PL169022B1 - Method of obtaining novel derivatives of para-substituted phenyl-4-oxybutane amine - Google Patents
Method of obtaining novel derivatives of para-substituted phenyl-4-oxybutane amineInfo
- Publication number
- PL169022B1 PL169022B1 PL91295029A PL29502991A PL169022B1 PL 169022 B1 PL169022 B1 PL 169022B1 PL 91295029 A PL91295029 A PL 91295029A PL 29502991 A PL29502991 A PL 29502991A PL 169022 B1 PL169022 B1 PL 169022B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- general formula
- formula
- hal
- halogen
- chlorine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
Abstract
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-fenylo-4-oksy1-aminobutanu o ogólnym wzorze IThe subject of the invention is a process for the preparation of new 4-phenyl-4-oxy-1-aminobutane derivatives of the general formula I
(CH_)(CH_)
R,R,
Rc (I) w którym R4 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca a R5 oznacza rodnik chlorowcobenzylowy o wzorzeR c (I) where R4 is a hydrogen atom or a halogen atom and R5 is a halogen benzyl radical of the formula
169 022 w którym Z oznacza atom chlorowca, lub R5 oznacza etoksyetyl, Ró oznacza grupę HOH, H =0 lub —O-tetrahydropiranyl, R7 oznacza tert-butyl, karboksyl lub169 022 where Z is halogen, or R5 is ethoxyethyl, R6 is HOH, H = 0 or -O-tetrahydropyranyl, R7 is tert-butyl, carboxyl or
CHI 3 CHI 3
-C-C00H,-C-C00H,
CHCH
Sposobem według wynalazku wytwarza się również sole związków o ogólnym wzorze I z kwasem mineralnym lub organicznym, korzystnie dopuszczalne farmaceutycznie. Te z nich, które nie mogą być stosowane w lecznictwie, jak jodany, nadjodany, sole Reineche lub pikryniany, służą do wydzielania, oczyszczania lub oznaczania.The method of the invention also produces salts of the compounds of general formula I with a mineral or organic acid, preferably pharmaceutically acceptable. Those that cannot be used medicinally, such as iodates, periodates, Reineche salts or picrates, are used for isolation, purification or determination.
Z drugiej strony cząsteczki o ogólnym wzorze I zawierają co najmniej jeden atom węgla asymetrycznego i z tego względu mogą być rozdzielane na izomery optyczne, zwłaszcza przez krystalizację soli z kwasem chiralnym, takim jak kwas d-kamfosulfonowy, kwas dibenzoilowinowy, kwas N,N-dietylotartramowy, kwas d-glukozo-1-fosforowy.On the other hand, molecules of the general formula I contain at least one asymmetric carbon atom and can therefore be separated into optical isomers, especially by crystallization of salts with a chiral acid such as d-camphosulfonic acid, dibenzoyltartaric acid, N, N-diethylartramic acid, d-glucose-1-phosphoric acid.
Związki o ogólnym wzorze I mogą być również rozdzielane na swoje izomery optycznie czynne przez estryfikację kwasem optycznie czynnym jak kwas 1 -mentoksyoctowy i następnie odpowiednie zmydlenie. Możliwe jest także rozdzielenie tych estrów przez hydrolizę enzymatyczną lub chromatografowanie na kolumnie wypełnionej chiralnym absorbentem.The compounds of general formula I can also be separated into their optically active isomers by esterification with an optically active acid, such as 1-menthoxyacetic acid, followed by appropriate saponification. It is also possible to separate these esters by enzymatic hydrolysis or chromatography on a column packed with a chiral absorbent.
Sposób wytwarzania nowych związków o ogólnym wzorze I,The method of producing new compounds of the general formula I,
w którym R4 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca a R5 oznacza rodnik chlorowcobenzylowy o wzorzewhere R4 is hydrogen or halogen and R5 is a halogen benzyl radical of the formula
CH // w którym Z oznacza atom chlorowca, lub R5 oznacza etoksyetyl, Rć oznacza grupę HOH, H =0 lub —O-tetrahydropiranyl, R7 oznacza tert-butyl, karboksyl lub grupęCH // where Z is a halogen atom, or R5 is ethoxyethyl, R6 is HOH group, H = 0 or -O-tetrahydropyranyl, R7 is tert-butyl, carboxyl or
CHI 3 CHI 3
-C-C00H,-C-C00H,
CH.CH.
według wynalazku polega na tym, że kondensuje się chlorowcobenzimidazol o ogólnym wzorze IIaccording to the invention, a halobenzimidazole of the general formula II is condensed
Hal '•Wv (II)Hal '• Wv (II)
169 022 w którym R ma poprzednio podane znaczenie a Hal oznacza atom chloru lub bromu, z pochodną chlorowcową wybraną z grupy obejmującej pochodną benzylową o ogólnym wzorze ID169 022 in which R has the meaning given above and Hal is chlorine or bromine, with the halogen derivative selected from the group consisting of the benzyl derivative of general formula ID
i halogenków etoksyetylu o ogólnym wzorze III' (III)and ethoxyethyl halides of general formula III '(III)
CH3-CH2-O-CH2CHąHal w których to wzorach Hal oznacza atom chloru lub bromu, a Z oznacza atom chlorowca i otrzymaną chlowowcową podstawioną pochodną benzimidazolu o ogólnym wzorze IVCH3-CH2-O-CH2CH4Hal in which formulas Hal represents a chlorine or bromine atom and Z represents a halogen atom and the resulting halogen substituted benzimidazole derivative of the general formula IV
(IV) w którym R4 i R 5 mają wyżej podane znaczenia kondensuje się z piperazyną w rozpuszczalniku wybranym spośród węglowodorów aromatycznych, nie podstawionych lub podstawionych, w temperaturze zawartej miedzy 40° a temperaturą wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 do 24 godzin, po czym otrzymaną pochodną benzimidazolową o ogólnym wzorze V(IV) wherein R4 and R5 are as defined above is condensed with piperazine in a solvent selected from unsubstituted or substituted aromatic hydrocarbons at a temperature comprised between 40 ° and the reflux temperature of the solvent for 4 to 24 hours, whereby the obtained benzimidazole derivative of general formula V
(V) w którym R4 oznacza atom chloru lub wodoru, a R5 ma wyżej podane znaczenie kondensuje się z 4-chlorowco-1-(4-R7-fenylo) butanem o wzorze VI(V) where R4 is chlorine or hydrogen and R5 is as defined above is condensed with 4-halo-1- (4-R7-phenyl) butane of formula VI
(CH2}3 (CH 2 } 3
Hal (VI) w którym Hal oznacza atom chloru lub bromu, a R& i R7 mają wyżej podane znaczenie i ewentualnie otrzymany związek o wzorze I utlenia się działaniem metalicznego czynnika utleniającego do ketonu lub przekształca w sól addycyjną z kwasem nieorganicznym lub organicznym.Hal (VI) in which Hal represents a chlorine or bromine atom and R < 7 > and R7 are as defined above, and the optionally obtained compound of formula I is oxidized to a ketone by the action of a metallic oxidizing agent or converted into an addition salt with an inorganic or organic acid.
Tak otrzymane związki o ogólnym wzorze I, zawierające podstawnik benzimidazolowy mogą być:The compounds of general formula I thus obtained having a benzimidazole substituent can be:
- utleniane do odpowiedniego ketonu przez działanie metalicznego czynnika utleniającego- oxidized to the corresponding ketone by the action of a metallic oxidizing agent
- przekształcane w sole addycyjne z kwasem mineralnym lub organicznym- converted into addition salts with a mineral or organic acid
- oczyszczane metodami fizycznymi lub chemicznymi, na przykład przez krystalizację lub chromatografię- purified by physical or chemical methods, for example, crystallization or chromatography
- identyfikowane i oznaczane ze względu na próby farmakologiczne klasycznymi metodami analizy, takimi jak analiza elementarna, fotometria w podczerwieni, ultrafiolecie, magnetyczny rezonans jądrowy, wysokosprawna chromatografia cieczowa.- identified and determined due to pharmacological tests with classical methods of analysis, such as elemental analysis, infrared and ultraviolet photometry, nuclear magnetic resonance, high-performance liquid chromatography.
Związki o ogólnym wzorze I odznaczają się korzystnymi właściwościami farmakologicznymi antyhistaminowymi i antyalergicznymi. Pochodne o ogólnych wzorach IThe compounds of general formula I are distinguished by favorable pharmacological antihistaminic and antiallergic properties. Derivatives of general formulas I.
169 022 i ich dopuszczalne fizjologicznie sole mają zwłaszcza właściwości antyhistaminowe przez działanie na receptory H1 tego samego typu jakie napotkano w Astemizolu.169 022 and their physiologically acceptable salts in particular have antihistamine properties by acting on H1 receptors of the same type as found in Astemizole.
Związki o ogólnym wzorze I znajdują w związku z tym zastosowanie w lecznictwie, zwłaszcza w zaburzeniach alergicznych i w leczeniu astmy.The compounds of general formula I are therefore used in medicine, in particular in the treatment of allergic disorders and in the treatment of asthma.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku stosuje się w kompozycjach farmaceutycznych, zawierających jako składnik czynny pochodną o ogólnym wzorze I lub jedną z jej fizjologicznie dopuszczalnych soli, zmieszane lub połączone z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.The compounds according to the invention are used in pharmaceutical compositions containing, as active ingredient, a derivative of the general formula I or one of its physiologically acceptable salts, mixed or combined with a pharmaceutically acceptable carrier.
Tak otrzymane kompozycje farmaceutyczne występują korzystnie w postaciach przystosowanych do podawania doustnie, takich jak na przykład tabletki, drażetki, kapsułki żelatynowe, lub jako preparaty przystosowane do podawania drogą podjęzykową, nosową, oczną, nadających się do wstrzyknięć, do picia, jak również do aerozoli lub do drogi odbytniczej. Dawka jednostkowa będzie mogła zawierać się miedzy 1 mg i 20 mg. Dawka dzienna zmienia się między 1 i 100 mg u osób dorosłych. Następujące przykłady podano jako nie ograniczające i objaśniające wynalazek. Temperatury topnienia, z wyjątkiem wzmianki przeciwnej zostały oznaczone w aparacie Mettlera. Widma w podczerwieni otrzymano za pomocą spektrofotometru Perkin-Elmera 1600 seri FTIR. Widma UV - za pomocą spektrofotometru Kontron, Uvikon 860. Oznaczenia HPLC (wysoko sprawna chromatografia cieczowa) wykonywano na aparacie Waters 600 E wyposażony w integrator APC4.The pharmaceutical compositions thus obtained are preferably in forms adapted for oral administration, such as, for example, tablets, dragees, gelatine capsules, or as preparations adapted for administration by sublingual, nasal, ocular, injectable, drinking, aerosol or aerosol or to the rectal tract. The unit dose may be between 1 mg and 20 mg. The daily dose varies between 1 and 100 mg in adults. The following examples are given as non-limiting and illustrative of the invention. Melting points, except to the contrary, were determined in a Mettler apparatus. Infrared spectra were obtained with a Perkin-Elmer 1600 series FTIR spectrophotometer. UV spectra - on a Kontron spectrophotometer, Uvikon 860. HPLC (high performance liquid chromatography) determinations were performed on a Waters 600 E instrument equipped with an APC4 integrator.
Przykład 1-(4-fluorobenzylo)-2-[4-(4-tert-butylofenylo)-4-hydroksybutylo) piperazynojbenzimidazolExample 1- (4-fluorobenzyl) -2- [4- (4-tert-butylphenyl) -4-hydroxybutyl) piperazinebenzimidazole
Stadium A: 2-chlorobenzimidazolStage A: 2-chlorobenzimidazole
Rozwtór 2-hydroksybenzimidazolu (40,2g) w 93 ml tlenochlorku fosforu doprowadzono do wrzenia przy mieszaniu w ciągu 6 godzin. W końcu reakcji doprowadza się do -10°C i hydrolizuje 100g potłuczonego lodu i 100 ml lodowatej wody. Dodaje się wolno 249 ml 10n roztworu wodorotlenku sodu dla uzyskania obojętnego pH. Produkt jest odsączony, przemyty minimalną ilością wody, kryształy dodano do gorącego etanolu. Po ochłodzeniu odsącza się i zatęża do sucha wyciąg alkoholowy.A solution of 2-hydroxybenzimidazole (40.2 g) in 93 ml of phosphorus oxychloride was brought to reflux with stirring for 6 hours. At the end of the reaction, it is brought to -10 ° C and 100 g of crushed ice and 100 ml of ice water are hydrolyzed. 249 ml of 10N sodium hydroxide solution are slowly added to achieve neutral pH. The product is filtered off, washed with a minimum amount of water, the crystals are added to hot ethanol. After cooling, the alcoholic extract is filtered and concentrated to dryness.
Stadium B: 2-chloro-1-(4-fluorobenzylo)benzimidazol 11g 2-chlorobenzimidazolu przeprowadza się w roztwór w 74 ml wody i 17,35 ml 30% roztworu wodorotlenku sodu. Mieszaninę doprowadza się do 82°C i dodaje wolno 23,76g chlorku 4-fluorobenzylu przez 5 godzin. Gdy reakcja jest zakończona, ochładza się do 20°C i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Produkt jest krystalizowany z octanu etylu.Stage B: 2-chloro-1- (4-fluorobenzyl) benzimidazole 11 g of 2-chlorobenzimidazole are dissolved in 74 ml of water and 17.35 ml of 30% sodium hydroxide solution. The mixture is brought to 82 ° C and 23.76 g of 4-fluorobenzyl chloride are slowly added over 5 hours. When the reaction is complete, it is cooled to 20 ° C and extracted with methylene chloride. The product is crystallized from ethyl acetate.
Stadium C: 1-(4-fluorobenzylo)-2-piperazynylobenzimidazol 40,8g bezwodnej piperazyny i 60g 2-chloro-(4-fluorobenzylo)-benzimidazolu wprowadza się do 168 ml ksylenu. Mieszaninę doprowadza się do 80°C podczas 10 godzin. Gdy reakcja już nie postępuje, sprowadza się temperaturę do 20°C i doprowadza pH do 2 30% wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego. Przemywa się wodą, następnie doprowadza się do pH 11 węglanem sodu. Produkt ekstrahuje się eterem izopropylowym. Ostatecznie otrzymuje się 46g produktu.Stage C: 1- (4-fluorobenzyl) -2-piperazinylbenzimidazole 40.8 g of anhydrous piperazine and 60 g of 2-chloro- (4-fluorobenzyl) benzimidazole are introduced into 168 ml of xylene. The mixture is brought to 80 ° C. during 10 hours. After the reaction has stopped, the temperature is brought to 20 ° C and the pH is adjusted to 2 with 30% aqueous hydrochloric acid. It is washed with water, then adjusted to pH 11 with sodium carbonate. The product is extracted with isopropyl ether. Ultimately, 46 g of product are obtained.
Stadium D: 1 -(4-fluorobenzylo)-2-[4-(4-tert-butylofenylo)-4-hydroksybutylo)piperazyno]benzimidazol 28,45g 2-piperazyno-1-(4-fluorobenzylo)benzimidazolu, 9,7g węglanu sodu, 13,66g jodku sodu i 30g 4-chloro-1-[4-tertbutylo]fenylo-1-tetrahydropiranyloksybutanu miesza się z 80 ml n-butanolu. Roztwór jest doprowadzony do 100°C w ciągu 16 godzin. Gdy reakcja jest zakończona, produkt jest ekstrahowany eterem izopropylowym, faza organicznajest przemywana do zobojętnienia, następnie zatężana do sucha. Alkoholową grupę funkcyjną uwalnia się przez hydrolizę 0,6% roztworem kwasu chlorowodorowego w ciągu 45 minut. Produkt ekstrahuje się na nowo eterem, zobojętnia węglanem sodu i krystalizuje z eteru izopropylowego z minimalną ilością etanolu. Ostatecznie otrzymuje się 19,90g czystego produktu, mającego temepraturę topnienia: 179°C.Stage D: 1- (4-fluorobenzyl) -2- [4- (4-tert-butylphenyl) -4-hydroxybutyl) piperazine] benzimidazole 28.45g 2-piperazine-1- (4-fluorobenzyl) benzimidazole, 9.7g sodium carbonate, 13.66 g of sodium iodide and 30 g of 4-chloro-1- [4-tertbutyl] phenyl-1-tetrahydropyranyloxybutane are mixed with 80 ml of n-butanol. The solution is brought to 100 ° C in 16 hours. When the reaction is complete, the product is extracted with isopropyl ether, the organic phase is washed neutral, then concentrated to dryness. The alcohol functional group was released by hydrolysis with 0.6% hydrochloric acid solution for 45 minutes. The product is re-extracted with ether, neutralized with sodium carbonate and crystallized from isopropyl ether with a minimum amount of ethanol. Finally, 19.90 g of pure product are obtained, having a melting point: 179 ° C.
Analiza: C32H39N4OF % obliczono: C 74,70 H 7,58 N 10,89 F 3,69 znaleziono: 73,57 7,73 10,71 3,66Analysis: C32H39N4OF% Calculated: C 74.70 H 7.58 N 10.89 F 3.69 Found: 73.57 7.73 10.71 3.66
UV (MeOH): maks. nm: 285,6 - 248,8 i 213 IR (KBr): cm'1: 954, 1080, 1129, 1609, 3222UV (MeOH): max nm: 285.6 - 248.8 and 213 IR (KBr): cm ' 1 : 954, 1080, 1129, 1609, 3222
169 022169 022
NMR [’H] (CDCl 3, wzorzec wewnętrzny TMS, w ppm): 1,3 (S, 9H, C(CH3)3), 4,65(td, 1H,NMR ['H] (CDCl3, TMS internal standard, in ppm): 1.3 (S, 9H, C (CH3) 3), 4.65 (td, 1H,
-CH-O), 5,15(S, 2H, -CH2-benzyl), 6,90-7,65 (M, 12 arom)-CH-O), 5.15 (S, 2H, -CH2-benzyl), 6.90-7.65 (M, 12 arom)
Chlorowodorek: temperatura topnienia 173-175,5°CHydrochloride: mp 173-175.5 ° C
Fumaran: temperatura topnienia 196-197°CFumarate: mp 196-197 ° C
Przykłady sporządzania postaci farmaceutycznychExamples of the preparation of pharmaceutical forms
A) Kapsułki żelatynoweA) Gelatin capsules
Składnik czynny 20gActive ingredient 20g
Laktoz 100gLactose 100g
Celuloza mikrokrystaliczna 22gMicrocrystalline cellulose 22g
Stearynian magnezu lgMagnesium stearate lg
Krzemionka koloidalnalg qs na 100 kapsułek żelatynowychColloidal silica [qs] per 100 gelatin capsules
B) TabletkiB) Tablets
Składnik czynny 50gActive ingredient 50g
Laktoza do prasowania 1360gPressing lactose 1360g
Avicel PH 101 200gAvicel PH 101 200g
Precirol 20gPrecirol 20g
Krzemionka koloidalna 20g qs na 10000 tabletekColloidal silica 20g qs per 10,000 tablets
C) Roztwór do piciaC) Drinking solution
Składnik czynny 110 mgActive ingredient 110 mg
Środki konserwujące lmgPreservatives lmg
Sorbitol roztwór 70% 50gSorbitol solution 70% 50g
Alkohol 95° 20gAlcohol 95 ° 20g
Woda oczyszczona qs ad 110gPurified water qs ad 110g
D) Do wstrzyknięćD) For injection
Składnik czynny (S/postać soli) jako zasada 1 mgActive ingredient (S / salt form) base 1 mg
Chlorek sodu 5mgSodium chloride 5 mg
Fosforan jednozasadowy qs Ph 5,5/6Monobasic phosphate qs Ph 5.5 / 6
Woda PPI qs ad 5 mlPPI water qs ad 5 ml
E) CzopkiE) Suppositories
Składnik czynny 2,,5 mgActive ingredient 2, 5 mg
Witepsol H35/H37/50/50 qs ad 3gWitepsol H35 / H37 / 50/50 qs ad 3g
F) AerozoleF) Aerosols
Składnik czynny 33%Active ingredient 33%
Sorbitolu trójoleinian 2 do 2,5%Sorbitol trioleate 2 to 2.5%
Czynnik wytłaczający qs ad 100%Extruding factor qs ad 100%
G) Płynny do oczuG) Eye liquid
Składnik czynny w postaci chlorowodorku 1 mgThe active ingredient in the form of hydrochloride 1 mg
Chlorek benzalkoniowy 0,00125 mgBenzalkonium chloride 0.00125 mg
Woda oczyszczona qs ad 5 mlPurified water qs ad 5 ml
Badania farmakologiczne związków według wynalazkuPharmacological studies of compounds according to the invention
Badania farmakologiczne związków według wynalazku obejmowały dwa aspekty: oznaczanie działania podstawowego typu antyhistaminowego H11 badanie ewentualnych niepożądanych zjawisk wtórnych w centralnym układzie nerwowym (SNC). Do każdego z tych dwóch celów można było użyć albo metody in vitro pomiaru powinowactwa do receptorów specyficznych albo badania na wyodrębnionych narządach jako modelach działania farmakologicznego in vivo.The pharmacological studies of the compounds according to the invention included two aspects: determination of the primary activity of the antihistamine H11 type, investigation of possible undesirable secondary effects in the central nervous system (SNC). For each of these two purposes, either the in vitro method of measuring the affinity for specific receptors or the study on specific organs could be used as models of in vivo pharmacological activity.
I Oznaczania działania anty-H1I Determination of anti-H1 activity
1.1. Pomiar powinowactwa do receptorów H11.1. Measurement of affinity for H1 receptors
Badane związki, o rosnących stężeniach, są inkubowane z preparatami błonowymi homogenatów z kory mózgowej szczura lub płuca świnki morskiej w obecności ligandu specyficznego receptorów H1: mepiraminy znaczonej trytem o ustalonym stężeniu 2nM. Po 30 minutach w 25°C przy pH 7,4 w buforze 50 nM Tris-HC1 dla błon kory mózgowej lub 0,5 M Na2HPO4/The test compounds, in increasing concentrations, are incubated with membrane preparations of homogenates from rat cerebral cortex or guinea pig lung in the presence of a specific ligand for H1 receptors: tritium mepyramine at a fixed concentration of 2nM. After 30 minutes at 25 ° C at pH 7.4 in 50 nM Tris-HCl buffer for cortical membranes or 0.5 M Na2HPO4 /
169 022 /KH2PO4 dla błon płuca, pozostała część związana ligandu znaczonego trytem jest liczona przez scyntylację w środowisku ciekłym po odsączeniu na aparacie Brandela i kilkakrotnym przemyciu. Zależność miedzy stężeniem badanego związku i hamowaniem wiązania specyficznego mepiraminy znaczonej trytem do receptorów H1 pozwala obliczyć stężenie hamujące w 50% (CI50).169,022 / KH2PO4 for lung membranes, the remaining bound tritium-labeled ligand is counted by liquid scintillation after filtration on a Brandel apparatus and washing several times. The relationship between the concentration of the test compound and the inhibition of the specific binding of tritium labeled mepyramine to the H1 receptors allows the calculation of the 50% inhibitory concentration (CI50).
W takich warunkach doświadczalnych, związek z przykładu I wykazuje CI50 1,1 x 10‘6M wobec receptorów H1 kory mózgowej szczura oraz 2,7 x 10'&M wobec receptora H1 płuca świnki morskiej w stosunku odpowiednio do 1 x 10’6M i 3,2 x 106M dlaterfenadyny substancji anty-H1, nie uśmierzającej, odniesienia (Woodward and Munro, 1982). Te dwa produkty posiadają więc in vitro bardzo podobne powinowactwo do receptorów H1 dla dwóch różnych gatunków.In these experimental conditions, the compound of Example I exhibits an IC50 of 1.1 x 10 -6 M to the H1 receptors of rat cerebral cortex and 2.7 x 10 & M towards the H1 receptor of guinea pig lungs in the ratio of 1 x 10 -6 M and 3.2 x 10 6 M dlaterfenadyny active anti-H1 without relieving references (Woodward and Munro, 1982). The two products therefore have very similar in vitro affinity for H1 receptors for two different species.
1.2. Badania wyodrębnionego jelita krętego świnki morskiej1.2. Studies of the isolated guinea pig ileum
Kolejne stężenia badanych związków badano w stosunku do takiej samej serii rosnących stężeń histaminy, która działa przez swe receptory H1 na włókna mięśni gładkich ścianki jelita krętego umieszczonej w kąpieli utrzymującej przy życiu według metody opisanej szczegółowo przez Perry i wsp. (1970). Przesunięcie zależności między efektem skurczowym i stężeniem histaminy przez badany związek, określa działanie anty-H1.Sequential concentrations of test compounds were tested against the same series of increasing concentrations of histamine that act through its H1 receptors on the smooth muscle fibers of the ileal wall placed in a sustaining bath according to the method detailed by Perry et al. (1970). The shift of the relationship between the contractile effect and the histamine concentration by the test compound determines the anti-H1 effect.
W takich warunkach doświadczalnych związek z przykładu I i terfenadyna zachowują się w sposób bardzo zbliżony: brak efektu przy 10’7M, hamowanie typu kompetytywnego (to jest pozwalającego odzyskać całkowite działanie histaminy przy stężeniu wyższym) przy 10-M, i hamowanie częściowo odwracalne (to jest antagonizujące część skurczu wzbudzonego przez histaminę niezależnie od jej stężenia) przy 10'5M. O ile związek z przykładu I zdaje się trochę bardziej czynny niż terfenadyna przy 10'6M, wydaje się być odwrotnie przy 10’5M, tak, że żaden z tych wypadków nie jest znamienny dla tych dwóch produktów.In these experimental conditions, the compound of Example I and terfenadine behave in a manner very similar: no effect at 10 -7 M, the inhibition of type-competitive (i.e. enabling to recover completely the action of histamine at concentrations higher) at 10-M, and the inhibition of partially reversible ( this is part of antagonizing histamine-induced contraction, irrespective of its concentration) at 10 -5 M. Although the compound of example I was cleared somewhat more active than terfenadine with 10'6M it appears to be inversely at 10 -5 M, such that neither of these accidents is significant for these two products.
1.3. Badania nad histaminowym skurczem oskrzeli u świnki morskiej1.3. Studies on histamine bronchospasm in guinea pigs
Wdychanie aerozolu o stężeniu 1 promila histaminy (roztwór w wodzie destylowanej, rozpylony aparatem Hospitak) wywołuje u świnki morskiej skurcz oskrzeli, który towarzyszy unieruchomieniu zwierzęcia na boku. Czas, który powoduje upadek zwierząt na bok jest mierzony w ciągu najwyżej 5 minut. Okres ten jest nazwany czasem odporności i przedłuża się gdy zwierzęta otrzymały najpierw susbtancję, obdarzoną właściwościami anty-H1. Powyżej 300 sekund obserwacji zwierzęta są uważane za zabezpieczone przed działaniem histaminy zwężającym oskrzela (Olsson, 1971).Inhalation of an aerosol with a concentration of 1 per mille of histamine (solution in distilled water, sprayed with the Hospitak apparatus) causes bronchospasm in the guinea pig, which accompanies the immobilization of the animal on its side. The time for the animals to fall to the side is measured in at most 5 minutes. This period is called the time of immunity, and is extended when the animals first receive the susbtance endowed with anti-H1 properties. Beyond 300 seconds of observation, the animals are considered protected against the bronchoconstrictive effects of histamine (Olsson, 1971).
Drogą śródotrzewnową prawie całkowite zabezpieczenie wszystkich zwierząt poddanych badaniu utrzymano 30 minut po podaniu 19 mg/kg terfenadyny lub związku z przykładu I, przy czym uważa się ich działanie za bardzo podobne. Przy 1 i 3 mg/kg terfenadyna i związek z przykładu I pozostają mało skuteczne w tych samych warunkach doświadczalnych. W tym zakresie dawek, krzywe regesji pozwalają na obliczenie dawki skutecznej w 50% (DE50) dla każdego z produktów: około 6,7 mg/kg dla związku z przykładu I i około 7 mg/kg dla terfenadyny.By the intraperitoneal route, almost complete protection of all test animals was maintained 30 minutes after administration of 19 mg / kg of terfenadine or the compound of Example 1, and their effects are considered to be very similar. At 1 and 3 mg / kg, terfenadine and the compound of Example 1 remain ineffective under the same experimental conditions. Within this dose range, the regression curves allow the calculation of a 50% effective dose (DE50) for each of the products: about 6.7 mg / kg for the compound of Example 1 and about 7 mg / kg for terfenadine.
Drogą doustną jedna dawka 10 mg/kg była badana w zależności od czasu. Świnki morskie, otrzymujące taką dawkę terfenadyny lub związku z przykładu I, przeszły próbę aerozolową z histaminą 30 minut, 1, 2, 4, 6, 12 i 24 godziny po podaniu dawki (8 zwierząt na jeden produkt dla każdego czasu). Terfenadyna zabezpieczyła wszystkie potraktowane zwierzęta tylko przez 4 godziny, podczas gdy wszystkie zwierzęta otrzymujące związek z przykładu I całkowicie uodporniły się na działanie wdychanej histaminy aż 12 godzin po przyjęciu anty-H1. W czasie 24 godzin, całkowite zabezpieczenie (>5 minut) uwidacznia się jeszcze u 50% zwierząt potraktowanych związkiem z przykładu I, który wykazuje więc czas działania dłuższy niż dla terfenadyny.By the oral route, one dose of 10 mg / kg was tested over time. Guinea pigs receiving this dose of terfenadine or the compound of Example 1 underwent the histamine spray test at 30 minutes, 1, 2, 4, 6, 12 and 24 hours post-dose (8 animals per product at each time). Terfenadine protected all treated animals for only 4 hours, while all animals receiving the compound of Example 1 became fully immune to inhaled histamine until 12 hours after taking anti-H1. Within 24 hours, complete protection (> 5 minutes) was still evident in 50% of the animals treated with the compound of Example 1, which therefore showed a longer duration of action than that of terfenadine.
W konkluzji związku z przykładu I wyróżnia się spośród związków według wynalazku jako nośnik podstawowej czynności anty-H1 o tej samej mocy wewnętrznej co tetrafenadyna (CI50 dla receptorów H1, hamowanie zwężenia histaminowego wyodrębnionego jelita krętego u świnki morskiej, DE50 drogą śródotrzewnową w stosunku do histaminowego skurczu oskrzeli u świnki morskiej, ale o dłuższym czasie działania po podaniu drogą doustną (histaminowy skurcz oskrzeli u świnki morskiej).In conclusion, the compound of Example 1 is distinguished from the compounds according to the invention as a carrier of the basal anti-H1 activity with the same intrinsic potency as tetrrafenadine (CI50 for H1 receptors, inhibition of histamine constriction of the isolation of the ileum in guinea pig, DE50 by intraperitoneal route versus histamine contraction. bronchospasm in guinea pig, but with longer duration of action after oral administration (histamine bronchospasm in guinea pig).
169 022169 022
II Badanie ewen tualnego działania ubocznego na SNC.II Investigate possible side effect on SNC.
2.1. Pomiary powinowactwa do różnych receptorów nagropośradniczących.2.1. Affinity measurements for various post-proliferative receptors.
Związek z przykładu I, wybrany na podstawia swojego podstawowego działanie anty-H1 został porównany z dwiema cząsteczkami anty-H 1, reprezentującymi dwie generacje czynników farmakologicznych tej klasy. Mepiramina należy do pierwszej generacji, która wykazuje szczątkowe właściwości uśmierzające wobec SNC. Terfenadynajest pierwszą przedstawicielką drugiej generacji anty-Hl, która jest dotąd pozbawiona działania ubocznego wobec SNC (Garrison, 1990).The compound of Example 1, selected for its primary anti-H1 activity, was compared to two anti-H1 molecules representing two generations of pharmacological agents of this class. Mepyramine is the first generation that exhibits residual SNC relieving properties. Terfenady is the first second-generation anti-Hl to be devoid of SNC side effects (Garrison, 1990).
Grupa receptorów błonowych różnych narządów szczura została przebadana według tej samej zasady, co receptor Hl w następujących zebranych warunkach:The group of membrane receptors of various rat organs was tested according to the same principle as the H1 receptor under the following combined conditions:
- Adenozynowy Ai: kora mózgowa, 90 minut w 25°C w 50 mM Tris-HCl o pH 7,7 wobec lnM 3H-cykloheksyloadenozyny,- Adenosine Ai: cerebral cortex, 90 minutes at 25 ° C in 50 mM Tris-HCl at pH 7.7 against 1nM 3 H-cyclohexyloadenosine,
-Adenozynowy A2 - ciało prążkowane, 60 minut w 25°C w 50 mM Tris-HCl o pH 7,7 z dodatkiem 50 mM cyklopentyloadenozyny, 10 nM MgCl2 i adanozyno/dazaminczy (0,1 jednostki/ml), wobec 4 nM H-NECA (5'-N-atylokarboksycmidodanozyny).-Adenosine A2 - striated body, 60 minutes at 25 ° C in 50 mM Tris-HCl, pH 7.7 with the addition of 50 mM cyclopentyl adenosine, 10 nM MgCl 2 and adanosine / dazaminate (0.1 units / ml), versus 4 nM H-NECA (5'-N-carboxy carboxymidodanosine).
- Muskarynowy M1: próbka zbiorcza kory mózgowej, ciała prążkowanego i hipokampu, 60 minut w 25°C w 10 mM Na2HPO4/ /KHPO4 o pH 7,4 wobec 2 nM3H-pirenzepiny- Muscarinic M1: pooled sample of the cerebral cortex, striatum and hippocampus, 60 minutes at 25 ° C in 10 mM Na2HPO4 / / KHPO4 at pH 7.4 versus 2 nM 3 H-pyrenzepine
-Muskaranowy M 2: próbka zbiorcza serca, jelita krętego i móżdżku, 60 minut w 22°C w 50 mM Tris-HCl o pH 7,5 wobec 0,5 nM 3H-ONB (chinuklidynylobadzylanu)-Muscarin M 2: pooled sample of the heart, ileum and cerebellum, 60 minutes at 22 ° C in 50 mM Tris-HCl, pH 7.5 against 0.5 nM 3 H-ONB (quinuclidinylbadzylate)
- miejsca główne dla benzodiazepin: mózg całkowity, 90 minut w 0°C w 50 mM Tris-HCl o pH 7,1 wobec 0,3 nM ^-flunitrazepamu- main sites for benzodiazepines: total brain, 90 minutes at 0 ° C in 50 mM Tris-HCl pH 7.1 against 0.3 nM ^ -flunitrazepam
- miejsca obwodowe dla benzodiazepin: mózg, 90 minut w 25°C w 90 mM Na2HPO4/KHPO4, 81 mM NaCl i 9,5 mM KCl o pH 7,4 wobec 1 nM 3H-PK11195- peripheral sites for benzodiazepines: brain, 90 minutes at 25 ° C in 90 mM Na 2 HPO4 / KHPO4, 81 mM NaCl and 9.5 mM KCl at pH 7.4 against 1 nM 3 H-PK11195
- GABAa: mózg całkowity, 20 minut w 4°C w 50 mM Tris-HCl o pH 7,2 z dodatkiem 0,5 promila Triton Χ-100, wobec 5nM 3H-muscimolu- GABAa: total brain, 20 minutes at 4 ° C in 50 mM Tris-HCl, pH 7.2 with 0.5 per mille of Triton Χ-100, against 5nM 3H-muscimol
- GABAb: móżdżek, 10 minut w 22°C, w 50 mM Tris-HCl o pH 7,4 z dodatkiem 1,2 mM MgSO4 i 2,5 mM CaCl2, wobec 20 mM 3H-baclofenu.- GABAb: cerebellum, 10 minutes at 22 ° C, in 50 mM Tris-HCl, pH 7.4 with 1.2 mM MgSO4 and 2.5 mM CaCl2, against 20 mM 3H-baclofen.
- Receptor Sigma: mózg całkowity, 2 godziny w 22°C w 50 nM Tris-HCl o pH 8 wobec 2 nM 3H-(+)3PPP [3-(3-hydroksyfenylo)-N-(1-propylo)piperydyna].- Sigma receptor: total brain, 2 hours at 22 ° C in 50 nM Tris-HCl, pH 8 versus 2 nM 3 H - (+) 3PPP [3- (3-hydroxyphenyl) -N- (1-propyl) piperidine] .
Jak w przypadku receptora H1 zależność między ilością procentów hamowania wiązania specyficznego ligandu znaczonego trytem w zależności od rosnących stężeń mepiraminy, tarfanadydy lub związków z przykładu I, pozwala obliczyć CI50 każdego z produktów dla każdego receptora. Im CI50 jest mniejsze, tym powinowactwo jest większe. Gdy hamowanie jest tylko częściowe i pozwala tylko obliczyć CI50 teoretycznie wyższe od 105M, można uważać, że powinowactwo jest bardzo małe, bądź żadne.As for the H1 receptor, the relationship between the amount of percent inhibition of the binding of a specific tritium-labeled ligand versus increasing concentrations of mepyramine, tarfanadide or compounds from Example 1 allows the IC50 of each product to be calculated for each receptor. The lower the CI50, the greater the affinity. When braking is only partial and can only theoretically calculate an IC50 greater than 10 -5 M, it can be considered that the affinity is very small, or none.
Poniższa tabela zestawia właściwości trzech badanych czynników w tym histaminowych H1: TabelaThe table below summarizes the properties of the three tested factors, including histamine H1: Table
Mapiramina posiada powinowactwo umiarkowane ale rzeczywiste dla miejsc muskarynowych Mi i M2, około 1000 razy mniejsze niż powinowactwo atropiny, antycholinergicznegoMapyramine has a moderate but real affinity for the Mi and M2 muscarinic sites, about 1000 times less than atropine, an anticholinergic
169 022 czynnika odniesienia. Z drugiej strony zostało ukazane powinowactwo nie bez znaczenia do receptora Sigma, około 20 razy mniejsze niż powinowactwo pentazociny, ligandu odniesienia dla tego receptora. Pewne działania uboczne mepiraminy na SNC mogą wtedy ewentualnie znaleźć podstawę funkcjonalną w szczątkowym powinowactwie nie H1. Przeciwnie brak wykrywalnego powinowactwa w tych samych warunkach doświadczalnych zbliża związek z przykładu I do terfenadyny.169,022 of the reference factor. On the other hand, the not insignificant affinity for the Sigma receptor, about 20 times lower than that of pentazocin, the reference ligand for this receptor, has been shown. Certain mepyramine side effects on SNC may then possibly find a functional basis in residual non-H1 affinity. In contrast, the lack of detectable affinity under the same experimental conditions brings the compound of Example 1 closer to terfenadine.
2.2. Badanie zachowania się myszy.2.2. Study of the behavior of mice.
Próba Irwina, zmieniona według metody Morpurgo (1971) została użyta do badania ewentualnych zmian zachowania samorzutnego lub wywołanego pod wpływem działania związku z przykładu I lub czynnika antyhistaminowego H1 pierwszej generacji: dekschlorofeniraminy znanej z wywoływania senności u człowieka.The Irwin test, as modified by the Morpurgo (1971) method, was used to investigate possible changes in spontaneous or induced behavior caused by the compound of Example 1 or the first generation antihistamine H1: dexchlorpheniramine, known to induce sleepiness in humans.
Po podaniu drogą doustną, myszy były obserwowane przez 30 minut, po czym poddane szeregowi zwykłych prób skriningowych zachowania w czasie 30 minut, 3 godzin i 24 godzin.Following oral administration, mice were observed for 30 minutes, followed by a series of usual behavioral screening tests at 30 minutes, 3 hours and 24 hours.
Dekschlorofeniramina w dawce 100 mg/kg powodowała nadczynność i lekką pobudliwość w ciągu 30 minut, trwającą 3 godziny, ale znikającą w ciągu 24 godzin. Ponadto zauważone zostało rozszerzenie źrenic w ciągu 3 godzin. Związek z przykładu I powoduje tylko lekką bierność u połowy zwierząt otrzymujących maksymalną dawkę doświadczalną 400 mg/kg jedynie w czasie 3 godzin. Z drugiej strony przy poszukiwaniu pojedynczej nietoksycznej dawki maksymalnej drogą doustną dla tego samego gatunku, myszy otrzymujące do 1θ00 mg/kg nie przejawiały żadnych objawów klinicznych.Dexchlorpheniramine at a dose of 100 mg / kg caused hyperthyroidism and mild excitability within 30 minutes, lasting 3 hours but resolving within 24 hours. In addition, pupil dilation was noticed within 3 hours. The compound of Example 1 causes only slight passivity in half of the animals receiving the maximum experimental dose of 400 mg / kg for only 3 hours. On the other hand, when looking for a single non-toxic maximal dose by the oral route for the same species, mice receiving up to 1–00 mg / kg did not show any clinical symptoms.
Badanie mniej wyszukane, niż próba Irwina, w czasie której zwierzęta są poruszane i współdziałały z eksperymentatorem. Ten brak objawów przy wielkiej dawce potwierdza brak oddziaływania na SNC. Zwężenie źrenic wynika z działania antycholinergicznego na oczy typowego na przykład dla atropiny.A less sophisticated study than Irwin's test, in which the animals are moved and interacted with the experimenter. This lack of symptoms at the high dose confirms the lack of effect on SNC. The constriction of the pupils is due to the anticholinergic effects on the eyes which are, for example, atropine.
2.3 Próba Rota-rod dla myszy.2.3 Rota-rod test for mice.
Zasada próby polega na chronometrażu okresu, podczas którego myszy utrzymują się na pręcie obracającym się ze stałą prędkością. Substancje wykazujące działanie uśmierzające, odprężające mięśnie lub hamujące koordynację ruchową będą powodowały ich przedwczesny upadek przed upływem 120 sekund, co jest maksymalnym czasem badania. Poza tym zwierzęta są uważane za posiadające nienaruszone zdolności psychomotoryczne (Andrasi i wsp., 1982; Ongini i wsp., 1987). Próba ma miejsce 30 i 60 minut po podaniu. Drogą doustną, związek z przykładu I nie pogarsza sprawności badanych zwierząt aż do największej testowanej dawki 100 mg/kg, porównywanej z wynikami rejestrowanymi u myszy, otrzymujących tylko zastosowany nośnik. Chloropromazyna znaczniejszy neuruleptyk stosowany jako wzorzec dodatni w próbie Rota-rod, powodował upadek przed zadanym terminem u 90% myszy, począwszy od dawki 4 mg/kg drogą śródotrzewnową. W innych uzupełniających próbach fumaranketotifenu, cząsteczka anty-H1 o długim okresie działania, okazuje się być zdolna do zmniejszenia o 25 do 35% sprawności myszy traktowanych 50 mg/kg drogą doustną.The principle of the trial is the timing of the period during which the mice stay on the rod rotating at a constant speed. Substances showing the effect of relaxing, relaxing the muscles or inhibiting motor coordination will cause their premature fall within 120 seconds, which is the maximum test time. Additionally, animals are considered to have intact psychomotor skills (Andrasi et al., 1982; Ongini et al., 1987). The test takes place 30 and 60 minutes after administration. By the oral route, the compound of Example 1 did not deteriorate the performance of the test animals up to the highest dose tested of 100 mg / kg, compared with the results recorded in mice receiving only the vehicle used. Chlorpromazine, the more significant neuruleptic used as a positive standard in the Rota-rhodium assay, caused early fall in 90% of mice, starting at a dose of 4 mg / kg by the intraperitoneal route. In other complementary trials of fumaranketotifen, the long-acting anti-H1 molecule is shown to be able to reduce by 25 to 35% the performance of mice treated with 50 mg / kg by the oral route.
W konkluzji związek z przykładu I nie wykazuje widocznego działania na SNC w sytuacjach doświadczalnych, gdzie inne czynniki antyhistaminowe H1 powodują różne zmiany neurologiczne: nadczynność, pobudzenie i zwężenie źrenic dla dekschlorofeniraminy, pogorszenie sprawności przy Rota-rod dla fumaranu ketotifenu. Ponadto profile powinowactwa do receptorów specyficznych głównych neurotransmiterów pozwalają wyróżnić z jednej strony mepiraminę, anty-H1 pierwszej generacji oraz terfenadynę i związek z przykładu I z drugiej strony. Dwa ostatnie produkty nie mają żadnego szczątkowego powinowactwa do tych receptorów, co pozwala zapowiadać podobny profil typu nieuśmierzającego.In conclusion, the compound of Example 1 shows no apparent effect on SNC in experimental situations where other H1 antihistamines cause various neurological changes: hyperthyroidism, agitation and miosis for dexchlorpheniramine, deterioration of performance with Rota-rhod for ketotifen fumarate. Moreover, the affinity profiles for the receptors of specific major neurotransmitters make it possible to distinguish mepyramine on the one hand, anti-H1 of the first generation and terfenadine and the compound of Example 1 on the other hand. The last two products do not have any residual affinity for these receptors, thus foreshadowing a similar non-relieving type profile.
III. Wniosek z badania farmakologicznegoIII. Conclusion from a pharmacological study
Związki według wynalazku wykazują w różnym stopniu potencjalności antyhistaminowe H1. Wśród nich związek z przykładu I przedstawia profil farmakologiczny bliski terfenadynie znamienny dzięki zdolności podobnego działania in vitro jak in vivo i dzięki brakowi działania ubocznego na SNC. Ponadto związek z przykładu I ma dłuższy okres działania niż terfenadyna.The compounds of the invention exhibit varying degrees of H1 antihistaminic potential. Among them, the compound of Example 1 shows a pharmacological profile close to that of terfenadine, characterized by its ability to be similar in vitro to in vivo and by its absence of side effects on SNC. Furthermore, the compound of Example 1 has a longer duration of action than terfenadine.
169 022169 022
ODNOŚNIKI BIBLIOGRAFICZNEBIBLIOGRAPHICAL REFERENCES
Andrasi F, Horvath K, Singer E, Bersenyl P, Borsy J, Kenessey A, Tarr M, Lang T,Andrasi F, Horvath K, Singer E, Bersenyl P, Borsy J, Kenessey A, Tarr M, Lang T,
Korosi J i Hamori T.Korosi J and Hamori T.
Arzneim Forsch/Drug Res. 1987, 37: 1119-1124Arzneim Forsch / Drug Res. 1987, 37: 1119-1124
Garisson J.C in The Pharmacological Basis of TherapeuticsGarisson J.C in The Pharmacological Basis of Therapeutics
8-me wydanie przez Gilman A.G, Rall T.W, Nieś A.S i Taylor P Pergamon Press Inc., New York 1990, pp 575-5888th edition by Gilman A.G, Rall T.W, Nieś A.S, and Taylor P Pergamon Press Inc., New York 1990, pp 575-588
Morpurgo C.Morpurgo C.
Arzneim Forsch/Drug Res. 1971, 11 : 1727-1734Arzneim Forsch / Drug Res. 1971, 11: 1727-1734
Olsson O.A.TOlsson O.A.T
Acta Allergologica, 1971, 26 : 438-453Acta Allergologica, 1971, 26: 438-453
Perry et les membres du Departement de Pharmacologie de 1' Universite d'Edimbourg in Pharmacological experiments on isolated preparations wydane przez E & S Livingstone, Edimbourg et Londres, 1970 pp 58-87Perry et les membres du Departement de Pharmacologie de 1 'Universite d'Edimbourg in Pharmacological experiments on isolated preparations issued by E & S Livingstone, Edimbourg et Londres, 1970 pp 58-87
Woodward J.K et Munoro N.LWoodward J.K et Munoro N.L
Arzneim Forsch/Drug Res. 1982, 32,1154-1156Arzneim Forsch / Drug Res. 1982, 32, 1154-1156
169 022169 022
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz Cena 1,50 złPublishing Department of the UP RP. Circulation of 90 copies Price PLN 1.50
Claims (1)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR909012562A FR2668150B1 (en) | 1990-10-17 | 1990-10-17 | NOVEL DERIVATIVES OF TERBUTYLPHENYL 1-AMINO 4-HYDROXYBUTANE, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM. |
| PCT/FR1991/000811 WO1992006977A1 (en) | 1990-10-17 | 1991-10-17 | NOVEL p-SUBSTITUTED PHENYL 4-OXYBUTANE AMINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL169022B1 true PL169022B1 (en) | 1996-05-31 |
Family
ID=9401134
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL91295029A PL169022B1 (en) | 1990-10-17 | 1991-10-17 | Method of obtaining novel derivatives of para-substituted phenyl-4-oxybutane amine |
| PL91310562A PL169452B1 (en) | 1990-10-17 | 1991-10-17 | Method of obtaining novel derivatives of 4-substituted phenyl-4-oxy-1-aminobutane |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL91310562A PL169452B1 (en) | 1990-10-17 | 1991-10-17 | Method of obtaining novel derivatives of 4-substituted phenyl-4-oxy-1-aminobutane |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5461059A (en) |
| EP (1) | EP0505543A1 (en) |
| JP (1) | JPH05503298A (en) |
| KR (1) | KR927003589A (en) |
| AP (1) | AP282A (en) |
| BG (1) | BG60680B1 (en) |
| BR (1) | BR9106188A (en) |
| CA (1) | CA2071911A1 (en) |
| CZ (1) | CZ182292A3 (en) |
| FI (1) | FI922773A0 (en) |
| FR (2) | FR2668150B1 (en) |
| HU (1) | HUT61297A (en) |
| IE (1) | IE913636A1 (en) |
| IL (1) | IL99776A0 (en) |
| MA (1) | MA22321A1 (en) |
| NO (1) | NO922358L (en) |
| NZ (1) | NZ240274A (en) |
| OA (1) | OA09835A (en) |
| PL (2) | PL169022B1 (en) |
| PT (1) | PT99266A (en) |
| RO (1) | RO108241B1 (en) |
| WO (1) | WO1992006977A1 (en) |
| ZA (1) | ZA918282B (en) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2048109B1 (en) * | 1992-07-20 | 1994-12-16 | Espanola Prod Quimicos | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF NEW PIPERIDIC DERIVATIVES OF BENCIMIDAZOLE. |
| CA2161876A1 (en) * | 1993-05-20 | 1994-12-08 | Den-Ichi Momose | 1-(2-benzimidazolyl)-1,5-diazacyclooctane compounds |
| ES2072193B1 (en) * | 1993-05-21 | 1996-02-16 | Espanola Prod Quimicos | NEW DERIVATIVES OF 1-Phenylmethyl Benzimidazole PIPERACINES. |
| US5691323A (en) * | 1995-05-12 | 1997-11-25 | Merck & Co., Inc. | Muscarine antagonists |
| FR2727865B1 (en) * | 1994-12-08 | 1997-07-18 | Esteve Labor Dr | USE OF 2- (4- (AZOLYBUTYL) -PIPERAZINYL- (METHYL)) - BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES AND THEIR SALTS FOR THE PREPARATION OF MEDICINAL PRODUCTS FOR THE TREATMENT OR PROPHYLAXIS OF ASTHMA |
| US5859015A (en) * | 1996-04-03 | 1999-01-12 | Merck & Co., Inc. | N-heterocyclic piperazinyl and H-heterocyclic piperazinonyl inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| MXPA02012272A (en) * | 2000-07-04 | 2003-04-25 | Novo Nordisk As | Heterocyclic compounds, which are inhibitors of the enzyme dpp-iv. |
| AU2003231805A1 (en) * | 2002-06-17 | 2004-02-09 | Glaxo Group Limited | Purine derivatives as liver x receptor agonists |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE636717A (en) * | 1962-08-31 | |||
| US3161645A (en) * | 1962-12-18 | 1964-12-15 | Res Lab Dr C Janssen N V | 1-(1-aroylpropyl-4-piperidyl)-2-benzimidazolinones and related compounds |
| US3491103A (en) * | 1963-12-19 | 1970-01-20 | Sandoz Ag | Certain 4h-benzo(4,5)cyclohepta-(1,2-b) thiophenes |
| US4219559A (en) * | 1979-01-10 | 1980-08-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-Heterocyclyl-4-piperidinamines |
| JPS5879983A (en) * | 1981-11-06 | 1983-05-13 | Kanebo Ltd | Novel benzimidazole derivative, its preparation and pharmaceutical composition thereof |
| US4695575A (en) * | 1984-11-13 | 1987-09-22 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 4-[(bicycle heterocyclyl)-methyl and -hetero]-piperidines |
| NZ223654A (en) * | 1987-03-09 | 1990-03-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-alkyl-substituted-benzimidazole-4-piperidinamines and pharmaceutical compositions |
| WO1989010363A1 (en) * | 1988-04-28 | 1989-11-02 | Schering Corporation | Fused polycyclic compounds, compositions, methods of manufacture and their use as paf antagonists, antihistamines and/or antiinflammatory agents |
| US4908372A (en) * | 1988-10-13 | 1990-03-13 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Antihistaminic piperidinyl benzimidazoles |
| PH30434A (en) * | 1989-04-07 | 1997-05-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Hydroxyalkylfuranyl derivatives |
| US5217980A (en) * | 1990-07-19 | 1993-06-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Oxazolyl and piperidinyl substituted benimidazolyl compounds |
-
1990
- 1990-10-17 FR FR909012562A patent/FR2668150B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-10-11 FR FR919112515A patent/FR2670783B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-16 MA MA22603A patent/MA22321A1/en unknown
- 1991-10-17 NZ NZ240274A patent/NZ240274A/en unknown
- 1991-10-17 BR BR919106188A patent/BR9106188A/en not_active Application Discontinuation
- 1991-10-17 IL IL99776A patent/IL99776A0/en unknown
- 1991-10-17 KR KR1019920701452A patent/KR927003589A/en not_active Application Discontinuation
- 1991-10-17 WO PCT/FR1991/000811 patent/WO1992006977A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-10-17 JP JP3517705A patent/JPH05503298A/en active Pending
- 1991-10-17 IE IE363691A patent/IE913636A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-10-17 US US07/861,816 patent/US5461059A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-17 ZA ZA918282A patent/ZA918282B/en unknown
- 1991-10-17 CA CA002071911A patent/CA2071911A1/en not_active Abandoned
- 1991-10-17 RO RO92-0818A patent/RO108241B1/en unknown
- 1991-10-17 PL PL91295029A patent/PL169022B1/en unknown
- 1991-10-17 PL PL91310562A patent/PL169452B1/en unknown
- 1991-10-17 HU HU922176A patent/HUT61297A/en unknown
- 1991-10-17 AP APAP/P/1991/000328A patent/AP282A/en active
- 1991-10-17 PT PT99266A patent/PT99266A/en not_active Application Discontinuation
- 1991-10-17 EP EP91918443A patent/EP0505543A1/en not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-06-15 CZ CS921822A patent/CZ182292A3/en unknown
- 1992-06-16 NO NO92922358A patent/NO922358L/en unknown
- 1992-06-16 FI FI922773A patent/FI922773A0/en not_active Application Discontinuation
- 1992-06-16 BG BG96487A patent/BG60680B1/en unknown
- 1992-06-17 OA OA60229A patent/OA09835A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU9202176D0 (en) | 1992-10-28 |
| AP282A (en) | 1993-09-08 |
| ZA918282B (en) | 1992-07-29 |
| JPH05503298A (en) | 1993-06-03 |
| CA2071911A1 (en) | 1992-04-18 |
| FR2670783B1 (en) | 1994-11-18 |
| EP0505543A1 (en) | 1992-09-30 |
| NZ240274A (en) | 1995-07-26 |
| RO108241B1 (en) | 1994-03-31 |
| US5461059A (en) | 1995-10-24 |
| BG60680B1 (en) | 1995-12-29 |
| FR2668150A1 (en) | 1992-04-24 |
| OA09835A (en) | 1994-08-15 |
| CZ182292A3 (en) | 1993-01-13 |
| HUT61297A (en) | 1992-12-28 |
| FR2668150B1 (en) | 1994-11-18 |
| BR9106188A (en) | 1993-03-16 |
| AP9100328A0 (en) | 1991-10-31 |
| IE913636A1 (en) | 1992-04-22 |
| PL169452B1 (en) | 1996-07-31 |
| MA22321A1 (en) | 1992-07-01 |
| NO922358D0 (en) | 1992-06-16 |
| FR2670783A1 (en) | 1992-06-26 |
| NO922358L (en) | 1992-08-11 |
| KR927003589A (en) | 1992-12-18 |
| WO1992006977A1 (en) | 1992-04-30 |
| PT99266A (en) | 1992-08-31 |
| FI922773A (en) | 1992-06-16 |
| IL99776A0 (en) | 1992-08-18 |
| FI922773A0 (en) | 1992-06-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2167152C2 (en) | N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids or their pharmaceutically acceptable salts, method of their synthesis, pharmaceutical composition based on thereof and method of inhibition of neurogenic inflammation | |
| JP3346562B2 (en) | PCP receptor / ligand and drugs containing them | |
| RU2086549C1 (en) | Derivatives of bis-benzo- or benzopyrido-cycloheptapiperidine, piperidylidene and piperazine and pharmaceutical composition based on thereof | |
| JP2756742B2 (en) | N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives, method for producing the same, pharmaceutical compositions containing the same, and methods for producing the same | |
| JPS6245588A (en) | N6-di-substituted purine derivative, its production and remedy of allergic disease containing said derivative | |
| AU616907B2 (en) | Melatonin analogues | |
| CZ179598A3 (en) | Novel methods and use thereof | |
| JPH11514982A (en) | Quinolein-2 (1H) -one derivative serotonin antagonist | |
| JP2006510634A (en) | Pharmaceutical composition of 1- (3,4-dimethoxyphenyl) -4-methyl-5-ethyl-7-methoxy-8-hydroxy-5H-2,3-benzodiazepine and use thereof | |
| JP2005502662A (en) | 1-alkyl or 1-cycloalkyltriazolo [4,3-a] quinazolin-5-ones as phosphodiesterase inhibitors | |
| KR20010087361A (en) | [1,2,4]-Triazolo[1,5-c]pyrimidine derivatives | |
| AU650322B2 (en) | Imidazopyridine PAF/H1 antagonists | |
| PL169022B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of para-substituted phenyl-4-oxybutane amine | |
| CS247094B2 (en) | Preparation method of 5,11-dihydro-11-(((methyl-4-piperidinyl)amino)carbonyl)-6h-dibenz(b,e)-azepin-6-on | |
| US5250537A (en) | 5,6,7,8,9,10-hexahydro-7,10-iminocyclohept[b]indole,-6,7,8,9,10-hexahydro-7,11-imino-5H-cyclooct[b]indole and substituted derivatives | |
| JPH10507447A (en) | Diazepinoindoles as phosphodiesterase IV inhibitors | |
| US6780862B2 (en) | Aryl and aminoaryl substituted serotonin receptor agonist and antagonist ligands | |
| JPH11503126A (en) | New heterocyclic compounds | |
| JP2003519146A (en) | Methods and compositions for the treatment of pain | |
| JPH09500898A (en) | Heterocyclic amines with central nervous system activity | |
| IE903616A1 (en) | Neuroprotectant Agents | |
| JP2003519145A (en) | Compounds and methods for the treatment of pain | |
| JP2001522887A (en) | 5-HT1F agonist | |
| EA014100B1 (en) | 2,4-diaminopyridine derivatives, pharmaceutical composition, medicament based thereon for treating and preventing diseases and disorders caused by nmda-receptors hyperactivation and/or as stimulators of cognitive function and method of treatment | |
| HU218479B (en) | Use of bicyclolactam derivatives for producing pharmaceutical compositions having anxiolytic activity |