BG60680B1

BG60680B1 - Р-заместени производни на 4-оксибутанамина, методи за получава- нето и приложението им

Info

Publication number: BG60680B1
Application number: BG96487A
Authority: BG
Inventors: Paule Bonnet; Remi Delansorne; Maurice Faure; Michel Lanquetin; Serge Zunino
Original assignee: Theramex
Priority date: 1990-10-17
Filing date: 1992-06-16
Publication date: 1995-12-29
Also published as: WO1992006977A1; HU9202176D0; FI922773A0; FR2670783B1; CA2071911A1; NO922358L; BR9106188A; CZ182292A3; KR927003589A; AP282A; RO108241B1; OA09835A; JPH05503298A; PL169022B1; FR2668150A1; NZ240274A; NO922358D0; PT99266A; IL99776A0; MA22321A1

Abstract

Производните са приложими в органичната химия, по-специално в терапевтичната, като антихистиминови препарати. Новите (4-фенил заместени) 4-окси 1-аминобутанови производни имат формула RB It Ζ-Λ RT--С— <снз Зз—\ *—* в която X означава азотен атом или >CH-NH, a R е цикличен заместител от групата, съставена от ксантинов или бензимидазолов заместител. Изобретението се отнася също до солите и оптичните изомери на съединенията, до метод за получаването им и до фармацевтичните състави, съдържащи като активен компонент поне едно от съединенията или една от неговите соли с минерална или органична киселина.

Description

Изобретението се отнася до нови производни на фенилоксибутаните, заместени в положение 1 с аминирана група, методи за тяхното получаване и фармацевтични състави, които ги съдържат.

В частност изобретението се отнася до нови производни на Фенилбутана, имащи в положение 1 на бутановата верига цикличен аминорадикал.

Изобретението се отнася по—точно до нови производни на

4-Фенил 4-оксил 1-аминобутана с обща формула

в която R_e е ЙОН.

=0.

-тетрахидропиранил χ е заместител.подбран между >Ц- и >CH-NHСН₃

R_ представлява СООН. третичен бутил или -С-СООН

I

СН₃ и R предста.Е ляна инкличен заместител подбран от групата., съставена от:

а) ксантинов заместител с Формула

където R_x и R_a, еднакви или различни, представляват водород или алкилов радикал, съдържаш 1 до 5 атома въглерод, с права или разклонена верига и R_a представлява халогенбензилов радихал с Формула

където Z е халогенен атом или радикала ~СН₂>CH_a0C₂H_s Сетокси етил).

б) бензимидазолов заместител с обша Формула

където R_u представлява водород или халоген, a R_g представ лява халобензилов радикал

където Ζ θ халогенен атом или етоксиетилов радикал.

Между съединенията е обща Формула I, впрочем, могат да се различат две подгрупи, а именно:

1. Съединения с обща Формула Т , за които R е ксантинов Д заместител, подбран от групата.съставена от пиперазинксантини- *те с обща Формула с

R₇— ——С—С СН₂ 2>₃—ьЛА»—R I_А,

R_B в която R представлява ксантинов заместител и пиперидиламиноксантините с обща Формула

с в която R е ксантинов заместител.

2.

Съединенията с обща формула I

В* в която R е бензимидазолов радикал, подбран от групата,съставена от пиперазинилбензимидазолите с обща Формула

в която R_u, R_s, R_e и R₇ са дефинирани по-горещи пиперидиниламинобензинидазолите с Формула

в която R_u, R_s, R_B и r₇ са дефинирани по-горе.

Между съединенията с обща Формула I могат да се различат съединенията, за които

R₇ представлява третичен Рутил и по-точно съединенията с обща формула т , в която R е бензимиВ дазолов радикал _}по-специално пиперазинилбензимидазолите с обща Формула

в която R_u и R_s са дефинирани по-горе,и пиперидиниламинобензимидазолите с Формула

*8” в която R₄ и R_s са дефинирани по-горе.

Наи-обшо действително предпочитаните съединения са тези, за които R₃ е р-флуорбензилов радикал и R_e е хидроксилна група.

Друга задача на изобретението е получаването на солите на съединенията с обща Формула I с минерална или органична ки селина, за предпочитане терапевтично съвместима. Тези, които , не могат да бъдат използвани в терапевтиката като иодати, периодати, салииилати или пикрати_?служат като средство за изолиI ране пречистване или охарактеризиране.

Освен това молекулите с обща Формула I съдържат поне един асиметричен въглероден атом и поради това могат да бъдат разделени на техните оптични изомери, по-специално чрез кристализация на сол с хирална киселина като d-камфорсулфонова киселина, d-дибензоилвинена киселина, И№лиетилтартрамова киселина или d-глвкозо 1-фосфорна киселина.

Съединенията с обща Формула I могат да бъдат разделени на техните оптично активни изомери чрез естерификация с помо щта на оптично активна киселина като 1-метоксиоцетна киселина и след това контролирано осапунване. Възможно е съшо така разделянето на естерите да се осъществи чрез ензимна хидролиза или чрез хроматография през колона?запълнена с хирален абсорбент.

Задача на настоящето изобретение жи метод за получаване на производните зиращ се с това, че за ксантиновите производни с формула деиствие на халогенирано производно на

II

I I

R, н е също така да предло с Формула I, характериI се провежда взаимо^-

А ксантина с обща Формув която и R_a имат значениятададени по-горещи ΗαΙ е хлорен или бромен атом, с халогенирано производно, подбрано от групата, включваща бензилово производно с обща Формула

III или етоксилирано производно

C₂H_S 0СН₂ СН₂ Hal

ПГ или Hal представлява хлорен или бромен атом и Z е халоген и получаване на ксантиново производното обща Формула

I I r₂ r_s в която r₂ и R_s са дефинирани по-горещи след това провеждане на взаимодействие на последното съединение с 4-С4-ФенилЗ

4-окси 1-аминобутан с обща Формула

R_e в която X, R_B и R_? са дефинирани по-горе и R представлява аминиран заместител, при което се получава съединение с Формула I ...

А

Когато X е >№ и R е ксантилов радикал, съединенията с

Формула I , могат да се получат при кондензацията на 4-халогеА но 1-Ср₇-фенил)>бутилово производно с Формула i

•i

Rs

CH J )₃—Hal

VI

I

I j

в която R_B и R₇ са дефинирани по-горе,a Hal е хлорен или бромен атом с пиперазин, блокиран с ксантинов радикал с Формула

в която R , r₂ и R₃ имат дадените по-горе значения.

Кондензацията се осъществява за предпочитане в разтво рител ,подбран между цикличните етери и/или алкохол, съдържащ до 3 атома въглерод с права или разклонена верига^при температура на кипене на алкохола или етера в продължение на 2 до 12 часа. Така се получава производно с формула

в която R , r₂, R₃, R_b и R₇ са дефинирани по-горе.

Когато X е >CH-NH- ,съответното съединение с Формула V се получава чрез кондензация на производно с обща Формула VI.

дефинирано по—горе,с 4—оксииминопиперидин с формула =N—OH VIII

Кондензацията се осъществява за предпочитане в разтвори тел_;подбран между алкохолите, съдържащи до 3 атома въглерод с права или разклонена верига,в присъствие на алкален агент_?като например алкални карбонати_fпри температура на кипене на подбрания алкохол продължение на Θ до 12 часа.

Така се получава производното

Ry

СН₂ З₃

=N—ОН

IX където R_B е хидроксилна група, a R₇ е дефиниран по-горе.

Оксиаминовото производно СIХ5 след това се редуцира в първичен амин в среда на алкохол, съдържаш 1 до 3 въглеродни атома и с права или разклонена верига^с алкален метал и при температура_?подбрана между 2О°С и температурата на кипене на алкохола^в продължение на 2 до 12 часа,в зависимост от избраната температура. Така се получава аминирано производно с Формула

ОН

СН₂ 2>з

—νη₂ в която R₇ е дефиниран по-горе, което се кондензира със съе динение с обща формула IV· за да се получи съединение с Формула

в която R_x, r₂, R₇ и R₃ са дефинирани по-горе.

Тази кондензация се осъществява в присъствие на разтворител^подбран между алкохолите,съдържащи от 1 до 5 въглеродни атома с права или разклонена верига,или полярен разтворител в присьствие на алкален агент, карбонат на алкален или алкалоземен метал и катализатор,като например йодид на алкален метал.

Карбонатите могат да бъдат тези на калция, натрия, калия. Кондензацията се провежда при кипене на разтворителя в продължение на време,-което варира от 4 до 30 часа,в зависимост от условията.

По този начин се получават серия производни с обща

Формула I С пиперидиламино2> или пиперазинилксантиново

А производно. Същите могат да бъдат окислени в кетони CR_e=(p чрез въздействие с окислителен метален агент.

Така получените нови ксантинови производни с обща Фор мула и могат да бъдат превърнати в присъединителни соли с минерални или органични киселини, за предпочитане терапев втично съвместими. Тези присъединителни соли представляват съшо предмет на изобретението.

Като кисени, които могат да бъдат използвани за получаването на солите_?могат да бъдат цитирани например солната киселина, бромоводородната киселина, сярната киселина, фосфорната киселина, оцетната киселина, пропионовата киселина, малеиновата киселина, Фумаровата киселина, лимонената киселина, бензоената киселина, метансулфоновата киселина.

Новите производни с обща Формула т се пречистват, коА гато това е необходимо, чрез физични или химични методи, като например рекристализация или хроматография.

Тези производни се идентифицират и определят количестве9 но във връзка с Фармакологичните опити с класически аналитич ни методи, като например елементен анализ, инфрачервена спектроскопия, ултравиолетова спектроскопия, ядренонагнитен резонанс, високоефективна течна хроматография.

За получаването на съединенията с обща Формула I, в която R е бензимидазолов радикал и χ е >№ ^халогенираният бензинидазол с обша Формула

XI в която R_u е дефиниран по-горе, a Hal е хлорен или бромен атом^се кондензирахалогенопроизводно^подбрано

образувана от бензиловите производни с обша Формула

Н₂—Hal

III и етоксилираните халогениди с обша Формула

CH₃-CH₂-0-CH₂-CH₂-Hal ЦГ в която Hal е хлор или бром и Z е халоген^като се получава заместено халогенирано бензимидазолово производно с обша

Формула

XII в която R^ е дефиниран по-горе и в частност е хлор или водород. Кондензацията на съединение XII с пиперазина се провежда

в разтворител подбран за предпочитане между ароматните заместени или незаместени въглеводороди, като например толуол, ксилол или бензол. Предпочита се да се работи при температура между 40 С и температурата на кипене на разтворителя в продьлжение на 4 до 24 часа_fв зависимост от подбраната температура.

По този начин се получава бензимидазолово производно с обща Формула

XIII в която R₄ е водород или хлор и R_s е дефиниран по-горе, което след това се кондензира с 4-халогено 1-С4-|?₇-фенил2>бутан с Формула

СН₂ )₃—Hal

VI

Rb в която Hal е хлор или бром, и R_e и R₇ са дефинирани по-горе, при което се получава съединение с обща Формула

СХЕМА НА СИНТЕЗА НА БЕНЗИМИДАЗОЛОВИТЕ ПРОИЗВОДНИ Ιθ,,

Сх = >CH-NH- и R = бенз имидаз о ли л2>

етап.

//

Съединенията с формула Д се превръщат в о.нитроанилин

^N0₂ ^МН₂

(A) или Hal CH₂CH₂OCH₂CH₃

III’ етап. Редукция на нитрогрулата в o. Фенилендиамина до съответното

РсИс R—ОН

хНМН₂

XVI етап. Излизайки от

I

Rs производно с Формула χ се получава тетрахидропираново производно с Формула

Η₂Ν-

ОТНР

I сн₂ >₃—сн—

_*7 в която алкохолната Функционалност е блокирана

XIV под формата на тетрахидропиранов етер С отнрз .

етап. Получаване на тиоцианат XV при въздействието на сяровъглерод в алкална среда върху тетрахидропирановото производно

ОТНР

S=C=N- ζ ^СН= ^?з~СН— —*^{7 Х V} етап. Кондензация на Фенилендиамина XVI с тиоцианат XV като се получава тиокарбамид д

XVI 'NH

OTHP

XVII етап. Цихлизация в среда на ароматен въглеводород и в присъствие на десулфуриращ агент като се получава бензимидазолово съединение

XVIII етап. Киселинна хидролиза на тетрахилропирановия етер XVIII- Тази реакция се провежда в алкохол при много меки условия. при което се получава бензимилазолово произволно с обща Формула I , в която χ = >CNH~

Така получените съединения с обща Формула I, съдържащи бензимидазолов заместител с обши формули да бъдат

Ιθ„ ΜΟΓ&Ύ

- окислени в съответния кетон под действие на окислителен метален агент

- превърнати в присъединителни соли с минерална или органична к иселина,

- пречистени чрез същите методи.както е описано по-горе за ксантиновите производни,

- идентифицирани .определени количествено във връзка с Фарма кологичните изпитания чрез същата техника^както е описано погоре.

Съединенията с обща формула I се характеризират с интересни Фармакологични свойства, антихистаминови и антиалергич ни.

Производните с обща Формула

за които R е бензимидазолов радикални техните физиологично предпочитани соли притежа ват също антихистаминови свойства чрез въздействие върху Щ рецепторите от съшия тип^какъвто се среша с астемизола

С AsbemizoD.

Съединенията с обща формула I намират поради това приложение в терапевтиката, по-специално при алергични смущения и при лечение на астма.

Настоящето изобретение има също така за задача да предложи Фармацевтични състави, съдържащи като активен елемент производно с обща Формула I или някоя от Физиологично предпо читаните му соли, смесено или свързано с Фармацевтично приемлив ех с ципиент.

Така получените фармацевтични състави могат да се пред ложат под форма_fподходяща за орално приложение, като например таблетки, хапчета, капсули или състави,подходящи за сублингвално приложение, назално приложение, инжектиране, състави за пиене, за приложение в офталмологията, както и като аерозоли или състави за ректално приложение.

Общата, дозировка може да бъде между 1 мг и 20 мг. Дневната доза варира от 1 до 1ОО мг привъзрастни.

Дадените по-долу примери илюстрират изобретението,без /4 да го ограничават. Точките на топене са определени с апарат Метлер, освен ако не е упоменато обратното. Инфрачервените спектри са снети с помощта на спектрофотометьр Perkin Elmer 1600 серия FTIR. U. V. сектрите са снети със спектрофотометьр Kontron, Uvikon 860. Количественото определяне чрез високоефективна течна хроматография CHPLC? са проведени с Waters 6ООЕ, снабден с АРС4 интегратор.

ПРИМЕР I.

1, З-динетил-7-С 4-ффлуорбензил?-8-£1-С 4-С4-третбутил-Фенил?t—

4-хидроксибутил?4-пиперидил?амино]-ксантин СI„?

А

Стадии А. Хидроксииминопиперидин

46. 2 г пиперидин-4-он хлорхидрат се нагрява при кипене и при разбъркване с 38.4 г хидроксиламин хлорхидрат в 250 мл етанол и в присъствие на 100 г натриев карбонат. След 3 ч кипене на обратен хладник кипящата суспензия се Филтрува и твърдият остатък се промива 4 пъти с 1ОО мл кипящ етанол. Алкохолният разтвор се концентрира под вакуум. Твърдото вещество се отнема с метилен хлорид, Филтрува се върху селитов Филтър и отново се концентрира до сухо. Получава се 34. 1 г бял продукт с т.т. = 117.2°С, монопетно в ССМ Стънкодлоина хроматография) в система метанол 1ОО, амоняк 2 върху плака от силициев двуокис СMERCK? и проявяване с CuCI₂ нинхидрин.

Стадии В. 1 — С 4-С4-третбутил?-фенил-4-хилрокси 1-бутил)-4хидрокси иминопиперидин

Смес на 11.4 г 4-оксиминопиперидин и 24 г 4-хлор—4 С4-третбутил-фенил?-1-бутанол и 100 г натриев карбонат в 1ОО мл етанол се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 8 часа. След това се концентрира под вакуум и след охлаждане се отнема с вода за елиминиране на минералните соли. Продуктът се екстрахира с метиленхлорид и след сушене вър15

ху натриев сулфат и отделяне на разтворителя, продукта се прекристализира в изопропилов етер. Получават се 27 г бели кристали, Т.т. : 128. 5—131 °C.

Стадии С. 1,3 диметил-7С4-Флуоробензил-)8-хлорксантин

Разтвор на 43 г 1,3 диметил~8~хлорксантин в 200 мл вода и 20 мл 10N натриева основа се довежда до 7О-8О°С и в продължение на 4 часа при тази температура се въвеждат 27.6 мл 4-хлорбензилхлорид. По време на това добавяне на малки порции се добавя 20 мл 10N натриева основа, за да се поддържа алкално pH. Когато добавянето завърши^се нагрява оше 2 часа при 70-80°C и след това се оставя да се охлади при разбъркване. Прецежда се, мие се с вода до неутралност и след сушене про дуктът се прекристализира от ацетон, при което се получава г чист продукт, т.т. 183-184 °C.

Стадии D. 1-4-[С4-третбутил-оенил)-4-хидроксил)-1-бутил-4 аминопиперидин

Разтвор на 25.5 г на оксима от стадии А в етанол Ссушен 1 нощ върху молекулно сито 4А> се редуцира при кипене с натрий; след като целиятнатрии се изконсумира С23. 5 г2>,кипенето се продължава още 1 час и след това се охлажда под азот. Добавя се разтвор на 57 г Cl Н N4 в 200 мл вода и етанолаТ се елиминира максимално възможно под вакуум. Образуваниигамин се екстрахира с п-бутанол и след промиване с вода се концентрира до сухо под вакуум. Отнема се с метиленхлорид, суши се върху S0t4.Na₂> Филтрува се и се концентрира до сухо, рекристализира се в смес на хексан С100 частиЗ и метанол С1 част?, при което се получава! 13.3 г продукт, т.т.: 99. 2°С.

Стадии Е. 1, З-диметил-7-С4-флуорбензил)-8-С1-С4-третбутил-Фенил-4-хидрокси>-бутил)4-пиперидил)-амино!-ксантин СI

Смес на 32 г 8-хлоро-7-С4-Флуоробензил5-теофилин, 16 г натриев колил, 30 г 1 -[4-С4третбутил-Фенил)—4-хилрокси)-бу— тил-4-аминопиперидин, 12 г натриев карбонат и 200 мл диметилФормамид се нагрява при кипене на обратен хладник и под азот в продължение на 24 часа. След охлаждане се излива в 800 мл ледена вода, изцежда се и се промива до неутралност. Продуктът се пречиства върху колона с двуалуминиев триокис с хексан, изопропилов етер и след това с ацетон. След концентриране на аиетоновата Фаза се получават 17.6 г твърдо вещество, което се прекристализира в смес на 3 части хексан и 1 част ацетон.

С точка на -топене: 95 О .

АнализC₃₃H_U3N_B0₃F изчисл. %: С 67.09 Н 7. 3 N 14.22 F 3.22 устан. : 67.10 7.27 14.03 3.18

UV СМвОНЗ: λ max в nm: 296 и 216.2

IR СКВгЗ: cm¹: 1224, 1625, 1640, 1695, 3300, 3400 *Н NMR CCDCI₃. инертен еталон TMS» ό в pptn>:

1,3CS, 9Н, СССНдЗ з? ,3,38CS,3H,N-CH₃2) ,3,52CS,3H,N-cH₃2> ,4,60 Сtd,1Н,-CH-CD , 7 до 7,40 Cm,8H аромЗ .

X лорхидрат: т.т. 167.169°С фумарат: т.т. 179°С

ПРИМЕР II 1,3-диметил, 7-С-4-Флуоробензил),8-[4-С4-третбутилоенил)-4—хидроксибутил)-пиперазинил)—ксантин CI }

А

Стадии А: 1-t4-третбутилфенил)-4-хилроксил-бутилпиперазин

6. 36 г анхидрид на пиперазинова база се разтварят в 19 мл етанол при 2О°С. След пълното разтваряне на пиперазина наведнъж се добавят 8.90 г 4-хлоро-1-Г4-С4-третбутилФенилЗ]1-бутанол. Сместа се държи при 8О°С в продължение на 6 часа, оставя се да се охлади до 20°С и реакционната среда се екстрахира с изопропилов етер. Продуктът се прекристализира в етилацетат. Получават се 6 г продукт. Т. т. : 114-115°С.

Стадии В. 1,3—линетил 7-С 4-а>луоро0ензил) 8-Е 4-С 4-третбутил

Фенил)4-хидрокси)-бутил)-пиперазинил]-ксантин

В 1 ОО мл абсолютен етанол се смесват 16.53 г 7-С4-флуоробензил)-8—хлоротеофилин и 14.86 г 1-Е 4-С 4-трет бутилфенил) 4-хилроксил)-бутилпиперазин. Сместа се довежда до 8cfc в продължение на 9 часа. Когато реакцията завърши,етанолът се отделя под вакуум и продуктът се екстрахира с метиленхлорид.

След кристализация в 1 обем етанол и 2 обема изопропилов етер

се получават	6 г от	продукта.	Т. т. :	145°С.
Анализ: С_заН	»»a.N_BO₃F
Изчисл. %: С	66, 63	Н 7,11 N	14,57	F 3,29
Устан. :	66,24	7,08	14,53	3,65

UV CELOH abs): λ max nm: 291,6 и 205,8

IR С КВгЗ: v cm”¹ : 1222, 1440, 1510, 1660, 1700, 3180 ^АН NMR CCDCI₃ инертен ет. TMS. ό _ррт): 1,3 С S. 9Н. СС СН₃) ₃,

3,35 Cs.3H,N-CH₃^ . 3,52 С S. ЗН. -N“CH₃5 , 4,65 СЕхЛН» -СН~(Х> ,

6,9 -7,40 Cm, ΘΗ а ром. )

Хлорхидрат: т.т. 202-204°C фумарат: т. т. ΘΘ—89°С

ПРИМЕР III —С4-флуоробензил)-2-Е4-С 4-третбутилфенил)-4-хидрохсибутил)пиперазино]—бензимидазол

Стадии А. 2-хлорбенз инидазол

Разтвор на 2-хидроксибензимидазол С40.2 г) в 93 мл фос форен оксихлорид се държи при кипене на обратен хладник и при разбъркване в продължение на 6 часа. В края на реакцията температурата се довежда до -10°С и се хидролизира с ЮО г счукан лед и 100 мл ледена вода. Постепенно се добавя' 249 мл 10N натриева основа, за да се достигне неутрално pH. Продуктът се филтрува, промива се с минимално количество вода. Крис

талите се отделят с горещ, етанол. След охлаждане се Филтрува и алкохолният сироп се концентрира до сухо.

Стадии В. 2-хлоро 1-С4-Флуоробензил)-бензимилазол г 2-хлорбензимидазол се разтваря в 74 мл вода и

17.35 мл 30%-на натриева основа. Сместа се нагрява при 82°С и бавно се добавя 23.76 г 4—Флуоробензилхлорид в продължение на 5 часа. Когато реакцията завърши_fce охлажда до 20°С и се екстрахира с метиленхлорид. Продуктът се прекристализира в етилацетат.

Стадии С. 1 -С 4-Флуоробенз ил) -2-пиперазинилбенз имилазол

В 168 мл ксилол се въвеждат 40.8 г пиперазин анхидрид и г 2-хлор-С4-Флуоробензил}-бензимилазол. Сместа се нагрява при 8О°С в продължение на 10 часа. Когато реакцията завърши, температурата се довежда до 20°С и pH се довежда до 2 с воден разтвор на 30%-на солна киселина. Промива се с вода и pH се повишава до 11 с натриев карбонат. Продуктът се екстрахира с изопропилов етер. Накрая се получава. 46 г продукт.

Стадии D. 1-С 4-Флуоробензил>2-[4-С4-Стретбутилвенил)4-хилрок сибутил) —пиперазино]бензимилазол

В 80 мл п^_6утанол се смесват 28. 5 г 2-пиперазино-1

С4-Флуоробензил2>бензинидазол, 9. 7 г натриев карбонат, 13.66 г натриев йодид и 30 г 4-хлоро 1-[4-третбутилJ-фенил-1-тетрахидропиранилоксибутан. Разтворът се държи при lOCfc в продължение на 16 часа. Когато реакцията завърши, продуктът се екстрахира с изопропилов етер, органичната Фаза се промива до неутралност и след това се концентрира до сухо. Алкохолната Функционалност се освобождава чраз хидролиза с О. 6%-ен разтвор на солна киселина в продължение на 45 мин. Продуктът отново се екстрахира с етер, неутрализира се с натриев карбонат и се прекристализира от изопропилов етер с минимално количество етанол. Получава· се 19.90 г чист продукт с температура на топене 179. 2°С.

Анализ: C₃₂H_3aNu.0F

Изчисл. >ί:	С 74,70	Η 7,58 N 10,89	F 3,69
Устан.:	73,57	7,73 10,71	3,66
UV СМеОН?:	λ max nm: 285,6 и 213
IR С KBrD:	-1 v cm :	954, 1080, 1129,	1609, 3222

¹Н NMR CCDCI₃ инертен ет. TMS, 6 ррпР : 1,3 С S, 9Н. С< СН₃? ₃»

4,65 С Ld, 1 Н» -СН-Об » 5,15CS,2H,-СН₂-0ензил? 6,90-7,65 С_т, t- аром?

Хлорхидрат: т.т. 173-175. 5°С фумарат: т.т. 196-197°С

ПРИМЕР IV 1-С4-Флуоробензил?-2-[4-третбутил)фенил-4-хилрокси бутил)-4-пиперилил>-амино]-бензимидазол СI

В

Стадий А. 1-хлоро-[4-третбутил-фенил?]-бутанол

200 г 1-хлоро-С4-третбутил-фенил? З-бутанон се разтваря в 1680 мл метанол. След това в продължение на 30 мин се въвежда разтвор на 16. 78 г натриев борхидрид в 151 мл вода и

1.31 г натриева основа. Температурата на реакционната смес се поддържа между 1О и 20°С по време на добавянето на натриевия борхидрид. Оставя се при разбъркване в продължение на 5 часа и след това метанолът се отделя под вакуум. Средата се екстрахира с изопропилов етер и се прекристализира в 2 обема хексан. Получава се 183 г от продукта. Т.т.: 50.9 -51.3°С.

Стадий В. 1-хлоро-1-[4-третбутил-фенил]-4—тетрахидропиранил оксибутан

В 8.7 мл дихидропиран се въвежда^- 1О мг р-толуолсулфонова киселина CAPTS?. Към тази смес в продължение на 30 мин и при 6О°С се добавя 1-хлоро-[4-трет бутил-фенил- бутанол-4 С20 г?. След добавянето се нагрява в продължение на оше 30 мин между 60 и 65 С. ОстаЕя се да се разбърква в продължение на 90 мин и се добавя 0.5 г натриев бикарбонат. Разбърква се още 1 час. Тетрахидропираниловото производно се използва в следващите реакции без допълнително пречистване.

Стадии С, NC4-Флуоробензил)Фенилендиамин г bjC 4—Флуоробензил) 2—нитроанилин се редуцира в присъствие на 34 г 5% pd^нанесен върху въглен,в среда на метанол С560 мл) при поток от водород при нормални температура и налягане. След завършване на реакцията се продухва с азот, филтрува се върху селитов Филтър и се концентрира до сухо; рекристализира се в изопропилов етер. Така се получава желаният Фенилендиамин .

Получено тегло: 98. 5 г

Необходимият N~C4-флуоробензилУ 2-нитроанилин се получава чрез алкилиране на 2-нитроанилина с 4-Флуоробензилхлорид в метилетилкетон.

Стадий D. 1 -[ С 4—гретбутилфенил) -4-тетрахидропиранилоксибутил 1 4-хидроксиимино пиперидин.

58.4 г 1-хлоро-[4-трет бутилфенил) 1-Стетрахидропиранилокси)бутан се нагряват на обратен хладник и при разбъркване с 20 г 4-хидроксимино пиперидин и 20 г натриев карбонат в 200 мл етанол. След 20 часа кипене на обратен хладник се концентрира до сухо и се отнема с вода, екстрахира се с метиленхлорид и се концентрира до сухо под вакуум. Получават се 70.5 г от продукта. Прекристализира се в метанол и се получава· 40 г твърдо вещество с т.т. 150 - 151 С?

Стадий Е. 1-СС 4-трет бутилфенил)-4-тетрахидропиранилоксибут ил]-4-амино пиперидин

В реактор от 1 л с 25. 5 г метален натрий се редуцира разтвор на съответния оксим С35 г в 235 мл етанол) в продълже ние на 1 час и след пълното изчерпване на натрия се нагрява на обратен хладник половин час и след това се охлажда под азот. В реакционната среда се въвежда при разбъркване разтвор на 60 г амониев хлорид в 250 мл вода. Екстрахира се с изопропилов етер, промива се с вода, суши се върху натриев сулфат и се концентрира до сухо. Пречиства се чрез рекристализация в метанол, за да се елиминира нерелуциранияТи евентуално присъстващ в системата оксин. Брутният амин след концентриране на метанола се пречиства през колона със силициев двуокис с помош1у на хексан и след това-елуиране с метанол и концентриране до сухо. Получават се 25 г от продукта под формата на гъста маслообразна течност.

Стадии F. 1-Г4-трет бутилфенил-4-тетрахидропиранилоксибутил] из от иопианат опиперидин

В реактор от 250 мл се поставят 10 мл ΝαΟΗ 10Ν ^и 50 мл вода и след охлаждане до 5°С се добавя¹ 6 мл сяровъглерод. В продължение на 1 час при температура между 1 и 10°С се въвежда разтвор на 19.5 г от амина от предишния етап Е в 100 мл вола и оцетна киселина за получаване на pH 7-8. Разбърква се още 2 часа при температура между О и 1О°С. Проследява се изчезването на амина с тънкослойна хроматография СССЮ върху силициев двуокис в смес CHCI₃~ етанол 7-3. Температурата се довежда до 20°С и на капки се добавят 10 мл етилхлоркарбонат в продължение на 3/4-ти часа_fбез да се надвишава 30°С. След това се нагрява в продължение на 2 до 3 часа при температура между 50 и 6О°С в солна баня до оцветяването в кафяво на хартиен индикатор с оловен ацетат.

СССМ върху Si0₂ с циклохексан: 3- етилацетат 73.

След охлаждане се екстрахира с метиленхлорид, промива се, суши се и се концентрира до сухо. Продуктът се пречиства през колона със силициев двуокис*напоен с хексан^и елуиране със смес на циклохексан 5-етилацетат. Получава се 15.3 г вискозен продукт.

Стадии G. N~f1^_t4-Стрет бутилоенил)-4-тетрахилропиранил] пиперилинил]-оксибутил! N~i2-С4-флуоробензил)-анинооенил]тиокарбамид

В 150 мл метанол се смесват 25.4 г 1-[4-Стрет бутилфенил? 4-тетрахидропиранилокси бутил] 4-изоцианато-пиперидин и

18.3 г 4-флуоробензил 1,2—Фенилен-диамин и се сместа се оставя да -престои 24 часа. Концентрира се до сухо под вакуум

и се пропуска през колона със силициев двуокиснапоен с цик лохексан^за елиминиране на остатъчния ароматен амин. Тиокар бамидът се екстрахира с етилацетат. Получава се 33 г масло образно вещество.

Стадии Н. 1-С4-ФлуоробензилЗ 2-[4-€трет бутилфенил)-4-хил роксибутил) 4-пиперилиланино]-бензимидазол

В 200 мл бензол при кипене на обратен хладник се нагряват 33 г от тиокарбамида, получен в стадий G и 1Θ г дициклохексил карбодиимид в продължение на 5 часа. След завършване на реакцията се охлажда, промива се с вода и след това с воден разтвор на натриев карбонат и след това с вода. Суши се и се концентрира до сухо пол вакуум, остатъкЯГсе отнема с 100 мл метанол и 20 мл вода и след това pH се довежда до 1 с кон центрирана солна киселина; краят на реакцията се контролира с ССМ върху силициев двуокис с хлороформ 7. Етанол 3 C(JV проявител и иодоплатинат). След разреждане с вода се неутрализира с натриев карбонат и след това-с натриева основа, така че да се постигне pH 12. Екстрахира се с метилен хлорил, промива се с вода, суши се, Филтрува се и се концентрира до сухо. Получава' се 37 г суров продукт, които се промива с изопропилов етер и се получават 24 г от чистия продукт. Продуктът се прекристализира в етилацетат, съдържаш малко метанол. Т. т. :

164. 8 - 165. 2°С.

Анализ: C₃₃H_U1N_UOF

Изчисл. %:	С 74,96	Η 7,82	N 10,60	F 3,59
Устан. :	73,80	7,80	10,30	3,50
UV СМеОНУ	λ max nm: 286,2,	249,4 и	218,43
IR < KBrD	-1 р cm :	1087, 1227, 1570,	1616, 3068,3227

¹Н NMR CCDCI₃ инертен ет. TMS. 6 рргтР: 1,3 CS»9H> СССН₃^> ₃.

4,02 С Ld.lH, -СН-СР . 5,ОЗС S» 2Н» ^_СН₂~6ензил) 6,90-7,55 Сщ, аром?

Хлорхилрат: т.т. 2О4-2О6°С фунарат: т.т. 177°С

ПРИМЕР V

Принери за получаване на фармацевтични форми

А) Желатинови капсули

Активно вещество г

Лактоза

1ОО г

Микрокристална целулоза 23 г

Магнезиев стеарат

Колоиден S i0₂

Количество за 1ООО капсули

В2> Таблетки

Активно вещество г

Лактоза за пресоване 1360 г

Avicel PHI 01

Preci rol

S00 г

SO г

Колоиден Si 0₂ г

Количество за 1ОООО таблетки

Разтвори за пиене

Активно вешество

150 мг

Консерванти мг

D2)

7О%-ен р-р на сррбитол

Пречистена вода qsp

Инжекционен разтвор

Активно вещество

150 г мг

СS/солна Форма}

Натриев хлорид

Мононатриев фосфат qs Ph 5. 5/6

Вода PPI qsp мг мл

Е2>

Свещички

Активно вещество

2. 5 мг

F}

G}

Witepsol Н35/Н37/ 50/50

Аерозоли

Активно вещество

Сорбитол триолеат

Разпръскващ агент qsp

Колири qsp 3 г

3%

2-2. 5%

1ОО%

Активно вещество под

Формата на хлорхилрат мг

Бенз алк ониев хлорид

О. 00125 мг

Пречистена вода qsp мл фармакологично изследване на съединенията съгласно изобрете нието.

фармакологичните изследвания на съединенията съгласно изобретението имат два аспекта: охарактеризиране на принципната активност от антихистаминов Н_х тип и установяване на евентуалните странични нежелателни ефекти въърху централната нервна система С LIHC?. Всяка от тези цели позволява както измерването in vitro на афинитета за специфичните рецептори, така и изследване върху отделен орган като молели за Фармакологичните активности in vivo.

I Охарактеризиране на анти-Н^ активността

1.1 Определяне на афинитета за рецепторите Н₄

Нарастващи концентрации на изследваните съединения се оставят да зреят с мембранни състави от хомогенизати от мозъчна кора от плъх или от бял дроб на индийско свинче CCaviaD в присъствие на специфичен лиганд на рецепторите Н_±: мепирамин, белязан с тритий с Фиксирана концентрация от 2 пМ. След 30 мин при 25°С и pH 7.4 в буфер 5ОщМ трие—HCI за мембраните от мозъчна кора или 0. 5 Μ Να^ΗΡΟ»,^ КН₂Р0,> за мембраните от бял дроб, като остатъчната свързана Фракция на белязания с тритии лиганд се определя чрез сцинтилация в течна среда след

Филтруване с апарат от тип Brandel и няколко промивки. Връзката между концентрацията на съединението, което се изследвали инхибирането на специфичната връзка на тритиирания мепирамин с Н_хрецепторите позволява изчисляването на 5Ο>ί—но инхибирашата к онцентрация С CI_5О^ При тези експериментални условия съединението от пример _g

III показва CI_SO 1.1 х 10 М върху -рецепторите за мозъчна кора от плъх и 2,7 χ 1О М за —рецепторите за бял дроб от _

индийско свинче срещу съответно 1 χ ΙΟ М за терфеналина, неседативна сравнителна анти-Н_х субстанция СWoodward and

Munro, 1982?. Двата продукта впрочем притежават твърде сходен афинитет in vitro за рецепторите Н₄ при двата различни вида.

1.2 Изследвания върху илеум Схълбочно черво)от индийско свинче.

Последователни концентрации на изследваните съединения се изпитват по отношение на сьшата гама нарастващи концентрации на хистамина, които действа с рецепторите си от тип Н_хвърху гладките мускулни влакна на вътрешните стени на илеума, поставени в баня съгласно техниката.подробно описана от Perry et coll. Cl970). Отместването на връзката между ефекта на кон трактиране и концентрацията на хистамина от изследваното съе— динение показва анти~Н_± активност.

При тези експериментални условия съединението от пример

III и терфенадина се отнасят по приблизително еднакъв начин:

никакъв ефект при 10 м» инхибиране от конкурентен тип Ст.е.

позволяващ да се установи интегралноста на действието на хмс-в тамина при завишена концентрация) при ΙΟ М и частично необратимо инхибиране Ст.е. антагонизиращо част от предизвиканата от хистамина контракция^независимо от концентрацията му) при —5

Ю И- Ако съединението от пример III изглежда малко по-актив-6 -5 но от терфенадина при Ю М^изглежда, че е обратното при 10 И, без нито един от нюансите да бъде определяш между двата про-

1.3 Изследване на бронхоспазьм от хистамин при индийско свинче.

Инхалацията на аерозол с елин промил хистамин Сразтвор в дестилирана вода пулверизиран с апарат Hospitak) предизвиква при индийско свинче бронхоспазьм, който се придружава от имобилизиране на животното върху хълбока му. Времето, след което животното ние на максимум тентно време и пада върху хълбока си^се измерва в продълже мин. Тази продължителност се нарича “резис то се удължавакогато животните предварително са получили вешество,притежаващо анти~Н_х свойства. След наблюдение в продължение на 300 сек животните се считат защитени от бронхоконтрактивното действие на хистамина С Olsson, 1971}.

При интрапарентерално приложение се постига почти пълна защита на всички изследвани животни 30 мин след въвеждането на Ю мг/кг терфенадин или на съединението от пример III, като тяхната активност е твърде близка. От 1 до 3 мг/кг терфенадин и съединението от пример III са по-малко ефикасни при тези експериментални условия. В този интервал на дози регресионната крива позволява да се изчисли 50%-ната ефикасна доза за всеки от продуктите: около 6.7 мг/кг за съединението от пример III и около 7 мг/кг за терФенадина.

За орално администриране е изследвана една единствена доза от Ю мг/кгув зависимост от времето. Индийските свинчета получили тази доза терфенадин или съединението от пример III прекарват аерозолния тест с хистамин 30 мин , 1,2,4,6,8,12 и 24 часа след обилно хранене С8 животни на продукт за всяко от изпитваните времена}. ТерФенадинът защитава третираните животни само в продължение на 4 часа, докато всички животни^получили съединението от пример 111^са напълно защитени от ефекта на инхалирания хистамин до 12 часа след приемане на анти~н₄съединението. След 24 часа пълна защита 0 5 мин } се проявява все още при 50% от животните,третирани със съединението от пример III, което всъщност представлява по-голяма продължителност на действието от това на терфенадина.

В заключение съединението от пример III се отличава между съединенията съгласно изобретението като притежаващо принципна анти-Н_± активност със същата мощност^както терфенавърху рецепторите, инхибиране на контракцията дина С CI от хистамин на илеума, изолиран от индийско свинче, DE_SO при интрапарентерално администриране срешу бронхоспазъм от хистамин при индииско свинче}, но с продължителност на действие^ по-голяма при орално администриране Сбронхоспазъм от хистамин при индииско свинче}.

II Изследване на евентуалните странични явления върху UHC.

2. 1 Измерване на афинитета за различните невромедиатор ни рецептори.

Съединението от пример III, подбрано на базата на него

вата анти~Н_А активност^се сравнява с две други анти-Н_х молекули, представителни за две групи от този клас Фармакологични агенти. Мепираминьт принадлежи на първата група, която прите жава остатъчни седативни свойства върху ЦНС. Терфенадинът е пьрвиятпредставител от втората генерация анти-Н^» които се счита за лишен от вторични ефекти върху ЦНС СGarrison, 1990}.

Батерия от мембранни рецептори от различни органи на плъх се изследва съгласно същия принцип_?както Н^~реи©птора при резюмираните по-долу условия:

- Аденозин Α_χ: мозъчна кора, 90 мин. при S5°C в 50 тМ трис-HCI с pH 7. 7 срешу 1 пМ Н~ииклохексиладенозин.

- Аденозин А_а: стриатум, 60 мин при 25°С в 50щМ трис-HCI с pH 7. 7^допълнени с 50 пМ циклопентиладенозин, 10 mM MgCI₂ и аденозин—дезаминазa CO. 1 единици/мл}, срещу 4 пМ Н NECA

С5’-^-етилкарбоксамидоаденозин}.

- Мускариник Μχ-' пул ^от мозъчна кора, стриатум и морско конче, 60 мин при 25°С в 1О mH Να2ΗΡΟΙ|.·^/ΚΗ2ΡΟ||. е pH 7. 4 срещу пМ Н~пирензепин.

- Мускариник М₂: пул от сърце, илеум и малък мозък, 60 мин при 22°С в 50 шМ трис-HCI с pH 7.5 срешу 0.5 пМ Η~ΟΝΒ

С хинуклидинилбензилат}.

- Главни центрове за бензодиазепините: цял мозък, 90 мин при О°С в 50 nN трие-НСI ^с pH 7.1 срещу 0. 3 _ПМ ³Н^_Ф^лУ^нитразепам

-. Странични центрове за бензодиазепините: мозъчна кора, 90 мин при 25°С Е 90 пМ Ма₂НРОц. ^ZKH₂PO_U. 81 mM NaCI и 9,5 тМ KCI при pH 7,4 срещу ³Н-РК11195

- GABA^: цял мозък, 20 мин при 4°С в 50 тМ трис-HCI при pH 7,2^допълнен с 0,5 промила Triton Х-100 срещу 5 пМ ^Зи

Н-мускимол

- ΘΑΒΑθ: малък мозък, 10 мин. при 22°С в 50 тМ трис-HCI при pH 7,4 допълнен с 1,2 тМ MgSO^ и 2,5 оМ СаС! ₂ срещу 20 пМ ^Н-баклоФен

- Сигма рецептор: цял мозък, 2 часа при 22°C в 50 тМ трис~НС1 при pH 8 срещу 2 пМ ^Н-С+?ЗРРР f 3-С 3-хидрок сифенил? -N-C1 -пропил? пиперидин-J .

Както при рецепторитевръзката между процента на ин— хибиране на специфичната връзка на белязания с трития лиганл, в зависимост от нарастващите концентрации на мепирамина, терФенадина или съединението от пример III позволява да се изчисли CJ.Q на всеки продукт за всеки рициптор. Колкото CJ.Q е помалко, толкова афинитета?е по-силен. Когато инхибирането е само частично и позволява изчисляването само на теоретична

С1__л „по-висока от 10 М„се счита, че афинитетът е много слаб, 50 ⁷ дори нулев.

Таблицата по—долу показва свойствата на трите изследвани Н„ антихистамина.

^С150^СЮ	мепирамин	терфенадин	съединение пример III
Мускариник	М_А 3,8х10^_6	>10^_3	>ю-⁵
Мускариник	М 3,5х1О^_6	>ю“⁵	>1О-⁵
-7 Сигма рецептор 5,9x10	>1О-⁵	>ю~⁵

Центрове за бензодиазепините:

-централни	>10 ³	-5 >10	> 10	-5
		-5		-5
-периферни	>10	>10	>10
		-5		-5
Аденозин А_ 1	>1O	>1O	>10
	-5	-<s		-5
Аденозин А^	>10	>10	>10
	-5	-5		-5
GABA A	>10	>10	>10
	-5	-5		-5
GABA_	>10	>10	>10

Мепирамина притежава умерен, но реален афинитет за центровете мускариник и Mi- около 1ООО пъти по-слаб от този на атропина, антихолинергичен сравнителен агент. Освен това се забелязва елин не незначителен афинитет за сигма рецептора от порядъка на 20 пъти по-слаб от този на пентазоцина, сравнителен лиганд за този рецептор. Някои от страничните ефекти на мепирамина върху ЦНС могат впрочем евентуално да намерят Функционална база върху тези странични не афинитети. Отсъствието на афинитет, установим при същите експериментални условия^доближава съединението от пример III до терФенадина.

2.2. Изследване на повелението при мишха.

Използва се теста на Irwin, модифициран съгласно техниката на Morpurgo С1971Ф, за да се изследва евентуалното изменение на спонтанното или предизвикано поведение под действие на съединението от пример III или на антихистаминик от първата група: дексхлорфенирамин, познат като предизвикваш приспивателно действие при човека.

След орално приложение при мишки, които се наблюдават в продължение на 30 мин^ те се подлагат на серия от прости тестове за поведението им след 30 мин , 3 часа и 24 часа.

Дексхлорфенирамина при доза 1ОО мг/кг предизвиква хиперактивност и лека раздразнителност на 30-та минута, продъл* j

жаваша до 3-ия час, но изчезЕаша на £4-ия час. От друга страна се установява появата на мидриаза (’разширение на зеницата? на третия час. Съединението от пример III предизвиква само слаба пасивност при половината от животните, получили максималната тестова доза от 400 μγ-'κγ до третия час. От друга страна^при изследването на единичната максимална и нетоксична доза при орално администриране на съшия вид мишките, получили до 1000 мг/кг, не проявяват никакви клинични симптоми. Послабо от теста на Irwin,по времето на които животните са манипулирани и общуват с експеримент ат с^за. Отсъствието на

симптом при силна лоза покзва отсъствие на ефект върху ЦНС.

Хиперактивността, дължаща се на дексхлорфенирамина,не отговаря на седативния ефект срещаш се при човека, но все пак предизвиква влияние върху ЦНС. Мидриазата е резултат от антихлолинергичното действие на окулярно ниво, характерно например за атропина.

2.3. Roba-rod тест при мишки.

Принципа на теста се състои в хронометриране на продължителността на задържане върху въртящ се с постоянна скорост цилиндър. Веществата, притежаващи седативна активност, миорелаксантна или инхибиторна, на двигателната координация предизo.kdat прождовромоиното мм падане преди 120—та сек. , което е максималното време за изследване. От това животните се считат като притежаващи неувреден психо—двигателен капацитет CAndraai at Coll. , 1002; Or»gi r»i et Coll. , 1©Θ7? . ТестЗГсе провежда 360 мин след администриране. При орално администрнрама сводммомното от пример III ме променя възможностите на тестуваните животни до много силни изпитателни дози до 1ООО мг/кг, в сравнение с възможностите,регистрирани за мишки,получили само носителя на администрираното вещество. Хлорпомази нът , основен невролептик, използван като положителен стандарт при Rota-rod теста^предизвиква падане преди определения срок при 90% от мишките при доза 4 мг/кг интраперитонеално. При

други изпитания Фумаратът на кетотифена,	анти-Н^ молекула с
продължително действие,се оказва способна	да понижи вьзмож-

ностите на 25 до 35% от третираните мишки при орално администриране на доза 50 мг/кг.

В заключение съединението от пример III не показва всеизвестния ефект върху ЦНС при експерименталните ситуации,, където другите анти-хистамини предизвикват различни неврологични изменения: хиперактивност, иритабилност и мидриаза от дексхлорфенирамина, промяна на възможностите при Rota-rod тес та от фумарата на кетотифена. На края профилите на афинитетите кьм специфичните рецептори на невротрансмисйонните принципи позволяват да се разделят мепирамина, анту<-Н^ от първата групаjOT една страна,и терфенадина и съединението от пример III,от друга страна. Последните два продукта не притежават никакъв остатъчен афинитет върху тези рецептори, което позволява да се предположи подобен профил от неседативен тип.

III Изводи от фармакологичното изследване

Съединенията съгласно изобретението притежават различни степени на анти-хистамин въздействие. Между тях съединени ето от пример III притежава фармакологичен профил_?близък до този на терфенадина, характеризираш се с подобна активност, както in vitro така и in υϊυο,π с отсъствие на странични еиек ти върху UHC. Освен това съединението от пример III притежава продължителност на действие, по-висока от тази на терфенадина.

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1. Производни на 4-заместен фенил 4-окси 1-аминобутана с обща формула *7

X е заместител, подбран между >N~ и >CH~NHСН₃

R₇ представлява СООН> третичен бутил, карбоксил или -С-СООН

I

СН₃ и R представлява цикличен заместител _? подбран от групата^ съставена от л‘

а) хсантинов заместител с Формула r₂ където R_± и R_a, еднакви или различни, представляват водород или нисш алкилов радикал, съдържаш 1 до 5 атома въглерод, с права или разклонена верига и R₃ представлява халогенбензилов или етохсиетилов радикал.

б) бензимидазолов заместител с обща Формула където R_u представлява водород или халоген, a R_s представлява халобензилов или етиксиетилов радикал и R_ е . 0 ^или <Sthp сн₃

I

R представлява третичен бутил, карбоксил или -С-СООН· I сн₃
2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че представлява съединение с формула IA, вкоято R представлява ксантинов радикал, подбран от групата, състояща се от пиперазинил ксантините с обща формула и пипепиридиниламиноксантините с обща Формула t

! в която R_± и R₂, еднакви или различни,представляват водород или нисш алкилов радикал, съдържаш един до пет атома въглерод,

R₃ представлява халобензилов или етоксиетилов радикал и R_B и

R₇ са дефинирани както претенция 1.
3S

3. Съединение съгласно претенция 1, имащо обща Формула J ,

В която R представлява бензимидазолов радикал, характеризиращо се с това, че е подбрано от пиперазинилбензинидазолите с и пиперидиниламинобензимидазолите о- обща формула •
4 са дефинирани по-горе.

Соли на съединенията.с обща формула I съгласно коя да е от претенциите от 1 до 3, характеризиращи се с това, че представляват соли, получени при въздействие на съединения с формула 1 с минерални или органични киселини.
5. Оптично активни изомери насъединенията с обща формула 1, съгласно коя да е от претенциите от 1 до 4.

·*
6. Съединения съгласно претенция 1, характеризиращи се това» имат обща Формула ои *

която х и R имат дадените по-горе значения.
7.

Съединения съгласно претенции 1 и 6, характеризиращи това >

че имат обща. формула

R3 в която R_x и R₂ имат дадените по-горе значения.

Θ. Съединения съгласно претенции 1 и 6, характеризиращи с това, че имат обща Формула в която R_u и R_s имат дадените по-горе значения.
9. Съединение съгласно претенция 1 или 2, характеризи- ращо се с това, че представлява 1,3-диметил 7-С4-Флуоробензил) 8-11 -С 4-третбутил Фенил 4-хидрокси) бутил пиперидил-4 аминоЗксантин.
10. Съединение съгласно претенция 1 или 2, характеризиращо се с това, че представлява 1,3-диметил 7-С4-флуоро бензил)8— [4-С4— третбутил фенил 4-хидроксибутил! пиперазинил _; ксантин.

|
11. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че представлява 1-С4-флуоро бензил2>2—14-С4-трет бутил Фенил) 4-хидроксибутил! пиперазин бензимидазол.
12. Съединение съгласно претенция 1 или претенция 3, характеризиращо се с това, че представлява 1-С4-Флуоро бен- . зил)2-СС 4-трет бутил Фенил) С 4-хидроксибутил) -4! пиперидил-4 амино! бензкмидазол.
13. Метод за получаване на съединения с обша формула I съгласно претенция 1, характеризираш се с това, че халогеноксантин с обща формула е която R_± и R₂ имат значенията_fдадени по-горе, a Hal представлява хлорен или бромен атом_fвзаимодейства с халогенопроизводно с обща формула —СН₂—Hal

III;

или формула III' C₂H_SOC₂H_U-Hal в която Z предсавлява водород или халоген, а Hal ® хлорен или бромен атом, при което се получава н*заместено производно с обща Формула

IV е която R_±, R₂ и Hal имат значенията,дадени по-горе, а R_sпредставлява бензилов или етоксиетилов радикал; след това последното взаимодейства с 4-C4-R₇ Фенил) 4-окси 1—аминобутан с обща Формула

V

Ik в която χ представлява >N- или CH<. a R’ представлява водород , когато χ e >NH,vuim аминорадикал когато X е >СН~. при което се получава съединение с формула в която χ, R_±> r₂, R₃, R_b m R₇ са дефинирани no-rope.

1
14. фармацевтични състави, характеризиращи се с това, че съдържат в качеството на активен компонент поне 1 съединение съгласно коя да е от претенциите от 1 до 12, свързано или смесено с пълнител или инертен носител, или нетоксичен фармацевтично приемлив носител.
15. фармацевтичен състав съгласно претенция 14, харак- теризиращ се с това, че съдържа активния компонент съгласно претенциите от 1 до 12 в концентрации, вариращи от 1 до 10 мг при доза за еднократно приемане.