EP0505543A1 - NOUVEAUX DERIVES p-SUBSTITUES DE PHENYL 4-OXYBUTANE AMINE, LEURS PROCEDES DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES EN RENFERMANT - Google Patents

NOUVEAUX DERIVES p-SUBSTITUES DE PHENYL 4-OXYBUTANE AMINE, LEURS PROCEDES DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES EN RENFERMANT

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EP0505543A1
EP0505543A1 EP91918443A EP91918443A EP0505543A1 EP 0505543 A1 EP0505543 A1 EP 0505543A1 EP 91918443 A EP91918443 A EP 91918443A EP 91918443 A EP91918443 A EP 91918443A EP 0505543 A1 EP0505543 A1 EP 0505543A1
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EP
European Patent Office
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general formula
formula
radical
compounds
benzimidazole
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP91918443A
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German (de)
English (en)
Inventor
Paule Rocaille Bonnet
Rémi Delansorne
Maurice La Vallonnière FAURE
Michel Quartier L'adrech Lanquetin
Serge Zunino
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Laboratoire Theramex SAM
Original Assignee
Laboratoire Theramex SAM
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Publication date
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Publication of EP0505543A1 publication Critical patent/EP0505543A1/fr
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline

Definitions

  • the subject of the present invention is new phenyl oxybutane derivatives, substituted in 1 by an amino group, their methods of preparation and the pharmaceutical compositions containing them.
  • the invention more particularly relates to new derivatives of phenyl butane bearing in position 1 of the butane chain, a cyclic amine radical.
  • the invention relates specifically to new derivatives of 4-phenyl 4-oxyl 1-aminobutane of general formula I
  • -tetrahydropyranyl X is a substituent chosen from the group consisting of> N- and
  • R represents a cyclic substituent chosen from the group consisting of: a) a Xanthique substituent of formula
  • R 1 and R 2 which are identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms in a straight or branched chain
  • R 3 represents a halogenated-benzyl radical of the form
  • R 4 represents a hydrogen atom or a halogen
  • R 5 represents a halobenzyl radical
  • the currently preferred compounds are those for which R 5 is a p-fluorobenzyl radical and R 6 is a hydroxyl.
  • Another subject of the invention is the salts of compounds of general formula I with an inorganic or organic acid, preferably therapeutically-compatible.
  • Those which cannot be used in therapy such as iodates, periodates, reineckates or picrates serve as a means of isolation, purification or characterization.
  • the molecules of general formula I comprise at least one asymmetric carbon atom and can therefore be split into their optical isomers, in particular by salification with a chiral acid such as d-camphosulfonic acid, d-dibenzoyltartaric acid. , NN-diethyltartramic acid, or d-glucose 1-phosphoric acid.
  • the compounds of general formula I can also be split into their optically active isomers by esterification using an optically active acid such as 1-menthoxyacetic acid and then saponification. It is still possible to split these esters by enzymatic hydrolysis or by chromatography on a column loaded with a chiral absorbent.
  • R 1 and R 2 have the meanings previously defined and Hal represents a chlorine or bromine atom
  • Hal represents a chlorine or bromine atom and Z represents a halogen
  • the compounds of formula I A can be prepared by condensing the 4-halo 1- (R 7 -phenyl) butyl derivative of formula VI
  • Hal is a chlorine or bromine atom
  • the condensation is preferably carried out in a solvent chosen from cyclic ethers and / or an alcohol containing up to 3 carbon atoms in a linear or branched chain, at the reflux temperature of the alcohol or of the chosen ether, for 2 to 12 hours.
  • a solvent chosen from cyclic ethers and / or an alcohol containing up to 3 carbon atoms in a linear or branched chain at the reflux temperature of the alcohol or of the chosen ether, for 2 to 12 hours.
  • R 1 , P 2 , R 3 , R 6 and R 7 are defined as above
  • the condensation is preferably carried out in a solvent chosen from alcohols containing up to 3 carbon atoms in a linear or branched chain, in the presence of an alkaline agent such as alkali carbonates at the reflux temperature of the alcohol chosen during 8 to 12 hours.
  • a solvent chosen from alcohols containing up to 3 carbon atoms in a linear or branched chain
  • an alkaline agent such as alkali carbonates
  • R 6 is a hydroxyl and R 7 is defined as above
  • the oximino derivative (IX) is then reduced to the primary amine in an alcohol containing 1 to 3 carbon atoms in a linear or branched chain, by an alkali metal, at a temperature chosen between 20 ° and the reflux of the alcohol, during 2 to 12 hours, depending on the temperature chosen.
  • the amino derivative of formula X is thus obtained
  • R 1 , R 2 , R 7 and R 5 have the previous meanings.
  • This condensation is preferably carried out in a solvent chosen from alcohols containing from 1 to 5 carbon atoms in a linear or branched chain, or a polar solvent in the presence of an alkaline agent, an alkali metal carbonate or alkaline- earthy and a catalyst such as an alkali metal iodide.
  • the carbonates can be those of calcium, sodium, potassium. Condensation takes place at the reflux of the chosen solvent, for a time which can vary from 4 to 30 hours depending on the conditions.
  • the new Xanthic derivatives of general formula I A , and I A " thus obtained can be converted into addition salts with mineral or organic acids, preferably therapeutically compatible.
  • These addition salts form part of the invention.
  • main acids which can be used for the formation of salts mention may be made, for example, of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, acetic, raaleic propionic, fumaric, citric, benzoic or methane sulphonic acids.
  • the new derivatives of general formula I A are purified when necessary, by physical or chemical methods such as for example by recrystallization or by chromatography.
  • Hal represents a chlorine or bromine atom
  • a halogen derivative chosen from the group formed by benzyl derivatives of general formula III and ethoxyethyl halides of general formula III '
  • R 4 has the values provided above and in particular chlorine or hydrogen.
  • This compound XII is condensed with the piperazine in a solvent preferably chosen from aromatic hydrocarbons, unsubstituted or substituted, such as toluene, xylenes or benzene. It is advantageous to operate at a temperature between 40 ° and the boiling point of the solvent for 4 to 24 hours depending on the temperature chosen.
  • a Benzimidazole derivative of general formula XIII is thus obtained
  • R 4 is hydrogen or chlorine and R 5 is defined as above
  • the compounds of general formula I are characterized by interesting pharmacological, antihistamine and antiallergic properties.
  • the derivatives of general formula I B for which R is a benzimidazole radical and their physiologically tolerable salts have in particular antihistamine properties by action on H1 receptors of the same type as those encountered with Astemizole.
  • the compounds of general formula I therefore find use in therapy, particularly in allergic disorders and in the asthma treatment.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing as active ingredient a derivative of general formula I, or one of its physiologically tolerable salts, mixed or associated with a suitable pharmaceutical excipient.
  • compositions thus obtained are advantageously presented in the forms suitable for the oral route, such as for example tablets, dragees, capsules, or preparations suitable for administrations by sublingual, nasal, injectable, drinkable, ophthalmic as well as by aerosols or rectally.
  • the unit dosage may range from 1 mg to 20 mg.
  • the daily dosage varies between 1 and 100 mg in adults.
  • melting points have been determined using the Mettler apparatus.
  • the infrared spectra are performed using a Perkin Elmer 1600 FTIR series spectrophotometer.
  • U.V spectra using the Kontron spectrophotometer, Uvikon 860.
  • the HPLC assays are performed with the Waters 600E device equipped with the APC4 integrator.
  • STAGE B 1- [4- (4-terbutyl) -phenyl-4-hydroxy 1-butyl] -4-hydroxy- iminopiperidine.
  • a solution of 43 g of 1,3 dimethyl-8-chloroxanthine in 200 ml of water and 20 ml of 10N sodium hydroxide is brought to 70-80 ° C. and introduced into this temperature in 4 hours 27.6 ml of 4-fluorobenzyl.
  • 20 ml of 10 N sodium hydroxide are added in small portions to maintain the alkaline pH.
  • the introduction is heated for another 2 hours at 70-80 ° C. and then allowed to cool with stirring. It is filtered, washed with water until neutral and after drying, the product is recrystallized from acetone and 19 g of pure product are obtained, mp 183-184 ° C.
  • the product is filtered, washed with a minimum of water.
  • the crystals are taken up in hot ethanol. After cooling, the alcoholic juices are filtered and concentrated to dryness.
  • N- (4 fluorobenzyl) 2-nitro aniline is prepared by alkylating the 2-nitro aniline using chloride
  • STAGE F 1- [4-terbutyl-phenyl-4-tetrahydrppyranyloxy-butyl] isothio cyanato piperidine.
  • the pharmacological studies of the compounds according to the invention have included two aspects: the characterization of the main activity of the antihistamine H 1 type and the search for possible undesirable side effects on the central nervous system (CNS). Each of these two components was able to implement both in vitro affinity measurement techniques for specific receptors or studies on an isolated organ, as well as models of pharmacological activities in vivo.
  • Increasing concentrations of the compounds to be studied are incubated with membrane preparations of homogenates of rat cortex or guinea pig lung in the presence of a ligand specific for H1 receptors: mepyramine, labeled with tritium, at the fixed concentration of 2 nM .
  • mepyramine labeled with tritium
  • the residual bound fraction of Tritiated ligand is counted by scintillation in a liquid medium after filtration on a Brandel type device and several washes.
  • the relationship between the concentration of the compound to be studied and the inhibition of the specific binding of tritiated mepyramine to H 1 receptors makes it possible to calculate the inhibitory concentration at 50% (Cl 50 ).
  • the compound of Example III has an IC 50 of 1.1 x 10 -6 M on the H 1 receptors of rat cortex and of 2.7 x 10 -6 M on the H receptors of guinea pig lung, against 1 x 10 -6 M and 3.2 x 10 -6 M respectively for terfenadine, the reference non-sedative anti-H 1 substance (Woodward and Munro, 1982). Both In vitro products therefore have a very similar affinity for H 1 receptors in two different species.
  • Example III and terfenadine behave very similarly: no effect at 10 -7 M, inhibition of competitive type (that is to say allowing to find the entirety of the action of histamine at a higher concentration) at 10 -6 M, and partially irreversible inhibition (i.e. antagonizing a fraction of the contraction induced by histamine regardless of its concentration) at 10 - 5 M. If the compound of Example III appears slightly more active than terfenadine at 10 -6 M, the reverse seems to occur at 10 -5 M, without any of these nuances being significant between these two products .
  • the single dose of 10 mg / kg was studied as a function of time.
  • the guinea pigs having received this dose of terfenadine or of the compound of example III passed the aerosol test with histamine 30 min, 1, 2, 4, 6, 8, 12 and 24 hours after gavage (8 animals by product for each time).
  • Terfenadine only protected all the animals treated for 4 hours, while all the animals which received the compound of Example III completely resisted the effects of inhaled histamine up to 12 hours after ingestion of the anti- H 1 .
  • total protection > 5 minutes
  • the compound of Example III is distinguished among the compounds according to the invention as carrying a main anti-H 1 activity of the same intrinsic power as terfenadine (IC 50 on H 1 receptors, inhibition of histamine contraction of the isolated guinea pig ileum, ED 50 intraperitoneally against histamine bronchospasm in guinea pigs), but of longer duration of action after oral administration (histamine bronchospasm in guinea pig).
  • Example III The compound of Example III, selected on the basis of its main anti-H 1 activity , was compared with two other anti-H 1 molecules representative of the two generations of this class of pharmacological agents.
  • Mepyramine belongs to the first generation which has sedative residual properties on the CNS.
  • Terfenadine is the first representative of the second generation of anti-H 1 , which is now devoid of side effects on the CNS (Garrison, 1990).
  • a battery of membrane receptors from various rat organs was tested according to the same principle as the H 1 receptor under the following summarized conditions
  • Adenosine A 1 cortex, 90 min at 25 ° C in 50 mM Tris-HCl at pH 7.7 against 1 nM of 3 H-cyclohexyladenosine,
  • Adenosine A 2 striatum, 60 min at 25 ° C in 50 mM Tris-HCl at ph 7.7 supplemented with 50 nM cyclopentyladenosine, 10 mM MgCl 2 and adenosine deaminase (0.1 unit / ml), against 4 nM 3 H-NECA (5'-N-ethylcarboxamidoadenosine).
  • Muscarinic M 1 pool of cortex, striatum and hippocampus, 60 min at 25 ° C in 10 mM Na 2 HPO 4 / KH 2 PO 4 at pH 7.4 against 2 nM of H-pirenzepine
  • Muscarinic M 2 pool of heart, ileum and cerebellum, 60 min at 22 ° C in 50 mM Tris-HCl at pH 7.5 against 0.5 nM of 3 H-ONB
  • Benzodiazepine central sites whole brain, 90 min at 0 ° C in
  • Peripheral benzodiazepine sites cortex, 90 min at 25 ° C in
  • GABA A whole brain, 20 min at 4 ° C, in 50 mM Tris-HCl at pH 7.2 supplemented with 0.5 p.mile of Triton X-100, against 5 nM of 3 H-muscimol
  • GABA B cerebellum , 10 min at 22oC, in 50 mM Tris-HCl at pH 7.4 added with 1.2 mM MgSO 4 and 2.5 mM CaCl 2 , against 20 nM of 3H-baclofen
  • Mepyramine has a modest but real affinity for the rauscarinic sites M 1 and M 2 , approximately 1000 times weaker than that of atropine, the reference anticholinergic agent.
  • a significant affinity for the Sigma receptor has been demonstrated, of the order of 20 times lower than that of pentazocine, the reference ligand for this receptor.
  • mice were observed for 30 minutes, then underwent a series of simple behavioral screening tests at 30 minutes, 3 hours and 24 hours.
  • Dexchlorpheniramine at a dose of 100 mg / kg caused hyperactivity and slight irritability at 30 minutes, persisting at 3 hours but disappearing at 24 hours.
  • mydriasis was noted at 3 o'clock.
  • the compound of Example III caused only a very slight passivity in half of the animals having received the maximum tested dose of 400 mg / kg at time 3 hours only.
  • the mice having received up to 1000 mg / kg showed no clinical sign. Less fine than the irwin test during which the animals are handled and interact with the experimenter. This absence of symptoms at high doses abounds in the sense of an absence of effects on the CNS.
  • the hyperactivity due to dexchlorpheniramine does not correspond to the sedative effect encountered in humans, but nevertheless reflects an influence on the CNS.
  • Mydriasis results from an anti-cholinergic action in the eye, characteristic of atropine for example.
  • the principle of the test consists in timing the time during which mice remain on a rod rotating at constant speed. Substances endowed with sedative, muscle relaxant or inhibiting motor coordination activity will cause their premature fall, before 120 seconds which is the maximum study time. Beyond this, animals are considered to benefit from intact psychomotor capacities (Andrasi et al., 1982; Ongini et al., 1987). The test takes place 30 and 60 min after administration. Orally, the compound of Example III did not alter the performance of the animals tested up to the highest tested dose of 100 mg / kg, compared with those recorded for mice receiving only the administration vehicle. .
  • Chlorpromazine a major neuroleptic used as a positive standard in the Rota-rod test, caused the fall before the time limit of 90% of the mice from the dose of 4 mg / kg intraperitoneally.
  • ketotifen fumarate a molecule anti-H 1 with long duration of action, has been shown to reduce the performance of 25 to 35% of mice treated with 50 mg / kg orally.
  • the compound of Example III does not exhibit a marked effect on the CNS in experimental situations where other antihistamines H 1 cause various neurological modifications: hyperactivity, irritability and mydriasis with dexchlorpheniramine, alterations in Rota-rod performance with ketofifen fumarate.
  • the affinity profiles for the specific receptors of the main neurotransmitters make it possible to distinguish mepyramine, an anti-H 1 of the first generation on the one hand, and terfenadine and the compound of Example III on the other hand. These last two products have no residual affinity on these receptors, which suggests a similar profile of non-sedative type.
  • the compounds according to the invention have, to varying degrees, antihistamine H 1 potentialities.
  • the compound of Example III has a pharmacological profile close to that of terfenadine, characterized by a similar potency of activity in vitro as in vivo, and by an absence of side effects on the CNS.
  • the compound of Example III has a longer duration of action than that of terfenadine.

Abstract

La présente invention se rapporte au domaine de la chimie organique et plus particulièrement de la chimie thérapeutique. Elle a pour objet de nouveaux dérivés (4-substitué phényl) 4-oxy 1-aminobutane de formule générale (I) dans laquelle X est un atome d'azote ou >CH-NH, et R est un substituant cyclique choisi dans le groupe constitué par a) un substituant Xanthique, b) un substituant benzimidazolique ainsi que les sels et les isomères optiques des composés de formule (I). L'invention concerne aussi des procédés pour obtenir les composés de formule (I) ainsi que les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un composé de formule (I) ou un de ses sels avec un acide minéral ou organique.

Description

NOUVEAUX DERIVES p-SUBSTITUES DE PHENYL 4-OXYBUTANE AMINE
LEURS PROCEDES DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS
PHARMACEUTIQUES EN RENFERMANT
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de phényl oxybutanes, substitués en 1 par un groupe aminé, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant.
L'invention a plus particulièrement pour objet de nouveaux dérivés du phényl butane portant en position 1 de la chaîne butanique, un radical aminé cyclique.
L'invention concerne spécifiquement de nouveaux dérivés du 4-phényl 4-oxyl 1-aminobutane de formule générale I
dans laquelle R6 est le groupe HOH, =0, ou
-tetrahydropyranyle X est un substituant choisi dans le groupe constitué par >N- et
>CH-NH - R7 représente COOH, terbutyle ou - COOH
3
et R représente un substituant cyclique choisi dans le groupe constitué par : a) un substituant Xanthique de formule
où R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, et R3 représente un radical halogéήobenzyle de la forme
ou Z est un atome d'halogène
ou bien un radical -CH2, CH2 OC2 H5 (ethoxyethyle) et b) un substituant Benzimidazolique de formule générale
où R4 représente un atome d'hydrogène ou un halogène
et R5 représente un radical halogénobenzyle
dans laquelle Z est un atome d'halogène
ou ethoxy ethyle
On distingue donc parmi les composés de formule générale I deux sous-groupes, à savoir : 1. les composés de formule générale IA pour lesquels R est un radical Xanthine, choisis dans le groupe constitué par les piperazinylxanthines de formule générale IA,
dans laquelle R est un substituant xanthique
et les pipéridylaminoxanthines de formule générale IA"
dans laquelle R est un substituant xanthique
2. les composés de formule générale IB dans laquelle R est un radical Benzimidazolique, choisis dans le groupe constitué par les pipérazinyl benzimidazoles de formule générale IB, dans laquelle R4, R5, R6 et R7 sont définis comme précédemment et les pipéridinylamino benzimidazoles de formule IB"
dans laquelle R4, R5, R6 et R7 sont définis comme précédemment
Parmi les composés de formule générale I on distinguera tout particulièrement les composés pour lesquels R7 représente un radical terbutyle et plus spécifiquement les composés de formule générale IB dans laquelle R est un radical Benzimidazolique et notamment les pipérazinyl benzimidazoles de formule générale IB,
dans laquelle R4 et R5 sont définis comme précédemment et les pipéridinylamino benzimidazoles de formule IB"
dans laquelle R4 et R5 sont définis comme précédemment.
D'une manière générale, les composés actuellement préférés sont ceux pour lesquels R5 est un radical p-fluorobenzyle et R6 est un hydroxyle.
L'invention a encore pour objet les sels de composés de formule générale I avec un acide minéral ou organique, de préférence thérapeutiquement-ccmpatible. Ceux qui ne peuvent pas être utilisés en thérapeutique comme les iodates, les périodates, les reineckates ou les picrates servent de moyen d'isolement, de purification ou de caractérisation.
Par ailleurs, les molécules de formule générale I comportent au moins un atome de Carbone asymétrique et peuvent de ce fait être dédoublées en leurs isomères optiques, notamment par salification par un acide chiral comme l'acide d-camphosulfonique, l'acide d-dibenzoyltartrique, l'acide NN-diethyltartramique, ou l'acide d-glucose 1-phosphorique. Les composés de formule générale I peuvent également être dédoublés en leurs isomères optiquement-actifs par esterification à l'aide d'un acide optiquement actif comme l'acide 1-menthoxyacétique puis saponification ménagée. Il est possible encore de dédoubler ces esters par hydrolyse enzymatique ou par chromatographie sur une colonne chargée avec un absorbant chiral.
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés de formule I caractérisé en ce que :
- pour les dérivés Xanthiques de formule IA on fait réagir un dérivé halogène de xanthine ayant la formule générale (II)
dans laquelle R1 et R2 ont les significations précédemment définies et Hal représente un atome de Chlore ou de Brome
avec un dérivé halogène choisi dans le groupe formé d'un dérivé benzylique de formule générale (III)
ou un dérivé ethoxyethyle III'
C2H5 OCH2 CH2 Hal ou Hal représente un atome de Chlore ou de Brome et Z représente un halogène
et obtient le dérivé Xanthique de formule générale IV dans laquelle R1,R2 et R5 sont définis comme précédemment
puis fait réagir ce dernier composé avec un 4-(4-phényl) 4-oxy
1-aminobutane de formule générale V
dans laquelle X, R6 et R7 possèdent les significations antérieures, et R représente un substituant Xanthique
pour obtenir un composé de formule lA"
Lorsque X est égal à >N- et R à xanthyle, on peut préparer les composés de formule IA, en condensant le dérivé 4-halogéno 1-(R7-phényl)butyle de formule VI
dans laquelle R6 et R7 sont définis comme précédemment
Hal est un atome de chlore ou de brome
avec une pipérazine bloquée par un radical Xanthique de formule VII
dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations antérieures
La condensation s'effectue de préférence dans un solvant choisi parmi les éthers cycliques et/ou un alcool renfermant jusqu'à 3 atomes de carbone en chaine linéaire ou ramifiée, à la température de reflux de l'alcool ou de l'éther choisi, pendant 2 à 12 heures. On obtient ainsi, le dérivé de formule IA'
dans laquelle R1, P2, R3, R6 et R7 sont définis comme précédemment
Lorsque X est égal à >CH-NH-, on prépare le composé de formule V correspondant en condensant un dérivé de formule générale VI défini comme précédemment, avec une 4-oximino pipéridine de formule VIII
La condensation s'effectue de préférence dans un solvant choisi parmi les alcools renfermant jusqu'à 3 atomes de carbone en chaine linéaire ou ramifiée, en présence d'un agent alcalin comme les carbonates alcalins à la température du reflux de l'alcool choisis pendant 8 à 12 heures. On obtient ainsi le dérivé (IX)
dans lequel R6 est un hydroxyle et R7 est défini comme précédemment
Le dérivé oximino (IX) est ensuite réduit en aminé primaire dans un alcool renfermant de 1 à 3 atomes de carbone en chaine linéaire ou ramifiée, par un métal alcalin, à une température choisie entre 20° et le reflux de l'alcool, pendant 2 à 12 heures, selon la température choisie. On obtient ainsi le dérivé aminé de formule X
dans laquelle R7 a les significations antérieures
que l'on condense avec un composé de formule générale IV, pour former un composé de formule IA".
dans laquelle R1, R2, R7 et R5 ont les significations antérieures.
Cette condensation s'effectue de préférence dans un solvant choisi parmi les alcools renfermant de 1 à 5 atomes de carbone en chaine linéaire ou ramifiée, ou d'un solvant polaire en présence d'un agent alcalin, un carbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux et d'un catalyseur comme un iodure de métal alcalin. Les carbonates peuvent être ceux de calcium, de sodium, de potassium. La condensation se fait au reflux du solvant choisi, pendant un temps qui peut varier de 4 à 30 heures selon les conditions.
On obtient ainsi les dérivés de formule générale IA en série (pipéridyl amino) ou piperazinyl Xanthique. Ceux-ci peuvent ensuite être oxydés en cétanes (R6 = 0) par action d'un agent métallique oxydant.
Les nouveaux dérivés Xanthiques de formule générale IA, et IA" ainsi obtenus peuvent être transformés en sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques, de préférence thérapeutiquement compatibles. Ces sels d'addition font partie de l'invention. Comme principaux acides utilisables pour la formation de sels, on pourra citer à titre d'exemple les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, propionique raaléique, fumarique, citrique, benzoïque ou méthane sulfonique.
Les nouveaux dérivés de formule générale IA sont purifiés lorsque cela est nécessaire, par les méthodes physiques ou chimiques comme par exemple par recristallisation ou par chromatographie.
Ces dérivés ont été identifiés et dosés en vue d'essais pharmacologiques par les méthodes classiques d'analyse comme l'analyse élémentaire, la spectrophotométrie infra-rouge, ultra-violet, la résonnance magnétique nucléaire, la chromatographie liquide haute performance.
Pour produire les composés de formule générale I dans laquelle R est un radical Benzimidazole et X est un groupe >N-, on condense le benzimidazole halogène de formule générale XI
dans laquelle R4 a les significations définies précédemment
et Hal représente un atome de chlore ou de brome
avec un dérivé halogène choisi dans le groupe formé des dérivés benzyliques de formule générale III et des halogénures d'éthoxyethyle de formule générale III'
CH3-CH2-O-CH2 CH2 Hal dans laquelle Hal est du chlore ou du brome et Z un halogène
pour obtenir le dérivé benzimidazolique halogène substitué, de formule générale XII
dans laquelle R4 a les valeurs fournies précédemment et en particulier le chlore ou l'hydrogène. On condense ce composé XII avec la pipérazine dans un solvant choisi de préférence parmi les hydrocarbures aromatiques, non substitués ou substitués, comme le toluène, les xylènes ou le benzène. Il est avantageux d'opérer à une température comprise entre 40° et le point d'ébullition du solvant pendant 4 à 24 heures selon la température choisie. On obtient ainsi un dérivé Benzimidazolique de formule générale XIII
dans laquelle R4 est de l'hydrogène ou du chlore et R5 est défini comme précédemment
que l'on condense avec un 4-halogéno 1-(4-R7-phényl) butane de formule VI
dans laquelle Hal est un atome de chlore ou de brome et R6 et R7 ont les significations fournies précédemment pour former un composé de formule générale IB,
SCHEMA DE SYNTHESE DES DERIVES BEΝZIMIDRZOLIQUES IB"
(X = >CH-ΝH- et R = Benzimidazolyl)
1ère ETAPE :
Les composés de formule A sont convertis en o.intro aniline
2ème ETAPE : Réduction de la fonction nitro o.phenylène diamine en correspondante XVI
3ème ETAPE : A partir du dérivé de formule X, on prépare le dérivé tétrahydropyranique de formule XIV
où la fonction alcool est bloquée sous forme d'éther tétrahydropyranique (OTHP). 4ème ETAPE : Formation du Thiocyanate XV par action du sulfure de carbone en milieu sodique sur le dérivé tétrahydropyranique XIV
5ème ETAPE : Condensation de la benzylamine XVI avec le thiocyanate XV pour former une thiourée XVII
6ème ETAPE : Cyclisation dans un hydrocarbure aromatique en présence d'un agent de desulfurisation pour former un composé benzimidazolique XVIII
7ème ETAPE : Hydrolyse acide de l'éther tétrahydropyranique XVIII. Cette réaction s'effectue dans un alcool dans des conditions très douces et on obtient un dérivé benzimidazolique de formule générale IB" dans laquelle X = >C-NH-
Les composés de formule générale I porteurs d'un substituant benzimidazolique, de formules générales (IB) et (IB") ainsi obtenus peuvent être :
- oxydés en cétone correspondante par action d'un agent oxydant métallique
- transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique
- purifiés par les mêmes méthodes que celles décrites pour les dérivés Xanthiques.
- identifiés et dosés en vue d'essais pharmacologiques par les mêmes techniques que celles décrites précédemment.
Les composés de formule générale I se caractérisent par des propriétés pharmacologiques intéressantes, anti-histaminiques et anti-allergiques. Les dérivés de formule générale IB pour laquelle R est un radical benzimidazole et leurs sels physiologiquement tolérâbles possèdent notamment des propriétés anti-histaminiques par action sur les récepteurs H1 de même type que celles rencontrées avec l'Astémizole.
Les composés de formule générale I trouvent de ce fait un emploi en thérapeutique notamment dans les désordres allergiques et dans le traitement de l'asthme.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un dérivé de formule générale I, ou un de ses sels physiologiquement tolerable, mélangé ou associé à un excipient pharmaceutique approprié.
Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues sont présentées avantageusement sous les formes appropriées pour la voie orale, telles que par exemple des comprimés, des dragées, des gélules, ou des préparations appropriées pour des administrations par voie sublinguale, nasale, injectable, buvable, ophtalmique ainsi que par aérosols ou par voie rectale.
La posologie unitaire pourra s'échelonner entre 1 mg et 20 mg. La posologie journalière varie entre 1 et 100 mg chez l'adulte.
Les exemples suivants sont donnés à titre non limitatif et illustrent l'invention. Les points de fusion, sauf mention contraire, ont été déterminés à l'appareil Mettler. Les spectres infra-rouge sont effectués à l'aide d'un spectrophotometre Perkin Elmer 1600 série FTIR. Les spectres U.V à l'aide du spectrophotometre Kontron, Uvikon 860. Les dosages par HPLC sont pratiqués avec l'appareil Waters 600E équipé de l'intégrateur APC4.
EXEMPLE I :
1,3-diméthyl-7-(4-fluorobenzyl)-8-[1-(4-(4terbutyl-phényl)-4-hydroxybutyl)4-pipéridyl)amino]-xanthine (IA")
STADE A : Hydroxyimino pipéridine
On chauffe au reflux sous agitation 46,2 g de chlorhydrate de pipéridine -4-one avec 38,4 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 250 ml d'éthanol en présence de 100 g de carbonate de soude. Après 3 heures de reflux, on filtre la suspension bouillante et lave 4 fois le solide avec 100 ml d'éthanol bouillant. On concentre la solution alcoolique sous vide. On reprend le solide dans du chlorure de méthylène, filtre sur Célite et concentre à nouveau à sec. On obtient 34,1 g de produit blanc PF = 117°,2, monotache en CCM dans un système méthanol 100, ammoniaque 2, sur plaque de silice MERCK et révélation par CuCl2 Ninhydrine.
STADE B : 1- [4-(4-terbutyl)-phényl-4-hydroxy 1-butyl]-4-hydroxy- iminopipéridine.
On chauffe au reflux pendant 8 heures sous agitation un mélange de 11,4 g de 4-oximinopipéridine et 24 g de 4-chloro-4-(4-terbutyl-phényl)-1-butanol et 100 g de carbonate de soude dans 100 ml d'éthanol. Après ce temps, on concentre le solvant sous vide et reprend après refroidissement, avec de l'eau pour éliminer les sels minéraux. On extrait le produit au chlorure de méthylène et après séchage sur sulfate de sodium et élimination du solvant, on recristallise le produit dans l'éther isopropylique. On obtient 27 g de cristaux blancs. PF: 128,5 - 131°C.
STADE C : 1,3 Diméthyl-7(4-fluorobenzyl-)8-chloroxanthine.
On porte à 70-80°C une solution de 43 g de 1,3 diméthyl - 8-chloroxanthine dans 200 ml d'eau et 20 ml de soude 10 N et introduit à cette température en 4 heures 27,6 ml de chlorure de 4-fluorobenzyle. Pendant cette introduction on ajoute par petites portions 20 ml de soude 10 N pour maintenir le pH alcalin. Lorsque l'introduction est terminée, on chauffe encore 2 heures à 70-80°C puis laisse refroidir sous agitation. On essore, lave à l'eau jusqu'à neutralité et après séchage on recristallise le produit dans l'acétone et on obtient 19 g de produit pur, PF 183-184°C.
STADE D : 1-4-[(4terbutyl-phényl)-4-hydroxy]-1-butyl-4-amino- pipéridine.
On réduit une solution de 25,5 g d'oxime du stade A dans l'éthanol (séché une nuit sur tamis moléculaire 4 A) avec du sodium à ébullition; lorsque tout le sodium a disparu (23,5 g) on poursuit l'ébulition pendant 1 heure puis refroidit sous azote. On ajoute une solution de 57 g de ClH N4 dans 200 ml d'eau, on élimine l'éthanol au maximum par distillation sous vide. On extrait l'aminé formée avec du n-butanol et après lavage à l'eau, on concentre à sec sous vide. On reprend dans du chlorure de méthylène séché sur SO4Na2 filtré et concentré à sec. On recristallise dans un mélange hexane (100 parties)-méthanol(1 partie); on obtient 13,3 g de produit, PF : 99,2°C.
STADE E : 1,3-diιnéthyl-7-(4-fluorobenzyl)-8-[1-(4terbutyl-phényl- 4-hydroxy)-butyl)4-pipéridyl)-amino]-xanthine ( IA").
On chauffe au reflux sous azote pendant 24 heures un mélange de 32 g de 8-chlorc-7-(4-fluorobenzyl)- théophyline, 16 g d'iodure de sodium, 30 g de 1-[4-(4terbutyl-phényl) -4-hydroxy]-butyl-4-amino pipéridine, 12 g de carbonate de soude et 200 ml de diméthylformamide. Après refroidissement, on verse dans 800 ml d'eau glacée, on essore et lave à neutralité. On purifie le produit sur colonne d'alumine avec de l'hexane, de l'éther isopropylique puis de l'acétone. Après concentration de la phase acetonique on obtient 17,6 g de solide que l'on recristallise dans un mélange de 3 parties d'hexane et 1 partie d'acétone.
(Point de fusion : 95°C )
Analyse : C33 H43 N6 O3 F.
Cale. % : C 67,09 H 7,3 N 14,22 F 3,22
Tr. : 67,10 7,27 14,03 3,18
UV (MeOH) : λ max en nm : 296 et 216,2
IR (KBr) cm-1 : 1224, 1625, 1640, 1695, 3330, 3400
RMN 1H (CDCl3, réf.interne TMS, δ en ppm) : 1,3 (S, 9H,
C (CH3)3), 3,38 (S, 3H, N-cH3), 3,52 (S, 3H, N-cH3),
4,60 (td, 1H, - CH - O), 7 à 7,40 (m, 8 H arom).
Chlorhydrate : PF 167.169°
Fumarate : PF 179°
EXt-MPLE II
1,3-Diméthyl,7-(4-fluorobenzyl),8-[4-(4-terbutylphényl)-4-hydroxybutyl)
-piperazinyl)-xanthine (IA,)
STADE A : 1-[4-terbutylphényl)-4-hydroxy]-butylpipérazine
On dissout à 20°C 6,36 g de pipérazine base anhydre dans 19 ml d'éthanol. Lorsque toute la pipérazine est passée en solution on ajoute d'un seul coup 8,90 g de 4-chloro-1- [4-(4-terbutylphényl)]-1-butanol. Le mélange est porté à 80ºC pendant 6 heures, on laisse revenir à 20°C et extrait le milieu réactionnel avec de l'éther isopropylique. Le produit est recristallisé dans l'acétate d'éthyle. On obtient 6 g de produit.
Point de fusion : 114-115°C
STADE B : 1,3-Diméthyl 7-(4-fluorobeιιzyl)8-[4(4-terbutylphényl)
4-hydroxy)-butyl)-pipérazinyl]-xanthine
On mélange dans 100 ml d'éthanol absolu 16,53 g de 7-(4-fluorobenzyl)-8-chlorothéophylline et de 14,86 g de 1-[4-( 4-terbutylphényl ) 4-hydroxy]-butylpipérazine . Le mélange est porté à 80°C pendant 9 heures. Lorsque la réaction est terminée, l'éthanol est concentré sous vide et le produit est extrait au chlorure de méthylène. Après cristallisation dans 1 volume d'éthanol et 2 volumes d'éther isopropylique, on obtient 6 g de produit.
Point de fusion : 145°C
Analyse : C32 H41 N6 O3F
Calc % : C 66,63 H 7,11 N 14,57 F 3,29
Tr. : 66,24 7,08 14,53 3,65
UV (EtOH abs.) : λ max nm : 291,6 et 205,8
IR (KBr) : v cm-1 : 1222, 1440, 1510, 1660, 1700, 3180
RMN [1H] (CDCl3, Réf.Interne TMS, δ en ppm) : 1,3 (S, 9H, C(CH3)3, 3,35
(S, 3H, N-CH3), 3,52 (S, 3H, -N-CH3), 4,65 (Ex, 1H, -CH-O),
6,9 à 7,40 (m, 8H arom)
CHLORYDRATE : PF. 202-204°C
FUMARATE : PF 88-89ºC
EXEMPLE III
1-(4-fluorobenzyl)-2-[4-(4-terbutylphényl)-4-hydroxy-butyl)-pipérazino]
-benzimidazole (IB,)
STADE A : 2-chloro benzimidazole
Une solution de 2-hydroxy benzimidazole (40,2 g) dans 93 ml d'oxychlorure de phosphore est portée à reflux sous agitation pendant 6 heures. En fin de réaction, on ramène à -10°C et hydrolyse par 100 g de glace pilée et 100 ml d'eau glacée. On rajoute lentement 249 ml de soude 10N pour avoir un pH neutre.
Le produit est filtré, lavé avec un minimum d'eau. Les cristaux sont repris dans de l'éthanol à chaud. Après refroidissement, on filtre et concentre les jus alcooliques à sec.
STADE B : 2-chloro 1-(4-fluorobenzyl)-benzimidazole
On met 11 g de 2-chlorobenzimidazole en solution dans 74 ml d'eau et 17,35 ml de soude à 30%. Le mélange est porté à 82°C et l'on ajoute lentement 23,76 g de chlorure de 4-fluorobenzyle en 5 heures. Lorsque la réaction est terminée, on refroidit à 20ºC et extrait au chlorure de méthylène. Le produit est recristallisé dans l'acétate d'éthyle.
STADE C : 1-(4-fluorobenzyl)-2-pipérazinylbenzimidazole
Dans 168 ml de xylène, on introduit 40,8 g de pipérazine anhydre et 60 g de 2-chloro-(4-fluorobenzyl)-benzimidazole. Le mélange est porté à 80°C pendant 10 heures.
Lorsque la réaction n'évolue plus, on ramène la température à 20°C et porte le pH à 2 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 30%. On lave à l'eau puis remonte à pH 11 par du carbonate de sodium. On extrait le produit par de l'éther isopropylique. Finalement, on obtient 46 g de produit.
STADE D : 1-(4-fluorobenzyl)2-[4-(4-(terbutylphényl)4-hydroxy-butyl)
-pipérazino]benzimidazole
Dans 80 ml de n-butanol, on mélange 28,45 g de 2-chloro-1(4-fluorobenzyl)benzimidazole, 9,7 g de carbonate de sodium, 13,66 g d'iodure de sodium et 30 g de 4-chloro 1-[4-terbutyl]-phényl-1-tétrahydropyranyloxy butane. La solution est portée à 100°C pendant 16 heures. Lorsque la réaction est terminée, le produit est extrait à l'éther isopropylique, la phase organique est lavée à neutralité puis concentrée à sec. La fonction alcool est libérée par hydrolyse avec une solution d'acide chlorhydrique à 0,6% pendant 45 minutes. On extrait à nouveau lee produit à l'éther, neutralise par du carbonate de sodium et on recristallise dans l'éther isopropylique avec un minimum d'éthanol. On obtient finalement 19.90 g de produit pur, ayant un point de fusion : 179,2°C.
Analyse : C32 H39 N4 OF
Cale % : C 74,70 H 7,58 N 10,89 F 3,69
Tr. : 73,57 7,73 10,71 3,66
UV (MeoH) : λ max nm : 285,6- 248,8 et 213
IR (KBr) : cm-1 : 954, 1080, 1129, 1609, 3222
RMN [1Η] (CDCl3, Réf.Interne TMS, δ en ppm) : 1,3 (S, 9H, C(CH3)3),
4,65 (td, 1H, -CH-O), 5,15 (S, 2H, -CH2 - benzylique),
6,90-7,65 (m, 12 arom)
CHLORYDRATE : PF. 173-175, 5°C
FUMARATE : PF 196-197ºC
EXEMPLE IV
1-(4-flυorobenzyl)-2-[4-terbutyl)phényl-4-hydroxy-butyl)-4-pipéridyl)- amino] -benzimidazole (IB")
STADE A : 1-chloro-[4-terbutyl-phényl)]-butanol
On dissout 200 g de 1-chloro-(4-terbutyl-phényl) 3-butanone dans 1680 ml de méthanol. Puis on introduit en 30 minutes une solution de 16,78 g de borohydrure de sodium dans 151 ml d'eau et 1,31 g de soude. La température du milieu réactionnel est maintenue entre 10 et 20ºC pendant l'introduction du borohydrure de sodium. On laisse sous agitation pendant 5 heures puis le méthanol est concentré sous vide. Le milieu est extrait à l'éther isopropylique et le produit est recristallisé dans 2 volumes d'hexane. On obtient 183 g de produit.
Point de fusion : 50,9-51,3°C
STADE B : 1-chloro-1-[4-terbutyl-phényl]-4-tétrabydropyranyloxy butane
Dans 8,7 ml de dihydropyran on introduit 10 mg d'acide p.toluène sulfonique (APTS). A ce mélange on ajoute en 30 minutes et à 60°C le 1-chloro-[(4-terbutyl-phényl- butanol-4 (20g). Après addition on chauffe encore entre 60 et 65° pendant 30 minutes. On laisse sous agitation pendant 90 minutes et l'on ajoute 0,5 g de bicarbonate de sodium. On agite encore 1 heure. Le dérivé tétrahydro-pyranylé est remis directement en réaction sans autre purification.
STADE C : N(4-fluorobenzyl)phénylène-diamine
On réduit 56 g de N (4-fluorobenzyl) 2-nitro aniline en présence de 34 g de charbon à 5% de Pd dans le méthanol (560 ml), par un courant d'hydrogène à température et pression ordinaire. Après fin de réaction, on purge à l'azote, filtre sur Célite(R) et concentre à sec, on recristallise dans l'éther isopropylique. On obtient ainsi la phénylène diamine désirée.
Poids obtenu : 38,5 g.
On prépare la N-(4 fluorobenzyl) 2-nitro aniline nécessaire par alcoylation de la 2-nitro aniline au moyen du chlorure de
4-fluorobenzyle dans la méthyl éthyl cétone.
STADE D : 1-[(4-terbutylphényl)-4-Tetrahydropyranyloxy butyl] 4-hydroxymino pipéridine.
On chauffe au reflux sous agitation 58,4 g de 1 chloro -[4-terbutyl-phényl] 1-(tétrahydropyranyloxy) butane avec 20 g de 4-hydroxymino pipéridine et 20 g de carbonate de soude dans 200 ml d'éthanol. Après 20 heures de reflux on concentre à sec et reprend avec de l'eau, on extrait au chlorure de méthylène séché et concentre à sec sous vide. On a obtenu 70,5 g de produit.
On recristallise dans le méthanol et on obtient 40g de solide de PF: 150 - 151ºC .
STADE E : 1-[(4-terbutyl-phényl)-4-Tetrahydropyranyloxy-butyl]-4-amino pipéridine
Dans un réacteur de 1 litre on réduit par 25,5 g de sodium métal au reflux une solution de l'oxime correspondante (35 g dans 235 ml d'éthanol) en lheure et après disparition complète du sodium, on chauffe au reflux 1/2 heure puis refroidit sous azote. On introduit dans le milieu sous agitation une solution de 60 g de chlorure d'ammonium dans 250 ml d'eau. On extrait à l'éther isopropylique, lave à l'eau, sèche sur sulfate de soude puis, concentre à sec. On purifie par recristallisation dans le méthanol afin d'éliminer l'oxime non réduite éventuellement présente. L'aminé brute après concentration du méthanol est purifiée par passage sur colonne de silice montée avec de l'hexane puis élution au méthanol et concentrée à sec. On obtient 25 g de produit sous forme d'une huile épaisse.
STADE F : 1-[4-terbutyl-phényl-4-tetrahydrppyranyloxy-butyl] isothio cyanato pipéridine.
Dans un réacteur de 250 ml on place 10 ml de NaOH 10 N et 50 ml d'eau puis après refroidissement à 5° on ajoute 6 ml de sulfure de carbone. On introduit en 1 heure entre 0-10° . une solution de 19,5g d'aminé du stade E. précédent dans 100 ml d'eau et de l'acide acétique pour obtenir un pH de 7-8. On agite encore 2 heures entre 0 et 10°C. On suit la disparition de l'aminé par CCM sur silice dans un mélange CHCl3-éthanol 7-3. On porte la température à 20°C et introduit goutte-à-goutte, sans dépasser 30°, 10 ml de chlorocarbonate d'éthyle en 3/4 heure. On chauffe ensuite pendant 2 à 3 heures entre 50-60° sur bain-marie jusqu'à fin de coloration en brun du papier à l'acétate de plomb.
(CCM sur Si O2 avec cyclohexane : 3-acétate d'éthyle 7).
Après refroidissement, on extrait au chlorure de méthylène, lave, sèche et concentre à sec. On purifie le produit sur colonne de silice montée à l'hexane et élution par un mélange cyclohexane-5 acétate d'éthyle-5. On obtient 15.3 g d'un produit visqueux.
STADE G : N-[1-[4-(terbutyl-phényl)-4-tétrahydropyranyl]- piperidinyl]
-oxybutyl] N-[2-(4-fluorobenzyl)-aminophényl]- thiourée.
On mélange dans 150 ml de méthanol, 25,4 g de 1-[4-(terbutyl -phényl)4-Tétrahydropyranyloxy butyl]4-isocyanato-pipéridine et 18,3 g de N-(4-fluorobenzyl) 1,2-phénylène-diaraine et laisse au repos pendant 24 heures. On concentre à sec sous vide et passe sur colonne de silice montée avec du cyclohexane pour éliminer l'excès d'aminé aromatique.
On extrait la thiourée avec de l'acétate d'éthyle. On obtient 33 g de substance huileuse. STADE H : 1-(4-fluorobenzyl)2-[4-(terbutyl-phényl)-4-hydroxybutyl) 4-pipéridyl-amino]-benzimidazole.
On chauffe au reflux dans 200 ml de benzène, 33 g de thiourée obtenue au stade G avec 16 g de Dicyclohexyl-carbodiimide pendant 5 heures. La réaction terminée, on refroidit, lave à l'eau puis avec une solution aqueuse de carbonate de sodium et encore à l'eau. On sèche et concentre à sec sous vide, on reprend le résidu dans 100 ml de méthanol et 20 ml d'eau puis ajuste le pH à 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré on contrôle la fin de la réaction par CCM sur silice avec chloroforme 7. Ethanol 3 (révélateur UV et iodoplatinate). On neutralise après dilution par l'eau avec du carbonate de soude puis de la soude pour avoir un pH = 12. On extrait au chlorure de méthylène, on lave à l'eau, sèche, filtre et concentre à sec. On obtient 37 g de produit brut que l'on lave à l'éther isopropylique et on obtient 24 g de produit pur. On recristallise le produit dans de l'acétate d'éthyle contenant un peu de méthanol.
PF : 164,8-165,2°
Analyse :
C33 H41 N4 OF
Cal % : C 74,96 H 7,82 N 10,60 F 3,59
Trouvé : 73,80 7,80 10,30 3,50
UV ( MeOH ) : λ max nm : 286,2 249,4 et 218,4
IR ( KBr ) : cm-1 : 1087, 1227, 1570, 1616, 3068, 3227
RMN [1H] (CDCl3, réf.interne TMS, δ en ppm) : 1,3 (S, 9H, C(CH3)3),
4,02 (td, 1H, -CH-O), 5,03 (S, 2H, -CH2 - benzylique), 6,90 - 7,55 (m, 12 arom).
CHLORYDRATE 204 -206ºC
FUMARATE : 177ºC
EXEMPLE V
EXEMPLES DE REALISATION DE FORMES PHARMACEUTIQUES A) Gélules
Principe actif 20 g
Lactose 100 g
Cellulose microcristaline 23 g
Stéarate de magnésium 1 g
Silice colloidale 1 g
qs. pour 1.000 gélules
B) Comprimés
Principe actif 50 g
Lactose pour compression 1360 g
Avicel PH 101 200 g
Précirol 20 g
Silice colloidale 20 g
qs. pour 10.000 Comprimés
C) Soluté buvable
Principe actif 150 mg
Conservateurs 1 mg
Sorbitol sol 70% 50 g
Alcool 95° 20 g
Eau purifiée qsp 150 g
D) Injectable
Principe actif (S/forme de sel) en base 1 mg
Chlorure de sodium 5 mg
Phosphate monosodique qs Ph 5, 5/6
Eau PPI qsp 5 ml
E) Suppositoires
Principe actif 2,5 mg
Witepsol H35/H37/ 50/50 qsp 3 g
E) Aérosols
Principe actif 3 %
Sorbitol trioléate 2 à 2,5 %
Agent propulsant qsp 100 % F) Collyre
Principe actif sous forme de
chlorhydrate 1 mg
Chlorure de Benzalkonium 0,00125 mg eau purifiée qsq 5 ml
ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES COMPOSES SELON L'INVENTION
Les études pharmacologiques des composés selon l'invention ont comporté deux aspects : la caractérisation de l'activité principale de type anti-histaminique H1 et la recherche d'éventuels effets secondaires indésirables sur le système nerveux central (SNC). Chacun de ces deux volets a pu mettre en oeuvre aussi bien des techniques in vitro de mesure d'affinité pour des récepteurs spécifiques ou d'études sur organe isolé, que des modèles d'activités pharmacologiques in vivo.
I - CARACTERISATION DE L'ACTIVITE ANTI-H1
1.1 Mesure de l'affinité pour les récepteurs H1
Des concentrations croissantes des composés à étudier sont incubés avec des préparations membranaires d'homogénats de cortex de rat ou de poumon de cobaye en présence d'un ligand spécifique des récepteurs H1 : la mepyramine, marquée au tritium, à la concentration fixe de 2 nM. Après 30 mn à 25°C, à pH 7,4 dans un tampon 50 mM Tris-HCl pour les membranes de cortex, ou 0.5 M Na2HPO4/KH2PO4 pour les membranes de poumon, la fraction liée résiduelle de ligand tritié est comptée par scintillation en milieu liquide après filtration sur appareil de type Brandel et plusieurs lavages. La relation entre la concentration du composé à étudier et l'inhibition de la liaison spécifique de la mepyramine tritiée aux récepteurs H1 permet de calculer la concentration inhibitrice à 50 % (Cl50).
Dans ces conditions expérimentales, le composé de l'exemple III présente une Cl50 de 1,1 x 10-6M sur les récepteurs H1 de cortex de rat et de 2,7 x 10-6M sur les récepteurs H. de poumon de cobaye, contre respectivement 1 x 10-6M et 3,2 x 10-6M pour la terfénadine, substance anti-H1 non sédative de référence (Woodward and Munro, 1982). Les deux produits possèdent donc in vitro une affinité très semblable pour les récepteurs H1 dans deux espèces différentes.
1.2 Etudes sur l'iléon isolé de cobaye
Des concentrations successives des composés à étudier sont testées contre une même gamme de concentrations croissantes d'histamine, qui agit pa ses récepteurs de type H1 sur les fibres musculaires lisses de la paroi de l'iléon mis dans un bain de survie selon la technique décrite en détail par PERRY et coll. (1970). Le déplacement de la relation entre effet contracturant et concentration d'histamine par le composé à étudier, signe une activité anti-H1.
Dans ces conditions expérimentales, le composé de l'exemple III et la terfénadine se comportent de façon très voisine : aucun effet à 10-7M, inhibition de type compétitive (c'est-à-dire permettant de retrouver l'intégralité de l'action de l'histamine à une concentration plus élevée) à 10-6M, et inhibition partiellement irréversible (c'est-à-dire antagonisant une fraction de la contraction induite par l'histamine quelle que soit sa concentration) à 10-5M. Si le compoé de l'exemple III apparait légèrement plus actif que la terfénadine à 10-6M, l'inverse semble se produire à 10-5M, sans qu'aucune de ces nuances ne soit significative entre ces deux produits.
1.3 Etudes sur le bronchospasme à l'histamine chez le cobaye
L'inhalation d'un aérosol à 1 p. mille d'histamine (solution dans l'eau distillée, nébulisée par appareil Hospitak) provoque chez le cobaye un bronchospasme qui s'accompagne de l'immobilisation de l'animal sur le flanc. Le temps que mettent les animaux à tomber sur le flanc est mesuré pendant 5 minutes maximum. Cette durée est appelée "temps de résistance" et s'allonge lorsque les animaux ont reçu préalablement une substance douée de propriétés anti-H1. Au-delà des 300 secondes d'observation, les animaux sont considérés comme "protégés" de l'action bronchoconstrictrice de l'histamine (Olsson, 1971).
Par voie intrapéritonéale, une protection presque complète de tous les animaux soumis au test est obtenue 30 minutes après administration de 10 mg/kg de terfénadine ou du composé de l'exemple III, leur activité se trouvant encore très semblable. A 1 et 3 mg/kg, terfénadine et le composé de l'exemple III demeurent peu efficaces dans ces conditions expérimentales. Dans cette plage de doses, les courbes de régression permettent le calcul de la dose efficace à 50 % (DE50 ) pour chacun des produits : environ 6,7 mg/kg pour le composé de l'exemple III, et eniron 7 mg/kg pour la terfénadine.
Par voie orale, la dose unique de 10 mg/kg a été étudiée en fonction du temps. Les cobayes ayant reçu cette dose de terfénadine ou du composé de l'exemple III ont passé le test de l'aérosol à l'histamine 30 mn, 1, 2, 4, 6, 8, 12 et 24 heures après gavage (8 animaux par produit pour chaque temps). La terfénadine n'a protégé tous les animaux traités que pendant 4 heures, tandis que tous les animaux ayant reçu le composé de l'exemple III ont totalement résisté aux effets de l'histamine inhalée jusqu'à 12 heures après ingestion du composé anti-H1. Au temps 24 heures, la protection totale (>5 minutes) se manifeste encore chez 50% des animaux traités par le composé de l'exemple III, qui présente donc une durée d'action plus longue que celle de la terfénadine.
En conclusion, le composé de l'exemple III se distingue parmi les composés selon l'invention comme étant porteur d'une activité principale anti-H1 de même puissance intrinsèque que la terfénadine (CI50 sur les récepteurs H1, inhibition de la contraction à l'histamine de l'iléon isolé de cobaye, DE50 par voie intraperitoneale contre le bronchospasme à l'histamine chez le cobaye), mais de durée d'action supérieure après administration par voie orale (bronchospasme à l'histamine chez le cobaye).
II - RECHERCHE D'EVENTUELS EFFETS SECONDAIRES SUR LE SNC
2.1 Mesures d'affinité pour divers récepteurs neurcmédiateurs
Le composé de l'exemple III, sélectionné sur la base de son activité principale anti-H1 a été comparé à deux autres molécules anti-H1 représentatives des deux générations de cette classe d'agents pharmacologiques. La mepyramine appartient à la première génération qui présente des propriétés résiduelles sédatives sur le SNC. La terfénadine est le premier représentant de la seconde génération d'anti-H1, qui est désormais dénuée d'effets secondaires sur le SNC (Garrison, 1990). Une batterie de récepteurs membranaires de divers organes de rat a été testée selon le même principe que le récepteur H1 dans les conditions résumées suivantes
Adenosiné A1 : cortex, 90 mn à 25°C dans 50 mM Tris-HCl a pH 7,7 contre 1 nM de 3H-cyclohexyladénosine,
Adénosine A2 : striatum, 60 mn à 25°C dans 50 mM Tris-HCl à ph 7,7 additionné de 50 nM de cyclopentyladénosine, de 10 mM de MgCl2 et d'adénosine-désaminase (0.1 unité/ml), contre 4 nM de 3H-NECA ( 5'-N-éthylcarboxamidoadénosine).
Muscarinique M1 : pool de cortex, striatum et hippocampe, 60 mn à 25°C dans 10 mM Na2HPO4/KH2PO4 a pH 7,4 contre 2 nM de H-pirenzepine
Muscarinique M2 : pool de coeur, d'iléon et de cervelet, 60 mn à 22°C dans 50 mM Tris-HCl à pH 7,5 contre 0,5 nM de 3H-ONB
(quinuclidinyl-benzylate)
Sites centraux aux benzodiazépines : cerveau entier, 90 mn à 0°C dans
50 mM Tris-HCl à pH 7,1 contre 0,3 nM de 3H-flunitrazépam
Sites périphériques aux benzodiazépines : cortex, 90 mn à 25°C dans
90 mM Na2HPO4/KH2PO4, 81 mM NaCl et 9,5 mM KC1 à pH 7,4 contre 1 nM de 3H-PK11195
GABAA : cerveau entier, 20 mn à 4°C, dans 50 mM Tris-HCl à pH 7,2 additionné de 0,5 p.mille de Triton X-100, contre 5 nM de 3H-muscimol GABAB : cervelet, 10 mn à 22ºC, dans 50 mM Tris-HCl à pH 7,4 additionné de 1,2 mM MgSO4 et 2,5 mM CaCl2, contre 20 nM de 3H-baclofen
Récepteur Sigma : cerveau entier, 2 heures à 22°C, dans 50 mM Tris-HCl à pH 8, contre 2 nM de 3H-(+)3PPP [3-(3-hydroxyphényl)- -N-(1-propyl)pipéridine].
Comme dans le cas du récepteur H1, la relation entre les pourcentages d'inhibition de la liaison spécifique du ligand tritié en fonction des concentrations croissantes de mepyramine, de terfénadine ou du composé de l'exemple III permet de calculer la Cl50 de chacun des produits pour chaque récepteur. Plus la Cl50 est faible, plus l'affinité est forte. Lorsque l'inhibition n'est que partielle et ne permet le calcul que d'une Cl50 théorique supérieure à 10-5M, on peut considérer que l'affinité est très faible, voire nulle. Le tableau ci-dessous résume les propriétés des trois anti-histaminiques H1 étudiés :
La mepyramine possède une affinité modeste mais réelle pour les sites rauscariniques M1 et M2, environ 1000 fois plus faible que celle de l'atropine, agent anticholinergique de référence. En outre, une affinité non négligeable pour le récepteur Sigma a été mise en évidence, de l'ordre de 20 fois plus faible que celle de la pentazocine, ligand de référence pour ce récepteur. Certains des effets secondaires de la mepyramine sur le SNC peuvent donc éventuellement trouver une base fonctionnelle dans ces affinités résiduelles non H1. En revanche, l'absence d'affinité décelable dans les mêmes conditions expérimentales rapproche le composé de l'exemple III de la terfénadine.
2.2 Etude de comportement chez la souris
Le test d'Irwin, modifié selon la technique de Morpurgo (1971), a été mis en oeuvre pour rechercher d'éventuelles modifications des comportments spontané ou provoqué sous l'effet du composé de l'exemple III ou d'un antihistaminique H1 de première génération : la dexchlorphéniramine, connue pour entraîner des effets de somnolence chez l'homme. Après administration par voie orale, les souris ont été observées pendant 30 minutes, puis ont subi une série de tests simples de screening comportemental aux temps 30 minutes, 3 heures et 24 heures.
La dexchlorphéniramine à la dose de 100 mg/kg a entrainé une hyperactivité et une irritabilité légère à 30 minutes, persistant à 3 heures mais disparaissant à 24 heures. D'autre part, une mydriase a été notée à 3 heures. Le composé de l'exemple III n'a entrainé qu'une très légère passivité sur la moitié des animaux ayant reçu la dose maximale testée de 400 mg/kg au temps 3 heures uniquement. D'autre part, dans une recherche de dose unique maximale non toxique par voie orale dans la même espèce, les souris ayant reçu jusqu'à 1000 mg/kg n'ont manifesté aucun signe clinique. Moins fine que le test d'irwin au cours duquel les animaux sont manipulés et interagissent avec l'expérimentateur. Cette absence de symptôme à forte dose abonde dans le sens d'une absence d'effets sur le SNC. L'hyperactivité due à la dexchlorphéniramine ne correspond pas à l'effet sédatif rencontré chez l'homme, mais traduit néanmoins une influence sur le SNC. La mydriase résulte d'une action antichlolinergique au niveau oculaire, caractéristique de l'atropine par exemple.
2.3 Test du Rota-rod chez la souris
Le principe du test consiste à chronométrer la durée pendant laquelle des souris se maintiennent sur une tige tournant à vitesse constante. Des substances douées d'activité sédative, myorelaxante ou inhibitrice de la coordination motrice vont entrainer leur chute prématurée, avant 120 secondes qui est le temps maximum d'étude. Au-delà, les animaux sont considérés comme bénéficiant de capacités psycho-motrices intactes (Andrasi et Coll., 1982 ; Ongini et Coll., 1987). Le test a lieu 30 et 60 mn après administration. Par voie orale, le composé de l'exemple III n'a pas altéré les performances des animaux testés jusqu'à la plus forte dose testée de 100 mg/kg, comparées à celles enregistrées pour des souris ne recevant que le véhicule d'administration. La chlorpromazine, neuroleptique majeur utilisé comme standard positif dans le test du Rota-rod, a entrainé la chute avant le délai imparti de 90 % des souris dès la dose de 4 mg/kg par voie intraperitoneale. Dans d'autres essais complémentaires, le fumarate de kétotifène, molécule anti-H1 à longue durée d'action, s'est montré capable de diminuer les performances de 25 à 35 % des souris traitées à 50 mg/kg par voie orale.
En conclusions, le composé de l'exemple III ne présente pas d'effet notoire sur le SNC dans des situations expérimentales où d'autres anti-histaminiques H1 entraînent des modifications neurologiques diverses : hyperactivité, irritabilité et mydriase avec la dexchlorphéniramine, altérations des performances au Rota-rod avec le fumarate de kétofifène. Enfin, les profils d'affinités aux récepteurs spécifiques des principaux neurotransmetteurs permettent de distinguer la mepyramine, anti-H1 de première génération d'une part, et la terfénadine et le composé de l'exemple III d'autre part. Ces deux derniers produits ne possèdent aucune affinité résiduelle sur ces récepteurs, ce qui laisse présager d'un profil similaire de type non sédatif.
III - CONCLUSION DE L'ETUDE PHARMACOLOGIQUE
Les composés selon l'invention présentent à des degrés divers des potentialités anti-histaminiques H1. Parmi eux, le composé de l'exemple III présente un profil pharmacologique voisin de celui de la terfénadine, caractérisé par une puissance d'activité similaire in vitro comme in vivo, et par une absence d'effets secondaires sur le SNC. De plus, le composé de l'exemple III possède une durée d'action supérieure à celle de la terfénadine.
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Claims

REVEND I CAT I ONS
L'invention a pour objet.
1°. Des nouveaux dérivés du 4-substitué phényl 4-oxy 1-aminobutane de formule générale I
dans laquelle R6 est un groupe HOH, =O, ou
-tétrahydropyranyle
R7 est un radical terbutyle, carboxyle ou
X est un substituant choisi dans le groupe constitué par >N- et >CH-NH- et R représente un substituant cyclique choisi dans le groupe constitué par a) un substituant Xanthique de formule
dans lequel R1 et R2, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, en chaine droite ou ramifiée,
et R3 représente un radical halogénobenzyle ou ethoxyethyle. b) un substituant Benzimidazolique de formule
dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène ou un halogène et R5 représente un radical halogénobenzyle ou ethoxyethyle et R6 représente un groupe O, ou
OTHPyrazyle et R7 représente - COOH, terbutyle ou carboxyle
2º- Un composé selon la revendication 1°- ayant la formule générale IA dans laquelle R est un radical Xanthine, choisi dans le groupe constitué par les pipérazinylxanthines de formule générale IA,
et les pipéridylaminoxanthines de formule générale lA"
J dans laquele R1 et R2, identiques ou différents, représentent de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 5 atomes de carbone
R3 représente un radical halogénobenzyle ou ethoxyethyle
et R6 et R7 sont définis comme à la revendication 1° 3°- un composé selon la revendication 1°- ayant la formule générale IB dans laquelle R est un radical benzimidazole, choisi dans le groupe constitué par les pipérazinylbenzimidazoles de formule générale IB,
et les pipéridinylaminobenzimidazoles de formule générale IB"
dans lesquellesR4, R5, R6 et R7 sont définis comme précédemment 4°- Les sels des composés de formule générale I selon l'une des revendications 1 à 3° avec un acide minéral ou organique. 5º- Les isomères optiquement actifs des composés selon l'une des revendications 1 à 4°. 6°- Les composés selon la revendication 1° de formule générale I'
dans laquelle X et R ont les significations antérieures. 7°- Les composés selon la revendication 1° et la revendication 6º de formule générale I'A
dans laquelle R1 et R2 ont les significations antérieures. 8º- Les composés selon la revendication 1° et la revendication 6° de formule générale I'B
dans laquelle R4 et R5 sont définis comme précédemment. 9°- Un composé selon la revendication 1° ou la revendication 2 à savoir le 1,3-diméthyl 7-(4-fluorobenzyl)8-[1-(4-terbutyl phényl 4-hydroxy)butyl pipéridyl-4 amino] xanthine. 10°- Un composé selon la revendication 1° ou la revendication 2° à savoir le 1,3-diméthyl 7-(4-fluorobenzyl) 8-[4-(4-terbutylphényl 4-hydroxybutyl]pipérazinyl xanthine 11°- Un composé selon la revendication 1° à savoir la 1-(4-fluoro benzyl)2-[4-(4-terbutylphényl) 4-hydroxybutyl] pipérazino benzimidazole. 12°- Un composé selon la revendication 1° ou la revendication 3° à savoir la [1-(4-fluoro benzyl) 2-[(4-terbutylphényl) (4-hydroxy butyl)-4] pipéridyl-4 amino] benzimidazole. 13°- Un procédé de préparation des composés de formule générale I selon la revendication 1° dans lequel on fait réagir une halogéno xanthine de formule générale I
dans laquelle R1 et R2 ont les significations définies précédemment
et Hal représente un atome de chlore ou de brome
avec un dérivé halogène de formule générale III
ou de formule III' C2 H5 OCH2 Hal dans laquelle Z représente de l'hydrogène ou un halogène et Hal représente un atome de chlore ou de brome
pour obtenir un dérivé N-substitué de formule générale IV
dans laquelle R1, R2 et Hal ont les significations antérieures et R5 représente un radical benzyle ou ethoxyethyle
puis fait réagir ce dernier avec un 4-(4-R7 phényl) 4-oxy 1-aminobutane de formule générale V
dans laquelle X représente >N- ou CH<
et R' représente de l'hydrogène lorsque X est >NH ou un radical amino lorsque X est >CH- pour obtenir un composé de formule IA
dans laquelle X, R1, R2, R3, R6 et R7 sont définis comme précédemment 14°- Les compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif au moins un composé selon l'une des revendication 1 à 12° en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non toxique pharmaceutiquement acceptable. 15°- Une composition pharmaceutique selon la revendication 14° dans laquelle le principe actif selon l'une des revendication 1 à 12° est présent à des concentrations qui varient de 1 à 10 mg par prise unitaire.
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