DE3016828A1 - Benzimidazol-derivate, deren herstellung und verwendung sowie diese derivate enthaltende zubereitungen - Google Patents

Description

Anmelderin; Stuttgart, 29. April 1980

Continental Pharma P 3857 S-ef"

Avenue Louise 135
Brüssel, Belgien

Vertreter:

Kohler - Schwindling - Späth
Patentanwälte
Hohentwielstraße 4-1
7000 Stuttgart 1

Benzimidazol-Derivate, deren Herstellung und Verwendung sowie diese Derivate enthaltende Zubereitungen

Die vorliegende Erfindung betrifft Benzimidazol-Derivate sowie die Ester und Salze dieser Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Zubereitungen, die wenigstens eines dieser Derivate enthalten, sowie auch Methoden zu ihrer Anwendung.

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Die erfindungsgemäßen Derivate haben die allgemeine Formel

OCH₉CHCH₉NHR₁ (I)

OH ,

in der

IL eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 oder 18 C-Atomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 G-Atomen oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen bedeutet, die durch eine oder mehrere Phenyl-, Phenoxy-, Fhenylthio- oder Phenylsulfinylgruppen, lineare oder verzweigte Alkylcarboxamidogruppen mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder Cycloalkylcarboxamidogruppen mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen substituiert sind, von denen die Phenyl-, Phenoxy-, Phenylthio- und
Phenylsulfinylgruppen ihrerseits durch 1 oder mehrere
lineare oder verzweigte Alkylgruppen mit 1, 2, 3 oder 4-C-Atomen, 1 oder mehrere, lineare oder verzweigte Alkoxygruppen mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, eine Methylendioxygruppe oder 1 oder mehrere Halogenatome wie Pluor, Chlor oder Brom sowie die Alkylcarboxamidogruppen durch eine
Phenyl- oder Phenoxygruppe substituiert sein können,

1*2 Wasserstoff, 1 oder mehrere, lineare oder verzweigte Alkylgruppen mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, 1 oder mehrere, lineare oder verzweigte Alkoxygruppen mit T, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder 1 oder mehrere Halogenatome wie Fluor, Chlor oder Brom bedeutet,

E^ Wasserstoff, 1 oder mehrere, lineare oder verzweigte
Alkylgruppen mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, 1 oder mehrere,

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lineare oder verzweigte Alkoxygruppen mit 1,2, 3 oder ¹X C-Atomen, 1 oder mehrere Halogenatome wie Fluor, Chlor und Brom oder 1 oder 2 Nitrogruppen bedeutet.

Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung umfaßt die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der

R^ eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 12 C-Atomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 C-Atomen oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 5 C-Atomen bedeutet, die durch 1 oder mehrere Phenyl-, Phenoxy-, Phenylthio- oder Phenylsulfinylgruppen, lineare oder verzweigte Alkylcarboxamidogruppen mit 1 bis 4- C-Atomen oder Cycloalkylcarboxamidogruppen mit 5 oder 6 C-Atomen substituiert ist, von denen die Phenyl-, Phenoxy-, Phenylthio- und Phenylsulfinylgruppen wiederum durch 1 oder 2 Methylgruppen, 1 oder 2 Methoxygruppen, 1 Methylendioxygruppe oder 1 oder 2 Halogenatome wie Fluor oder Chlor sowie die Alkylcarboxamidogruppe durch eine Phenyl- oder Phenoxygruppe substituiert sein können,

R~ Wasserstoff, 1 oder 2 Methylgruppen, 1 oder 2 Methoxygruppen oder 1 oder 2 Halogenatome wie Fluor oder Chlor bedeutet, und

R, Wasserstoff, 1 oder 2 Methylgruppen, 1 oder 2 Methoxygruppen, 1 oder 2 Halogenatome wie Fluor, Chlor oder Brom oder Λ oder 2 Nitrogruppen bedeutet.

Eine bevorzugte Klasse der Verbindungen der allgemeinen · Formel (I) ist diejenige, in der

R^ eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 8 C-Atomen oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen bedeutet, die durch eine Phenyl-, Phenoxy- oder Phenylthiogruppe substituiert ist, die ihrerseits

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durch 1 oder 2 Methylgruppen, 1 oder 2 Methoxygruppen oder eine Methylendioxygruppe substituiert sein kann,

Rp Wasserstoff, 1. oder 2 Methylgruppeη oder 1 oder 2 Methoxygruppen bedeutet und

B, Wasserstoff, 1 Methylgruppe, 1 Methoxygruppe oder eine Nitrogruppe bedeutet.

Eine spezielle Klasse der erfindungsgemäßen Produkte besteht aus den Produkten der allgemeinen Formel (I), in der

ILi eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 6 bis 10 C-Atomen bedeutet und

R2 und Rx beide Wasserstoff sind.

Ganz besonders bevorzugt werden die Produkte der allgemeinen Formel (I), in der

R_x. eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 3 oder 4 C-Atomen oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen bedeutet, die durch eine Phenyl- oder Phenoxygruppe substituiert ist, die ihrerseits durch 1 oder 2 Methylgruppen oder T oder 2 Methoxygruppen substituiert sein kann, und

Rp und R, beide Wasserstoff sind.

Von ganz besonderem Interesse sind Produkte nach der allgemeinen Formel (I), in der

R^ eine Isopropyl-, t-butyl-, 2-phenoxyäthyl-, (1-methyl-3-phenyl)-propyl-, (i-methyl-4—phenyl)butyl-, 4-phenylbutyl-, oder 2-(3,4—dimethoxyphenyl)äthylgruppe bedeutet

und - -"-

Ro und R^ beide Wasserstoff sind.

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Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind:

2-£4-(3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy)phenylJ benzimidazol 2-£4- £3-(2-Phenoxyäthylamino )-2-hydroxypropoxy3 -phenyl

benzimidazol

2- £4- [3-1,2- (314-Dimethoxyphenyläthyl) aminoj -2-hydroxy-

propoxyjphenylj benzimidazol

2-/.4-(3-t-Butylamino-2-hydroxypropoxy)phenyl] benzimidazol 2-[_4-(3-n-0ctylamino-2-hydroxypropoxy )phenylj benzimidazol 2-£4-(3-n-0ctadecylamino-2-hydroxypropoxy)phenylJ benzimi-

dazol

2-j4-13-(2-Octylamino)-2-hydroxypropoxy/phenyl)Ibenzimi- ^{L L} -JJ _dazol

2-£4-£3-(2-Phenylacetamidoäthyl)amirip-2-hydroxypropoxyJ

phenyl] benzimidazol

2-[_4-|_3-(2-Isobutyrainidoäthyl)ainino-2-hydroxypropoxyJ-

phenyljbenzimidazol

2-£4-£3-(2-Cyclopentylamidoäthyl)amino-2-hydroxypropoxy_>7

phenyljbenzimidazol

2-£4-(3-Isopropylairiino-2-hydroxypropoxy)-3-bromophenyl] -

benzimidazol

2-£4-(3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-3-methoxyphenyiJ

benzimidazol

2-£4-(3-l3opropylainino-2-hydroxypropoxy)-2, 6-dimthylphenylJ

benzimidazol

2- (_4-(3-Isopropyl ami no -2-hydroxyprop oxy) -phenylj -5(6)nitro-

benzimidazol

Geeignete Ester der erfindungsgemäßen Oxypropsnolamine sind beispielsweise die Ester von aliphatischen Carbonsäuren, die bis zu 20 Kohlenstoffatome umfassen, wie beispielsweise Essigsäure, Palmitinsäure, Stearin oder Oleinsäure, sowie die Ester der aromatischen Carbonsäuren, die bis zu

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10 Kohlenstoffatome umfassen, wie die Benzoesäure, sowie auch deren Säureadditionssalze.

Wenn sich die Derivate der allgemeinen Formel (I) in Form ihrer Säureadditionssalze präsentieren, kann man sie nach den üblichen Verfahren in ihre freie Base oder in Salze mit anderen Säuren umsetzen.

Die am häufigsten benutzten Salze sind die Säureadditionssalze, insbesondere die Additionssalze von nicht toxischen, pharmazeutisch verwendbaren Säuren, wie sie mit geeigneten anorganischen Säuren gebildet werden, wie beispielsweise mit Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Säuren, wie beispielsweise mit den aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Carbon- oder Sulfonsäuren, wie beispielsweise mit Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glycolsäure, Gluconsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Glucuronsäure, Waleinsäure, Fumarsäure, Brenztraubensäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Anthranilsäure, Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Panthotensäure, Toluolsulfonsäure, SuIfanilsäure, Cyelohexylaminosulfonsäure, Stearinsäure, Alginsäure, ^-hydroxypropionsäure, A^;~ⁿy⁽i^rox:y^Dl-^Ittersäure, Oxalsäure, Malonsäure, Galactarinsäure und Galacturonsäure. Von diesen Salzen lassen sich ebenfalls natürliche oder künstliche Aminosäuren ableiten, wie beispielsweise Lysinsäur-e, Glycinsäure, Argininsäure, Ornithinsäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Alaninsäure, Valinsäure, Threoninsäure, Serinsäure, Leucinsaure, Cysteinsäure usw.

030046/0836 ·/.

BAD ORIGINAL

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen wenigstens ein asymmetrisches C-Atom und existieren daher in Form optischer Isomere oder Racemate. Alle diese Formen bilden Teil der Erfindung.

Die optischen Isomere können durch Trennung der Racemate nach klassischen Verfahren erhalten werden, beispielsweise durch Bildung diastereoisomerer Salze mittels optisch aktiver Säuren, wie beispielsweise mittels Weinsäure, Diacetylweinsäure, Tartanilsäure, Dibenzoylweinsäure, Ditoluolweinaäure, und Trennung der diastereoisomeren Mischung durch Kristallisation oder Chromatographie mit anschließender Freisetzung der optisch aktiven Basen von· den Salzen. Die optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können ebenfalls erhalten werden, indem optisch aktive Ausgangsstoffe eingesetzt werden. Die bevorzugten optischen Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen, welche in Höhe des Kohlenstoffatomes, das in der Oxypropanolamin-Kette die Alkoholgruppe trägt, die Konfiguration (S) aufweist.

Allgemein besitzen die erfindungsgemäßen Derivate eine das cardiovascular System beeinflussende Wirkung, zum Beispiel eine /^-blockierende, blutdurckeenkende, lokalanästhesierende, krampflösende, peripher gefäßerweiternde, blutfettsenkende, antithrombotisch^, die Agglination der ßlutplättchen hemmende und antiarythmische Wirkung. Zusätzlich

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oder stattdessen sind auch Wirkungen auf das Zentralnervensystem zu beobachten, insbesondere eine beruhigende Wirkung.

Diese Eigenschaften gestatten es, die Verwendung der erfindungsgemäßen Produkte in der Prophylaxe und der Behandlung des Bluthochdruckes und cardiovascularer Erkrankungen zu verwenden, wie beispielsweise von Artheriosclerose, angina pectoris, Herzinfarkt und Rythmusstörungen.

Insbesondere wurde festgestellt, daß manche der erfindungs

gemäßen Produkte eine bedeutende Wirkung bezüglich einer selektiven Blockierung der adrenergischen ^-Rezeptoren haben. Die Verbindungen, welche diese selektive Wirkung haben, sind stärker auf die adrenergischen ^-Rezeptoren des Herzens (ß*) als auf die adrenergischen ^-Rezeptoren der peripheren Blutgefäße und der Bronchialmuskeln (fo) bezogen. Diese herzbezogene Selektivität läßt eine Verwendung der erfindungsgemäßen Produkte bei Patienten möglich erscheinen, die Asthma und chronische Lüngenleiden haben, sowie bei Patienten, die unter einer Insuffizienz der peripheren Arterien leiden. Weiterhin haben die erfindungsgemäßen Produkte keinerlei ß-mimetische Wirkung (partiell argonistische Wirkung) und keinen Membraneffekt, was. sich in einem Fehlen von Modifikationen der Kontraktionsfrequenz der Herzöhrchen im einen oder anderen Sinne äußert.

Es wurde auch festgestellt, daß manche der erfindungsgemäßen Produkte eine schnell eintretende und lang anhaltende, starke blutdrucksenkende Wirkung besitzen. Hierdurch unterscheiden sich diese speziellen Verbindungen von ß-Blockern, die gegenwärtig zur Behandlung des Bluthochdruckes verwendet werden.

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Es wurde endlich beobachtet, daß die erfindungsgemäßen Produkte gleichzeitig eine die adrenergischen ^-Rezeptoren blockierende als auch eine peripher gefäßerweiternde Wirkung haben.

Es ist heute bekannt, daß peripher gefäßerweiternde Mittel ein zunehmendes Interesse bei der Behandlung des Blithochdruckes finden. Es scheint jedoch, daß die gegenwärtig bekannten Mittel unerwünschte Nebenwirkungen haben, wie beispielsweise eine Tachycardie, so daß es notwendig ist, die Tachycardie durch die gleichzeitige Verabreichung eines 0-Blockers zu dämpfen. Ein Molekül, das gleichzeitig ß.-blockierende und peripher gefäßerweiternde Wirkungen hat, ist daher therapeutisch von große.· Interesse.

Gegenstand der Erfindung sind auch pharmazeutische Zubereitungen, die als aktiven Bestandteil· wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) und/oder eines von deren Salzen oder Estern mit einem pharmazeutischen Trägerstoff enthält. Diese Zubereitungen können in Formen vorliegen, die ihre orale, rektale oder parenterale Verabreichung ermöglichen. So können beispielsweise die Zubereitungen für die orale Verabreichung flüssig oder fest sein und in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulvern, Sirups oder Suspensionen vorliegen. Diese Zubereitungen umfassen die Zusätze und Excipientien, wie sie allgemein in der galenischen Pharmazeutik benutzt werden, neutrale Verdünnungsmittel, Desintegrations-, -und Schmiermittel, wie beispielsweise Lactose, Stärke, Talcum, Gelatine, Stearinsäure, Kieselsäure, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Calciumphosphat, Calciumcarbonat usw.

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Solche Zubereitungen können in einer Weise ausgeführt sein, daß ihr Zerfall verzögert und daher die Wirkungsdauer des enthaltenen Wirkstoffes verlängert wird.

Wässrige Suspensionen, Emulsionen und ölige Lösungen werden unter Zusatz von Süßstoffen, wie Dextrose oder Glycerol, Geschmacksstoffen, wie zum Beispiel Vanille, hergestellt und können außerdem ein Dickungs-, Netz- und Konservierungsmittel enthalten.

ölige Emulsionen und Lösungen werden unter Verwendung eines pflanzlichen oder tierischen Öles hergestellt und können Emulgatoren, Aromastoffe, Dispergentien, Süßstoffe und Antioxydantien enthalten. J¹Ur die parenterale Verabreichung wird als Trägerstoff steriles Wasser, eine wässrige Lösung von Polyvinylpyrrolidon, Erdnußöl, Äthyloleat usw. verwendet. Die injizierbaren wässrigen oder öligen Lösungen können Verdickungsmittel, Hetzmittel, Dispergentien und Geliermittel enthalten.

Die erfindungsgemäßen Produkte können nach den folgenden Verfahren hergestellt werden, die ebenfalls einen Bestandteil der vorliegenden Erfindung bilden. Insoweit diese Verfahren zur Herstellung neuer Zwischenprodukte führen, sind diese neuen Produkte ebenso wie die Verfahren, die zu ihrer Herstellung dienen, Teil der vorliegenden Erfindung.

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Die Synthese der Oxypropanolamin-Kette kann in jedem beliebigen Stadium der Erzeugung des Benzimidazol-Kernes erfolgen, wie auch die Bildung des Benzimidazol-Kernes in jedem Stadium der Synthese der Oxypropanolamin-Kette erfolgen kann.

A. Synthese der Oxypropanolamin-Kette

Die Phenoxypropanolamin-Derivate und deren Salze werden vorteilhaft ausgehend von einer Verbindung nach der allgemeinen Formel

dargestellt, oder auch, in Abhängigkeit von der Bedeu tung von Q, ausgehend von dem Salz einer Verbindung nach der Formel (II), in der Q eine der folgenden Gruppen bedeutet:

OH, OCH₀CHCH₀Z, OCH₀CH-CH₀, OCn₀CHCH₀NIl-CO-FU, ζ· 2 Z\ / Z ZiZ 5

OH O OH

-N=CR₅R₆, OCH₂-CII-CII₂ ,

O N-R

OCH CHOHCH Nil .

In diesen Gruppen hat R^ die oben angegebene Bedeutung. Z bedeutet ein Halogenatom wie Chlor, Brom oder Jod, die Aminogruppe NHo oder eine Gruppe, die leicht einer Substitutions-Reaktion unterworfen werden kann, wie beispielsweise eine Gruppe OSC^Rq, in der Rg eine

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Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder einen aliphatischen oder aromatischen Kern bedeutet, wie Phenyl oder Tolyl, derart, daß eine solche Gruppe wie Tosyl oder " Mesyl gebildet wird. Rc ist eine solche Gruppe, daß RcGH₂ zur Gruppe R^ wird, während R₆ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, so daß die Gruppe RcCHRg mit den für R^ angegebenen Bedeutungen kompatibel ist. C=w"2 steht für eine Carbonyle oder Methylengruppe, derart, daß es sich bei dem Heterozyklus um ein Oxazolidon oder um ein Oxazolidin handelt. B repräsentiert den Benzimidazol-Kern, der eventuell durch die Gruppe R2 substituiert ist, die in der allgemeinen Formel (I) definiert ist, oder diesen Benzimidazol-Kern ■ in einem beliebigen Stadium seiner Herstellung, die im Abschnitt B behandelt ist. Diese allgemeine, grundlegende Methode umfaßt mehrere Varianten, die nachstehend beschrieben werden.

A. 1. Gemäß dieser ersten Variante wird ein Phenol-Derivat der Formel ClH) nach dem folgenden Schema^alkyliert:

^lR4

Cm)

^R2

In diesem Schema bedeutet Z" ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Jod, oder eine Gruppe, die einer Substitutions-Reaktion mit einem Amin/leicht zugänglich ist, wie eine Tosyl- oder Mesylgruppe. Ro und B haben die oben .angegebenen Bedeutungen, während R^ eine der Gruppen . _:"-' . -.·

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CH₂CHOHCH₂Z,

CH„-CH-CH_, CH_nCHOHCH₀NH_n, CH_n-CH-CH_n λ \ / 2. λ λ λ 2 \ \ 2.

0 O N-R-,

CH_n-CH-CH_n , CH_nCHOHCH_nNHR₁ ,
ι j λ λ 2. L

0 0

bedeutet, in denen R-, Z und WU die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Bei diesem Verfahren kann die Reaktion vorzugsweise unter Verwendung einer basischen Verbindung als Deshydrohalogenationsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel und bei einer Temperatur durchgeführt werden, die zwischen der Umgebungstemperatur und 200 ⁰G liegt. Als Beispiele für geeignete Lösungsmittel können niedere Alkohole wie Methanol, Äthanol und Isopropanol, ein Keton wie Aceton, ein Äther wie Dioxan, Diäthyläther oder Dimethyläther von Diäthylenglykol, ein aromatischer oder aliphatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder Petroläther genannt werden. Als Beispiele für die basische Verbindung können Natriumhydroxid, Kaiiumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriummethylat, Natriumhydrid, Natriumamid, Kalium-t-butylat, Pyridin, N-Dimethylanilin und Triäthylamin genannt werden.

A. 2. Nach dieser Variante wird ein Amin der Formel (IV) zu einem Produkt der Formel (V) alkyliert:

03$04β/0836

-2&

OCH₂CHuHCH₂NH₂ + R

OCH₂CHOHCH₂NHr₁

(V)

In dem vorstehenden Schema haben IL,, Rp, ^ ^unci ^¹ die oben angegebenen Bedeutungen. Die Reaktion findet vorteilhaft in einem neutralen organischen Lösungsmittel statt, beispielsweise in chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Chloroform oder Dichlormethan, in aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol oder Petroläther, in Alkoholen wie Methanol und Äthanol oder auch in Acetonitril und in Äthern. Die Temperatur liegt zwischen der Umgebungstemperatur und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung. Die Reaktion kann vorteilhaft in Gegenwart einer organischen Base stattfinden, wie Pyridin, Triäthylamin oder N-Dimethylanilin, oder auch in Gegenwart einer anorganischen Base, wie den Hydroxiden, Carbonaten und Bicarbonaten der Alkali- und Erdalkalimetalle sowie in Gegenwart von pulverförmigem Kalk.

Eine Variante dieses Verfahrens wird durch die nachstehende Gleichung wiedergegeben:

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OCH₂CH-CH₉Z¹ + OH

(VI)

OCH₉-CH-CII, ^L \ s <-0

(VII)

OCH₂CHCH₂NHR₁ OH

in der R^, R21 B und Z¹ die oben angegebene Bedeutung haben. Wie ersichtlich, handelt es sich bei der vorstehenden und der vorhergehenden Reaktion um zwei Reaktionen der Alkylierung eines primären Amins zu einem sekundären Amin. Es versteht sich, daß die Arbeitsbedingungen für diese beiden Reaktionen vollständig vergleichbar sind. Es ist jedoch festzustellen, daß es manchmal von größerem Interesse sein kann, quantitativ das Oxiran der Formel (VII) zu bilden, indem eine Verbindung der Formel (VI) mit einem basischen Mittel behandelt wird, beispielsweise einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid oder einem Alkalimetallalkoholat, und dann das Oxiran mit einem Amin umzusetzen, wie es vorstehend beschrieben worden ist. Diese Variante bildet den Gegenstand des Abschnittes A. 6.

3. Nach diesem Verfahren erfährt ein primäres Amin eine Alkylierung, gefolgt von einer Reduktion, um die Verbindung nach Formel (V) nach folgendem Schema zu gewinnen:

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OCH CIIOHCH NII +

O H OCH CIIOIICH NfIC-R

Reduktion

OCH₂CHOHCH

(V)

In diesem Schema haben R^, I-L· und B die oben angegebene Bedeutung. R₁- ist eine solche Gruppe, daß B-C^-mit der Gruppe R/] übereinstimmt. X bedeutet ein Halogen wie Chlor oder Brom, oder eine gut abtrennbare Gruppe wie eine Tosyl-, Mesyl- oder Acyloxygruppe. Die Reaktion findet vorteilhaft in einem neutralen organischen Lösungsmittel statt, beispielsweise in chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Chlroform oder Dichloromethan, in aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol oder Petroläther, in Alkoholen wie Methanol und Äthanol oder auch in Acetonitril und Athern. Die Temperatur liegt zwischen der Umgebungstemperatur und der Bückflußtemperatur der Reaktionsmischung. Es ist nützlich, die Reaktion in Gegenwart einer organischen Base wie iyridin, Triäthylamin oder N-Dimethylanilin oder auch in Gegenwart einer anorganischen Base wie den Hydroxiden, Carbonaten oder Bicarbonaten der Alkalioder Erdalkalimetalle oder auch in Gegenwart von pulverfönnigem Kalk ablaufen zu lassen.

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Die Reaktion wird durch die Redukbion des Amid zum Amin beendet. Ea sind viele Verfahren zur Durchführung einer solchen Reduktion bekannt. Als Beispiel seien genannt die Hydrogenierung in Gegenwart- von Raneynickel oder von Kupferchromit in neutralen Lösungsmitteln, beispielsweise niedrigen Alkoholen wie Methanol oder Äthanol, oder auch Essigsäure, die Reduktion durch Lithium- und Aluminiumhydrid in Äthern wie Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran .

Wenn in dem oben beschriebenen Verfahren Ϊ ein Hydro genatom bedeutet, wird als Zwischenprodukt ein Iniin der Formel (VIIT) gebildet, das durch Reduktion zur Verbindung der Formel (V) führt.

^{+ R}5^C~^R6 B

Reduktion

B-/q\-OCH CHOHCH₂ ^R

2 (V)

In dieser Gleichung haben R_x,, R~, R₁- und B die oben angegebene Bedeutung. R^- ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 4-C-Atomen, so daß die Gruppe CH-R^ mit den für R

angegebenen Bedeutungen kompatibel ist.

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Die Kondensation findet in einem neutralen organischen !lösungsmittel statt, das vorzugsweise mit Wasser nicht mischbar ist, wie insbesondere in aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol und Petroläther, chlorierten Lösungsmitteln wie Tetrachlorkohlenstoff oder Chloroform, oder in Aunern. Die Reaktion findet vorzugsweise bei einer über der Umgebungstemperatur liegenden Temperatur statt. In klassischer Weise wird in die Reaktionsmischung ein saurer Katalysator eingeführt, wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure.

Die Reduktion erfolgt in Gegenwart von Wasserstoff und einem Hydrogenierungs-Katalysator wie Platin, Platinoxid oder Palladium auf Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Äthylacetat oder Eisessig, und zwar bei Normaldruck oder noch günstiger bei erhöhtem Druck. Die Reduktion kann auch in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids, wie Natriumborhydrid, in einem Lösungsmittel wie Methanol, oder in Gegenwart von Aluminium- und Lithiumhydrid in einem Lösungsmittel wie einem Äther oder Tetrahydrofuran erfolgen.

A. 4·. Nach diesem neuen Verfahren wird ein Oxrazolidon der Formel (IX) oder ein Oxazolidin der Formel (X)"nach dem folgenden Schema in Propanolamin hydrolysiert:

6/6

,CHCHpNHR₁

O_VN-R
C

Für ein Oxazolidon der Formel (IX) ist C=W₂ die Gruppe C=O, wogegen für ein Oxazolidin der Formel (X) C-W₂ die Gruppe CH₂ bedeutet.

Die Hydrolyse der heterozyklischen Verbindungen erfolgt auf klassische Weise in einem sauren, wässrigen Milieu. Bei der Säure kann es sich um eine Mineralsäure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, oder um eine organische Säure wie Essigsäure handeln. In manchen Fällen kann es vorteilhaft sein, zur Beschleunigung der Reaktion die Temperatur der Reaktionsmischung von der Umgebungstemperatur auf die Rückflußtemperatur anzuheben.

A. 5. Nach diesem Verfahren wird die Oxypropanolamin-Kette ausgehend von einem Glycolacetal oder -cetal der Formel (XI) nach dem folgenden Schema erzeugt:

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B-^-OCH₂-CH-CH.

R₇ R₈

(XI)

H₃O

R₁NH.

1 i

OCMpCHCH₅OH OH

(XII)

^ß-\O/-^0CH2^CHCH?^0S0?^R

2,
OH

2^IX9

(V)

(XIII)

In diesem Schema haben E., R₀ und B die oben angegebenen Bedeutungen. Rr₇ und Rg, die gleich, oder verschieden sein können, bedeuten Wasserstoff oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4- O-Atomen. Rq bedeutet eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis M- C-Atomen oder einen aromatischen Kern wie eine Phenyl- oder Tosylgruppe.

Die Verbindung der Formel (XI) wird in einem sauren, wässrigen Milieu hydrolysiert. Als Säure kann eine Mineralsäure wie Salzsäure, Schwefelsäure, oder Phosphorsäure, aber auch eine organische Säure wie Essigsäure oder Propionsäure verwendet werden. Es kann vorteilhaft, die Reaktionsmischung leicht zu erhitzen, um die Reaktion auszuführen oder zu beenden. Das so erhaltene Diol der Formel (XII) wird mit einem Sulfonsäurechlorid in solcher Weise behandelt,

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daß die primäre Hydroxylgruppe in eine gut abtrennbare Gruppe umgesetzt wird. Diese Reaktion findet in einem neutralen organischen Lösungsmittel statt, beispielsweise in chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Chloroform oder Dichlormethan, oder auch in aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol oder Petroläther, oder auch in Ä'thern wie Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran. Die Reaktion der Verbindung der Formel (XIII) mit dem Amin ist eine Alkylierungsreaktion, wie sie im Verfahren A. 2. beschrieben worden ist.

Es ist zu erwähnen, daß dieses Verfahren die Möglichkeit bietet, ausgehend von optisch aktiven Glycolen selektiv Phenoxypropandamine mit R- oder S-Konfiguration zu erhalten.

A. 6. Ein bevorzugtes Verfahren der Erfindung besteht darin, ein Phenol der Formel (XIV), ein Epichlorhydrin der Formel (XV) und ein Amin R^NHo nach dem folgenden Schema umzusetzen:

(XIV)

-OH +

(XV)

OCH₉-CH-CH₀

² Y ²

(VII)

R₁NH₂

OCH₉CHCH₀NHR₁ OH

(V)

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In diesem Schema haben R^, R₂ und B die oben angegebene Bedeutung. Der erste Schritt des Verfahrens erfolgt in einem neutralen organischen Lösungsmittel, beispielsweise in aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol oder Petroläther, oder in chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Chlorbenzol, Chloroform oder Dichlormethan. Allgemein werden leicht polare Lösungsmittel bevorzugt, _ wie beispielsweise Aceton, Methyläthylketon oder Methylisobutylketon. Es kann auch von Vorteil sein, eine Mischung bekannter Lösungsmittel zu verwenden, wie beispielsweise eine Mischung von Dioxan, Äthanol und Wasser. Die Reaktion findet bei einer Temperatur statt, die zwischen der Umgebungstemperatur und der Rückflußtemperatur liegt. Die Gegenwart einer Base unterstützt einen guten Ablauf der Reaktion. Bei dieser Base kann es sich um ein Alkalimetallcarbonat wie Kalium- oder Natriumcarbonat, oder um eine organische Base handeln.

Die Transformation des Epoxyd der Formel (VII) in das Propanolamin der Formel (V) unter der Einwirkung des Amin erfolgt in einem neutralen organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Alkoholen wie Methanol, Äthanol, Propanol oder Butanol, oder in chlorierten oder nicht chlorierten aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol, Petroläther oder Chloroform, oder in Ketonen wie Aceton oder Methyläthylketon. Auch diese Reaktion kann in einem Lösungsmittel stattfinden, in Gegenwart eines Amin-Überschusses. Sie lauft bei einer Temperatur zwischen O ⁰C und der Rückflußtemperatur ab.

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A. 7· Mit diesem Verfahren wird ein Azetidinol der Formel (XVI) mit einem Phenolderivat der Formel (XIV) zu einem Oxypropanolamin der Formel (V) umgesetzt:

HO-

OCH₂CHOHCH₂NHr₁

(XV.I)

In diesem Schema habenfi

_{und B} die oben angegebene

Bedeutung. Diese Reaktion findet in Gegenwart von Wasser statt. Zusätzlich kann auch ein neutrales organisches Lösungsmittel verwendet werden. Die Heaktionsmiechung ist vorzugsweise basisch. In klassischer Weise kann die eingesetzte Base ein Alkalimetallhydroxid wie Natrium- oder Kaliumhydroxid sein. Die Temperatur, bei welcher die Reaktion stattfindet, liegt zwischen 13Ο und 250 ⁰G, vorzugsweise in der Umgebung von 15Ο ⁰G.

A. 8. Nach diesem Verfahren wird ein Harnstoff der Formel (XVII) thermolysiert:
o

> B-i Ci )VOCH„CHOHCH,

(V)

(XVIl)

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In diesem Schema haben R^, R2 ^un<^ ^ ^ie oben angegebene Bedeutung. Die thermolytische Reaktion wird entweder ohne Lösungsmittel, also in reiner Phase, oder in einem neutralen organischen Lösungsmittel mit sehr hohem Siedepunkt ausgeführt, wie beispielsweise. Tetralin, Decalin oder Ligroin. Die Reaktion kann unter Normaldruck: oder im Vakuum stattfinden. Die Thermolyse des Harnstoffes findet bei Temperaturen in der Größenordnung von 200 °C statt.

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B. Synthese des Benzimidazol-Kernes

Nachstehend sind mehrere klassische Verfahren angegeben, die zu einem Benzimidazol-Kern führen. Allgemein kann der Benzimidazol-Kern in jedem beliebigen Stadium der Synthese der Oxypropanolamin-Kette erzeugt werden, wenn beachtet wird, daß die Funktionen ausreichend geschützt werden, die für die Bedingungen und Reaktionsteilnehmer empfindlich sind, welche bei der Synthese des Benzimidazol-Kernes eingesetzt werden.

B. 1. Bei diesem Verfahren ist der Ausgangsstoff ein Benzonitril-Derivat der Formel (XVIII), das nach dem folgenden Schema in ein Imidat der Formel (XIX) transformiert und dann zum Benzimidazol der Formel (XX) zyklisiert wird:

(XVIII)

NH.

NH,

In diesem Schema haben Rp und R₂. die oben angegebenen Bedeutungen. Q¹ stellt die Propanolamin-Kette dar, und zwar in einem beliebigen Stadium ihrer Bildung, Wasserstoff oder eine Schutzgruppe der Phenolfunktion, wie beispielsweise eine Benzyl-, Tetrahydropyrannyl-, Tetrahydrofuranyl-, Alkylthiomethyl-, Alkoxymethyl-, Acyl- oder Benzoylgruppe sowie eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4· C-Atomen oder Alkenylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen oder auch eine Trialkylsilylgruppe. R^q bedeutet eine niedere Alkylgruppe

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mit 1 bis 4 C-Atomen.

Die Verbindung wird im sauren oder basischen Milieu mit einem Alkohol R-iqOH in Kontakt gebracht. Bei der benutzten Säure handelt es sich gewöhnlich um eine Mineralsäure wie Salz- oder Schwefelsäure. Findet die Reaktion in basischem Milieu statt, ist die Base gewöhnlich ein Alkalimetallalkoholat. Die Reaktion läuft vorzugsweise in einem Alkohol wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol oder t-butanol bei einer Temperatur ab, die zwischen O ⁰C und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels liegt.

Die Reaktion zwischen dem Imidat der Formel (XIX) und dem Derivat des o-Phenylendiamin erfolgt in einem neutralen organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Alkoholen wie Methanol, Äthanol oder Propanol, chlorierten Lösungsmitteln wie Chloroform oder Dichlormethan, oder aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol oder Petroläther. Die Reaktion findet bei einer Temperatur zwischen O ⁰C und der Rückflußtemperätur der Reaktionsmischung statt.

Varianten dieses Verfahrens bestehen darin, mit dem o-Phenylendiamin unter den vorstehend genannten Bedingungen nicht nur ein Nitril, sondern ein Aldehyd, eine Carbonsäure, ein Säurehalogenid, ein Anhydrid, ein Amid oder einen Ester umzusetzen.-

B. 2. Fach dieser Art des Vorgehens wird ein Amidin der allgemeinen Formel (XXI) innerhalb des Moleküls zyklisiert, um das Benzimidazol-Derivat der Formel (XX) zu erhalten:

030046/083-6

O--Q-

(XXI)

(XX)

In diesem Reaktionsschema haben oben angegebenen Bedeutungen.

I, und Q¹ die

Die Reaktion findet in einem neutralen organischen Lösungsmittel statt, beispielsweise in aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol, Xylol, Petroläther oder Ligroin, oder in chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Chlroform, Dichlormethan oder Tetrachlorkohlenstoff, oder in Alkoholen uie Methanol oder Äthanol, oder in Ä'thern wie der Dimethyläther von Diäthylenglykol. Sie läuft bei einer Temperatur ab, die zwischen der Umgebungstemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels liegt. Es kann auch vorteilhaft sein, einen Katalysator oder einen Beschleuniger einzusetzen wie Natriumhypochlorit, um eine bessere Ausbeute des Produktes zu erzielen.

B. 3. Bei dieser Art des Vorgehens wird ein o-Ritroanilin-Derivat der Formel (XXII) mit dem aktiven Derivat einer substituierten Benzoesäure der Formel (XXIII) nach dem folgenden Schema umgesetzt:

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NO

O Y-C

^R3 ^Rli (XXII)

(XXIII)

NO,

( XXIV-)

- OQ-

Reduktion

N -CO YOVOQ¹

(XX ) R-,

( XXV )

030046/0836

In diesem Schema haben Rp, R^ und Q' die oben angegebenen Bedeutungen, während Y als ein Halogen wie Chlor oder Brom oder eine gut entfernbare Gruppe wie die Tosyl-, Mesyl- oder Acyloxygruppe definiert ist. E_x.λ bedeutet Wasserstoff oder eine Schutzgruppe für die Aminfunktion, wie beispielsweise die Benzylgruppe.

Bei der Reaktion zwischen den Verbindungen der Formel (XXII) bzw. (XXIII) handelt es sich um die Acylierung eines Amins. Eine solche Reaktion wurde im Abschnitt A 3 beschrieben. Es versteht sich, daß die Arbeitsbedingungen den bereits beschriebenen vergleichbar sind. Die Reduktion der Nitrogruppe der Formel (XXIV) zum Amin der Formel (XXV) kann unter Verwendung von Wasserstoff als aktiver Substanz und von Katalysatoren stattfinden, die zu der die tJbergangsmetalle und deren Oxide, Lithium-Aluminium-Hydrid-, Metalle wie Zink, Zinn und Eisen sowie Salze wie Titanchlorid, Zinnchlorid und Eisensulfat umfassen.

Das für die Reduktion verwendete, neutrale organische Lösungsmittel wird in Abhängigkeit von der Art des Reduktionsmittels unter den Alkoholen wie Methanol und Äthanol, den Säuren wie Eisessig, den Äthern wie Diäthyläther, Dioxan und Tetrahydrofuran gewählt.

Die Reduktion findet bei einer Temperatur zwischen O ⁰G uj

statt.

O G und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels

Die Zyklisierung des Amins der Formel (XXV) zum Benzimidazol der Formel (XX) erfolgt in Wasser oder in einem neutralen organischen Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Tetrachlorkohlenstoff und Chloroform.

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Man kann jedoch auch Lösungsmittel in Form von Alkoholen wie Methanol und Athynol verwenden. Diese Reaktion findet bei einer Temperatur statt, die höher ist als die Umgebungstemperatur, und zwar vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung. Eine Katalysierung der Reaktion mit einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure ist nützlich.

Die Aufhebung des Schutzes für das Amin beendet die Reaktion. Diese Schutzaufhebung kann jedoch auch während eines früheren Schrittes stattfinden. Je nach der Art der Schutzgruppe kann die Schutzaufhebung durch saure oder basische Hydrolyse, durch Oxidation oder Reduktion erfolgen.

Eine Variante dieses Verfahrens liegt vor, wenn Y Wasserstoff bedeutet. Das Reaktiönsprodukt mit dem o-Nitroanilin-Derivat ist dann N-Benzyliden-2-nitroanilin der Formel (XXVI), deren Nitrogruppe anschließend zum Amin reduziert wird. Die Zyklisierung des Derivats der Formel (XXVII) beendet diesen Prozeß.

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NO,

NH R

+ HCO

11

(XX)

OQ¹

* CH -<OVüQ·

(XXVI ) R₀

Reduktion

N -_CH -/(T)W

( XXIII )

In dem vorstehenden Schema haben Rp, R,, Q¹ und R^ die oben angegebenen Bedeutungen.

Die Kondensation erfolgt in einem neutralen organischen Lösungsmittel, das vorzugsweise mit Wasser nicht mischbar ist, insbesondere in aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol oder Petroläther, chlorierten Lösungsmitteln wie Tetrachlorkohlenstoff oder Chloroform oder in Äthern. Die Reaktion läuft vorteilhaft bei einer über der Umgebungstemperatur liegenden Temperatur ab. In die Reaktionsmischung wird in klassischer Weise ein Säurekatalysator wie Salzsäure, Schwefelsäure oder p-Toluonsulfonsäure gegeben.

Die Reduktion erfolgt wie das grundlegende Verfahren

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B. 3· ab, jedoch braucht Je nach den Beaktionsbedingungen das Amin-Derivat nicht unbedingt isoliert zu werden. Es kann vielmehr en situ zyklisiert werden, indem die Beaktionsmischung, welche das Derivat der Formel (XXVI) und das Eeduktionsmittel in einem Lösungsmittel enthält, erhitzt wird. Das lösungsmittel kann unter den neutralen organischen Lösungsmitteln gewählt werden, wie beispielsweise Benzol, Toluol, t-Butylbenzol, Xylol oder den aliphatischen Kohlenwasserstoffen mit hohem Siedepunkt.

Eine Variante des Grundverfahrens und dieser Variante besteht darin, anstelle eines o-Nitroanilin ein o-Azidoanilin der IOrmel

(XXVIII)

einzusetzen und das Verfahren über die folgenden Zwischenprodukte zu führen:

N-CO-*

oder

Das Beaktionsschema stimmt mit dem oben angegebenen überein. Das gleiche gilt für die Arbeitsbedingungen.

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- /- VS

Nachstehend werden einige detaillierte Beispiele der Herstellung einiger Phenoxypropanolamin-Derivate nach der Erfindung angegeben. Diese Beispiele haben insbesondere den Zweck, besondere Merkmale des erfindungsgemäßen Verfahrens mehr im einzelnen zu verdeutlichen:

Beispiel 1

2-[_4-(3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy)phenylJbenzimidazol

a) Eine Lösung von 30 g (128 mMol) i-p-Cyanophenoxy-3-isopropylamino-2-propanol in 200 ml absolutem Äthanol wurde mit gasförmiger, trockener Salzsäure gesättigt. Die Lösung wurde unter Luftabschluß über Nacht aufbewahrt und dann mit ither verdünnt. Der Niederschlag wxirde abfiltriert und in einer Mischung von Äthanol und Äther umkristallisiert. Man erhielt so 4-1,6 g (118 mMol) des Iminoäthers in Form des Dichlorhydrats. Die Ausbeute betrug 92 %, der Schmelzpunkt (mit Zersetzung) 136 bis 137 ⁰C

b) 21 g (59 mMol) des vorhergehenden Produktes wurden auf einmal zu einer Lösung von 6,4 g (59 mMol) Orthophenylendiamin in 80 ml wasserfreiem Äthanol hinzugegeben. Die Mischung wurde 24 Stunden bei Umgebungstemperatur unter neutraler Atmosphäre (Stickstoff) gerührt. Das Milieu wurde dann unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit 150 ml Wasser verdünnt und mittels einer 10%igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid basisch gemacht (pH 14). Es bildete sich ein Niederschlag, der abfiltriert, wiederholt raifc Chloroform und dann mit Wasser gewaschen und endlich getrocknet wurde. Nach der Umkristallisation in Aceton erhielt

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man 12 g (37 mMol) des Endproduktes. Die Ausbeute betrug 63 %, der Schmelzpunkt 193 Ms 194- ⁰C

Analyse: GHN

% berechnet 70,1 7,1 12,9 % gefunden 69,9 ' 7,1 12,9

Beispiel 2

2-(4~ [_3-(2-Hienoxyä thyl amino )-2-hydroxypropoxy~f phenyl )-

benzimidazol

a) 17 S (55 mMol) 1-p-Cyanophenoxy-3-(2-phenoxyäthylamino) -2-propanol wurden in 200 ml einer 22 Gew.% Salzsäure enthaltenden ./ithanollösung suspendiert. Die Mischung wurde 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Ablauf dieser Zeit wurde der Erhalt einer Gesamtmasse beobachtet. Danach wurde die flüssige Phase entfernt und der erhaltene weiße Feststoff 2 mal in Äthanol umkristallisiert. Es wurden 17,3 g (4-i.mMol) des Produktes erhalten. Die Ausbeute betrug 75 %, der Schmelzpunkt (mit Zersetzung) 110 ⁰G.

b) Eine Lösung von 4,2 g (39 mMol) Orthophenylendiamin in 50 ml Methanol wurde mit 16,2 g (39 mMol) des Chlorhydrats des vorhergehenden Iminoäthers versetzt, das sich schnell löste. Das Milieu wurde bei Umgebungstemperatur 1,5 Stunden gerührt, was die Bildung eines reichlichen Niederschlages zur Folge hatte. Die Suspan-

• sion wurde dann mit 300 ml einer 10%igen wässrigen lösung von Natriumhydroxid versetzt und danach 3 mal hintereinander mit Chloroform extrahiert. Das Eindampfen der vereinigten organischen Extrakte hinterläßt ein

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rotes öl, das spontan kristallisiert. Nach 2 Umkristallisationen in einer Mischung gleicher Anteile von Äthanol und Äthylacetat erhält man 8,2 g (20 mMol) eines weißen Produktes. Die Ausbeute betrug 51 %, der Schmelzpunkt 152 bis 153 ⁰C

Analyse GHN

	spiel	3	% berechnet	71	,4	6	,3	10	,4
		% gefunden	71	,1	6	,4	10	,4
Bei

2-[4-/.3-[_2-(3 ,4-Dimethoxyphenyl)äthylaminoJ -2-hydroxypro-

poxyj pheny]J benzimidazol

Diese Verbindung wurde nach der im vorhergehenden Beispiel beschriebenen Verfahrensweise ausgehend von 1-p-Cyanophenoxy-3-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)äthylaminqJ-2-propanol erhalten. Der Schmelzpunkt betrug 162,5 bis 163 °C.

Analyse C H N

% berechnet 69,8 6,5 9,4 % gefunden 69,7 6,7 9,4

Beispiel

2-J4-(3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-3-methylphenyl|

benzimidazol

a) Zu einer aus 6,7 g (44 mMol) 4-Hydroxy-3-methylbenzoesäure, 6,1 g (44 mMol) Orthonitroanilin und 75 ml Benzol bestehenden Mischung wurden 4 ml (6,3 g, 46 mMol)

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Ehosphortrichlorid hinzugegeben. Biese Mischung wurde 24 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das auf Umgebungstemperatur abgekühlte Reaktionsmilieu wurde mit 75 ml 10%iger Salzsäure verdünnt und dann 5 mal nacheinander mit Ithylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und danach über Magnesiumsulfat getrocknet, bevor sie auf eine Menge von etwa 50 ml konzentriert wurden. Durch Rühren des Rückstandes entstand ein Niederschlag von 4-Hydroxy-3-methyl-2'-nitrobenzanilin, das durch Umkristallisieren in Isopropanol gereinigt wurde. Man erhielt 6,8 g, eine Ausbeute von 57 %. Der Schmelzpunkt betrug 208 bis 210 ⁰C.

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INSPECTED

b) Zu 120 ml Aceton wurden nach einander 6,5 g (24 mMol) des vorhergehenden Phenols, 2,8 ml (3,3 g, 36 mMol) Epichlorhydrin und 6,6 g (48 mMol) Kaliumkarbonat hinzugegeben. Die Mischung wurde auf Rückflußtemperatur gehalten, bis eine unter Verwendung von Siliziumdioxid als Schichtmaterial und eine Mischung von Benzol und Aceton im Verhältnis 9 '· 1 als Elutionsmittel durchgeführte Dünnschicht-Ghromatographie das Verschwinden des eingesetzten Phenols zeigte. Das auf Raumtemperatur abgekühlte Milieu wurde dann mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingedampft. Der in Isopropanol umkristallisierte Rückstand ergab das erwartete 4-(2,3-Epoxypropoxy)-3-methyl-2'-nitro-benzanilid. Die Ausbeute betrug 4,0 g (12 mMol, 50 %), der Schmelzpunkt 102 bis 104⁰G.

c) 4,0 g (12 mMol) des vorhergehenden Produktes wurden mit 40 ml Äthanol gemischt. Dann wurden noch 3,1 ml (2,12 g, 36(mMol) Isopropylamin hinzugefügt. Die Mischung wurde über Nacht auf Rückflußtemperatur gehalten. Dann wurde unter Druck bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand in Isopropanol umkristallisiert. Man erhielt 3,7 g (9,6 mMol) 4-(3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-3-methyl-2'-nitrobenzanilid. Die Ausbeute betrug 80 %, der Schmelzpunkt 145 bis 146⁰G.

d) Die 3,7 g (9,6 mMol) des vorhergehenden Produktes wurden in 400 ml absolutem Äthanol gelöst. Dann wurden 1,5 g Palladium auf Kohle zu 5 % hinzugegeben, und es wurde die Lösung in Gegenwart von Wasserstoff unter einem

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Anfangsdurck von 0,27576 MPa gerührt. Nach 1 Stunde wurde der Katalysator abfiltriert. Die so erhaltene Lösung von 2*-Aminobenzanilid wurde dann mit 35 ml konzentrierter Salzsäure versetzt, worauf die Mischung 4 Stunden unter Rückfluß gehalten wurde, bevor sie bis auf ein Volumen von etwa 100 ml konzentriert wurde. Anschließend wurde das Milieu durch Zugabe einer wässrigen 2n-Lösung von Natriumhydroxid basisch gemacht (pH 12) und anschließend filtriert. Das so erhaltene Benzimidazol wurde durch Umkristallisieren in Äthylacetat bereinigt. Die Ausbeute betrug 2,4 g (7,2 mMol, 75 %), der Schmelzpunkt 155 bis 156⁰C.

Ananlyse	C	,8	H	N
% berechnet	70	,6	7,4	12,4
% gefunden	70		7,5	12,3
Beispiel 5

2-[4-(3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy)phenylJ -5(6)-methylb enz imidaz öl (ChI orhydr at)

In einen Apparat, der das Arbeiten unter Druck gestattete, wurde nacheinander 350 ml Äthanol, 3,7 6 (8,5 mMol) 1-Benzyl-2-(4-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)phenyl·J-5-lnethylbenzimidazol, 3,0 ml einer 22 %igen Lösung von Salzsäure in Äthanol, 0,5 g Palladium auf Kohle zu 5 % und endlich Wasserstoff mit einem Anfangsdruck von 0,6894 MPa eingebracht. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht auf 45⁰C erhitzt. Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 35 ml Wasser aufgenommen, bevor langsam unter Rühren 8,5 ml einer wässrigen

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2-n-Lösung von Natriumhydroxid zugegeben wurden. Die gebildeten Peststoffe wurden abfiltriert, getrocknet und anschließend in einer Mischung von Äthylacetat und Isopropanol im Verhältnis 2 : 1 umkristallisisert. Das Monochlorhydrat wurde erhalten, indem man die resultierende Menge von 2,3 g des Produktes zu einer Mischung von 23 ml wasserfreiem Äther und 1,13 ml einer 22 %igen Lösung von Salzsäure in Äthanol hinzugab. Das Monochlorhydrat wurde in Isopropanol umkristallisiert. Man erhielt 2,3 g (6,1 mMol), was einer Ausbeute von 72 4 entspricht. Der Schmelzpunkt war 223 "bis 225⁰G.

Analyse CHN

% berechnet 63,9 7,0 11,2

% gefunden "65,8 6,8 11,4 " ~

Beispiel 6

2-£4- (3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy)phenylj benzimidazole (Glucuronat-Dihydrat)

Eine Lösung von 4,9 g (15 mMol) des nach Anspruch 1 erhaltenen Produktes in 80 ml Methanol wird langsam zu 3,2 g (16,5 mMol)/3-D-Glucuronsäure in einer Mischung von 100 ml Methanol und 20 ml hinzugegeben. Die resultierende Lösung wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt und dann unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wurde zu 100 ml Acetonitril hinzugegeben. Ein heftiges Rühren der Mischung führte zum Entstehen eines weißen Feststoffes, der reichlich mit Äther gewaschen und getrocknet wurde. Die Ausbeute betrug 7,4 g (13 mMol, 89 %), der Schmelzpunkt (mit Zersetzung) 135⁰C

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Analyse	C	H	N
% berechnet	54,0	6,7	7,6
% gefunden	53,8	6,4	7,3

Die folgende Tabelle I umfaßt die nach den vorstehend angegebenen Beispielen hergestellten Derivate sowie weitere Derivate nach der Erfindung, die nach den oben behandelten Verfahren erhalten werden.

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TABELLE I

OCH₂CHOHCh₂NHR₁

R2	R3	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H

F(⁰C)

(9)

Lösungsmittel der Uinkri s tall isation

^nC8^H17

^tC4^H9

OCH_

₂-"₂ \O>O^

CH CH

(CH₀)

CH-CH CH CH₃

IC₃H₇

IC₃H₇

IC₃H₇

XC₃H₇

IC₃H₇ 193-194

152-153
2O4-2O5

162,5-163

165-166

103-104

(dec) (dec) (dec) (dec) , (dec)

iPrOH

AcOÄt/AtOH AtOH

iPrOH iPrOH

iPrOIl/Oyclohexane

MeOH H₂O

CH CN ÄtOfl/Ät

(D (2) (3) (4) (5)

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SY

TABELLE I (Forts.)

R.

F(⁰C)

(9)

Lösungsmittel der Umkristallisation

13

14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

?7 28

29

TC₃H₇

(CH₂J₂KHCOiC₃H

IC₃H₇ ^nC18^H37

CH-C₆H₁₃ ■Hi

5 (6) -CIL

3'-CH_;

5(6)-Cl 4 (7)-NO,

5 (6)-OCH, H H H H

3'-OCHo H H

H H

(CH₂)₂NHC0cycloC₅H,

TC₃H₇

3'-Br

5(6)-NO. H H H 128,5-129

223-225

>300

>300 (dec) 220-221 165-166 155-156 207-208 5-17 6" 105-106

167-168 175-176 103-109 156-157

5,6-Cl₂ 193-193,5

H H

H H 285-286 (d§c.)

283-284 (d6c.)

184-185 181-182

AcOÄt

iPrOH (6)

MeOH (7)

ItOH (7)

MeOH/ tOH (8)

ÄtOH

Aceton

AcO' t

ÄtOH

ÄtOH

ÄtOH

Acetonitril Acetpnitril iPrOH/ÄtOH. iPrOH/ÄtOH.

Acetonitril ÄtOH (7)

ÄtOH (7)

ÄtOH iPrOH/AcOÄ.

2HCl.

Glucuronat.2H₂O Hemiaspartat.HpO

(6) : HCl

(7): 2 HCl

(8): HCLH₂O

(9): F(⁰C): Schmelzpunkt

BAD ORlGIMAL

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Die pharmakologischen und biochemischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle II angegeben. In dieser Tabelle entsprechen die in der Spalte 1 angegebenen Nummern den Nummern, die in der Spalte 1 der Tabelle I angegeben sind. Die in der Tabelle II angegebenen Resultate sind in der im Anschluß an die Tabelle angegebenen Weise zu interpretieren.

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ei; <-

TABELLE II - Biologische

xSjaVi828

	LD50	Blutdruck	Chrono-	/3-lytisch	10' 1W	e Krampf-	Ac. Chol.
		senkende	trope	Wirkung		lösende	5,21
		Wirkung	Wirkung	ΙΟ'6*	Z	Wirkung	6.64
	2300		10"6M			HUt.	6,43
1	> 300	+++*(174)	o	3		5.18	5,72
2	>3000	0			1	6.46	5,69
3	1425	+++(50)	0	Z	2	6.52	?.12
4	>3000	++++(192)	0	3		5.64	6,23
5	>3000	+++ (34)	0	3		5.80	4,95
6	>3000	0	-1	0		6.89
7	>224B	♦dft)	0	0		6.25	4.60
8		+++(66)ä	0	4		4.65
	2620	10 mg					4.95
9		+++(68)a	Q	4		4.75	4,30
	1960	10 ng
10	1494	+++(61)1 10 mg	0	4		4,31	4.75
11		+++(51)1	1	4	2	4,52	6,15
	1950	10 mg					5,10
12	>1000	++++ (160)	0	4	2	4.60	5,38
13	1450	0	0	2	1	6,45	5.25
14	1450	++++ (83)	1	4	1	4,85	5,60
15	1100	++++ (110)	0	3	2	5,45	5,21
16		++++ (90)	0	3		5,58	4,70
17		++++ (89)	0	3	3	5,15
18		+++ (83)	0	1	1	5,45
19		+++ (59)	1	4		4,99	5,35
20		0	0	4			5,74
21		0					5,4b
22		0	0	2	2	5,65
23		0	0	0	1	6,05
24			0	3	3	5,50
25			0	3	3
26			0	4
27		0	4

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Die DL₁-Q wurde nach der Methode von Lichtfield und Wilcoxon berechnet (Jo Pharmacol» £xp» Ther. 96, 19^9) und in mg/kg ausgedrückt. Die Produkte wurden auf oralem Wege Mäusen verabreicht.

Die Wirkung auf das Verhalten wurde unter Verwendung einer Methode untersucht, die von der Methode von S. Irwin (Gordon Res.Conf. on Medicinal Ghem., 133, 1959) abgeleitet ist ο Die in einem 1 %igen Traganthschleim suspendierten Substanzen wurden auf oralem Weg mittels einer Magensonde Gruppe von 5 männlichen Mäusen verabreicht (Stamm CD1, Charles River, seit 18 Stunden nüchtern). Wenn die verfügbare Menge der Substanz es erlaubte, wurden Dosen von 3.000, 1.000 und 300 mg/kg verabreicht. Wenn die letztgenannte Dosis aktiv war, wurde die Wirkung der Substanz bei 100, 30» 10 und ggfs. auch 3 mg/kg untersucht» Das Verhalten wurde 2, 4-, 6 und 24 Stunden nach der Behandlung geprüft. Die Beobachtung wurde verlängert, wenn zu dieser Zeit von Symptome vorlagen. Die Sterblichkeit wurde im Verlauf von 14 auf die Behandlung folgenden Tagen registriert. Keines der geprüften Produkte hat bei den Mäusen ein anormales Verhalten ausgelöst.

Die blutdrucksenkende Wirkung wurde durch orale Verabreichung bei nicht anästhesierten Ratten mit spontanem Hochdruck geprüft, bei denen der systolische arterielle Druck an der mediiilen Steißbeinarterie plethysmographisch gemessen wurde

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(J.Roba, G.Lambelin, A.F.De Schaepdryver, Arch.int.Pharmacodyn., 200, 182, 1972). Der arterielle Druck wurde alle 30 Minuten gemessen, und zwar in einem Zeitraum von 2 Stunden vor bis 3 Stunden nach der oralen Verabreichung der geprüften Produkte in einer Menge von 60 mg/kg oder eines Placebo (1 %iger Traganthschleim). ifis wurden nur Batten mit einem systolischen Druck von 180 bis 220 mm Hg benutzt. Es wurden 2 Hatten pro Produkt verwendet. Die Verabreichung erfolgte in Unkenntnis der Person, welche die Messungen vornahm. Die blutdrucksenkende Wirkung wurde nach einem Punktsystem, gefolgt von einem Index bewertet. Das Punktsystem ist wie folgt:

0 Reduktion von weniger als 10 mm Hg

■+· Reduktion von 10 bis 20 mm Hg

++ Reduktion von 20 bis 30 mm Hg

+-n- Reduktion von 30 bis 50 mm Hg

+++ι- Reduktion von mehr als ^O mm Hg

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016828

Der Index wurde berechnet, indem die Differenz des systolischen Druckes, (cmHg), die alle JO Minuten nach der Behandlung gemessen wurde, mit einem Koeffizienten ■von 1 bis 6 multipliziert wurde, welcher der Zeit von JO bis 180 Minuten entsprach_o

Unter diesen Testbedingungen erreicht Alpha-methyldopa den Punktwert +++ (4-7) bei 100 mg/kg, Reserpin den Punktwert +++ (53) bei 3 mg/kg und Guanethidin den Punktwert +++ (62) bei 60

Die /3-lytische Wirkung wurde mittels der chronotropen Eeaktion der isolierten Herzöhrchen von Meerschweinchen auf Noradrenalin untersucht« Di© Herzöhrchen wurden 20 Minuten in einer Tyrod-Lösung bei 29⁰C in Gegenwart der zu untersuchenden Substanz in einer Konzentration von 1Q~T1 behandelt» Eine positive (+) oder negative (-) chronotrope Wirkung der Substanz wurde unter Verwendung d@s folgenden Punktsystems notiert:

0 wenn die !frequenzänderung zwischen +6 und -6 liegt

+_ 1 wenn die !frequenzänderung zwischen _+ 7 und +, 20 liegt

+ 2 wenn die Frequenzänderung zwischen -t- 21 und ± 40 liegt

+_ 3 wenn die Frequenzänderung mehr als +_ 40 beträgt

Danach wurde die chronotrope Wirkung von steigenden, kumulativen Konzentrationen von Noradrenalin registriert.

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Der pDo-Wert (-log 0E50) wurde berechnet»Ein Punktsystem zur Bewertung der [b-lytischen Aktivität der Substanzen wird nachstehend angegeben:

O	wenn	pi	8Q^	s- 6,81	6	,41
1	wenn	6,	40 ^	> PD2 >	.6	,01
2	wenn	6,	00 }	* PD2 >	5	,51
3	wenn	6,	'2 4	^ PD2 >
4	wenn	Si	5,50

Wenn bei einer Konzentration von 10" M der Punktwert 3 oder 4 betrug, wurde die Wirkung der Substanz auch bei

-7
einer Konzentration von 10 'M untersucht und nach dem gleichen Schema bewertete

Die krampflösende Wirkung der erfindungsgemäßen Produkte wurde anhand der Kontraktionen des Ileum des Meerschweinchens geprüft, die durch Histamin und Acetylcholin hervor gerufen werden. Diese Versuche erlauben es, die Wirkung der Produkte als Jkntihistaminikum, Anticholinergikum oder musculotropes üntispasmotikum aufzuzeigen. Die Reaktion auf das Sontraktionsmittel, das in einer unter der Haximaldosis liegenden Menge angewendet wurde, vjird jeweils 5 Minuten vor und nach der Injektion von steigenden Kon-

7 — 4· zentrationen der geprüften Produkte (10~^H bis 10 M) wiederholt« Man. berechnet den Prozentsatz der Hemmung unter dem Sinfluß der geprüften Produkte und bestimmt graphisch für jeden Versuch die Konzentration, die theoretisch eine 50 %ige Hemmung ergibt. Diese Werte werden als -log CTcq (H) ^ausgedrückt=

Die Verbindungen 1, 2, 5, 6, ?, 8, 10, 11, 12, 14, 21, 25, 26, 27,' 33 und 34 wurden geprüft und haben sich als wirksam erwiesen_o

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Die peripher vasodilatatorische Wirkung der erfindungsgemäßen Produkte wurde in Höhe der Femoral-Arterie beim anästhetisierten Hund gemessen. Zu diesem Zweck wurde durch die Femoral-Arterie, deren Parallelarterie abgebunden worden waren, aus der Aorta abgezogenes Blut mit konstanter Fördermenge hindurchgeleitet. Der in der Höhe der Fermoral-Arterie gemessene Perfusionsdruck variiirt demnach als Funktion des Widerstandes d.es durchströmten Gebietes» Die geprüften Produkte und die entsprechenden Lösungsmittel wurden mit einer Dosis von 30 jig/kg unmittelbar in den Kreislauf injiziert. Wenn der Fluß des Blutes konstant gehalten wird, äussert sich eine Gefäßerweiterung in einer Verminderung des Perfusionsdruckes = Diese Verminderung wurde mit der Wirkung von Papaverin verglichen, das als Bezugsprodukt benutzt und Jeweils für eine Gruppe von 4 Produkten einmal injiziert wurde» In interessierenden Fällen wurden die Produkte in anderen Dosierungen unter den gleichen Bedingungen geprüft=

Die vasodilatatorische Wirkung wurde wie folgt bewertet:

O keine Wirkung (Reduktion von weinger

als 10 mm Hg)

+ 1/3 der Wirkung von Papaverin ++ 2/3 der Wirkung von Papaverin +++ gleiche Wirkung wie Papaverin ++++ stärker© Wirkung als Papaverin

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Die Verbindungen 2, 3, 6, 7 und 23 wurden geprüft und haben sich als wirksam erwiesene

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben allgemein eine ^•6-lytische Wirkung. Die Verbindungen 1 und 5 waren in dieser Hinsicht Gegenstand einer vertieften Untersuchung„ nie Wirkung auf (!.-Rezeptoren des Herzens wird gemessen durch die Hemmung der chronotropen Reaktion der Herzohren des Meerschweinchens auf Noradrenalin und die inotrope Reaktion der elektrisch stimulierten linken Herzohren des Meerschweinchens auf Isoproterenolo Die Eardioselektivität wird durch Messen der Gegenwirkung in Höhe der/So-Rezeptoren der Trachea des Meerschweinchens ermittelt» Zu diesem Zweck wird eine tracheale Kette durch eine maximale Histamin-Konzentration kontraktiert und die Hemmung der Entspannung durch Isoproterenol gemessen«, Die für die Kar di ο Selektivität berechneten Werte werden erhalten, indem die Differenz zwischen den Werten pA2 der chronotropen Reaktion und der Relexation einerseits (erste Spalte) und der inotropen Reaktion und der Relaxation andererseits (zweite Spalte) gebildet wird. Für die verschiedenen Experiment© wurde pA^ nach der Methode von Van Rossum berechnet (Arch.into Pharmacodyn., 143, 299 bis 330, 1963). Die Resultate sind in der Tabelle III wiedergegeben, in der die Fummern der Verbindungen den Nummern in tier Tabelle I entsprechen:

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TABELLE III: /j-lytische Wirkung

Verbin dung C?	Herz öhre" ronotrop	PA2 hen inotrop	Trachea relaxa tion	Cardioselec- tivität
1	7,87	7,45	4,54	1,73
5	7 ,67	7,40	<4,00	>1,91
Propanolol	8,40	7,98	8,39	1
Metoprolol	8,09	-	6,28	1,28
Atenolol	7,35	6,89	5,64	1,30

Die Differenz der pAp-Werte, die für die Herzöhrchen und die Trachea beobachtet wurden, zeigen eine starke Kardioselektivität der erfindungsgemäßen Verbindungen 1 und an«, Es geht aus dieser Untersuchung hervor, daß die Verbindung 1 ©ine um das 2ο 140-fache stärkere Wirkung auf die/3yj-Seaeptoren des Herzens als auf die/3p-EQzeptoren der Trachea hat«. Die Verbindung 5 hat ihrerseits ein© um das 5°600-fache stärkere Wirkung auf die Λ,-fieζeptoren als auch axe Ap-^^Qptonsiio Das Hetoprolol und das Atenolol haben ©ine 65 bzvr„ 50 mal stärkere Wirkung, wogegen das Propanolol die gleiche Wirkung auf beide Rezeptor-Typen aufweist, also überhaupt nicht kardioselektiv ist.

Die Verbindungen 1 und 5 sind demnach /^-lytische Wirkstoffe für die /3-Hezeptoren des Herzens, die eine bedeutend bessere KardioselektiTität aufv/eisen als Metoprolol und Atenololο

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Die Kardioselektivität der Verbindung 1 wurde auch in vivo beim anästhesierten Hund demonstriert. In einer Dosis von 30 jug/kg intravenös injiziert, blockiert es die Stimulation der Herz-Reζeptoren, ohne die peripheren Ap-fiezeptoren zu beeinflußen.

Die ^-lytische Wirkung der Verbindung 1 wurde auch bei wachen Satten nach einer Verabreichung von 10 mg/kg auf oralem Weg nachgewiesen (Gegenwirkung zur Tachycardie, die durch transcutane Verabreichung von Isoproterenol in einer Dosis von 0,1 mg/kg hervorgerufen wurde).

Endlich hindern manche der erfindungsgemäßen Verbindungen die Agglination der Plättchen im Blutplasma. Die Messung der Hemmung der Agglination der Blutplättchen erfolgte nach der Turbulenzmethode von G.V.B. Born und M.J. Gross (J. Physiol. 168, 178, 1973). Das^an Blutplättchen reiche Plasma wurde M- Minuten vor der Zugabe des auslösenden Wirkstoffes, nämlich Thrombofax, geimpft. Die Variationen der Turbulenz wurden in einem Zeitraum von 10 Minuten mit einem Agregometer "Chronolog" aufgezeichnet. Es wurde die Hemmung der Maximalamplitude der Agglination gemessen. Bei diesem Versuch haben sich die Produkte 1 und 2 als wirksam erwiesen.

Zur Verabreichung der neuen Verbindungen nach der Erfindung erscheint eine Tagesdosis von 10 mg bis 2 g bei oraler Verabreichung und von 0,1 mg bis 100 mg bei parenteraler Verabreichung angezeigt.

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Die erfindungsgemäßen Produkte können in verschiedenen galenischen Formen angewendet werden» Die folgenden Beispiele sind nicht beschränkend und betreffen galenische Zubereitungen, die ein aktives Produkt nach der Erfindung enthalten, das durch den Buchstaben A bezeichnet und aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist;

2- L4- (3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy) phenylbenziiTidazol

2-[4-[3-(2-Phenoxyäthylamino)-2-hydroxypropoxy JphenylJ-benzimidazol

2-[4-[3-[2-(3_/4-Dimethoxyphenyl) ethylaminoJ-2-hydroxypropoxy]phenyl] benzimidazol

2-[4-(3-t-Butylamino-2-hydroxypropoxy)phenylJbenzimida-

2= [4- (3-ri-0ctylamino-2-hydroxypropoxy) phenyl Jbenzimida-

2-[4-(3-n-Cbtadecylamino-2-hydroxypropoxy)phenyl]benzitnidazol

2-[4-[3-(2-0ctylamino)-2-hydroxypropoxyJphenylJbenzimidazol

2-[4- [3- (2-Bienylacetamidoäthyl) amino-2-hydroxypropoxyjphenylJbenzimidazol

2- [4-[3-(2- Isobutyramidoäthyl)amino-2-hydroxypropoxy]-phenyljbenzimidazol

2-[4-[3-(2-Oyclopentylamidoäthyl)amino-2-hydroxypropoxyJ-phenyljbenzimidazol

2-[4-(3-1sopropylamino-2-hydroxypropoxy)-3-bromophenylJ-benzimidazol

2- [4-(3-IsΌpropylamino-2-hydroxypropoxy)-3-methoxyphenylJ benzimidazol

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2- [4- (S-Jsopropylamino-^-hydroxypropoxy) -2 , 6-dimethyl phenylIbenzimidazol

2- [4- (3-Isopropylamino-2-hydro:x:ypropoxy) -phenyl 1-5 (6) nitrobenzimidazol

Tabletten

A 200 mg

Lösliche Stärke 20 mg

Maisstärke 125 mg

Mikrokristalline Cellulose 4-5 mg

Siliciumoxid 6 mg

Magnesiumstearat 4 mg

A 50 mg

Mannitol 123 mg

Hydroxypropylmethylcellulose 7 mg

Talkum 5 mg

Mikrokristalline Cellulose 60 mg

Hydrogenisiertes ßicinusöl 5

Geleekapseln

Δ 10 mg

Maisstärke 175 mg

Polyvinylpyrrolidon 10 mg

Magnesiumtrisilicat 5 mg

A 100 mg

Lactose 116 mg

Mikrokristalline Cellulose 75 mg

Siliciumoxid 3 mg

Magnesiumstearat 6 mg

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Zäpfchen

A 250 mg

Butylhydroxyanisol 6 mg

Halbsynthetische Glyceride 2900 mg

A 100 mg

Ascorbinsäure 20 mg

Polyäthylenglycol 2080 mg

Trinkbare Lösungen

20 mg der Bas© äquivalentes Monochlorhydrat der Verbindung A

Saccharose 600 mg

lipagin 1 mg

Aroma 10 mg

Siißmittel 20 mg

Bemineralisiertes Wasser ad 1 ml

100 mg der Base äquivalentes Monochlorhydrat der Verbindung A

Propylenglycol 4-00 mg

Glycerin 200 mg

Äthylalkohol 50 mg

Aroma 15 mg

Süßmittel 15 mg

D@minsralisi©rtes Wasser ad 1 ml

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In.iefctionslösung

2 mg der Baae äquivalentes Monoclilorhydrat der Verbindung A
Wasser ad 1 ml

25 mg der Base äquivalentes Monochlorhydrat der Verbindung 1

Äthylalkohol 50 mg

Propylen 200 mg

Wasser ad 1 ml

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Claims (1)

1. Patentansprüche 1. Benzimidazol-Derivate der allgemeinen Formel

   OCh₀CHCII₉NHR₁

   in der

   R^ eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 oder 18 C-Atomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit I, 2, 3j 4 oder 5 C-Atomen bedeutet, die durch eine oder mehrere Phenyl-, Phenoxy-, Phenylthio-oder Phenylsulfinylgruppe, lineare oder verzweigte Alkylcarboxamidogruppe mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder eine Cycloalkylcarboxamido-Gruppe mit 3, 4, 5> 6, 7 oder 8 C-Atomen substituiert ist, von denen die Phenyl-, Phenoxy-, Phenylthio- und Phenylsulfinylgruppe ihrerseits durch eine oder mehrere, lineare oder verzweigte Alkylgruppen

   mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, eine oder mehrere, lineare oder verzweigte Alkoxy-Gruppen mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, eine Methylendioxy-Gruppe oder ein oder mehrere Halogenatome wie Fluor, Chlor und Brom und die Alkylc_arboxamido-Gruppe durch eine Phenyl- oder Phenoxy-Gruppe substituiert sein können,

   Rp Wasserstoff, ein oder mehrere,lineare oder verzweigte Alkylgruppen mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, eine oder mehrere, lineare oder verzweigte Alkoxy-Gruppen mit 1, 2, 3 oder C-Atomen oder ein oder mehrere Halogenatome wie Fluor, Chlor oder Brom bedeutet, und

   030046/0836 /

   R, Wasserstoffe ein oder mehrere, lineare oder verzweigte Alkylgruppen mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, ein oder mehrere, lineare oder verzweigte Alkoxy-Gruppen mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, ein oder mehrere Halogenatome wie Fluor, Chlor oder Brom oder ein oder zwei Nitrogruppen bedeutet,

   sowie die Ester und Salze dieser Derivate, die mit pharmazeutisch, brauchbaren, nicht toxischen Säuren gebildet sind.

   2. Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I)

   R₁ eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 12 C-Atomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 C-Atomen oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 5 C-Atomen bedeutet, die durch eine oder mehrere Phenyl-, Phenoxy-, Phenylthio- oder Phenylsulfinyl-Gruppen, lineare oder verzweigte Alkylcarboxamido-Gruppen mit 1 bis 4 C-Atomen oder Cycloalkylcarboxamido-Gruppen mit 5 oder 6 C-Atomen substituiert ist, von denen die Phenyl-, Phenoxy-, Phenylthio- und Phenylsulfinyl-Gruppen ihrerseits durch ein oder zwei Methylgruppen, ein oder zwei Methoxy-Gruppen, eine Methylendioxy-Gruppe oder ein oder zwei Halogenatome wie Fluor und Chlor sowie die Alkylcarboxamido-Gruppen durch eine Phenyl- oder Phenoxy-Gruppe ihrerseits substituiert sein können.

   3. Derivat nach Anspruch oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I)

   R. eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 8 C-Atomen oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe

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   mit 2 bis k C-Atomen bedeutet, die durch e.ine Phenyl-, Phenoxy-, Phenylthio- oder Phenylsulfinyl-Gruppe substituiert ist, die ihrerseits durch eine oder zwei Methylgruppen, eine oder zwei Methoxy-Gruppen, eine Methylendioxid-Gruppe oder ein oder zwei Halogenatome wie Fluor oder Chlor substituiert sein kann.

   ^. Derivat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Forme] (I)

   FL eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 6 bis 10 C-Atomen bedeutet.

   5. Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis h, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I)

   R. eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 3 oder 4 C-Atomen bedeutet.

   6. Derivat nach einem der Ansprüche 1. bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I)

   R. eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe bedeutet, die durch eine Phenyl-, Phenoxy- oder Phenylthio-Gruppe substituiert ist, welche ihrerseits durch ein oder zwei Methylgruppen, ein oder zwei Methoxy-Gruppen oder eine Methylendioxy-Gruppe substituiert sein kann.

   7. Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I)

   R eine Isopropyl-, t-Butyl-, 2-Phenoxyäthyl-, (1-Methyl-3-phenyl)propyl-, (1 -Methyl-k-phenyl)butyl-, Ij-Phenylbutyl- oder 2-(3 ,^-Dimetlioxyphenyl )ä thyl-Gruppe bedeutet.

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   8. Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 7_S dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I)

   Rp ein oder zwei Methylgruppen oder ein oder zwei Methoxygruppen bedeutet.

   9. Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (T)

   FL ein oder zwei Methylgruppen oder ein oder zwei Methoxygruppen bedeutet.

   10. Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis J₃ dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I)

   Rp und R, gleichzeitig ein Wasserstoffatom sind.

   11. Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um eine der folgenden Verbindungen handelt:

   2-£ 4-(3-Isoproρylamino-2-l·Lydroxypropoxy)phenyl·7benzimidazol

   2-/ 4-(3-t-Butylamino-2-hydroxypropoxy)phenyl/benzimi dazol

   2-£ 4- (S-n-Octylamino-^-hydroxypropoxyJphenyl/benzimi dazol

   2-/~4-/~3/~2-(3,4-Dimethoxyphenylather) amino/-2-hydro xypropoxY/phenyJ/benz imidazol ν

   2~l 4-/~3- (2-Phenoxyäthylamino) -2-hydroxypropoxγ7phenyl7^c· benzimidazol

   2-/ 4- (3-n-0.ctadecylamino-2-hydroxypropoxy)phenyl7benzi midazol' .

   2-/ 4-^~3- (2'-Cdtylamino}-2-liydroxypropox^7pbenyl_7benzimidazol

   2~l 4-/ 3-(2-Hienylacetamidoäthyl)amino-2-hydroxypropox^/phenyl/benzimidazol

   ■--■'■""·■/

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   2-,/ 4-/ 3-(2-Isobutyramidoäthyl)amino-2-hydroxypropox^7- phenyl/benziroidazol

   2-/ 4-/ 3-(2-Oyclopentylamiäoäthyl)amino-2-hydroxypro poxY/phenyl/benzimidazol

   2-/ 4-(3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-3-bromophenyl/benz imidazol

   2-/ 4-(3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-3-methoxyphe~ nyl/benz imidazol

   2-£ 4- (3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-2, e-dimethylphenyl/benzimidazol

   2-/ 4-(3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl/-5(G)- nitrobenzimidazol

   12. Verfahren zur Herstellung von Benzimidazoi-Derivaten der allgemeinen Formel (I) sowie der Ester und Salze dieser Derivate, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

   zur Reaktion gebracht wird, in der

   B den eventuell durch die Gruppe Rp substituierten Benzimidazolkern der Derivate der allgemeinen Formel (I) oder eine Zwischengruppe bedeutet, aus welcher der Benzimidazol-Kern herstellbar ist, und

   Q eine der folgenden Gruppen
   -OH, -OCH₀-CHOH-CH₀Z, -OCH₀-CH-CH₀, -OCH₀-CHOH-CH KH-CD-R ,

   Z Z Z N. / £ *· ■ &

   -OCH₀-CHOH-CH₀-N=CR₁-R,., -OCH₀-CH-CH₀, Z Z Db Z j j Z

   O N-R₁

   \ / ^X C Il

   ^W2

   - OCH₀-CHOH-CH₀NR₁-CO-NEIR_n , -OCH₀-CHOH-CH₀NH₀, ,

   2 21 1 Z ZZ -1 ·

   030046/0836

   bedeutet, sowie auch die Gruppe OCH₂-CHOH-Ch₂NHR₁, wenn B die genannte Zwischengruppe bedeutet, wobei in diesen Gruppen

   IL eine der oben angegebenen Bedeutungen hat, Z ein Halogenatom wie Chlor, Brom oder Jod,

   NHp oder OSOpR„ bedeutet, wobei R_q eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder ein aromatischer Kern, wie die Phenyl- oder Tosyl-Gruppe, oder eine Gruppe bedeutet, die leicht einer Substitutionsreaktion mit einem Amin zugänglich ist, wie z. B. eine Tosyl- oder Mesyl-Gruppe,

   Rp. eine solche Bedeutung hat, daß R,-CHp zu der oben angegebenen Gruppe R. wird,

   R/r eine solche Alkylgruppe ist, daß die Gruppe QH-Rg

   ^R5 mit einer der oben angegebenen Bedeutungen für R.

   kompatibel ist, und

   C=Wp eine Carbonyl- oder Methylengruppe bedeutet.

   13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß in dem Fall, daß in der Verbindung der allgemeinen Formel (II) Q die Gruppe OCH₂-CH-CH₂ oder OCH₂-CHOHtCH₂-Z.be-

   deutet, wobei Z eine der oben angegebenen Bedeutungen hat, diese Verbindung mit einer Verbindung der Formel R^Z' umgesetzt wirdj in der R₁ eine der oben angegebenen Bedeutungen und Z" die Bedeutung Z hat, wobei jedoch Z oder Z' ■ eine NH₂ -Gruppe ist.

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   I¹I. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß in dem Fall, daß in der Verbindung der allgemeinen Formel (II) Q eine Hydroxy-Gruppe bildet, diese Verbindung mit einer Verbindung der Formel
   HO

   oder Z¹¹R

   umgesetzt wird, in der Z" ein Halogenatom wie Chlor, Brom oder Jod, oder eine Gruppe, die leicht einer Substitutions-Reaktion mit einem Amin zugegänglich ist, wie beispielsweise eine Tosyl- oder Methyl-Gruppe bedeutet und R₁₁ für die Gruppe -CH₂-CHOH-CH₂-NHR₁ steht, in der R^. eine der oben angegebenen Bedeutungen hat.

   15. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der Q eine der Gruppen OGH₂-CHOH-Ch₂-NH-CO-R^ oder OCH₂-CHOH-CH₂-N-GHcR₆ bedeutet, in denen R₅ und R₆ die oben angegebenen Bedeutungen haben, reduziert wird.

   16. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß in dem Fall, daß in der Verbindung der allgemeinen Formel (II) Q die Gruppe

   -OCH₀-CH-CH₂

   !,-CH-CI

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   bedeutet, in der FL und C=Wp die oben angegebenen Bedeutungen haben, diese Verbindung hydrolysiert wird.

   17. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß in dem Fall, daß in der Verbindung der allgemeinen Formel (II) Q die Gruppe

   -OCH₂-CHOHCH₂-M-Go-NHR₁ ^Rl

   bedeutet, in der R eine der oben angegebenen Bedeutungen hat, diese Verbindung einer Thermolyse unterworfen wird.

   18. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

   QVOQ¹

   mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   R₃ ^NH2

   zu einer zyklischen Verbindung umgesetzt wird, wobei R-, eine der oben angegebenen Bedeutungen hat, Q' die

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   Propanolamin-Kette der allgemeinen Formel (I)₅ einein diese Propanolamin-Kette umsetzbare Zwischengruppe, Wasserstoff oder eine Schutzgruppe für die Phenolfunktion bedeutet, wie beispielsweise eine Benzyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Alkylthiomethyl-, Alkoxymethyl-, Acyl-, Benzoyl-, lineare oder verzweigte Alkyl- oder Akenyl- mit 1 bis 4 C-Atomen oder Trialkylsilyl-Gruppe , und R^q endlich eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet .

   19. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß im Molekül eine Verbindung nach einer der allgemeinen Formeln

   (xxi)

   - co

   (XXV)

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   NO,

   CH

   - OQ¹ (XXVI)

   N-CH

   -OQ¹ (XXIII)

   f-

   N.

   ^R3 k

   N SCII-(O)- Qg

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   in denen Bg, R* und Q¹ eine der oben angegebenen Bedeutungen haben und S^ Wasserstoff oder eine Schutzgruppe der Aminfunktion, wie eine Benzylgruppe, bedeutet, im Molekül cyclysiert und dabei eventuell auch reduziert wird.

   20. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine der Yerbindungen der allgemeinen Formel (I) oder eines von deren Salzen in Verbindung mit pharmazeutischen Trägerstoffen und ggfs. anderen therapeutischen Wirkstoffen enthält.

   21. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Dragees, Granulat, Tabletten, Kapseln, Lösungen, Serums, Emulsionen oder Suspensionen vorliegt, die in der galenischen Pharmazie klassische Additive und Exzipienten enthalten.

   22. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß sie wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) in Lösung, insbesondere in sterilem Wasser oder einem öl wie Erdnußöl oder Äthylöleat, enthält.

   23. Verfahren zur Anwendung von Derivaten der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß sie auf oralem Wege in Tagesdosen von 10 mg bis 2 g und intravenös in Tagesdosen von 0,1 mg bis 100 mg verabreicht werden.

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   24-. Verfahren zur Verwendung von Derivaten der allgemeinen Formel (I) zur Behandlung von Bluthochdruck und kardiovascularen Erkrankungen wie Arteriosklerose, Angina pectoris, Herzinfarkt und Herzrhythmusstörungen.

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