WO1998015551A1 - Derives de quinuclidine en tant qu'antagonistes des recepteurs muscariniques - Google Patents

Derives de quinuclidine en tant qu'antagonistes des recepteurs muscariniques Download PDF

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WO1998015551A1
WO1998015551A1 PCT/FR1997/001748 FR9701748W WO9815551A1 WO 1998015551 A1 WO1998015551 A1 WO 1998015551A1 FR 9701748 W FR9701748 W FR 9701748W WO 9815551 A1 WO9815551 A1 WO 9815551A1
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formula
group
compounds
bromine
chlorine
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PCT/FR1997/001748
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English (en)
Inventor
Gilles Courtemanche
Luc Even
Philippe Bovy
Original Assignee
Synthelabo
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Definitions

  • the present invention relates to quinuclidine derivatives, their preparation and their therapeutic application.
  • R j _ represents a hydrogen atom, a halogen such as fluorine, chlorine, bromine or iodine, a C 1 _ 6 alkyl group, linear or branched, a C 1-2 perfluoroalkyl group or a nitro group, and,
  • R 2 and R 3 represent, independently of one another, a hydrogen atom, a halogen such as fluorine, chlorine, bromine or iodine, a C 1-6 alkyl group, linear or branched, or a C group 1-6 alkoxy.
  • the compounds of general formula (I) have one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist in the form of enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including racemic mixtures, form part of the invention.
  • the compounds of general formula (I) can be in the form of a free base, of N-oxide, of methiodide or of addition salts with pharmaceutically acceptable acids, which also form part of the invention.
  • the compounds of the invention can be prepared according to the following general scheme 1:
  • the nitro function of the compound of formula (IV) thus obtained can be reduced in a conventional manner for a person skilled in the art, for example: by catalytic hydrogenation, or reduction by means of tin halide hydrate or sulphide of sodium, to give the orthophenylenediamine of formula (V).
  • the orthophenylenediamine of formula (V) thus obtained can be cyclized into benzimidazolone of formula (VI) by reaction with urea at temperatures of the order of 170 to 180 ° C or by the action of a phosgene derivative, in a solvent such as dichloromethane, at a temperature between 0 and 40 ° C.
  • benzimidazolone of formula (VI) is then transformed into halobenzimidazole of formula (VII), in which halo represents a chlorine or a bromine.
  • the benzimidazolone of formula (VI) is reacted in phosphoryl chloride and heated at reflux of the latter to lead to a chlorobenzimidazole of formula (VII).
  • chlorobenzimidazole of formula (VII) is coupled with the sodium alcoholate of quinuclidinol, chiral or racemic, of formula (VIII) in a solvent such as dimethylformamide or tetrahydrofuran, at temperatures between 0 and 80 ° C to lead to the compounds of formula (I).
  • the racemic quinuclidinol as well as the (R) enantiomer are commercially available.
  • the (S) enantiomer is obtained from G. Lambrecht, Arch. Pharm. , 309 (3), 235, (1976) and Eur. J. Med. Chem. , 14 (2), 111, (1979).
  • Example 2 N- (2-methoxyphenyl) benzene-1, 2-d ⁇ amme 16 g of N- (2-methoxyphenyl) -2 -nitrobenzenamme and 74 g of tin chloride dihydrate in 120 ml of acetate are mixed. ethyl and brought to reflux 3 h. After returning to room temperature, it is cleaned on ice and made alkaline with sodium carbonate. It is extracted with ethyl acetate and dried over sodium sulfate. After concentration, 13 g of product are obtained. This is used as is and immediately for the preparation of the compounds of formula (VI).
  • Example 4 2-chloro-1- (2-methoxyphenyl) -1H-benzimidazole 11.5 g of 1- (2-methoxyphenyl) -1,3 -d ⁇ hydro-2H-benz ⁇ m ⁇ dazol-2-one and 160 ml of phosphoryl chloride at reflux for 3 h, then the latter is distilled and the residue is cleaned on ice. It is basified with sodium hydroxide or ammonia and extracted with ethyl ether. After concentration, it is purified on silica gel, eluting with methylene chloride. This gives 6.6 g of product.
  • a mixture of 81 mg of sodium hydride and 353 mg of quinuclidinol is gradually heated to 70 ° C. in 10 ml of dimethylformamide until the evolution of hydrogen is completed. It is then cooled to 0 ° C. and 702 mg of 2-chloro-1- (2-methoxyphenyl) -1H-benzimidazole added in solution in 7 ml of dimethylformamide are added. The mixture is allowed to slowly return to room temperature and 20 ml of water are added. Extracted with ethyl acetate and pre-pu ⁇ fie by acid-base treatment. After concentration, chromatography on silica gel, eluting with a 92/8 / 0.8 mixture of chloroform / methanol / ammonia. 550 mg of product are recovered.
  • Membranes of CHO cells, expressing the 3 human muscarinic receptor subtypes M 17 M 2 and M 3 were supplied by the company Receptor Biology (Baltimore, USA) 10 to 30 ⁇ g of membranes were incubated in a phosphate buffer, pH 7.4 (Sigma, St Louis, MO) in the presence of [ 3 H] n- methyl-scopolamine (NEN-Dupont , Les Ullis, France), 0.49 nM for M- L and 0.5 nM for M 2 and M 3 , and of a compound of the invention, in a total volume of 1 ml.
  • the binding was determined by 1 ⁇ M of atropine (Sigma, St Louis, Mo) for the M 1 receptors ; M 2 and 0.5 ⁇ M for M 3.
  • the incubation 60 min at 25 ° C. was stopped by filtration fast on Whatmann GF / B filters by a Brandel filtration device. The filters were washed three times with 4 ml of cold phosphate buffer, dried and the radioactivity was measured by liquid scintillation (scintillant Ultima Gold).
  • the concentration of compound displacing the specific binding by 50% (IC 50 ) was used to calculate the Ki values according to the Cheng-Prusoff equation.
  • the effectiveness of each product studied is expressed by the negative logarithm of their Ki (pKi).
  • the IC 50 values of the compounds of the invention vis-à-vis the M- L and M 3 receptors are between 1 and 800 nM.
  • IC 50 values of the compounds of the invention vis-à-vis the M 2 receptors are higher by a factor of 1 to 50.
  • the compounds of the invention have also been studied as to their antagonistic effects with respect to the contractions of the female rabbit detrusor, mediated by the M 3 receptors.
  • Female rabbits New Zealanders, 3-4 kg; ESD provider
  • KC1 4.7
  • CaCl 2 2.5
  • MgSO 4 1.2
  • KH 2 P0 4 1.2
  • NaHC0 3 25
  • ascorbic acid 1.1
  • glucose 11.7.
  • Propranolol (1 ⁇ M), methysergide (1 ⁇ M), ondasetron (1 ⁇ M), GR113808 (1 ⁇ M) were added to Krebs in order to inhibit the ⁇ -adrenergic receptors and the various subtypes, respectively.
  • the bladders were cleaned, degreased and each side was cut into two longitudinal flaps about 4 mm wide and 15 mm long. The tissues were then placed in 20 ml tanks thermostated at 37 ° C under carbogenic aeration (95% 0 2 , 5% C0 2 ) and were subjected to a basal tension of 1 g.
  • the voltage was measured using isometric gauges (Hugo Sacks, type 351) connected to couplers (Gould) which transform and amplify the responses which will be traced on 4-track potentiometric recorders (Gould) and connected to a system of data acquisition (Jad, Notocord).
  • isometric gauges Hugo Sacks, type 351
  • Gould couplers
  • Gould 4-track potentiometric recorders
  • Jad, Notocord 4-track potentiometric recorders
  • the tissues were then rinsed thoroughly and then after a new equilibration period of 30 minutes, the tissues were incubated for 30 minutes in the presence or not of a compound of the invention to be studied (concentration 0.1 or 1 ⁇ M) before performing a concentration-response range for carbachol at intervals of half a logarithm.
  • concentration 0.1 or 1 ⁇ M concentration 0.1 or 1 ⁇ M
  • the concentrations producing half of the maximum effect (EC 50 ( ⁇ M)) were calculated for each range (absence or presence of the compound to be studied), then the power of the compound to shift the response curve to carbachol was determined by a calculation of the affinity of the antagonist (pK B or apparent pA 2 ) according to the method of Furchgott (Handbook of Experimental Pharmacology, 1972, 283-335).
  • the pK b of the compounds of the invention are between 6 and 9.
  • the compounds of the invention are antagonists of the muscarinic receptors. These compounds can therefore be used in the treatment of diseases associated with impaired motility or tone of smooth muscles such as those of the intestine, trachea or bladder. Among these diseases, we can cite: emergency urinary incontinence, irritable bowel syndrome, chronic obstruction of the airways, diverticulosis, ptyalis e or esophageal achalasia.
  • the compounds of the invention in combination with suitable, pharmaceutically acceptable excipients, can be presented in any form suitable for oral or parenteral administration, such as tablets, dragees, capsules, capsules, suspensions or solutions for oral or injection injection, and dosages to allow administration of 0.1 to 50 g / kg per ⁇ our.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Composés de formule (I) dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène, un halogène tel que fluor, chlore, brome ou iode, un groupe C1-6 alkyle, linéaire ou ramifié, un groupe C1-2 perfluoroalkyle ou un groupe nitro, et R2 et R3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un halogène tel que fluor, chlore, brome ou iode, un groupe C1-6 alkyle, linéaire ou ramifié, ou un groupe C1-6 alcoxy, sous forme d'énantiomères, de diastéréoisomères, ou de mélanges de ces différentes formes, y compris de mélanges racémiques ainsi que de leur dérivé N-oxyde, leur méthiodure ou leurs sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. Application en thérapeutique.

Description

DERIVES DE QUINUCLIDINE EN TANT QU'ANTAGONISTES DES RECEPTEURS MUSCARINIQUES
La présente invention a pour objet des dérivés de quinuclidine, leur préparation et leur application en thérapeutique .
Les composés répondent à la formule générale (I)
Figure imgf000003_0001
dans laquelle
Rj_ représente un atome d'hydrogène, un halogène tel que fluor, chlore, brome ou iode, un groupe C1_6 alkyle, linéaire ou ramifié, un groupe C1-2 perfluoroalkyle ou un groupe nitro, et,
R2 et R3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un halogène tel que fluor, chlore, brome ou iode, un groupe C1-6 alkyle, linéaire ou ramifié, ou un groupe C1-6 alcoxy.
Les composés de formule générale (I) comportent un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d ' énantiomères ou de diastéréoisomères . Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racemiques, font partie de 1 ' invention.
Les composés de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de base libre, de N-oxyde, de méthiodure ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables, qui font également partie de l'invention. Les composés de l'invention peuvent être préparés selon le schéma général 1 suivant :
Schéma 1
Figure imgf000004_0001
(IV)
Figure imgf000004_0002
(VII) (D
Selon ce schéma, on fait réagir un orthofluoronitrobenzène de formule (II) , dans laquelle Rx est tel que défini dans la formule (I), avec une aniline de formule (III) dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I) , à des températures comprises entre 20 et 180° C, et, si nécessaire, avec un catalyseur à base de cuivre et/ou de 1' hexaméthylphosphotriamide, pour conduire au composé de formule (IV) . La fonction nitro du composé de formule (IV) ainsi obtenu peut être réduite de façon classique pour l'homme du métier, par exemple : par hydrogénation catalytique, ou réduction au moyen de l'hydrate d'halogénure d'étain ou du sulfure de sodium, pour donner 1 ' orthophénylènediamine de formule (V) .
L' orthophénylènediamine de formule (V) ainsi obtenue peut être cyclisée en benzimidazolone de formule (VI) par réaction avec de l'urée à des températures de l'ordre de 170 à 180° C ou par action d'un dérivé du phosgène, dans un solvant tel que le dichlorométhane, à une température comprise entre 0 et 40°C.
La benzimidazolone de formule (VI) est alors transformé en halobenzimidazole de formule (VII) , dans laquelle halo représente un chlore ou un brome.
Par exemple, la benzimidazolone de formule (VI) est mise en réaction dans du chlorure de phosphoryle et chauffée au reflux de ce dernier pour conduire à un chlorobenzimidazole de formule (VII) .
Enfin le chlorobenzimidazole de formule (VII) est couplé avec l'alcoolate sodique du quinuclidinol , chiral ou racémique, de formule (VIII) dans un solvant tel que le diméthylformamide ou le tétrahydrofurane, à des températures comprises entre 0 et 80° C pour conduire aux composés de formule (I) .
Le quinuclidinol racémique ainsi que 1 ' énantiomère (R) sont accessibles commercialement. L' énantiomère (S) est obtenu d'après G. Lambrecht , Arch. Pharm. , 309(3), 235, (1976) et Eur. J. Med. Chem. , 14(2), 111, (1979).
Les autres produits de départ sont directement disponibles dans le commerce, sont connus dans la littérature ou peuvent être synthétisés par des méthodes classiques connues de l'homme du métier.
Les exemples suivants illustrent les procédés et techniques appropriés pour la préparation de cette invention, sans toutefois limiter l'étendue de la revendication. Les microanalyses élémentaires, et les spectres RMN et IR confirment les structures des composés obtenus.
Exemple 1 : N- (2 -méthoxyphényl ) -2-nιtrobenzènamme
On introduit dans un ballon, 17,2 ml de 2 -méthoxy-anilme et
8 ml de 2 -fluoro-nitrobenzène, 0 , 1 ml d' hexaméthylphosphotriamide et quelques mg de chlorure de cuivre (II) . On porte à 160° C durant 20 h, puis, après retour à température ambiante, on reprend par 200 ml d'un mélange 1/1 eau/éther éthylique. On extrait 2 fois la phase aqueuse avec 50 ml d'éther et on lave les phases organiques réunies avec 100 ml d'un mélange 9/1 d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium et d'une solution d'ammoniaque à 25 %. On sèche sur sulfate de magnésium, on filtre sur célite et on concentre. On purifie par flash chromatograpnie sur gel de silice en éluant avec un mélange 9/1 de cyclohexane et acétate d'éthyle. On obtient 16 g de produit.
Exemple 2 : N- (2 -méthoxyphényl) benzène-1 , 2-dιamme On mélange 16 g de N- (2 -méthoxyphényl) -2 -nitrobenzenamme et 74 g de dihydrate de chlorure d'étain dans 120 ml d'acétate d'éthyle et on porte au reflux 3 h. Après retour à température ambiante, on nette sur de la glace et on alcalinise avec du carbonate de sodium. On extrait à l'acétate d'éthyle, et on sèche sur sulfate de sodium. Après concentration, on obtient 13 g de produit. Celui-ci est utilisé tel quel et immédiatement pour la préparation des composés de formule (VI) .
Exemple 3 : 1- (2 -méthoxyphényl ) -1, 3 -dιhydro-2H-benzιmιdazol - 2 -one
On mélange 13 g de N- (2 -méthoxyphényl) benzène-1 , 2-dιamme et 11 g d'urée fraîchement recristallisee et on chauffe à 180° C durant 5 h. Une fois revenu à une température inférieure à 100° C, on triture dans l'eau le mélange réactionel . On décante la gomme obtenue puis on la triture dans l'éther éthylique pour conduire, après séchage sous vide sur pentoxyde de phosphore, à 11,5 g de produit.
Exemple 4 : 2 -chloro-1- (2 -méthoxyphényl) -lH-benzimidazole On porte 11,5 g de 1- (2 -méthoxyphényl) -1 , 3 -dιhydro-2H- benzιmιdazol-2-one et 160 ml de chlorure de phosphoryle au reflux durant 3 h puis on distille ce dernier et on nette le résidu sur de la glace. On alcalmise avec de la soude ou de l'ammoniaque et on extrait à l'éther éthylique. Après concentration, on purifie sur gel de silice en éluant au chlorure de méthylène. On obtient ainsi 6,6 g de produit.
Exemple 5 : 1- (2 -méthoxyphényl) -2 - (quιnuclιdιn-3 -yloxy) -1H- benzimidazole
Un mélange de 81 mg d'hydrure de sodium et 353 mg de quinuclidinol est chauffé progressivement à 70° C dans 10 ml de diméthylformamide jusqu'à complétion du dégagement d'hydrogène. On refroidit alors à 0° C et on additionne 702 mg de 2-chloro-l- (2 -méthoxyphényl) -lH-benzimidazole en solution dans 7 ml de diméthylformamide . On laisse le mélange revenir lentement à température ambiante et on aioute 20 ml d'eau. On extrait à l'acétate d'éthyle et on pré-puπfie par traitement acido-basique . Après concentration, on chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 92/8/0,8 de chloroforme/méthanol/ammoniaque . On récupère 550 mg de produit.
En reproduisant les procédés décrits dans les exemples 1, 2, 3, 4 et 5, avec les produits de départ adéquats (II) et (III), d'autres composés de formule générale (I), conformes à l'invention sont préparés.
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de certains composés de formule (I) selon l'invention. TABLEAU
Figure imgf000008_0001
N° R1 R2 R3 chiralité Sel PF
1 H H H S(-) Fumarate 169 D base = -21,6
(c = 1, CH2C12)
2 H H H R( + ) Fumarate 158 αD base = +20,2
(c = 1, CH2C12)
3 H H H racémique Fumarate 179
4 H 2-CH3 H racémique huile
5 H 2 — CHCH3 H racémique Fumarate Décomp
6 H 2-iCH3CH7 H racémique Fumarate Décomp
7 H 2-C1 H racémique Fumarate 195
8 H 2-OCH3 H racémique Fumarate 205
9 H 3-C1 H racémique Fumarate 182
10 H 4-C1 H racémique Fumarate 207
11 H 2-CH3 4-OCHj racémique Fumarate 204
12 5-CF3 2-CH3 H racémique Fumarate 185
13 5-N02 2-CH3 H racémique Fumarate Décomp
14 5-CH3 2-CH3 H racémique Fumarate 188
15 5-C1 H H racémique Fumarate 212
Dans ce tableau iC3H7 représente un isopropyle et "Décomp" signifie que le produit se décompose avant la fusion.
FEUILLE RECTIFIEE (REGLE 91) ISA/EP Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques qui ont montré leur intérêt comme substances actives en thérapeutique.
Ils ont en particulier été testés quant à leurs effets inhibiteurs de la liaison de la [3H] -N-méthyl-scopolamine avec les récepteurs muscariniques de type M1( M2 et M3 humains transfectés dans des cellules CHO (chinese hamster ovarian cells) (Buckley et al., Mol. Pharmacol . 35 : 469-476, 1989). Des membranes de cellules CHO, exprimant les 3 sous-types de récepteurs muscariniques humains M17 M2 et M3 ont été fournis par la société Receptor Biology (Baltimore, USA) . 10 à 30 μg de membranes ont été incubées dans un tampon phosphate, pH 7,4 (Sigma, St Louis, MO) en présence de [3H]n- méthyl -scopolamine (NEN-Dupont, Les Ullis, France), 0,49 nM pour M-L et 0,5 nM pour M2 et M3 , et d'un composé de l'invention, dans un volume total de 1 ml . La non-spécificité de la liaison a été déterminée par 1 μM d'atropine (Sigma, St Louis, Mo) pour les récepteurs M1; M2 et 0,5 μM pour M3. L'incubation (60 min à 25° C) a été stoppée par une filtration rapide sur filtres Whatmann GF/B par un dispositif de filtration Brandel . Les filtres ont été lavés trois fois par 4 ml de tampon phosphate froid, séchés et la radioactivité a été mesurée par scintillation liquide (scintillant Ultima Gold) . La concentration de composé déplaçant de 50 % la liaison spécifique (IC50) a été utilisée pour calculer les valeurs de Ki selon l'équation de Cheng- Prusoff. L'efficacité de chaque produit étudié est exprimée par le logarithme négatif de leur Ki (pKi) .
Les CI50 des composés de l'invention vis-à-vis des récepteurs M-L et M3 se situent entre 1 et 800 nM.
Les CI50 des composés de l'invention vis-à-vis des récepteurs M2 sont plus élevés d'un facteur 1 à 50.
Les composés de l'invention ont également été étudiés quant à leurs effets antagonistes vis-à-vis des contractions du détrusor de lapin femelle, médiées par les récepteurs M3. Des lapins femelles (Néo-Zélandais, 3-4 kg ; fournisseur ESD) âgés de 20 semaines environ ont été sacrifiés par dislocation cervicale puis exsanguinés . Après ouverture de l'abdomen, les vessies ont été prélevées puis mises rapidement dans une solution de Krebs bicarbonatée de composition (mM) : NaCl : 114 ; KC1 : 4,7 ; CaCl2 : 2,5 ; MgS04 : 1,2 ; KH2P04 : 1,2 ; NaHC03 : 25 ; acide ascorbique : 1,1 ; glucose : 11,7. Du propranolol (1 μM) , du méthysergide (1 μM) , de l'ondasetron (1 μM) , du GR113808 (1 μM) ont été rajoutés au Krebs afin d'inhiber respectivement les récepteurs β-adrénergiques et les différents sous-types de récepteurs serotoninergiques 5- HTi/δ-HTj, 5-HT3 et 5-HT4. Les vessies ont été nettoyées, dégraissées puis chaque face a été découpée en deux lambeaux longitudinaux d'environ 4 mm de large et 15 mm de long. Les tissus ont été ensuite placés dans des cuves de 20 ml thermostatées à 37° C sous aération carbogène (95 % 02, 5 % C02) et ont été soumis à une tension basale de 1 g . La tension a été mesurée par l'intermédiaire de jauges isométriques (Hugo Sacks, type 351) reliées à des coupleurs (Gould) qui transforment et amplifient les réponses qui seront tracées sur des enregistreurs potentiométriques 4 pistes (Gould) et reliées à un système d'acquisition de données (Jad, Notocord) . Un temps d'équilibration d'environ 45 minutes a été observé pendant lequel le Krebs est renouvelé et la tension basale rectifiée. Après une période d'équilibration de 30 minutes, une contraction initiale au carbachol (1 μM) , puissant agoniste muscarinique, a été réalisée. Les tissus ont été ensuite rincés abondamment puis après une nouvelle période d'équilibration de 30 minutes, les tissus ont été incubés 30 minutes en présence ou non d'un composé de l'invention à étudier (concentration 0,1 ou 1 μM) avant la réalisation d'une gamme concentration-réponse au carbachol par intervalle d'une demie unité de logarithme. Les concentrations produisant la moitié de l'effet maximal (EC50 (μM) ) ont été calculées pour chaque gamme (absence ou présence du composé à étudier) , puis la puissance du composé à déplacer la courbe de réponse au carbachol a été déterminée par un calcul de l'affinité de l'antagoniste (pKB ou pA2 apparent) selon la méthode de Furchgott (Handbook of Expérimental Pharmacology, 1972, 283-335).
Les pKb des composés de l'invention se situent entre 6 et 9.
Les résultats des tests biologiques montrent que les composés de l'invention sont des antagonistes des récepteurs muscariniques. Ces composés peuvent donc être employés dans le traitement des maladies associées à une altération de la motilité ou du tonus des muscles lisses tels que ceux de l'intestin, de la trachée ou de la vessie. Parmi ces maladies, on peut citer : l'incontinence urmaire d'urgence, le syndrome du côlon irritable, l'obstruction chronique des voies aériennes, la diverticulose, le ptyalis e ou l'achalasie œsophagienne.
Les composés de l'invention, en association avec des excipients appropriés, pharmaceutiquement acceptables, peuvent être présentés sous toutes formes convenant à une administration orale ou parentérale, telle que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspensions ou solutions buvables ou injectables, et dosées pour permettre une administration de 0,1 à 50 g/kg par ηour.

Claims

Revendications
1. Composés de formule générale (I)
Figure imgf000012_0001
dans laquelle:
R1 représente un atome d'hydrogène, un halogène tel que fluor, chlore, brome ou iode, un groupe Cλ_6 alkyle, linéaire ou ramifié, un groupe C1-2 perfluoroalkyle ou un groupe nitro, et
R2 et R3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un halogène tel que fluor, chlore, brome ou iode, un groupe
Figure imgf000012_0002
alkyle, linéaire ou ramifié, ou un groupe C1-6 alcoxy, sous forme d' énantiomères , de diastéréoisomères, ou de mélanges de ces différentes formes, y compris de mélanges racemiques ainsi que de leur dérivé N- oxyde, leur methiodure ou leurs sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables.
2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un halobenzimidazole de formule (VII)
Figure imgf000012_0003
dans laquelle Rl t R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1, avec du quinuclidinol.
3. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué d'un composé selon la revendication 1.
4. Composition pharmaceutique caractérisé en ce qu'elle comprend un composé selon la revendication 1 et un ou plusieurs excipients appropriés.
PCT/FR1997/001748 1996-10-08 1997-10-03 Derives de quinuclidine en tant qu'antagonistes des recepteurs muscariniques WO1998015551A1 (fr)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
FR96/12228 1996-10-08
FR9612228A FR2754261B1 (fr) 1996-10-08 1996-10-08 Derives de quinuclidine, leur preparation et leur application en therapeutique

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