluor-benzil)-2-[4-(4-terc-butil-fenil)-4-hidroxi-butil]-piperazino-benzimidazol.
- 16. Az 1. igénypont szerinti 1-(4-terc-butil-fenil)-4- ·· · *Χ β··β χ··· ·«·« .· Σ ί ··« · ? · · · · · * ·· ··· ··- 42 -hidroxi-butil-4-(4—fluor-fenil)-metil-piperazin.
- 17. Eljárás az (I) általános képletű 4-terc-butil-fenil-4-hidroxi-l-amino-bután-származékok, továbbá e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sóinak, valamint optikailag aktív izomerjeinek előállítására - a képletbenX jelentése >N-, >CH-NH vagy >C =R jelentése (a) általános képletű xantin csoport - a képletbenR1 és R2 jelentése azonos vagy eltérő hidrogénatom, 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,R3 jelentése halogén-benzil-csoport -, vagy (b) általános képletű benzimidazol-csoport, a képletbenR4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom,R5 jelentése halogén-benzil-csoport, (c) általános képletű difenil-metán-csoport, a képletbenRg és R7 jelentése egyaránt hidrogénatom vagy klór- vagy fluoratom, vagy (d) általános képletű 10-oxo-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]tiofenil-csoport, vagy (e) képletű oxazolidon képletű csoport, vagy (f) általános képletű benzilcsopot - a képletbenR3 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű halogén-xantin-származékot - a képletben R2 jelentése a fentiekben megadott és Hal jelentése klór- vagy brómatom -, valamely (III) általános képletű benzil-származékkal reagáltatjuk, a képletben-j z*.:.......• · · ··· · • · * ·. · • ·· .·· ·«Z jelentése hidrogén- vagy halogénatom, Hal jelentése klórvagy brómatom, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet- a képletben Rí, R2, Z és Hal jelentése a fentiekben megadott- valamely (V) általános képletű 4-(4-terc-butil-fenil)-4-hidroxi-l-amino-bután-származékkal reagáltatjuk - a képletben X jelentése >CH csoport, R jelentése aminocsoport, amikoris (Ia”) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében X, Rj, R2 és Z jelentése a fentiekben megadott.
- 18. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 17. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - X, Rj, R2 és Z jelentése a fentiekben megadott - valamely, a gyógyászatban szokásos segéd- és vivőanyaggal elegyítve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR909012562A FR2668150B1 (fr) | 1990-10-17 | 1990-10-17 | Nouveaux derives du terbutylphenyl 1-amino 4-hydroxybutane, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9202176D0 HU9202176D0 (en) | 1992-10-28 |
| HUT61297A true HUT61297A (en) | 1992-12-28 |
Family
ID=9401134
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU922176A HUT61297A (en) | 1990-10-17 | 1991-10-17 | Process for producing tert butylphenyl-1-cyclic amino-4-hydroxybutane derivqtives and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5461059A (hu) |
| EP (1) | EP0505543A1 (hu) |
| JP (1) | JPH05503298A (hu) |
| KR (1) | KR927003589A (hu) |
| AP (1) | AP282A (hu) |
| BG (1) | BG60680B1 (hu) |
| BR (1) | BR9106188A (hu) |
| CA (1) | CA2071911A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ182292A3 (hu) |
| FI (1) | FI922773A (hu) |
| FR (2) | FR2668150B1 (hu) |
| HU (1) | HUT61297A (hu) |
| IE (1) | IE913636A1 (hu) |
| IL (1) | IL99776A0 (hu) |
| MA (1) | MA22321A1 (hu) |
| NO (1) | NO922358L (hu) |
| NZ (1) | NZ240274A (hu) |
| OA (1) | OA09835A (hu) |
| PL (2) | PL169022B1 (hu) |
| PT (1) | PT99266A (hu) |
| RO (1) | RO108241B1 (hu) |
| WO (1) | WO1992006977A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA918282B (hu) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2048109B1 (es) * | 1992-07-20 | 1994-12-16 | Espanola Prod Quimicos | Procedimiento de preparacion de nuevos derivados piperidicos del bencimidazol. |
| WO1994027973A1 (fr) * | 1993-05-20 | 1994-12-08 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive 1-(2-benzimidazolyl)-1,5-diazacyclooctane |
| ES2072193B1 (es) * | 1993-05-21 | 1996-02-16 | Espanola Prod Quimicos | Nuevos derivados del1-fenilmetil bencimidazol piperacinas. |
| US5691323A (en) * | 1995-05-12 | 1997-11-25 | Merck & Co., Inc. | Muscarine antagonists |
| FR2727865B1 (fr) * | 1994-12-08 | 1997-07-18 | Esteve Labor Dr | Utilisation des derives de 2-(4-(azolybutyl)-piperazinyl- (methyl))-benzimidazole et analogues ainsi que de leurs sels, pour la preparation de medicaments destines au traitement ou a la prophylaxie de l'asthme |
| AU707139B2 (en) * | 1996-04-03 | 1999-07-01 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| HUP0301622A3 (en) * | 2000-07-04 | 2006-05-29 | Novo Nordisk As | Purine derivatives inhibiting the enzyme dipeptidyl petidase iv (dpp-iv) and pharmaceutical compositions containing them |
| WO2004009091A1 (en) * | 2002-06-17 | 2004-01-29 | Glaxo Group Limited | Purine derivatives as liver x receptor agonists |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL137020C (hu) * | 1962-08-31 | |||
| US3161645A (en) * | 1962-12-18 | 1964-12-15 | Res Lab Dr C Janssen N V | 1-(1-aroylpropyl-4-piperidyl)-2-benzimidazolinones and related compounds |
| US3491103A (en) * | 1963-12-19 | 1970-01-20 | Sandoz Ag | Certain 4h-benzo(4,5)cyclohepta-(1,2-b) thiophenes |
| US4219559A (en) * | 1979-01-10 | 1980-08-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-Heterocyclyl-4-piperidinamines |
| JPS5879983A (ja) * | 1981-11-06 | 1983-05-13 | Kanebo Ltd | 新規なベンズイミダゾ−ル誘導体、その製造法およびその医薬組成物 |
| US4695575A (en) * | 1984-11-13 | 1987-09-22 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 4-[(bicycle heterocyclyl)-methyl and -hetero]-piperidines |
| NZ223654A (en) * | 1987-03-09 | 1990-03-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-alkyl-substituted-benzimidazole-4-piperidinamines and pharmaceutical compositions |
| EP0339978B1 (en) * | 1988-04-28 | 1996-08-21 | Schering Corporation | Fused polycyclic compounds, compositions, methods of manufacture, and their use as PAF antagonists, antihistamines and/or antiinflammatory agents |
| US4908372A (en) * | 1988-10-13 | 1990-03-13 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Antihistaminic piperidinyl benzimidazoles |
| PH30434A (en) * | 1989-04-07 | 1997-05-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Hydroxyalkylfuranyl derivatives |
| US5217980A (en) * | 1990-07-19 | 1993-06-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Oxazolyl and piperidinyl substituted benimidazolyl compounds |
-
1990
- 1990-10-17 FR FR909012562A patent/FR2668150B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-10-11 FR FR919112515A patent/FR2670783B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-16 MA MA22603A patent/MA22321A1/fr unknown
- 1991-10-17 BR BR919106188A patent/BR9106188A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-10-17 WO PCT/FR1991/000811 patent/WO1992006977A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1991-10-17 PL PL91295029A patent/PL169022B1/pl unknown
- 1991-10-17 JP JP3517705A patent/JPH05503298A/ja active Pending
- 1991-10-17 EP EP91918443A patent/EP0505543A1/fr not_active Withdrawn
- 1991-10-17 ZA ZA918282A patent/ZA918282B/xx unknown
- 1991-10-17 IE IE363691A patent/IE913636A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-10-17 CA CA002071911A patent/CA2071911A1/fr not_active Abandoned
- 1991-10-17 NZ NZ240274A patent/NZ240274A/en unknown
- 1991-10-17 PL PL91310562A patent/PL169452B1/pl unknown
- 1991-10-17 PT PT99266A patent/PT99266A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-10-17 US US07/861,816 patent/US5461059A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-17 HU HU922176A patent/HUT61297A/hu unknown
- 1991-10-17 RO RO92-0818A patent/RO108241B1/ro unknown
- 1991-10-17 KR KR1019920701452A patent/KR927003589A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-10-17 AP APAP/P/1991/000328A patent/AP282A/en active
- 1991-10-17 IL IL99776A patent/IL99776A0/xx unknown
-
1992
- 1992-06-15 CZ CS921822A patent/CZ182292A3/cs unknown
- 1992-06-16 BG BG96487A patent/BG60680B1/bg unknown
- 1992-06-16 FI FI922773A patent/FI922773A/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-06-16 NO NO92922358A patent/NO922358L/no unknown
- 1992-06-17 OA OA60229A patent/OA09835A/fr unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1992006977A1 (fr) | 1992-04-30 |
| HU9202176D0 (en) | 1992-10-28 |
| FI922773A0 (fi) | 1992-06-16 |
| FR2670783B1 (fr) | 1994-11-18 |
| CA2071911A1 (fr) | 1992-04-18 |
| NO922358L (no) | 1992-08-11 |
| BR9106188A (pt) | 1993-03-16 |
| CZ182292A3 (en) | 1993-01-13 |
| KR927003589A (ko) | 1992-12-18 |
| AP282A (en) | 1993-09-08 |
| RO108241B1 (ro) | 1994-03-31 |
| OA09835A (fr) | 1994-08-15 |
| JPH05503298A (ja) | 1993-06-03 |
| PL169022B1 (pl) | 1996-05-31 |
| FR2668150A1 (fr) | 1992-04-24 |
| NZ240274A (en) | 1995-07-26 |
| NO922358D0 (no) | 1992-06-16 |
| PT99266A (pt) | 1992-08-31 |
| IL99776A0 (en) | 1992-08-18 |
| MA22321A1 (fr) | 1992-07-01 |
| BG60680B1 (bg) | 1995-12-29 |
| IE913636A1 (en) | 1992-04-22 |
| ZA918282B (en) | 1992-07-29 |
| EP0505543A1 (fr) | 1992-09-30 |
| PL169452B1 (pl) | 1996-07-31 |
| AP9100328A0 (en) | 1991-10-31 |
| FR2670783A1 (fr) | 1992-06-26 |
| FI922773A (fi) | 1992-06-16 |
| US5461059A (en) | 1995-10-24 |
| FR2668150B1 (fr) | 1994-11-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0149578B1 (fr) | Nouveaux dérivés de la xanthine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| US4675319A (en) | Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use | |
| EP0181793B1 (fr) | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| CS223977B2 (en) | Method of preparation of the chinazoline derivatives | |
| DK157491B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-benzylsubstituerede imidazolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| US5225409A (en) | Benzoxazinone compounds | |
| US6080750A (en) | Pyrimidine compound and anti-rotavirus composition | |
| US5001134A (en) | Piperidines, processes of preparation and medications containing them | |
| US5019574A (en) | 3,4-diaminoquinoline and 3,4-diamino-5,6,7,8-tetrahydroquinoline compounds useful for improving psychoneural function | |
| HUT61297A (en) | Process for producing tert butylphenyl-1-cyclic amino-4-hydroxybutane derivqtives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| US3983239A (en) | Hexahydro-γ-carboline derivatives and their salts | |
| US3532702A (en) | 2-(o-aminophenoxy or phenylthio) phenyl-1-substituted (piperidyl or pyrrolidinyl) ketones | |
| EP0034249B1 (en) | New naphthimidazole and naphthoxazole derivatives, their preparation, and their use in pharmaceuticals | |
| EP0406739A2 (en) | Piperidine derivative, method for preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same | |
| NO157931B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-(4-(difenylmethylen)-1-piperidinyl)-eddiksyrer samt deres amider og salter. | |
| EP0123962B1 (en) | Benzimidazole derivative, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition | |
| US4442102A (en) | 1,5-Diphenylpyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
| Ho et al. | Indolo [2, 1-c][1, 4] benzodiazepines: a new class of antiallergic agents | |
| US4479952A (en) | Monosubstituted piperazines | |
| HU188590B (en) | Process for producing 1-phenyl-indazol-3-one derivatives | |
| US3691176A (en) | 1-(4-fluorophenoxypropyl)-4-anilino-piperidines | |
| US4024263A (en) | 1,3-Dihydrospiro[isobenzofuran-1,4'-piperidine]s | |
| FR2571722A1 (fr) | Derives de benzimidazolone, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JPH06102660B2 (ja) | 新規なモルホリン誘導体およびこれらの誘導体を含有する医薬組成物 | |
| CA1210763A (en) | 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |