NL8002567A

NL8002567A - Fenylethylaminederivaten, werkwijzen ter bereiding ervan, preparaten die de nieuwe derivaten bevatten, alsmede werkwijzen ter bereiding daarvan.

Info

Publication number: NL8002567A
Application number: NL8002567A
Authority: NL
Original assignee: Continental Pharma
Priority date: 1979-05-04
Filing date: 1980-05-02
Publication date: 1980-11-06
Also published as: FR2455587A1; DE3016828A1; ZA802695B; DK187980A; GB2055091B; AU537573B2; DK187880A; US4338330A; ES491142A0; FR2455572A1; IL59973A0; GR68535B; IL59974A0; NO150916B; IE50218B1; GB2055091A; FI801429A; JPS565465A; IE800918L; IT8021780A1

Description

i ? ^ ί ," ϊΓ.0.29.044 jpenylethylaminederi vaten, werkwijzen ter bereiding ervan, preparaten die de nieuwe derivaten bevatten, Alsmede werkwijzen ter bereiding daarvan.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op fenylethylamine-derivaten, alsmede de esters en de zouten van deze verbindingen, werkwijzen ter bereiding ervan, farmaceutische preparaten, die ten minste een van deze derivaten bevatten, alsmede werkwijzen 5 ter bereiding van dergelijke preparaten.

De verbindingen volgens de uitvinding beantwoorden aan de algemene formule 1, waarin R.J een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 16 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3 tot 8 koolstofatomen, een rechte of 10 vertakte alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen gesubstitueerd met één of meer fenylgroepen, met een fenoxygroep, met een fenyl- of fenoxygroep gesubstitueerd met één of meer halogeen-atomen zoals fluor, chloor of broom, met één of meer rechte of vertakte alkyl- of alkoxygroepen met 1 tot 3 koolstofatomen 15 voorstelt,

Rg waterstof of een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 3 koolstofatomen voorstelt, R_ een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 16 koolstofatomen, 3 een cycloalkylgroep met 3 tot 8 koolstofatomen, een rechte of 20 vertakte alkenylgroep met 3 tot 12 koolstofatomen, een rechte of vertakte alkynylgroep met 3 tot 8 koolstofatomen, een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen gesubstitueerd met een rechte of vertakte alkylcarboxamidogroep met 1 tot 6 koolstofatomen, eventueel gesubstitueerd met een fenyl- of 25 fenoxyring, met een cycloalkylcarboxamidogroep met 3 tot 8 kool stofatomen, met één of meer fenylgroepen, met een fenoxygroep, met een fenyl- of fenoxygroep gesubstitueerd met een of meer halogeenatomen zoals -fluor, chloor of broom, met één of meer rechte of vertakte alkyl- of alkoxygroepen met 1 tot 3 koolstof-30 atomen, met een methyleendioxygroep, met een carboxamidogroep, voorstelt en C=X een Clg-groep, een CO groep of een CHR^ groep voorstelt, waarin R^ een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen voorstelt.

55 Yolgens een voorkeursuitvoeringsvorm heeft de uitvinding be trekking op verbindingen met formule 1, waarin o η n 9 R fi7 2 een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 16 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3 tot 8 koolstofatoiaen, een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen gesubstitueerd met een of twee fenylgroepen, met een fenoxygroep, met een 5 fenyl- of fenoxygroep gesubstitueerd met een halogeenatoom zoals fluor, chloor of broom, met een rechte of vertakte alkyl- of alkoxygroep met 1 tot 3 koolstofatomen voorstelt,

Eg waterstof of een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 3 koolstofatomen voorstelt, 10 E^ een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 16 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3 tot 10 koolstofatomen, een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen gesubstitueerd met een of twee fenylgroepen, met een fenoxygroep, met een fenyl- of fenoxygroep gesubstitueerd met één of meer halogeen-15 atomen zoals fluor, chloor of broom, met één of meer rechte of vertakte alkyl- of alkoxygroepen, met een methyleendioxygroep, met een carboxamidogroep, en C=X een CHg- of een CHE^ groep voorstelt, waarin E^ een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen voorstelt.

20 Een voorkeursgroep van verbindingen volgens de uitvinding wordt gevormd door verbindingen met formule 1, waarin E^ een rechte of vertakte alkylgroep met 7 tot 16 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3 tot 8 koolstofatomen, een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen gesubstitueerd 25 met verschillende fenylgroepen, met een fenoxygroep, met een fenyl- of fenoxygroep gesubstitueerd met een rechte of vertakte alkyl- of alkoxygroep met 1 tot 3 koolstofatomen voorstelt,

Eg waterstof of een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 3 koolstofatomen voorstelt, 30 E^ een rechte of vertakte alkylgroep met 3 tot 10 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3 tot 8 koolstofatomen, een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen gesubstitueerd met een fenylgroep, met een fenoxygroep, met een fenyl- of fenoxygroep gesubstitueerd met een halogeenatoom zoals fluor 35 of chloor, met een rechte of vertakte alkyl- of alkoxygroep met 1 tot 3 koolstofatomen, met een methyleendioxy groep voorstelt, en C=X een CO groep voorstelt.

Een bijzondere groep van verbindingen volgens de uitvinding 40 wordt gevormd door verbindingen met formule 1, waarin 800 2 5 67 /· 3 I «y R.J een rechte of vertakte alkylgroep met 7 tot 16 koolstof atomen of een cycloalkylgroep met 5 of 6 koolstofatomen voorstelt,

Eg waterstof voorstelt, R_ een rechte of vertakte alkylgroep met 3 of 4 koolstof atomen,

D

5 een rechte of vertakte alkylgroep met 2 tot 4 koolstofatomen gesubstitueerd met een fenyl- of fenoxygroep voorstelt, en C=X een CO groep voorstelt.

Een ander voorkeursgroep van verbindingen volgens de uitvinding omvat verbindingen met formule 1, waarin 10 R.J een rechte of vertakte alkylgroep met 5 tot 16 koolstofatomen, een. cycloalkylgroep met 5 of 6 koolstofatomen, een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen gesubstitueerd met een fenylgroep, met een fenoxygroep, met een fenyl- of fenoxygroep gesubstitueerd met een halogeenatoom zoals fluor 15 of chloor, met een rechte of vertakte alkyl- of alkoxygroep met 1 tot 3 koolstofatomen voorstelt,

Eg waterstof of een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 3 koolstofatomen voorstelt, R^ een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 12 koolstofatomen, 20 een cycloalkylgroep met 3 tot 8 koolstofatomen, een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen gesubstitueerd met een fenylgroep, met een fenoxygroep, met een fenyl- of fenoxygroep gesubstitueerd met een halogeenatoom zoals fluor of chloor, met een rechte of vertakte alkyl- of alkoxygroep 25 met 1 tot 3 koolstofatomen, met een methyleendioxygroep voor stelt, en C=X een Cïïg of een CHR^ groep voorstelt, waarin E^ een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen voorstelt.

Doelmatig beantwoorden de verbindingen volgens de uitvinding 30 aan formule 1, waarin R.j een rechte of vertakte alkylgroep met 5 tot 12 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 5 of 6 koolstofatomen of een rechte of vertakte alkylgroep met 2 tot 4 koolstofatomen gesubstitueerd met een fenyl- of een fenoxygroep voorstelt, 35 Eg waterstof voorstelt, R^ een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 12 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3 tot 8 koolstofatomen of een rechte of vertakte alkylgroep met 2 tot 4 koolstofatomen gesubstitueerd met een fenyl- of fenoxygroep voorstelt, en 40 C=X een CHg groep voorstelt.

o η A-9 ü 7 s 4 y

Yoorbeelden van verbindingen volgens de uitvinding zijn : 1-[4-(2-n-ootylamino ethyl)fenoay ]-3-isopropylamino-2-propanol, 1-[4-(2-n-octylaminoethyl)fenoxy]-3-tert .butylamino-2-propanol, 1 - ( 4- [ 2- ( 2-fenyl e thy lamino) ethyl ] fenoxy) -3-i sopropylamino-2-pro-5 panol, 1-[4-(2-n-octylaminoethyl)fenoxy]-3-propylamino-2-propano1, 1-[4-(2-n-octylamino ethyl)fenoxy]-3-n-o ctylamino-2-propanol, 1-[4-(2-n-octylaminoethyl)fenoxy ]-3-(4-fenylbutyl) amino-2-propanol, 1- [4-(2-n-octanoylamino ethyl)fenoxy]-3-isopropylamino-2-propano1, 10 1 -[4-(2-n-octanoylaminopropyl)fenoxy]-3-isopropylamino-2-propanol, 1 -(4-[2-(2-nonylamino)ethyl]fenoxy-3-tert.butylamino-2-propanol, 1 -[4-(2-n-octylaminoethyl)fenoxy]-3-(2-i sobutyramidoethyl)-amino- 2- propanol, 1-[4-(2-n-octylaminoethyl)fenoxy]-3“(2-fenylaceetamidoethyl) amino-15 2-propanol en 1- [4-(2-n-o ctylamino ethyl)fenoxy]-3-(2-cyclopentylamidoethyl) amino- 2- propanol.

Wanneer de derivaten met formule 1 aanwezig zijn in de vorm van additiezouten met zuren, kan men deze volgens gebruikelijke 20 methoden omzetten tot hun vrije base of tot zouten met andere zuren. De zouten, die het meest algemeen worden gebruikt, zijn de additiezouten met zuren, in het bijzonder de additiezouten met niet toxische, farmaceutisch aanvaardbare zuren, gevormd met geschikte anorganische zuren, bijvoorbeeld zoutzuur, zwavelzuur of fosfor-25 zuur of met geschikte organische zuren, zoals alifatische, cyclo-alifatische, aromatische, aralifatische of heterocyclische carbon-of sulfonzuren, bijvoorbeeld mierezuur, azijnzuur, propionzuur, barnsteenzuur, glycolzuur, gluconzuur, melkzuur, appelzuur, wijnsteenzuur, citroenzuur, ascorbinezuur, glucuronzuur, maleInezuur, 30 fumaarzuur, pyrodruivezuur, asparaginezuur, glutaminezuur, benzoë-zuur, antranilzuur, hydroxybenzoëzuur, salicylzuur, fenylazijnzuur, amandelzuur, embonzuur, methaansulfonzuur, ethaansulfonzuur, pantho-teenzuur, tolueensulfonzuur, sulfanilzuur, cyclohexylaminosulfonzuur, stearinezuur, alginezuur, β-hydroxypropionzuur, β-hydroxy-35 boterzuur, oxaalzuur, malonzuur, galactaarzuur en galacturonzuur. Deze zouten kunnen eveneens worden afgeleid van natuurlijke of niet natuurlijke aminozuren zoals lysine, glycine, arginine, omitine, asparagine, glutamine, alanine, valine, treonine, serine, leucine, • cysteine, enzovoort.

Geschikte esters van de fenoxypropanolaminen van de uitvinding 800 2 5 67 y t i 5 zijn bijvoorbeeld de esters afkomstig van alifatische carbonzuren met 1 tot 20 koolstofatomen, zoals azijnzuur, palmitinezuur, stearinezuur of oliezuur, en esters afkomstig van aromatische carbonzuren met ten hoogste 10 koolstofatomen, zoals benzoezuur, 5 evenals hun zuuradditiezouten.

De verbindingen met formule 1 bezitten ten minste een asymmetrisch koolstofatoom en bestaan dus in de vorm van optische of ra-cemische isomeren; al deze vormen zijn een deel van de onderhavige uitvinding.

1° De optische isomeren kunnen verkregen worden door splitsing van de raeemische verbindingen volgens gebruikelijke methoden, bijvoorbeeld door vorming van diastereoisomere zouten door inwerking van optisch actieve zuren, zoals wijnsteenzuur, diacetylwijnsteen-zuur, tartranilzuur, dibenzoylwijnsteenzuur, ditoluylwijnsieenzuur 15 en scheiding van het mengsel van diastereoisomeren bijvoorbeeld door kristallisatie of chromatografie, gevolgd door vrijmaking van de optisch actieve basen uit deze zouten. De optisch actieve verbindingen met formule 1 kunnen eveneens verkregen worden door toepassing van optisch actieve uitgangsverbindingen. De optische iso-20 meren van de verbindingen met formule 1 die de voorkeur verdienen zijn die verbindingen, die de configuratie (S) hebben bij het koolstofatoom, dat de alcoholgroep in de oxypropanolamineketen draagt.

In het algemeen zijn de derivaten volgens de uitvinding be-25 giftigd met activiteiten op het cardiovasculaire systeem, bijvoorbeeld plaatjes agregatieremmende, antihypertensieve, β-blokke-rende, locaal anesthetische, antispasmodische, periferale vaso-dila^-terende, hypolipidemische, antitrombose, anti-artimische activiteiten en/of activiteiten op het centrale zenuwstelsel, 50 bijvoorbeeld rustgevende activiteiten.

Deze eigenschappen maken het mogelijk het gebruik van de verbindingen volgens de uitvinding te overwegen bij de profylaxie en de behandeling van hypertensie en cardiovasculaire aandoeningen, zoals aterosclerose en angina pectoris, myocardisch infarct en 3 5 ritmeproblemen.

Meer in het bijzonder werd gevonden, dat bepaalde verbindingen volgens de uitvinding begiftigd zijn met een zeer bijzondere activiteit met betrekking tot de plaatjes agregatie. Bepaalde verbindingen remmen in feite in vitro het plaatjes agregatie ver-40 schijnsel opgewekt door collageen en trombofax. Een belangrijk 6 verschil is evenwel waargenomen met betrekking tot de remming van de agregatie wanneer het ADP wordt gebruik als agregerend middel : terwijl verbindingen zoals aspirine en suloctidil slechts de tweede fase van het plaatjes agregatie verschijnsel 5 remmen (vertraagde werking) zijn bepaalde verbindingen volgens de uitvinding in: staat de twee agregatiefasen te remmen.

Een soortgelijk effect is slechts waargenomen bij prosta-cycline of adenosine.

Steeds zoals prostacycline zijn bepaalde verbindingen volgens 10 de uitvinding in staat van tevoren door ADP geagregeerde plaatjes te desagregeren, wat hen onderscheidt van andere anti-agregerende middelen zoals aspirine, indomethacine, dipyridamol en suloctidil, die zich in dit opzicht geheel inactief gedragen.

Aan de andere kant werd gevonden, dat bepaalde verbindingen 15 volgens de uitvinding begiftigd zijn met een belangrijk selectief blokkerings.e.ffect van de β^-adrenergische receptoren. De verbindingen, die dit selectieve effect hebben, hebben een grotere specificiteit voor de β-adrenergische hartreceptoren (β^) dan voor de β-adrenergische receptoren van de periferale bloedvaten en de 20 bronchiale spieren Deze cardioselectiviteit maakt het mogelgk een nuttig gebruik van de verbindingen volgens de uitvinding te overwegen bij patiënten, die aan astma en chronische pulmonaire moeilijkheden lijden, evenals bij patiënten die periferale ader-gebreken hebben. Bovendien bezitten de verbindingen volgens de 25 uitvinding geen β-mimetische activiteit (partiële agonisten) noch membraaneffecten, te oordelen naar de afwezigheid van modificaties in de contractiefrequentie van de hartboezem, in een of ander opzicht.

Tenslotte werd waargenomen, dat de verbindingen volgens de 30 uitvinding tegelijkertijd begiftigd zijn met een blokkerings- activiteit van de β^-adrenergische receptoren en een belangrijke periferale vasodilataterende activiteit.

Het is bekend, dat op het ogenblik de periferale vasodilate- · rende middelen een toenemende belangstelling ontmoeten bij de be-35 handeling van hypertensie. Het blijkt echter, dat deze bekende middelen ongewenste neveneffecten vertonen, zoals bijvoorbeeld tachycardie, die noodzakelijkerwijze verzwakt moet worden door gelijktijdige toediening van een β-blokkeringsmiddel. Een molecuul, dat tegelijkertijd begiftigd is met β^ blokkerende en periferale 40 vasodilataterende eigenschappen heeft dus een bepaald therapeutisch 800 2 5 67 7 * i belang.

In bet algemeen werd gevonden, dat de aard van de C=X groep van de verbindingen met de algemene formule 1 sterk de biologische activiteit zal beïnvloeden. Men heeft derhalve waargenomen, dat 5 een belangrijke blokkeringsactiviteit van de hartreceptoren in het algemeen verkregen wordt bij de verbindingen, waarin de groep C=X de groep X=0 is. Daarentegen wordt een belangrijke remmings-activiteit van de plaatjes agregatie in het algemeen verkregen bij de verbindingen, waarin de groep C=X een CH2 of CER^ groep is.

10 De onderhavige uitvinding maakt eveneens aanspraak op farma ceutische preparaten, die als werkzaam bestanddeel ten minste één verbinding met de algemene formule 1 en/of één van de zouten of de esters ervan met een farmaceutisch versnijdingsmiddel bevatten.

Deze preparaten zijn zodanig geformuleerd, dat zij langs orale, ^5 rectale of parenterale weg kunnen worden toegediend.

Aldus kunnen bijvoorbeeld de preparaten voor toediening langs orale weg vloeibaar of vast zijn en aanwezig zijn in de vorm van pillen, capsules, granules, poeders, siropen of suspensies; dergelijke preparaten bevatten toevoegsels en versnijdingsmiddelen, die in het algemeen in de galenische farmacie worden gebruikt, inerte verdunningsmiddelen, middelen voor het doen uiteenvallen, bindmiddelen en smeermiddelen, zoals lactose, amidon, talk, gelatine, stearinezuur, kiezelzuur, magnesiumstearaat, polyvinylpyrrolidon, carlciumfosfaat, calciumcarbonaat, enzovoort.

25 Dergelijke formuleringen kunnen zodanig worden uitgevoerd, dat de desintegratie en dientengevolge de werkingsduur van het werkzame principe verlengd wordt.

De water bevattende suspensies, de emulsies en de olieachtige oplossingen zijn bereid bij aanwezigheid van verzachtende middelen 30 zoals dextrose of glycerol, parfumeringsmiddelen, zoals bijvoorbeeld vanffline en kunnen eveneens verdikkingsmiddelen, bevochti-gingsmiddelen en conserveermiddelen bevatten.

De olieachtige emulsies en oplossingen worden bereid in een olie van plantaardige of dierlijke oorsprong en kunnen emulgeer-35 middelen, parfums, dispergeermiddelen, verzachtende middelen en anti-oxydatiemiddelen bevatten. Toor de parenterale toediening past men als dragers steriel water, een water bevattende oplossing van polyvinylpyrrolidon, arachide olie, ethyloleaat, enzovoort toe.

Deze water bevattende of olie bevattende injecteerbare oplossingen 4° kunnen verdikkingsmiddelen, bevochtigingsmiddelen, dispergeer- o η n 9 5 fi7 8 middelen en ge 1eringsmidde 1 en bevatten.

De verbindingen volgens de uitvinding worden bereid volgens de volgende methoden, die een deel van de onderhavige uitvinding zijn en hierna gedefinieerd worden.

5 In het geval dat de werkwijzen aanleiding geven tot de be reiding van nieuwe tussenprodukten, vormen deze nieuwe verbindingen, evenals de werkwijzen, die voor hun bereiding dienen, eveneens een deel van de uitvinding.

De synthese van de oxypropanolamineketen kan worden uitgevoerd 10 tijdens onverschillig welk bewerkingsstadium van het fenethylamine-deel evenals de vorming van het fenethylaminedeel kan worden uitgevoerd bij onverschillig welk stadium van de synthese van de oxy-propanolamineketen.

A. Synthese van de oxypropanolamineketen 15 Men bereidt doelmatig de fenylethylaminederivaten, hun zouten en hun esters uit een verbinding met formule 2, of eventueel afhankelijk van de betekenis van Q uit een zout of een verbinding, die aan deze formule beantwoordt, waarin Q één van de volgende groepen voorstelt : 20 OH, 00H„CHCH„Z, 0CHoCH-CHo, OC^CHCTLMH-CO-ÏL-, 0CHoCH0HCH_-U=CIL:ÏL·, é\ é é v / é éi é o é é o l

oh cr OH

0CHo-CH-CHo , 0CHnCH0HCHomzC0ÏÏHRz, 0CHoCH0HCHoMo

ά | | ά ά ά o 2 ά <L <L

0 H-Ez y 3

II

25 W2 waarin E^ de hiervoor vermelde betekenissen bezit, Z een halogeenatoom zoals chloor, broom of jood, een aminogroep of een groep, die gemakkelijk aanleiding kan geven tot een substitutiereactie, 30 zoals bijvoorbeeld een OSOgE^ groep, waarin E^q een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen of een aromatische kern zoals fenyl of tolyl voorstelt, zodanig dat men groepen vormt zoals tosyl of mesyl, Eg zodanig is, dat EgCHg de groep E^ voorstelt, Eγ een alkylgroep voorstelt zodanig dat de groep EgCHE^ verenigbaar is met de gede-35 finieerde betekenissen voor E^, C=Wg een carbonylgroep of een methyleengroep voorstelt, zodanig dat de heterocyclische ring een oxazolidon of een oxazolidine is, 33 de fenetlaylamineketen voorstelt, zodanig dat zij in de algemene formule 1 verschijnt of deze keten tijdens een of ander stadium van zijn bewerking vormt en dat, zoals 40 beschreven in paragraaf B.

800 2 5 67 ♦ « 9

Deze algemene basismethode omvat verschillende varianten, die hierna worden beschreven.

A.1. Yolgens deze eerste variant wordt een fenolderivaat met formule 3 gealkyleerd volgens het reactieschema met fig. 1.

5 Z" stelt een halogeenatoom, zoals chloor, broom, jood of een groep, die gemakkelijk aanleiding kan geven tot een substitutiereactie met een amine, zoals bijvoorbeeld de tosyl- of mesylgroep, voor, B heeft de hiervoor vermelde betekenis en R,. stelt een van de groepen 10 CHgCHOHCHgZ, CEg-CE-CEg, C^CEOHCSgïïIg, CEg-OE-CEg

0 0 ÏML

\ / 3

C

II

¥2 15 CE„-CE-CE0, CEoCE0HCHoMR2 é· | f ^ 5 0 0 .X voor.

Bij deze werkwijze kan de reactie bij voorkeur worden uitgevoerd onder toepassing van een basische verbinding als 20 dehydrohalogeneringsmiddel, in een geschikt oplosmiddel, bij een temperatuur tussen omgevingstemperatuur en 200°C.

Als geschikt oplosmiddel kunnen een alcohol met een klein aantal koolstofatomen zoals methanol, ethanol of isopropanol, een keton zoals aceton, een ether zoals dioxan, diethylether 25 of de dimethylether van diethyleenglycol, een aromatische of alifatische koolwaterstof zoals benzeen, tolueen of petroleumether, vermeld worden. Als voorbeelden van basische verbindingen kunnen vermeld worden : natriumhydroxide, kalium-hydroxide, natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat, natriummetha-30 nolaat, natriumhydride, natriumamide, kalium tert.butanolaat, pyridine, H-dimethylaniline en triethylamine.

A.2. Yolgens deze variant wordt een amine met formule 4 gealkyleerd volgens de reactievergelijking met fig. 2 tot de verbinding met formule 5· en B hebben de hiervoor vermelde 35 betekenissen en Z‘ komt overeen met Z zonder overigens een aminogroep te kunnen zijn. De reactie verloopt doelmatig in een inert organisch oplosmiddel zoals gechloreerde koolwaterstoffen, bijvoorbeeld chloroform of dichloormethaan, aromatische of alifatische koolwaterstoffen zoals benzeen, tolueen 40 of acetonitrile en ethers. De temperatuur ligt tussen omge vingstemperatuur en de temperatuur waarbij het reactiemengsel non 25 67 10 onder terugvloeikoeling kookt. De reactie kan doelmatig worden uitgevoerd bij aanwezigheid van een organische base zoals pyridine, triethylamine of M-dimethylaniline of een minerale base zoals de hydroxiden, carbonaten en waterstofcarbonaten 5 van alkalimetalen of aardalkalimetalen of poedervormige fion verdeelde kalk.

Een variant van deze werkwijze is toegelicht in fig. 3· IL, B en Z' hebben de hiervoor vermelde betekenissen.

3

Men zal vaststellen, dat de bovengenoemde reactie en de voor-10 gaande reactie twee alkyleringsreacties zijn van een primair tot een secundair amine. Het spreekt vanzelf, dat de werkomstandigheden voor deze twee reacties geheel vergelijkbaar zijn.

Opgemerkt wordt, dat het soms belangrijker is kwantitatief· 15 het oxiran met formule 7 te vormen door behandeling van de verbinding met formule 6 met een basisch middel zoals de hydroxiden van de alkalimetalen of de aardalkalimetalen of zoals de alkalimetaalalkanolaten, en vervolgens dit oxiran om te zetten met een amine zoals hiervoor beschreven. Deze vari-20 ant vormt het onderwerp van paragraaf A.6.

A.3. Yolgens deze werkwijze ondergaat een primair amine een acyle-ring gevolgd door een reductie voor het verkrijgen van de verbinding met formule 5 volgens de reactievergelijking met fig.4· R^ en B hebben de hiervoor vermelde betekenissen, Rg is zoda-25 nig, dat RgCHg de groep R^ voorstelt en Y stelt een halogeen voor, zoals chloor of broom of een goede splitsbare groep zoals een tosyl-, mesyl- of acyloxygroep. De reactie verloopt doelmatig in een inert organisch oplosmiddel, zoals gechloreerde koolwaterstoffen, bijvoorbeeld chloroform of dichloor-30 methaan, aromatische of alifatische koolwaterstoffen zoals benzeen, tolueen of petroleumether, alcoholen zoals methanol en ethanol of acetonitrile en ethers. De temperatuur ligt tussen omgevingstemperatuur en de temperatuur waarbij het reactiemengsel onder terugvloeikoeling kookt. De reactie kan 35 doelmatig worden uitgevoerd bij aanwezigheid van een organische base zoals pyridine, triethylamine of H-dimethylaniline of een minerale base zoals de hydroxiden, de carbonaten en de waterstofcarbonaten van alkalimetalen of aardalkalimetalen en fijn verpoeierde kalk.

40 De reactie eindigt door de reductie van het amide tot amine.

800 2 5 67 11

Talrijke methoden zijn "beschreven voor het uitvoeren van een dergelijke reductie; men kan als voorbeelcL de hydro genering bij aanwezigheid van Raney nikkel of koper(II)chromiet, in inerte oplosmiddelen zoals alcoholen met een klein aantal 5 koolstofatomen zoals methanol of ethanol of azijnzuur, de re ductie met lithiumaluminiumhydride in ethers zoals diethyl-ether, dioxan of tetrahydrofuran vermelden.

Wanneer in de hiervoor beschreven werkwijze I waterstof of een alkylgroep voorstelt, is het gevormde tussenprodukt dus 10 een imine met formule 8, dat door reductie leidt tot een ver binding met formule 5 (zie reactievergelijking met fig. 5)*

Rj, Rg en B hebben de hiervoor vermelde betekenissen. R^ stelt een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen voor,zodat de groep CH-R„ vergelijkbaar is met de voor R_ gedefinieerde beteke-I / 5 15 K6 nissen.

De condensatiereactie heeft plaats in een inert organisch oplosmiddel, dat bij voorkeur met water niet mengbaar is, zoals in het bijzonder aromatische koolwaterstoffen, bijvoorbeeld 20 benzeen, tolueen en petroleumether, gechloreerde oplosmiddelen zoals koolstoftetrachloride of chloroform of ethers. De reactie verloopt doelmatig bij een temperatuur boven omgevingstemperatuur. Ben zure katalysator zoals zoutzuur, zwavelzuur en p-tolueensulfonzuur wordt op gebruikelijke wijze aan het re-25 actiemengsel toegevoegd. De reductie verloopt bij aanwezigheid van waterstof en een hydrogeneringskatalysator, zoals platina, platinaoxide of palladium op kool in een oplosmiddel zoals methanol, ethanol, ethylacetaat of ijsazijn en wel bij omge-vingsdruk en meer doelmatig bij verhoogde druk of wel met een 50 alkalimetaalhydride zoals natriumboorhydride in een oplosmiddel zoals methanol of lithiumaluminiumhydride in een oplosmiddel zoals ether of tetrahydrofuran.

A.4· Door deze nieuwe werkwijze wordt een oxazolidon met formule 9 of een oxazolidine met formule 10 gehydrolyseerd tot propanol- 35 amine volgens het reactieschema met fig. 6, waarbij voor formule 9 C=Wg C=0 en voor formule 10 C-W^ OH^ voorstellen.

R, en B hebben de hiervoor vermelde betekenissen. o

De hydrolyse van deze heterocyclische verbindingen wordt gewoonlijk uitgevoerd in een water bevattend zuur milieu. Het 40 zuur kan een mineraal zuur zijn, zoals bijvoorbeeld zoutzuur, o η n 0 5 «7 12 zwavelzuur of fosforzuur of een organisch zuur zoals bijvoorbeeld azijnzuur. In bepaalde gevallen!1 kan het doelmatig zijn voor het versnellen van de reactie de temperatuur van het reactiemengsel van omgevingstemperatuur tot de temperatuur 5 waarbij koken onder tsrugvloeikoeling plaats heeft, te verhogaa.

A.5. Volgens deze werkwijze ontstaat de oxypropanolamineketen uit een acetaal of een ketaal van een glycol met formule 11 volgens de reactievergelijking met fig. 7· R, en B hebben de hiervoor Tecmelde betekenissen, RQ en RQ, die 1 λ 3 8 y gelijk of verschillend kunnen zijn, stellen waterstof of een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen voor en R10 stelt een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen of een aromatische ring, zoals een fenylgroep of een tosylgroep voor. Be verbinding met formule 11 wordt 15 gehydrolyseerd in een water bevattend zuur milieu. Als zuur kunnen minerale zuren zoals zoutzuur, zwavelzuur of fosforzuur of organische zuren zoals azijnzuur of propionzuur worden toegepast. Het kan doelmatig zijn het reactiemengsel enigszins te verwarmen om de reactie tot stand te brengen of te be-20 eindigen. Het aldus verkregen diol met formule 12 wordt be handeld met een sulfonzuurchloride zodat de primaire hydrozyl-groep wordt omgezet tot een goed splitsbare groep. Deze reactie verloopt in een inert organisch oplosmiddel zoals gechloreerde koolwaterstoffen bijvoorbeeld chloroform of di-25 ehloormethaan of aromatische of alifatische koolwaterstoffen zoals benzeen, tolueen of petroleumether of ethers zoals di-ethylether, dioxan of tetrahydrofuran. De reactie van de verbinding met formule 15 met het amine is een alkylerings-reactie, zoals beschreven bij de werkwijze A.2.

30 Tenslotte wordt opgemerkt, dat deze werkwijze het mogelijk maakt op selectieve wijze fenylethylaminen met de configuratie R of S te verkrijgen uitgaande van optisch actieve glycolen.

A.6. Een voorkeurswerkwijze volgens de uitvinding bestaat uit het bijeenbrengen van een fenol met formule 14, 'het epichloor-35 hydrien met formule 15 en een amine R^Mg volgens de reactie vergelijking met fig. 8.

R_ en B hebben de hiervoor vermelde betekenissen. De eerste j trap van deze werkwijze wordt uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel zoals aromatische of alifatische koolwater-40 stoffen, bijvoorbeeld benzeen, tolueen, petroleumether of ge- 800 25 67 13 chloreerde koolwaterstoffen zoals chloorbenzeen, chloroform of dlchloormethaan. In het algemeen de voorkeur verdienen enigszins polaire oplosmiddelen zoals bijvoorbeeld aceton, methylethylketon of methylisobutylketon. Het kan ook doel-5 matig zijn een mengsel van bekende oplosmiddelen te gebruiken, bijvoorbeeld het mengsel dioxan-ethanol-water. De reactie verloopt bij een temperatuur tussen omgevingstemperatuur en de temperatuur waarbij terugvloeikoeling plaats heeft. De aanwezigheid van base helpt bij een goed verloop van de reactie.

10 Deze base kan een alkalimetaalcarbonaat zijn, zoals kalium- of natriumcarbonaat of een organische base.

De omzetting van het epoxide met formule 7 tot het propanol-amine met formule 5 onder inwerking van het amine wordt uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel, zoals alkanolen, 15 bijvoorbeeld methanol, ethanol, propanol of butanol, of aro matische of alifatische, al of niet gechloreerde koolwaterstoffen, zoals benzeen, tolueen, petroleumether, chloroform of ketonen zoals aceton of methylethylketon. Deze reactie kan eveneens verlopen zonder oplosmiddel bij aanwezigheid van een 20 overmaat amine. De reactie verloopt bij een temperatuur tussen 0°C en de temperatuur waarbij terugvloeikoeling plaats heeft.

A.7. Volgens deze werkwijze wordt een azetidinol met formule 16 omgezet met een fenolderivaat met formule 14 voor het verkrijgen van het oxypropanolamine met formule 5 (zie reactievergelijking 25 met fig. 9)· R_ en 3 hebben de hiervoor vermelde betekenissen. Deze reactie verloopt bij aanwezigheid van water. Een inert organisch co-oplosmiddel kan eveneens gebruikt worden. Doelmatig dient het reactiemengsel alkalisch te zijn. Gewoonlijk is de betreffende base een alkalimetaalhydroxide zoals natrium- of kaliumhydroxide. De temperatuur waarbij de reactie verloopt ligt tussen 130 en 2500 C, bij voorkeur bij ongeveer 150°C.

A.8. Yolgens deze werkwijze wordt een ureum met formule 17 aan een thermische behandeling onderworpen (zie fig. 10).

35 en B hebben de hiervoor vermelde betekenissen. De thermo- lyse reactie wordt uitgevoerd zonder oplosmiddel (in de zuivere fase) of in inerte organische oplosmiddelen met een zeer hoog kookpunt zoals tetraline, decaline of ligroine. De reactie kan worden uitgevoerd bij normale druk of onder verminderde druk.

40 De thermolyse van het ureum verloopt bij temperaturen in de nnn 25 67 i 14 ordegrootte van 200°C.

B. Synthese van de alkylamino- of alkvlamidoketen.

B.1. Volgens een eerste werkwijze wordt een p-hydroxybenzaldehyde met formule 18 gecondenseerd met een nitroverbinding met for-5 mule 19j daarna gereduceerd tot een amine met formule 20, dat vervolgens zodanig gealkyleerd of geacyleerd wordt, dat de verbinding met formule 21 verkregen wordt. Het reactieverloop wordt toegelicht door het reactieschema met fig. 11.

E.j, H2 en X hebben de hiervoor vermelde betekenissen, Q* stelt 10 de propanolamineketen voor, deze zelfde keten tijdens onver schillig welk stadium van zijn bewerking, waterstof, of een de beschermende groep vanvfenolische functie, zoals .een benzyl-groep, een tetrahydropyranylgroep, een tetrahydrcrifcranylgroep, een alkylthiomethylgroep, een alkoxymethylgroep, een acylgroep, 15 een benzoylgroep, een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen of alkenylgroep met 2 tot 4 koolstofatomen, een trialkylsilylgroep, voor, Y stelt waterstof, een halogeen-atoom zoals chloor of broom of een groep, die gemakkelijk aanleiding geeft tot substitutiereacties zoals de tosyl-, mesyl-20 of acyloxygroep, een alkylgroep E^ zoals hiervoor gedefinieerd, een hydroxylgroep of een alkyloxygroep voor.

Be reactie tussen het aldehyde met formule 18 en het nitroderi-vaat met formule 19 kan plaats hebben in een inert organisch oplosmiddel zoals een alcohol, bijvoorbeeld methanol, ethanol, 25 propanol, zuren of derivaten ervan zoals azijnzuur of azijn- zuuranhydride. Boelmatig dient het nitroderivaat als oplosmiddel en wordt dan in grote overmaat toegepast. In het algemeen verloopt de reactie bij een temperatuur tussen -20°C en 150°C. Beze condensatiereactie verloopt doelmatig bij aanwezig-30 heid van base. Beze base kan een alkalimetaal- of aardalkali- metaalhydroxide zijn, zoals natrium- of kaliumhydroxide, een zout van een organisch zuur zoals natriumacetaat, een carbonaat zoals natrium- of kaliumcarbonaat of wel een amine, zoals tri-ethylamine, pyridine of Ν'-dimethylaniline. Aan het einde van 35 ie reactie maakt een zure hydrolyse het mogelijk een nitro- ethyleenderivaat te verkrijgen, dat gereduceerd wordt tot een verzadigd amine.

Be reductie wordt uitgevoerd met gebruikelijke reductiemiddelen zoals waterstof bij aanwezigheid van een katalysator, die tot 40 de groep van de overgangsmetalen behoort (evenals hun oxiden 800 2 5 67 15 en sulfiden), complexe hydriden zoals natriumboorhydride. Doelmatig is het reductiemiddel lithiumaltiminiumhydride.

Deze reactie verloopt in een inert organisch oplosmiddel zoals een ether, bijvoorbeeld diethylether, tetrahydrofuran, 5 dioxan, in aromatische of alifatische koolwaterstoffen zoals benzeen, tolueen of petroleumether. Men kan eveneens een mengsel van oplosmiddelen toepassen. De reactie verloopt bij een temperatuur tussen 0°C en de temperatuur waarbij het oplosmiddel onder terugvloeikoeling kookt. De omlegging van het 10 primaire amine met formule 20 tot het secundaire amine met formule 21 kan volgens verschillende methoden worden uitgevoerd als functie van de aard van Y.

B.1 .a. Y stelt een halogeenatoom voor of een groep, die gemakkelijk aanleiding geeft tot substitutiereacties en C=X stelt een 15 methyleengroep of een CHR^ groep voor zoals hiervoor gedefi nieerd.

De reactie kan waden uitgevserd in een organisch oplosmiddel zoals chloroform, dichloormethaan, in een alcohol zoals methanol of ethanol, in een verzadigde of aromatische koolwaterstof 20 zoals petroleumether, benzeen of tolueen. De reactie verloopt bij omgevingstemperatuur of bij een temperatuur tussen 0°C en de temperatuur waarbij het oplosmiddel onder terugvloeikoeling kookt. Doelmatig kan de reactie' worden uitgevoerd bij aanwezigheid van een organische base zoals triethylamine, pyridine of 25 U-dimethylaniline of een minerale base zoals de hydroxiden, carbonaten of waterstofcarbonaten van alkalimetalen of aardalkalimetalen of fijn verdeeld kalk.

B.1.b. Y stelt een halogeenatoom, een hydroxylgroep, een alkoxygroep of acyloxygroep voor en C.=X stelt een carbonylgroep voor.

30 De acylering van het primaire amine met formule 20 voert tot een amide met formule 21 (waarin X=0), dat eventueel gereduceerd kan warden tot een secundair amine met formule 21 (waarin C=X CH2 voorstelt).

De acyleringsreactie verloopt onder omstandigheden, die verge-35 lijkbaar zijn met de alkyleringsreactie van het hiervoor be schreven amine. De eventuele reductie van het amide tot amine kan volgens talrijke methoden plaats hebben, bijvoorbeeld hy-drogenering bij aanwezigheid van Raney nikkel of koper(II)ehro-miet in inerte oplosmiddelen zoals alcoholen met een klein aan-40 tal koolstofatomen, bijvoorbeeldmethanol of ethanol, ofwel in onn oς «7 16 ί azijnzuur, de reductie met lithiumaluminiumhydride in ethers zoals diethylether, tetrahydrofuran of dióxan of met het diboraan in tetrahydrofuran.

B.1 .c. Y stelt waterstof of een alkylgroep voor en C=X stelt een 5 carbonylgroep voor.

De condensatie tussen het amine met formule 20 en het carbonyl-derivaat wordt op gebruikelijke wijze uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel, dat bij voorkeur niet met water verenigbaar is, zoals benzeen of tolueen. Doelmatig wordt de 10 reactie gekatalyseerd met een organisch of mineraal zuur.

Het p-tolueensulfonzuur wordt veelal gebruikt om deze katalytische rol te spelen. Het aldus verkregen imine wordt op gebruikelijke wijze gereduceerd tot het amine.

De reductie wordt uitgevoerd bij aanwezigheid van waterstof en 15 een hydrogeneringskatalysator, zoals platina, platina-oxide of palladium op kool in een oplosmiddel zoals methanol, ethanol, ethylacetaat of ijsazijn en wel bij normale druk en meer doelmatig bij verhoogde druk of wel met een alkalimetaal-hydride zoals natriumboorhydride in een oplosmiddel zoals me-20 thanol of lithiumaluminiumhydride in een oplosmiddel zoals ether of tetrahydrofuran. Het spreekt vanzelf, dat de reductie-methode van het imine zodanig zal worden gekozen, dat de andere in het molecuul aanwezige groepen intact blijven.

Wanneer Q’ een beschermende groep van de fenolfunctie voor-25 stelt, eindigt de opeenvolging van hiervoor besproken reacties met een trap voor het verwijderen van de beschermende groep volgens gebruikelijke methoden voor de gekozen beschermende groep.

B.2. Yolgens een tweede werkwijze bereidt men de derivaten met de 30 algemene formule 1 uit een derivaat met de algemene formule 22,

waarin Q‘ de hiervoor vermelde betekenissen bezit en B' de groep B’, = CHo0HA

/

35 of de groep B'2 = CHg-C

voorstelt, waarin E^ de hiervoor vermelde betekenissen bezit, A een halogeenatoom, zoals chloor of broom of een groep, die gemakkelijk aanleiding kan geven tot een substitutiereactie, 40 zoals bijvoorbeeld een tosyl- of mesylgroep, voorstelt.

800 2 5 67

A

17 T stelt een hydroxylgroep, een halogeenatoom zoals chloor of broom, een alkylgroep Rg of een alkoxy- oï acyloxygroep met 1 tot 4 koolstofatomen voor.

B.2.a. Bij deze werkwijze wordt een aromatische verbinding toege-5 past, waarvan de.alkylgroep een substituent draagt, die ge makkelijk aanleiding geeft tot een substitutiereactie (formule 25) en een primair amine (formule 24) (zie de reactie-vergelijking met fig. 12).

A, R.J, Rg, R4 en Q* hebben de hiervoor vermelde betekenissen.

10 Beze reactie is een alkyleringsreactie van een primair amine en stelt een variant van de werkwijze B.1 ,a voor. Het spreekt vanzelf, dat de werkomstandigheden beschreven voor de basiswerkwijze met succes kan worden toegepast bij de uitvoering van de onderhavige methode.

15 B.2.b. Volgens deze werkwijze kan het reagens worden voorgesteld door formule 25; verschillende varianten, afhankelijk van de aard van Ί?, leiden tot de verbinding met de formule 21.

B.2.b.1. ï stelt de groep Hg voor. In dat geval voert men de reducerende alkylering van het amine met formule 24 volgens het 20 reactieschema met fig. 13 uit.

cie E.|, Eg, R^ en Q' hebben^hiervoor vermelde betekenissen.

Beze reducerende alkylering verloopt onder de werkomstandigheden zoals beschreven voor de werkwijze B.1.c.

B,2.b.2. T stelt een hydroxylgroep, een halogeenatoom zoals chloor 25 of broom, een alkoxygroep of een acyloxygroep voor. Beze rea gentia vormen in tegenstelling tot het amine een amide met formule 25, dat gereduceerd wordt tot amine (zie reactie-vergelijking met fig. I4. Ben dergelijke volgorde van reacties is reeds beschreven in paragraaf B.1 .b. Het spreekt vanzelf 30 dat de in die paragraaf beschreven werkomstandigheden toepasbaar zijn op de onderhavige volgorde van reacties.

Hierna worden gedetailleerde voorbeelden gegeven van de bereiding van enkele fenylethyl aminederivaten volgens de uitvinding. Beze voorbeelden hebben vooral ten doel meer de bijzondere eigenschappen 35 van de werkwijze volgens de uitvinding toe te lichten.

Voorbeeld I

1 -[4-(2-n-octanoylaminoethyl)fenoxy]-3“isopropylamino-2-propanol.

1 -[4-(2-n-octylaminoethyl)fenoxy]-3-isopropylamino-2-propanol.

a) Aan 18 g p-benzyloxyfenylethylamine, 15 ml triethylamine en 40 250 ml chloroform voegt men geleidelijk onder roeren 15 g octaanzuur- onn 95 67 18 chloride toe. Ha de addtie wordt het mengsel nog 3 tot 4 uren geroerd, daarna verdampt men het oplosmiddel ond^r verminderde druk, verdunt men het residu met water en extraheert men met chloroform. De organische fase wordt gedroogd, gefiltreerd en ingedampt. Men 5 verkrijgt op deze wijze 25 g H-octanoyl-p-benzyloxyfenylethylamine. Rendement: 90 %· Smeltpunt 123-124°C.

b) 25 g van het voorafgaande produkt, 500 ml ethanol, 2,5 g Pd/C van 10 % en 2 ml geconcentreerd zoutzuur worden 2 uren bij 25°C gehydrogeneerd. Ha filtratie van de katalysator verdampt men het 10 oplosmiddel onder een verminderde druk en laat men het residu vast worden door toevoeging van petroleumether. Men verkrijgt op deze wijze 17 g H-oetanoyl-p-hydroxyfenylethylamine. Rendement: 90 %* Smeltpunt: 60-63°C.

c) Ben oplossing, die 19 g van het voorafgaande produkt, 95 ml 15 ethanol en 2,88 g HaOH bevat, wordt geleidelijk toegevoegd aan een oplossing, die 20 g epichloorhydrien, 80 ml dioxan en 20 ml water bevat en wordt op 75°C gebracht. Ha de toevoeging (ongeveer 1 uur) wordt deze temperatuur gedurende 5 minuten gehandhaafd, daarna wordt de oplossing gekoeld, gefiltreerd en tot droog ingedampt.

20 Het residu wordt geextraheerd met chloroform en de organische fase met .......

wordtveen 10-procentige oplossing van natriumhydroxide in water gewassen en daarna ingedampt. Het vaste residu wordt gedroogd en men verkrijgt 20 g H-octanoy1-4-(2.3-epoxypropoxy)fenylethylamine. Rendement: 85 %. Smeltpunt: 113—114°G· 25 d) 10 g van het voorafgaande produkt, 50 ml ethanol en 15 g iso-propylamine worden 5 uren onder terugvloeikoeling gekookt. Ha afkoeling verdampt men het oplosmiddel en de overmaat amine onder een verminderde druk en men laat het residu vast worden door toevoeging van pentaan. Men kristalliseert uit een mengsel van aceton en ether 30 en men verkrijgt op deze wijze 9 g 1-[4-(2-H-octanoylaminoethyl)-fenoxy]-3-isopropylamino-2-propanol. Rendement: 76 %.

Smeltpunt : 108-110°0.

e) 1,5 g van het voorafgaande produkt opgelost in 10 ml tetra-hydrofuran (TEE1) wordt geleidelijk toegevoegd aan een oplossing van 35 diboraan in THR en het mengsel wordt drie uren op 40-50°C gebracht. Ha afkoeling voegt men geleidelijk 10 ml water toe en men dampt de oplossing onder een verminderde druk tot cLboog in. Het residu wordt opgenomen met ether en men voert een stroom watervrij HC1 door de oplossing. Het neerslag wordt gefiltreerd en gedroogd en men ver-40 krijgt op deze wijze 1,1 g 1-[4-(2-n-octylaminoethyl)fenoxy]-3-iso- 8002567 19 propylamino-2-propanol (dichloorhydraat).

Rendement: 60 %. Smeltpunt: 236-240°C (onder ontleding).

Elementair analyse : C Ξ R

% berekend 60,39 9»67 6,40 5 % gevonden 60,15 10,25 6,40

Voorbeeld II

1 -[4-(2-n-octanoylaminoethyl)fenory]-3-n-octylamino-2-propanol.

1 -[4-(2-n-octylaminoethyl)fenoxy]-3-n-octylamino-2-propanol.

a) 20 g N-octanoyl-4-(2.3-epoxypropoxy)fenylethylamine, 250 ml 10 ethanol en 20,4 S n-octylamine worden 4 uren onder terugvloeikoe- ling gekookt. Ra afkoeling verdampt men het oplosmiddel en de overmaat amine onder een verminderde druk. Het olieaohtige residu wordt vast gemaakt door toevoeging van n-pentaan en herkristalli-seerd uit aceton. Men verkrijgt op deze wijze 16,5 g 1-[4-(2-n-octa-15 noylaminoethyl)fenoxy]-3-n-octylamino-2-propanol.

Rendement: 56 %. Smeltpunt : 111—112°C.

b) 10,4 g van het voorafgaande produkt opgelost in 120 ml ΉΏ? worden geleidelijk toegevoegd aan een oplossing van 200 ml diboraan in iEHE (1 molair). De temperatuur wordt gedurende de toevoeging 20 op 10-15°C gehouden en daarna verwarmt men gedurende 4 uren tot 40-50°C. Ra afkoeling voegt men geleidelijk 300 ml water toe en men concentreert de oplossing onder een verminderde druk. Het residu wordt met chloroform verdund, met water gewassen en met magnesium-sulfaat gedroogd. Ra filtratie en verdamping van het oplosmiddel 25 onder een verminderde druk verdunt men het residu met een mengsel van methanol en chloroform en men zuurt aan met een verzadigde oplossing van HOI in ether. Het verkregen neerslag wordt gefiltreerd en uit methanol herkristalliseerd. Men verkrijgt op deze wijze 8,3 g 1-[4-(2-n-octylaminoethyl)fenoxy]-3-n-octylamino-2—propanol 30 (dichloorhydraat). Rendement : 72 %. Smeltpunt : 325°C (onder ontleding) .

Elementair analyse : C Ξ R

% berekend 63,88 10,32 5>52 % gevonden 63,95 10,14 5>27

35 Voorbeeld III

1-(4-[2-(2-fenacetyl)aminoethyl]fenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol.

1-(4-[2-(2-fenylethyl)aminoethyl]fenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol.

a) Aan 13>5 S p-benzylosyfenylethylamine, 11,5 ml triethylamine en 250 ml chloroform voegt men geleidelijk onder roeren 11,5 g 40 fenacetylchloride toe. Ra de toevoeging wordt het mengsel nog gedu- ftOff2 5 67 20 rende 4 uren geroerd, daarna verdampt men het oplosmiddel onder een verminderde druk, verdunt het residu met water* en extraheert men met chloroform. De organische fase wordt gedroogd, gefiltreerd en ingedampt. Men verkrijgt op deze wijze 17 g N-fenacetyl-p-benzyloxy-5 fenylethylamine. Rendement: 85 %. Smeltpunt: 114-115°C.

b) 19 g van het voorafgaande produkt, 500 ml ethanol, 2 g Pd/0 van 10 % en 1 ml geconcentreerd zoutzuur worden gehydrogeneerd (0,5447 MPa) bij 25°C gedurende 2 uren. Na filtratie van de katalysator verdampt men het oplosmiddel onder een verminderde druk en 10 laat men het residu vast worden door toevoeging van ether. Men verkrijgt op deze wijze 12 g N-fenacetyl-p-hydroxyfenylethylamine. Rendement: 80 %. Smeltpunt : 105-110°C.

c) Een oplossing, die 12 g van het voorafgaande produkt, 62 ml ethanol en 1,88 g NaOH bevat, wordt geleidelijk toegevoegd aan een 15 oplossing, die 15 g epichloorhydrien, 53 ml dioxan en 13 ml water bevat en op 75°C gebracht. Na de toevoeging wordt deze temperatuur gedurende 10 minuten gehandhaafd, waarna de oplossing wordt gekoeld, gefiltreerd en onder een verminderde druk tot droog wordt ingedampt. Het residu wordt geëxtraheerd met chloroform en de organische fase 20 wordt gewassen met een 10-procentige oplossing van natriumhydroxide in water en daarna ingedampt. Men verkrijgt op deze wijze 10 g N-fenacety1-4-(2.3-epoxypropoxy)fenylethylamine, waarvan de homogeniteit geverifieerd wordt in CCM en de structuur door kernmagnetische resonantie (NMR).

25 d) 10 g van het voorafgaande produkt, 50 ml ethanol en 15 g isopro-pylamine worden 5 uren onder terugvloeikoeling gekookt. Na afkoeling verdampt men het oplosmiddel en de overmaat amine onder een verminderde druk en men laat het residu vast worden door toevoeging van pentaan. De vaste stof wordt met ether gewassen, gefiltreerd 30 en onder een verminderde, druk gedroogd. Men verkrijgt op deze wijze 12 g 1-(4-[2-fenacetyl)-aminoethyl]fenoxy)-3-isopropylamino-2-pro-panol.

Rendement: 90 %. Smeltpunt : 100°C.

e) 8 g van het voorafgaande produkt opgelost in 60 ml watervrije 35 THE worden geleidelijk toegevoegd aan een oplossing van diboraan in THE (1 molair). Na de toevoeging wordt het mengsel 3 uren op 40-50°C gebracht. Na afkoeling voegt men geleidelijk 200 ml water toe, extraheert men met chloroform, droogt men met magnesiumsulfaat, filtreert men en verdampt men. Het residu wordt opgenomen met een 40 mengsel van methanol en ether, waardoor men een droge stroom rater- 800 2 5 67 21 stofchloridegas laat gaan. Het verkregen neerslag wordt gefiltreerd en herkristalliseerd uit een mengsel van methanol en aceton. Men verkrijgt op deze wijze 6 g 1-(4-[2-(2-fenylethyl)amino ethyl]-fenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol (dichloorhydraat).

5 Rendement : 60 %, Smeltpunt : 225-227°C.

Elementair analyse : C Ξ H

% berekend 61,50 7>98 6,50 % gevonden 61,22 7>89 6,25

Voorbeeld 17 10 1-[4-(2-n-octanoylamino ethyl)fenoxy]-3-(4-f enylbutylamino)-2-pro-panol.

1-[4-( 2-n-o c tylamino ethyl) f enoxy ]-3- ( 4-f enylbutylamino )-2-propano 1. .a) 20 g H-octanoyl-4-(2.3-epoxypropoxy)fenylethylamine, 250 ml ethanol en 22,4 g 4-fenylbutylamine worden 4 uren onder terugvloei-15 koeling gekookt. Ha afkoeling verdampt men het oplosmiddel en de overmaat amine onder een verminderde druk. Het verkregen olieachtige residu wordt vast gemaakt door toevoeging van n-pentaan, daarna over een silicagelkolom geleid (elutie met een mengsel van methanol en chloroform in de verhouding 1:5)· Ha· verdamping van het 20 elutie-oplosmiddel wordt de vaste stof uit aoeton herkristalliseerd. Men verkrijgt op deze wijze 18,4 g 1-[4-(2-n-octamoylaminoethyl)-fenoxy]-3-(4-fenylbutylamino)-2-propano1.

Rendement: 62 %. Smeltpunt : 107-108°C.

b) 10 g van het voorafgaande produkt opgelost in 100 ml water-vrije IEP worden geleidelijk toegevoegd aan een oplossing van 150 ml diboraan in ΊΕΡ (1 molair). Ha de toevoeging verwarmt men het mengsel gedurende 4 uren op 40-50°C en men behandelt volgens de hiervoor beschreven wijze. Men verkrijgt tenslotte na herkristallisatie uit methanol 5 g 1-[4-(2^n--octylaminoethyl)fenoxy]-3-(4-fenylbutylamino)-50 2-propano1.

Rendement : 47 %· Smeltpunt :.308-310°C (onder ontleding).

Elementair analyse : C Η H

% berekend 66,01 9>17 5,31 % gevonden 66,15 8,95 5,10 55 Voorbeeld 7 1-(4-[2-(4-fenylbutylamino)ethyl]fenoxy)-5-n-butylamino-2-propanol.

a) 28,1 g H-(4-fenylbuty1)-4’-hydroxyfeny1aceetamide worden in 200 ml ethanol, die 8 g natriumhydroxide bevat, opgelost. Er wordt 1 uur onder terugvloeikoeling gekookt.

40 b) Men mengt 30 g epichloorhydrien, 100 ml dioxam en 25 ml water. λ η λ O C i7 22

Men verwarmt tot 75°G, waarna men de hiervoor gevormde oplossing toevoegt. Men kookt 1 uur onder terugvloeikoellng, daarna koelt men de oplossing, filtreert men en verdampt men onder een verminderde druk tot droog.

5 c) Het hiervoor verkregen residu wordt opgelost in 200 ml ethanol, behandeld met 7» 5 ml n-butylamine en 8 uren onder terugvloeikoellng gekookt. Men verdampt het oplosmiddel onder een verminderde druk, alsmede de overmaat amine en men laat het residu vast worden door toevoeging van pentaan. He vaste stof wordt met ether gewassen, 10 gefiltreerd en onder een verminderde druk gedroogd. Op deze wijze verkrijgt men H-(4-i,enylbutyl)-4,-(3-n-butylamino-2-hydroxypropozy)-fenylaceetamide.

d) 4 S van het voorafgaande produkt opgelost in 50 ml watervrije THE worden geleidelijk toegevoegd aan een oplossing van diboraan 15 in THF (1 molair). Ha de toevoeging wordt het mengsel 5 uren op 40-50°C gebracht. Ha afkoeling voegt men geleidelijk 220 ml water toe, extraheert men met chloroform, droogt men met magnesiumsulfaat, filtreert men en verdampt men. Het residu wordt opgenomen met een mengsel van methanol en ether, waardoor men een'vSroog gasvormig 20 waterstofchloride leidt. Het verkregen neerslag wordt gefiltreerd en herkristalliseerd uit een mengsel van methanol en aceton.

Men verkrijgt op deze wijze 1-(4- [2-(4-fenylbutylamino)ethy 1 ]-fenoxy)-3-n-butylamino-2-propanol.

Rendement: 62 %.

25 Elementair analyse : C Η N

% berekend 75»18 9»52 7»01 % gevonden 75»03 9>70 6,85

In de hierna volgende tabel A zijn de derivaten van de voorbeelden gegroepeerd, alsmede andere derivaten van de uitvinding 30 bereid volgens de voorafgaande methode.

800 2 5 67 23 ! β /-\ /*> /"\ /""S /“Ν ^ r-4r^rH γη γ-* γη γη γ·* WWW w WW w w /-n r\ /~\ /~N Ö β u u o o (U QJ «p 4j ^ pö Λ 0) -0) /-N ^

4J *j O U S

'tl 41 < < d o lil | O 'Ί 'l /“», *4 ! a a a a w a a · a -ju

1 ooo o vu o o o U

ajma)i)u<D<uai< I hi 2 2 2 2 < 2 2 2 ' Q '

m WWW wwww W K B

w , O O

o P\ ld (n i/l to Ό O β) β) <r \o in cs rf ri cs <-i 2 2 U CS «-· CS N H (4 n CO w w

O III I I I I I

w in r*~ i-i m to >i m * co ό co ό m cs i-i >-i N o cs co cs cs cs r* co co co i-i cs s i a a Z 03 <N B cj

M

cM

0 ***

X

I I s s n n T o o 1 J co a a WK Γ- sf cs cs ; I vw' j K cn oo co co co o- <-· h> ή ^.

i \ / u a o o o a a cm <n cm o <r o o o co oo a a a 1 w cj w w w cj α υ cj cj cs ·Η ·Η ·Γ| ·Η C Ü ^ w w a 0 a cs . · / O — D2 CM * _ 7 « aaa aaaa a a a υ-«

tM

a

x cs es CM CS cs CS CM ' CM

ii aaa aoaa a o a

U CJ CJ U CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ

i cs a

rH U

a losses t Ό Ό Ό 10 MS Ό H\ /-V /—N yK. /"*>. H\ /“> H\ /"> ΗΝ

CM CS CS CV-Ol CS CS CM CS CS CS

aaa \( ) a a a a a a o o cj IV__/1 u u cj cj u cj W W W" w w w I co co co co co co co co co aaa a a a a a a

CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ

<1 ; hi ! s o !<ή i-* cs co «to· «η ό a οι ©

Eh 1-1 flOO 2 5 67 24 «

/—\ /~S

N N

w w pH /"n <—·\

0 0) QJ

C ^ r-4 (¾ **N ·ί-Ι ·Η

ft " Η M

o fi ^ +j +j Μ Ο CO ' -rt s-\ ‘rt ft jj h a ' d a d ο « ο ο ο ο o η u κ jj +J 4J o r-s ·η < o « '« w «

CO ·—’ s_/ u ' U

w < < as c- \o cm 'w' w ✓-> co cm r-< cm os O Os O 1111--1 00

w 03 VO *» rH OS VO I

CO CM <-4 CM r-l OS 00 . rH rl i—i rH rH r-4 O0

-P

CO & IN

ga w ra o i ^ / \

SB Ο O

O f t S CO I / o a y/Vy / »*« £T \/ ei U f 1

ο o I /^\ I

Λ ^ Φ

f Λ · υ O h* I co N

U co -ΐ co CM S3 O SB ·

k > 05 O <-s S3 /-S CO Ο O

f-I CM 00 CM U H ---

T Ü S3 ΓΗ B O U I CO

I >»OOOW>»SB33 CM ϋν-/Εί^.ΗϋΟ —a S3 ο ι S3 CM ./

0—05 CM I

I 05 $3 S3 S3 S3 SB S3 SB

o=x

H

P5 i -II ooooooo o ooooooo

/TN r-S

oO (¾ vOvOvOvO VOVO

H /*V F-V /“V /™v c-s

O CM CM CM CM CM CM

> S3 S3 SB S3 S3 S3

O O O O O O

m W v-/ S»' V»/ » W 'w'

fci CO CO Γ0 CO CO CO CO

o SB S3 S3 Ssi S3 SB SB

OOOOOOO

<i

hB

[HI o pq ^ aj <-< cm co «3· m vo r-

£4 l-l i-H ι-t r-< r-1 r"l iH

800 2 5 67 25 f /-X r—.

W

Π 0

Jj 01 .Ή U 1) <C Ή I ·Η '"x ' a k as · a a

O *J o-s Ο Ο O

oj ·π a +* +3

,-, g^flOWWW

CO \-/ a Ο ·Ρ w w w w O +>* W _ .

<J *J ,ÜJ w W Ο »ί

/-, (S &3 u r-* CM CO

rj CM w < r-l H .H

ο I w CO I I I

w CO CM I 03 Ox CM

CM ifl Ni · VO 1”» 1-1 PI

(M r-< σι 03 ΓΗ T-t r-l : S" * S a

S CQ

1 CM

X

u a

o M

I a X rn

U O «J

X .= ¾ [Oj e" »C rC'i « £ * ιΌί

Xr s V s* s-snr sN v CM -HI C 1 w w j

X

a X CM . ./ v-w «" * * a a a a a a

u=-X

i I

' fH

i «

Sd CM

ii saoooooo

O U U u u u u CJ

»

! CO

; SO p-v .

i—I CM

I Ο X

1 r* CM O .

Γ, oi tri w va xO vO vO

m Ö I /-, ,-, ,-x p-x

£ r*. A CM CM CM CM

a. a aa x x x x co f AN I u u υ u . U ( ) I V-/ w w w **l co o L VAJ co co co co , x ia n/ a 53 a a hi u -π u ο u υ

H

m * a eo σι o »*c cm co <f

I f-o 1-1 CM CM CM CM CM

ann 9 R fi7 2 6 t

i rH

W

/"V

fi /—» 0‘ a +j o ^<u <U /-^ u 2, a <

/~\ '—' O /-n I

X <—i jJ B a O f m o o iJ V-> W 4J a) /“* w 4-> m2 cn w μ «η w ^ w O" cn u cn oo cn cs cn < o o cn o · CJ i-f W cn r-< r-t m

0 I I I I I

w CN OV r-l f*~ r* O

CN il O O CN O

_P r-l r-l cn f* rH cn

Pt i cn a H m

CN

B u 53 cn 0 53 r4 a υ a ! φφφ(ο) ΙΟΙ cn °« °M °·ί -i cn l —/ j a /—s ts /—> /—\ r-i I a i

CN CN CN CN B L J

j x a a a vo J ---------- ---- O CJ CJ u Ü CN w w w w fl a u a cn cj—a cn 1 a a a a a a a u=x r*t a

a CN CN

ïï ο o a ο o a ο cj ο α o u a j

CN

a o

Q rH Γ M

«ο a vo vo co I v.__) I a

iH /—n /—v O

O CN CN CN /V f*» !> a a a f η T a 14 ο υ υ a o , on 0 w w w I j i υ t> m cn cn \ / cn o w a a a v a w U U CJ O *ή «J 1 800 2 5 67 ° <ij m vo r-· oo ον o

Eh cn cn cn cn cn cn 27 « .-------------Ί f Ξ

Q. <U CT

^ Or- o1 k\ w T * +j i ^ --- T\ h pH U1 ! B* π z. ^ P3 : _ 2 C +» c* 2 0 o CT a __. Lu DC ph

D <ai i 4_> i—ί o +J O CM

n_/ w *? cn iaj »—* u uj y 1 ^ L· O JS— <CO S 2 ! -p • m Zl pH -<C X —' « ^ Ö P. o CO ° Z 2 ~ ^ ft 1 r S ^ I* I H - ” H & £ m ,- cn w g g I co I *5 Λ o \ / cMinoi ^ __ 2 S P=1 Ο t—( ΟΊ CM O f'- § ° 2 _H_ I pH CM pH CO_CM <>-γ 03 *£. (of £ © s~ ...

dT S"X 5o c* o° σ, ^ 5 ^ W « «f cn x ^ o 5r ί T « « βΡ 0« i of s I « 42 y 3 S-δ g

pH Ο r- O -O CM *P“ c *p- ·*- H

S 3= ^ O >s ---—-— - a ftP fr} 3; CE 3: 3C3C3C3: 3CDC o

H

_______— Λ - o CM CM Λ CM CM fl $ g 5 8 S 8 5 8 8 55 |

CM

CM CO +1 . _ DC >— CM CÖ O' OP CO CD CO <-> CM 2 Φ

I 3 3 3 3 5. Y'° 3 I

¢^- hT dT χ” 3Γ =T Ê) «-T* fol 13 J ==° 0 « S 5 5 5 5^=^ 0 ° ____ a -———- o <j *p| •Ö rvr /-. *— r\j pn LO CO Γ— CO O j ^—.

S}§ i^coco co co co coco cO'ci- ; O

<j w EH .____—- ft 0 0 2 5 67 ' 28

De verbindingen volgens de uitvinding zijn onderworpen aan een reeks biochemische en farmacologische proeven.

De Ιΰ,-Λ wordt bepaald volgens de methode van Litchfield en pu

Wilcoxon (j.Pharmacol. Exp. Ther., 26,(1949) 99 en uitgedrukt in 5 mg/kg voor toediening bij de muis langs orale weg. In het algemeen zijn de verbindingen volgens de uitvinding weinig toxisch gebleken.

Het effect op het gedrag wordt bestudeerd door toepassing van een methode afgeleid vanjdie van S. Irwin (Gordon Res.Conf. on Medicinal Chem., 155, 1959)· De produkten, gesuspendeerd in een 10 1-procentige oplossing van tragacanthgom, worden langs orale weg toegediend door middel van een intragastrische sonde bij groepen van 5 mannelijke muizen (stam ÖD1, Charles Eiver, geboren sinds 18 uren). Wanneer de beschikbare hoeveelheid produkt het toelaat zijn de doseringen 3000, 1000 en 300 mg/kg. In het geval dat deze 15 laatste dosering actief is, wordt het effect van het geneesmiddel onderzocht bij 100, 30, 10 en eventueel 3 mg/kg. Het gedrag wordt bestudeerd na een behandeling gedurende 2, 4, 6 en 24 uren. De waarneming wordt voortgezet, wanneer de symptomen op dat moment blijvend zijn. De mortaliteit wordt geregistreerd gedurende 14 dagen 20 volgend op de behandeling. Geen van de onderzochte produkten heeft een abnormaal gedrag opgewekt bij de muis bij doseringen lager van 300 mg/kg.

De antihypertensieve activiteit is beproefd door orale toediening bij spnntaan hypertensieve ratten, die niet geanesthetiseerd 25 zijn, waarbij de systolische aderdruk gemeten wordt op het niveau van de middenstaartslagader volgens een plethysmografische methode (j.Eoba, G.Lambelin, A.E.De Schaepdryver, Arch. int. Pharmacodyn., 200,(1972) 182. De slagaderdruk wordt alle 30 minuten gemeten, vanaf twee uren voor tot drie uren na de orale toediening van de on-30 darzoöbfce produkten bij 60 mg/kg of van een placebo (1-procents oplossing van tragacanth-gom). Alleen de ratten met een systolische druk van 180 tot 120 mm kwik worden gebruikt. Twee ratten worden per produkt gebruikt. De behandelingen worden geadministreerd buiten medeweten van de persoon, die de metingen uitvoert. De antihyperten-35 sieve effecten worden genoteerd volgens de volgende waardering : 0 : vermindering <10 mm Hg + : vermindering 10 tot 20 mm Hg ++ : vermindering 20 tot 30 mm Hg +++ s vermindering 30 tot 5° mm Hg 40 ++++ ï vermindering > 50 mm Hg 800 2 5 67 29

Onder de proef omstandigheden wordt α-methyldopa gewaardeerd met +++ hij 100 mg/kg, het reserpine met +++ hij 3 mg/kg en het guanetidine met +++ hij 60 mg/kg. De verbindingen 2, 3> 5> 8 en 10 zijn onderzocht en blijken actief te zijn.

5 De antispasmodisohe activiteit van de bestudeerde verbindingen wordt onderzocht ten opzichte van de contracties van het ileum van de cavia opgewekt door histamine en acetylcholine.

Deze experimenten maken het mogelijk een antihistamine, anti-cholinergische en musculotrope activiteit te bewijzen. De reactie 10 op het contraherende middel (sub-maximale concentratie) wordt elke vijf minuten verkregen voor en na de injectie van de toenemende concentraties van de onderzochte verbindingen (10**^ ïï tot 10~^ M).

Men berekent het remmingspercentage onder invloed van de onderzochte verbinding en men bepaalt grafisch voor elk experiment de theore-15 tische concentratie die een remming van 50 % geeft. Deze waarden worden uitgedrukt in - log CI^Q (M).

De verbindingen 1, 2, 5> 6, 7j 8, 10, 11, 12, 14»21, 22,23*26,27» 34 zün 33 en^onder zocht en werkzaam gebleken.

De periferale vasodilaterende activiteit van de verbindingen 20 wordt gemeten bij de geanesthetiseerde hond op het vlak van de femorale slagadercirculatie. 7oor dit doel wordt de femorale slagader, waarvan de zijgedeelten zijn afgebonden, geperfuseerd met een constant afgegeven hoeveelheid door middel van bloed afgegeven in de aorta. De perfusiedruk, gemeten op het vlak van de femorale slag-25 ader, varieert dus als functie van de weerstand van het geperfu-seerde gebied. De onderzochte verbindingen, en de overeenkomstige oplosmiddelen, worden direct in de kringloop geïnjecteerd met een dosering van 30^ug/kg. Wanneer de afgegeven hoeveelheid bloed constant wordt gehouden, wordt dus een vasodilatatie gemeten door een 30 vermindering van de perfusiedruk. Deze wordt gewaardeerd met betrekking tot de werking van het papaverine, dat als referentie wordt beschouwd en eenmaal geïnjecteerd per groep van vier verbindingen.

In het geval van interesse worden de verbindingen onderzocht bij andere doseringen onder dezelfde omstandigheden.

35 De vasodilaterende activiteit wordt als volgt gewaardeerd : 0 : inactief <10 m Hg. vermindering + : 1/3 van de activiteit van het papaverine ++ : 2/3 van de activiteit van het papaverine +++ : activiteit gelijk aan die van het papaverine 40 ++++ : activiteit groter dan die van het papaverine.

ο η n 0 30

De verbindingen 1, 2, 3» 9» 11» 12» 14» 15»17»20»21,22,23,24, 25)26,28,31>33 en 34 zijn onderzocht en actief'gebleken.

In het algemeen zijn de verbindingen volgens de uitvinding begiftigd met een β-lytische activiteit. De verbinding 5 is onder-5 werp geweest van een diepgaande studie op dit gebied.

let effect op de hartreceptoren wordt gemeten door remming van de chronotrope reactie bij het noradrenaline van de hartboezem van de cavia en de inotrope reactie van isoproterenol van de lihker-hartboezem bij de cavia, die elektrisch gestimuleerd wordt.

10 De cardioselectiviteit wordt bepaald door het meten van het antagonistische effect op het niveau van de β^-Γβοβρΐοηεη van de trachee van de cavia. Tot dit doel wordt een tracheale keten gecontraheerd door een maximale concentratie van histamine en de remming van de ontspanning door isoproterenol wordt gemeten. De berekende waarden 15 voor de cardioselectiviteit worden verkregen door het verschil te nemen tussen de waarden van het pA^ van de chronotrope reactie en de ontspanning enerzijds (eerste kolom) en de inotrope reactie en de ontspanning anderzijds (tweede kolom). Voor de verschillende experimenten wordt de pAg berekend volgens de methode van 20 Van Eossum (Arch.int.Pharmacodyn., 143 (1963) 299-330· De resultaten zijn opgenomen in tabel D voor de verbinding no. 5 van tabel A.

TABEL· 33, β-lytische activiteit

Verbindingen pA„ Cardioselectivi- 4-p-f 4- 25 boezem trachee chronotrope inotrope relaxatie reactie reactie 5 8,12 7,65 6,59 1,53 1,06 propanolol 8,40 7,98 8,39 0,01 -0,41 5° metoprolol 6,09 - 6,28 1,81 atenolol 7,35 6,89 5,64 1,71 1,25

Het verschil van de pA^ op de boezem en op het trachee wijst op een cardioselectiviteit van de verbinding volgens de uitvinding die 35 gelijk is aan die van de referentieprodukten metoprolol en atenolol.

Aan de andere kant zijn de verbindingen volgens de uitvinding in vitro en ex vivo gebleken krachtige remmin^middelen te zijn van de plaatjes agregatie, waarbij de concentraties, die een remming van 50 % teweeg brengen (CI^q) kleiner zijn dan o,f vergelijkbaar 40 zijn met die verkregen met aspirine en indomethacine. Dit remmings- 8002567 31 effect wordt waargenomen wanneer de agregatie wordt opgewekt met een reeks middelen zoals tromtofax, collageen,'ADP en trombine.

De plaatjes agregatie wordt gemeten volgens de turbidimetrische methode beschreven door G.Y.R. Born en M.J. Cross (j. Physiol., 168 5 (1973) 178-195· Het met citraat behandelde plasma, rijk aan mense— lijke plaatjes wordt gedurende drie minuten voorafgaande aan de toevoeging van het induetiemiddel vooraf geïncubeerd. De optische transmissievariaties worden geregistreerd gedurende een periode van 10 minuten in een "chronolog" agregometer. De proef wordt in duplo 10 uitgevoerd bij aanwezigheid van het produkt of van het overeenkomstige oplosmiddel. De resultaten worden vastgelegd in het remmings-percentage van de maximale agregatie-amplitude betrokken op de controleproeven. De concentratie van het produkt [uitgedrukt in micro-—6 mol(yum of 10” M)], die een remming van de plaatjes-agregatie van 15 50 % ouder de omstandigheden van het experiment (CI^q) voortbrengt, wordt berekend uit de resultaten verkregen met zes verschillende concentraties. Tabel C geeft de verkregen resultaten voor ver- —5 schillende verbindingen (concentratie 5 «10 J M en CIj-q) voor de" remming van de plaatjes-agregatie opgewekt door het trombofax.

20 Het grootste deel van de onderzochte verbindingen (in het bijzonder de verbindingen 1, 2, 4> 6 en 7 van tabel A) hebben een betere remmende activiteit dan aspirine en indomethacine. Eén ver binding, de verbinding 1 is het onderwerp geweest van meer diepgaande onderzoekingen. Tabel D geeft voor dit produkt de waarden 25 van de CI50 voor de agregatie opgewekt door ABP, oollageen, tromtine, i*n vergelijking met de waarden verkregen voor aspirine (ASA).

In de hierna vermelde tabellen komen de cijfers in de eerste kolom overeen met de nummers van de verbindingen van tabel A.

ft Of) 2 5 67 32 *

TABEl C

In vitro'effect op de plaatjes-agregatie opgewekt door het trombofax.

Verbin- % remming plaatjes- C.I.50 dineen «legatie H + Ï.S.

_ f5.10"|..M) MjE.S,____“__ 1 100+0 !:!!5i 8+1 2 100 + 0 """ 8 + 4 •3 98 + 2 !s::5 32 + 4 4 100+0 !KK: 8,5 + 2 5 2+4 N.S. 134 + 5 6 100+0 *** 8,5 + 2 7 100+0 ":i:: 6,7 + 4 8 100 + o 17 + 3 9 2 t 5 N.S. - 10 ; .11 93+4 9 + 2 12 12+7 N.S. I ; 13 14 - 94+3 it:K: 17 + 4 15' - 3 ± 3 N.S. ; 16 92+2 32 17 98 + 2 56 25 6+5 N.S.

26 6+2 N.S.

27 97 + 3 :::=: * 10 28 0+8 N.S.

29 0 +- 4 N.S.

38 88 + 4 N.S. 21 31 5+10 N.S.

32 I

33 1+8 N.S. · 34 2+8 N.S.

35 0+5 N.S.

36 100 + 0 13 37 onoplosbaar 38 4+3 N.S.

39 100 + 0 5;";; 14 '40 100 + 0 :::::: 8

Aspirine loo + q :::::: . + ?

Indométhacine 100 + n :::::: ,, ‘ - u 15+5 ’ * * * - veelbetekenend verschil van de controleproeven p>0,001 (proef t) N.S.= niet veelbetekenend verschil van de controleproeven' p 0,005 Tproef t)

Aantal uitgevoerde proeven = 3.

800 2 5 67 33

TABEL D

t CI50 van de verbinding 1 en van ASA voor de remming van de plaatjes-agregatie opgewekt door verschillende middelen.

Opwekkingsmiddelen CI^q (^uM) gem. + S.E.M.

en toegepaste con- (standaard afwijking van het gemiddelde) ventraties ---

Verbinding 1 ASA

ALP 1yuïï 28 + 4 120 + 2 10yuM 73 + 3 geen effect b$ 100yuïï collageen 0,4-1yug/ml 9+2 24+4 trombine 0,125 U/ml 7+4 /

Uit deze resultaten kan men concluderen, dat verbinding 1 op even belangrijke wijze de plaatjes-agregatie remt, wanneer het trombofax, het collageeen en het trombine gebruikt worden als opwekkingsmiddelen. De waargenomen effecten zijn beter dan die verkre-5 gen met aspirine. Bovendien brengen de verbindingen 1 en 7 in bet bijzonder bij 100^uM een remming voort van de twee golven van de agregatie opgewekt met ALP, welk verschijnsel tot dusverre slechts is waargenomen met prostacycline (PGIg) en adenosine (Moncada c.s., J.Physiol., 2P, (1977) 273* De bekende anti-agregatiemiddelen remmen 10 in feite slechts de tweede golf van de agregatie opgewekt met ALP ("release reaction"). Anderzijds hebben de verbindingen 1, 2 en 4 de buitengewone bijzonderheid de blokkering en de reversibiliteit voort te brengen van het agregatieverschijnsel opgewekt met ALP. Aldus brengen deze verbindingen bij een dosering van 2.10~^ een 15 reversibiliteit van respectievelijk 70 %, 70 % en 60 % voort.

Lit effect is in de literatuur slechts beschreven voor het prostacycline (POI2) (Moncada c.s., Prostaglandins, 1_2 (1976) 715*

Le activiteit van deze verbindingen is gewaardeerd voor het voortbrengen.van plaatjesachtig malonyldialdehyde (MLA), een stabiel 20 metaboliet van arachidonzuur, teneinde eventueel een effect te bewijzen op het plaatjesachtige cyclooxygenase. Le methode bestaat uit het gedurende 3 minuten bij 37°C incuberen van menselijk plaatjesrijk plasma met het te onderzoeken produkt; vervolgens 8002567 34 wordt de produktie van plaatjesachtig MM gestimuleerd door de toevoeging in zuur milieu van 1 mM H-ethylmaleimide. Het MM wordt gemeten door eolorimetrie na reactie met thiobarbituurzuur volgens de geautomatiseerde techniek beschreven door Eoncucci c.s. (öJhromb.

5 Hes., (1979) 5· De resultaten bij 5·1θ"”^ M zijn in tabel E opgenomen.

Bij concentraties, waarbij de plaatjesagregatie volledig is geremd (tabel C) wordt de produktie van plaatjesachtig MM praktisch niet beïnvloed door de verschillende onderzochte produkten. Deze re-10 sultaten wijzen erop, dat de remmings van de plaatjes-agregatie niet het gevolg is van een remming van het cyclooxygenase.

Dit feit wordt bevestigd op het niveau van de vasculaire cyclooxygenase; in feite remmen noch verbinding 1, noch verbinding 7 de produktie van vasculair prostacycline bij de rat. Het experiment 15 is uitgevoerd door de produkten langs intraveneuze weg bij 5 en 10 mg/kg toe te dienen. De ratten worden 10 minuten na de intraveneuze toediening gedood, de onderbuik-aorta en onderste diepliggende ader worden afgetapt en de produktie van prostacycline wordt gewaardeerd onder toepassing van de plaatjes-agregatie als bioproef (Bunting S.

20 c.s., Prostaglandins, (6), (1976) 713·

De anti-agregatieactiviteit van deze verbindingen wordt in vivo bevestigdjbij de aap na toediening langs orale weg. De onderzochte verbindingen worden via een gastrische sonde toegediend in de vorm van een oplossing van 1 % tragacanth gom. Het bloed wordt 25 af genomen op een 3,8 % trinatriumcitraatoplossing voor en 2, 4> 6 en 24 uren na de toediening.

De enige gebruikte orale dosering gaat van 1,25 tot 5 mg/kg voor de verbinding 1 en is 2 mg/kg voor de verbindingen 5 en 7·

Het experiment wordt uitgevoerd met twee resusapen per produkt met 30 twee apen met een overeenkomstige placebo.

De plaatjesagregatie wordt opgewekt met collageen (geïndividualiseerde doseringen van 1^ug tot 4 yug per ml) en gekwantificeerd door meting van de maximale amplitude betrokken op de waarden voor de behandeling.

800 25 67 35

TABEL E

a % remming van het plaatjesachtige malonyldialdehyde

Verbindingen Produktie van plaatjesachtig MBA % remming 5 _ - _ (5.1 o"5 M) 1 5 ± 5 H.s.

2 18+5 H.S.

10 3 16 + 5 H.S.

4 22+6 JT.S.

5 0 + 4 6 28 + 5 ir.s.

7 34 ± 6 N.S.

15 8 0 + 4 H.S.

9 0+2 M.S.

Aspirine 100 + 0 *** = veelbetekenend verschil van de controleproeven p <0,0001 20 (proef t) H.S.= niet veelbetekenend verschil van de controleproeven p >0,05 (proef t)

Aantal uitgevoerde proeven = 3.

Tabel P laat zien, dat de verbinding 1 reeds bij een zeer 25 geringe dosering, zoals 1,25 mg/kg, een waarneembare remming teweeg brengt 4 of 6 uren na de toediening. Bij hogere doseringen (2, 2,5 en 5 mg/kg) blijft het effect nog 24 uren na de behandeling bestaan. Er is geen effect meer na 48 uren. De uitgevoerde experimenten met de verbindingen 5 en 7 toegediend langs orale weg van 2 mg/kg laten 30 zien, dat er eveneens voor deze twee verbindingen een remming van de plaatjes-agregatie bestaat gemeten 4 uren na de toediening.

Opgemerkt wordt, dat aspirine geen enkel effect heeft bij een dosering lager dan 5 mg/kg p.o.

«nn 2 5 67 36

TABEL· E

'‘ex-vivo" effect van de verbinding 1 op de plaatjes-agregatie opgewekt door collageen bij de resus-aap na orale toediening.

5 toegediende aap maximale agregatie-amplitn.de dosering % remming mg/kg p.o. no ........ .........— ' ------ -- + 2 h + 4 t + 6 h + 24 h +48h 1,25 10 4 6 92 0 35 3 100 16 2 21 - 100 - 92 10 - 100 - 74 15 _ 2,5 2 0 100 90 93 10 10 10 100 79 5 35 100 100 100 100 o 20 _ placebo 21 5 17 0 8 - 31-12 - 3 2 3 · - 0 25 Voor de toediening van de nieuwe verbindingen volgens de uit vinding zal de dagelijkse dosering van 10 mg tot 2 g langs orale weg en van 0,1 mg tot 100 mg langs parenterale weg zijn.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen gebruikt worden in verschillende galenische vormen. De voorbeelden, die volgen, 3° zijn niet beperkend en betreffen galenische formuleringen, die een werkzaam produkt aangeduid door de letter A bevatten.

Dit werkzame produkt wordt gevormd door een van de volgende verbindingen : 1-[4-(2-n-oetylaminoethyl)fenoxy]-3-isopropylamino-2-propanol, 35 1-[4-(2-n-octylaminoethyl)fenoxy]-3-tert.butylamino-2-propanol, 1”(4-[2-(2-fenylethylamino)ethyl]fenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol, 1-[4-(2—n—octylaminoethyl)fenoxy]—3—propylamino—2—propanol, 1-[4-(2-n-octylamino ethyl)fenoxy]-3-n-o ctylamino-2-propanol, 1“[4-(2-n-octylamino ethyl)fenpxy]-3-(4-fenylbutyl)amino-2-propano1, 40 1-[4“(2-n-octanoylaminoethyl)fenoxy]-3-isopropylamino-2-propanol.

800 25 67 37 1-[4-(2-n-octanoylaminopropyl)fenoxy]-3-is opropylamino-2-propano1, 1 -(4-[2-(2-nonylamino)ethylJfenoxy)-3-tert.butylamino-2-propanol, 1-[4-(2-n-o cty1amino ethy1)fenoxy]-3-( 2-isobutyramido et liy1)-amino-2-propanol, 5 1 -[4-(2-n-octylamino ethyl)fenoxy]-3-(2-fenylaceetamidoethyl)amino-2- propanol.

1- [4-(2-n-octylaminaethyl)fenoxy]-3-(2-cyelopentylamidoethyl)amino- 2- propanol.

Tabletten 10 A 200 mg polyvinylpyrrolidon 32 mg microkristallijne cellulose 100 mg rijst-amidon 48 mg aerosil 4 mg 15 magnesiumstearaat 16 mg A 10 mg microkristallijne cellulose 100 mg mannitol 160 mg aerosil 5 mg 20 magnesiumstearaat 3 mg

Gelatine capsules A 100 mg gelatine 18 mg amidon 100 mg 25 lactose 50 mg gehydrogeneerde ricinusolie 12 mg A 25 mg amidon 200 mg oplosbare amidon 25 mg 30 polyethyleenglycol 6000 15 ml

Emulsie A 100 mg olijfolie 30 mg

Tween 80 10 mg 35 sorbitol 200 mg conserveermiddel 20 mg gedemineraliseerd water ad 1ml 800 2 5 67 38 A 80 mg

Mygliol ‘ 320 mg

Span 60 20 mg saccharose 400 mg 5 conserveermiddel 20 mg aromatiserend middel 20 mg gedemineraliseerd water ad 1 ml

In.jecteerhaar produkt A 10 mg 10 olie voor injectie ad 1 ml A 1 mg ethanol 30 mg propyleenglycol 100 mg water vor injecties ad 1 ml 15 Suppositoria A 3OO mg ascorhinezuTir 30 mg polyethyleenglycol 3000 mg A 100 mg 20 butylhydroxyanisool 20 mg semi-synthetische glyceriden 2080 mg 800 2 5 67

Claims

1. Eenylethylaminederivaten met de algemene formule 1, waarin een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 16 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3 tot 8 koolstofatomen, een rechte of 5 vertakte alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen gesubstitueerd met een of meer fenylgroepen, met een fenoxygroep, met een fenyl- of fenoxygroep gesubstitueerd met één of meer halogeen-atomen zoals fluor, chloor of broom, met één of meer rechte of vertakte alkyl- of alkoxygroepen met 1 tot 3 koolstofatomen 10 voorstelt, Eg waterstof of een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 3 koolstofatomen voorstelt, E^ een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 16 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3 tot 8 koolstofatomen, een rechte of 15 vertakte alkenylgroep met 3 tot 12 koolstofatomen, een rechte of vertakte alkynylgroep met 3 tot 8 koolstofatomen, een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen gesubstitueerd met een rechte of vertakte alkylcarboxamidogroep met 1 tot 6 koolstofatomen, eventueel gesubstitueerd met een fenyl- of 20 fenoxygroep, met een cycloalkylcarboxamidogroep met 3 tot 8 koolstofatomen, met een of meer fenylgroepen, met een fenoxygroep, met een fenyl- of fenoxygroep gesubstitueerd met één of meer halogeenatomen zoals fluor, chloor of broom, met één of meer rechte of vertakte alkyl- of alkoxygroepen met 1 tot 3 25 koolstofatomen, met een methyleendioxygroep, met een carbox- amidogroep, voorstelt, C=X een CHg groep, een CO groep of een CHE^ groep voorstelt, waarin E^ een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen voorstelt, alsmede de esters en de zouten van dit ge— 30 derivaat wormd met niet toxische farmaceutisch aanvaardbare zuren.

2. Derivaat volgens conclusie 1,met het kenmerk, dat wanneer in formule 1 E^ een alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen of een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 4 35 koolstofatomen gesubstitueerd met een fenylgroep of met een chloor-fenylgroep voorstelt, C=X een CEg groep of een CHE^ groep voorstelt, waarin E^ een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen voorstelt.

3. Derivaat volgens conclusie 1,met het kenmerk, dat in formule 1 E^ een alkylgroep met 7 tot 16 koolstof- 40 atomen voorstelt. p fl fl 9 5 fi7

4. Derivaat volgens conclusie 1,met het kenmerk, dat in formule 1 een cycloalkylgroék met 5 of 6 kool-stofatomen voorstelt.

5. Derivaat volgens conclusie 1,met het k e n - 5 merk, dat in formule 1 R^ een alkylgroep met 5 tot 16 koolstof-atomen voorstelt.

6. Derivaat volgens conclusie 1, m e t het kenmerk, dat in formule 1 R^ een alkylgroep met 5 tot 12 koolstofatomen voorstelt. 10

7· Derivaat volgens conclusies 1 tot 6, m e t het kenmerk, dat in formule 1 R^ een alkylgroep met 3 tot 10 koolstofatomen voorstelt.

8. Derivaat volgens conclusies 1 tot 6, m e t het kenmerk, dat in formule 1 R^ een cyeloalkylgroep met 5 of 6 15 koolstofatomen voorstelt.

9. Derivaat volgens conclusies 1 tot 6, m e t het kenmerk, dat in formule 1 R^ een alkylgroep met 3 of 4 koolstofatomen of een alkylgroep met 2 tot 4 koolstofatomen gesubsti-met een fenyl- of fenoxygroep voorstelt.

10. Derivaat volgens conclusies 1 tot 6, m e t het kenmerk, dat in formule 1 R^ een alkylgroep met 1 tot 12 koolstofatomen voorstelt.

11. Derivaat volgens conclusie 1,met het kenmerk, dat het derivaat gekozen is uit de groep gevormd door de verbin-25 dingen : 1-[4-(2-n-octylaminoethyl)fenoxy]-3-isopropylamino-2-propanol, 1-[4-(2-n-octylaminoethyl)fenoxy]-3-tert.butylamino-2-propanol, 1-(4-[2-(2-fenylethylamino)ethyl]fenoxy)-3-isopropylamino-2-propano1, 1-[4-(2-n-octylaminoethyl)fenoxy]-3-propylamino-2-propanol, 30 1 -[4-(2-n-octylaminoethyl)fenoxy]-3-n-octylamino-2-propanol, 1-[ 4-(2-n-oc tylamino ethyl) f enoxy ]-3-(4“i®Ö!‘11>atyl) amino-2-propano 1, 1-[4-(2-n-octanoylaminoethyl)fenoxy]-3-isopropylamino-2-propanol, 1-[4-(2-n-octanoylaminopropyl)fenoxy]-3-isopropylamino-2-propanol, 1- (4-[2-(2-nonylamino)ethyl]fenoxy)-3-tert.butylamino-2-propanol, 35 1 - [4- (2-n-oc tylaminoethyl) f enoxy ]-3-( 2-isobutyramido ethyl )-amino- 2- propanol, 1- [4-(2-n-octylaminoethyl)fenoxy]-3-(2-fenylaceetamidoethyl)amino- 2- propanol en 1 -[ 4-( 2-n-oc tylamino ethyl) fenosy ]-3-( 2-cy dopen tylami do ethyl) amino-40 2-propanol. 800 2 5 67 % *

12. Werkwijze ter bereiding vanfenylethylaminederivaten, met het kenmerk, dat men verbindingen met formule 1, waarin de symbolen de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten, op een op zichzelf bekende wijze bereidt. 5

13· Werkwijze ter bereiding van fenylethylaminederivaten, met het kenmerk, dat men verbindingen met formule 1, waarin de symbolen de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten, alsmede esters en zouten van deze derivaten bereidt, doordat men een verbinding met formule 2, waarin B de fenethylamineketen van de 10 derivaten met formule 1 of een tussenprodukt-keten, waaruit, volgens een op zichzelf bekende techniek, deze fenethylamineketen wordt verkregen voorstelt, en Q een van de volgende groepen : -oh, och2-choh-oh2z, -och2-ch-ch2 , -och2-choh-ohoh-ch2m-co-r6, 0 15 -0CH2-CH0H-CH2-ÏT=CE6H7, -0CH2-CH-CH2 , -0CH2-CH0H-CH2M5-C0-HHR5

0 H-R, \/ 3 c I' W2 20 of -0CH2-CH0H-CH2M2 voorstelt, wanneer B de genoemde tussenproduktketen voorstelt, kan Q de -OCHg-CHOH-CHg-MR^ groep zijn, waarin de groepen R^ de hiervoor vermelde betekenissen bezitten, Z een halogeenatoom zoals 25 chloor, broom of jood, Mg of OSOgR^ voorstelt, waarbij R1Q een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen of een aromatische ring, zoals fenyl of tosyl is, of een groep voorstelt, die gemakkelijk aanleiding kan geven tot een substitutiereactie met een amine, zoals bijvoorbeeld de tosyl- of mesylgroepen, Hg zodanig is dat RgCHg de 30 genoemde groep R^ voorstelt, Rj een zodanige alkylgroep is dat de groep CH-R^ verenigbaar is met de betekenissen gedefinieerd voor R^ en C=W2 een carbonyl- of methyleengroep is, omzet.

14· Werkwijze volgens conclusie 13, m e t het ken- 35 merk, dat men wanneer in de verbinding met formule 2 Q de 0CHn-CH-CHo of 0CHn-GH0H-CHo-Z groep voorstelt, waarin Z een van de ά \ / <L ά ά 0 hiervoor vermelde betekenissen bezit, deze verbinding omzet met een verbinding met de formule R^Z’, waarin R^ de hiervoor vermelde bete-40 kenissen bezit en Z’ een van de betekenissen van Z heeft, waarbij er 800 2 5 67 evenwel voor wordt gezorgd dat, bij deze reactie, Z of Z' een Mg groep is.

15. Werkwijze volgens conclusie 13, m e t het kenmerk, dat wanneer in. de verbinding met formule 2 Q een hydrosyl- 5 groep voorstelt, men deze verbinding omzet met een verbinding met formule 16 of Z"R^, waarin Z" een halogeenatoom zoals chloor, broom, jood of een groep, die gemakkelijk aanleiding kan geven tot een substitutiereactie met een amine, zoals bijvoorbeeld de tosyl- of mesylgroepen en R^ de -CHg-CHOH-CSg-NHR^ S^oeP voorstellen, waarin 10 R de hiervoor vermelde betekenissen heeft.

16. Werkwijze volgens conclusie 13, m e t het kenmerk, dat wanneer in formule 2 Q één van de groepen OCHg-CROH-CHg-M-CO-Rg of OCHg-CHOH-CHg-Ï^CRgR^ voor stelt, waarin Rg en Rrj de hiervoor vermelde betekenissen bezitten, men deze ver- 15 binding aan een reductie onderwerpt.

17. Werkwijze volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat wanneer in de verbinding met formule 2 Q de -0CHo-CH-CHn groep voorstelt, waarin R-, en 0=Wo de hiervoor 21 i 2 32

0 N-R,

18. Werkwijze volgens conclusie 13, met het ken-25 merk, dat wanneer in de verbinding met formule 2 Q de -OCHg-CHOHCHg-R-CO-MRj groep voorstelt, waarin R^ één van de hier- R3 voor vermelde betekenissen heeft, men deze verbinding aan een thermolyse onderwerpt.

19. Werkwijze volgens conclusies 13 tot 17> a e t het kenmerk, dat men een \a?binding met .formule 20, waarin R^ één van de hiervoor vermelde betekenissen heeft en Q' de propanolamine-keten met formule 1, een tussenproduktketen, die tot deze propanol-amineketen kan worden omgezet, waterstof of een beschermende groep 35 van de fenolfunctie zoals een benzylgroep, een tetrahydropyranyl-groep, een tetrahydrofuranylgroep, een alkylthiomethylgroep, een alkoxymethylgroep, een acylgroep, een benzoylgroep, een rechte of vertakte alkyl- of alkenylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen of een trialkylsilylgroep voorstelt, omzet met een verbinding met de for- 800 2 5 67 . 43 mule E1-C(=X)-Y’, waarin en X een Tan de hiervoor vermelde betekenissen bezitten, Y* en Y waterstof, een halo geenatoom zoals chloor of broom of een groep, die gemakkelijk aanleiding geeft tot substitutiereacties zoals de tosyl-, mesyl- of acyloxygroepen, een 5 hydroxylgroep, een alkoxygroep met 1 tot 4 koolstofatomen of een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen overeenkomend met E^ zoals hiervoor gedefinieerd voorstellen, Y of Y’ een am,inogroep voorstelt, welke reactie eventueel wordt gevolgd door reductie van een amide tot amine of van een imine tot amine afhankelijk van de betekenissen 10 van X, Yen Y'.

20. Werkwijze volgens conclusies 13 tot 18,met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 21, waarin T een hydroxylgroep, een halogeenatoom zoals chloor of broom, een alkylgroep met de betekenis van R2’ een alkoxygroep met 1 tot 4 koolstof-15 atomen of een acyloxygroep met 1 tot 4 koolstofatomen voorstelt, omzet met een amine met de formule 24 ί E^-OER^-HHg met eventuele reductie.

20 V 5 II *2 vermelde betekenissen bezitten, men deze verbindingen aan een hydrolyse onderwerpt.

21. Farmaceutisch preparaat, gekenmerkt door de aanwezigheid van ten minste een van de verbindingen met formule 1 20 en/of één van de zouten en esters ervan, tezamen met een of meer farmaceutisch aanvaardbare versnijdingsmiddelen of eventueel andere therapeutische middelen.

22. Preparaat volgens conclusie 21,met het kenmerk, dat het preparaat aanwezig is in de vorm van dragees, 25 granules, tabletten, capsules, oplossingen, siropen, emulsies of suspensies, die in de galenische farmacie gebruikelijke toevoegsels of versni jdingsmiddelen bevatten.

23. Preparaat volgens conclusie 21,met het kenmerk, dat het preparaat ten minste één van de verbindingen vol- 30 gens formule 1 in oplossing bevat, in het bijzonder in steriel water of in een olie zoals araehide-olie of ethyloleaat.

24. Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat men één of meer verbindingen met formule 1 en/of een of meer zouten of esters daarvan in een voor een 35 dergelijke toepassing geschikte vorm brengt. 8002567