JPH10507744A

JPH10507744A - 置換９−アルキルアデニン

Info

Publication number: JPH10507744A
Application number: JP8508833A
Authority: JP
Inventors: ジェイムズブイ．ペック，; ロナルドジェイ．ワイソッキ，; イブラヒムエム．ウワイダ，; ジェイ．クサック，ノエル
Original assignee: ディスカバリーセラピューティクス，インコーポレイテッド
Priority date: 1994-09-01
Filing date: 1995-08-22
Publication date: 1998-07-28
Also published as: DE69534718D1; AU3370695A; US5981524A; AU706068B2; DE69534718T2; EP0778836A4; EP1602657A2; US5670501A; EP0778836A1; WO1996006845A1; EP0778836B1; EP1602657A3

Abstract

(57)【要約】下式(I)を有する化合物およびその薬学的に受容可能な塩。ここで、R₁はC₁〜C₄アルキルであり；R₂はH、-OR₁、-SR₁、-NH(R₁)、-N(R₄)(R₅)、アミノカルボニル、ハロゲン、または-CNであり、ここで、R₄およびR₅は独立してC₁〜C₆アルキルであるか、あるいは一緒になって3〜7員のヘテロシクロアルキル置換基を形成し、このヘテロ原子は酸素、窒素および硫黄から選択され、必要に応じて窒素、酸素または硫黄であるさらなるヘテロ原子を含み；R₃はシクロペンチルまたは(a)であり、ここで、R'およびR"は独立してH、=O、-OH、または-NH₂であるか、あるいは、R'およびR"は一緒になって(b)を形成し得、R'''は-OHまたは-NH₂であり；但し、R₃がシクロペンチルまたはノルボルニルである場合、R₂はHまたはハロゲンであり得ない。これらは、利尿薬；腎不全に対する腎臓保護薬；昏睡からの回復を促進し、蘇生後の徐脈、徐脈型不整脈、および心臓麻痺を予防することにより、除細動または心肺蘇生から得られる治療結果を改善し、心停止法手順後の心臓機能を回復させ、そして間欠性跛行を処置もしくは予防する薬剤である。

Description

【発明の詳細な説明】置換9-アルキルアデニン発明の分野本発明は、一般に、新規な置換9-アルキルアデニン化合物、このような化合物の調製方法、およびアデノシンレセプターの拮抗作用に関与する哺乳動物において所望の生理学的応答を誘導するのに有効な量にて、このような化合物の組成物を投与する方法に関する。より詳細には、本発明は、特に、利尿薬、急性または慢性腎不全に対する腎臓保護薬として、ならびに昏睡からの回復を促進し、間欠性跛行を処置または予防し、心停止法手順後の心臓機能を回復させ、蘇生後の徐脈、徐脈型不整脈および心臓麻痺を予防することにより除細動または心肺蘇生から得られる治療結果を改善する薬剤としての治療用化合物に関する。発明の背景アデノシン（9-β-D-リボフラノシル-9H-プリン-6-アミン）は、低血圧および徐脈活性を有するものとして1920年代後半に特徴付けられた。それ以来、アデノシンの分子修飾におけるかなりの研究は、心血管活性がインタクトなプリンおよびβ-リボフラノシル環を有するアナログに限定されるとの一般的結論を導いた。さらなる研究は、これらのアデノシンアナログの活性がいかにして末梢細胞膜中のプリン作動性レセプター、特にA₁およびA₂レセプターに影響するのかをより明確に定義した。アデノシンアンタゴニストは、種々の生理学的プロセスにおけるアデノシンの役割を説明するのを助けた。特に、アデノシンA₁レセプターに対する選択的アンタゴニストは、A₁レセプター活性化の生理学的重要性を規定することにおいて重要であった。カフェインおよびテオフィリンのような非選択的アデノシンアンタゴニストは、A₁レセプター選択的アンタゴニストの作製を目標とする構造活性研究についての出発点として働いた。このような発見の例は、8-（ジシクロプロピルメチル）-1，3-ジプロピルキサンチンである(Shimada，J.ら、J.Med.Chem.，3 4:466-9(1991))。また、トリアゾロ［4，3-a］キノキサリンアミン、トリアゾロキナゾリン、ピラゾロ［4，3-d］ピリミジン-7-オン、およびアデニン誘導体を含む、種々の非キサンチンアデノシンアンタゴニストが同定されている(William s，M.，Med.Res.Rev.，9(2):219-43(1989))。一連のアデニン誘導体は、米国特許第5,066,655号で同定されている。薬理学的道具および治療薬として有用な、強力かつ選択的アデノシンA₁レセプター選択的アンタゴニストに対して研究が続けられている。発明の要旨アデノシンアンタゴニストとしての活性を有する特定の新規化合物が発見された。これらの化合物は以下の構造式（I）を有する：ここで、R₁はC₁〜C₄直鎖または分岐鎖アルキルであり；R₂はH、-OR₁、-SR₁、-NH (R₁)、-N(R₄)(R₅)、アミノカルボニル、ハロゲン、および-CNよりなる群から選択され、ここで、R₄およびR₅は独立してC₁〜C₆直鎖または分岐鎖アルキルであるか、あるいは一緒になって3〜7員のヘテロシクロアルキル置換基を形成し、このヘテロ原子は窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択され、必要に応じて窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を含み；R₃はシクロペンチルまたは：であり、ここで、R'およびR"は独立してH、=O、-OH、または-NH₂であり、但し、R'および R"は一緒になってR₃として以下の構造：を形成し得、ここで、Rは-OHまたは-NH₂であり；但し、R₃がシクロペンチルまたはノルボルニルである場合、R₂はHまたはハロゲンであり得ない。本発明の上記アデニン関連化合物において、好ましくは、R₁はC₁〜C₄低級アルキルまたは分岐鎖アルキルであり、最も好ましくはメチルまたはエチルである。好ましい化合物において、R₂は水素、ハロゲン、シアノ、低級（C₁〜C₄低級または分岐鎖）１６アルコキシまたは低級アルキルチオ、アミノまたは低級アルキルで置換されたアミノ、シクロアルキルまたは複素環アルキルであるのが好ましい。好ましい化合物において、R₃はエンド配向の5位（すなわち、R'）がヒドロキシまたはアミノで置換されたエンド-2-ノルボルニルであるか；またはR₃はシクロペンチルであるのが最も好ましい。本発明の化合物は、すべて、哺乳動物において治療的に有効なアデノシンレセプターアンタゴニストである。従って、それらは選択的アデノシンA₁レセプター遮断に対して応答する状態を処置するのに有効である。従って、本発明の化合物は、利尿薬、急性または慢性腎不全に対する腎臓保護薬として、昏睡からの回復を促進する（覚醒および高レベルの意識を誘導する）、心停止法手順後の心臓機能を回復させる、および間欠性跛行（酸素欠乏症に起用する骨格筋のアンギナ）を処置もしくは予防する薬剤として、および除細動または心肺蘇生から得られる治療結果を改善する薬剤として有用である。好ましい実施態様の詳細な説明式Iを有する本発明の例示的な化合物は、以下を包含するがこれらに限定されない：（±）-N⁶-（エンド-2'-ノルボルニル）-8-イソプロピルメチルアミノ-9- メチルアデニン、N⁶-シクロペンチル-8-イソプロピルメチルアミノ-9-メチルアデニン、（±）-N⁶-［エンド-2'-（エンド-5'-ヒドロキシ）ノルボルニル］-9- メチルアデニン、（±）-N⁶-［エンド-2'-（エンド-5'-ヒドロキシ）ノルボルニル］-8-イソプロピルメチルアミノ-9-メチルアデニン、（±）-N⁶-［エンド-2'- （エンド-5'-ヒドロキシ）ノルボルニル］-8-ブロモ-9-メチルアデニン、N⁶-シクロペンチル-8-メチルチオ-9-メチルアデニン、（±）-N⁶-［エンド-2'-ノルボルニル］-8-メチルチオ-9-メチルアデニン、（±）-N⁶-［エンド-2'-（エンド-5 '-ヒドロキシ）ノルボルニル］-8-ジメチルアミノ-9-メチルアデニン、（±）-N⁶ -（エンド-2'-ノルボルニル）-8-シアノ-9-メチルアデニン、（±）-N⁶-（エンド-2'-ノルボルニル）-8-メトキシ-9-メチルアデニン、（±）-N⁶-（エンド-2'- ノルボルニル）-8-ジメチルアミノ-9-メチルアデニン、（±）-N⁶-［エンド-2'- （5'-ケト）ノルボルニル］-8-ブロモ-9-メチルアデニン、（±）-N⁶-（エンド- 2'-ノルボルニル）-8-ジエチルアミノ-9-メチルアデニン、（±）-N⁶-（エンド- 2'-ノルボルニル）-8-ピペリジニル-9-メチルアデニン、（±）-N⁶-（エンド-2' -ノルボルニル）-8-アミド-9-メチルアデニン、（±）-N⁶-［エンド-2'-（5'，6 '-（6"-ヒドロキシ）ベンゾ）ノルボルニル］-9-メチルアデニン、（±）-N⁶-［エンド-2'-（エンド-5'-ヒドロキシ）ノルボルニル］-9-メチルアデニン、およびN⁶-シクロペンチル-8-ジメチルアミノ-9-メチルアデニン。前記化合物は例示に過ぎず、いかなる限定も意味しない。 R₂によって表すことができる代表的な3〜7員の複素環置換基は、アジリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニルなどを含む。代表的なハロ基は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を含む。代表的なC_1-6アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチルおよびヘキシル基を含む。本発明の範囲内にある組成物は、本発明の化合物がその意図した目的を達成するのに有効な量で含有されるすべての組成物を含む。個々の要求は変動する一方、各成分の有効量の最適範囲の決定は当業者の技量に合致する。代表的には、上記化合物は、心肺蘇生後の利尿、徐脈、徐脈型不整脈および心臓麻痺を処置されるべき哺乳動物の体重の1日当たり、または上記化合物を腎臓保護薬として投与する場合、0.001〜100mg／kgの用量で、またはその薬学的に受容可能な塩の等量で、哺乳動物（例えばヒト）に経口投与することができる。好ましくは、約0.01〜約10mg／kgが、このような障害を処置または予防するために経口投与される。筋肉内注射には、用量は、一般に、経口用量の約半分である。例えば、適切な筋肉内用量は、約0.0005〜約50mg／kg、最も好ましくは約0.05〜約5mg／kgである。静脈内投与には、用量は、一般に、0.0001〜約10mg／kg、最も好ましくは約0.00 1〜約1mg／kgである。単位経口用量は、約0.1〜約7000mg、好ましくは約1〜約700mgの上記化合物を含み得る。単位用量は、各々が上記化合物またはその溶媒和物の約0.1〜約500、便宜には約0.1〜100mgを含有する1以上の錠剤として毎日1回以上投与できる。上記化合物を未加工の化学物質として投与するのに加え、本発明の化合物は、この化合物の薬学的に使用できる製剤への加工を容易にする賦形剤および補助剤からなる適切な薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学製剤の一部として投与することができる。好ましくは、製剤（特に、錠剤、糖衣錠、およびカプセル剤のような経口投与でき、好ましいタイプの投与に使用できる製剤、および坐剤のような直腸投与できる製剤）、ならびに注射または経口による投与用の適切な溶液は、賦形剤と共に、活性化合物の約0.01〜99パーセント、好ましくは約0.25 〜75パーセントを含有する。また、本発明の範囲内には、本発明の化合物の非毒性の薬学的に受容可能な塩も含まれる。塩は、本発明の特定の化合物の溶液を、塩化水素、酢酸、リンゴ酸、リン酸などのような薬学的に受容可能な非毒性酸の溶液と混合することにより形成される。本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物の有利な効果を受けることができるいずれの哺乳動物にも投与できる。このような動物のうち第一はヒトであるが、本発明はそれに限定されることを意図しない。本発明の薬学的組成物は、その意図した目的を達成するいずれの手段によっても投与できる。例えば、投与は、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮または頬経路によることができる。あるいは、または同時に、投与は経口経路によることもできる。投与する用量は、レシピエントの年齢、健康、および体重、同時処置の種類、もしあれば処置の頻度、および所望の効果の性質に依存する。薬理学的に活性な化合物に加え、新しい薬学製剤は、活性化合物の薬学的に使用できる製剤への加工を容易にする賦形剤および補助剤よりなる適切な薬学的に受容可能なキャリアを含有し得る。好ましくは、製剤（特に、錠剤、糖衣錠、およびカプセル剤のような経口投与でき、好ましいタイプの投与に使用できる製剤、および坐剤のような経直腸投与できる製剤）、ならびに注射または経口による投与用の適切な溶液は、賦形剤と一緒に、約0.01〜99パーセントの濃度で存在する。本発明の薬学製剤は、例えば、通常の混合、顆粒化、糖衣錠作製、溶解、または凍結乾燥プロセスによって、それ自体公知の方法で製造される。従って、経口用薬学製剤は、活性化合物を固体賦形剤と合せ、所望または必要であれば、錠剤または糖衣錠コアを得るために適切な補助剤を添加した後に、必要に応じて得られた混合物を粉砕し、顆粒剤の混合物を加工することにより得られる。適切な賦形剤は、特に、糖（例えば、ラクトースまたはスクロース、マンニトールまたはソルビトール）、セルロース調製物および／またはリン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム）のような充填剤、ならびに、例えば、トウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉、ジャガイモ澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムを用いる澱粉ペーストおよび／またはポリビニルピロリドンのような結合剤である。所望であれば、上記の澱粉およびカルボキシメチル澱粉、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、あるいはアルギン酸またはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）のような崩壊剤(disintegrat ing agent)を添加できる。補助剤は、とりわけ、流動調節剤および滑沢剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム）および／またはポリエチレングリコール）である。糖衣錠コアに、所望であれば、胃液に耐性の適切なコーティングを提供する。この目的には、必要に応じてアラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒または溶媒混合液を含有し得る濃縮した糖溶液を使用できる。胃液に耐性なコーティングを製造するために、アセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートのような適切なセルロース調製物の溶液が使用される。染料または色素を、例えば、同定、または活性化合物用量の組合せを特徴付けるために、錠剤または糖衣錠コーティングに添加することができる。経口使用できる他の薬学製剤は、ゼラチンから作製された押込(push-fit)カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤（例えば、グリセロールまたはソルビトール）から作製されたソフト密封カプセルを含む。押込カプセルは、ラクトースのような充填剤、澱粉のような結合剤、および／またはタクルまたはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、および必要に応じて安定剤と混合してもよい顆粒剤の形態の活性化合物を含有し得る。ソフトカプセルにおいて、活性化合物は、好ましくは脂肪油または流動パラフィンのような適切な液体に溶解または懸濁される。さらに、安定剤を添加することもできる。直腸使用できる可能な薬学製剤は、例えば、1以上の活性化合物と坐剤基剤との組合せからなる坐剤を含む。適切な坐剤基剤は、例えば、天然または合成トリグリセリド、またはパラフィン炭化水素である。さらに、活性化合物と基剤との組合せからなるゼラチン直腸カプセルを使用することも可能である。可能な基剤物質は、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン炭化水素を含む。非経口投与用の適切な処方は、水溶性形態（例えば水溶性塩）の活性化合物の水性溶液を含む。さらに、適切な油状注射懸濁液として活性化合物の懸濁液を投与できる。適切な親油性溶媒またはビヒクルは、脂肪油（例えば、ゴマ油）、または合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドまたはポリエチレングリコール-400（この化合物はPEG-400に可溶性である））を含む。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増大させる物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、および／またはデキストランを含有し得る。必要に応じて、上記懸濁液は安定剤も含有し得る。以下の実施例は本発明の方法および組成物を説明するが、限定的なものではない。通常臨床療法で遭遇し、当業者に明白な種々の状態およびパラメーターの他の適切な改変および適合は本発明の精神および範囲の範囲内である。実施例 R₁が低級アルキルである本発明の化合物は以下に示すように調製し得る（方法Ａ、ここでR₁はCH₃である）。プロセスは実施例13で詳細に記載する。方法Ａ方法Ａ-詳細な実施例：（±）-N⁶-（エンド-2'-ノルボルニル）-8-イソプロピルメチルアミノ-9-メチルアデニンの調製 N-メチルイソプロピルアミン５ml（47ミリモル）中の（実質的にMoriarty，R. M.ら、Tet.Lett.31:5887-90(1990)に従って（±）-N⁶-（エンド-2'-ノルボルニル）-9-メチルアデニン（米国特許第5,066,655号）のハロゲン化によって調製した）（±）-N⁶-（エンド-2'-ノルボルニル）-8-ヨード-9-メチルアデニン２gm （5.42ミリモル）の溶液を反応ボンベ中で135℃まで一晩加熱した。冷却した後、反応混合物をジクロロメタンに溶解し、水で抽出した。有機相を乾燥し（MgSO₄ ）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン（1： 1）；続いて酢酸エチル）上でクロマトグラフィーに供して生成物を得、これをマレイン酸塩に変換して明るい黄色固体347mgを得た。表IIに定義されるようにR₁がCH₃によって表され、R₃が置換されたノルボルニル基である本発明の化合物は、下記のように調製できる（方法Ｂ）。プロセスは実施例21に詳細に記載する。 R₂がHでない表IIの誘導体を調製するために、上記の置換されたノルボルナノンを、例えば、塩素でハロゲン化し、方法Ａの最後の２工程に示すように反応させる。方法Ｂ-詳細な実施例：（±）-N⁶-［エンド-2'-（エンド-5'-ヒドロキシ）-ノルボルニル］-9-メチルアデニンの調製Ａ．エンド-2-アミノノルボルナン-5-オンエチレンケタール２リットルのパールビン（Parr bottle）にノルボルナン-2，5-ジオンモノエチレンケタール(Ohkita，M.ら、J.Chem.Soc.Chem.Comm．1:37-38(1991))210gm（1 .25モル）、アミノジフェニルメタン238.3gm（1.25モル）、酢酸108ml（1.9モル）およびメタノール1.2リットルを充填した。窒素下、酸化パラジウム（IV）6.3 gを混合物に添加し、これを50psiの水素下、パール装置に入れた。この反応混合物を室温で２時間振盪し、その際、計算量の水素の取り込みが達成された。濾過およびロータリーエバポレーターでの濃縮により494.4gm（定量的収量）を得た。２リットルのパールビンに、この生成物、メタノール1.2リットル、および水酸化パラジウム17.5gmを窒素下で充填した。この混合物を、40psiの水素下で、6 8℃にて６時間パール装置にて水素添加し、次いで、反応物を室温で一晩振盪することによって冷却した。触媒を濾過によって除去し、濾液を濃縮してペースト状残渣を得た。ジエチルエーテルでの粉砕および乾燥によりエンド-2-アミノノルボルナン-5-オンエチレンケタールアセテート212.2gm（74％）を得た。Ｂ．（±）-N⁶-［エンド-2'-アミノノルボルナン-5-オン］-9-メチルアデニン窒素バブラーを取り付けた、メカニカルスターラーおよび冷却器を備えた５リットルの４口丸底フラスコにエンド-2-アミノノルボルナン-5-オンエチレンケタールアセテート201.4gm（0.88モル）、6-クロロ-9-メチルプリン151.7gm（0.9モル）、トリエチルアミン364.3gm（3.6モル）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム 3gm、および1-プロパノール２リットルを充填した。これを撹拌しつつ一晩加熱還流し、次いで、室温まで冷却した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して濃厚な褐色シロップとした。このシロップのジエチルエーテルでの粉砕により固体生成物207.8gm（78％）を得た。250mlの丸底フラスコにこの物質58.8gm（0.195M）、３N HCl 195ml、およびメタノール120mlを充填した。この混合物を蒸気浴で30分間加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を飽和炭酸カリウム水溶液とジクロロメタンとの間に分配した。２つの有機抽出物（2×300ml塩化メチレン）をプールし、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して淡褐色粘性オイル52.9gm（定量的収量）を得、これは放置すると固体化した。Ｃ．（±）-N⁶-［エンド-2'-（エンド-5'-ヒドロキシ）-ノルボルニル］-9-メチルアデニン１リットルの丸底フラスコに、メタノール490mlに溶解した上記化合物48.9gm （0.18M）を充填した。混合物を水浴中で冷却して約15℃とし、その際、水素化ホウ素ナトリウム3.5gm（0.09M）を撹拌しつつ一度に添加し、反応混合物を一晩撹拌した。固体（23.6gm）が一晩で形成され、濾過によって除去した。窒素気流下で加温することによって、メタノール濾液の容量を約175mlまで減少させた。冷却して、結晶の第２の収量を得た（5.2gm）。合わせた固体生成物をメタノール中に加温して溶解し、木炭で処理し、そして濾過した。濾液を最小容量まで減少させ、それと共に最終固体生成物を濾過し、乾燥して生成物23.7gm（50.8％）を得た。表IIIに定義されるようにR₁がCH₃によって表され、R₃が置換されたノルボルナン基である本発明の化合物は下記に示すように調製され得る（方法Ｃ）。このプロセスを実施例30に詳細に記載する（方法C-ii）。方法Ｃ上記方法において、クロロクロム酸ピリジニウムを「PCC」と省略する。方法Ｃ-詳細な実施例：（±）-N⁶-［エキソ-2'，（エキソ-5'-ヒドロキシ）ノルボルニル］-9-メチルアデニンの調製Ａ．エキソ-2'-アミノ、エキソ-5'-ヒドロキシノルボルナン乾燥ジメチルホルムアミド90ml中のエキソ-2-ヒドロキシ-5-エンド-トシルオキシノルボルナン9.9gm（0.035モル）およびアジ化ナトリウム11.4gm（0.175モル）の混合物を撹拌しつつ窒素下で80℃まで加熱した。28時間後、反応混合物を濃縮し、残渣を水とジクロロメタンとの間に分配した。有機物質を分離し、水相をジクロロメタンで再抽出し、その際、有機抽出物をプールし、乾燥し（MgSO₄ ）、そして濃縮して生成物５gmを得た。Ｂ．（±）-N⁶-［エキソ-2'，（エキソ-5'-ヒドロキシ）ノルボルニル］-9-メチルアデニン乾燥テトラヒドロフラン25ml中の上記の生成物の溶液を、テトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウムの１M溶液33mlにゆっくりと添加した。添加完了後、混合物を一晩撹拌し、その際、混合物を水1.5mlで処理し、次いで６N 水酸化ナトリウム1.5mlおよび水4.5mlで処理した。得られた混合物を濾過し、濃縮して次の工程で直接使用した。Ｃ．Ｂ）におけるアミン生成物を、方法Ｂについての詳細な実施例での工程Ｂ）に実質的に従って6-クロロ-9-メチルプリンと反応させた。単離は、まず酢酸エチル、次いで酢酸エチル／メタノール（8：2）を溶出溶媒として使用するフラッシュクロマトグラフィーを含む。適当な画分の濃縮により純粋な生成物100mg を得た。 R₃が：として定義される本発明の化合物は、下記で示すように調製され得る（方法Ｄ）。プロセスは実施例36につき詳細に記載する。方法Ｄ R'"=OHである化合物は三臭化ホウ素によるメチルエーテルの開裂によって調製される。方法Ｄ-詳細な実施例：（±）-N⁶-（エキソ-2'-アミノ-6'-ヒドロキシベンゾノルボルニル）-9-メチルアデニンの調製Ａ．（±）-N⁶-（エキソ-2'-アミノ-6'-ヒドロキシベンゾノルポルニル）-9- メチルアデニン以下の反応物を混合し、窒素下で一晩加熱還流した：エキソ-2-アミノ-6-メトキシベンゾノルボルナン440mg（2.33ミリモル）、6-クロロ-9-メチルプリン392m g（2.33ミリモル）、トリエチルアミン476mg（4.7ミリモル）、ヨウ化カリウム4 8mgおよび1-プロパノール20ml。次いで、反応混合物をペースト状残渣まで濃縮し、これをジクロロメタンと水との間に分配した。有機物質の乾燥（MgSO₄）および濃縮によりオイルを得、これをクロマトグラフィー（シリカゲル：100％酢酸エチルから95：5までの範囲の酢酸エチル／メタノールグラジエント）に通して生成物を得、これをマレイン酸塩（310mg）に変換した。Ｂ．（±）-N⁶-（エキソ-2'-アミノ-6'-ヒドロキシベンゾノルボルニル）-9- メチルアデニン窒素下、-70℃にて、Ａ)の生成物（88mg）をジクロロメタン２mlおよび三臭化ホウ素0.7ml（2.5当量）と混合し、30分間撹拌した。次いで、混合物を室温になるようにし、１時間還流した。冷却しながらメタノール１mlをゆっくりと添加することによって反応物をクエンチした。次いで、これを濃縮し、イソプロパノールおよび飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した後、得られた混合物を脱塩イオン交換 XDA-2カラムに充填した。溶出物の後処理（workup）により結晶性生成物を得た。 R₁がＨではない本発明の化合物は、9-メチル-6-クロロプリンの代わりに、Rob ins，R.ら、J.Am.Chem.Soc.79:490-4(1957)に従って、メチルアミンを所望のアルキルアミンで置換することにより、調製した種々の9-アルキル-6-クロロプリンを使用した以外は、方法Ｂに実質的に従って調製し得る。例示した化合物の薬理学試験薬理学試験方法を以下に記載する。本発明の化合物をアデノシンアンタゴニスト活性につき試験し、結果を表にまとめた。これらのデータは、アデノシンA₁レセプターについての化合物の選択性（A₁／A₂）およびアデノシンA₁レセプターにおけるそれらのインビトロ機能効力の測定を提供するように作成した。先行技術（Ukena，D.ら、FEBS Lett．215:203-8(1987): Thompson，R.ら、J.Med.Chem．34 :2877-82(1991); Olsson，R.，米国特許第5,066,655号参照）における比較例についての試験結果を参照目的で含める（実施例47：N⁶-シクロヘキシル-9-メチルアデニン、実施例48：N⁶-シクロペンチル-9-メチルアデニン、実施例49：N⁶-（エンド-2-ノルボルニル）-9-メチルアデニン）。１．レセプター親和性実験（放射性リガンド結合）組織（ウシ尾状核、モルモット皮質、モルモット線条）をブリンクマンポリトロン(Brinkman polytron)でホモジナイズし、４℃における10分間の40,000×g での遠心分離によって膜を収集した。膜を再懸濁および遠心分離によって洗浄し、再懸濁し、37℃にて、１U／mlのアデノシンデアミナーゼの存在下で15〜30分間インキュベートした。膜を希釈し、１回遠心分離し、再懸濁して0.5〜２mg蛋白質／mlの最終濃度とした。アデノシンデアミナーゼ（0.1U／ml）が、最終再懸濁液中に含まれた。膜の添加によってアッセイを開始した。本発明の化合物を以下の実験条件に付した：A₁測定／室温にて２時間［³H］CHAと共にインキュベート、A₂測定／室温にて１時間［³H］NECAと共にインキュベート。濾過によってアッセイを停止させ、濾紙をシンチレーションカウンターで計数した。MunsonおよびRodbard(1980)のリガンドプログラムを用いてデータを分析し、結果を以下の表VIに示す。これらのデータは、本発明の化合物で達成されたアデノシンA₁レセプター親和性および選択性の高程度を示す。２．アデノシン-A₁／A₂インビトロ機能試験（A₁アッセイ：陰性変力応答）−モルモット左心房を、95％O₂および５％CO₂ のガスを通したクレブスヘンセライト（Krebs Henseleit）溶液を満たした器官浴(organ bath)に入れ、そして31℃の温度に維持した。１gmの最初の休止張力を各組織にかけ、これを平衡化させた。心房は、電気的に刺激され、単収縮応答を引き起こした。アデノシンアゴニスト5'-N-エチルアミドアデノシンの累積的添加によって、電気的に誘発させた単収縮応答の阻害についての用量-応答曲線を得た。組織洗浄の後、固定した濃度の試験化合物を添加し、そして組織を１時間平衡化させ、その後、アデノシンアゴニスト5'-N-エチルカルボキシアミドアデノシン（NECA）を累積的に添加して新しい用量応答曲線を得た。この手順を異なる固定濃度の試験化合物で繰り返して一群の用量応答曲線を得た。得られた濃度 - 効果曲線からSchildプロットを作成し、K_B（アンタゴニスト解離定数）値を得た。結果（表VII参照）をK_B値（組織アデノシンレセプター集団の半分が試験化合物によって占められる試験化合物の濃度）として表す。（A₂アッセイ：血管拡張）−モルモットから単離した胸部大動脈を環状セグメントに切り、37℃の上記溶液中での等長力の測定用の平行ワイヤ間に置いた。２ gmの最初の休止張力を各組織に与え、次いで、これを１時間平衡化させた。フェニルエフリン（phenylephrin）（３μM）を各組織に添加して、収縮応答を生じさせ、一旦これが得られたら、試験化合物を添加し、１時間平衡化させた。0.5M 単位の増加分のNECAを添加して濃度効果曲線を得た。応答はフェニルエフリン誘導収縮のパーセント阻害として表わされた。データ分析は上記のA₁アッセイと同様にして行い、結果はK_B値として表わされた。これらのデータは、インビトロ機能活性および選択性（A₁-対-A₂）におけるアデノシンA₁レセプターの高程度を示す。これまで本発明を十分に記載してきたが、当業者にとって、本発明の範囲またはその任意の実施態様に影響することなく、条件、処方、および他のパラメーターの広くかつ等価の範囲の中で、本発明が実施され得ることは、理解されるであろう。本明細書中で引用されたすべての特許および出版物は、そのまま本明細書中で参考として援用する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ウワイダ，イブラヒムエム. アメリカ合衆国バージニア 23236，リッチモンド，カーディフロード 8929 (72)発明者クサック，ノエルジェイ. アメリカ合衆国バージニア 23233，リッチモンド，ギブソンズランディングドライブ 10418

Claims

【特許請求の範囲】１．下式を有する化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩：ここで、R₁はC₁〜C₄直鎖または分岐鎖アルキルであり；R₂はH、-OR₁、-SR₁、-NH (R₁)、-N(R₄)(R₅)、アミノカルボニル、ハロゲン、および-CNよりなる群から選択され、ここで、R₄およびR₅は独立してC₁〜C₆直鎖または分岐鎖アルキルであるか、あるいは一緒になって3〜7員のヘテロシクロアルキル置換基を形成し、該ヘテロ原子は窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択され、必要に応じて窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を含み；R₃はシクロペンチルまたは：であり、ここで、R'およびR"は独立してH、=O、-OH、または-NH₂であり、但し、R'および R"は一緒になってR₃として以下の構造：を形成し得、ここで、Rは-OHまたは-NH₂であり；但し、R₃がシクロペンチルまたはノルボルニルである場合、R₂はHまたはハロゲンであり得ない。２．R₃が：であり、R'およびR"が独立して-OHまたは-NH₂である、請求項1に記載の化合物。３．R₃がシクロペンチルである、請求項1に記載の化合物。４．R₁がメチルである、請求項3に記載の化合物。５．R₁がメチルである、請求項2に記載の化合物。６．R₃が：であり、Rが-OHまたは-NH₂である、請求項1に記載の化合物。７．R₁がメチルである、請求項6に記載の化合物。８．R₂がH、-NH(R₁)、-N(R₄)(R₅)、-OR₁、-SR₁、ハロゲン、または-CNである、請求項2に記載の化合物。９．R'が-OHであり、R"が水素である、請求項8に記載の化合物。１０．R₂がメチルチオまたはメトキシである、請求項9に記載の化合物。１１．R₄およびR₅が独立してC₁〜C₃アルキル基である、請求項9に記載の化合物。１２．R₄がメチルであり、R₅がイソプロピルである、請求項11に記載の化合物。１３．化合物（±）-N⁶-［エンド-2'-（エンド-5'-ヒドロキシ）ノルボルニル］ -9-メチルアデニン、またはその薬学的に受容可能な塩。１４．化合物（±）-N⁶-［エンド-2'-（エンド-5'-ヒドロキシ）ノルボルニル］ -8-イソプロピルメチルアミノ-9-メチルアデニン、またはその薬学的に受容可能な塩。１５．化合物（±）-N⁶-［エンド-2'-ノルボルニル］-8-イソプロピルメチルアミノ-9-メチルアデニン、またはその薬学的に受容可能な塩。１６．請求項1に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物。１７．アデノシンA₁レセプター活性化の阻害を必要とする哺乳動物においてアデノシンA₁レセプター活性化を阻害する方法であって、下式を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法：ここで、R₁はC₁〜C₄直鎖または分岐鎖アルキルであり；R₂はH、-OR₁、-SR₁、-NH (R₁)、-N(R₄)(R₅)、アミノカルボニル、ハロゲン、および-CNよりなる群から選択され、ここで、R₄およびR₅は独立してC₁〜C₆直鎖または分岐鎖アルキルであるか、あるいは一緒になって3〜7員のヘテロシクロアルキル置換基を形成し、該ヘテロ原子は窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択され、ここで、該ヘテロシクロアルキル置換基は必要に応じて窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を含み得；R₃はシクロペンチルまたは：であり、ここで、R'およびR"は独立してH、=O、-OH、または-NH₂であり、但し、R'および R"は一緒になってR₃として以下の構造：を形成し得、ここで、Rは-OHまたは-NH₂であり；但し、R₃がシクロペンチルまたはノルボルニルである場合、R₂はHまたはハロゲンであり得ない。１８．R₃が：であり、R'およびR"が独立して-OHまたは-NH₂である、請求項17に記載の方法。１９．R₁がメチルである、請求項18に記載の方法。２０．R₃が：であり、Rが-OHまたは-NH₂である、請求項17に記載の方法。２１．R₁がメチルである、請求項20に記載の方法。２２．R₂がH、-NH(R₁)、-N(R₄)(R₅)、-OR₁、-SR₁、ハロゲン、または-CNである、請求項18に記載の方法。２３．R'が-OHであり、R"が水素である、請求項21に記載の方法。２４．R₄およびR₅が独立してC₁〜C₃アルキル基である、請求項23に記載の方法。２５．R₄がメチルであり、R₅がイソプロピルである、請求項24に記載の方法。２６．前記化合物が（±）-N⁶-［エンド-2'-ノルボルニル］-8-イソプロピルメチルアミノ-9-メチルアデニンである、請求項17に記載の方法。２７．前記化合物が（±）-N⁶-［エンド-2'-（エンド-5'-ヒドロキシ）ノルボルニル］-9-メチルアデニンである、請求項17に記載の方法。２８．前記化合物が（±）-N⁶-［エンド-2'-（エンド-5'-ヒドロキシ）ノルボルニル］-8-イソプロピルメチルアミノ-9-メチルアデニンである、請求項17に記載の方法。２９．利尿を誘導し、腎臓を急性または慢性腎不全から保護し、昏睡からの回復を促進し、除細動または心肺蘇生から得られる治療結果を改善し、心停止法手順後の心臓機能を回復させ、または間欠性跛行を処置もしくは予防する方法であって、下式を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量をそれを必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する、方法：ここで、R₁はC₁〜C₄直鎖または分岐鎖アルキルであり；R₂はH、-OR₁、-SR₁、-NH (R₁)、-N(R₄)(R₅)、アミノカルボニル、ハロゲン、および-CNよりなる群から選択され、ここで、R₄およびR₅は独立してC₁〜C₆直鎖または分岐鎖アルキルであるか、あるいは一緒になって3〜7員のヘテロシクロアルキル置換基を形成し、該ヘテロ原子は窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択され、ここで、該ヘテロシクロアルキル置換基は必要に応じて窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を含み得；R₃はシクロペンチルまたは：であり、ここで、R'およびR"は独立してH、=O、-OH、または-NH₂であり、但し、R'および R"は一緒になってR₃として以下の構造：を形成し得、ここで、Rは-OHまたは-NH₂であり；但し、R₃がシクロペンチルまたはノルボルニルである場合、R₂はHまたはハロゲンであり得ない。３０．R₃が：であり、R'およびR"が独立して-OHまたは-NH₂である、請求項29に記載の方法。３１．R₁がメチルである、請求項30に記載の方法。３２．R₃が：であり、Rが-OHまたは-NH₂である、請求項29に記載の方法。３３．R₁がメチルである、請求項32に記載の方法。３４．R₂がH、-NH(R₁)、-N(R₄)(R₅)、-OR₁、-SR₁、ハロゲン、または-CNである、請求項30に記載の方法。３５．R'が-OHであり、R"が水素である、請求項33に記載の方法。３６．R₄およびR₅が独立してC₁〜C₃アルキル基である、請求項35に記載の方法。３７．R₄がメチルであり、R₅がイソプロピルである、請求項36に記載の方法。３８．前記化合物が（±）-N⁶-［エンド-2'-ノルボルニル］-8-イソプロピルメチルアミノ-9-メチルアデニンである、請求項29に記載の方法。３９．前記化合物が（±）-N⁶-［エンド-2'ー（エンド-5'-ヒドロキシ）ノルボルニル］-9-メチルアデニンである、請求項29に記載の方法。４０．前記化合物が（±）-N⁶-［エンド-2'-（エンド-5'-ヒドロキシ）ノルボルニル］-8-イソプロピルメチルアミノ-9-メチルアデニンである、請求項29に記載の方法。