FR2668150A1 - Nouveaux derives du terbutylphenyl 1-amino 4-hydroxybutane, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant. - Google Patents
Nouveaux derives du terbutylphenyl 1-amino 4-hydroxybutane, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant. Download PDFInfo
- Publication number
- FR2668150A1 FR2668150A1 FR9012562A FR9012562A FR2668150A1 FR 2668150 A1 FR2668150 A1 FR 2668150A1 FR 9012562 A FR9012562 A FR 9012562A FR 9012562 A FR9012562 A FR 9012562A FR 2668150 A1 FR2668150 A1 FR 2668150A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- general formula
- formula
- compound according
- tert
- radical
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CCC(*CCC1)C1*1C2(CC2)C1 Chemical compound CCC(*CCC1)C1*1C2(CC2)C1 0.000 description 7
- JVJQSLYOQNQUQT-UHFFFAOYSA-N C[O](CC1)CCC1=C(C1=C2SCC1)c1ccccc1CC2=O Chemical compound C[O](CC1)CCC1=C(C1=C2SCC1)c1ccccc1CC2=O JVJQSLYOQNQUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
La présente invention se rapporte au domine de la chimie organique et plus particulièrement de la chimie thérapeutique. Elle a pour objet de nouveaux dérivés du 4-terbutylphényl 4-hydroxyl 1-aminobutane de formule générale I (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle X est un atome d'azote, >CH-NH, ou >C = et R est un substituant cyclique choisi dans le groupe constitué par a) un substituant xanthique de formule générale (CF DESSIN DANS BOPI) ou R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et R3 représente un radical halogénobenzyle. b) un substituant benzimidazolique de formule générale (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R4 est un hydrogène ou un halogène et R5 est un radical halogénobenzyle c) un substituant diphénylméthyle de formule générale (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R6 et R7 représentent chacun un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor. d) un substituant 10-oxo benzo [4,5] cyclohepta (1,2b) thiophényle de formule générale (CF DESSIN DANS BOPI) e) un substituant oxazolidone de formule générale (CF DESSIN DANS BOPI) f) un substituant benzyle de formule générale (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R8 est de l'hydrogène ou un halogène ainsi que les sels et les isomères optiques de composés de fonmule I. L'invention concerne aussi des procédés pour obtenir les composés de fonmule I ainsi que les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un composé de formule I ou un de ses sels avec un acide minéral ou organique.
Description
NOUVEAUX DERIVES W TERBUTHYLPHENYL 1-MI? 4-HYDROXYIXJNE
LEURS PROCEDES DE PREPARAdION ET LES COMPOSITIONS
PHARMACEUTIQUES EN
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du terbutylphényl butanol, substitués en 1 par un groupe aminé, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant.
LEURS PROCEDES DE PREPARAdION ET LES COMPOSITIONS
PHARMACEUTIQUES EN
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du terbutylphényl butanol, substitués en 1 par un groupe aminé, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant.
L'invention a plus particulièrement pour objet de nouveaux terbutylphényl butanols portant en position 1 de la chaîne butanique, un radical aminé cyclique.
L' invention concerne spécifiquement de nouveaux dérivés du 4-terbutylphényl 4-hydroxy 1-aminobutane de formule générale I
dans laquelle X est un substituant choisi dans le groupe constitué par > N-, - > CH - NH - et > C = et R représente un substituant cyclique choisi dans le groupe constitué par
a) un substituant Xanthique de formule
où R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome.
dans laquelle X est un substituant choisi dans le groupe constitué par > N-, - > CH - NH - et > C = et R représente un substituant cyclique choisi dans le groupe constitué par
a) un substituant Xanthique de formule
où R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome.
d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, et R3 représente un radical halogénobenzyle de la forme
ou Z est un atome d'halogène
b) un substituant Benzimidazolique de formule générale
où R4 représente un atome d'hydrogène ou un halogène et R5 représente un radical halogénobenzyle
dans laquelle Z est un atome d'halogène
c) un substituant du diphénylméthane de formule générale
dans laquelle R6 et R7 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un atome de chlore ou de fluor.
ou Z est un atome d'halogène
b) un substituant Benzimidazolique de formule générale
où R4 représente un atome d'hydrogène ou un halogène et R5 représente un radical halogénobenzyle
dans laquelle Z est un atome d'halogène
c) un substituant du diphénylméthane de formule générale
dans laquelle R6 et R7 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un atome de chlore ou de fluor.
d) un substituant l0-oxo benzo[4-5]cyclohepta(1-2b]thiophénique de
formule générale
dans le cas où x représente =
e) un substituant oxazolidone de formule dans le cas où X = - C <
et f) un substituant benzylique de formule
dans laquelle R8 est un hydrogène ou un atome d'halogène.
formule générale
dans le cas où x représente =
e) un substituant oxazolidone de formule dans le cas où X = - C <
et f) un substituant benzylique de formule
dans laquelle R8 est un hydrogène ou un atome d'halogène.
On distingue donc parmi les composes de formule générale I six sous-groupes, à savoir 1. les composés de formule générale IA pour lesquels R est un radical
Xanthine, choisis dans le groupe constitué par les
piperazinylxanthines de formule générale IA,
dans laquelle R est un substituant xanthique et les pipéridylaminoxanthines de formule générale IA"
Xanthine, choisis dans le groupe constitué par les
piperazinylxanthines de formule générale IA,
dans laquelle R est un substituant xanthique et les pipéridylaminoxanthines de formule générale IA"
dans laquelle R est un substituant xanthique 2. les composés de formule générale 1B dans laquelle R est un radical
Benzimidazolique, choisis dans le groupe constitué par les
pipérazinyl benzimidazoles de formule générale IB,
dans laquelle R4 et R5 sont définis comme précédemment et les pipéridinylamino benzimidazoles de formule 1B1
Benzimidazolique, choisis dans le groupe constitué par les
pipérazinyl benzimidazoles de formule générale IB,
dans laquelle R4 et R5 sont définis comme précédemment et les pipéridinylamino benzimidazoles de formule 1B1
dans laquelle R4 et R5 sont définis comme précédemment 3. les composés de formule générale IC dans laquelle R est un groupe
diphénylméthyle, choisis dans le groupe constitué par les
diphénylméthyl pipérazines de formule
dans laquelle R6 et R7 ont les significations précédentes et les diphénylméthylamino pipéridines de formule Ic"
diphénylméthyle, choisis dans le groupe constitué par les
diphénylméthyl pipérazines de formule
dans laquelle R6 et R7 ont les significations précédentes et les diphénylméthylamino pipéridines de formule Ic"
dans laquelle R6 et R7 ont les significations précédentes 4. les composés de formule générale ID dans laquelle R est un groupe
l0-oxo benzo [4,5] cyclohepta (1,2-b) thiophénique, et X est > C =
5. les dérivés oxazolidiniques de formule générale 1E pour laquelle R
est un groupe oxazolidone et X représente > C =
6. les dérivés benzyliques de formule générale IF pour laquelle R est
un radical benzylique, choisis dans le groupe constitué par les
benzylpipérazines de formule générale IF,
dans laquelle R8 est un hydrogène ou un atome d'halogène et les benzylamino pipéridines de formule générale IF"
l0-oxo benzo [4,5] cyclohepta (1,2-b) thiophénique, et X est > C =
5. les dérivés oxazolidiniques de formule générale 1E pour laquelle R
est un groupe oxazolidone et X représente > C =
6. les dérivés benzyliques de formule générale IF pour laquelle R est
un radical benzylique, choisis dans le groupe constitué par les
benzylpipérazines de formule générale IF,
dans laquelle R8 est un hydrogène ou un atome d'halogène et les benzylamino pipéridines de formule générale IF"
dans laquelle R8 est de l'hydrogène ou un atome d'halogène
Parmi ces composés, on peut citer en particulier comme composés
actuellement préférés, les composés de formule IB et ID pour
lesquels
R4 = H
R4 = C1
R4 = F
L'invention a encore pour objet les sels de composés de formule générale I avec un acide minéral ou organique, de préférence thérapeutiquement-compatibles. Ceux qui ne peuvent pas être utilisés en thérapeutique comme les iodates, les périodates, les reineckates ou les picrates servent de moyen d'isolement, de purification ou de caractérisation.
Parmi ces composés, on peut citer en particulier comme composés
actuellement préférés, les composés de formule IB et ID pour
lesquels
R4 = H
R4 = C1
R4 = F
L'invention a encore pour objet les sels de composés de formule générale I avec un acide minéral ou organique, de préférence thérapeutiquement-compatibles. Ceux qui ne peuvent pas être utilisés en thérapeutique comme les iodates, les périodates, les reineckates ou les picrates servent de moyen d'isolement, de purification ou de caractérisation.
Par ailleurs, les molécules de formule générale I comportent au moins un atome de Carbone asymétrique et peuvent de ce fait être dédoublées en leurs isomères optiques, notamment par salification par un acide chiral comme l'acide d-camphosulfonique, l'acide ddibenzoyltartrique, l'acide NN-diethyltartramique, ou l'acide d-glucose l-phosphorique.
Les composés de formule générale I peuvent également être dédoublés en leurs isomères optiquement-actifs par esterification à l'aide d'un acide optiquement actif comme 1'acide l-menthoxyacétique puis saponification ménagée. I1 est possible encore de dédoubler ces esters par hydrolyse enzymatique ou par chromatographie sur une colonne chargée avec un absorbant chiral.
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés de formule I caractérisé en ce que
Lorsque R est un substituant xanthique - pour les dérivés Xanthiques de formule IA" on fait réagir un dérivé halogéné de Xanthine ayant la formule générale (II)
dans laquelle R1 et R2 ont les significations précédemment définies et Hal représente un atome de Chlore ou de Brome avec un dérivé benzylique de formule générale (III)
ou Hal représente un atome de Chlore ou de Brome et Z représente un halogène et obtient le dérivé N-benzylXanthique de formule générale Iv
dans laquelle R1, R2 et Z sont définis comme précédemment puis fait réagir ce dernier composé avec un 4-(4-terbutylphényl) 4-hydroxy l-aminobutane de formule générale V
dans laquelle X a la signification fournie antérieurement et R représente un groupement aminé pour obtenir un composé de formule IA"
Lorsque X est égal à > N- et R à xanthyle, on peut aussi préparer les composés de formule IA, en condensant le dérivé 4-halogéno 1-(4-terbutylphényl)butanol-l de formule VI
dans laquelle Hal est un atome de chlore ou de brome avec une pipérazine bloquée par un radical Xanthique de formule VII
dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations antérieures
La condensation s'effectue de préférence dans un solvant choisi parmi les éthers cycliques et/ou un alcool renfermant jusqu'à 3 atomes de carbone en chaine linéaire ou ramifiée, à la température de reflux de.
Lorsque R est un substituant xanthique - pour les dérivés Xanthiques de formule IA" on fait réagir un dérivé halogéné de Xanthine ayant la formule générale (II)
dans laquelle R1 et R2 ont les significations précédemment définies et Hal représente un atome de Chlore ou de Brome avec un dérivé benzylique de formule générale (III)
ou Hal représente un atome de Chlore ou de Brome et Z représente un halogène et obtient le dérivé N-benzylXanthique de formule générale Iv
dans laquelle R1, R2 et Z sont définis comme précédemment puis fait réagir ce dernier composé avec un 4-(4-terbutylphényl) 4-hydroxy l-aminobutane de formule générale V
dans laquelle X a la signification fournie antérieurement et R représente un groupement aminé pour obtenir un composé de formule IA"
Lorsque X est égal à > N- et R à xanthyle, on peut aussi préparer les composés de formule IA, en condensant le dérivé 4-halogéno 1-(4-terbutylphényl)butanol-l de formule VI
dans laquelle Hal est un atome de chlore ou de brome avec une pipérazine bloquée par un radical Xanthique de formule VII
dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations antérieures
La condensation s'effectue de préférence dans un solvant choisi parmi les éthers cycliques et/ou un alcool renfermant jusqu'à 3 atomes de carbone en chaine linéaire ou ramifiée, à la température de reflux de.
Lorsque X est égal à > C-NH-, on prépare le composé de formule V correspondant en condensant un dérivé de formule générale VI défini comme précédemment, avec une 4-oximino pipéridine de formule VIII
La condensation s'effectue de préférence dans un solvant choisi parmi les alcools renfermant jusqu'à 3 atomes de carbone en chaine linéaire ou ramifiée, en présence d'un agent alcalin comme les carbonates alcalins à la température du reflux de l'alcool choisi pendant 8 à 12 heures.On obtient ainsi le dérivé (IX)
Le dérivé oximino (IX) est ensuite réduit en amine primaire dans un alcool renfermant de 1 à 3 atomes de carbone en chaine linéaire ou ramifiée, par un métal alcalin, à une température choisie entre 200 et le reflux de l'alcool, pendant 2 à 12 heures, selon la température choisie.On obtient ainsi le dérivé aminé de formule X
dans laquelle X a la signification fournie antérieurement et R représente un groupement aminé que l'on condense avec un composé de formule générale IV pour former un composé de formule IA"
dans laquelle X a la signification fournie antérieurement et R représente un groupement aminé que l'on condense avec un composé de formule générale IV pour former un composé de formule IA"
Cette condensation s'effectue de préférence dans un solvant choisi parmi les alcools renfermant de 1 à 5 atomes de carbone en chaine linéaire ou ramifiée, ou d'un solvant polaire en présence d'un agent alcalin, un carbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux et d'un catalyseur comme un iodure de métal alcalin. Les carbonates peuvent être ceux de calcium, de sodium, de potassium. La condensation se fait au reflux du solvant choisi, pendant un temps qui peut varier de 4 à 30 heures selon les conditions.
On obtient ainsi les dérivés de formule générale 1A en série (pipéridyl amino) ou pipérazinyl Xanthique.
Les nouveaux dérivés Xanthiques de formule générale IA, et IA" ainsi obtenus peuvent être transformés en sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques, de préférence thérapeutiquement compatibles.
Ces sels d'addition font partie de l'invention.
Comme principaux acides utilisables pour la formation de sels, on pourra citer à titre d'exemple les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, propionique maléique, fumarique, citrique, benzoïque ou méthane sulfonique.
Les nouveaux dérivés de formule générale IA sont purifiés lorsque cela est nécessaire, par les méthodes physiques ou chimiques comme par exemple par recristallisation ou par chromatographie.
Ces dérivés ont été identifiés et dosés en vue d'essais pharmacologiques par les méthodes classiques d'analyse comme l'analyse élémentaire, la spectrophotométrie infra-rouge, ultra-violet, la résonnance magnétique nucléaire, la chromatographie liquide haute performance.
Lorsque R est un substituant benzimidazole
Pour produire les composés de formule générale I dans laquelle R est un radical Benzimidazole et X est un groupe =N- on condense le benzimidazole halogéné de formule générale XI
dans laquelle R4 a les significations définies précédemment et Hal représente un atome de chlore ou de brome avec un dérivé de formule générale III
dans laquelle Hal est du chlore ou du brome et Z un halogène pour obtenir le dérivé benzimidazolique halogéné substitué, de formule générale XII
dont le substituant en position 5, ctest-à-dire R4 a les valeurs fournies précédemment et en particulier le chlore ou l'hydrogène, on condense ce composé XII avec la pipérazine dans un solvant choisi de préférence parmi les hydrocarbures aromatiques (benzène) non substitués ou substitués comme le toluène ou le xylène. Il est avantageux d'opérer à une température comprise entre 400 et le point d'ébullition du solvant pendant 4 à 24 heures selon la température choisie.
Pour produire les composés de formule générale I dans laquelle R est un radical Benzimidazole et X est un groupe =N- on condense le benzimidazole halogéné de formule générale XI
dans laquelle R4 a les significations définies précédemment et Hal représente un atome de chlore ou de brome avec un dérivé de formule générale III
dans laquelle Hal est du chlore ou du brome et Z un halogène pour obtenir le dérivé benzimidazolique halogéné substitué, de formule générale XII
dont le substituant en position 5, ctest-à-dire R4 a les valeurs fournies précédemment et en particulier le chlore ou l'hydrogène, on condense ce composé XII avec la pipérazine dans un solvant choisi de préférence parmi les hydrocarbures aromatiques (benzène) non substitués ou substitués comme le toluène ou le xylène. Il est avantageux d'opérer à une température comprise entre 400 et le point d'ébullition du solvant pendant 4 à 24 heures selon la température choisie.
On obtient ainsi un dérivé Benzimidazolique de formule générale XIII
dans laquelle R4 est de l'hydrogène ou du chlore et R5 est défini comme précédemment que l'on condense avec un 4-halogéno 1-(4-terbutylphényl) butanol-l de formule VI
dans laquelle Hal est un atome de chlore ou de brome, pour former un composé de formule générale IB,
dans laquelle R4 est de l'hydrogène ou du chlore et R5 est défini comme précédemment que l'on condense avec un 4-halogéno 1-(4-terbutylphényl) butanol-l de formule VI
dans laquelle Hal est un atome de chlore ou de brome, pour former un composé de formule générale IB,
SCHEMA DE SYNTHESE DES DERIVES BENZIMIDAZOLIQUES IBn
(X = > CH-NH- et R = Benzimidazolyl) 1ère ETAPE :
2ème EzAPE : Réduction de la fonction nitro en l'amine correspondante XNl
3ème ETAPE : A partir du dérivé de formule X, on prépare le dérivé tétrahydropyranique de formule XIV
où la fonction alcool est bloquée sous forme d'éther tétrahydropyranique (OTHP).
(X = > CH-NH- et R = Benzimidazolyl) 1ère ETAPE :
2ème EzAPE : Réduction de la fonction nitro en l'amine correspondante XNl
3ème ETAPE : A partir du dérivé de formule X, on prépare le dérivé tétrahydropyranique de formule XIV
où la fonction alcool est bloquée sous forme d'éther tétrahydropyranique (OTHP).
4ème RETAPE : Formation du Thiocyanate XV par action du sulfure de carbone en milieu sodique sur le composé XIV
Sème ETAPE : Condensation de la benzylamine XVI avec le thiocyanate XV pour former une thiourée XVII
6ème EtaPE : Cyclisation dans un hydrocarbure aromatique en présence d'un agent de désulfurisation pour former un composé benzimidazolique
XVIII
7ème ETaPE : Hydrolyse acide de l'éther tétrahydropyranique XVIII.
6ème EtaPE : Cyclisation dans un hydrocarbure aromatique en présence d'un agent de désulfurisation pour former un composé benzimidazolique
XVIII
7ème ETaPE : Hydrolyse acide de l'éther tétrahydropyranique XVIII.
Cette réaction s'effectue dans un alcool dans des conditions très douces et on obtient un dérivé benzimidazolique de formule générale IB" dans laquelle X = > C-NH
Les composés de formule générale I porteurs d'un substituant benzimidazolique, de formules générales (IB et IB") ainsi obtenus peuvent être - transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique - purifiés par les mêmes méthodes que celles décrites pour les dérivés
Xanthiques.
Xanthiques.
- identifiés et dosés en vue d'essais pharmacologiques par les mêmes
techniques que celles décrites précédemment.
techniques que celles décrites précédemment.
Lorsque R est un substituant du diphénylméthane
Les composés de formule générale I pour lesquels = = > CH - NH -et R = diphénylméthyle sont obtenus en condensant un dérivé halogéné de formule générale XIX
dans laquelle R6 et R7 sont définis comme précédemment et Hal est un atome de chlore ou d'iode avec un composé de formule générale X précédemment décrit pour former un composé de formule générale IC
La condensation s'effectue de préférence dans un solvant choisi parmi les alcools renfermant jusqu'a 5 atomes de carbone et/ou d'un solvant polaire, en présence d'un agent alcalin comme les carbonates de métaux alcalins et un catalyseur comme un iodure de métal alcalin. Les carbonates peuvent être ceux de calcium, de sodium ou de potassium.La condensation se fait au reflux du solvant choisi pendant un temps qui peut varier de 4 à 24 heures selon les conditions.
Les composés de formule générale I pour lesquels = = > CH - NH -et R = diphénylméthyle sont obtenus en condensant un dérivé halogéné de formule générale XIX
dans laquelle R6 et R7 sont définis comme précédemment et Hal est un atome de chlore ou d'iode avec un composé de formule générale X précédemment décrit pour former un composé de formule générale IC
La condensation s'effectue de préférence dans un solvant choisi parmi les alcools renfermant jusqu'a 5 atomes de carbone et/ou d'un solvant polaire, en présence d'un agent alcalin comme les carbonates de métaux alcalins et un catalyseur comme un iodure de métal alcalin. Les carbonates peuvent être ceux de calcium, de sodium ou de potassium.La condensation se fait au reflux du solvant choisi pendant un temps qui peut varier de 4 à 24 heures selon les conditions.
On obtient ainsi les dérivés de formule générale I dans laquelle X est un groupe > CH - Nil-
dans laquelle R6 et R7 sont définis comme précédemment.
dans laquelle R6 et R7 sont définis comme précédemment.
Lorsque R est un substituant benzo(4-5)cycloheptan(1.2b)thiophène 10-one
Les composés de formule générale I dans laquelle R est un substituant Benz[4-5] cyclohepta[l,2-b] thiophène-lO-one, sont préparés en formant un dérivé 4,9dihydr-4-( 4-pipéridylidène )-[10H]benzo t4-5]cyclohepta[1,2-b]thiophène-10-one de formule XX
en 2 étapes selon les procédés décrits dans la littérature et en particulier par E. WLDVOGEL et coll. - Helv. Chim.Acta 59. Fac 3 n088 p.866 (1976). On condense ensuite le dérivé (XX) ainsi obtenu, avec le dérivé 4-halogéno-1-[ -4 ( terbutyl ) phényl ] -îbutanol de formule (VI) décrit précédemment.
Les composés de formule générale I dans laquelle R est un substituant Benz[4-5] cyclohepta[l,2-b] thiophène-lO-one, sont préparés en formant un dérivé 4,9dihydr-4-( 4-pipéridylidène )-[10H]benzo t4-5]cyclohepta[1,2-b]thiophène-10-one de formule XX
en 2 étapes selon les procédés décrits dans la littérature et en particulier par E. WLDVOGEL et coll. - Helv. Chim.Acta 59. Fac 3 n088 p.866 (1976). On condense ensuite le dérivé (XX) ainsi obtenu, avec le dérivé 4-halogéno-1-[ -4 ( terbutyl ) phényl ] -îbutanol de formule (VI) décrit précédemment.
Cette condensation s'effectue de préférence dans un solvant choisi parmi les hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène ou le xylène en présence d'un solvant polaire et de carbonates alcalins. Il est avantageux d'opérer à une température comprise entre 600 et le point d'ébullition du solvant, pendant 12 à 24 heures selon la température choisie. Les carbonates alcalins ou alcalino-terreux étant choisis parmi les métaux comme le calcium, le sodium ou le potassium.
On obtient ainsi un dérivé de formule générale I dans laquelle X= > C=
bes nouveaux aerlves substitues par un raalcal renzoL4-Jcycionepta- [1-2b]thiophène-1O-one de formule ID ainsi obtenus peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides. Ces sels font partie de la présente invention.
bes nouveaux aerlves substitues par un raalcal renzoL4-Jcycionepta- [1-2b]thiophène-1O-one de formule ID ainsi obtenus peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides. Ces sels font partie de la présente invention.
Ces produits peuvent être purifié par les méthodes décrites pour les dérivés précédents de formule générale I.
Ces produits sont identifiés et dosés par les mêmes techniques que celles décrites pour les dérivés des autres groupes de formule générale I.
Lorsque R est un substituant spiro Oxazolidone et X est égal à > C=
On prépare ce type de composés dans une première étape au départ du dérivé de formule XXI
le dérivé XXI est lui-même préparé en 5 étapes à partir de la l-benzyl-4-ceto- pipéridine selon le schéma suivant
On prépare ce type de composés dans une première étape au départ du dérivé de formule XXI
le dérivé XXI est lui-même préparé en 5 étapes à partir de la l-benzyl-4-ceto- pipéridine selon le schéma suivant
Ce compose (XXII) est ensuite condensé avec le derive 4-halogèno- l-[4-(terbutyl) phényl]-lbutanol de formule VI précédemment décrit.
Cette condensation s'effectue de préférence dans un solvant polaire choisi parmi le Diméthylformamide et le Diméthylsulfoxyde en présence d'un carbonate alcalin ou alcalino-terreux comme ceux de calcium, sodium, potassium et d'un catalyseur de type iodure alcalin. Il est avantageux d'opérer à une température comprise entre 20 et 800C pendant 2 à 12 heures selon la température choisie. On obtient ainsi le composé de formule I pour lequel R est une oxazolidone.
Les nouveaux dérivés ayant un substituant Oxazolidone, de formule générale IE ainsi obtenus, peuvent être transformés comme dans les séries précédentes en - sels d'addition comme ceux précédemment cités - purifiés par les méthodes précédemment décrites identifiés et dosés par les techniques déjà décrites en vue d'essais pharmacologiques.
Lorsque R est un substituant Benzylique
Les composés de formule générale I pour lesquels R est un radical benzyle sont obtenus en condensant un dérivé halogéné (III) avec les dérivés précedemment décrits V et X.
Les composés de formule générale I pour lesquels R est un radical benzyle sont obtenus en condensant un dérivé halogéné (III) avec les dérivés précedemment décrits V et X.
La condensation s'effectue de préférence dans un solvant choisi parmi les alcools renfermant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée, comme ceux précédemment cités. Il est avantageux d'opérer à une température comprise entre 30 et le reflux du solvant choisi et ceci en présence de 2 à 6 volumes de solvant. On obtient ainsi le dérivé benzylique de formule I dans laquelle R est un radical benzyle éventueilement substitué par un halogène.
Les nouveaux dérivés benzyliques de formule IF ainsi obtenus peuvent être - transformés en sels d'addition comme ceux précédemment décrits.
- purifiés par les méthodes déjà citées - identifiés et dosés par les techniques précédemment citées pour les
autres dérivés.
autres dérivés.
Les composés de formule générale I se caractérisent par des propriétés pharmacologiques intéressantes, anti-histaminiques et anti-allergiques.
Les dérivés de formule générale 1B pour laquelle R est un radical benzimidazole et leurs sels physiologiquement tolérables possèdent notamment des propriétés anti-histaminiques par action sur les récepteurs H1 de même type que celles rencontrées avec l'Astémizole.
Les dérivés de formule ID dans laquelle R est un radical benzocyclohepta[1,2-b] thiophénique et leurs sels physiologiquement tolérables possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes notamment des propriétés anti-histaminiques par action sur les récepteurs HI.
Les composés de formule générale I trouvent de ce fait un emploi en thérapeutique notamment dans les désordres allergiques et dans le traitement de l'asthme.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un dérivé de formule générale I, ou un de ses sels physiologiquement tolérable, mélangé ou associé à un excipient pharmaceutique approprié.
Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues sont présentées avantageusement sous les formes appropriées pour la voie orale, telles que par exemple des comprimés, des dragées, des gélules, ou des preparations appropriées pour des administrations par voie sublinguale, nasale, injectable, buvable, ophtalmique ainsi que par aérosols ou par voie rectale.
La posologie unitaire pourra s'échelonner entre 1 mg et 20 mg. La posologie journalière varie entre 1 et 100 mg chez l'adulte.
Les exemples suivants sont donnés à titre non limitatif et illustrent l'invention. Les points de fusion, sauf mention contraire, ont été déterminés à l'appareil zettler. Les spectres infra-rouge sont effectués à l'aide d'un spectrophotomètre Perkin Elmer 1600 série FTIR.
Les spectres U.V à l'aide du spectrophotomètre Kontron, Uvikon 860. Les dosages par HPLC sont pratiqués avec l'appareil Waters 600E équipé de 1' intégrateur APC4.
EXEMPLE I 1, 3diméthyl-7-( 4-fluorobenzyl ) 8-[ 1-( 4-( 4terbutyl-phényl )-4-hydro tyl)4-pipéridyl)Amino]-xanthine (IA")
STADE A : Hydroxyimino pipéridine
On chauffe au reflux sous agitation 46,2 g de chlorhydrate de
pipéridine -4-one avec 38,4 g de chlorhydrate d'hydroxylamine
dans 250 ml d'éthanol en présence de 100 g de carbonate de
soude. Après 3 heures de reflux, on filtre la suspension
bouillante et lave 4 fois le solide avec 100 ml d'éthanol
bouillant. On concentre la solution alcoolique sous vide. On
reprend le solide dans du chlorure de méthylène, filtre sur
Célite et concentre à nouveau à sec.On obtient 34,1 g de
produit blanc PF = 1170,2, monotache en CCM dans un système
méthanol 100, ammoniaque 2, sur plaque de silice MERCK et
révélation par CuC12/ Ninhydrine.
STADE A : Hydroxyimino pipéridine
On chauffe au reflux sous agitation 46,2 g de chlorhydrate de
pipéridine -4-one avec 38,4 g de chlorhydrate d'hydroxylamine
dans 250 ml d'éthanol en présence de 100 g de carbonate de
soude. Après 3 heures de reflux, on filtre la suspension
bouillante et lave 4 fois le solide avec 100 ml d'éthanol
bouillant. On concentre la solution alcoolique sous vide. On
reprend le solide dans du chlorure de méthylène, filtre sur
Célite et concentre à nouveau à sec.On obtient 34,1 g de
produit blanc PF = 1170,2, monotache en CCM dans un système
méthanol 100, ammoniaque 2, sur plaque de silice MERCK et
révélation par CuC12/ Ninhydrine.
staDE B : 1- [4-(4-terbutyl) -phényl-4-hydroxy 1-butyl J -4-hydroxy-
iminopipéridine.
iminopipéridine.
On chauffe au reflux pendant 8 heures sous agitation un
mélange de 11,4 g de 4-oximinopipéridine et 24 g de
4-chloro-4-(4-terbutyl-phényl)-1-butanol et 100 g de
carbonate de soude dans 100 ml d'éthanol. Après ce temps, on
concentre le solvant sous vide et reprend après
refroidissement, avec de l'eau pour éliminer les sels
minéraux. On extrait le produit au chlorure de méhylène et
après séchage sur sulfate de sodium et élimination du
solvant, on recristallise le produit dans l'éther
isopropylique. On obtient 27 ~g de cristaux blancs.
mélange de 11,4 g de 4-oximinopipéridine et 24 g de
4-chloro-4-(4-terbutyl-phényl)-1-butanol et 100 g de
carbonate de soude dans 100 ml d'éthanol. Après ce temps, on
concentre le solvant sous vide et reprend après
refroidissement, avec de l'eau pour éliminer les sels
minéraux. On extrait le produit au chlorure de méhylène et
après séchage sur sulfate de sodium et élimination du
solvant, on recristallise le produit dans l'éther
isopropylique. On obtient 27 ~g de cristaux blancs.
PF: 128,5 - 1310C.
STADE C : 1,3 Diméthyl-7(4-fluorobenzyl-)8-chloroxanthine.
On porte à 70-800C une solution de 43 g de 1,3 diméthyl
8-chloroxanthine dans 200 ml d'eau et 20 ml de soude 10 N et
introduit à cette température en 4 heures 27,6 ml de
chlorure de 4-fluorobenzyle. Pendant cette introduction on
ajoute par petites portions 20 ml de soude 10 N pour
maintenir le pH alcalin. Lorsque l'introduction est terminée,
on chauffe encore 2 heures à 70-800C puis laisse refroidir
sous agitation. On essore, lave à l'eau jusqu'à neutralité et
après séchage on recristallise le produit dans l'acétone et
on obtient 19 g de produit pur, PF 183-184 C.
8-chloroxanthine dans 200 ml d'eau et 20 ml de soude 10 N et
introduit à cette température en 4 heures 27,6 ml de
chlorure de 4-fluorobenzyle. Pendant cette introduction on
ajoute par petites portions 20 ml de soude 10 N pour
maintenir le pH alcalin. Lorsque l'introduction est terminée,
on chauffe encore 2 heures à 70-800C puis laisse refroidir
sous agitation. On essore, lave à l'eau jusqu'à neutralité et
après séchage on recristallise le produit dans l'acétone et
on obtient 19 g de produit pur, PF 183-184 C.
STADE D : 1-4- ( (4te rbutyl-phényl ) -4-hydroxyj A-butyl-4-amin
pipéridine.
pipéridine.
On réduit une solution de 25,5 g d'oxime du stade A dans
l'éthanol (séché une nuit sur tamis moléculaire 4 A) avec du
sodium à ébullition; lorsque tout le sodium a disparu
(23,5 g) on poursuit ltébulition pendant 1 heure puis
refroidit Sous azote. On ajoute une solution de 57 g de
ClH N4 dans 200 ml d'eau, on élimine l'éthanol au maximum par
distillation sous vide. On extrait l'amine formée avec du
n-butanol et après lavage à l'eau, on concentre à sec sous
vide. On reprend dans du chlorure de méthylène séché sur
SO4Na2 filtré et concentré à sec. On recristallise dans un
mélange hexane (100 parties)-méthanol(l partie); on obtient
13,3 g de produit pur, PF : 99,20C.
l'éthanol (séché une nuit sur tamis moléculaire 4 A) avec du
sodium à ébullition; lorsque tout le sodium a disparu
(23,5 g) on poursuit ltébulition pendant 1 heure puis
refroidit Sous azote. On ajoute une solution de 57 g de
ClH N4 dans 200 ml d'eau, on élimine l'éthanol au maximum par
distillation sous vide. On extrait l'amine formée avec du
n-butanol et après lavage à l'eau, on concentre à sec sous
vide. On reprend dans du chlorure de méthylène séché sur
SO4Na2 filtré et concentré à sec. On recristallise dans un
mélange hexane (100 parties)-méthanol(l partie); on obtient
13,3 g de produit pur, PF : 99,20C.
SALADE E:1,3-diméthyl-7-(4-fluorobenzyl) -8-[1-( 4terbutyl-phényl- 4-hydroxy)-butyl)4-pipéridyl )-3mi )-amino]-xanthine
On chauffe au reflux sous azote pendant 24 heures un mélange
de 32 g de 8-chloro-7-(4-fluorobenzyl)- théophyline, 16 g
d'iodure de sodium, 30 g de 1-[4-(4terbutyl-phényl)
-4-hydroxy]-butyl-4-amino pipéridine, 12 g de carbonate de
soude et 200 ml de diméthylformamide. Après refroidissement,
on verse 800 ml d'eau glacée, on essore et lave à neutralité,
On purifie le produit sur colonne d'alumine avec de l'hexane,
de l'éther isopropylique puis de l'acétone.Après
concentration de la phase acétonique on obtient 17,6 g de
solide que l'on recristallise dans un mélange de 3 parties
d'hexane et 1 partie d'acétone.
On chauffe au reflux sous azote pendant 24 heures un mélange
de 32 g de 8-chloro-7-(4-fluorobenzyl)- théophyline, 16 g
d'iodure de sodium, 30 g de 1-[4-(4terbutyl-phényl)
-4-hydroxy]-butyl-4-amino pipéridine, 12 g de carbonate de
soude et 200 ml de diméthylformamide. Après refroidissement,
on verse 800 ml d'eau glacée, on essore et lave à neutralité,
On purifie le produit sur colonne d'alumine avec de l'hexane,
de l'éther isopropylique puis de l'acétone.Après
concentration de la phase acétonique on obtient 17,6 g de
solide que l'on recristallise dans un mélange de 3 parties
d'hexane et 1 partie d'acétone.
(Point de fusion : 950C )
Analyse : C33 H43 N6 03 F.
Analyse : C33 H43 N6 03 F.
Calc. % : C 67,09 H 7,3 N 14,22 F 3,22
Tr. : 67,10 7,27 14,03 3,18
UV (MeOH) : X max en nm : 296 et 216,2 IR (KBr) : cm 1 : 1224, 1625, 1640, 1695, 3330, 3400
RMN 1H (CDC13, réf.interne TMS, 6 en ppm) : 1,3 (S, 9H,
C (CH3)3), 3,38 (S, 3H, N-cH3), 3,52 (S, 3H, N-cH3), 4,60 (td, 1H, - CH - O), 7 à 7,40 (m, 8 H arom).
Tr. : 67,10 7,27 14,03 3,18
UV (MeOH) : X max en nm : 296 et 216,2 IR (KBr) : cm 1 : 1224, 1625, 1640, 1695, 3330, 3400
RMN 1H (CDC13, réf.interne TMS, 6 en ppm) : 1,3 (S, 9H,
C (CH3)3), 3,38 (S, 3H, N-cH3), 3,52 (S, 3H, N-cH3), 4,60 (td, 1H, - CH - O), 7 à 7,40 (m, 8 H arom).
Chlorhydrate : PF 167.1690
Fumarate : PF 1790
EXEMPLE II 1,3-Dimethyl,7-(4-fluorobenzyl),8-[4-(4-terbutylphényl)-4-hydroxybutyl) -pipérazinyl)-xanthine (IA,) STADE A : 1-[ 4-terbutylphényl )-4-hydroxyl-butylpipérazine
on dissout à 200C 6,36 g de pipérazine base anhydre dans
19 ml d'éthanol. Lorsque toute la pipérazine est passée en
solution on ajoute d'un seul coup 8,90 g de 4-chloro-1 [4-( 4-terbutylphényl) ]-1-butanol.
Fumarate : PF 1790
EXEMPLE II 1,3-Dimethyl,7-(4-fluorobenzyl),8-[4-(4-terbutylphényl)-4-hydroxybutyl) -pipérazinyl)-xanthine (IA,) STADE A : 1-[ 4-terbutylphényl )-4-hydroxyl-butylpipérazine
on dissout à 200C 6,36 g de pipérazine base anhydre dans
19 ml d'éthanol. Lorsque toute la pipérazine est passée en
solution on ajoute d'un seul coup 8,90 g de 4-chloro-1 [4-( 4-terbutylphényl) ]-1-butanol.
Le mélange est porté à 800C pendant 6 heures, on laisse
revenir à 200C et extrait le milieu réactionnel avec de
l'éther isopropylique. Le produit est recristallisé dans
l'acétate d'éthyle. On obtient 6 g de produit.
revenir à 200C et extrait le milieu réactionnel avec de
l'éther isopropylique. Le produit est recristallisé dans
l'acétate d'éthyle. On obtient 6 g de produit.
Point de fusion : 114-115 C
STDE B : 1, 3-Diniéthyl 7-(4-fluorobenzyl) 8-[4( 4-terbutylphényl)
4-hydroxy)-butyl )-pipérazinyl ]-xanthine
On mélange dans 100 ml d'éthanol absolu 16,53 g de
7-(4-fluorobenzyl)-8-chlorothéophylline et de 14,86 g de
1- [ 4-( 4-terbutylphényl) 4-hydroxy] -butylpipérazine. Le mélange
est porté à 800C pendant 9 heures. Lorsque la réaction est
terminée, méthanol est concentré sous vide et le produit est
extrait au chlorure de méthylène. Après cristallisation dans
1 volume d'éthanol et 2 volumes d'éther isopropylique, on
obtient 6 g de produit.
STDE B : 1, 3-Diniéthyl 7-(4-fluorobenzyl) 8-[4( 4-terbutylphényl)
4-hydroxy)-butyl )-pipérazinyl ]-xanthine
On mélange dans 100 ml d'éthanol absolu 16,53 g de
7-(4-fluorobenzyl)-8-chlorothéophylline et de 14,86 g de
1- [ 4-( 4-terbutylphényl) 4-hydroxy] -butylpipérazine. Le mélange
est porté à 800C pendant 9 heures. Lorsque la réaction est
terminée, méthanol est concentré sous vide et le produit est
extrait au chlorure de méthylène. Après cristallisation dans
1 volume d'éthanol et 2 volumes d'éther isopropylique, on
obtient 6 g de produit.
Point de fusion : 1450C
Analyse : C32 H41 N6 03F
Calc % : C 66,63 H 7,11 N 14,57 F 3,29
Tr. : 66,24 7,08 14,53 3,65
W (EtOH abs.) : Xmax nm : 291,6 et 205,8
IR (KBr) : v cm -1 : 1222, 1440, 1510, 1660, 1700, 3180
RMN [1H] (CDCl3, Ref.Interne TMS, 8 en ppm) : 1,3 (S, 9H, C(CH3)3, 3,35
(S, 3H, N-CH3), 3,52 (S, 3H, -N-CH3), 4,65 (tl, 1H, -CH-O),
6,9 à 7,40 (m, 8H arom)
CHLORYDRATE : PF. 202-2040C
FUMARATE :PF 88-890C
EXEMPLE III 1-(4-fluorobenzyl) -2-[4-( 4-terbutylphényl) -4-hydroxy-butyl) -pipérazino] -benzimidazole (IB,)
STADE A : 2-chioro benzimidazole
Une solution de 2-hydroxy benzimidazole (40,2 g) dans 93 ml
d'oxychlorure de phosphore est portée à reflux sous agitation
pendant 6 heures. En fin de réaction, on ramène à -100C et
hydrolyse par 100 g de glace pilée et 100 ml d'eau glacée. On
rajoute lentement 249 ml de soude 10N pour avoir un pH
neutre.
Analyse : C32 H41 N6 03F
Calc % : C 66,63 H 7,11 N 14,57 F 3,29
Tr. : 66,24 7,08 14,53 3,65
W (EtOH abs.) : Xmax nm : 291,6 et 205,8
IR (KBr) : v cm -1 : 1222, 1440, 1510, 1660, 1700, 3180
RMN [1H] (CDCl3, Ref.Interne TMS, 8 en ppm) : 1,3 (S, 9H, C(CH3)3, 3,35
(S, 3H, N-CH3), 3,52 (S, 3H, -N-CH3), 4,65 (tl, 1H, -CH-O),
6,9 à 7,40 (m, 8H arom)
CHLORYDRATE : PF. 202-2040C
FUMARATE :PF 88-890C
EXEMPLE III 1-(4-fluorobenzyl) -2-[4-( 4-terbutylphényl) -4-hydroxy-butyl) -pipérazino] -benzimidazole (IB,)
STADE A : 2-chioro benzimidazole
Une solution de 2-hydroxy benzimidazole (40,2 g) dans 93 ml
d'oxychlorure de phosphore est portée à reflux sous agitation
pendant 6 heures. En fin de réaction, on ramène à -100C et
hydrolyse par 100 g de glace pilée et 100 ml d'eau glacée. On
rajoute lentement 249 ml de soude 10N pour avoir un pH
neutre.
Le produit est filtré, lavé avec un minimum d'eau. Les
cristaux sont repris dans de méthanol à chaud. Après
refroidissement, on filtre et concentre les jus alcooliques à
sec.
cristaux sont repris dans de méthanol à chaud. Après
refroidissement, on filtre et concentre les jus alcooliques à
sec.
STADE B : 2-chloro 1-( L-fluorobenzy )-benzimidazole
On met 11 g de 2-chlorobenzimidazole en solution dans 74 ml
d'eau et 17,35 ml de soude à 30%. Le mélange est porté à 820C
et l'on ajoute lentement 23,76 g de chlorure de
4-fluorobenzyle en 5 heures. Lorsque la réaction est
terminée, on refroidit à 200C et extrait au chlorure de
méthylène. Le produit est recristallisé dans l'acétate
d'éthyle.
On met 11 g de 2-chlorobenzimidazole en solution dans 74 ml
d'eau et 17,35 ml de soude à 30%. Le mélange est porté à 820C
et l'on ajoute lentement 23,76 g de chlorure de
4-fluorobenzyle en 5 heures. Lorsque la réaction est
terminée, on refroidit à 200C et extrait au chlorure de
méthylène. Le produit est recristallisé dans l'acétate
d'éthyle.
STADE C 1- : l-(4-fluorobenzyl ) -2-pipérazinylbenzimidazole
Dans 168 ml de xylène, on introduit 40,8 g de pipérazine
anhydre et 60 g de 2-chloro-(4-fluorobenzyl)-benzimidazole.
Dans 168 ml de xylène, on introduit 40,8 g de pipérazine
anhydre et 60 g de 2-chloro-(4-fluorobenzyl)-benzimidazole.
Le mélange est porté à 800C pendant 10 heures.
Lorsque la réaction n'évolue plus, on ramène la température à
200C et porte le pH à 2 avec une solution aqueuse d'acide
chlorhydrique à 30%. On lave à l'eau puis remonte à pH 1l par
du carbonate de sodium. On extrait le produit par de l'éther
isopropylique. Finalement, on obtient 46 g de produit.
200C et porte le pH à 2 avec une solution aqueuse d'acide
chlorhydrique à 30%. On lave à l'eau puis remonte à pH 1l par
du carbonate de sodium. On extrait le produit par de l'éther
isopropylique. Finalement, on obtient 46 g de produit.
SIADE D D 4-f : 1-(4-fluorobenzyl)2-[4-(4-(terbutylphényl)4-hydroxy-butyl)
-pipé raz ino J -benzimidazole
Dans 80 ml de n-butanol, on mélange 28,45 g de
2-chloro-1(4-fluorobenzyl)benzimidazole, 9,7 g de carbonate
de sodium, 13,66 g d'iodure de sodium et 30 g de 4-chloro
l-[ 4-terbutyl]-phényl-1-tétrahydropyranyl-oxybutane. La
solution est portée à 1000C pendant 16 heures. Lorsque la réaction est terminée, le produit est extrait à 1 l'éther
isopropylique, la phase organique est lavée à neutralité puis
concentrée à sec. La fonction alcool est libérée par
hydrolyse avec une solution d'acide chlorhydrique à 0,6%
pendant 45 minutes. On extrait à nouveau le produit à
1 r éther-, neutralise par du carbonate de sodium et on
recristallise dans l'éther isopropylique avec un minimum
d'éthanol. On obtient finalement 19.90 g de produit pur,
ayant un point de fusion : 179,20C.
Analyse : C32 H39 N4 OF
Calc % : C 74,70 H 7,58 N 10,89 F 3,69
Tr. : 73,57 7,73 10,71 3,66
W (MeoH) : X max nm : 285,6- 248,8 et 213
IR (KBr) : cm : 954, 1080, 1129, 1609, 3222
RMN [1H] (CDC13, Ref.Interne TMS, 6 en ppm) : 1,3 (S, 9H, C(CH3)3),
4,65 (td, 1H, -CH-O), 5,15 (S, 2H, -CH2 - benzylique),
6,90-7,65 (m, 12 arom)
CHLORYDRATE : PF. 173-175,50C
FUMARATE : PF 196-1970C
EXEMPLE Iv 1-(4-fluorobenzyl) -2-1 4-terbutyl) -4-hydroxy-butyl) -4-pipérityl) -amino] -benzimidazole (IB")
STADE A : l-chlorc[ 4-terbutyl-phényl) I-butanol
On dissout 200 g de 1-chloro-(4-terbutyl-phényl) 3-butanone
dans 1680 ml de méthanol.Puis on introduit en 30 minutes une
solution de 16,78 g de borohydrure de sodium dans 151 ml
d'eau et 1,31 g de soude. La température du milieu
réactionnel est maintenue entre 10 et 20 C pendant
l'introduction du borohydrure de sodium. On laisse sous
agitation pendant 5 heures puis le méthanol est concentré
sous vide. Le milieu est extrait à l'éther isopropylique et
le produit est recristallisé dans 2 volumes diexane. On
obtient 183 g de produit.
Calc % : C 74,70 H 7,58 N 10,89 F 3,69
Tr. : 73,57 7,73 10,71 3,66
W (MeoH) : X max nm : 285,6- 248,8 et 213
IR (KBr) : cm : 954, 1080, 1129, 1609, 3222
RMN [1H] (CDC13, Ref.Interne TMS, 6 en ppm) : 1,3 (S, 9H, C(CH3)3),
4,65 (td, 1H, -CH-O), 5,15 (S, 2H, -CH2 - benzylique),
6,90-7,65 (m, 12 arom)
CHLORYDRATE : PF. 173-175,50C
FUMARATE : PF 196-1970C
EXEMPLE Iv 1-(4-fluorobenzyl) -2-1 4-terbutyl) -4-hydroxy-butyl) -4-pipérityl) -amino] -benzimidazole (IB")
STADE A : l-chlorc[ 4-terbutyl-phényl) I-butanol
On dissout 200 g de 1-chloro-(4-terbutyl-phényl) 3-butanone
dans 1680 ml de méthanol.Puis on introduit en 30 minutes une
solution de 16,78 g de borohydrure de sodium dans 151 ml
d'eau et 1,31 g de soude. La température du milieu
réactionnel est maintenue entre 10 et 20 C pendant
l'introduction du borohydrure de sodium. On laisse sous
agitation pendant 5 heures puis le méthanol est concentré
sous vide. Le milieu est extrait à l'éther isopropylique et
le produit est recristallisé dans 2 volumes diexane. On
obtient 183 g de produit.
Point de fusion : 50,9-51,3 C
STADE B : 1-chlorl- 4-te rbutyl-phényl J -4-tétrahydropyranyloxy butane
Dans 8,7 ml de dihydropyran on introduit 10 ml d'acide
p.toluène sulfonique (APTS). A ce mélange on ajoute en 30
minutes et à 600C le 1-chloro-[(4-terbutyl-phényl- butanol-4
(20g). Après addition on chauffe encore entre 60 et 650
pendant 30 minutes. On laisse sous agitation pendant 90
minutes et l'on ajoute 0,5 g de bicarbonate de sodium. On
agite encore 1 heure. Le dérivé tétrahydro-pyranylé est remis
directement en réaction sans autre purification.
STADE B : 1-chlorl- 4-te rbutyl-phényl J -4-tétrahydropyranyloxy butane
Dans 8,7 ml de dihydropyran on introduit 10 ml d'acide
p.toluène sulfonique (APTS). A ce mélange on ajoute en 30
minutes et à 600C le 1-chloro-[(4-terbutyl-phényl- butanol-4
(20g). Après addition on chauffe encore entre 60 et 650
pendant 30 minutes. On laisse sous agitation pendant 90
minutes et l'on ajoute 0,5 g de bicarbonate de sodium. On
agite encore 1 heure. Le dérivé tétrahydro-pyranylé est remis
directement en réaction sans autre purification.
STADE C : N(4-fluorobenzyl)phénylène-diamine
On réduit 56 g de N (4-fluorobenzyl) 2-nitro aniline en
présence de 34 g de charbon à 5% de Pd dans le méthanol (560
ml), par un courant d'hydrogène à température et pression
ordinaire. Après fin de réaction, on purge à l'azote, filtre
sur Célite (R) et concentre à sec, on recristallise dans
l'éther isopropylique. On obtient ainsi la phénylène diamine
desirée.
On réduit 56 g de N (4-fluorobenzyl) 2-nitro aniline en
présence de 34 g de charbon à 5% de Pd dans le méthanol (560
ml), par un courant d'hydrogène à température et pression
ordinaire. Après fin de réaction, on purge à l'azote, filtre
sur Célite (R) et concentre à sec, on recristallise dans
l'éther isopropylique. On obtient ainsi la phénylène diamine
desirée.
Poids obtenu : 38,5 g.
On prépare la N-(4 fluorobenzyl) 2-nitro aniline nécessaire
par alcoylation de la 2-nitro aniline au moyen du chlorure de
4-fluorobenzyle dans la méthyl éthyl cétone.
par alcoylation de la 2-nitro aniline au moyen du chlorure de
4-fluorobenzyle dans la méthyl éthyl cétone.
sTaDE D : 1-[( 4-terbutylphényl)-4-Tetrahydropyranylox butyl] 4-hydro-
xymino pipéridine.
xymino pipéridine.
On chauffe au reflux sous agitation 58,4 g de 1 chloro
-[4-terbutyl-phényl] 1-(tétrahydropyranyloxy) butane avec 20
g de 4-hydroxymino pipéridine et 20 g de carbonate de soude
dans 200 ml d'éthanol. Après 20 heures de reflux on concentre
à sec et reprend avec de l'eau, on extrait au chlorure de
méthylène séché et concentre à sec sous vide. On a obtenu
70,5 g de produit.
-[4-terbutyl-phényl] 1-(tétrahydropyranyloxy) butane avec 20
g de 4-hydroxymino pipéridine et 20 g de carbonate de soude
dans 200 ml d'éthanol. Après 20 heures de reflux on concentre
à sec et reprend avec de l'eau, on extrait au chlorure de
méthylène séché et concentre à sec sous vide. On a obtenu
70,5 g de produit.
On recristallise dans le méthanol et on obtient 40g de solide
de PF: 150 - 1510C S7WE E : 1- [(4-te rbutyl-phényl ) -4-Tetrahydropyranyloxy-butyi i -
4-aminopipéridine
Dans un réacteur de- 1 litre on réduit par 25,5 g de sodium
métal au reflux une solution de l'oxime correspondante (35 g
dans 235 ml d'éthanol) en 1heure et après disparition
complète du sodium, on chauffe au reflux 1/2 heure puis
refroidit sous azote. On introduit dans le milieu sous
agitation une solution de 60 g de chlorure d'ammonium dans
250 ml d'eau. On extrait à l'éther isopropylique, lave à
l'eau, sèche sur sulfate de soude puis, concentre à sec. On
purifie par recristallisation dans le méthanol afin
d'éliminer l'oxime non réduite eventuellement présente.
de PF: 150 - 1510C S7WE E : 1- [(4-te rbutyl-phényl ) -4-Tetrahydropyranyloxy-butyi i -
4-aminopipéridine
Dans un réacteur de- 1 litre on réduit par 25,5 g de sodium
métal au reflux une solution de l'oxime correspondante (35 g
dans 235 ml d'éthanol) en 1heure et après disparition
complète du sodium, on chauffe au reflux 1/2 heure puis
refroidit sous azote. On introduit dans le milieu sous
agitation une solution de 60 g de chlorure d'ammonium dans
250 ml d'eau. On extrait à l'éther isopropylique, lave à
l'eau, sèche sur sulfate de soude puis, concentre à sec. On
purifie par recristallisation dans le méthanol afin
d'éliminer l'oxime non réduite eventuellement présente.
L'amine brute après concentration du méthanol est purifiée
par passage sur colonne de silice montée avec de l'hexane
puis élution au méthanol et concentrée à sec. On obtient 25 g
de produit sous forme d'une huile épaisse.
par passage sur colonne de silice montée avec de l'hexane
puis élution au méthanol et concentrée à sec. On obtient 25 g
de produit sous forme d'une huile épaisse.
STADE F i- : 1-[4-terbutyl-phényl-4-tetrahydropyranyloxy-butyl]
isiothiocyanatopipéridine.
Dans un réacteur de 250 mi on place 10 ml de NaOH 10 N et 50
ml d'eau puis après refroidissement à 50 on ajoute 6 ml de
sulfure de carbone. On introduit en 1 heure entre 0-10 . une
solution de 19,5g d'amine du stade E. précédent dans 100 ml
d'eau et de l'acide acétique pour obtenir un pH de 7-8. On
agite encore 2 heures entre 0 et 10 C. On suit la disparition
de l'amine par CCD sur silice dans un mélange CHCl3 -éthanol
7-3. On porte la température à 200C et introduit
goutte-à-goutte, sans dépasser 300, 10 ml de chlorocarbonate
d'éthyle en 3/4 heure.On chauffe ensuite pendant 2 à 3
heures entre 50-600 sur bain-marie jusqu'à fin de coloration
en brun du papier à l'acétate de plomb.
ml d'eau puis après refroidissement à 50 on ajoute 6 ml de
sulfure de carbone. On introduit en 1 heure entre 0-10 . une
solution de 19,5g d'amine du stade E. précédent dans 100 ml
d'eau et de l'acide acétique pour obtenir un pH de 7-8. On
agite encore 2 heures entre 0 et 10 C. On suit la disparition
de l'amine par CCD sur silice dans un mélange CHCl3 -éthanol
7-3. On porte la température à 200C et introduit
goutte-à-goutte, sans dépasser 300, 10 ml de chlorocarbonate
d'éthyle en 3/4 heure.On chauffe ensuite pendant 2 à 3
heures entre 50-600 sur bain-marie jusqu'à fin de coloration
en brun du papier à l'acétate de plomb.
(CCM sur Si 02 avec cyclohexane : 3-acétate d'éthyle 7).
Après refroidissement, on extrait au chlorure de méthylène,
lave, sèche et concentre à sec. On purifie le produit sur
colonne de silice montée à l'hexane et élution par un mélange
cyclohexane-5 acétate d'éthyle-5. On obtient 15.3 g d'un
produit visqueux.
lave, sèche et concentre à sec. On purifie le produit sur
colonne de silice montée à l'hexane et élution par un mélange
cyclohexane-5 acétate d'éthyle-5. On obtient 15.3 g d'un
produit visqueux.
SsaDE G : [ i-r 4- ( terbutyl-phényl ) -4-tétrahydropyranyl ] - pipéridinyl]
-oxybutyl] [ 2- ( 4-fluorobenzyl)-aminophényl ]- thiourée.
-oxybutyl] [ 2- ( 4-fluorobenzyl)-aminophényl ]- thiourée.
On mélange dans 150 ml de méthanol, 25,4 g de 1-[4-(terbutyl
-phényl) 4-Tétrahydropyranyloxy butyl]4-isocyanato-pipéridine
et 18,3 g de N-(4-fluorobenzyl) 1,2-phénylène-diamine et
laisse au repos pendant 24 heures. On concentre à sec sous
vide et passe sur colonne de silice montée avec du
cyclohexane pour éliminer l'excès d'amine aromatique.
-phényl) 4-Tétrahydropyranyloxy butyl]4-isocyanato-pipéridine
et 18,3 g de N-(4-fluorobenzyl) 1,2-phénylène-diamine et
laisse au repos pendant 24 heures. On concentre à sec sous
vide et passe sur colonne de silice montée avec du
cyclohexane pour éliminer l'excès d'amine aromatique.
On extrait la thiourée avec de l'acétate d'éthyle. On obtient
33 g de substance huileuse.
33 g de substance huileuse.
STADE H 1-( L-fluorobenzyl)2-[ 4-(terbutyl-phényl) -4-hydroxyoutyl)
4-pipéridyl-amino ]-benzimidazole.
4-pipéridyl-amino ]-benzimidazole.
On chauffe au reflux dans 200 ml de benzène, 33 g de thiourée
obtenue au stade G avec 16 g de Dicyclohexyl-carbodiimide
pendant 5 heures. La réaction terminée, on refroidit, lave à
l'eau puis avec une solution aqueuse de carbonate de sodium
et encore à liteau. On sèche et concentre à sec sous vide, on
reprend le résidu dans 100 ml de méthanol et 20 ml d'eau puis
ajuste le pH à 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré on
contrôle la fin de la réaction par CCH sur silice avec
chloroforme 7. Ethanol 3 (révélateur W et iodoplatinate). On
neutralise après dilution par l'eau avec du carbonate de
soude puis de la soude pour avoir un pH = 12.On extrait au
chlorure de méthylène, on lave à l'eau, sèche, filtre et
concentre à sec. On obtient 37 g de produit brut que l'on
lave à l'éther isopropylique et on obtient 24 g de produit
pur. On recristallise le produit dans de l'acétate d'éthyle
contenant un peu de méthanol.
obtenue au stade G avec 16 g de Dicyclohexyl-carbodiimide
pendant 5 heures. La réaction terminée, on refroidit, lave à
l'eau puis avec une solution aqueuse de carbonate de sodium
et encore à liteau. On sèche et concentre à sec sous vide, on
reprend le résidu dans 100 ml de méthanol et 20 ml d'eau puis
ajuste le pH à 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré on
contrôle la fin de la réaction par CCH sur silice avec
chloroforme 7. Ethanol 3 (révélateur W et iodoplatinate). On
neutralise après dilution par l'eau avec du carbonate de
soude puis de la soude pour avoir un pH = 12.On extrait au
chlorure de méthylène, on lave à l'eau, sèche, filtre et
concentre à sec. On obtient 37 g de produit brut que l'on
lave à l'éther isopropylique et on obtient 24 g de produit
pur. On recristallise le produit dans de l'acétate d'éthyle
contenant un peu de méthanol.
PF : 164,8-165,2
Analyse : C33 H41 N4 OF
Cal % : C 74,96 H 7,82 N 10,60 F 3,59
Trouvé : 73,80 7,80 10,30 3,50
W ( MeOH ) : X max nm : 286,2 249,4 et 218,4
IR ( KBr ) : cul : 1087, 1227, 1570, 1616, 3068, 3227
RMN [1H] (CDC13, réf.interne TMS, 6 en ppm) : 1,3 (S, 9H, C(CH3)3),
4,02 (td, 1H, -CH-O), 5,03 (S, 2H, -CH2 - benzylique), 6,90
7,55 (m, 12 arom).
Analyse : C33 H41 N4 OF
Cal % : C 74,96 H 7,82 N 10,60 F 3,59
Trouvé : 73,80 7,80 10,30 3,50
W ( MeOH ) : X max nm : 286,2 249,4 et 218,4
IR ( KBr ) : cul : 1087, 1227, 1570, 1616, 3068, 3227
RMN [1H] (CDC13, réf.interne TMS, 6 en ppm) : 1,3 (S, 9H, C(CH3)3),
4,02 (td, 1H, -CH-O), 5,03 (S, 2H, -CH2 - benzylique), 6,90
7,55 (m, 12 arom).
CHLORYDRATE : 204-2060C FUMARATE : 1770C
EXEMPLE V 4,9, Dihydro tl(4-terbutyl-phényl)-4-hydroxybutyl)-4 pipéridi nylidène J-[ 10 z] benzo(4-5) cyclohepta(1,2-b)Thiophène-10-One (ID)
On chauffe au reflux sous azote pendant 20 heures un mélange de 1-chloro 4-[4(Terbutyl Phényl)4-butanol et de 29,54 g de 4,9-dihydro 4-pipéridyl [10H] benzo (4,5)cyclohepta (1,2-b) -thiophène-lO-one (préparé selon Erwin Waldvogel, Helvetica Chimica Acta, vol. 59, (1976) 866) avec 50 g de carbonate de soude et 180 ml de xylène additionné de 100 ml de dimethyl formamide.Après refroidissement, on verse dans une ampoule à décantation avec 300 ml d'eau pour rincer, on décante, lave avec du Toluène puis à liteau, on sèche, et concentre à sec sous vide.
EXEMPLE V 4,9, Dihydro tl(4-terbutyl-phényl)-4-hydroxybutyl)-4 pipéridi nylidène J-[ 10 z] benzo(4-5) cyclohepta(1,2-b)Thiophène-10-One (ID)
On chauffe au reflux sous azote pendant 20 heures un mélange de 1-chloro 4-[4(Terbutyl Phényl)4-butanol et de 29,54 g de 4,9-dihydro 4-pipéridyl [10H] benzo (4,5)cyclohepta (1,2-b) -thiophène-lO-one (préparé selon Erwin Waldvogel, Helvetica Chimica Acta, vol. 59, (1976) 866) avec 50 g de carbonate de soude et 180 ml de xylène additionné de 100 ml de dimethyl formamide.Après refroidissement, on verse dans une ampoule à décantation avec 300 ml d'eau pour rincer, on décante, lave avec du Toluène puis à liteau, on sèche, et concentre à sec sous vide.
On purifie le produit sur une colonne de silice avec de l'hexane, de l'éther isopropylique puis avec de l'acétone. Après concentration de l'acétone, on obtient 26 g de cristaux jaunes que l'on recristallise dans de l'éther éthylique.
PF 84-860C
Analyse C32H37NO2S
C H N O S
Cal % 76,91 7,46 2,80 6,40 6,41
Trouvé % 76,47 7,60 2,70 6,93 6,40
W (Acetonitrile) X max nm 298-203
IR (KBr) cm 1 1280, 1405, 1660, 3400
RMN [1H] (CDC13, réf.interne TMS, & en ppm): 1,3 (S, 9H, C(CH3)3), 4,68 (td, lH-CH-O), 7,03 à 7,55 (m,10H arom.)
CHLORHYDRATE : se décompose à 1450C
FUMARATE :PF 129-1310C
EXEMPLE VI 14(Terbutyl-phényl) 4-hydroxy butyl-1]-oxa[3,8]-diazaspiro (4.5) décan-2-One (IE)
Une solution de 19,83 g de 1-oxa 3,8-diazaspiro (4.5)décan-2-one (préparée selon G.Régnier et R.Canevari, Chimie Thérapeutique Nai-Juin 1963, 185-194) dans 132 ml de dimethyl formamide contenant 13,48 g de carbonate de soude, 19 g d'iodure de sodium et 39 g de 1-chloro 4-[4-(terbutyl-phényl)]-butanol est chauffée pendant 6 heures à 1450C sous agitation. Lorsque la réaction est terminée, le mélange réactionnel est versé après refroidissement dans 300 ml d'eau puis extrait à l'acétate d'éthyle. Après concentration, on recristallise le produit dans l'éther isopropylique. On obtient 23 g de cristaux.
Analyse C32H37NO2S
C H N O S
Cal % 76,91 7,46 2,80 6,40 6,41
Trouvé % 76,47 7,60 2,70 6,93 6,40
W (Acetonitrile) X max nm 298-203
IR (KBr) cm 1 1280, 1405, 1660, 3400
RMN [1H] (CDC13, réf.interne TMS, & en ppm): 1,3 (S, 9H, C(CH3)3), 4,68 (td, lH-CH-O), 7,03 à 7,55 (m,10H arom.)
CHLORHYDRATE : se décompose à 1450C
FUMARATE :PF 129-1310C
EXEMPLE VI 14(Terbutyl-phényl) 4-hydroxy butyl-1]-oxa[3,8]-diazaspiro (4.5) décan-2-One (IE)
Une solution de 19,83 g de 1-oxa 3,8-diazaspiro (4.5)décan-2-one (préparée selon G.Régnier et R.Canevari, Chimie Thérapeutique Nai-Juin 1963, 185-194) dans 132 ml de dimethyl formamide contenant 13,48 g de carbonate de soude, 19 g d'iodure de sodium et 39 g de 1-chloro 4-[4-(terbutyl-phényl)]-butanol est chauffée pendant 6 heures à 1450C sous agitation. Lorsque la réaction est terminée, le mélange réactionnel est versé après refroidissement dans 300 ml d'eau puis extrait à l'acétate d'éthyle. Après concentration, on recristallise le produit dans l'éther isopropylique. On obtient 23 g de cristaux.
Point de fusion : 197,5 C
Analyse C21H32N2O3
C H N O
Cal. % : 69,97 8,95 7,77 13,33
Trouvé % : 69,55 9,03 7,66 13,36 UV (Méthanol) X max . mm 216.6
-1
IR (KBr ) en cm : 970, 1128, 1320, 1703, 1743, 3155, 3285
RMN [1H] (CDC13, réf.int. TMS & en ppm): 1,3 (S, 9H, C(CH3)3) 3,30 ( S, 2H, -C-CH2 N), 4,63 (td, 1H, -CH-O), 5,68 (S, 1H -C- NH) 7,20-7,60 (q, 4H arom. système Ass, J = 8HZ)
CHLORHYDRATE : PF 231-231,5
FUMARATE : PF 970
EXEMPLE VII 1-4-(terbutylphényl) 4-hydroxy-butyll 4-[(4-fluorophényl)methyl] pipérazine (IF,)
STADE A :Dans 25 ml d'éthanol, on dissout 12 g de 1-[(4-terbutyl
-phényl)-4-hydroxy]-butylpipérazine et 6 g de chlorure de
4-fluorobenzyle. On porte à reflux 6 heures.
Analyse C21H32N2O3
C H N O
Cal. % : 69,97 8,95 7,77 13,33
Trouvé % : 69,55 9,03 7,66 13,36 UV (Méthanol) X max . mm 216.6
-1
IR (KBr ) en cm : 970, 1128, 1320, 1703, 1743, 3155, 3285
RMN [1H] (CDC13, réf.int. TMS & en ppm): 1,3 (S, 9H, C(CH3)3) 3,30 ( S, 2H, -C-CH2 N), 4,63 (td, 1H, -CH-O), 5,68 (S, 1H -C- NH) 7,20-7,60 (q, 4H arom. système Ass, J = 8HZ)
CHLORHYDRATE : PF 231-231,5
FUMARATE : PF 970
EXEMPLE VII 1-4-(terbutylphényl) 4-hydroxy-butyll 4-[(4-fluorophényl)methyl] pipérazine (IF,)
STADE A :Dans 25 ml d'éthanol, on dissout 12 g de 1-[(4-terbutyl
-phényl)-4-hydroxy]-butylpipérazine et 6 g de chlorure de
4-fluorobenzyle. On porte à reflux 6 heures.
Lorsque la réaction est terminée, on ramène à -10 OC,
filtre les cristaux, rince à méthanol froid. Le produit est
extrait au chlorure de méthylène puis cristallisé dans
l'acétate d'éthyle. On obtient 5 g de produit pur.
filtre les cristaux, rince à méthanol froid. Le produit est
extrait au chlorure de méthylène puis cristallisé dans
l'acétate d'éthyle. On obtient 5 g de produit pur.
Point de fusion : 137,90C
Analyse C25 H35 N 0F
C H N F
Cal. % : 75,35 8,79 7,03 4,77
Trouvé % : 75,05 8,99 6,95 4,83
W (MéoH) X max . nm : 262,6 et 212,6
IR (KBr ) en cm-1 : 1010, 1150, 1225, 1510, 1600, 3160
RMN [1H] (CDC13, réf.int. IMS 6 en ppm): 1,3 (S, 9H, C(CH3)3) 3,5 ( S,
2H, -CH2 benzylique), 4,62 (td, 1H, -CH-O), 6,90 à 7,60 (m,
8H arom).
Analyse C25 H35 N 0F
C H N F
Cal. % : 75,35 8,79 7,03 4,77
Trouvé % : 75,05 8,99 6,95 4,83
W (MéoH) X max . nm : 262,6 et 212,6
IR (KBr ) en cm-1 : 1010, 1150, 1225, 1510, 1600, 3160
RMN [1H] (CDC13, réf.int. IMS 6 en ppm): 1,3 (S, 9H, C(CH3)3) 3,5 ( S,
2H, -CH2 benzylique), 4,62 (td, 1H, -CH-O), 6,90 à 7,60 (m,
8H arom).
CHLORHYDRATE : 2070C
FUMARATE : 1870C
EXEMPLE VIII
EXEMPLES DE REALISATION DE FORTES PHARMACEUTIQUES
A) Gélules
Principe actif 20 g
Lactose 100 g
Cellulose microcristaline 23 g
Stéarate de magnésium 1 g
Silice colloidale 1 g
qs. pour 1.000 gélules
B) Comprimés
Principe actif 50 g
Lactose pour compression 1360 g
Avicel PH 101 200 g
Précirol 20 g
Silice colloidale 20 g
qs. pour 10.000 comprimés
C) Soluté buvable
Principe actif 150 mg
Conservateurs 1 mg
Sorbitol sol 70% 50 g
Alcool 950 20 g
Eau purifiée qsp 150 g
D) Injectable
Principe actif (S/forme de sel) en base 1 mg
Chlorure de sodium 5 mg
Phosphate monosodique qs Ph 5,5/6
Eau PPI qsp 5 ml
E) Suppositoires
Principe actif 2,5 mg
Witepsol H35/H37/ 50/50 qsp 3 g
E) Aerosols
Principe actif 3 %
Sorbitol trioléate 2 à 2,5 %
Agent propulsant qsp 100 %
ETUDE PHARMACOLOGIQUz DES COMPOSES SELON L'INVENIION
Les études pharmacologiques des composés selon l'invention ont été effectuées sur 3 grands types d'expérimentations 1. Mise en évidence de l'activité anti-Hi des composés selon
l'invention, dans le modèle d'iléon isolé de cobaye.
FUMARATE : 1870C
EXEMPLE VIII
EXEMPLES DE REALISATION DE FORTES PHARMACEUTIQUES
A) Gélules
Principe actif 20 g
Lactose 100 g
Cellulose microcristaline 23 g
Stéarate de magnésium 1 g
Silice colloidale 1 g
qs. pour 1.000 gélules
B) Comprimés
Principe actif 50 g
Lactose pour compression 1360 g
Avicel PH 101 200 g
Précirol 20 g
Silice colloidale 20 g
qs. pour 10.000 comprimés
C) Soluté buvable
Principe actif 150 mg
Conservateurs 1 mg
Sorbitol sol 70% 50 g
Alcool 950 20 g
Eau purifiée qsp 150 g
D) Injectable
Principe actif (S/forme de sel) en base 1 mg
Chlorure de sodium 5 mg
Phosphate monosodique qs Ph 5,5/6
Eau PPI qsp 5 ml
E) Suppositoires
Principe actif 2,5 mg
Witepsol H35/H37/ 50/50 qsp 3 g
E) Aerosols
Principe actif 3 %
Sorbitol trioléate 2 à 2,5 %
Agent propulsant qsp 100 %
ETUDE PHARMACOLOGIQUz DES COMPOSES SELON L'INVENIION
Les études pharmacologiques des composés selon l'invention ont été effectuées sur 3 grands types d'expérimentations 1. Mise en évidence de l'activité anti-Hi des composés selon
l'invention, dans le modèle d'iléon isolé de cobaye.
Comparaison des activités à celle d'un antihistaminique de
référence, la Terfénadine.
référence, la Terfénadine.
2. Mise en évidence de l'activité bronchodilatatrice des composés selon
l'invention, dans le modèle du bronchospasme induit par l'histamine
chez le cobaye.
l'invention, dans le modèle du bronchospasme induit par l'histamine
chez le cobaye.
Comparaison de l'activité à celle d'un produit de référence, la
Terfénadine.
Terfénadine.
3. Evaluation des effets secondaires des composés selon l'invention sur
le système nerveux central
- test de comportement
- test de traction
- test de potentialisation du sommeil.
le système nerveux central
- test de comportement
- test de traction
- test de potentialisation du sommeil.
MISE EN EVIDENCE DE L'ACTIVITE ANTI-H1 DES COMPOSES SELON L'INVENTION,
DANS LE NODULE D'ILEON ISOLE DE COBAYE 1. La méthode utilisée est décrite en détail par LIVINGSTONE (1). La
courbe dose-réponse de référence pour l'histamine est obenue en
administrant des doses croissantes d'histamine (de 6.10-2M, à 10-5M)
jusqu'à l'obtention d'une contraction maximale de l'iléon.
DANS LE NODULE D'ILEON ISOLE DE COBAYE 1. La méthode utilisée est décrite en détail par LIVINGSTONE (1). La
courbe dose-réponse de référence pour l'histamine est obenue en
administrant des doses croissantes d'histamine (de 6.10-2M, à 10-5M)
jusqu'à l'obtention d'une contraction maximale de l'iléon.
L'étude de l'activité anti-H1 d'un produit se fait immédiatement
après l'obtention de la gamme d'histamine.
après l'obtention de la gamme d'histamine.
L'activité anti-H1 du produit de référence, la Terfénadine, a été
étudiée aux concentrations de 10 3.l07fl, l06M, 10 -6M, 3.10 61 et
10-5fl.
étudiée aux concentrations de 10 3.l07fl, l06M, 10 -6M, 3.10 61 et
10-5fl.
Les activités anti-H1 des composés selon l'invention ont été
étudiées à la forte concentration de 10 -5M, puis pour les composés
apparaissant actifs à cette concentration, aux concentrations de
10-6 M et 10 M.
étudiées à la forte concentration de 10 -5M, puis pour les composés
apparaissant actifs à cette concentration, aux concentrations de
10-6 M et 10 M.
2. Activité anti-H1 du composé de l'exemple V (figure 1)
- A la concentration de 10 7M, il apparait, comme la Terfénadine,
incapable de déplacer la courbe de référence de l'histamine
- A la concentration de 10 6x, il provoque, comme la Terfénadine, un
déplacement parallèle de la courbe de référence de l'histamine
Il se comporte, dans ce cas, comme un inhibiteur de tye
compétitif.
- A la concentration de 10 7M, il apparait, comme la Terfénadine,
incapable de déplacer la courbe de référence de l'histamine
- A la concentration de 10 6x, il provoque, comme la Terfénadine, un
déplacement parallèle de la courbe de référence de l'histamine
Il se comporte, dans ce cas, comme un inhibiteur de tye
compétitif.
- A la concentration de 10-5M, l'activité contracturante des faibles
concentrations d'histamine est totalement inhibée, et la courbe
dose-réponse est une sigmoïde très aplatie.
concentrations d'histamine est totalement inhibée, et la courbe
dose-réponse est une sigmoïde très aplatie.
A cette concentration, le composé de l'exemple V se comporte comme
un inhibiteur irréversible, de la même façon que la Terfénadine,
mais avec un pouvoir inhibiteur plus important.
un inhibiteur irréversible, de la même façon que la Terfénadine,
mais avec un pouvoir inhibiteur plus important.
3. Activité anti-Hl du composé de l'exemple III (figure 2)
Le composé de l'exemple III a été étudié de la même façon.
Le composé de l'exemple III a été étudié de la même façon.
- comme la Terfénadine, il apparait inactif à la concentration de
10-7M.
10-7M.
- A la concentration de 10 6M, ce composé possède une activité
inhibitrice de type compétitif, sensiblement supérieure à celle de
la Terfénadine.
inhibitrice de type compétitif, sensiblement supérieure à celle de
la Terfénadine.
- A la concentration de 10 5x, ce composé est un inhibiteur de type
irréversible, comme la Terfénadine.
irréversible, comme la Terfénadine.
ETUDE DE L'ACTIVITE DU COMPOSE III SELON L'INVENTION SUR Le CHOSPASME A LtHIslaMINE CHEZ LE COsAYE 1. Une inhalation d'histamine provoque chez le cobaye un bronchospasme
qui se traduit par l'immobilisation de l'animal sur le flanc. Le
temps que mettent les animaux à tomber sur le flanc est appelé
"temps de résistance" et varie selon l'effet de la substance
administrée avant la provocation à l'histamine : ce temps est mesuré
pendant 300 secondes au maximum.
qui se traduit par l'immobilisation de l'animal sur le flanc. Le
temps que mettent les animaux à tomber sur le flanc est appelé
"temps de résistance" et varie selon l'effet de la substance
administrée avant la provocation à l'histamine : ce temps est mesuré
pendant 300 secondes au maximum.
On évalue l'activité du composé III par rapport à un médicament
anti-H1 de référence, la Terfénadine.
anti-H1 de référence, la Terfénadine.
2. Par voie intrapéritonéale, le composé III selon l'invention et la
Terfénadine, sont administrés 30 minutes avant la sensibilisation à
l'histamine, aux doses de 1, 3 et 10 mg/kg (figure 4).
Terfénadine, sont administrés 30 minutes avant la sensibilisation à
l'histamine, aux doses de 1, 3 et 10 mg/kg (figure 4).
Aucune activité significative n'est notée aux deux premières doses.
A 10 mg/kg, une augmentation significative du temps de résistance
est obtenue avec les 2 produits.
est obtenue avec les 2 produits.
3. Par voie orale, le composé III selon l'invention et la Terfénadine
sont administrés 30 minutes, 1 heure, 2 heures, 4 heures et 6 heures
avant l'induction du bronchospasme à l'histamine, à la dose de
10 mg/kg (figure 5).
sont administrés 30 minutes, 1 heure, 2 heures, 4 heures et 6 heures
avant l'induction du bronchospasme à l'histamine, à la dose de
10 mg/kg (figure 5).
- Trente minutes avant, on obtient un allongement du temps de
résistance significatif avec les 2 produits.
résistance significatif avec les 2 produits.
- Une heure et 2 heures avant, le composé III selon l'invention et
la Terfénadine protègent tous les cobayes pendant un temps
supérieur à 300 secondes.
la Terfénadine protègent tous les cobayes pendant un temps
supérieur à 300 secondes.
- Quatre heures avant, la Terfénadine protège la majorité des
animaux (6/8); le composé III selon l'invention protège la
totalité des animaux pendant plus de 300 secondes.
animaux (6/8); le composé III selon l'invention protège la
totalité des animaux pendant plus de 300 secondes.
- Six heures avant, tous les animaux traités par le composé III
selon l'invention sont encore protégés; seulement 3 cobayes sur 8
le sont avec la Terfénadine : la différence d'activité entre les 2
produits est significative.
selon l'invention sont encore protégés; seulement 3 cobayes sur 8
le sont avec la Terfénadine : la différence d'activité entre les 2
produits est significative.
En conclusion, le composé III selon l'invention, administré par voie orale se révèle plus actif que la Terfénadine sur le bronchospasme induit par l'histamine chez le cobaye.
ACTIVITE DES COMPOSES SELON L'INVETION SUR LE S.N.C
Les antihistaminiques (anti-H1) provoquent généralement une somnolence chez l'homme.
Les antihistaminiques (anti-H1) provoquent généralement une somnolence chez l'homme.
Le but de ces études a été de rechercher si le composé de l'exemple
III, très actif sur l'iléon isolé de cobaye et sur le bronchospasm induit par l'histamine, possède une activité secondaire sur le S.N.C se traduisant, chez les rongeurs, par de la somnolence, par une diminution de l'activité motrice ou une potentialisation du sommeil induit par un barbiturique.
III, très actif sur l'iléon isolé de cobaye et sur le bronchospasm induit par l'histamine, possède une activité secondaire sur le S.N.C se traduisant, chez les rongeurs, par de la somnolence, par une diminution de l'activité motrice ou une potentialisation du sommeil induit par un barbiturique.
1. Etude de comportement
La technique est celle mise au point par IRWIN et modifiée par
MORPURGO (2). Elle est basée sur l'observation multidimensionnelle
standardisée des animaux.
La technique est celle mise au point par IRWIN et modifiée par
MORPURGO (2). Elle est basée sur l'observation multidimensionnelle
standardisée des animaux.
Après administration du produit par voie orale, les souris mâles
sont observées pendant 30 minutes, puis aux temps 30 mn, 3 h et
24 h, où des tests répondant à une screening précis sont effectués.
sont observées pendant 30 minutes, puis aux temps 30 mn, 3 h et
24 h, où des tests répondant à une screening précis sont effectués.
Le composé de l'exemple III a été administré aux doses de 25, 50,
100, 200 et 400 mg/kg comparativement à un produit de référence
connu pour provoquer de la somnolence chez l'homme, la
Dexchlorphéniramine (POLARAMINE) administré aux doses de 10, 25, 50
et 100 mg/kg.
100, 200 et 400 mg/kg comparativement à un produit de référence
connu pour provoquer de la somnolence chez l'homme, la
Dexchlorphéniramine (POLARAMINE) administré aux doses de 10, 25, 50
et 100 mg/kg.
Seules 2 souris sur 4 apparaissent légèrement passives 3 heures
après l'administration de 400 mg/kg du composé de l'exemple III.
après l'administration de 400 mg/kg du composé de l'exemple III.
A 100 mg/kg, la Polaramine a provoqué des symptômes d'hyperactivité
et d'irritabilité accompagnes d'une mydriase.
et d'irritabilité accompagnes d'une mydriase.
2. Test de traction
Le principe de ce test consiste à suspendre des souris mâles par les
pattes antérieures à une tige métallique de diamètre défini, fixée
horizontalement. Tout animal qui ne parvient pas à effectuer en un
temps donné (5 secondes) un rétablissement amenant au moins une de
ses pattes postérieures sur la tige est considéré comme positif.
Le principe de ce test consiste à suspendre des souris mâles par les
pattes antérieures à une tige métallique de diamètre défini, fixée
horizontalement. Tout animal qui ne parvient pas à effectuer en un
temps donné (5 secondes) un rétablissement amenant au moins une de
ses pattes postérieures sur la tige est considéré comme positif.
Les résultats ont été analysés selon la méthode de COURVOISIER (3)
modifiée - rétablissement en moins de 5 secondes
0 - rétablissement en plus de 5 secondes
1 - chute
2
Le composé de l'exemple III a été administré 30 minutes avant le
test, par voie IP, à la dose de 50 mg/kg comparativement à un
produit de référence connu pour provoquer une hypomotricité, la
chlorpromazine (LARGACTIL) administré à la dose de 5 mg/kg.
modifiée - rétablissement en moins de 5 secondes
0 - rétablissement en plus de 5 secondes
1 - chute
2
Le composé de l'exemple III a été administré 30 minutes avant le
test, par voie IP, à la dose de 50 mg/kg comparativement à un
produit de référence connu pour provoquer une hypomotricité, la
chlorpromazine (LARGACTIL) administré à la dose de 5 mg/kg.
A 50 mg/kg, le composé de l'exemple III se révèle très légèrement
actif chez 20% des animaux, comparativement au Largactil très actif
à la dose de 5 mg/kg.
actif chez 20% des animaux, comparativement au Largactil très actif
à la dose de 5 mg/kg.
3. Potentialisation du sommeil
Le principe de ce test consiste à vérifier si la durée du sommeil
induit par une dose faible d'hypnotique. Le Pentobarbital sodique à
la dose de 30 mg/kg, chez le rat mâle adulte, est prolongée ou non
après un prétraitement avec le produit à tester.
Le principe de ce test consiste à vérifier si la durée du sommeil
induit par une dose faible d'hypnotique. Le Pentobarbital sodique à
la dose de 30 mg/kg, chez le rat mâle adulte, est prolongée ou non
après un prétraitement avec le produit à tester.
L composé de l'exemple III a été administré aux doses de 10 et 50 mg/kg, par voie orale, 1 heure avant 1 in l'injection de
Pentobarbital.
Pentobarbital.
Les produits de référence utilisés ont été administrés dans les
mêmes conditions aux doses de 3 mg/kg pour la chlorpromazine, et de
50 mg/kg pour la Népyramine et la Terfénadine.
mêmes conditions aux doses de 3 mg/kg pour la chlorpromazine, et de
50 mg/kg pour la Népyramine et la Terfénadine.
Aucun produit administré n'a modifié le temps de latence
correspondant au temps d'endormissement jusqu'à la perte du reflexe
de redressement des animaux.
correspondant au temps d'endormissement jusqu'à la perte du reflexe
de redressement des animaux.
En ce qui concerne la durée du sommeil mesurée par le temps séparant
la perte et la récupération du réflexe de redressement des animaux,
- la Népyramine est restée inactive
- la Terfénadine a provoqué un allongement e la durée du sommeil de
18% par rapport aux témoins recevant uniquement le Pentobarbital.
la perte et la récupération du réflexe de redressement des animaux,
- la Népyramine est restée inactive
- la Terfénadine a provoqué un allongement e la durée du sommeil de
18% par rapport aux témoins recevant uniquement le Pentobarbital.
- le composé de l'exemple III est resté inactif à la dose de 10
mg/kg et a provoqué un allongement de la durée du sommeil de 13% à
la dose de 50 mg/kg, par rapport aux témoins recevant uniquement
le Pentobarbital.
mg/kg et a provoqué un allongement de la durée du sommeil de 13% à
la dose de 50 mg/kg, par rapport aux témoins recevant uniquement
le Pentobarbital.
REFERENCES BIBLIOGRPHIQUES 1. LIVINGSTONE E.S
Experiments with intestinal smooth muscle. In
LIVINGSTONE E.S eds, Pharmacological experiments on isolated
preparations, 2è édition, EDINBURGH and LONDON, 1970 : 58-87.
Experiments with intestinal smooth muscle. In
LIVINGSTONE E.S eds, Pharmacological experiments on isolated
preparations, 2è édition, EDINBURGH and LONDON, 1970 : 58-87.
2. NoRPUR C.A
New design for the screening of C.N.S active drugs in mice < a
multidimensional observation proedure and the study of
pharmacological observations).
New design for the screening of C.N.S active drugs in mice < a
multidimensional observation proedure and the study of
pharmacological observations).
Arzneim Forsch, 1971, 11 : 1727-1734.
3. COURVOISIER S., W CROr R., JULOU L.
In GARATTINI S, CHETTI V, Eds. Psychotropic Drugs, Elsevier
Publishing Co, AMSTERDAM 1957 : 373 CONCLUSION GENERALE
L'effet sur le système nerveux central, s'il existe, est en fait très faible.
Publishing Co, AMSTERDAM 1957 : 373 CONCLUSION GENERALE
L'effet sur le système nerveux central, s'il existe, est en fait très faible.
Claims (1)
10. Des nouveaux dérivés du 4-Terbutyl-phényl 4-Hydroxy 1-aminobutane
de formule générale I
dans laquelle X est un substituant choisi dans le groupe constitué par > N-, > CH-NH- et > C= et R représente un substituant cyclique choisi dans le groupe constitué par
a) un substituant Xanthique de formule
dans lequel R1 et R2, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur renfermant de 1 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée et R3 représente un radical halogénobenzyle.
b) un substituant Benzimidazolique de formule
dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène ou un halogène et R5 représente un radical halogénobenzyle.
c) un substituant diphenylmethyle
dans laquelle R6 ou R7 représentent chacun un hydrogène, un chlore ou un fluor
d) un substituant 10- oxobenzo [4,5Jcyc1ohepta (1,2-b)
thiophenique de formule
e) un substituant oxazolidone de formule
f) un substituant benzylique
dans laquelle R8 est un hydrogène ou un atome d'halogène 20- Un composé selon la revendication 1 - ayant la formule générale IA
dans laquelle R est un radical Xanthine, choisi dans le groupe
constitué par les pipérazinylxanthines de formule générale IA,
et les pipéridylaminoxanthines de formule générale IA,T
dans laquele R1 et R2, identiques ou différents, représentent de
l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 5 atomes
de carbone
et R3 représente un radical halogénobenzyle 3 - Un composé selon la revendication 1 - ayant la formule générale IB
dans laquelle R est un radical benzimidazole, choisi dans le groupe constitué par les pipérazinylbenzimidazoles de formule générale IB,
et les pipéridinylaminobenzimidazoles de formule générale 1B11
dans laquelle R4 et R5 sont définis comme précédemment 4 - Un composé selon la revendication 10 ayant la formule générale 1C
dans laquelle R est un radical diphénylméthyle choisi dans le
groupe constitué par les diphénylméthyl pipérazines de formule IC'
dans laquelle R6 et R7 ont les significations précédentes et les diphénylméthylamino pipéridines de formule Ic"
dans laquelle R6 et R7 ont les significations précédentes 50- Un composé selon la revendication 10 ayant la formule générale ID
dans laquelle X est un radical méthylidène
et R est un radical benzocyclohepta (1,2-b) thiophène l0-one
60- un composé selon la revendication 1 ayant la formule générale IE
dans laquelle X est un radical > C= et R est une oxazolidone
70- Un composé selon la revendication 10 ayant la formule générale IF
dans laquelle X est > N= ou > CH-NH
et R un radical benzylique, choisi dans le groupe constitué par les benzylpipérazines de formule générale IF'
dans laquelle R8 est un atome d'hydrogène ou d'halogène et les benzylaminopipéridines de formule générale IF"
dans laquelle R8 est défini comme précédemment 80- Les sels des composés de formule générale I selon l'une des
revendications 1 à 70 avec un acide minéral ou organique.
90- Les isomères optiquement actifs des composés selon l'une des
revendications 1 à 80.
10 - Un composé selon la revendication 10 ou la revendication 2 à
savoir le 1,3-diméthyl 7-(4-fluorobenzyl)8-[1-(4-terbutyl phényl
4-hydroxy)pipéridyl-4 amino] xanthine.
110- Un composé selon la revendication 10 ou la revendication 20 à
savoir le 1,3-diméthyl 7-(4-fluorobenzyl) 8-[ 4- ( 4-terbutylphényl
4-hydroxybutyl ]pipérazinyl xanthine 12 - Un composé selon la revendication 10 à savoir le 4,9-dihydro
[1(4-terbutyl-phényl)-4-hydroxybutyl)-4 pipéridinylidène]-[10H]
benzo(4-5)cyclohepta (1.2b) thiophène-l0 one.
130- Un composé selon la revendication 10 à savoir le [1-(4-fluoro.
benzyl) 2-(4-terbutylphényl) 4-hydroxy butyl-4] pipéridyl 4-amino]
benzimidazole.
140- Un composé selon la revendication 10 à savoir le 8-[4-(4-terbutyl
phényl) 4-hydroxybutyl-4) 1-oxa 3,8-diazaspiro(4,5) decane 2-one.
15 - Un composé selon la revendication 10 à savoir le 1-(4-fluoro
benzyl ) 2-[ 4 < 4-terbutylphényl) 4-hydroxybutyl ]pipérazino benzimi
dazole.
16 - Un composé selon la revendication 1 à savoir la 1-(4-terbutyl
phényl) 4-hydroxybutyl-4 (4-fluoro phényl)méthyl pipérazine.
170- Un procédé de préparation des composés de formule générale I selon
la revendication 1 dans lequel on fait réagir une halogéno
xanthine de formule générale II
dans laquelle RI et R2 ont les significations définies précédemment et Hal représente un atome de chlore ou de brome avec un dérivé benzylique de formule générale III
dans laquelle Z représente de l'hydrogène ou un halogène et Hal représente un atome de chlore ou de brome pour obtenir un dérivé N-benzyl xanthique de formule générale IV
dans laquelle R1, R2, Z et Hal ont les significations antérieures puis fait réagir ce dernier avec un 4- < 4-terbutyl phényl) 4-hydroxy l-aminobutane de formule générale V
dans laquelle X représente CH < et R représente un radical amino pour obtenir un composé de formule IA"
dans laquelle X, R1, R2 et Z sont définis comme précédemment 180- Les compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles
renferment à titre de principe actif au moins un composé selon
l'une des revendication l à 160 en association ou en mélange avec
un excipient ou un véhicule inerte non toxique pharmaceutiquement acceptable 190- Une composition pharmaceutique selon la revendication 180 dans
laquelle le principe actif selon l'une des revendication 1 à 160
est présent à des concentrations qui varient de 1 à 20 mg par
prise unitaire.
Priority Applications (25)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR909012562A FR2668150B1 (fr) | 1990-10-17 | 1990-10-17 | Nouveaux derives du terbutylphenyl 1-amino 4-hydroxybutane, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant. |
FR919112515A FR2670783B1 (fr) | 1990-10-17 | 1991-10-11 | Nouveaux derives du terbutylphenyl 1-amino 4-hydroxybutane, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant. |
MA22603A MA22321A1 (fr) | 1990-10-17 | 1991-10-16 | Nouveaux derives p-substitues de phenyl 4 oxybutane amine et leurs procedes de preparation |
IE363691A IE913636A1 (en) | 1990-10-17 | 1991-10-17 | Novel derivatives of(p.substituted phenyl) oxybutane amines,¹their processes of production and the pharmaceutical¹compositions containing them |
EP91918443A EP0505543A1 (fr) | 1990-10-17 | 1991-10-17 | NOUVEAUX DERIVES p-SUBSTITUES DE PHENYL 4-OXYBUTANE AMINE, LEURS PROCEDES DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES EN RENFERMANT |
RO92-0818A RO108241B1 (ro) | 1990-10-17 | 1991-10-17 | Derivati para-substituiti ai fenil-4-oxibutanaminei si procedeu pentru prepararea acestora |
PL91310562A PL169452B1 (pl) | 1990-10-17 | 1991-10-17 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-podstawionego fenylo-4-oksy-1-aminobutanu PL |
JP3517705A JPH05503298A (ja) | 1990-10-17 | 1991-10-17 | 新規p―置換フェニル―4―オキシブタンアミン誘導体、それらの製造法およびそれらを含む医薬組成物 |
APAP/P/1991/000328A AP282A (en) | 1990-10-17 | 1991-10-17 | Novel derivatives of (p. substituted phenyl) oxybutane amines, their processes of production and the pharmaceutical compositions containing them. |
CA002071911A CA2071911A1 (fr) | 1990-10-17 | 1991-10-17 | Derives p-substitues de phenyl 4-oxybutane amine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant |
BR919106188A BR9106188A (pt) | 1990-10-17 | 1991-10-17 | Novos derivados p-substituidos de fenil-4-oxibutano amina,processo para sua preparacao e composicoes farmaceuticas contendo os mesmos |
HU922176A HUT61297A (en) | 1990-10-17 | 1991-10-17 | Process for producing tert butylphenyl-1-cyclic amino-4-hydroxybutane derivqtives and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
IL99776A IL99776A0 (en) | 1990-10-17 | 1991-10-17 | (4-substituted phenyl)-4-oxy-1-aminobutane derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
KR1019920701452A KR927003589A (ko) | 1990-10-17 | 1991-10-17 | p-치환된 페닐 4-옥시부탄 아민 유도체, 그것의 제조방법 및 그것을 함유하는 약제조성물 |
ZA918282A ZA918282B (en) | 1990-10-17 | 1991-10-17 | Derivatives of(p.substituted phenyl)oxybutane amines,their processes of production and the pharmaceutical compositions containing them |
PCT/FR1991/000811 WO1992006977A1 (fr) | 1990-10-17 | 1991-10-17 | NOUVEAUX DERIVES p-SUBSTITUES DE PHENYL 4-OXYBUTANE AMINE, LEURS PROCEDES DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES EN RENFERMANT |
NZ240274A NZ240274A (en) | 1990-10-17 | 1991-10-17 | Benzimidazolyl or xanthyl substituted piperdine or piperazine derivatives and medicaments |
PL91295029A PL169022B1 (pl) | 1990-10-17 | 1991-10-17 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-podstawionego fenylo-4-oksy-1-aminobutanu PL |
PT99266A PT99266A (pt) | 1990-10-17 | 1991-10-17 | Processo para a preparacao de novos derivados p-substituidos de fenil-4-oxibutano-amina |
US07/861,816 US5461059A (en) | 1990-10-17 | 1991-10-17 | Derivatives of terbutylphenyl-1-amino-4-hydroxybutane their preparation processes and the pharmaceutical compositions containing them |
CS921822A CZ182292A3 (en) | 1990-10-17 | 1992-06-15 | Novel p-substituted derivatives of phenyl-4-oxybutyl amine, processes of their preparation and pharmaceutical compositions based thereon |
NO92922358A NO922358L (no) | 1990-10-17 | 1992-06-16 | Tert.-butylfenyl-1-amino-4-hydroksybutanderivater, fremgangsmaate ved deres fremstilling og farmasoeytiske preparaterinneholdende forbindelsene |
BG96487A BG60680B1 (bg) | 1990-10-17 | 1992-06-16 | Р-заместени производни на 4-оксибутанамина, методи за получава- нето и приложението им |
FI922773A FI922773A (fi) | 1990-10-17 | 1992-06-16 | Nya p-substituerade fenyl-4- oksibutanaminderivat, foerfarande foer deras framstaelllning samt farmaceutiska kompositioner innehaollande desamma. |
OA60229A OA09835A (fr) | 1990-10-17 | 1992-06-17 | Nouveaux dérivés p-substitués de phnényl 4-oxybutane amine leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques n renfermant |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR909012562A FR2668150B1 (fr) | 1990-10-17 | 1990-10-17 | Nouveaux derives du terbutylphenyl 1-amino 4-hydroxybutane, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant. |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FR2668150A1 true FR2668150A1 (fr) | 1992-04-24 |
FR2668150B1 FR2668150B1 (fr) | 1994-11-18 |
Family
ID=9401134
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FR909012562A Expired - Fee Related FR2668150B1 (fr) | 1990-10-17 | 1990-10-17 | Nouveaux derives du terbutylphenyl 1-amino 4-hydroxybutane, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant. |
FR919112515A Expired - Fee Related FR2670783B1 (fr) | 1990-10-17 | 1991-10-11 | Nouveaux derives du terbutylphenyl 1-amino 4-hydroxybutane, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant. |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FR919112515A Expired - Fee Related FR2670783B1 (fr) | 1990-10-17 | 1991-10-11 | Nouveaux derives du terbutylphenyl 1-amino 4-hydroxybutane, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant. |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5461059A (fr) |
EP (1) | EP0505543A1 (fr) |
JP (1) | JPH05503298A (fr) |
KR (1) | KR927003589A (fr) |
AP (1) | AP282A (fr) |
BG (1) | BG60680B1 (fr) |
BR (1) | BR9106188A (fr) |
CA (1) | CA2071911A1 (fr) |
CZ (1) | CZ182292A3 (fr) |
FI (1) | FI922773A (fr) |
FR (2) | FR2668150B1 (fr) |
HU (1) | HUT61297A (fr) |
IE (1) | IE913636A1 (fr) |
IL (1) | IL99776A0 (fr) |
MA (1) | MA22321A1 (fr) |
NO (1) | NO922358L (fr) |
NZ (1) | NZ240274A (fr) |
OA (1) | OA09835A (fr) |
PL (2) | PL169452B1 (fr) |
PT (1) | PT99266A (fr) |
RO (1) | RO108241B1 (fr) |
WO (1) | WO1992006977A1 (fr) |
ZA (1) | ZA918282B (fr) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2048109B1 (es) * | 1992-07-20 | 1994-12-16 | Espanola Prod Quimicos | Procedimiento de preparacion de nuevos derivados piperidicos del bencimidazol. |
US5624948A (en) * | 1993-05-20 | 1997-04-29 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | 1-(2-benzimidazolyl)-1,5-diazacyclooctane compounds |
ES2072193B1 (es) * | 1993-05-21 | 1996-02-16 | Espanola Prod Quimicos | Nuevos derivados del1-fenilmetil bencimidazol piperacinas. |
US5691323A (en) * | 1995-05-12 | 1997-11-25 | Merck & Co., Inc. | Muscarine antagonists |
FR2727865B1 (fr) * | 1994-12-08 | 1997-07-18 | Esteve Labor Dr | Utilisation des derives de 2-(4-(azolybutyl)-piperazinyl- (methyl))-benzimidazole et analogues ainsi que de leurs sels, pour la preparation de medicaments destines au traitement ou a la prophylaxie de l'asthme |
AU707139B2 (en) * | 1996-04-03 | 1999-07-01 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
JP2004502690A (ja) * | 2000-07-04 | 2004-01-29 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 酵素dpp−ivのインヒビターである複素環式化合物 |
US7495004B2 (en) * | 2002-06-17 | 2009-02-24 | Glaxo Group Limited | Purine derivatives as liver X receptor agonists |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3161645A (en) * | 1962-12-18 | 1964-12-15 | Res Lab Dr C Janssen N V | 1-(1-aroylpropyl-4-piperidyl)-2-benzimidazolinones and related compounds |
US4219559A (en) * | 1979-01-10 | 1980-08-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-Heterocyclyl-4-piperidinamines |
US4430343A (en) * | 1981-11-06 | 1984-02-07 | Kanebo, Ltd. | Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same |
US4908372A (en) * | 1988-10-13 | 1990-03-13 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Antihistaminic piperidinyl benzimidazoles |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL130095C (fr) * | 1962-08-31 | |||
US3491103A (en) * | 1963-12-19 | 1970-01-20 | Sandoz Ag | Certain 4h-benzo(4,5)cyclohepta-(1,2-b) thiophenes |
US4695575A (en) * | 1984-11-13 | 1987-09-22 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 4-[(bicycle heterocyclyl)-methyl and -hetero]-piperidines |
NZ223654A (en) * | 1987-03-09 | 1990-03-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-alkyl-substituted-benzimidazole-4-piperidinamines and pharmaceutical compositions |
CA1341370C (fr) * | 1988-04-28 | 2002-06-18 | John J. Powinski | Composes polycycliques fusionnes, procede de preparation et leur utilisation comme antagonistes de fap, antihistaminiques et/ou agents anti-inflammatoires |
PH30434A (en) * | 1989-04-07 | 1997-05-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Hydroxyalkylfuranyl derivatives |
US5217980A (en) * | 1990-07-19 | 1993-06-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Oxazolyl and piperidinyl substituted benimidazolyl compounds |
-
1990
- 1990-10-17 FR FR909012562A patent/FR2668150B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-10-11 FR FR919112515A patent/FR2670783B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-16 MA MA22603A patent/MA22321A1/fr unknown
- 1991-10-17 PL PL91310562A patent/PL169452B1/pl unknown
- 1991-10-17 PT PT99266A patent/PT99266A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-10-17 CA CA002071911A patent/CA2071911A1/fr not_active Abandoned
- 1991-10-17 ZA ZA918282A patent/ZA918282B/xx unknown
- 1991-10-17 HU HU922176A patent/HUT61297A/hu unknown
- 1991-10-17 EP EP91918443A patent/EP0505543A1/fr not_active Withdrawn
- 1991-10-17 BR BR919106188A patent/BR9106188A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-10-17 RO RO92-0818A patent/RO108241B1/ro unknown
- 1991-10-17 JP JP3517705A patent/JPH05503298A/ja active Pending
- 1991-10-17 PL PL91295029A patent/PL169022B1/pl unknown
- 1991-10-17 NZ NZ240274A patent/NZ240274A/en unknown
- 1991-10-17 IE IE363691A patent/IE913636A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-10-17 IL IL99776A patent/IL99776A0/xx unknown
- 1991-10-17 KR KR1019920701452A patent/KR927003589A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-10-17 WO PCT/FR1991/000811 patent/WO1992006977A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1991-10-17 US US07/861,816 patent/US5461059A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-17 AP APAP/P/1991/000328A patent/AP282A/en active
-
1992
- 1992-06-15 CZ CS921822A patent/CZ182292A3/cs unknown
- 1992-06-16 NO NO92922358A patent/NO922358L/no unknown
- 1992-06-16 FI FI922773A patent/FI922773A/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-06-16 BG BG96487A patent/BG60680B1/bg unknown
- 1992-06-17 OA OA60229A patent/OA09835A/fr unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3161645A (en) * | 1962-12-18 | 1964-12-15 | Res Lab Dr C Janssen N V | 1-(1-aroylpropyl-4-piperidyl)-2-benzimidazolinones and related compounds |
US4219559A (en) * | 1979-01-10 | 1980-08-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-Heterocyclyl-4-piperidinamines |
US4430343A (en) * | 1981-11-06 | 1984-02-07 | Kanebo, Ltd. | Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same |
US4908372A (en) * | 1988-10-13 | 1990-03-13 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Antihistaminic piperidinyl benzimidazoles |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
FRANS JANSSENS ET. AL., JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 28, 1985, WASHINGTON, pages 1925 - 1933 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2668150B1 (fr) | 1994-11-18 |
OA09835A (fr) | 1994-08-15 |
US5461059A (en) | 1995-10-24 |
MA22321A1 (fr) | 1992-07-01 |
WO1992006977A1 (fr) | 1992-04-30 |
HU9202176D0 (en) | 1992-10-28 |
FI922773A0 (fi) | 1992-06-16 |
HUT61297A (en) | 1992-12-28 |
NO922358D0 (no) | 1992-06-16 |
JPH05503298A (ja) | 1993-06-03 |
KR927003589A (ko) | 1992-12-18 |
AP282A (en) | 1993-09-08 |
CA2071911A1 (fr) | 1992-04-18 |
BG96487A (bg) | 1993-12-24 |
PL169452B1 (pl) | 1996-07-31 |
IL99776A0 (en) | 1992-08-18 |
EP0505543A1 (fr) | 1992-09-30 |
CZ182292A3 (en) | 1993-01-13 |
AP9100328A0 (en) | 1991-10-31 |
BG60680B1 (bg) | 1995-12-29 |
NZ240274A (en) | 1995-07-26 |
PL169022B1 (pl) | 1996-05-31 |
FR2670783A1 (fr) | 1992-06-26 |
BR9106188A (pt) | 1993-03-16 |
RO108241B1 (ro) | 1994-03-31 |
NO922358L (no) | 1992-08-11 |
ZA918282B (en) | 1992-07-29 |
PT99266A (pt) | 1992-08-31 |
FR2670783B1 (fr) | 1994-11-18 |
IE913636A1 (en) | 1992-04-22 |
FI922773A (fi) | 1992-06-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0635003B1 (fr) | Derives de perhydroisoindole comme antagonistes de la substance p | |
EP0586490B1 (fr) | Derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
EP0527117B1 (fr) | Cyclopropylamino-1,3,5-triazines substituées | |
WO1992020654A1 (fr) | Nouveaux derives de perhydroisoindole et leur preparation | |
EP0217700B1 (fr) | Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique | |
EP0430771A1 (fr) | Dérivés de l'isoindolone, leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires pour la préparation d'antagonistes de la substance P | |
CA1206150A (fr) | Procede de preparation de polymethylene-imines disubstituees | |
EP0103497A1 (fr) | Nouveaux dérivés de la xanthine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
EP0350403A1 (fr) | Dérivés de (aza)naphtalènesultame, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant | |
EP0669331B1 (fr) | Dérivés de benzodioxane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
FR2668150A1 (fr) | Nouveaux derives du terbutylphenyl 1-amino 4-hydroxybutane, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant. | |
FR2717810A1 (fr) | Nouvelles aminoalkyl benzoxazolinones et benzothiazolinones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
EP0301936B1 (fr) | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
CA1117944A (fr) | Procedes de preparation de nouvelles piperazines disubstituees | |
EP1275647A1 (fr) | Nouveaux dérivés d'octahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
EP0155870B1 (fr) | 3-aminoazétidine, ses sels, procédé pour leur préparation et intermédiaires de synthèse | |
CH634311A5 (fr) | Derives du benzo(d)thiazole, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique. | |
EP0647639A1 (fr) | Hétéroarylpipéridines, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
FR2663929A1 (fr) | Nouveaux derives d'oxazolo pyridines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
EP0008259A1 (fr) | Nouveaux dérivés de la pipéridylbenzimidazolinone, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
EP0632035B1 (fr) | Nouvelles aminoalkylchromones, leur procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
EP1023287B1 (fr) | Derives de la 3-oxo-2(h)-1,2,4-triazine en tant que ligands des recepteurs 5ht1a | |
EP0035619B1 (fr) | Dérivés d'amino-3 (1H,3H) quinazolinedione-2,4 | |
CA1211441A (fr) | Procede de preparation de nouvelles piperidinoguanidines substituees, et des compositions pharmaceutiques en renfermant | |
CA1207768A (fr) | Carboxamidoguanidines, leur procede d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
AR | Application made for restoration | ||
ST | Notification of lapse |