IT8021779A1 - Derivati del benzimmidazolo, loro preparazione e loro impiego e anche composizioni contenenti questi derivati - Google Patents

Description

D E S C R I Z I O N E

La presente invenzione ha per oggetto derivati di benzimmidazoli e anche gli esteri e i sali di questi composti, procedimenti per la loro preparazione, composizioni farmaceutiche contenenti, almeno, uno di questi derivati e anche il loro metodo di impiego I derivati secondo la presente invenzione corrispondono alla formula generale I

nella quale

R1 rappresenta un radicale alchile lineare o ramificato

' un radicale

lineare o ramificicloalchile un radicale alchile/ cato sostituito con uno o pi? radicali scelti dal gruppo costituito da:

i radicali fenile, fenossile, feniltiolico, fenilsolfinile;

i radicali fenile, fenossile, feniltiolico, fenilsolfinile, sostituiti con uno o pi? radicali alchilici lineari o ramificati

con uno o pi? radicale alcossilici lineari o ramificati C1 , C2, C3 o C4 , con un radicale metilendiossilico, con uno o pi? atomi di alogeno come fluoro, cloro, e bromo;

i gruppi alchilcarbossammidici lineari o ramificati C1, C2, C3, C4, C5 o eventualmente sostituiti con un raggruppamento fenile o fenossile;

i gruppi cicloalchilcarbossammidici C , C , C ,

C6, C7 o C8;

rappresenta idrogeno, uno o pi? radicali alchilici lineari o ramificati C1 , C2 , C3 o C4 , uno o pi? radicali alcossilici lineari o ramificati C1, C2, C3 o C4, uno o atomi di alogeno come fluoro, cloro e bromo;

R rappresenta l'idrogeno, uno o pi? radicali alchilici lineari o ramificati C1, C2, o C4, uno o pi? radicali alcossilici lineari o ramificati C1 , C2, C o C , uno o pi? atomi di alogeno come fluoro, cloro e bromo, uno o due nitro-gruppi.

Secondo una forma preferita della presente invenzione, essa ha per oggetto i composti di formula I nella quale;

R1 rappresenta un radicale alchile lineare o ramificato C3-C un radicale cicloalchile C5-C un radicale alchile lineare o ramificato

sostituito con uno o pi? radicali scelti dal gruppo costituito da

i radicali fenile, fenossile, feniltiolico, fenilsolfinile;

i radicali fenile, fenossile, feniltiolico, fenilsolfinile sostituiti con uno o due radicali metilici, con uno o due radicali metossilici, con un radicale metilendiossilico, con uno o due atomi di alogeno come fluoro e cloro;

i gruppi alchilcarbossammidici linerari o ramificati eventualmente sostituiti con un aggruppamento fenile o fenossile;

i gruppi cicloalchilcarbossammidici

rappresenta idrogeno, uno o due radicali

metilici, <?>uno o due radicali metossilici, uno o due atomi di alogeno come fluoro o cloro;

rappresenta l? idrogeno, uno o due radicali

metilici, uno o due radicali metossilici, uno o due atomi di alogeno come fluoro, cloro o bromo, uno o due nitro-gruppi.

Una classe preferita dei composti di formula I ? quella nella quale

rappresenta un radicale alchile lineare o

ramificato , un radicale alchile linerare o ramificato sostituito con un radicale scelto dal gruppo costituito da

i radicali fenile, fenossile, feniltiolico;

i radicali fenile, fenossile, feniltiolico sostituiti con uno o due radicali metilici con uno o due radicali metossilici, con un radicale metilendiossilico,

rappresenta idrogeno, uno o due radicali

metilici, uno o due radicali metossilici,

rappresenta idrogeno, un radicale metile,

un radicale me tossile, un nitro-gruppo?

Una classe particolare di prodotti della presente invenzione ? costituita dai prodotti di formula I nei quali:

rappresenta un radicale alchile lineare o

ramificato

rappresentano idrogeno, particolarmente preferiti sono i prodotti di formula I nei quali:

rappresenta un radicale alchile lineare o

ramificato un radicale alchile lineare o ramificato sostituito con un radicale scelto dal gruppo costituito da:

i radicali fenile e fenossile.

i radicali fenile e fenossile sostituiti con uno o due radicali metilici, con uno o due radicali metossilici,

e rappresentano idrogeno.

Un interesse del tutto particolare presentano i prodotti di formula I nei quali:

rappresenta un radicale isopropile, t-butile, 2-fenossietile, (1-metil-3-fenil)propile, (1-metil--4-fenil)-butile, 4-fenil-butile, 2-(3,4-dimetossifenil)etile,

e rappresentano idrogeno.

Esempi di composti secondo la presente invenzione sono:

os-

adatti

Degli esteri/ delle ossipropanolammine dell?invenzione sono per esempio, gli esteri ottenuti da acidi carbossilici alifatici che contengono fino a 20 atomi di carbonio come l?acido acetico, l?acido paimitico, l' acido stearico o l?acido oleico e gli esteri ottenuti da acidi carbossilici aromatici che comprendono fino a 10 atomi di carbonio come l? acido benzoico, e anche loro sali di addizione di acidi.

Se i derivati secondo la formula I si presentano sotto forma di sali di addizione con acidi, si possono trasformare tali sali secondo i procedimenti usuali, nella loro base libera oppure in sali con altri

acidi.

I sali pi? comunemente impiegati sono i scili

di addizione di acidi, in particolare i sali di addizione di acidi non tossici, impiegabili dal punto

di vista farmaceutico, formati con acidi inorganici adatti, per esempio acido cloridrico, acido solforico o acido fosforico oppure con acidi organici adatti,

come acidi alifatici, cicloalifatici, aromatici, arilalifatici o eterociclici, carbossilici o solfonici, per esempio gli acidi formico, acetico, propionico, succinico, glicolico, gluconico, lattico, malico, tartarico, citrico, ascorbico, glucuronico, maleico, fumarico, piruvico, aspartico, glutammico, benzoico, antranilico, idrossibenzoico, salicilico, fenilacetico, mandelico, embon co, metansolfonico, etan solfonico, pantotenico, toluensolfonico,: sulfanilico, cicloesilamminosolfonico, stearico, alginico, beta-idrossipropionico, beta-idrossibutirrico, ossalico, maionico, galattarico, galatturonico. Questi sali possono ugualmente derivare da animino acidi naturali o non naturali come la lisina, la glicina, arginina, ornitina, aspargina, glutammina, alanin?, valina, treonina, serina, leucina, cisterna, ecc.

I composti di formula I possiedono almeno un

atomo di carbonio assimmetrico ed esistono quindi sotto forma di isomeri ottici o di racemati ; tutte queste forme fanno parte della presente invenzione? Gli isomeri ottici possono venire ottenuti mediante separazione dei racemati secondo i procedimenti classici. per esempio mediante formazione di sali diastereoisomeri facendo agire acidi otticamente attivi, come gli acidi tartarico, diacetiltartarico, tartranilico, dibenz iltartarico, ditoluoiltartarico e mediante separazione della miscela di diastereoisomeri per esempio mediante cristallizzazione o cromatografia, quindi mediante liberazione delle basi otticamente attive partendo da questi sali. I composti otticamente attivi di formula I possono venire ottenuti ugualmente impiegando prodotti di partenza otticamente attivi. Gli isomeri ottici preferiti dei composti di formula I sono quelli che presentano la configurazione (s) a livello del carbonio che porta la funzione alcoolica nella catena di ossipropanolammina.

In modo generale, i derivati secondo la presente invenzione sono dotati di attivit? sul sistema cardio vascolare per esempio sono dotati di attivit? beta--bloccante, antiipertensione, di attivit? anestetica locale, antispasmodica, vasodilatatrice periferica, ipolipidemizzante, antitrombotica, inibitrice dell'aggregazione delle piastrine, antiaritmica e/o di attivit? sul sistema nervoso centrale, per esempio un'attivit? tranquillante.

Queste propriet? consentono di prospettare l'impiego dei prodotti della presente invenzione nel la profilassi e nel trattamento della ipertensione e di affezioni cardiovascolari come l'aterosclerosi e l'angina pectoris, l'infarto del miocardio e disturbi del ritmo cardiaco.

In modo pi? particolare, si ? scoperto che alcuni dei prodotti della presente invenzione sono dotati di un importante effetto di bloccaggio selettivo dei recettori ?1 adrenergici. I composti che hanno questo effetto selettivo hanno una specificit? maggiore per i recettori ?-adrenergici cardiaci (?1) che per i recettori ?-adrenergici dei vasi sanguigni periferici e dei muscoli bronchiali (?2)?

Detta cardioselettivit? consente di prospettare dei prodotti

un impiego/della presente invenzione su pazienti che soffrono di asma e di disturbi polmonari cronici come anche su quei pazienti che presentano insufficienze arteriose periferiche.

Inoltre, i prodotti della presente invenzione non possiedono attivit? ?-mimetica (antagonisti parziali), n? effetti di membrana, come si pu? giudicare dall' assenza di modificazioni nella frequenza di contrazione delle orecchiette, in un senso o nell' altro.

Si ? ugualmente osservato che alcuni dei prodotti della presente invenzione presentavano una imp?rtante attivit? antiipertensione rapida e di lunga durata di azione; questa propriet? distingue questi composti particolari dagli agenti ?-bloccanti impiegati attualmente nel campo terapeutico nel trattamento della ipertensione.

Infine si ? osservato che i prodotti della presente invenzione erano dotati contemporaneamente di attivit? di bloccaggio dei ricettori ?1-adrenergici e di attivit? vaso dilatatrice periferica importante.

Si sa attualmente che gli agenti vasodilatatori periferici incontrano un interesse crescente nel trattamento della ipertensione. Risulta tuttavia che questi agenti presentano effetti secondari indesiderabili, come per esempio la tachicardia, i quali effetti devono venire necessariamente attenuati mediante somministrazione contemporanea di un agente ?-bloccantee Una molecola dotata contemporaneamente di propriet? ?1-bloccant e vasodilatatrici periferiche presenta dunque un sicuro interesse terapeutico.

La presente invenzione rivendica parimenti composizioni farmaceutiche contenenti, come ingrediente attivo, almeno un composto avente la formula generale I e/o uno dei suoi sali o uno dei suoi esteri con un eccipiente farmaceutico. Queste composizioni vengono presentate in modo da poter venire somministrate per via orale, per via rettale oppure per via parenterale.

Cos?, per esempio le composizioni per la somministrazione per via orale possono essere liquide o solide e possono essere presentate sottoforma di compresse, capsule, granuli, polveri, sciroppi o sospensioni; tali composizioni comprendono gli additivi e gli eccipienti generalmente impiegati nel campo farmaceutico--galenico, diluenti inerti, agenti di disintegrazione, agenti leganti e agenti lubrificanti come lattosio, amido, talco, gelatina, acido stearico, acido silicico, stearato di magnesio, polivinilpirrolidone, fosfato di calcio, carbonato di calcio ecc.

Tali formulazioni possono venire preparate in modo da prolungare la disintegrazione e di conseguenza la durata di azione del principio attivo.

Le sospensioni acquose, le emulsioni e le soluzioni oleose vengono preparate in presenza di agenti dolcificanti come destrosio e glicerolo, di agenti che conferiscono profumo, come la vaniglina,

e possono inoltre contenere agenti addensanti , agenti -tensioattivi, agenti di conservazione.

Le emulsioni e le soluzioni oleose vengono prepaun

rate in/olio di origine vegetale o animale e possono contenere agenti emulsionanti che conferiscono pr?fumo, disperdenti, dolcificanti e antiossidanti

Per la somministrazione parenterale, come sostanza-veicolo si impiega acqua sterile, una soluacquosa

zione/di polivinilpirrolidone, olio di arachide, oleato di etile, ecc. Queste soluzioni iniettabili acquose o oleose possono contenenre agenti addensanti, agenti tensio-attivi, disperdenti e gelificanti.

I composti secondo l? presente invenzione vengono preparati secondo i seguenti procedimenti che costituiscono parte della presente invenzione e che vengono definiti di seguito. Nel caso in cui questi procedimenti diano luogo alla produzione di nuovi composti intermedi, questi nuovi composti e anche i procedimenti che servono per la loro preparazione, fanno parte egualmente della presente invenzione.

La sintesi della catena ossipropanolammina pu? venire realizzata in qualsiasi stadio di lavorazione delnucleo benzimmidazolo in modo che la formazione del nucleo benzimmidazolo pu? v?nire effettuata in qualsiasi stadio della sintesi

della catena di ossipropanolammina.

A. Sintesi della catena di ossipropanolammina.

Si preparano vantaggiosamente/derivati di fenossipropanolammina e loro sali partendo da un composto che corrisponde alla f?rmula II

o eventualmente secondo il valore di Q, partendo d? un sale di un composto che corrisponde a questa formula, in cui Q rappresenta uno dei seguenti gruppi:

ha il significato definito in precedenza,

Z rappresenta un atomo di alogeno come cloro , bromo e iodio, un gruppo amminico oppure un gruppo che pu? facilmente dar luogo a una reazione di sostituzione come per esempio un aggruppamento ,

un radicale alchile o un nucleo alifatico

o un nucleo aromatico come fenile o tolile di tipo tale da formare gruppi come tosile o mesile, ? tale che rappresenta in radicale ? un radicale alchile tale che il radicale

sia compatibile con i significati definiti

per rappresenta un aggruppamento carbonile o un aggruppamento metilene di tipo tale che l?etorociclo ? un ossazolidone oppure una ossazolidina, B rappresenta il nucleo del benzimmidazolo eventualmente sostituito con il radicale definito nella formula generale oppure rappresenta questo nucleo del benzimmidazolo in qualsiasi stadio di lavorazione e questo nucleo come descritto nel pararagrafo B. Questo metodo generale di base comprende parecchie varianti che vengono descritte qui di seguito?

A 1. Secondo questa prima variante , un derivato fenolico III viene alchila/ secondo lo schema:

Z" rappresenta un atomo di alogeno come cloro bromo, iodio oppure un gruppo che pu? facilmente dar luogo ad una reazione di sostituzione con una ammina come i gruppi tosile o mesile, e B sono stati definiti in precedenza, rappresenta i gruppi CH CHOHCH2Z

nelle quali hanno i significati indicati in precedenza.

In questo procedimento , la reazione pu? venire effettuata preferibilmente impiegando un composto alcalino come agente di deidroalogenazione, in un solvente adatto, ad una temperatura compresa tra la temperatura ambiente e 200?C. Come esempio di solvente adatto, si pu? citare un alcool inferiore come metanolo, etanolo o isopropanolo, un chetone come acetone, un etere come diossano, etere dietilico oppure etere dimetilico del dietilenglicol, un idrocarburo aromatico o alifatico come benzene, toluene o etere di petrolio. Come esempi di composto alcalino , si possono citare idrossido di sodio, idrossido di potassio, carbonato di sodio, carbonato di potassio, metilato

di sodio, idruro di sodio, amiduro di sodio, t-butilato di potassio, piridina, N-dimetilanilina e trietilammina;

A 2. Secondo questa variante, una ammina di formula

IV viene alchilata in modo da ottenere un prodotto

di formula V.

R1 , R2 , B e Z' sono stati definiti in precedenza.

La reazione decorre vantaggiosamente in un solvente organico inerte come idrocarburi clorurati come cloroformio o diclorometano, idrocarburi aromatici o alifatitoluene

ci come benzene,/o etere di petrolio, alcooli come metanolo ed etanolo, oppure ancora acetonitrile e

eteri. La temperatura ? compresa tra la temperatura ambiente e la temperatura di riflusso della miscela

di reazione. La reazione pu? venire effettuata vantaggiosamente in presenza di una base organica come piridina, trietilammina, oppure N-dimetilanilina

oppure in presenza di una base minerale come gli idrossidi, i carbonati e i bicarbonati di metalli

alcalini o di metalli alcalino- terrosi oppure in presenza di calce finemente polverizzata.

Una variante di questo procedimento viene illustrata qui di seguito:

sono stati definiti in precedenza.

Si constater? che la reazione descritta sopra e la reazione precedente sono due reazioni di alchilazione di una ammina primaria in ammina secondaria.

Si comprende che le condizioni di esercizio per queste due reazioni sono del tutto paragonabili.

Si deve notare che qualche volta ? pi? interesformare

sante/ quantitativamente l'ossirano di formula VII trattanto il composto VI con un agente alcalino come gli idrossidi di metalli alcalini o di metalli alcalino-terrosi o come gli alcooli di metalli alcalini, e quindi far reagire questo ?ssirano con un' ammina

come ? stato descritto in precedenza. Questa variante costituisce l'oggetto del paragrafo A 6.

A 3. Secondo questo procedimento una ammina primaria subisce una acilazione seguita da una riduzione in

modo da ottenere il composto di formula V secondo lo schema

e B sono stati definiti in precedenza, ?

tale che rappresenta il radicale e Y rappresenta un alogeno come cloro o bromo oppure un

come

adatto gruppo uscente / gli aggruppamenti tosile, mesile oppure acilossile.

La reazione decorre vantaggiosamente in un solvente organico inerte come idrocarburi clorurati come cloroformio oppure diclorometano, idrocarburi aromatici o alifatici come benzene, toluene o etere di petrolio, alcooli come metanolo e etanolo oppure ancora.

acetonitrile e eteri. La temperatura ? compresa tra la temperatura ambiente e la temperatura di riflusso della miscela di reazione. La reazione pu? venire effettuata vantaggiosamente in presenza di una base organica come piridina, trietilammina, oppure N-dimetil--anilina oppure in presenza di una base minerale come gli idrossidi , i carbonati e i bicarbonati di metal -li alcalini o di metalli alcalino- terrosi e in presenza di calce finemente polverizzata.

La reazione viene completata mediante la riduzione della ammide in ammina. Sono descritti numerosi procedimenti per effettuare una tale riduzione; a titolo di esempio si possono citare l' idrogenazione in presenza di nichel Raney o di cromi to rameico in solventi inerti come alcooli inferiori quale metanolo o etanolo oppure ancora l'acido acetico, la riduzione con idruro di litio e alluminio in eteri come etere dietilico , diossano e tetraidrofurano.

Se nel procedimento descritto sopra , Y rappresenta idrogeno, il composto intermedio formato ? allora una immina di formula VIII che porta ad ottenere un composto di formula V mediante riduzione.

.

e B sono stati definiti in precedenza.

rappresenta un radicale alchile tale che il

radicale sia compatibile con i significati

definiti per

La reazione di condensazione viene effettuata in un solvente organico inerte di preferenza non miscibile con acqua come principalmente idrocarburi aromatici come benzene, toluene e etere di petrolio, solventi clorurati come te tracloruro di carbonio o cloroformio oppure eteri. La reazione decorre vantaggiosamente a una temperatura superiore alla temperatura ambiente. Nella miscela di reazione si introduce in modo usuale un catalizzatore acido come l'acido cloridrico, l? acido solforico e l 'acido p-toluensolfonico.

La riduzione viene effettuata in presenza di idrogeno e di un catalizzatore di idrogenazione, come platino, ossido di platino oppure palladio su carbone in un solvente come metanolo, etanolo, acetato di etile oppure acido ac?tico glaciale e ci? viene effettuato a pressione normale e pi? vantaggiosamente a pressione pi? elevata oppure ancora per mezzo di un idruro di metallo alcalino come boroidruro di sodio in un solvente come metanolo oppure per mezzo di idruro di alluminio e di litio in un solvente come etere o tetraidrofurano.

A 4, Mediante questo nuovo procedimento, un ossazolidone di formula IX oppure una ossazolidina di formula X viene idrolizzato in propanolammina secondo lo schema

L?idrolisi di questi composti eterociclici viene effettuata in modo classico in un mezzo acido acquoso. L?acido pu? essere un acido minerale come per esempio acido cloridrico, acido solforico, acido fosforico oppure pu? essere un acido organico come per esempio acido acetico. In certi casi, pu? essere vantaggioso, per accelerare la reazione, far aumentare la temperatura della miscela di reazione dalla temperatura ambiente fino alla temperatura di riflusso?

A 5? secondo questo modo di procedere, la catena ossipropanolaraminica viene elaborata partendo da un acetale oppure da un chetale di un glicol di formula XI secondo la sequenza:

e B sono stati definiti precedentemente

che possono essere uguali oppure differenti rappresentaun

no idrogeno oppure rappresentano/radicale alchile lineare o ramificato rappresenta un radicale alchile lineare o ramificato oppure rappresenta un nucleo aromatico come un radicale fenile oppure

un radicale tosile

Il composto di formula XI viene idrolizzato

in mezzo acido acquoso? L 'acido pu? venire scelto tra gli acidi minerali come acido dridrico, acido solforico, acido fosforico oppure tra gli acidi organici come acido acetico o acido propionico. Pu? essere vantaggioso scaldare leggermente la miscela di reazione per completare o far terminare la reazione Il diolo di formula XII cos? ottenuto viene trattato con un cloruro di un acido solfonico in modo da trasformare l'idrossido primario in un gruppo adatto uscente. Questa reazione viene effettuata in un solvente organico inerte come idrocarburi clorurati come cloroformio, oppure diclorometano oppure come idrocarburi aromatici o alifatici come benzene, toluene oppure eterd di petrolio oppure eteri come etere dietilico, diossano o tetraidrofurano. La reazione del composto XIII con lammina ? una reazione di alchilazione descritta nel procedimento A 2.

Si deve notare infine che questo procedimento consente di ottenere in modo selettivo fenossipropanolammine di configurazione R oppure S partendo da glicoli otticamente attivi.

A 6. Un procedimento preferito della presente invenzione consiste nel far reagire fenolo di formula

XIV, epicloridrina di formula XV e una ammina

secondo lo schema

e B sono stati definiti in precedenza. La

prima fase del procedimento viene realizzata in un solvente organico inerte come idrocarburi aromatici o alifatici come benzene, toluene, etere di petrolio oppure idrocarburi clorurati come clorobenzene, cloroformio oppure diclorometano. In generale si preferiscono solventi leggermente polari c?me per esempio acetone, metiletilchetone, oppure metilisobutilchetone pu? anche essere vantaggioso impiegare un miscela di solventi, come per esempio, la miscela diossano-etanolo-acqua.

La reazione decorre a una temperatura compresa tra la temperatura ambiente e la temperatura di riflusso. La presenza di una base favorisce un buon decorso della reazione. Questa base pu? essere un carbonato di un metallo alcalino come carbonato di potassio o di sodio oppure una base organica.

La trasformazione dell 'epossido di formula VII in propanolammina di formula V sotto l ' azione dell' ammina viene effettuata in solvente organico inerte

come alcooli quali metanolo, etanolo, propanolo, butanolo oppure idrocarburi aromatici o alifatici, clorurati oppure non clorurati come benzene, toluene etere di petrolio , cloroformio oppure chetoni come acetone oppure metiletilchetone. Questa reazione

pu? venire effettuata ugualmente senza solvente,

in presenza di un eccesso di ammina. La reazione decorre a una temperatura compresa tra 0?C e la temperatura di riflusso.

A 7. Secondo questo modo di procedere, un azetidinolo di formula XVI viene fatto reagire con un derivato f?nolico di formula XIV ottenendo la ossipropanolammina di formula V?

e B sono stati definiti precedentemente.

Questa reazione decorre in presenza di acqua. Si

pu? impiegare parimenti un co-solvente organico inerte.

Vantaggiosamente la miscela di reazione sar? alcalina, In modo classico, la base impiegata ? un idrossido di un metallo alcalino come idrossido di sodio oppure di potassio. La temperatura alla quale decorre la reazione ? compresa tra 130 e 250?C, di preferenza ? di circa 150?C,

A 8, Secondo questo procedimento, una urea di formula XVII viene sottoposta a termolisi:

e B sono stati definiti in precedenza.

La reazione di termolisi viene effettuata sia senza solvente (in fase pura), sia in solventi organici inerti aventi un punto di ebollizione molto elevato come tetralina, decalina oppure ligroina. La reazione pu? venire effettuata a pressione normale oppure sotto vuoto. La termolisi dell'urea viene effettuata a temperature dell'ordine di 200?C,

B, Sintesi del nucleo del benzimmidazolo,

parecchi procedimenti classici che portano ad ottenere il nucleo del benzimmidazolo vengono citati qui di seguito.

In modo generale, il nucleo del benzimmidazolo pu? venire sintetizzato indi in qualsiasi stadio della sintesi della catena ossipropanolamminica avendo cura tuttavia di proteggere adeguatamente le funzioni sensibili alle condizioni e ai reattivi impiegati nella sintesi del nucleo del benzimmidazolo.

B 1. Secondo questo primo modo di procedere, il reattivo di partenza ? un derivato del benzonitrile di formula XVIII che viene trasformato in immidato

di formula XIX quindi viene ciclizzato in benzimmidazolo di formula XX secondo lo schema:

sono stati definiti in precedenza. Q' rap?

presenta la catena di propanolammina, questa medesima catena in qualsiasi stadio della sua elaborazione,

idrogeno oppure un gruppo protettore della funzione fenolica con un gruppo benzile, un gruppo tetraidropiranile, un gruppo tetraidrofuranile, un gruppo alchiltbmetile un gruppo alcossimetile, un gruppo acile, un gruppo benzoile, un gruppo alchile

oppure alchenile lineare o ramificato, un

gruppo trialchilsilile ecc. e rappresenta un radicale alchilico inferiore

Il composto viene messo in presenza di un alcool

in mezzo acido oppure alcalino. L'acido impie

gato in generale ? ufiacido minerale come acido ci?ridrico oppure acido solforico. Se la reazione viene effettuata in mezzo alcalino, la base di solito ? un alcoolato di un metallo alcalino? Questa reazione decorre preferibilmente in un alcool conte, metanolo, etanolo, propanolo, isopropanolo, butanolo oppure t-butanolo, a una temperatura compresa tra 0?C e la temperatura di riflusso del solvente.

La reazione tra l'immidato d formula XIX e il derivato della o-fenilen diammina viene effettuata in un solvente organico inerte come alcooli quali metanolo, etanolo o propanolo, solventi clorurati come ciororformio oppure diclorometano oppure idrocarburi aromatici o alifatici come benzene, toluene oppure etere di petrolio. La reazione decorre a una temperatura compresa tra 0?C e la temperatura di riflusso della miscela di reazione.

Varianti di questo procedimento consistono nel far reagire non un nitrile ma un?aldeide, un acido carbossilico, un alogenuro di un acido, un'anidride, un'ammide oppure un estere con la o-fenilendiammina nelle condizioni descritte in precedenza.

B 2. secondo questo modo di procedere, una ammidina di formula XXI viene ciclizzata intramolecolarmente per formare un derivato del benzimmidazolo di formula XX.

sono stati definiti in precedenza.

La reazione avviene in un solvente organico inerte come idrocarburi aromatici o alifatici come benzene, toluene , xilene, etere di petrolio oppure ligroina oppure come idrocarburi clorurati come cloroformio, diclorometano o tetracloruro di carbonio oppure alcooli come metanolo o etanolo oppure eteri come etere dimetilico del dietilenglicol. La reazione decorre a una temperatura compresa tra la temperatura ambiente e la temperatura di riflusso del solvente, pu? essere ugualmente vantaggioso introdurre un catalizzatore oppure un reagente come ipoclorito di sodio per ottenere una migliore resa nei prodotti.

B 3. Secondo questo modo di procedere, un derivato della o-nitroanilina di formula XXII viene fatto reagire con un derivato attivo di un acido benzoico sostituito di formula XXIII secondo lo schema

sono stati definiti precedentemente

mentre Y ? stato definito come un alogeno come cloro o bromo oppure un adatto gruppo uscente come gli aggruppamenti tosile, mesile oppure acilossile

rappresenta idrogeno oppure un gruppo protettore

della funzione amminica come per esempio il gruppo benzile.

La reazione tra i composti XXII e XXIII ? una reazione di acilazione di una ammira. Una tale reazione ? stata descritta nel paragrafo A 3. E' naturale che le condizioni di reazione sono paragonabili

a quelle descritte in questo paragrafo. La riduzione

del nitro-gruppo in gruppo amminico ( passaggio dal composto XXIV al XXV) pu? venire effettuata, impiegando reattivi come idrogeno con catalizzatori appartenenti alla classe dei metalli di transizione e loro os?

sidi, idruro di litio e di alluminio, metalli come

lo zinco , lo stagno e il ferro e i sali come cloruro

di titanio, cloruro stannoso, solfato di ferro.

Il solvente organico inerte impiegato per effettuare la riduzione viene scelto, a seconda dell'agente riducente impiegato tra alcooli come metanolo o

eteri

etanolo, acidi come acido acetico glaciale, come etere dietilico, diossano oppure tetraidrofurano.

La riduzione viene effettuata ad una temperatura compresa tra 0?C e la temperatura di riflusso del solvente.

La ciclizzazione dell'ammina XXV in benzimmidazolo XX viene effettuata nell'acqua oppure in un solvente organico inerte come benzene, toluene, tetracloruro di carbonio, cloroformio. Tuttavia, si

possono ugualmente impiegare solventi come alcooli

come metanolo e etanolo. Questa reazione decorre

ad una temperatura superiore alla temperatura ambiente e vantaggiosamente alla temperatura di riflusso della miscela di reazione. Vantaggiosamente la reazione

viene catalizzata con un acido come acido cloridrico, acido solforico oppure acido p-toluensolfonico.

L' eliminazione del gruppo di protezione dall<,>ammina fa terminare la reazione. Questa eliminazione

del gruppo di protezione tuttavia pu? venire realizzata in una fase anteriore. A seconda della natura

del gruppo protettore, la eliminazione di tale gruppo. pu? venire effettuata mediante idrolisi, acida o basica, mediante ossidazione oppure mediante riduzione.

Si ottiene una variante di questo procedimento quando Y rappresenta idrogeno. Il prodotto di reazione con il derivato della o-nitroanilina ? allora una

N-benziriden-2-nitroanilina di formula XXVI il cui nitro-gruppo viene successivamente ridotto in ammina.

La ciclizzazione derivato di formula XXVII fa terminare il procedimento.

sono stati definiti precedentemente, La reazione di condensazione viene effettuata in un solvente organico inerte preferibilmente non miscibile con acqua come in particolare idrocarburi aromatici come benzene, toluene e etere di petrolio, solventi clorurati come tetracloruro di carbonio o cloroformio, oppure eteri. La r?azione decorre vantaggiosamente ad una temperatura superiore alla temperatura ambiente. Nella miscela di reazione si introduce in modo usuale un catalizzatore acido come acido cloridrico, acido solforico e acido p-toluensolfonico.

La riduzione decorre come nel procedimento di base B 3 ma il derivato amminico, a seconda delle condizioni della reazione, non viene necessariamente isolato esso pu? venire ciclizzato in situ riscaldando la miscela di reazione che contiene il derivato di formula XXVI e l'agente riducente nel solvente scelto tra i solventi organici inerti come benzene, toluene, t-butilbenzene, xilene oppure idrocarburi alifatici aventi un punto di ebollizione elevato.

Una variante del procedimento di base e di questa variante consiste nell'impiegare una o-azidoanilina di formula XXVIII al posto di una o-nitroanilina.

passando attraverso uno dei prodotti intermedi che seguono

Lo schema di reazione ? identico a quello descritto sopra e anche le condizioni di reazione.

Di seguito vengono riportati esempi dettagliati della preparazione di alcuni derivati di fenossipropanolammine secondo la presente invenzione. Questi esempi hanno principalmente lo scopo di illustrare pi? dettagliatamente le caratteristiche particolari dei procedimenti secondo l ' invenzione.

Esempio n? 1

2- 4-(3-isopropilammino-2-idrossipropossi)fenil ] ben zimmidazolo.

a) Una soluzione di 30 g (128 millimoli) di

1-p-cian-fenossi-3-isopropilammino-2-propanolo in

200 ml di etanolo assoluto viene saturata con acido cloridrico gassoso e anidro.

La soluzione viene lasciata a s?al riparo dall'aria durante una notte quindi viene diluita con etere. Il precipitato viene filtrato e ricristallizzato da una miscela di etanolo e etere. Si ottengono cos? 41,6 g (118 millimoli) dell'imminoetere sotto forma del dicloridrato? Resa : 92% pF(?C) : 136-137 (con decomposizione) b) 21 g (59 millimoli) del prodotto precedente vengono aggiunti in una sola volta ad una soluzione di 6,4 g (59 millimoli) di ortofenilendiammina in 80 ml di etanolo anidro. La miscela viene sottoposta ad agitazione per 24 ore a temperatura ambiente e sotto atmosfera inerte (azoto). Il mezzo viene quindi evaporato fino a secco sotto pressione ridotta e il residuo, diluito con 150 ml di acqua, viene alcanilizzato (pH 14) impiegando una soluzione di soda acquosa al 10%. Il precipitato formato viene filtrato, viene lavato ripetutamente con cloroformio e quindi con acqua e viene essiccato. Dopo ricristallizzazione da acetone, si ottengono 12 g (37 millimoli) di prodotto finale.

Resa : 63 % PF (?C) : 193-194

Analisi elementare C. H N.

% calcolato 70,1 7,1 12,9 % trovato 69,9 7,1 12,9 Esempio n? 2

2-(4-[ 3-(2-fenossietilammino)-2-idrossipropossi]fenil)-benzimmidazolo.

a) 17 g ( 55 millimoli) di 1-p-cianfenossi-3-(2--fenossietilammino)-2-propanolo vengono posti in sospensione in 200 ml di etanolo cloridrico a 22% in peso.

La miscela viene sottoposta ad agitazione durante 18 ore a temperatura ambiente e dopo questo periodo di tempo si osserva una totale solidifcazione. Il mezzo viene allora separato mediante centrifugazione e il prodotto solido bianco ottenuto viene ricristallizzato in due riprese in etanolo,

peso: 17,3 g (41 millimoli; 75 %). -PF (?C) : 110 (decomposizione)?

b) Una soluzione di 4,2 g (39 millimoli)

di ortofenilendiammina in 50 ml di metanolo viene trattata con 16,2 g (39 millimoli) del cloridrato dell'imminoetere ottenuto in precedenza, il quale si scioglie rapidamente. Il mezzo viene sottoposto ad agitazione a temperatura ambiente per 1 ora e mezza e ci? provoca la formazione di un precipitato abbondante. La sospensione viene allora addizionata con 300 mi di una soluzione di soda acquosa al 10%, quindi viene estratta per 3 volte con cloroformio. Mediante evaporazione degli estratti organici riuniti si ottiene un olio di colore rosso che cristallizza spontanea -da

mente. Dopo due ricristallizzazioni/una miscela di etanolo/acetato di etile 1/1, il prodotto ? bianco e pesa 8,2 g { 20 mil imoli ; 51 %) . PF (?C) : 152-153

Analisi elementare c H N

% calcolato 71,4 6,3 10,4

% trovato 71,1 6,4 10,4

Esempio n? 3

2-[[ 4-[ 3-[ 2-(3,4-dimetossifenil)etilammino ]-2-idrossipropossi]fenil] ]benzimmidazolo.

Questo composto viene ottenuto seguendo il modo di operare descritto nell'esempio precedente, impiegando 1-p-cianfenossi-3-[ 2-(3,4-dimetossif?nil)etilammino ]--2-propanolo.

PF (?C) : 162,5-163

Analisi elementare

C H N

% calcolato69,8 6,5 9,4

% trovato 69,7 6,7 9,4

Esempio n? 4

2-[ 4-(3-isopropilammino-2-idrossipropossi )-3-metil--fenil]benzimmidazolo.

a) Ad una miscela costituita da 6,7 g (44 millimoli) di acido 4-idrossi-3-metilbenzoico, da 6,1 g (44 . millimoli) di ortonitroanilina e 75 ml di benzene si aggiungono 4 mi ( 6,3 g , 46 millimoli) di tricloruro di fosforo. Si scalda quindi alla temperatura di riflusso per 24 ore. Il mezzo di reazione, ritornato a temperatura ambiente, viene diluito con 75 ml di acido cloridrico al 10% quindi viene estratto per 5 volte con acetato di etile? Gli estratti riuniti vengono lavati con acqua quindi vengono anidrificati su solfato di magnesio dopo di che vengono concentrati fino ad un volume di 50 ml circa.

Mediante agitazione del residuo si ottiene la precipitazione della 4-idrossi-3-metil-2'-nitrobenzanilide che viene purificata mediante ricristallizzazione da isopropanolo.

Kesa : g (57 % ) PF (?C) : 208-210

b) A 120 ml di acetone, si aggiungono successivamente 6, 5 g (24 millimoli) del fenolo preparato in precedenza, 2, 8 mi (3, 3 g ; 36 millimoli) di epicloridrina e 6, 6 g (48 millimoli) di carbonato di potassio. Si riscalda ala temperatura di riflusso fino a che la cromatografia su strato sottile di silice indica la scomparsa del fenolo, di partenza quando essa viene effettuata con una miscela benzene/acetone 9/1 come eluente. Il mezzo, riportato a temperatura ambiente, viene diluito con acqua quindi viene estratto con aceto di etile. L'estratto organico viene anidrificato su solfato di magnesio e quindi viene evaporato a secco sotto pressione ridotta. Il residuo, ricristallizzato da isopropanolo, fornisce la 4-(2,3 -epossipropossi)3-metil-2-nitrobenzanilide desiderata.

Resa : 4,0 g ( 12 millimoli; 50 % ).

PF (?C) : 102-104.

c) Il prodotto precedente (4,0 g ; 12 millimoli) viene mescolato con 40 ml di etanolo. Si aggiungono ancora 3, 1 ml (2, 12 g;d3 millimoli) di isopropil-? ammina; quindi si riscalda per una notte a temperatura di riflusso. Si evapora fino a secco sotto pressione ridotta quindi si ricristallizza il residuo da isopropanolo. Si ottiene la 4-(3? isopropilammino? 2--idrossipropossi ) -3-metil-2 ' -nitrobenzanilide.

Resa : 3,7 g ( 9, 6 millimoli ; 80 %)?

PF (?C) : 145-146.

d) Il prodotto nitrato precedente (3,7 g ; 9,6 millimoli) viene sciolto in 400 mi di etanolo assoluto. Si aggiungono 1 , 5 g di palladio su carbone al 5% quindi si sottopone ad agitazione nella soluzione in presenza di idrogeno sotto una pressione iniziale di 0, 27576 MPa. Dopo 1 ora, si filtra il catalizzatore. La soluzione della 2'- ammino-benzanilide cos? ottenuta viene trattata con 35 ml di acido cloridrico concentrato e la miscela viene riscaldata per 4 ore alla temperatura di riflusso dopo di che viene concentrata fino ad un volume di circa 100 ml. Il mezzo viene quindi alcani lizzato (pH 12) aggiungendo soda acquosa

2 N, quindi viene filtrato. Il benzimmidazolo cos? ottenuto viene purificato mediante ricristallizzazio ne da acetato di etile?

Resa 2,4 g (7,2 millimoli ; 75 %)

PF(?C) : 155-156

Analisi elementare C H N

% calcolato 70,8 7,4 12,4

% trovato 70,6 7,5 12,3

Esempio n? 5

2- [4-(3-isopropilammino-2-idrossipropossi)fenil ]-5(6)--metilbenzimmidazolo (cloridrato).

In una apparecchiatura che consente di lavorare sotto pressione, si introducono successivamente 350 ml di etanolo, 3,7 g (8,5 millimoli) di 1-benzil-2--[ 4-(3-isopropilammino-2-idrossipropossi)fenil]-5--metilbenzimmidazolo, 3,0 ml di acido cloridrico et?nolico al 22%, 0,5 g di palladio su carbone a 5% e quindi idrogeno con una pressione iniziale di 0,6894 MPa. Si riscalda la miscela di reazione durante la notte a 45?C. Si filtra quindi il catalizzatore e si evapore il filtrato fino a secco sotto pressione ridotta.

Il residuo viene ripreso in 35 ml di acqua dopo di che si aggiungono lentamente e sotto agitazione 8,5 di soda acquosa 2N. Il prodotto solido viene filtrato e viene essiccato e quindi viene ricristallizzato da una miscela di acetato di etile/isopropanolo 2/1 Il monocloridrato viene ottenuto aggiungendo il pr?dotto ottenuto (2,3 g) a una miscela di 23 ml di etere anidro e 1,13 ml di acido cloridrico etanolico a 22%, Il prodotto viene ristallizzato da isopropanolo.

Resa 2,3 g (6,1 millimoli; 72 %)

PF. (?C) : 223-225.

Analisi elementare <: >C H N

% calcolalo 63,9 7,0 11,2 % trovato 63,8 6,8 11,4

Esempio n? 6

2-[ 4-(3-isopropilammino-2-idrossipropossi)fenil]benzimmidazolo (glucuronato diidrato).

Una soluzione di 4,9 g (15 millimoli) del prodotto dell'Esempio N? 1 in 80 ml di metanolo viene aggiunta lentamente ad una soluzione di 3,3 g (16,5 millimoli) di acido beta-D-glucuronico in una miscela di 100 ml di metanolo e 20 ml di acqua. La soluzione ottenuta viene sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente durante la notte quindi viene evaporata a secco sotto pressione ridotta.

Il residuo oleoso viene trattato con 100 ml di acetonitrile. Mediante energica agitazione della miscela si ottiene la comparsa d'un solido bianco che viene lavato abbondantemente con etere e viene essiccato. peso : 7,4 g (13 millimoli; 89 %) .

PF. (?C) : 135 (dee.) .

Analisi elementare : c H N

% calcolato 54 , 0 6 ,7 7 , 6

% trovato 53 ,8 6 , 4 7 , 3

La Tabella I riportata di seguito ragguppa i derivati degli esempi precedentemente indicati e anche altri derivati della presente invenzione preparati secondo il procedimento descritto in precedenza.

TABELLA I

I rislutati farmacologici e biochimici di composti secondo la presente invenzione vengono riportati nella Tabella il indicata di seguito. In questa Tabella, i numeri riportati nella colonna

1 corriondono ai numeri della colonna 1 della Tabella I. I risultati riportati in questa Tabella devono venire interpretati nel modo indicato di seguito.

TABELLA II - RISULTATI BIOLOGICI

I valori della DL vengono calcolati secondo il metodo di Lichtfield et Wilcoxon (j. Pharmacol.

Exp. Ther. 96, 1949) e vengono espressi in mg/kg. I prodotti vengono somministrati per via orale a topi. L'effetto sul compor tamento viene stuadiato adottando un metodo derivato da quello di So Irwin (Gorson Res. Conf. on Medicinal Chem., 133, 1959). Le sostanze, poste in sospensione in una mucillagine a l' % di gomma adragante, vengono somministrate per via orale per mezzo di una sonda intragastrica a gruppi di 5 topi maschi (ceppo CD1, Charles River, a digiuno da 18 ore). Se la quantit? di sostanza disponibile lo consente, le dosi sono 3000, 1000 e 300 mg/kg? Nel caso in cui quest?ultima dose sia attiva, l'effetto del medicinale viene esaminato in dosi di 100, 30, 10 ed eventualmente 3 mg/kg. Il comportamento viene studiato 2 ore, 4, ore, 6 ore, e 24 ore dopo il trattamento. L'osservazione viene prolungata se in questo momento persistono sintomi. Le mortalit? vengono registrate nel corso dei 14 giorni che seguono il trattamento. Qualcuno dei prodotti esaminati non ha provocato un comportamento anormale nel topo.

L'attivit? anti-ipertensione ? stata esaminata mediante somministrazione orale a ratti spontaneamente ipertesi non anestetizzati, nei quali la pressione arteriosa sistolica viene misurata al livello dell'arteria coccigea mediana mediante un metodo pietismografico (j. Roba, G. Lambelin, A.F. De Schaepdryver, Arch. int. pharmacodyn. 200, 182, 1972) La pressione arteriosa viene misurata ogni 30 minuti, partendo da 2 ore prima fino a 3 ore dopo la somminis trazione per via orale dei prodotti esaminati nella dose di 60 mg/kg oppure di un placebo (mucillagine all'1 % di gomma adragante).

Si impiegano soltanto ratti che hanno una pressione sistolica compresa tra 180 e 220 mm Hg.

per ogni prodotto si impiegano due ratti. I trattamenti vengono effettuati all'insaputa della persona che effettua le misurazioni. Gli effetti anti-ipertensione vengono indicati per mezzo di un punteggio seguito da un indice. Il sistema di punteggio ? il seguente:

0 . : diminusione < 10 mm Hg

+ : diminuzione da 10 a 20 mm Hg

: diminuzione da 20 a 30 mm Hg

: diminuzione da 30 a 50 mm Hg

: diminuzione a > 50 mm Hg. L'indice viene calcolato moltiplicando la differenza di pressione sistolica (cmHg) misurata ogni 30 minuti dopo il trattamento per un coefficiente da 1 a 6 che corrisponde ai tempi compresi tra 30 minuti e 180 minuti.

Nelle condizioni della prova, l'alfa-metildopa viene valutata ++ (47) nella dose di 100 mo/kg, la reserpina viene valutata ++ (53) nella dose di 3 mg/kg e la guanetidina viene valutata ++ (62) nella dose di 60 mg/kg.

L'effetto ?-litico viene ricercato sulla risposta cronotropa alla norandrenalina, di orecchiette isolate di cavie. Le orecchiette vengono incubate per 20 minuti in tuia soluzione di Tyrode a 29?C in presenza della sostanza da studiare nella concentrazione di 10 M. Un effetto cronotropo positivo

(+) oppure negativo (-) della sostanza viene indicato impiegando i seguenti punteggi:

?

0 se la modificazione della frequenza/compresa tra 6 e -6.

1 se la modificazione della frequenza ? compresa tra 7 e 20.

2 se. la modificazione della frequenza ? compresa tra 21 e 40.

3 - se la modificazione della frequenza ? superiore a 40.

Quindi l'effetto cronotropo di concentrazioni crescenti cumulative di noradrenalina viene registrato.

Si calcola la pD2 (-log CE50). Un punteggio di tivit? ?-litica della sostanza viene indicato come segue:

Se il punteggio alla concentrazione di 10 M ? di 3 oppure 4, l'effetto della sostanza viene esaminato alla concentrazione di 10<-7>M e si stabilisce un punteggio secondo il medesimo schema.

L'attivit? antispasmodica delle sostanze studiate ? stata esaminata rispetto alle contrazioni dell'ileo di cavia indotte dalla istamina e dalla acetilcolina. Questi esperimenti consentono di mettere in evidenza una attivit? anti-istaminica, anti--colinergica o muscolotropa. La risposta all'agente di contrazione ( concentrazione submassimale) viene ottenuta ogni 5 minuti prima e dopo l'iniezione di concentrazioni crescenti del prodotto esaminato

Si calcola la percentuale di

inibizione sotto l'influsso dei prodotti esaminati e si determina per mezzo di un grafico per ogni esperimento la concentrazione teorica che produce una inibizione del 50 % . Questi valori vengono espressi in (M).

L'attivit? vasodilatatrice periferica dei pr?dotti ? stata misurata sul esine anestetizzato a livello della circolazione arteriosa femorale. In questa prova, l' arteria femorale le cui ramificazioni sono state legate, viene perfusa a portata costante con sangue prelevato dall' aorta. La pressione di perfusione misurata al livello dell' arteria femorale, varia quindi in funzione della resistenza della zona sottoposta a perfusione. I prodotti esaminati e i solventi corrispondenti, vengono iniettati direttamente in circol? alla dose di 30 ? g/kg. La portata sanguigna venendo mantenuta costante, una vasodilatazione viene quindi misurata mediante una diminuzione della pressione di perfusione. Questa viene valutata in rapporto all 'azione della papaverina, considerata come riferimento e iniettata una volta per gruppo

di 4 prodotti. In caso di necessit?, i prodotti vengono esaminati in altre dosi nelle medesime condizioni. L' attivit? vasodilatatrice viene valutata nel modo seguente

0 inattivo < 10 mm Hg di diminuzione 1/3 dell' attivit? della papaverina

+ 2/3 dell'attivit? della papaverina

++ attivit? uguale a quella della papaverina +++ attivit? superiore a quella della papaverina.

I composti 2, 3, 6, 7 e 23 sono stati esaminati e si sono dimostrati attivi. In modo generale, i composti della presente invenzione sono dotati di attivit? ?-litica, I composti 1 e 5 sono stati oggetto di uno studio approfondito in questo settore, L'effetto sui ricettori ?1 cardiaci viene misurato mediante l' inibizione della risposta cronotropa alla noradrenalina di orecchiette di cavia mediante inibizione della risposta inotropa a isoproterenolo di orecchiette sinistre di cavia stimolata elettricamente. La cardio selettivit? viene valutata misurando l?effetto antagonista a livello dei ricettori , della trachea di cavia, A questo effetto, una catena tracheale, viene fatta contrarre con una concentrazione massimale di istamina e/ misura l ?inibizione del rilassamento provocato da isoproterenolo, I valori calcolati per la cardio selettivit? vengono ottenuti facendo la differenza tra i valori del pA2 delia risposta inotropa e del rilassamento (2? colonna) . Per questi diversi esperimenti, i valori pA2 vengono calcolati secondo il metodo di Van Rossum (Arch, Inern, Pharmacodyn, 143 , 299-330, 1963), I risultati vengono riassunti nella Tabella III nella quali i numeri dei composti corrispondono ugualmente ai numeri dei composti della Tabella I.

TABELLA III : Attivit? ?-litica

La differenza dei valori pA2 osservati su orecchiette e su trachee indica una grande cardioselettivit? dei composti 1 e 5 della presente invenzione.

Da questo esperimento ne deriva che il composto 1 ? 2140 volte pi? attivo sui ricettori ?1 cardiaci che sui ricettori ?2 - tracheali. Il composto 5 ? anch'esso pi? di 5600 volte pi? attivo sui ricettori ?1 che sui ricettori ?2 . Il metoprololo e l' atenololo sono rispettivamente 65 e 50 volte pi? attivi mentre il propanololo al contrario ha la medesima attivit? sui due tipi di ricettori, e ci? vuol dire che non ? cardioselettivo?

I composti 1 e 5 sono quindi ?-litici-attivi sui ricettori ?-cardiaci e quindi la cardioselettivit? ? nettamente superiore a quella del metoprololo e dell ' atenololo.

La cardioselettivit? del composto n? 1 ? stata parimenti dimostrata in vivo, nel cane anestetizzato. Iniettato per via endovenosa nella dose di 30 Mg/kg esso blocca la stimolazione dei ricettori cardiaci senza influenzare quella dei ricettori ? -periferici.

L' attivit? ?-litica del composto n? 1 ? stata dimostrata nel ratto sveglio, dopo somministrazione di 10 mg/kg per via orale (antagonismo della tachicardia provocata da isoproterenolo, 0, 1 mg/kg per via transcutanea)

Infine, certi composti della presente invenzione inibiscono l' aggregazione delle piastrine presenti nel plasma sanguigno. La misura dell' inibizione dell'aggregazione delle piastrine ? stata effettuata secondo il metodo torbidimetrico di G.V.R. Born et M.J. Cross (J. Physiol. 168, 178, 1973). Il plasma ricco di piastrine viene fatto preventivamente incubare per 4 minuti dopo di che si introduce l'agente induttore, il Thrombofax. Le variazioni della torbidit? vengono registrate in un periodo di 10 minuti con un agregometro "Chronolog". Si misura l' inibizione dell' ampiezza massima di aggregazione. In questa prova i prodotti 1 e 2 si sono dimostrati attivi.

Per la somministrazione dei nuovi composti della presente invenzione, la dose giornaliera sar? compr?sa tra 10 mg e 2 g per via orale e tra 0, 1 mg e 100 mg per via parenterale.

I prodotti della presente invenzione possono venire impiegati sotto diverse forme galeniche, Gli esenti che seguono non sono affatto limitativi e riguardano le formulazioni galeniche che contengono un prodotto attivo della presente invenzione indicato con la lettera A e scelto dal gruppo che segue:

-

^ ^.

.

-

( ) Compresse

A 200 mg

amido solubile 20 mg

amido di mais 125 mg

cellulosa microcristallina 45 mg

ossido di silicio 6 mg

stearato di magnesio 4

mannitolo 123 mg idrossipropilmetilcellul?sa 7 mg talco 5 mg cellulosa microstistallina 60 mg olio di ricino idrogenato 5 mg perline

10 mg amido di mais 175 mg polivinilpirrolidone 10 mg trisilicato di magnesio 5 mg A 100 mig lattosio 116 mg cellulosa microcristallina 75 mg ossido di silicio 3 mg stearato di magnesio 6 mg Supposte

A 250 mg butilidrossianisolo 6 mg gliceridi semi-sintetici 2900 mg

A 100 mg

acido ascorbico 20 mg

polietilenglicol 2080 mg

Soluzione per via orale

monocloridrato del composto A

equivalente a 20 mg di base saccarosio 600 mg nipagina 1 mg aroma 10 mg edulcorante 20 mg acqua demineralizzata ad 1 ml monocloridrato del composto A

equivalente a 100 mg di base propilenglicol 400 mg glicerina 200 mg alcool etilico 50 mg aroma 1 5 mg edulcorante 15 mg acqua demineralizzata ad 1 ml Composti iniettabili

monocloridrato del composto A

equivalente a 2 mg di base acqua per uso iniettabile ad 1 ml monocloridrato del composto A

equivalente a 25 mg di base alcool etilico 50 mg propilene 200 mg acqua per uso iniettabile ad 1 ml

Claims (1)

1. R I V E N D I C A Z I O N I

   1. Derivato del benzimmidazolo di formula generali I

   nella quale

   R1 rappresenta un radicale alchile lineare o ramificato

   radicale

   cicloalchile un radicale alchile lineare o ramificato oppure

   sostituito con uno o pi? radicali scelto dal gruppo costituito da

   i radicali fenile, fenossile, feniltiolico, fenilsolfinile,

   i radicali fenile, fenossile, feniltiolico, fenilsolfinile sostituiti con uno o pi? radicali alchilici lineari o ramificati con uno o pi? radicali alcossilici lineari o ramificati

   oppure con un radicale metilediossilico, con uno o pi? atomi di alogeno come fluoro, cloro e bromo,

   i gruppi alchilcarbossammidici lineari o ramificati oppure eventualmente sostituiti con un raggruppamento fenile oppure fenossile, i gruppi cicloalchilcarbossammidici

   oppure

   rappresenta idrogeno uno o pi? radicali

   alchilici lineari o ramificcati oppure

   uno o pi? radicali alcossilici lineari o ramificati

   oppure uno o pi? atomi di alogeno come

   fluoro, cloro e bromo,

   rappresenta idrogeno, uno o pi? radicali

   alchilici lineari o ramificati oppure

   uno o pi? radicali alcossilici lineari o ramificati

   oppure uno o pi? atomi di alogeno come

   fluoro, cloro e bromo, uno o due nitro-gruppi, e anche gli esteri e i sali di questi derivati formati con acidi non tossici e impiegabili dal punto di vista farmaceutico?

   2. Derivato secondo la rivendicazione 1 , caratterizzato dal fatto che nella formula I, rappresenta un radicale alchile lineare o ramificato

   un radicale cicloalchile oppure un radicale alchile lineare o ramificato sostituito con uno o pi? radicali scelti dal gruppo costituito da

   i radicali fenile, fenossile, feniltiolico, fenilsolfinile,

   i radicali fenile, fenossile, feniltiolico, fenilsulfinile sostituiti con uno o due radicali metilici, con uno o due radicali metossilici, con un radicale metilen? diossilico, con uno o due atomi di alogeno come fluoro e cloro,

   i gruppi alchilcarbossammidici lineari o ramificati eventualmente sostituiti con un raggruppamento fenile oppure fenossile,

   i gruppi cicloalchilcarbossammidici oppure C6 3. Derivato secondo una o l' altra delle rivendicazioni 1 e 2, caratterizzato dal fatto che nella formula I, rappresenta un radicale alchile lineare o ramificato un radicale alchile lineare o ramificato sostituito con un radicale scelto dal gruppo costituito dai radicali fenile, fenossile, feniltiolico, fenilsolf inile, i radicali fenile, fenossile, feniltiolico, fenilsolfinile sostituiti con uno o due radicali metilici, con uno o due radicali metossilici, con un radicale metilendiossilico, con uno o due atomi di alogeno come fluoro e cloro.

   4. Derivato secondo l'una o l? altra delle rivendicazioni 1 e 2, caratterizzato dal fatto che nella formula I, R1 ? un radicale alchile lineare o ramificato

   5. Derivato secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4, caratterizzato dal fatto che nella formula I, R1 ? un radicale alchile lineare o ramificato oppure C4.

   6. Derivato secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, caratterizzato dal fatto che nella formula I, rappresenta un radicale alchile lineare o ramificato sostituito con un radicale scelto dal gruppo costituito da

   i radicali fenile , fenossile, feniltiolico, i radicali fenile, fenossile, feniltiolico, sostituiti con uno o due raciali metilici, con uno o due radicali metossilici, con un radicale metilendiossilico.

   7. Derivato secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che nella formula I , rappresenta un radicale isopropile, t-butile, 2-fenossietile, (1-metil-3-fenil) propile, - (1-metil-4-fenil)butile, 4-fenil-butile, 2-(3,4-dimetossifenil)etile .

   8. Derivato secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 7, caratterizzato dal fatto che nella formula I, rappresenta uno o due radicali metilici oppure uno o due radicali metossilici.

   9. Derivato secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 8, caratterizzato dal fatto che nella formula I, rappresenta uno o due radicali metilici oppure uno o due radicali metossilici.

   10. Derivato secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 7 caratterizzato dal fatto che nella formula I, rappresentano contemporaneamente un atomo d ' idrogeno.

   11 , Derivato secondo la rivendicazione 1 , caratterizzato dal fatto che esso viene scelto dal gruppo costituito dai composti

   oppure il gruppo nella quale

   Z ha uno dei significati indicati sopra, si fa reagire questo composto con un composto di formula

   nella quale possiede uno dei significati indicati sopra e z' possiede uno dei significati di Z tuttavia avendo cura che in questa reazione ? oppure Z' sia un radicale

   14. Procedimento secondo la rivendicazione 12, caratterizzato. dal fatto che, quando nel composto di formula II, Q rappresenta un radicale ossidrile,

   si fa reagire questo composto con un composto di

   formula

   nella quale Z" rappresenta un atomo di alogeno, come cloro, bromo, iodio oppure un gruppo che potrebbe facilmente dar luogo ad una reazione di sostituzione

   con un'ammina come per esempio, i gruppi tosile oppure metile e rappresenta il gruppo

   avendo uno dei significati indicati sopra.

   15. Procedimento secondo la rivendicazione

   12, caratterizzato dal fatto che quando nel composto di formula II, Q rappresenta uno dei gruppi

   se B rappresenta la suddetta catena intermedia,

   Q non potendo essere il gruppo ,

   in questi gruppi avendo uno dei significati indicati sopra, Z rappresentando uni atomo di alogeno

   come bromo oppure iodio, essendo un radicale alchile oppure un gruppo aromatico

   come fenile oppure tolile, oppure un gruppo che potrebbe facilmente dar luogo ad una reazione di sostitu? zione con un' ammina, come per esempio i gruppi tolile oppure mesile, essendo tale che rappresenta il suddetto radicale

   essendo un radicale alchile, tale che il radicale

   sia compatibile con i significati definiti per R1 ,

   essendo un raggruppamento carbonile o metile-

   nico?

   13. Procedimento secondo la rivendicazione 12 caratterizzato dal fatto che quando nel composto di formula II, Q rappresenta il gruppo

   .

   possi ]fenil ]benzimmidazolo

   nitrobenzimmidazolo?

   1 2. procedimento di preparazione dei derivati

   del benzimmidazolo di formula I, di esteri e di sali di questi derivati, caratterizzato dal fatto che si

   fa reagire un composto che corrisponde alla formula II :

   nella quale B rappresenta il nucleo del benzimmidazolo eventualmente sostituito con il radicale R2 dei derivati di formula I oppure con un sostituente intermedio a partire dal quale viene prodotto il nucleo del ben zimmidazolo e Q rappresenta uno dei seguenti

   gruppi:

   nelle quelli hanno i significati indicati sopra, si sottopone questo consposto a una riduzione.

   16. Procedimento secondo la rivendicazione 12, caratterizzato dal fatto che, quando nel composto di formula II, Q rappresenta il gruppo

   )

   nella quale hanno i significati indicati sopra, si sottopone a idrolisi questo composto.

   17. Procedimento secondo la rivendicazione 12, caratterizzato dal fatto che quando, nei composti di formula II, Q rappresenta il gruppo

   nella quale ha uno dei significati indicati sopra, si sottopone ad una termolisi questo composto.

   18. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 12 a 17, caratterizzato dal fatto che si sottopone a ciclizzazione un composto di formula XIX .

   con un composto di formula

   nella quale ha uno dei significati indicati sopra e Q' rappresenta la catena della propanolammina di formula I, una catena intermedia che viene trasformata in questa catena di propanolammina, idrogeno oppuun

   re/gruppo protettore della funzione fenolica come un gruppo berizile, un gruppo tetraidropiranile, un gruppo tetraidrofuranile, un gruppo alchiletiometile, un gruppo alcossimetile, un gruppo acile, un gruppo benzoile, un gruppo alchile o alchenile lineare oppure ramificato, un gruppo trialchil silile e R10 rappresenta un radicale alchile

   19. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 12 a 17, caratterizzato dal fatto che si sottopone a ciclizzazione intramolecolare un composto che corrisponde a una delle seguenti formule:

   nelle quali

   hanno uno dei significati indicati sopra

   e rappresenta idrogeno oppure un gruppo protettore per la funzione amminica come un gruppo benzile, con eventuale riduzione.

   20. Composizione farmaceutica, caratterizzata dal fatto di comprendere almeno uno dei composti di formula i oppure uno dei suoi sali, associato

   a eccipienti farmaceutici adatti oppure eventualmente ad altri agenti terapeutici.

   21. Composizione secondo la rivendicazione 20, caratterizzati dal fatto che essa si presenta sotto forma di confetti, granuli, compresse, capsule, soluzioni, sciroppi, emulsioni oppure sospensioni che contengono additivi oppure eccipienti classici nel campo farmaceutico - - galenico.

   22. Composizione secondo la rivendicazione 20, caratterizzati dal fatto di comprendere almeno uno dei derivati secondo la formula I in soluzione, principalmente in acqua sterile oppure in un olio come per esempio olio di arachide oppure oleato di etile.

   23. Procedimento di impiego dei derivati secondo la formula I, caratterizzato dal fatto che essi vengono somministrati in dosi giornaliere comprese tra 10 mg e 2 g per via orale e compreso tra 0,1 mg e 100 mg per via endovenosa.

   24. Procedimento di impiego dei derivati secondo la formula I nel trattamento della ipertensionie di disturbi cardiovascolari, come l'ateroscherosi, l'angina pectoris, l'infarto dei miocardio i disturbi del ritmo cardiaco