JPH02502824A - アミノ‐９，１０‐セコステロイド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アミノ−９，１０−セコステロイド類 アミノ基を有する置換基で０１．が置換された９、１０−セコステロイド類を開 示する。これらの化合物は頭部負傷、を髄外傷または発作を治療するにおいて有 用な薬剤である。

２、関連技術の記載 セコステロイド（ｓｅｃｏｓｔｅｒｏｉｄ）は当該分野でよく知られている。

ジャーナル・オン・ケミカル・ソサイエテイ・アンド・ケミカル・コミニーニケ ーシ鱈ンズ（Ｊ、　Ｃｈｅ＋ｓ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｅｗ、　Ｃｏｍｍｕｎ、）、 ７０９（１９８２）、前掲１０９６　（１９８３）およびテトラヘドロン（Ｔｅ ｔｒａｈｅｄｒｏｎ）　２．８０（１９５ｇ）参照。しかしながら、先行セコス テロイド類でＣＩ７側鎖のＣ末端位置にアミノ官能を含有するものはない、さら に、これらのセコステロイド類で頭部負傷、を髄外傷または発作を治療するのに 有用なものはない。

公開されたＰＣＴ特許出［１８６１０１７９７号は、アミン部分が本発明のアミ ノ置換基にに非常に似た非環式、芳香族系および複素環アミン官能を包含するア ミノステロイド類を開示している。公開されたＰＣＴ特許出１ｌＩ８６１０１７ ９７号においては、該アミノ置換基はステロイドＣＩ？側鎖の末端炭素原子に結 合していた。本発明は、非アミン部分がステロイドでない点でＰＣＴ特許出Ｈ８ ６１０１７９７号とは異なる。公開されたＰＣＴ特許出願８６１０１７９７号は 、また、種々のアミンおよびアミノ置換基を含む多数の例を開示しており、ここ に参照のために挙げる。公開されたＰＣＴ特許出願８６１０１７９７号は本発明 のものに最も似たアミノ置換基を開示している例である。

西独特許第１０８７５９８号および米国特許第２９２０９９９号はΔ′−３−ケ トステロイドの単純な２１−アミノ誘導体を開示している。該アミンはモノおよ びビス置換アミン類をともに包含する。

アミノ基がジ置換されている場合、該２つの置換基は結合窒素原子と一緒に環化 して複素環アミノ基（モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、ピリジン）を形成 できる。該アミンは、Ｎ−ピペリジノ、Ｎ、Ｎ、−ジエチルおよびＮ−メチル− Ｎ−フェニルのみが例示されているだけであったが、アミノ、モノアルキルアミ ノ、ジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ピリジルアミノ、ベンジルアミノ、ピ コリニルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−７エニルアミノ、Ｎ−フルキル−Ｎ−ピリ ジルアミノ、モルホリニル、ピリル、ピロリジニル、ピペリジノおよびＣ−アル キル化ピペリジノよりなる群から選択されるものであった。

及盟旦！粒 式（Ｉ）： ［式中、Ｒ３は−Ｈまたは−Ｇ　Ｏ−Ｒｓ−＋−ここにＲ３−１はＣ，−Ｃ。

アルキルまたは所望によりｌもしくは２個のＲ３−２で置換されていてよいフェ ニル、ここにＲ３−８は−ＣＨ３、−ｏｃＨｓ、−Ｆおよび−Ｃａ　； （Ｃ−Ｉ）Ｒ，はＲ＊−ｓ　：　Ｒｓ−ｘであってＲ１１はＲ＋＋−＋　：　Ｒ ｒｓ−ｘ、ニーにＲ９−１およびＲ１−１のうち一方は−Ｈであって他方はＲ１ １−１３よびＲ１１−１のうち一方と一緒になってＣ１およびＣ１１の間に第２ の結合を形成し、およびＲ１１−１およびＲ１１−１のうち他方は−Ｈ；（Ｃ− Ｉ［）Ｒｅは−ＨニーＨテあってＲ，ｌは−０；（Ｃ−１１１）　Ｒ１は−Ｈニ ーＨであってＲ１１はａ−Ｒｌｌ−３：β−Ｒ１１−いここに：Ｒ５ｔ−ｓおよ びＲ１１−４のうち一方は−Ｈまたは−ＯＨであって、他方は−Ｈ： （Ｄ　　１）ＲｘｓはＲ！ｍ−ｓ　：　Ｒ＋ｓ−ｚであってＲ１，はＲ５ｒ−ｓ 　：　Ｒ５ｒ−ｚ、ここにＲ１６−１およびＲｔａ−ｚのうち一方は一〇Ｈ，で あって、他方はＲ１７−１８よびＲ，、−、のうち一方と一緒になってＣＸＳお よびＣ，の間に第２の結合を形成し、およびＲＩＦ−１およびＲ１７−２のうち 他方は−Ｃ（Ｚ−）−（ＣＨｚ）−−ＮＲｔ＋ＡＲｚＸｍ、：、：　に２は−０ 、−ＣＨｔまたはＲ８゜−１ニ−Ｈ％ここにＲ８゜−１は−Ｈまたは一〇Ｈ，， ここにｎは０ないし６、ここに （Ａ）Ｒｚｓａは （１）−（ＣＨり−−ＮＲ，１−１−ヘテロアリール、ここにｍは２．３または ４、ここにＲ、、、は−ＨまたはＣ，−Ｃ，アルキル、ここにヘテロアリールは ： （ａ）所望によりｌもしくは２個の同一もしくは異なるＲｌｌ−２によって置換 されていてもよいピリジン−２−（Ｆ−１）、３−ＣＦ　−２）もしくは４−イ ル（Ｆ−３）またはそのＮ−オキシド、ここにＲ１１−２は、 （ｉｖ）ＣＩ−Ｃｓアルキル、 （ｖ　）　　ＣＨｚ　　ＣＨ＝　ＣＨｔ、（ｖｉ　）−アリール、ここにアリー ルは所望によりｌないし２個の−Ｆｓ　−ＣＱ　ｓ　−Ｂ　ｒ　ｓ　ＣＨ−Ｃｓ アルコキシ、−ＣＯＯＨ。

−ＮＨ，、Ｃ！−Ｃ，アルキルアミへジ＜ｃｓ−ｃｓ）アルキルアミノ（ここに 該アルキル基は同一または異なり、ｌ−ピロリジニル、ｌ−ピペリジニル、１− へキサメチレンイミノ、ｌ−へプタメチレンイミノ、Ｃ，−Ｃ，アシルアミノお よび−ＮＨ−ＣＨＯ）まｔ二は１（［の−Ｆもしくは一〇Ｈ，で置換されていて もよいフェニル；（ｖｉｉ）−ＮＲｘｓ−ｓＲｚｔ−＊、ここに該Ｒｌ５−３は 同一または異なり、−Ｈ，Ｃ，−Ｃ，アルキル （ｖｉｉａ）＊ＣＨｚ−（ＣＨｚ）＊−ＣＨｚ−Ｎ＊−、ここに星印（＊）付き の原子は相互に結合し、その結果環を形成し、ここにｑは１ないし５、 （ｉβ）＊ＣＨｔ−ＣＨｚ−（ＣＨｚ）、−Ｇ−　（ＣＨりーーＣ　Ｈ　＊　− 　Ｃ　Ｈ　！　−　Ｎ　＊　−、ここに星印（＊）付きの原子は相互に結合し、 その結果環（Ｆ−４）を形成し、ここにＧは一〇−、−Ｓ−、−ｓｏ−、−Ｓｏ ，−またはーＮ　ＨＲｚｌ−ａ、コニｗ　ニＲ　Ｈ−ａは一Ｈ１Ｃ，−Ｃ，アル キル、または前記で定義したに同じアリール、ここにＣおよびｄは同一または異 なり、０ないし２、ただし環炭素原子の合計数は４、５または６、 （ｈ）３−ピロリン−ｌ−イル、　　　　　（Ｆ−５）（Ｘ）所望によりＣ．− Ｃ，アルキルで置換されていてもよいピロール−ｌ−イル、　　　　　　　　　 　　　　（Ｆ−６）（ｘｉ）所望によりｌもしくは２個のＣ，−Ｃ，アルキルで 置換されていてもよいピペリジン−１−イル、　　　　　（Ｆ−７）（ｘｉ）１ ．２．３．６−テトラヒドロピリジン−１ーイル、　　　　　　　　　　　　　 　　　　　　　　　　（Ｆ−８）（ｘｉ）３−もしくは４−二重結合または３− および５−二重結合を含有するｌ−へキサメチレンイミノ、（Ｆ−９）（ｘｉｖ ）４位が同一または異なる２個のＣ　ｒ−Ｃ　ｓアルキルによって置換された１ ．４−ジヒドロ−１−ピリジニル、（ｘｖｉ）Ｃｌ−Ｃｓアルフキシ、 （ｘｖｉｉ）−ＮＲ＊＋−ｔ−（ＣＨｚ）ｅ−（Ｌ　ここにＱは２−ピリジニル 、ここにＲ．、−、は−ＨまプニはＣ，−Ｃ，７ルキル、およびｅは０ないし３ 、 （Ｘ輯）ピリジン−２−、３−または４−イル、（：ｘｉｘ）−ＣＦｓ、 （ｂ）所望により４−および／または６−位がＲｌＩ−２で置換されていてもよ い１．３．５−１リアジン−２−イルまたはそのＮ−オキシド、ここにＲ□，は 前記で定義したに同じ、（Ｆ−１１）（ｃ）所望により２−および／または６− および５−および／または６−位がＲ□，で置換されていてもよいピリミジン− ４ーイルまたはそのＮ−オキシド、ここに２２ｍ，は前記で定義したに同じ、　 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｆ−１２）（ｄ） 所望により４−および／または６−位が１もしくは２ｇＡの前記で定義しｔ；に 同じＲ□−、で置換されていてもよいピリミジン−２−イル、　　　　　　　　 　　　　　　　　　　（Ｆ−１３）（ｅ）所望によりｌもしくは２個の前記で定 義したに同じＲ　！１−１で置換されていてもよいピラジン−２−イル、　（Ｆ −１４）（ｆ）所望により１位がＣ，−Ｃ，アルキルまｔ；はーアリールで置換 されていてもよい（ここに該アリールは前記で定義したに同じ）、およびさらに 所望により１もしくは２個の前記で定義したに同じＲ，１，で置換されていても よいイミダゾール−２−イル、（Ｆ−１５） （ｇ）所望により１位がＣ，−Ｃ．アルキルまたは一アリールで置換されていて もよい（ここに該アリールは前記で定義したに同じ）、およびさらに所望により 前記で定義したに同じＲ□−８で置換されていてもよい１．３．４−）リアゾー ル−２−イル、ＣＦ−１６） （ｈ）所望により１位がＣ　＊　−　Ｃ　ｓアルキルまたは一アリールで置換さ れていてもよい（ここに該アリールは前記で定義したに同じ）、およびさらに所 望により１もしくは２（１の前記で定義したに同じＲ□−２で置換されていても よいイミダゾール−４−または５−イル、　　　　　　　　　　　　　　　　　 　　　　　（Ｆ−１７）（ｉ）ベンゾ［ｂ］チェンー２−イル、　　　（Ｆ−１ ８）（ｊ）インドール−２−イル、　　　　　　　ＣＦ−１９）（ｋ）ベンゾ［ ｂｌチアゾール−２−イル、（Ｆ−２０）（１）ベンズイミダゾール−２−イル 、　　　（Ｆ−２１）（ｍ）　４−　［２−［４−［２，６−ビス（ｌ−ピロリ ジニル）−４−ピリミジニル］−１−ピペラジニル〕エチル］ピペラジニル、　 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＣＦ−２２）（ｎ）所望により ５−および／または６−位が前記で定義したに同じＲ１１−！で置換されていて もよい１．２．４−）リアジン−３−イル、　　　　　　　　　　　　　　　　 　　　　　（Ｆ−２３）（２）所望により４−位が前記で定義したに同じ−アリ ールまたは−ヘテロアリールで置換されていてもよい（ｌ−ピペラジニル）−（ ＣＩ−Ｃ４）アルキル、　　　　　　　　　　　　ＣＦ−２４）（３）前記で定 義したに同じ−へテロアリール、（４）　−（Ｃ）（ｚ：Ｌ−Ｘｉ、ここにｍは 前記で定義したに同じ、およびここにＸ、は、 （＆　）　−０−ＣＨｚ　ＣＨｘ−Ｙ　、ここにＹは所望により１もしくは２個 のＣ，−Ｃ，アルキルで置換されていてもよいＣ□−Ｃ，アルキルアミノ、ジ（ Ｃ，−Ｃｉ）アルキルアミノ（該アルキル基は同一または異なる）、Ｃ５−Ｃ， アルキレンイミノ、（ｂ　）　−Ｎ　Ｒｘｔ−ｓＣＨｔｃ　Ｈ８−Ｙ、ここにＲ □、は−ＨまたはＣ，−Ｃ，アルキルであってＹは前記で定義したに同じ、（ｃ ）−（ｃＨｘ）ｇ−Ｎ（Ｒｔ、−５）−へテロアリール、ここにｇは２．３まｔ ；は４、およびここにＲ１，１およびヘテロアリールは前記で定義したに同じ、 （５）　−（ＣＨｔ）、−Ｎ　Ｒｚｌ−ｓｌＲ！ｌ−１、ここにＲｏ−６は−Ｈ またはＣ，−Ｃ，アルキルであってＲ，、−、は前記で定義したに同じ一アリー ルまたは−へテロアリール、あるいはＲ１，−、およびＬ＋−ａは結合窒素原子 と一緒になって飽和モノ−窒素Ｃ５−Ｃ・複素環を形成し、およびここにｍは前 記で定義したに同じ、（６）−（ＣＨＣＨｓ）ｂ−（ＣＨｚ）＋−１ｓ−ｓ、こ こにｂはＯであってｆは１ないし３であるかまたはｂはｌであってｆはＯないし ３、ここにＲｌｌ−１は工ないし３個（７）　−ＯＨ，ＣＢ−Ｃ３フル）キシ、 ＮＲｚ＋−ｒ。Ｒ２１−１１（ここに、Ｒ１，−、。およびＲ２１−１１は同一 または子と一緒になってＣ，−Ｃ，環状アミノ環を形成する）で置換されたフェ ニル、 （７）−（ｃＨｔ）＋−へテロアリール、ここにｉは工ないし４であってヘテロ アリールは前記で定義したに同じ、（８）４−位が前記で定義したに同じへテロ アリールによって置換された（ｌ−ピペラジニル）アセチル、　　　　（Ｆ−２ ５）（９）４−位が前記で定義したに同じへテロアリールによって置換された（ ｌ−ピペラジニル）カルボニルメチル、（Ｆ−２６）および （Ｂ）Ｒ□１は、 （１）−Ｈ。

（２）Ｃ１−Ｃ３アルキル、 （３）Ｃ，−Ｇ、シクロアルキル、 （４）−（Ｃ）（ｘ）、−ＮＲＨ−ｘ−ヘテロアリール、ここにｍ１Ｒ□−１お よびヘテロアリールは前記で定義したに同じ、（５）所望により４−位が前記で 定義したに同じ−アリールまたは−へテロアリールで置換されていてもよい（ｌ −ピペラジニル）−（ＣＩ−ＣＩ）アルキル、　　　　　　　　　　　　　（Ｆ −２４）（６）−（ＣＨｚ）−−Ｘａ、ここにｍおよびＸ４は前記で定義したに 同じ、 （７）　　（ＣＨｚ）−−ＮＲ１＋−１Ｒｔ＋−ａ、ここにｍ、　Ｒ，、−、お よびＲ１，−６は前記で定義したに同じ、（８）−（ＣＨＣＨｓ）ｂ−（ＣＨｚ ）＋−Ｒｚ＋−ｓ、ここにす、ｆおよびＲ１１−１は前記で定義し！二に同じ、 （Ｃ）Ｒ２１ＡおよびＲ，、、は結合窒素原子と一緒になって、（１）所望によ りＣｒ　−Ｃｓアルキルエステルまたは医薬上許容される塩としてでもよい２− （カルボキシ）−１−ピロリジニル、（Ｆ−２７） （２）所望によりＣ，−Ｃ，アルキルエステルまたは医薬上許容される塩として でもよい２−（カルボキシ）−１−ピペリジニル、ＣＦ−２８） （３）所望によりＣ，−Ｃ，アルキルエステルまたは医薬上許容される塩として でもよい２−（カルボキシ）−１−へキサメチレンイミノ、　　　　　　　　　 　　　　　　　　　　　　　ＣＦ−２９）（４）所望によりＣ，−Ｃｓアルキル エステルまたは医薬上許容される塩としてでもよい２−（カルボキシ）−１−ヘ プタメチレンイミノ、　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｆ−３ ０）（５）４−位がＲｓｔ−５ｚ−Ｃｏ−（ＣＨｚ）ｔ−で置換されたｌ−ビペ ラジニル、ここにＲ２□−８，は−ヘテロアリール、−ＮＨ□−８゜ヘテロアリ ールおよび２−７ラニル、ここにＲ，、、、は−ＨまたはＣ１−Ｃ，アルキル、 ここにｊは０ないし３であってアリールは前記で定義したに同じ、　　　　　　 　　　　　　　　　　　（Ｆ−３１）（６）４−位がヘテロアリール−（ＣＨｘ ）ｊ−で置換されたｌ−ピペラジニル、ここにヘテロアリールおよびｊは前記で 定義したに同じ、　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｆ　−３２） （７）４−位がアリール−（ＣＨｚ）＋−で置換されたｌ−ピペラジニル、ここ にアリールおよびｊは前記で定義したに同じ、（Ｆ−３３） （８）４−位が前記で定義したに同じアリールで置換されＩ；４−ヒドロキシ− １−ピペリジニル、　　　　　　　　（Ｆ−３４）（９）４−位がヘテロアリー ル−Ｎ　Ｒｘ５−１ｓ−Ｃ０−（ＣＲ２）１−で置換された１−ピペラジニル、 ここにヘテロアリール、ＲＨ−１ｓおよびｉは前記で定義したに同じ；　　　　 　　　　　　（Ｆ−３５）よりなる群から選択される複素環を形成する：（Ｄ　 ＝ＩＩ　）　Ｒｌｌはａ　−Ｒ０ｍ−５：β−Ｒ１＠−４ｓここにＲ，、−、お よびＲ，、、のうち一方は−Ｈであって他方は−Ｈ，−Ｆ、−ＣＨ３または−Ｏ Ｈ，およびＲ１７は−ＣＨ−（ＣＨ＊）−−Ｎ　Ｒ□ＡＲ□１、ここにｐは１ま たは２、ここにＲ，、、およびＲ□、は前記で定義したに同じ； ＣＤ−Ｉ［１）Ｒｌａはａ−Ｒ，、−、：β−Ｒ１ｍ−６であってＲ１７はａ　 −Ｒｔｙ−ｓ　：β−Ｒ１７−１、ここにＲｌａ−＄は−Ｈ，−ＯＨ，−Ｆまた は　−ＣＨ３であってＲｌａ−＠は−Ｈ，−ＯＨ，−Ｆまｔ；はＣＨ，、ただし Ｒ１１−５およびＲ１６−ｉのうち少なくとも１つは−Ｈ１ここにＲｓｔ−ｓは −Ｈ，−ＯＨ，−ＣＨａ、−ＣＨ２ＣＨｓ、Ｃ，−Ｃ，アルカノイルオキシまた は一〇−ＣＯ−アリール、ここにアリールは前記で定義したに同じ、およびＲ， 、−、は−ｃ（−ｚ）−（ｃＨｚ）、−ＮＲ，、ＡＲ，、、、ここにＺ、ｎ％Ｒ □、およびＲ□、は前記で定義したに同じ； （Ｄ　−ＩＶ）化合物の１６．１７−ア七トニド、ここにＲ８゜−５は−ＯＨ， Ｒｌａ−＊は−Ｈ５Ｒ１１−＊は−ｏＨであッテＲ８ｔ−＊は−Ｃ（−２）−（ ＣＨｘ）ｍ−ＮＲ１ｔＡＲｚ＋ｍ、ここにＺｓ　ｎｓ　−ＲｓｔＡおよびＲ１１ ，は前記で定義したに同じ；（Ｄ−Ｖ）Ｒ＋ａｌｉｇ　　Ｒ１８−７：β−Ｒ＋ ｓ−ｓであッテＲｒ　ｙはｇ−Ｃ（−Ｚ）−（ＣＨｘ）−−ＮＲｔｓＡＲｚｓｓ ：β−Ｈ１ここにＺｓ　ｎｓＲ□、およびＲ８１，は前記で定義したに同じ、こ こにＲ１８−７は−Ｈ１−ＯＨ，−Ｆまたは一〇Ｈ３であッテＲｔｓ−ｓｌｉ− Ｈ，−ＯＨ，−Ｆまたは一〇Ｈｚ、ただしＲ１１−８およびＲｒ＊−ｓのうち少 なくとも１つは−Ｈを意味する〕 で示されるアミノ−９，１０−セコステロイドおよびその医薬上許容される塩、 およびその水和物および溶媒和物 を關示する。

さらに、アミノ−９，ｌＯ−セコステロイド（１）：［ここに、Ｒ１１およびＲ １７は、 （Ｄ−ｎ）Ｒｌａはα−Ｒ、、−３：β−１，−いここにＲ１１−１およびＲｌ ａ−４のうち一方は−Ｈであって他方は−Ｈ，−Ｆ、−ＣＨ，または−ＯＨ，お よびＲ１，は−ＣＨ−（ＣＨｚ）−−ＮＲ□ＡＲ１ＩＩ；（Ｄ　−ｍ　）　Ｒｒ 　ａはａ−Ｒｌａ−＠：β−Ｒｔａ−ａであってＲ１７はａ−Ｒ８ｔ−ｓ：β− Ｒ１？−６、ここにＬｓ−ｓは−Ｈ，−ＯＨ，−Ｆまたは−ＣＨ，であッテＲ５ ｓ−ｓバー　Ｈ，−ＯＨ，−ＦまたはＣＨ，、ただし　Ｒ，、、およびＲ１１− ８のうち少なくとも１つは−Ｈ１ここにＲ１？−１は−Ｈ、−ＯＨ，−ＣＨｓ　 、−ＣＨｘ　ＣＨ３、Ｃ，−Ｃ，アルカノイルオキシまたは一〇−ＣＯ−アリー ル、およびここにＲ、、−、は−Ｃ（−Ｚ）−（ＣＨｚ）ｓ−ＮＲｚ、ＡＲｔｔ ｍ；（Ｄ　−Ｎ）化合物の１６．１７−アセトニド、ここにＲｌｌ−１は一０Ｈ １Ｒｓｓ−ｓは−Ｈ％Ｒ，，−，は−ｏＨであってＲｌａ−ｓは−Ｃ（−Ｚ）− （ＣＨａ）＊−ＮＲｚｔＡＲｚ＋ｍ；（Ｄ−Ｖ）Ｒｏｌｌはａ−Ｒｓｓ−ｔ：β −Ｒ１１−１であってＲｔｒはａ−ＣＣ−Ｚ＞−ＣＣＨ＊＞＊−ＮＲ＊ｘｈＲｚ ｓｗｓ：β−Ｈ１ここにＺ、ｎ。

ＲｌＩＡおよびＲ□１は前記で定義したに同じ、ここにＲ，、−、は−Ｈ，−Ｏ Ｈ，−Ｆまたは−ＣＨ，であッテＲ５５−ｓは−Ｈ，−ＯＨ。

−Ｆまたは一〇Ｈ，、ただしＲ，、−、村よびＲ１，−、のうち少なくとも１つ は−Ｈを意味する］ を開示する。

また、アミノ−９，ｌＯ−セコステロイド（■）：［ここに、Ｒｌｆはａ−Ｒ＠ １−＠＝β−Ｌｔ−ｓ、ここにＲ１７−８は−Ｈ１−ＯＨ，−ＣＨＩ、−ＣＨＩ ＣＨＩ、Ｃ，−Ｃ，アルカノイルオキシまたバー　０−　ＣＯ−アリール、８よ びここにＲ８，１は−ＣＣ−Ｚ）−（ＣＨｚ）−−ＮＲｓ＋ＡＲ１＋ｍを意味す る］も開示する。

さらに、ＲＩＦが一〇　Ｈ−（ＣＨａ）−−Ｎ　Ｒｚ＋ＡＲｚＩ＊であるアミノ −９，１０−セコステロイド（１）も開示する。

さらに％　Ｒ１１が一〇であるアミノ−９，１ｏ−セフステロイド（Ｉ）ｍ開示 する。

また、Ｒ９がＲｅ−、：　Ｒ，−、であってＲ，□がＲ□１−ｓ　：　Ｒｔ＋− ｔであり、ここにＲ９−８およびＲ９−７の一方は−Ｈであって他方はＲ，、− 、およびＲ１１−！のうち一方と一緒になってＣ９および０１１間に第２の結合 を成形し、およびＲ１１−、およびＲ１３，のうち他方は−Ｈであるアミノ−９ ，１０−セコステロイド（Ｉ）も開示する。

発明の詳細な記載 オクタヒドロインデノンまたはインデンとしても公知の本発明のセコステロイド （Ｉ）は、２つの部分、アミン部分およびセコステロイド部分よりなると考えら れる。所望のアミノ−９，１ｏ−セコステロイド（Ｉ）は、好ましくは、所望の アミン部分を所望のセコステロイド部分と縮合させることによって調製される。

好ましいアミノ−９，１０−セコステロイドは、ステロイドのＣ１ｌにおいてケ ト機能を有する。従って、１１−ケトステロイドしくは１１β−ヒドロキシステ ロイドいずｈがで出発し、塩化メチレンｔ７）ごとき溶媒中、好ましくはビリジ ニウムクロロクロマ−トノ酢酸ナトリウムにて、当業者によく知られた方法によ ってそれを対応する１１−ケトーステロイドまで酸化する。実施例２参照。実施 例１はＣ＋１における第２アルコールの酸化の間、１７ａ−および２１−ヒドロ キシ基を保護する適宜な方法を示すものである。

次いで、そのままのΔ１，４．．−３−ケトステロイド出発物質を当該分野でよ く知られた方法でセコステロイドに変換する。例えば、ジャーナル・オプ・ケミ カル・ソサイエティ・アンド・ケミカル・コミューニケーシ撞ンズＱ、　Ｃｈｅ ＩＩｌ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｅｗ、　Ｃｏｍｍｕｎ−）、７０９（１９８２）、前 掲１０９６（１９８３）およびテトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）　２ ．８０（１９５８）参照、好ましいものはＴＨＦ中のリチウムおよびアンモニア を用いる手法である。実施例３参照。

ＣＳｔ鎖の遊離ヒドロキシル基は、適当には、当業者に公知の方法によって、当 業者によって決定されるごとくに保護できる。もし、「Δ１１！１１βコステロ イドを所望するならば、１１−ヒドロキシステロイドのキサンテートエステルに ついてヨウ化サマリウムまたは水素化ｎ−）リブチルスズを用いるのが好ましい 。

次に、所望により、セコステロイドのＣ６位（ステロイドのＣＳ）のヒドロキシ ル基を当業者によく知られｔ；方法によって、例えばベンジルエステルとして保 護できる。実施例４参照。

次に、ＣＩ７側鎖についての保護基を、該特定の保護基に適当な当業者によく知 られた方法によって除去する。例えば、コルチコイドタイプの出発物質の１７お よび２１にヒドロキシ基があり、それらがアセトニドとして保護されている場合 、この基は当業者によく知られているごとく、酸によって容易に除去される。実 施例５参照。

これは、アミンがトシレート、メシレート、クロリド、プロミド、ヨーダイト、 およびそれと同等のものごとき良好な脱離基とともに結合する位置を機能化でき るように行う、実施例６参照。

次に、親ステロイドのｒ２１−位」に対応するものをヒドロキシ機能からクロリ ドおよび／またはトシレートのごとき良好な脱離機能に変換する。ｐ−トルエン スルホニルクロリドの使用により、りロロおよびトシル誘導体がともに生成する 。この混合物は、所望ならば、分離することができる。しかしながら、両者は該 アミンと反応して所望のアミノ−９，１０−セコステロイド（Ｉ）を生成するの で、クロロおよびトシル誘導体の混合物を反応させるのが好ましい。別法として 、かつ好ましくは、クロリドである場合、脱離基はトリフェニルホスフィンおよ び四塩化炭素の使用によって導入できる。寅施例１５参照。

該アミンに結合するのが所望される位置に良好な脱離基をもつ所望のセコステロ イド、および所望のアミンを、塩基を含有するアセトニトリル、ＤＭＦ％ＴＨＦ 、塩化メチレン、ＤＭＡ１エーテル等のごとき非プロトン性溶媒中で縮合させる 。該溶媒はＤＭＦであるか、あるいは混合物である場合はＤＭＦを高い％で含有 するのが好ましい。該縮合はナトリウムまたはカリウムのごときヨウ化物の存在 下で起こるのがさらに好ましい。適当な塩基は炭酸塩、炭酸水素塩、トリエチル アミン、ジイソプロピルエチルアミン等を包含する。

最後に、当業者によく知られた方法によって、水素化分解にょう除去可能ないず れの残存する保護基も除去（寅箆例８．１０および１２参照）して所望のアミノ −９，１０−セコステロイドＣＩ）を得る。別法として、シクロへキサジエンを シクロヘキサンの代わりに用いることができる。

Ｒ１１がσ−Ｈ：β−ＯＨまたはａ−ＯＨ＝β−Ｈであるのが所望される場合、 Ｒ，１が一〇である化合物をホウ水素化ナトリウムまたはリチウムセレクトライ ド（ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）で還元する。さらに、親ステロイドのＣ９ないしＣ ８，位に二重結合が存在するのが望まれる場合（Ｒｓ−＋またはＲ９−２のうち 一方がＲ，、−、およびＲ１１−！のうち一方と一緒になってＣ９およびＣ８８ 間に第２の結合を形成する）、該１１−ヒドロキシ形を当業者によく知られた方 法によって脱水するか、または、好ましくは、ジャーナル・オン・ケミカル・ソ サイエＣｈｅ＋＋＋、　Ｃｏｍｍｕｎ、）、７０９（１９８２）に開示されてい る手法によって、該ステロイドをセフステロイドに変換する場合はΔＩ（Ｉｌ＋ 二重結合を形成する。

Ｃ１７，における置換基が−ＯＨよりむしろ−・Ｈであるのが所望される場合、 ＴＭＳ−工（トリメチルシリルヨーダイト）との反応によってヒドロキシル基を 除去できる。これは、ステロイドがセコステロイドに変換される前または後で行 うことができるが、好ましくは前で行う。

アミンおよびセコステロイドの縮合は、容易に除去可能な保護基を除いて所望の アミンおよび所望のセコステロイドであるのが好ましい。別法として、原理的に は、最終生成物（１）として必ずしも所望されないセコステロイドの（誘導体） 形は、そのＣ（末端）２１−ハロ、２１メシレートまたは２１−）シレート形に おいて、適当なアミンと反応させてアミノ−９，１０−セコステロイドを得るこ とができる。これにより、セコステロイド核自体を修飾して所これは原理的には 本発明のアミノ−９，ｌＯ−セコステロイドＣＩ）を得る別法プロセスであるが 、実際は、当業者に明らかなごとく、所望のアミノ−９，１０−セコステロイド （Ｉ）のセコステロイド部分に対応するＣ（末端）ハロ、トシルまたはメシル同 族体を所望のアミノ−９，１０−セコステロイド（Ｉ）のアミン部分と反応させ る好ましいプロセスと比較すると望ましくない方法である。

原理的には、２またそれ以上の成分を有すると考えられるアミノ置換を含むいく らかの本発明のアミノ−９，１０−セフステロイド（Ｉ）を得るさらにもう１つ の別法は、まず、ハロ、トシルまたはメシルセコステロイドを所望のアミン置換 基と反応させてＣ（末端）位にアミン置換基が存在するアミノセコステロイドを 形成し、続いてさらに該アミノ−９，ｌＯ−セコステロイドのアミノ部分を反応 させてＣ（末端）位に完全なアミン置換基を得ることによって達成される。これ は原理的には別法であるが、実際には、好ましいプロセスと比較して、通常、望 ましくない。

Ｒ８基は−Ｈ１アセチルまたはベンジルであるのが好ましい。Ｒｓは−Ｈである のがより好ましい。

ステロイドのＣ環として当業者に公知のものにおいて、置換は１１−ケト、Δ− （１１）、および１１−（σ／β）−ヒドロキシを包含する。置換は１１−ケト であるのが好ましい。

Δ”−９，１０−セコステロイドＣＩ）に関しては、Ｃ１，における置換基は− Ｈであるのが好ましい、Ｃ１，に２つの置換基をもつ他の９．１０−セコステロ イドＣＩ）に関しては、置換基は２つの−Ｈまたは−Ｈおよび−ＣＨ，いずれか であるのが好ましい。

−ＣＨ，ならば、それはαフンフィギュレーシＢンであるのが好ましい。

Ｃ，、における側鎖は一〇（＝Ｚ）−（ＣＨｔ）、−ＮＲｔ＋ａＲｔｔｍである のが好ましい。Ｚは−０または−Ｈ，−Ｈであるのが好ましく、２は一〇である のがより好ましい、ｎは１であるのが好ましい。

Ｒ，、ＡおよびＲ１１，は結合窒素原子と一緒になって複素環を形成するのが好 ましい。該複素環は４位が−（Ｃｕｔ）＋−へテロアリールで置換されたｌ−ピ ペラジニル（Ｆ−３２）または４位が−（ＣＨｔ）ｔ−アリールで置換されたｌ −ピペラジニル（Ｆ−３３）であるのが好ましい。ｊはＯであるのが好ましい。

置換基−（ＣＨｘ）＋−へテロアリールに関しては、ヘテロアールは２−および ／または６−位が２−ピリジニルで置換された１、３．５−）リアジン−４−イ ル、２−および／または６−位が１−ピロリジニルで置換されたピリミジン−４ −イル、２−および／または６−位が４−モルホリニルで置換されたピリミジン −４−イル、２−および６−位が１−ピロリジニルで置換された１、３．５−ト リアジン−４−イルおよび３−位がＲ１，、のうち一方が−Ｈであって他方がＣ ：アルキルである一ＮＲｘｒ−ｓＲｔｓ−ｓで置換されたピリジニルよりなる群 から選択されるのが好ましい。該化合物はＮ−オキシドでないのが好ましい。

また、ヘテロアリールは、 （ａ）所望により、２−および／または６−位がＲ，、−、で置換されていても よい１．３．５−）リアジン−４−イル、（ｂ）所望により、４−および／また は６−位が１または２個のＲ１１−２で置換されていてもよいピリミジン−２− イル、（Ｃ）所望により、２−および／または６−位がＲ，、、で置換されてい てもよいピリミジン−４−イル、（ｄ）所望により、同一または異なるｌまたは ２個のＲ１１−２で置換されていてもよいピリジン−２−イルよりなる群から選 択されるのが好ましい。ヘテロアリールは、（ａ）２−および６−位がピロリジ ンまたはジエチルアミンで置換された１、３．５−トリアジン−４−イル、（ｂ ）所望により４−および６−位がピロリジンで置換されていてもよいピリミジン −２−イル、 （ｃ）２−および６−位がピロリジンまｔ；はジエチルアミンで置換されていて もよいピリミジン−４−イル、（ｄ）ピリジン−２−イルおよび （ｅ）ピロリジン、エチルアミンまたはジエチルアミンで置換されたピリジン− ２−イル よりなる群から選択されるのがさらに好ましい。

該複素環は、 ４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル、４−　［４，６−ビス（２−グロ ペニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルゴー１−ピペラジニル、４ −　［２，６−ビス（１−ピロリジニル）−４−ピリミジニル〕−１−ピペラジ ニル、 ４−　［２，６−ビス（モルホリノ）−４−ピリミジニル］−１−ピペラジニル 、 ４−　［４，６−ビス（ジエチルアミノ）−２−ピリミジニル］−ピペラジニル 、 ４−　［４，６−ビス（１−ピロリジニル”）−１，３，５−トリアジン−２− イル］−１−ピペラジニル、４−　［３，６−ビス（ジエチルアミノ）−２−ピ リジニル］−ピペラジニル、 ４−［３−（エチルアミノ）−２−ピリジニル］−１−ピペラジニル、 ４−［６−（ジエチルアミノ）−２−ピリジニル］−１−ピペラジニル、 ４−　［４，６−ビス（２−ビリジラル）−１，３，５−）リアジン−２−イル ］　−１−ピペラジニルおよび４−　［２，６−ビス（ピリジニル）−４−ピリ ミジニル】−ｌ−ビペラジニル よりなる群から選択されるのが好ましい。

該アミノ−９，ｌＯ−セコステロイド（Ｉ）は、３ａ−メチル−３ａ−ヒドロキ シ−７−［２−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−エチル］　−３−［ ２−［４−（２，６−ビス（ｌ−ピロリジニル）−４−ピリミジニル）−１−ピ ペラジニル］アセチル］−オクタヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン、３ａ−メ チル−３σ−ヒドロキシ−７−［２−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル） −エチル］　−３−［２−［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］アセ チル］オクタヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン、 ３ａ−メチル−３ａ−ヒドロキシ−７−［２−（５−ヒドロキシ−２−メチルフ ェニル）−エチル］　−３−［２−［４−［３・−（エチルアミノ）−２−ピリ ジニル］　−１−ピペラジニル］アセチル］−オクタヒドロ−５Ｈ−インデン− ５−オン、３ａ−メチル−７−［２−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル） −エチル］　−３−［２−［４−（２，６−ビス（ｌ−ピロリジニル）−４−ピ リミジニル）−１−ピペラジニル〕エチル］−３σ−オクタヒドロ−５Ｈ−イン デン−５−オン、３ａ−メチル−７−［２−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェ ニル）−エチル］　−３−［２−［４−［３−（エチルアミミノ）−２−ピリジ ニル）−１−ピペラジニル］エチル］　−３ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−インデン −５−オン、 ３ａ−メチル−３ａ−ヒドロキシ−７−［２−（５−ヒドロキシ−２−メチルフ ェニル）−エチル］　−３−［２−［４−［２，６−ビス（２−ピリジニル）− ４−ピリミジニル］−１−ピペラジニル］アセチル］−オクタヒドロ−５Ｈ−イ ンデン−５−オン、３ａ−メチル−７−［２−（５−ヒドロキシ−２−メチル７ 、工二ル）−エチル−］　−３−［２−（４−［３−（エチルアミノ）−２−ピ リジニル］−１−ピペラジニル］エチリデン］−３σ−オクタヒドロ−５Ｈ−イ ンデン−５−オン、 ３ａ−メチル−７−［２−（５−ヒドロキシ−２−メチル７エ二ル）−エチル］ 、−３−［２−［４−［３−（エチルアミノ）−２−ピリジニル］−１−ピペラ ジニル］アセチル］　−３，−オクタヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン、 ３ａ−メチル−７−［２−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−エチル］ 　−３−［２−［４−（２，６−ビス（ｌ−ピロリジニル）−４−ピリミジニル ）−１−ピペラジニル】エチル］−３σ−オクタヒドロ−５Ｈ−インデン−５− オン、３ａ−メチル−７−［２−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）エチ ル］−３σ−［２−［４−（２，６−ビス（ｌ−ピロリジニル）−４−ピリミジ ニル）−１−ピペラジニルコアセチル−３β−オクタヒドロ−５Ｈ−インデン− ５−オン、ル）エチル］−３σ−［２−［４−［３−（エチルアミノ）−２−ピ リジニル］］−１−ピペラジニル■アセチル］−３β−オクタヒドロ−５Ｈ−イ ンデン−５−オン、 ３ａ−メチル−３β−［２−［４−［３，６−ビス（ジエチルアミノ）−２−ピ リジニル］−１−ピペラジニル］アセチル］　−７−［２−（５−ヒドロキシ− ２−メチルフェニル）エチル］−３ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オ ン、７ａ−メチル−１β−［２−［４−［３−Ｃエチルアミノ）−２−ピリシニ ル］−１−ピペラジニル］アセチル］−４ａ−［２−（５−ヒドロキシ−２−メ チルフェニル）−エチル］−２，３゜３ａａ、４．７，７ａ−ヘキサヒドロ−Δ ５−ＩＨ−インデンよりなる群から選択されるのが好ましい。

本発明のアミノ−９，１０−セコステロイドＣＩ）は当業者に公知の方法によっ て、酸と反応させてアミン塩を形成するが、得られた塩は水により溶解性であり 、従って、Ｉ■使用のための溶液のごとき水性処方が望まれる場合に使用するの が好ましい、一般に、アミノ−９，ｌＯ−セコステロイドＣＩ）は１またはそれ 以上の塩基性窒素原子を有していて医薬上許容される酸付加塩に変換される。

しかしながら、ｎが０であって２が一〇あり、かつ化合物がもう１つの窒素原子 を含有しない場合、それらは医薬品として適当な塩を形成しない、アミノ置換ス テロイド（Ｉ）の医薬上許容される塩形態は、一般に、遊離塩基形態よりも好ま しい。と言うのは、該塩は水溶解性がより大きく、試薬目的により適した結晶を 形成するからである。アミノ−９，１０−セフステロイド（Ｉ）の酸付加塩は遊 離塩基に変換でき、これは当業者に公知の方法によっていずれの所望の医薬上許 容される酸付加塩にも変換できる。該酸付加塩は、アミノ−９，１０−セコステ ロイドＣＩ）の遊離塩基を、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、 酢酸、乳酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸、バーモ酸、シクロヘ キサンスルファミン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンフルホン酸％＄）−トル エンスルホン酸、マレイン酸、フマール酸、シュウ酸等のごとき適当な化学量論 量の酸と反応させることによって調製される。核酸は、塩酸、マレイン酸、メタ ンスルホン酸およびフマル酸よりなる群から選択されるのが好ましい。

アミノ−９，ｌＯ−セコステロイド（Ｉ）およびその酸付加塩は水利物または溶 媒和物として単離でき、かかる形態は水まｔ：は溶媒を含有しない対応するアミ ノ−９，１０−セコステロイド（Ｉ）と同等とみなすことができる。

本発明のアミノ−９，ｌＯ−セコステロイド（Ｉ）はヒトにおいて多数の異なる 医学疾患を治療するのに有用であり、温血動物にも有用である。

ヒトにむいては、本発明のアミノ−９，１０−セコステロイド（Ｉ）はを髄外傷 、軽いおよび／または中程度ないしひどい頭部負傷、クモ膜下出血および引き続 いての大脳血管痙翠、２血性（血栓寒栓症）発作、過剰粘液分泌、喘息、筋ジス トロフィー、アドリアマイシン誘発心臓毒性、抗癌治療中のアドリアマイシン誘 発細胞毒性、パーキンソン症候群、アルツハイマー病、他の変性神経障害、多発 性硬化症、移植後の再潅流間の器官損傷、皮膚移植拒絶、出血性、外傷性および 負血性シ３ツク、およびひどい火傷のごとき疾患、ＡＲＤＳ、変形性関節症また はリューマチ性関節炎、ネフローゼ症候群（免疫性）、全身性エリテマトーデス 、アレルギー性反応、アテローム硬化症、炎症（例えば、皮膚疾患、炎症性疾患 および乾癖疾患）、気腫、ストレス誘発潰瘍、群発性頭痛、脳腫瘍からの合併症 、放射線損傷およびＭＩ後の損傷、幼児性低酸素症候群ならびにブドウ膜炎およ び視神経炎のごとき眼障害を治療するのにおいて有用な医薬剤である。

ヒトにおいて、アミノ−９，１０−セコステロイド（Ｉ）は心肺蘇生術、神経ま たは心血管手術による損傷ならびに心筋梗塞を防止するのに有用である。

アミノ−９，１０−セコステロイドＣＩ）はアドリアマイシンおよびダウノマイ シンのごときテトラサイクリン系抗腫瘍剤の副作用を減少させるのに有用である 。

一般に、アミノ−９，ｌＯ−セコステロイドＣＩ）は前記ヒト疾患ならびに以下 に掲げる動物疾患の治療用糖質コルチコイド医薬品と同様に有用である。アミノ −９，１０−セコステロイド（Ｉ）は糖質コルチコイドと同様の多くの疾患を治 療するのに、および糖質コルチコイドと同様の問題から損傷を防ぐのにヒトおよ び動物双方において有用である一方、アミノ−９，ｌＯ−セコステロイド（Ｉ） は糖質フルチコイドが有用ではない多数の疾患を治療し、そのような疾患から損 傷を防ぐのに有用である。アミノ−９，１０−セコステロイドＣＩ）は糖質フル チコイド活性は有さす、従って、糖質コルチコイドとは異なり、それらは糖質コ ルチコイドに伴う副作用なくして長期間毎日投与（慢性的に使用）できる。これ が顕著な利点である。

各アミノ−９，１０−セコステロイド（Ｉ）は前記各疾患を治療するのに異なる 程度で有用であることを理解されたい。しかしながら、当業者に公知のごとく、 あるアミノ−９，１０−セコステロイド（Ｉ）はある疾患を治療するには優れ、 他のものは他の疾患を治療するのに優れる。特定の疾患に対してはどの化合物が 優れているかを決定するには、実験を要せずルーチン的な分析のみを要する公知 のテストを利用できる。

例えば、フォークマン（Ｆｏｌｋｍａｎ）、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、２８ ８．５５１　（１９８０）またはサイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）２２１　、７１ ９（１９８３）の受精卵またはニワトリ胚アッセイは、腫瘍成長の抑制および抗 腫瘍の有用性の指標となる抗脈管形成活性を測定するアッセイを開示している。

該化合物はフォークマン胚テストにおいて腫瘍成長を抑制する活性能力があるた めに、それらは、種々の病気および疾患、特に種々の形態の癌の治療に有用であ る。従って、それらは生存を延長し、または腫瘍成長等に続発する苦痛および／ または不快を軽減するために投与される。さらに、コーラ−（Ｋｏｈｌｅｒ）、 トロンポーシス・リサーチ（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ　Ｒｅｓ、）、９．６７（１ ９７５）のアラキドン酸Ｌ　Ｄ　ｓ　ｏ試験は、酸化防止剤であって、脂肪過酸 化を抑制し、および／またはプロスタグランジンカスケードを抑制し、を髄外傷 、軽いおよび／または中程度のないしひどい頭部負傷、変性神経障害等を治療す るのに有用である化合物を同定する。どの特定の化合物が脂肪過酸化を抑制し、 従って、を髄外傷、軽いおよび／または中程度のないしひどい頭部負傷、変性神 経障害等を治療するのに有用であるかを判断するもう１つの方法はプライオール ・イン・メソッズ・オプーエンザイモロジ−（Ｐｒｙｏｒ　　ｉｎ　　Ｍｅｔｈ ｏｄｓ　　ｏｆＥｎｚｙｍｏｌｏｇｙ）　１０５．２９３（１９８４）に記載さ れている。さらに、ホール（Ｈａｌｌ）は、ジャーナル・オプ・ニューロサージ ャリイ（Ｊ、　Ｎｅｕｒｏｓｕｅｇ、）、６２．８８２　（１９８０）、当業者 がどの化合物がを髄外傷まｌ；は軽いおよび／または中程度ないしひどい頭部負 傷の急性治療に有用であるのか容易に判断できるアッセイを開示する。加えて、 ホールら（Ｈａｌｌ　ｅｔ　ａｌ−）、エクスペリメンタル・ニューロジー（Ｅ ｘｐ、　Ｎｅｕｒｏｌ、）、７９．４８８　（１９８３）のネコ４８時間モータ ー神経変性モデルは、当業者がどのアミノ−９，１０−セコステイト（Ｉ）がパ ーキンソン症候群、アルツハイマー病等のごとき慢性変性神経障害を治療するの に有用であるかを容易に判断できるルーチン的なアッセイを開示している。エイ チ・ジョンソン（１，ＪＯｈｏｓｏｎ）はインド・アーク・アレルギー・アプル ・イミュノル（Ｉｎｔ、　Ａｒｃｈ、　ＡＩｌｅｒｇｙ　Ａｐｐｌ、　Ｉｍ＋ａ ｕｎｏ１．）７０．１６９（１９８３）において抗喘息薬剤のための回虫感作ア カゲザルアッセイを記載している。

治療のための標準的な条件は、１日ｌないし４回、約０．０５ないし約１００ｍ ｇ／ｋｇ／日の標準的な用量で、アミノ−９，ｌＯ−セコステロイド（Ｉ）を経 口または非経口、すなわち（注射、注入または継続的点滴による）静脈内あるい は筋肉的投与する。

を髄外傷、軽いおよび中程度ないしひどい頭部負傷、心肺蘇生後の損傷、心筋梗 塞、移植後の再潅流間の器官損傷、出血性、外傷性および敗血性シ褒ツク、ひど い火傷、ＡＲＤＳ、およびネフローゼ症候群を治療し、および皮膚移植拒絶を防 止するには、標準的な条件を用いる。典型的な治療は、患者の個々の症状および 用いる個々の化合物に応じて、最初の負荷用量、例えば０−０１ｍｇないし１ｍ ｇ／ｋｇのＩＶ用量、続いての維持用量、°例えば１日ないし１週間のＩＶ注入 を含む。これは、神経適用の遅れたニューロン変性（例えば、を髄外傷、頭部負 傷）を防ぐために数日、数週間または数カ月のＩＭまたは経口投与で補足できる 。

クモ膜下出血および引き続いての大脳血管直撃または２血性（血栓塞栓症）発作 を治療するにおいて、標準的な条件を用い、危険な患者を予め経口処理する。

過剰の粘液分泌および喘息を治療するにおいて、アミノ−９，１０−セコステロ イド（１）を標準的な用量で、経口、ＩＶ。

および吸入によって投与する。過剰粘液分泌を治療するにおいて、用いるアミノ −９，ｌＯ−セコステロイド（Ｉ）の用量は約０．０５ないし約１００ｍｇ／ｋ ｇ／日とする。投与頻度は１日ｌないし４回である。過剰粘液分泌を治療すべき アミノ−９，１０−セコステロイド（Ｉ）の経口投与は数カ月あるいは数年さえ 続けることができる。罹患した個人は予期される問題の数時間前に予め治療でき る。

ＩＶ用量は約０．０５ないし約５０ｍｇ／ｋｇ／日である。エアロゾル処方はア ミノ−９，ｌＯ−セコステロイド（Ｉ）の約０．０５ないし約ＬＯ％を含有させ 、必要に応じて１日約４回投与し、あるいは用いる。

癌、筋ジストロフィー、パーキンソン症候群、アルツハイマー病および他の変性 神経障害（筋萎縮性側索便化症；多発性硬化症）を治療するにおいて、アミノ− ９，１０−セコステロイド（１）を約０．０５ないし約１００ｍｇ／ｋｇ／日の 用量を用いて投与し、１日ｌないし４回投与し、または用いる。

加えて、癌ならびに他の障害または胚移植（抗受胎能）のごとき脈管形成もしく は神経血管新生による生理学的現象、関節炎、およびアテローム硬化症における 利点が、共投与経口ヘパリンまたは全身ヘパリン７ラグメントと一緒の場合にま たはそれなしでアミノ−９、ｌＯ−セコステロイド（Ｉ）で示される。サイエン ス（Ｓｃ　１ｅｎｃｅ）２２１．７１９　（１９８３）参照。

抗癌治療間のアドリアマイシン誘発心臓毒性および細胞毒性を治療するにおいて 、約０．０５ないし約１００ｍｇ／ｋ　ｇ／Ｅｌ、好ましくは約０．５ないし約 ｌｏｎｇ／ｋｇ／日の用量を用いてアミノ−９，１０−セコステロイド（１）を 経口またはＩＶ投与する。アミノ−９，１０−セコステロイドＣＩ）は、好まし くは、ＩＶアトテロイドで患者を予め治療する。

神経まＩ；は心臓手術に先立っての予防およびその後の損傷防止には、標準的な 条件を用いてアミノ−９，ｌＯ−セコステロイド（Ｉ）を用いる。患者は手術に 先立って単−ＩＶまたはＩＭで前治療するか、あるいは手術の前後に経口にて前 治療する。

変形性関節症またはリューマチ性関節炎および他の炎症病を治療するにおいて、 アミ、’−９，１０−セコステロイド（１）を、１日１ないし４回、約０．０５ ないし約１００　ｍ　ｇ／’ｋ　ｇ／日の用量で経口またはＩＭ投与する。経口 では、単独または他のステロイド系剤とともに、薬剤を数カ月または数年以上投 与する。いくつかのひどいリューマチ性関節炎患者での初期用量は１ｖ投与し、 続いて２４時間まであるいはそれ以上ＥＶ点滴する。加えて、動脈内投与も用い ることができる。

薬剤アレルギー性反応を治療するにおいて、アミノ−９，１０−セコステロイド （Ｉ）を約０．０５ないし１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与し、１Ｂ１ないし ４回、経口およびＩＶ投与する。県警的な治療は初期のＩＶ負荷用量、続いての 数日間まＩ；はそれ以上間の経口投与である。

アテローム硬化症および気腫を治療するにおいて、アミノ−９，１０−セコステ ロイド（Ｉ）を、約０．０５ないし約１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、−日１な いし４回、数カ月または数年間経口投与する。

乾癖を包含する皮膚炎症疾患を治療するにおいて、アミノ−９，１０−セコステ ロイド（Ｉ）を、１Ｂ１ないし４回、約０．０５ないし約１００ｍｇ／ｋｇ／日 の用量で経口投与し、あるいは必要な限り、約０．０５ないし約５％の濃度でク リーム、軟膏またはローションあるいはそれと同等な投与形態を局所適用する。

これらの疾患を治療するにおいて、アミノ−９，１０−セコステロイド（Ｉ）は ステロイド系剤とともに使用できる。

アルツハイマー病を治療するにおいて、アミノ−９，ＩＯ−セコステロイドＣＩ ）を、１日工ないし４回、約１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で経口投与 する。

アミノ−９，１０−セコステロイド（Ｉ）はストレス性潰瘍および非ステロイド 系抗炎症化合物（ＮＯＳＡＩＤＳ）のごとき薬剤にドレス性潰瘍は、外傷、火傷 、敗血症、大手術、急性病等のごときひどい疾患に暴露された後発生する潰瘍で ある。集中医療設備における患者は特にストレス性潰瘍に罹り易い。また、スト レス性瘍は上部胃腸出血に至るかもしれない病巣も含み：かかる出血はこれらの 化合物によって防止または停止される。Ｎ０３ＡＣは、通常無痛のＩ；めに摂取 し、出血に至るかもしれない苦痛および病巣によって特徴付けられる胃腸不耐症 にしばしば伴われるイブプロフェン、アスピリン、インドメタシン、ナプロキセ ン、ピロキシカム等のごとき薬剤を含む。アミノ−９，ｌＯ−セコステロイド（ Ｉ）は、好ましくは、１ＥＩ２ないし４回、５ないし５００ｍｇの範囲の用量で 、錠剤、カプセル剤または液剤いずれかとして経口経路によって投与する。治療 は防止的（すなわちかかる外傷に罹る危険がある患者に潰瘍が形成される前に出 発する）、あるいは治療的（すなわち、潰瘍が形成された後）いずれでもよい。

その者の臨床状態により経口投与形態薬剤を飲み下せない患者において、アミノ −９，１０−セフステロイド（Ｉ）は鼻胃管を通じて、あるいは非経口、すなわ ちＩＶまＩ；はＩＭいずれかで投与する。非経口用量は約１ないし約１００ｍｇ とし、１日１ないし４回投与するか、ｌｖによって投与する。

イヌにおいて、アミノ−９，ｌＯ−セコステロイド（Ｉ）は頭部およびを髄外傷 、椎骨間病（ディスクのスリップ）、外傷性ショック、ノミ刺されおよび他のア レルギー症を治療するのに有用である。

ウマにおいて、アミノ−９，１０−セコステロイド（Ｉ）は、仙痛を伴う内毒素 ショックもしくは敗血症ショックの治療、仙痛がある手術前の予備治療および蹄 葉炎の治療に有用である。

ウシにおいて、アミノ−９，ｌＯ−セコステロイド（１）はロフトワクチン接種 を供するために急性大腸菌型乳腺炎、ウシ乳腺炎および急性アレルギー反応を治 療するのに有用である。

ブタにおいて、アミノ−９，ｌＯ−セフステロイドＣＩ）はブタストレス症候群 および熱ストレス症候群を治療するのに有用である。

本明細書中で用いる治療まＩ；は治療するという語は広範囲に用い、当業者によ く知られているごとく、現存する疾患の治療ならびに可能性がある場合に同一の 疾患を防止することを共に包含する。例えば、アミノ−９，ｌＯ−セコステロイ ド（Ｉ）は喘息症状を呈するのを治療するために、および将来的にそれが起こる のを防止するために用いることができる。例えば、アミノ−９，１０−セコステ ロイドＣＩ）はを髄外傷を治療し、皮膚移植の拒絶を防止する。

アミノ−９，ｌＯ−セコステロイド（Ｉ）は、当業者に公知のごとく、前記にて 掲げた疾患の治療に他の医薬剤と共に用いることができる。

投与の正確な用量および頻度は、当業者によく知られたごとく、用いる個々のア ミノ−９，１０−セコステロイド（■）、治療すべき側々の疾患、治療すべき疾 患のひどさ、個々の患者の年令、体重、一般的身体の状態、個人が摂取している 他の医薬品に依存し、患者におけるアミノ−９，１０−セコステロイド（Ｉ）の 血中レベルまたは濃度および／または治療されるべき個々の疾患に対する患者の 応答を測定することによってより正確に判断できる。

以下の定義および説明は明細書および請求の範囲双方を包含する本出願を通じて 用いる用語についてのものである。

１、式についての約束および変数の定義明細書および請求の範囲中の各種化合物 または分子フラグメントを表す化学式ははっきりと定義された構造特徴に加えて 変数置換基を含むことができる。これらの変数置換基は文字または添数字が後に 続く文字、例えば「２．」またはｉが整数である「Ｒ２」によって同一性が確認 される。これらの変数置換基は一価または二価いずれかであり、すなわち、それ らは１個または２個の化学結合によって式に結合した基を表す。例えば、基２． は、もし式ＣＨ，−Ｃ（−Ｚｌ）Ｈに結合するならば、二価の変数を表す。基Ｒ ，およびＲ１は、もし式ｃ　Ｈｓ−ｃ　Ｈｚ−Ｃ（Ｒ＋　）（Ｒｒ　）　Ｈｚに 結合するならば、−価の変数置換基である。化学式が前記のごとく直線状で描か れる場合、括弧に入れた変数置換基は括弧に入れた変数置換基のすぐ左の原子に 結合する。２個またはそれ以上の連続する変数置換基が括弧に入れられている場 合は、連続する変数置換基の各々は括弧に入れられていないすぐ左の原子に結合 している。かくして、前記の式において、Ｒ３およびＲ，はともに括弧に入れら れていないすぐ前の原子に結合している。また、ステロイドのごとく炭素原子ナ ンバリングの確立された系があるいずれの分子についても、これらの炭素原子は 「ｉ」が炭素原子番号に対応する整数であるＣＩとして表示する。例えば、Ｃ１ はその化学分野の当業者によって伝統的に表示されているごとく、化合物核にお ける６位または炭素原子番号を表す。同様に、「Ｒ６」なる語はＣ，位における 変数置換基（−価または二価いずれか）を表す。

直線状に描かれた化学式またはその部分は直鎖状原子群を表す。

記号「−」は、一般に、該鎖中の２個の原子間の結合を表す。かくして、ＣＨｓ 　　０−ＣＨｘ−ＣＨＣＲ＋）−ＣＨｘは２−置換−１−メトキシプロパン化合 物を表す。同様に、記号「−」は二重結合、例えばＣＨｘ　＝　Ｃ（Ｒ＋　）　 −０−ＣＨｓを表し、記号「ミ」は三重結合、例えばＨＣＣＩ　−ＣＨ（Ｒ＋　 ）　−ＣＨ＊　−ＣＨｓを表す。カルボニル基は２つの方法ニーＣＯ−または一 〇（−０）−のうち一方で表すが、簡潔さより前者の方が好ましい。

環状（環）化合物もしくは分子７ラグメントの化学式は直線状で表すことができ る。かくして、化合物４−クロロ−２−メチルとリジンは、星印（＊）付きの原 子は相互に結合してその結果環を形成するという約束の下でＮ　＊　−Ｃ（ＣＨ ｓ　）　−ＣＨ−ＣＣＱ　−ＣＨ−Ｃ本Ｈによって直線状で表される。同様に、 環状分子７ラグメント、４−（エチル）−１−ピペラジニルは−Ｎ＊−（ＣＨオ ）ｚ−Ｎ（ＣＳＨｓ）−ＣＨ，−ｃ＊）（、によって表される。

本明細書中におけるいずれの化合物についての環状（環）構造も環状化合物の各 炭素原子に結合した置換基についての環平面に関しての配位を定義する。かかる 化合物を描く式ににおいて、環平面下方の炭素原子に結合した置換基はアルファ （σ）立体配置とされ、炭素原子に結合した破線、ダッシュ線または点線、すな わち記号ｒ−−−Ｊまたは「・・・」によって表される。環平面上方に結合した 対応する置換基はベータ（β）立体配置とされる。変数置換基が二価である場合 、結合手は変数の定義により一緒になりまたは別々にあるいはその双方となるこ とができる６例えば、−ｃ（−Ｒ＋）−のごとく炭素原子に結合した変数Ｒ２は 二価となることができ、オキソまたはケトと定義され（かくして、カルボニル基 （−Ｃｏ−）を形成し）、あるいは２個の別々に結合しｔ；−価の変数置換基σ −Ｒ１ｉおよびβ−Ｒｉｋと定義される。二価の変数Ｒ６が２個の一価の変数置 換基よりなると定義される場合、該二価変数を定義するのに用いる約束はｒ　ａ 　−Ｒ、、：β−ＲｔｈＪまたはそれをいくらか変形したものである。かかる場 合において、ｆｆ−Ｒｌｊおよびβ−Ｒ１ｋは共に炭素原子に結合して一部（α −Ｒ＋＋Ｘβ−Ｒ＋ｈ）−を生成する０例えば、（ＣＳにおける）二価の変数Ｒ ６、−Ｃ（ＲＳ）−が２個の一価の変数置換基よりなると定義される場合、２個 の一価変数置換基はσ−Ｒ＠−１：β−Ｒ，−１、・・・・・・α−Ｒｓ−ｓ　 ：β−Ｒ１−８゜、等であり、等を生成する。同様に、（Ｃ８、における）二価 変数Ｒ１＋、−Ｃ（＝　Ｒ＋＋）については、２個の一価変数置換基はａ−Ｒｓ ｒ−＋：β−Ｒ，，−，である。環については、σおよびβ立体配置を別々とす る置換基は（例えば、環における炭素原子二重結合の存在のため）せず、環の一 部でない炭素原子に結合した置換基については、前記約束はなお用いられるが、 ａおよびβ表示は省略する。

二価の変数が丁度２個の別々の一価変数置換基として定義されるごとく、２個の 別々の一価変数置換基は一緒になって二価変数を形成すると定義できる。例えば 、式−〇　＋（Ｒ＋）Ｈ−ＣｘｃＲ７）Ｈ−（ＣｔおよびＣ８は各々第１および 第２の炭素原子と任意に定義される）において％Ｒ１およびＲ１は一緒になって （ｔ）Ｃ，および０２間に第２の結合、まｔ；は（２）オキサ（−０−）のごと き二価の基を形成すると定義できるか、またはそれにより該式はエポキシドを記 載する。Ｒ＋およびＲ，が−緒になって基−ｘ−Ｙ−のごときより複雑な原子団 を形成する場合、該原子団の配位は、前記式中のＣ１がＸに結合し、Ｃ１がＹに 結合するごときである。かくして、表現「・・・Ｒ，およびＲ５は一緒になって −ＣＨｘ　　ＣＨ！　−０−ＣＯ−を形成する・・・」はカルボニルがＣ３に結 合したラクトンを意味する。しかしながら、「・・・Ｒ５およびＲ，は−緒にな って−ＣＨ２−ＣＨ２−０−ＣＯ−を形成する・・・」と表現した場合は、約束 により、カルボニルがＣ□に結合したラクトンを意味する。

変数置換基の炭素含量は２つの方法うち一方で示す。Ｍｌの方法では、ｒＣ，− Ｃａ」のごとく変数の全名称の接頭辞を用い、そこでは「１」および「４」は該 変数中の炭素原子の最小数および最大数を表す整数である。該接頭辞はスペース を置いて変数から離される。

例えば、ｒｃ、−ｃ、アルキル」は（特に断りのない限り、その異性体形を包含 する）ｌないし４個の炭素原子のアルキルを表わす。

この単一の接頭辞が与えられた場合は常に、該接頭辞は定義される変数の全炭素 含量を示す。かくして、Ｃ，−Ｃ，アルコキシカルボニルはｎが０，１または２ である基ＣＨｓ　　（ＣＨｚ）、−ＯＣＯ−を示す。第２の方法によっては、ｒ Ｃ，−Ｃ，Ｊを括弧に入れてそれを定義される部分の前（間隔を置かない）に置 くことによって、定義の各部分のみの炭素含量を示す。この所望の約束によって 、（Ｃ＋−Ｃｓ）アルコキシカルボニルはＣ，−Ｃ，アルコキシカルボニルと同 一の意味を有する。なぜならば、「Ｃ１−Ｃ１」はアルコキシ基の炭素含量のみ をいうからである。同様に、Ｃ，−Ｃ，アルコキシアルキルおよび（Ｃ＋−ＣＳ ）アルコキシ（ＣＸ−Ｃｓ）アルキルはともに２ないし６個の炭素原子を含有す るアルコキシアルキル基を定義するが、２種の定義は異なる。というのは、前者 の定義はアルコキシまたはアルキル部分いずれか単独で４まｔ；は５個の炭素原 子を含有せしめるが、一方、後者の定義はこれらの基いずれも３個の炭素原子に 制限するからである。

請求の範囲がかなり複雑な（環状）置換基を含む場合、その特定の置換基を命名 する／示す語句の終わりに、やはりその特定の置換基の化学構造式を記載するチ ャートうちの１つにおける同一の名称／表示に対応するとの注意を括弧に入れて 示す。

■、定義 すべての温度は摂氏である。

ＴＬＣは薄層クロマドグ２フイーをいう。

ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーをいう。

ＴＨＦはテトラヒドロフランをいう。

ＤＭＦはジメチルホルムアミドをいう。

ＤＭＡはジメチルアセトアミドをいう。

Ｐ−ＴＳＡはｐ−トルエンスルホン酸をいう。

セーラインは水性飽和塩化ナトリウム溶液をいう。

！Ｒは赤外吸収スペクトルをいう。

ＮＭＲは核（プロトン）磁気共鳴スペクトロスコピーをいう。化学シフトはテト ラメチルシランからの低磁場ｐｐｍ（δ）をいう。

ＴＭＳはトリエチルシランをいう。

ＭＳはｍ／ｅまたは質量／電荷単位として表したマススペクトロメトリーをいう 。［ＭＨドは親子水素原子の陽イオンをいう、Ｅｌは電子衝撃をいう。ＣＩは化 学イオン化をいう。ＦＡＢは速原子衝撃法をいう。

エーテルはジエチルエーテルをいう。

アルコールはエチルアルコールをいう。

溶媒対を用いる場合、溶媒の比は容量／容量（Ｖ／Ｖ）である。

Ｘ、は−Ｈであるか、あるいはＸｌ１位における一価の変数置換基（Ｘｓ＋−＋ またはＸＩＩ−ｚ）のうち一方と一緒ニｆｔ　”）　テＣｓ　８　ヨＣＦ　Ｃｌ １間に第２の結合を形成する。

ＸＩＩは一部、　−Ｈ：　−Ｈ，ａ−Ｈ：β−ＯＨ，ａ−ＯＨ：β−Ｈであるか 、あるいはＸ　１１−１もしくはＸ、、−、のうち一方がＸ、と−緒になってＣ ９および０１８間に第２の結合を形成するＸ１１−□：Ｘ、、−。

である。

Ｘ１７は＝ＣＣ−Ｚ’）−（ＣＨ，）、−ＯＨまたは−ＣＨ−（ＣＨｘ）ｐ　− ＯＨおよびそのヒドロキシ保護形であり、ここにｎおよびｐは請求の範囲第１ｑ Ｌで定義にしたに同じである。

アミノ−９，１０−セコステロイド（１）はオクタヒドロインデノンまたはイン デンとしても公知である。

哀裏匹 当業者ならば、さらに技巧を凝らすことなく、これまでの記載を用いて本発明を 最大限に実施できると考える。以下の詳細な実施例は本発明の各種化合物の製法 および／または各種方法の実施を記載するものであり、単に例示的なものであっ て、断じて本発明を制限するものと解釈されるべきではない。当業者ならば、反 応物ならびに反応の条件および技術の双方に関する手法より適当な変法を直ちに 認識するであろう。

調製例ｐ、−６４−（２−ピリジニル）ピペラジン［３４８０３−６６−２１， ７ランス国特許第７２５３号参照。

調製例Ａ−１４４−［４，６−ビス（２−プロペニルアミノ）−１，３，５−） リアジン−２−イルゴーピペラジン ２−クロロ−４，６−ビス（２−プロペニルアミノ）−１，３，５−トリアジン （１０，４４ｇ）およびＮ−ホルミルピペラジン１５．９５ｇのＤＭＦ１５０ｍ ｒｌ中溶液を還流下で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、５’で貯蔵し、 結晶を沈澱させた。可溶性の両分を濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出 物を水性炭酸ナトリウム、５０％セーライン、セーラインで洗浄し、硫酸マグネ シウム上で乾燥し、濃縮してガム状物を得る。シリカゲル（４００ｇ）上のクロ マトグラフィーおよび２０％アセトン−塩化メチレンでの溶出（２００ｍ１２ず つの画分）によりホルムアミドを得る。メタノール２００ｍｆｆ中の該ホルムア ミド（９，２ｇ）を加熱還流し、窒素下で冷却し、４５％水酸化カリウム溶液４ ｍ１２と混合する。混合物を還流下で約２０時間加熱し、次いで、冷却し、濃縮 する。残渣を酢酸エチルおよび水量に分配する。有機抽出物を水およびセーライ ンで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮してガム状物を得る。四塩化炭 素５０ｍ１２からの晶出により表記化合物を得る。融点９３−９４．５” 調製例Ａ−２２４−［２，６−ヒズ（ｌ−ピロリジニル）−４−ピリミジニル］ −ピペラジン ピロリジン（８０ｇ）のＴＨＦ（５００ｍＱ）中溶液を氷水浴中で冷却し、窒素 下で機械的に攪拌する。２．４．６−）リクロロピリミジン（５０ｇ）のシリン ジ注入物を３５分間にわたって添加する。

反応物を水浴中で１時間攪拌し、次いで４時間にわたって２〇−２５″まで加温 する。ピリジン（１００ｍＩ２）を反応物に添加し、混合物を一晩攪拌する。反 応物を濃縮する。残渣を塩化メチレンおよび水性炭酸水素ナトリウム間に分配す る。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲル（１０％酢酸エチル／ヘキサン）上のク ロマトグラフィーに付して結晶性２．４−ビス［ピロリジノ］−６−クロロピリ ミジン５１ｇを得る。試薬の最初の添加の直後、２５％酢酸エチルにて、シリカ ゲルプレート上で２つのスポットが見られる。これらは２−および４−アダクト である。ビス生成物が時間とともに形成される。それはこれらの最初の２つのス ポットの間を移動する。該生成物５１ｇを乾燥ピリ９フｌｏＯｍ２中、ピペラジ ン（４０ｇ）と１００’にて５００時間反応せる６反応物を濃縮する。残渣を塩 化メチレンおよび炭酸水素ナトリウム間に分配する。有機相を乾燥し、濃縮する 。残渣を塩化メチレン〜１０％メタノール／１％アンモニア／塩化メチレンで溶 出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して表記化合物を得る。ＮＭＲ（ ＣＤＣＱｌ＞　１．９０．２．９．３．３５および４．８０８ 調製例Ａ−２３４−［２，６−ビス（モルホリノ）−４−ピリミジニルコピペラ ジン モルホリン１６０ｇの塩化メチジ２１０００ｍｆｆ中溶液を２．４゜６−トリク ロロピリミジンｌ　ＯＯｇで滴下処理する。反応物を氷水浴中に入れる。１時間 後、ピリジン３００ｍｍを添加する。反応物を２日間攪拌し、濃縮する。残渣を 塩化メチレンおよび水性炭酸水素ナトリウム間に分配する。残渣をシリカゲル（ １０％酢酸エチル／ヘキサン〜２５％塩化メチレン）上のクロマトグラフィーに 付して２．４−　［ビス（モルホリノ）］−６−クロロピリミジンを得る。

２．４−　［ビスーモルホリノ］−６−クロロピリミジン４０ｇおよびピペラジ ン３４ｇのピリジン６０ｇ中溶液を１００＠で２４時間加熱する。混合物を塩化 メチレンおよび水性炭酸カリウム間に分配する。有機相を硫酸ナトリウムを通し て濾過し、濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（塩化メチ１フル４％メタノー ル／１％水酸化アンモニウム／塩化メチレン）に付して表記化合物を得る。ＮＭ Ｒ（ＣＤＣｆｆｓ）２−９０．３．５０．３．７５．３．８０および５．ｌＯδ 調製例Ａ−２４４−［２，６−ビス（アリルアミノ）−４−ピリミジニル］　ピ ペラジン ピロリジンの代わりにアリルアミンで置き換える以外は調製例Ａ−２２の一般法 に従い、限定的変形を行うことなく表記化合物を得る。

調製例Ａ−１５４−（２−ピリミジニル）ピペラジン［２０９８０−２２−７］ 米国特許第４４０９２２３号参照。

調製例Ａ−２６４−［４，６−ビス（ジエチルアミノ）−２−ピリミジニル］　 ピペラジン ジエチルアミン（８０ｇ）をＴＨＦ中のトリクロロピリミジン（５０ｇ）と反応 させる。クロマトグラフィーの後、反応物はモノ−およびジ−アダクトを与える 。この物質をピリジン（５８ｇ）に溶解し、５０＠にてジエチルアミン（３５ｇ ）と３時間反応させる。

反応物を濃縮して残渣とする。残渣を塩化メチレンおよび水性炭酸水素ナトリウ ム間に分配する。有機相を分離し、濃縮する。残渣をシリカゲル上のクロマトグ ラフィーに付し、酢酸エチル／ヘキサン（１０／９０）で溶出する。適当な画分 をプールし、濃縮して２．４−ビス［ジエチルアミノコ−６−クロロピリミジン を得る。

この物質をピリジン（１００ｇ）に溶解し、ピペラジ７（４０ｇ）と１００”に て５０時間反応させる。前期仕上処理により、表記化合物ヲ得ル。ＮＭＲ（ＣＤ ＣＱ＄）１．１５．２．９０，３−４５および４．９０８ 調製例Ａ−４５４−［４，６−ビス（ｌ−ピロリジニル）−１，３，５−）リア ジン−２−イル］−１−ピペラジン ピロリジン（２８，５ｇ）を氷浴で冷却する。１．３．５−）ジクロロトリアジ ン（１８，４ｇ）を激しく攪拌しながら添加する。１〜１．５時間後、混合物を ２０−２５°まで加温する。固体を濾過し、水で数回すすぎ、減圧下で乾燥して モノクロロービス（ｌ−ピロリジニル）トリアジンを得る。

ＤＭＦ　（２９５ｍＱ）中のピペラジン（３１，５５ｇ）中のこの物質（２３， １８ｇ）を窒素下で還流する。反応が完了すると（ＴＬＣ）、減圧下で溶媒を除 去する。混合物を酢酸エチル（１００ｍ＜１）および炭酸カリウム（１００ｍ１ ２）を含有する分液漏斗に移す０層分離し、有濃層をセーライン（１００ｍｆｆ ）で洗浄し、酢酸エチル（２ｘ１００ｍ１２）で逆洗する。有機層を合し、室温 にて硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。この物質をアセ トン／塩化メチレン（５／９５）で溶出するシリカゲルカラム（５００ｇ）上の クロマトグラフィーに付す、適当な両分（５１００ｍ（＋）をプールし、濃縮し て固体を得る。

該固体（１０，１３ｇ）をメタノール（２００ｍ＋２）中で還流し、窒素下で冷 却する。水酸化カリウム（４５％水性、４ｍｍ）を添加し、混合物を窒素で脱ガ スし、加熱還流する。８時間後、混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮する。

固体を酢酸エチル（２００ｍ１２）および水（ｌｏＯｍｆｆ）を含有する分液漏 斗に移す。相を分離し、有機層を水（２ｘ１００ｒｒＪ）および５０％食塩水（ １００ｍＱ）、続いて食塩水（２ｘｌＯＯｍ１２）で洗浄する。水性洗液を酢酸 エチル２００ｍ１２で逆洗し、有機層を合し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾 過し、減圧下で濃縮して表記化合物を得る。融点１６２．５−１６６’ 調製計Ａ−４６４−［３，６−ビス（ジエチルアミノ）−２−ピリジニル］　ピ ペラジン ジエチルアミン（３−２９ｍ１２　）を１時間にわたって、予めＯ″まで冷却し た２、６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（６，１３ｇ）、アセトニトリル（１ ００ｒ＋Ｊ）および炭酸カリウム（５，２ｇ）の混合物に流加する。該混合物を ２・０〜２５″までゆっくりと加温し、１６時間攪拌する。該混合物を濾過し、 濾液をピペラジン（１２−２ｇ）および炭酸カリウム（６ｇ）と合する。得られ Ｉ；混合物を２４時間加熱還流し、次いで２０−２５”まで放冷する。水性仕上 処理（塩化メチレン、有機層上水洗浄、炭酸カリウム）およびクロロホルム／メ タノール（２０：１　２５：ｌ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（シ リカゲル）による精製により、６−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ−３−ニトロ−２− （ｌ−ピペラジニル）ピリジンを得る。

この物質（２１，８ｇ）、エタノール（２７５ｍ１２）、塩酸（１，２’Ｎ、　 ２７ｍｍ　）および木炭（５，２５ｇ）上の１０％パラジウムをパールフラスコ 中で５０ボンド／インチ２にて水素に暴露する。

１６時間、残渣をセライト（ｃｅｌｉｔｅ）を通して濾過し、濃縮し、クロロホ ルムおよび水酸化ナトリウム（５％）間に分配する。有機層を分離し、炭酸カリ ウムを用いて乾燥し、濃縮する。濃縮物をシリカゲル詰物を通し、クロロホルム ／メタノール／水酸化アンモニウム（４／１１０．２５）で溶出して３−アミノ −６−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ−２−（１−ピペラジニル）ピリジンを得る。

ジｔ−プチルージカルポネート（１１，８ｇ）および塩化メチレン（２５ｍ１２ ）の溶液を、予めＯｏまで冷却した３−アミノ−６−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ− ２−（ｌ−ピペラジニル）ピリジン（１３，５ｇ）、トリエチルアミン（８，３ ３ｍＱ）および塩化メチレン（４００ｍ１２）の混合物に３０分間にわたって滴 下する。得られｔ；混合物をゆっくりと２０−２５＠まで加温する。塩基性仕上 処理（塩化メチレン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム）を用いる１６時間後 、ｔ−ブチルカルボネートを固体として得る。

保護されたピペラジニルピリジン（４ｇ）　、アセトアルデヒド（１２，８ｍ＋ ２）、アセトニトリル（８０ｍｆｆ）を混合する。シアノホウ水素化ナトリウム （１，７３ｇ）をピリジン混合物に添加する。

得られた溶液を２０〜２５″で４８時間攪拌する。２４時間後、さらにシアノホ ウ水素化ナトリウム（５００ｍＱ）およびアセトアルデヒド（５ｍｆｆ）を添加 する。塩基性仕上処理（クロロホルム／炭酸カリウム、炭酸カリウム）およびシ リカゲルを用いヘキサン−酢酸エチル（５／１）で溶出するフラッシュクロマト グラフィーによる精製により油を得る。該油（２，３６ｇ）、酢酸エチル（５０ ｍｆｆ）および塩＊（３，ＯＮ、３７．５ｍｇ）を２０−２５”　”ｔ’１６時 間攪拌する。塩基性仕上処理（クロロホルム、１０％水酸化ナトリウム、炭酸カ リウム）により表記化合物を得る。ＭＳ（電子衝り３０５調製例Ａ−４７４−［ ３−（エチルアミノ）−２−ピリジニルコピペラジン ２−（ｌ−ピペラジニル）−３−二トロピリジン（２４，５０ｇ）、エタノール （４４５ｍりおよび塩酸（１，２Ｎ、４４ｍｍ　）を合し、バールボンベ中、４ ０ｐｓｉ初期圧力にて一晩水素化する。混合物をセライトを通して濾過し、エタ ノール、クロロホルム、エタノールおよび水で洗浄する。有機溶媒を加熱および 減圧により除去する。残存する物質を塩化メチレン（３ｘ２５０ｍｒｌ）および 炭酸水素ナトリウム間に分配する。有機層を合し、炭酸カリウム上で乾燥し、濾 過し、減圧下で濃縮して油を得、これを放置してゆっくりと固化させて３−アミ ノ−２−（１−ピペラジニル）ピリジンを得る。

３−アミノ−２−（１−ピペラジニル）ピリジン（１９，５８ｇ）、塩化メチレ ン（６００ｍ１２）、トリエチルアミン（１７，２ｍｇ）を合し、６″まで冷却 する。塩化メチレン（５０ｍｍ）中のジーｔ−プチルージカルポネート（２４， ３４ｇ）を該ピリジン混合物に３０分間にわｔ；って添加し、０″で１時間放置 し、次いで２０〜２５＠まで加温する。３０分後、ＴＬＣは残存する出発物質を 示さない。反応混合物を炭酸水素ナトリウム（５００ｍｇ）および塩化メチレン （３ｘ２５０ｍＱ）間に分配する。有機相を合し、炭酸カリウム上で乾燥し、濾 過し、減圧下で濃縮、加熱して固体を得、これを酢酸エチルから再結晶して３− アミノ−［（４−ｔ−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジニルコピリジンを得 る。

３−アミノ−２−［（４−ｔ−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジニルコピリ ジン（２，３６１ｇ）　、メタノール（２３−６ｍｇ）およびアセトアルデヒド （２，１ｍｇ）を２０〜２５″にて合して溶液を得る。シアノホウ水素化ナトリ ウム（５８６ｍｇ）を添加し、混合物を一晩攪拌する。有機溶媒を減圧および加 熱によって除去し、残存する混合物を炭酸水素ナトリウム（５０ｍりおよびクロ ロホルム（３ｘ５０ｍｆｆ）間に分配する。クロロホルム抽出物を合し、炭酸カ リウム上で乾燥し、濾過する。濾液を加熱および減圧によって濃縮する。濃縮物 を、トリエチルアミン（１％）を含有するヘキサン／酢酸エチル（２／１）で溶 出するシリカゲル６０（４０６３μ）上のクロマトグラフィーに付す。適当な画 分をプールし、濃縮して３−エチルアミノ−２−［（４−ｔ−ブチルカルボニル ）−１−ピペラジニルコピリジンを得る。

３−エチルアミノ−２−［（４−ｔ−ブチルカルボニル）−１−ピペラジニル］ ピリジン（２，４７ｇ）　、酢酸エチル（６７ｍ１２）および塩酸（３Ｎ、４９ ｍ１２）を合し、２０〜２５’にて２時間攪拌する。ＴＬＣは出発物質を示さな い。水酸化カリウム（１４ｇ）および水（８０ｍ（１）を添加する。有機層を取 り出し、クロロホルム（３ｘ６０ｍ１２）で抽出する。有機層を合し、炭酸カリ ウム上で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して表記化合物を得る。Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ 　ＣＱｓ＞１．２５．１．５０．３．Ｌ　３．５．６．９０および７．７５８調 製例Ａ−４８　４−　［３−（ジエチルアミノ）−２−ピリジニルコピペラジン 保護エチルアミン化合物をさらにアセトアルデヒドと反応させ、再度還元する以 外は調製例Ａ−４７の一般法に従い、限定的な変形を行うことなく表記化合物を 得る。ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２３）　０．９５．３．２５．６．８０．７．２０およ び７．９０８調製例Ａ−４９４−［４，６−ビス（２−ピリジニル）−１，３゜ ５−トリアジン−２−イル〕ピペラジンエタノール（４ｍｇ）中の（米国特許第 ４３５１８３２号に従つて調製した）４−ホルミル−ピペラジンカルボキシイミ ダミド塩酸塩およびエタノール性ナトリウムエトキシド（１，４Ｎ、６．８ｍ１ ２）の混合物を１５分間攪拌し、次いで２−シアノピリジン（２，０８ｇ）を添 加する。混合物を大気圧下で濃縮し、約２００＠で５時間加熱し、次いで冷却し 、メタノール／塩化メチレン（３０／７０）で溶出するシリカゲル上のクロマト グラフ−に付す。適当な両分をプールし、濃縮して１−ホルミル４−　［４，６ −ビス（２−ピリジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イルコピペラジンを 得る０通常のホルムアミドの加水分解により（調製例Ａ−１４）　、表記化合物 を得る。

調製例Ａ−５１４−［２，６−ビス（２−ピリジニル）−４−ピリミジニル］− ピペラジン ［ジェイ・エイ・シイ・ニス（Ｊ、　Ａ、　Ｃ，Ｓ、　”）、３２．１９５１（ １９６７）により調製した］４−クロロ−２，６−ビス（・２−ピリジニル）ピ リミジン４．２ｇｓ　ピペラジン（１３，４４ｇ）およびエタノール（７０ｍＭ ）を２時間加熱還流する。混合物を放冷し、減圧下で溶媒を除去する。残渣をク ロロホルム（２５０ｍ（１）に溶解し、水で洗浄しく２回）、ｖＬｒ１１ナトリ ウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して油を得る。該油をエーテルから晶出させて表 記化合物を得る。融点１５９−１６１＠；ＭＳ　（ｍ／ｅ）　３１８　（Ｍつ調 製例Ａ−５５３，６−ビス（２−ピリジニル）−４−ピペラジン 調製例Ａ−５６６−メドキシー２−モルホリノ−４−（ｌ−ピペラジニル）ピリ ミジン ２．４．６−ドリクロロピリミジン（５５ｇ）、メタノール（５０ｍＭ、）およ びコリジン（ｃｏｌｌｉｄｉｎｅ）　（５０ｇ）の溶液を乾燥テトラヒト・ロフ ラン（４００ｍｍ）中で４８時間加熱する。エーテルを添加し、沈澱物を収集す る。該沈澱物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して６−メドキシ ー２．４−ジクロロピリミジンを得る。この生成物をＴＨＦ中のモルホリンと混 合し、２０〜２５＠で攪拌して６−メドキシー２−モルホリノ−４−クロロピリ ミジンを得る。該６一メドキシー２−モルホリノ−４−クロロピリミジンをピリ ジン中のピペラジンとともに６０°にて２４時間加熱して表記化合物を得る。

調製例Ａ−５７４−（３−クロロフェニル）ピペラジン［６５３６９−７６−８ １、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）カタログ、１９８６−７．１２，５１８− ０参照。

調製例Ａ−５８１−［２−（３−ジエチルアミノ）ピリジニルコピペラジン シアノホウ水素化ナトリウム（３，０６ｇ）を１−［２−（３−エチルアミノ） ピリジニル］　−４（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（５，３８ｇ）、ア セトアルデヒド（５，０＋ｎＱ）およびメタノール（５４ｍ１２）の溶液に添加 する。混合物を２０〜２５″にてｌＯ日間攪拌する。アセトアルデヒド（５−Ｏ ｍｆｆ）を２．３．４および７日に添加する。シアノホウ水素化ナトリウム（３ ，０６ｇ）を３および７日に添加する。１０日後、ＴＬＣによって測定によって は反応物にさらに変化はない。塩基性仕上処理（クロロホルム／炭酸水素ナトリ ウム／ｖＬ酸マグネシウム）により油を得る。粗製残渣を前記反応条件に再度付 す。５日後、反応物を前記したごとくに仕上処理する。フラッシュクロマトグラ フィー（ヘキサン／酢酸エチル）による精製によって、表記化合物カルバマート を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣ（２ｓ）０．９８．１．４９．３−２１，３．３５−３ ．６５．６．８２．７．１６および７．９２δ；ＩＲ（鈍物）２９７４．１６９ ９．１５７７．１４３８．１２３４および１１７２．ｃｍ−’；ＭＳ　（Ｅ　Ｉ 　）　ｍ／　ｅ　（相対パーセント）３３４　（７９）、２０５（６４）、１７ ８（４５）、１６２（５６）、５７（１００）該カルバマート（１，１７ｇ）、 酢酸エチル（２９，０ｍりおよび塩酸（３Ｎ、２１．２＋ｎ１２）を２０〜２５ ”にて１．５時間攪拌する。水酸化カリウム（８ｇ）および水（３０ｍりを添加 する。水性仕上処理（クロロホルム／炭酸カリウム）により、表記化合物を得る 。ＩＲ（ヌジョール）２９５７．２９２５．１５７４．１４５０．１２４９およ び７７６ｃｍ−’；ＮＭＲ（ＣＤＣＱｓ）０．９６．３．１６．３．１５−３． ３．３．７−３．８５．６．８４．７．１７および７．９１δ３０；ＭＳ（ＥＩ 、相対パーセン））２３４　（６０）、１７８（６６）、１６２（１００）お、 １：び１４８（６７）調製例Ａ−５９１−（５−ジエチルアミノ−２−ピリジニ ル）２−クロロ−５−二トロピリジン（２５ｇ）をアセトニトリル（１５０ｍＭ ）に溶解し、該混合物を、ピペラジン（６１，３ｇ）および炭酸カリウム（２６ ，３ｇ）のアセトニトリル（５５０ｍｆｆ）中攪拌懸濁液に３０分間にわたって 流加する。反応混合物を２０〜２５＠にて１６時間攪拌する。ロータリーエバポ レーターで溶媒を除去し、残渣を塩化メチレン／水で希釈する。有機層を分離し 、水（２回）およびセーラインで洗浄し、炭酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して １−（４−ニトロ−２−ピリジニル）ピペラジンを得る。

ｌＲ３３３８，３１０２，３０６８、ｌ　６０３、ｌ　５７０．１４８２．１３ ４７．１３４０ＳＬ３２０．１３０６および１２５３ｃｍ−”該ニトロ化合物（ （３０，７ｇ）をエタノール（５００ｍＱ°）に溶解し、パラジウム／炭素（１ ０％、ｌｏｇ）および塩酸（１，２Ｎ。

５５ｍＱ）を添加し、混合物をパール装置（５０ｐｓｉ）で４時間水素化する。

次いで、該混合物をセライト（ｃｅｌｉｔｅ）を通して濾過し、濾液を蒸発乾固 して油を得る。残渣を飽和炭酸水素ナトリウムおよびクロロホルム間に分配し、 層を分離し、水性層をクロロホルム（２ｘ２５０ｍＱ）で再抽出し、有機相を合 し、炭酸カリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。水性相のｐＨを固体水酸化゛ カリウムの添加によって１１まで上げ、混合物をクロロホルムで再度抽出し、乾 燥し、濃縮して粗製４−アミノ化合物を得る。水性層を半分の容量まで濃縮し、 過剰の塩化ナトリウムを添加し、混合物をクロロホルムで再度抽出する。抽出物 を乾燥し、濃縮して４−アミノ化合物をさらに得る。

該アミン（２１ｇ）、）ジエチルアミノ（１７，９ｇ）および塩化メチレン（６ ００ｍ１）を０１まで冷却する。塩化メチレン（２００ｍｆｆ）中のジーｔ−プ チルジカルボネー）（２５，８ｇ）を０″にて３０分間にわたって添加する。反 応混合物をθ″にて１時間攪拌し、２０〜２５°まで加温する。反応混合物を飽 和炭酸水素ナトリウム（３ｘ２００ｍ１２）で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥し 、減圧下で溶媒を除去して固体を得る。該固体をエーテルに溶解し、混合物が濁 るまで石油エーテルを添加し、混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮し て保護されたピペラジン化合物を得る。

メタノール（２５ｍＱ）中の該ピペラジン保護化合物（２−６ｇ）およびアセト アルデヒド（１，７）を０９まで冷却する。シアノホウ水素化ナトリウム（０， ６２ｇ）を少しずつ添加する。冷却浴を取り除き、混合物を２０″まで加温する 。混合物を２０〜２５°で２時間攪拌する。メタノールを減圧下で除去し、残渣 を塩化メチレンおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液間に分配する。相を分離し、 有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で 乾燥し、減圧下で濃縮して油を得る。該油をシリカゲル上のＨＰＬＣで精製する 。ＭＳ　（Ｍつ２３４該油（２，１ｇ）　、塩酸（３Ｎ、４２ｍｆｆ）および酢 酸エチル（５７ｍｆｆ：）を２０〜２５″で１時間攪拌する。混合物を氷中で冷 却し、水酸化カリウム（２０％）で塩基性化しくｐＨ−１１）、相を分離し、水 性相を再度酢酸エチルで抽出する０合した抽出物をセーラインで洗浄し、硫酸マ グネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して表記化合物を得る。ＮＭＲは適合した 。

調製例Ａ−６０１−［４−（５−エチルアミノ−６−ジエチルアミノ）ピリミジ ニル］−ピペラジン ジーｔ−プチルジカルポネート（４，７８ｇ）および塩化メチレン（２０ｍ１２ ）の溶液を１−　［４−（５−アミノ−６−ジエチルアミノ）ピリミジニルコピ ペラジン（４，７９ｇ）　、塩化メチレン（７０ｍＱ）、トリエチルアミン（３ ，３３ｍ＋２）およびジメチルアミノピリジン（ｌ　Ｏｍｇ）の混合物に添加す る。混合物を一晩攪拌する。塩基性仕上処理（炭酸水素ナトリウム／塩化メチレ ン／硫酸マグネシウム）およびフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸 エチル；２／１）による精製により、１−［４−（５−アミノ−得る。ＭＳ（Ｅ Ｉ、相対パーセント）３５０（１００）、２５１（３８）、２０７（３８）およ び１９４（８９） シアノホウ水素化ナトリウム（０，３００ｇ）を、該カルバマート（０，６５２ ｇ）　、メタノール（１３ｍ１２）およびアセトアルデヒド（２，１ｍＱ）の溶 液に添加する。混合物を２０〜２５＠で１週間攪拌する。２目間隔で同様量のシ アノホウ水素化ナトリウムおよびアセトアルデヒドを添加する。濃縮および塩基 性仕上処理（クロロホルム／炭酸水素ナトリウム／硫酸マグネシウム）およびフ ラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：２／１）による精製によ り、表記化合物のｔ−ブチルカルバマートを得る。ＭＳ（ＥＩ、相対パーセント ）３７８（１００）、３２２（２１）、２９３（４３）、２７７（１８）および ２４９（４４）表記化合物のカルバマート（４６５ｍｇ）　、酢酸エチル（９， ５ｍｆｆ）および塩酸（３Ｎ、７ｒ１２）を２０〜２５’で２時間攪拌する。塩 基性仕上処理（クロロホルム／固体水酸化カリウム／硫酸マグネシウム）により 表記化合物を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣＱｓ）１−０６．１．０７．２．９８．２． ９５−３．１，３．２５および３．３５−調製例Ａ−６１４−（５−アミノ−６ −ジエチルアミン）ピリミジニルピペラジン ０″′にて、ジエチルアミン（４，０ｍ１２）およびアセトニトリル（２５ｍ＜ ２）の溶液を４，６−ジクロロ−５−二トローピリミジン（７，５ｇ）　、アセ トニトリル（１５０ｍＱ）および炭酸カリウム（６，４１ｇ）の混合物に４０分 間にわたって流加する。０″にて混合物をさらに５０分間攪拌し、次いで２０〜 ２５°まで加温する。

１６時間後、混合物を濾過し、残渣をアセトニトリル（２ｘ２５ｍＱ）で洗浄す る。

粗製濾液、ピペラジン（２５，８ｇ）および炭酸カリウム（６，４１ｇ）を合し 、６時間加熱還流する。２０〜２５°までの冷却、塩基性仕上処理（炭酸水素ナ トリウム／クロロホルム／硫酸マグネシウム）およびフラッシュクロマトグラフ ィー（クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム；２００／１０／ｌ）に よる精製により油を得、これを放置して固化させて５−ニトロ−６−ジエチルア ミン−４−ピペラジニルピリミジンを得る。ＭＳ（ＣＩ、相対パーセント）２８ １（１００）、２６５　（１３）、２４９　（１８）および２３４５−ニトロ− ６−ジエチルアミン−４−ピペラジニルピリミジン（０，９８０ｇ）、エタノー ル（２５ｍ１２）およびパラジウム／炭素（１０％、０．２５　ｇ）を２４時間 水素（５０ｐｓｉ）に暴露する。

混合物を濾過し、残存する固体をクロロホルム／エタノールで洗浄する。合した 濾液を減圧下で濃縮する。塩基性仕上処理（水性水酸化カリウム、クロロホルム 、硫酸マグネシウム）により固体を得る。

融点５８−５９６　；　ＮＭＲ（ＣＤＣ（Ｉｓ）１．１１．２．９５−３．０５ ．３．１５−３．４および３．２９８ 実施例１　１１β、Ｌ７ａ、２１−トリヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン− ３，２０−ジオン　１７．２１−アセトニド １１β、１７σ、２１−）ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０− ジオン（Ｌ　３．Ｏｇ）　、ジメトキシプロパン（１６６ｒｒＪ）、ｐ−ＴＳＡ （２７８ｍｇ）およびＤＭＦ（８３ｍＱ）の溶液を６時間加熱還流する。反応物 を炭酸水素ナトリウム（１，１９ｇ）でクエンチし、２０〜２５６まで冷却し、 濾過し、固体まで濃縮する。該固体をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ ィーに付し、酢酸エチル／ヘキサン（１／１）で溶出する。適当な画分をプール し、濃縮して表記化合物を得る。融点２３２−２３５°　；ＩＲ（メジョ１．３ ９．１．４２．４．１６．４．４９．６．０１，６．２７および７．２８δ、Ｍ Ｓ　（Ｅｌ）３４２および１２１寅施例２　１７ａ、２１−ジヒドロキシプレグ ナ−１，４−ジエン−３，１１，２０−）ジオン　１７．２１−アセトニド ２０〜２５°にて、１１β、１７ｆｆ、２１−）ジヒドロキシプレグナ−１，４ −ジエン−３，２０−ジオン　１７．２１−アセトニド（実施例１，２５−６ｇ ）をピリジニウムクロロクロマート（２０，７ｇ）、無水酢酸ナトリウム（１， ５６ｇ）および塩化メチレン（１３０ｍＱ）の混合物に添加する。２時間後、エ ーテル（３００ｍＱ）を添加し、混合物を７０ラジル（ｆｌｏｒａｓｉｌ）の詰 め物を通して濾過する。沈澱物をエーテル（１８０ｍ（＋）およびクロロホルム （３００ｍｃ）で洗浄する。濾液を合し、濃縮して固体とし、これをシリカゲル 上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／ヘキサン（１／ｌ）で 溶出する。適当な画分をプールし、濃縮して表記化合物を得る。融点２００．５ −２０１．５”；　ＩＲ（ヌジせ−ル）１７１８．１７０９および１６６２　ｃ 　ｍ”　；　ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆ、）１．４４．４．１６．６．０９．６．２２ および７．６８δ、ＭＳ（ＦＡＢ）３９９、（ＭＨつ 実施例３　オクタヒドロ−４’　−［２−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニ ル）エチル］　−２，２，７’ａ−トリメチルスピロ［ｌ、３−ジオキサン−４ ，１’　［ＩＨ］−インデン］−５，６’　（２’Ｈ）−ジオン−７８°にて、 液体アンモニア（１２００ｍｍ）にリチウム（２０ｍｇ）を添加する。第２のフ ラスコ中、窒素下で、１７α。

２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，１１，２０−トリオン１７ ．２０−アセトニド（実施例２．１４．０ｇ）を新たに蒸留したＴＨＦ　（２８ ０ｍＱ）に添加する。無水アンモニアを第２のフラスコ中に凝縮させる。還流下 、この混合物にリチウム塊（７１６ｍｇ）を２時間にわｔ；って周期的に添加す る。リチウムの摂取量を青色から黄色への喪失によってモニターする。塩化アン モニウム（５，９０ｇ）を混合物に添加し、アンモニアを２０〜２５゜で蒸発さ せる。混合物を濃縮して固体とし、クロロホルムおよび水（１／Ｌ　４００ｍ１ ２）間に分配する。塩酸（１０％）をｐＨが約８になるまで該混合物に添加する 。層を分離し、水性層をクロロホルム（２ｘ２００ｍＱ）で抽出する。有機層を 合し、水（２ｘ２００ｍＱ）で洗浄し、ｖＬ醋酸ナトリウム上乾燥し、濃縮して 固体とする。該固体をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、ク ロロホルム／メタノール（５０／１）で溶出する。適当な画分をプールし、濃縮 して表記化合物を得る。融点２２６−２２７．５”　　：　ＩＲ（フジ３−ル） ３２８０．１７１８．１６８３．１６２０および１５８６ａｍ”；　ＮＭＲ（Ｃ ＤＣＬ）ｌ−４４，１，４９，２，１９，４，１６，４，８２，６，４−６，６ および６．９−７．０δ；ＭＳ（ＦＡＢ）４０１　（ＭＨつおよび１２１実施例 ４　オクタヒドロ−４’　−［２−メチル−５−（フェニルメトキシ）フェニル ）エチル］−２，２，７″ａ−）リメチルスピロ［１，３−ジオキサン−４，１ ″［ＩＨ］−インデン］−５，６’　（２’Ｈ）−ジオンオクタヒドロ−４’　 −［２−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）エチル］−２，２，７’ａ− ）リメチルスビロ［１，３−ジオキサン−４，１’　［ＬＨ］　−インデン］− ５，６°（２’Ｈ）−ジオン（＊施例３．４．８５ｇ）、塩化メチレン（５５ｍ Ｑ）、臭化ベンジル（２，２８ｇ）　、１ｌｌＥａ水素テトラブチルアンモニウ ム（５３５ｍｆｆ）および水酸化ナトリウム（５０％、２ａｎｄ）の混合物を２ ０〜２５°で３時間攪拌する。混合物をクロロホルムおよび水閘に分配する。層 を分離し、水性層をクロロホルム（２ｘ５０ｍＱ）で抽出する。有機層を合し、 水（１００ｍ１２）で分配する。水性層が中性となるまで塩酸（１０％）を添加 する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して油とし、これを放置して結 晶化させて表記化合物を得る。融点１２１−１２４；ＩＲ（ヌジョール）ｌ　７ １８．１７０１．１６１７および１５８０ｃｍ−’；ＮＭＲ（ＣＤＣＱｓ）１． ４４．１．４９．２．２１．４．１６．５．２０．６．７−６．８．７．０−７ ．１および７．３−７．５δ；ＭＳ　（ＦＡＢ）４９０．４３３、および９１ 実施例５　３ａ−メチル−３ａ−ヒドロキシ−７−［２−（５−フェニルメトキ シ−２−メチルフェニル）−エチル］−３−（２−ヒドロキシアセチル）オクタ ヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン オクタヒドロ−４’　−［２−［２−メチル−５−フェニルメトキシ）フェニル ］−エチル］−２，２，７’ａ−）リメチルスビロ［ｌ、３−ジオキサン−４， １’　［ＩＨ］−インデン−５，６′（２’Ｈ）−ジオン（実施例４．５．９０ ｇ）　、ＴＨＦ　（５０ｍ（２）および塩酸（ＩＮ、５０ｍＱ）の混合物を２０ 〜２５°で２２時間攪拌する。塩酸（ＩＮ、１０ｍＱ）を少しずつほぼ２４時間 間隔で４日間にわたって添加する。過剰量の炭酸水素ナトリウムを添加しｔ混合 物を濃縮して固体とする。該固体をクロホルムと水量に分配する。相を分離し、 水性層をクロロホルム（２ｘ２００ｍ＜２）で抽出する。有機層を合し、水で洗 浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して油とする。該油をシリカゲル上の７ ラツシユクロマトグラフイーに付し、酢酸エチル／ヘキサン（３／２．８００ｍ Ｑ）および酢酸エチル（１リツトル）で溶出する。適当な画分をプールし、濃縮 して表記化合物を得る。融点９５−９７；ＩＲ（ヌジョール）３４１６．１７２ ３．１６８８および１６１０ｃｍ”；ＮＭＲＣＣＤＣＱ　３）２．２１，４．４ ２．５．０２．６．６−６．８．７．０−７．１８．ＭＳ　（ＦＡＢ）４５０． ９１実施例６　３ａ−メチル−３ａ−ヒドロキシ−７−［２−（５−フェニルメ チキシ−２−メチルフェニル）−エチル］−３−（２−クロロアセチル）−オク タヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オンおよび３ａ−メチル−３ａ−ヒドロキシ− ７−［２−（５−フェニルメトキシ−２−メチルフェニル）−エチル］　−３− （２−）シルオキシアセチル）−才クタヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン ３ａ−メチル−３ｔ−ヒドロキシ−７−［２−（５−７エニルメトキシー２−メ チルフェニル）−エチル］　−３−（２−ヒドロキシアセチル）オクタヒドロ− ５Ｈ−インデン−５−オン（実施例５．２．２０ｇ）、ピリジン（１７ｍ２）お よび塩化ｐ−トルエンスルホニル（１，０２ｇ）の混合物を０１′にて１．５時 間攪拌する。混合物を２０〜２５″まで加温し、３時間攪拌する。減圧下でピリ ジンを除去し、残渣をクロロホルムおよび塩酸（ＩＮ）間に分配する。層を分離 し、水性層を酢酸エチル／クロロホルム（１／１．４ｘ１５０ｍ（＋）で抽出す る。有機層を合し、水で洗浄しく２回）、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して 油とする。該油をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、クロロ ホルム／メタノール（５０／１）で溶出する。適当な画分をプールし、濃縮して 表記化合物を油として得る。ＩＲ（ヌジョール）３３６３．１７３４．１６８８ ．１６１４および１５７９　ｃ　ｍ−”　：　ＮＭＲ（ＣＤ　ＣＬ）２．２１． ４．４２．５，０２．６．６−６．８．７．０−７．１および７．３−７．５δ ；ＭＳ　（ＦＡＢ）４６８．４７０および９１実施例７　３ａ−メチル−３σ− ヒドロキシ−７−［２−メチル−５−（フェニルメトキシ）−フェニル］エチル ］＝３−　［２−［４−（２，６−ビス（１−ピロリジニル）−４−ピリミジニ ル）−１−ピペラジニル］アセチル］オクタヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン （■）３ａ−メチル−３σ−ヒドロキシ−７−［２−（５−フェニルメトキシ− ２−メチルフェニル）−エチル］　−３−（２−クロロアセチル）−オクタヒド ロ−５Ｈ−インデン−５−オンおよび３ａ−メチル−３σ−ヒドロキシ−７−［ ２−（５−フェニルメトキシ−２−メチルフェニル）−エチル］　−３−（２− ）シルオキシアセチル）−オクタヒドロー５Ｈ−インデン−５−オン（実施例６ ．１．１６ｇ）、４−　［（２，６−ビス（１−ピロリジニル）−４−ピリミジ ニルコピペラジン（公開されたＰＣＴ特許出ＩＥｉ［８６１０１７９７号、調製 例Ａ−２２，０，９３０ｇ）、炭酸カリウム（７４８ｍｇ）、およびアセトニト リル（３１ｍＱ）の混合物を２８時間加熱還流する。該アセトニトリルを減圧下 で除去し、残渣をクロロホルムおよびモーライン中に採取する。層を分離し、水 性相をクロロホルム（２ｘｌＯＯｍＱ）で抽出する。有機相を合し、水（１００ ｍＱ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して固体を得る。該固体をシリカゲル 上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／ヘキサン（４／ｌ）で 溶出する。適当な両分をプールし、濃縮して表記化合物を得る。ＩＲ（ヌジョー ル）　１７０８　ｃ　ｍ−’；ＮＭＲ（ＣＤ　ＣＱｓ）１．７−２．０．２．２ １．２．４−２．７．３．２−３．７．４．８３．５．０２．６．６−６．８． ７．０−７．１および７．３−７．５δ；ＭＳ　（ＦＡＢ）７３５　（ＭＨつお よび２４６実施例７Ａ　　３ａ−メチル−３ａ−ヒドロキシ−７−［２−［２− メチル−５−（フェニルメトキシ）−フェニル］エチル］　−３−［２−［４− （２，６−ビス（１−ピロリジニル）−４−ピリミジニル）−１−ピペラジニル ］アセチル］−オクタヒドロ−５Ｈ−インデソー５−オン塩酸塩（１） 当業者によく知られた方法によって実施例７のアミノル９．１０−セコステロイ ド（１）の塩酸塩を調製する。融点１８０−１８７”（分解） 実施例８　３ａ−メチル−３ａ−ヒドロキシ−７−［２−（５−ヒドロキシ−２ −メチルフェニル）−エチル］　−３−［２−［４−（２，６−ビス（ｌ−ピロ リジニル）−４−ピリミジニル）−１−ピペラジニルコアセチル］オクタヒドロ −５Ｈ−インデン−５−オン（■）３ａ−メチル−３ａ−ヒドロキシ−７−［２ −［２−メチル−５−（フェニルメトキシ）フェニル〕エチルｌ　−３−［２− ［４−（２，６−ビス（ｌ−ピロリジニル）−４−ピリミジニル）−１＝ピペラ ジニル］アセチル］−オクタヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン（実施例７．１ ．１２ｇ）、シクロヘキサン（２０ｍＱ）、炭素上（７）１０％パラジウム（０ ，２８ｇ）　、酢酸エチＪＬ＝　（ｉ　Ｑｍ（！　）およびエタノール（５ｍ１ ２）の混合物を窒素下で加熱還流する。

３時間後、炭素上の１０％パラジウム（０，１２ｇ）をさらに添加し、混合物を 還流下で一晩加熱する。混合物を２０〜２５°まで冷却し、セライトを通して濾 過し、濃縮して固体とする。該固体をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ ィーに付し、クロロポルム／メタノール（１７／１）で溶出する。適当な両分を プールし、濃縮して表記化合物を得る。ｌＲ３３２４および１７０８　ｃ　ｍ− Ｉ；ＮＭＲ（ＣＤＣ１２ｓ）１．７　２．０．２．２１．．２．４−２．７．３ ．２−３．７．４．８３．６．５−６．６．６．９−７．ＯＪ　；　ＭＳ（ＦＡ Ｂ）６４５　（ＭＨつおよび２４６実施例８ａ　　３ａ−メチル−３σ−ヒドロ キシ−７−［２−（５−ヒＦｏキシー２−メチルフェニル）エチル］−３−［２ −［４−（２，６−ビス（ｌ−ピロリジニル）−４−ピリミジニル）−１−ピペ ラジニル］アセチル］オクタヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オンフマル酸塩（Ｉ ） 実施例８の化合物で出発し、７マール酸を用いる以外は限定的な変形を行うこと なく、実施例７Ａの一般法により、表記化合物を得る。融点１２０−１２７’　 　（分解）実施例９　３ａ−メチル−３ａ−ヒドロキシ−７−［［２−メチル− ５−（フェニルメトキシ）−フェニル］エチル］−３−ｒ２−　［４−（２−ピ リジニル）−１−ピペラジニル〕アセチル〕オクタヒドロ−５Ｈ−インデン−５ −オン（１） １−（２−ピリジニル）ピペラジン（３４８０３−６６−２、フランス国特許第 ７２５３Ｍ号、および公開されたＰＣＴ特許出願８６１０１７９７号、調製例Ａ −６）で出発する以外は限定的な変形をすることなく、実施例７の一般法に従い 、表記化合物を得る。

融点７７−８４’；　ＩＲ（ヌジ璽−／Ｌ−）３４３４．１７ｏ３．１６７３お よび１５９２　ｃｍ−’　；　ＮＭＲ（ＣＤＣ（ｈ）　２−２０゜２．４−２． ７．３．４−３．７．５．ｏ２．６．６−６．８．７．０−７．１，７．３−７ ．６および８．１−８．２ａ　；ＭＳ　（ＦＡＢ）５９６（ＭＨつ、５９４．１ ７６および９１実施例１０　３ａ−メチル−３ａ−ヒドロキシ−７−［２−（５ −ヒドロキシ−２−メチルフェニル）エチル］−３−［２−［４−（２−ピリジ ニル）−１−ピペラジニル〕アセチル］−オクタヒドロ−５Ｈ−インデン−５− オン 実施例９の化合物で出発する以外は限定的な変形を行うことなく、実施例８の一 般的な手法に従い、表記化合物を得る。ＪＲ（メジ３−ル）３４４ｇ、１７２０ ．１６７４および１５９１ｃｍ−’；ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ／ＣＤＣら）２．１８ ．３−５−３．７．６．５＝６．７．６．９−７．０，７．４−７．６および８ ．１−８．２δ；ＭＳ（ＦＡＢ）５０６　（ＭＨつ、１７６および１２１実施例 １０Ａ　　３ａ−メチル−３ａ−ヒドロキシ−７−［２−（５３−［２−［４− （２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］アセチル］−オクタヒドロ−５Ｈ−イ ンデン−５−オン塩酸塩（１） 実施例１Ｏの化合物で出発し、かつ塩酸を用いる以外は限定的変形をすることな く、実施例７Ａの一般法により、表記化合物を得る。

融点１７０−１７７”　　（分解） 実施例１１　３ａ−メチル−３ａ−ヒドロキシ−７−［［２−メ−３−［２−［ ４−［３−（エチルアミノ）−２−ピリジニル］−１−ピペラジニルＪアセチル ］−オクタヒドロ−５Ｈ−５−オン（１） ４−［３−（エチルアミノ）−２−ピリジニルコピペラジン（公開１ＦＬｆ：Ｐ ＣＴ’ｌｒ許出願８６１０１７９７号、調製例Ａ−４７）で出発する以外は限定 的な変形をすることな〈実施例７の一般法に従い、表記化合物を得る。ＩＲ（ヌ ジｍ−ル）　３３６３．１７０８．１６０８、および１５８０　ｃｍ−’　；　 ＮＭＲＣＣＤＣＱｓ）　２−２１１２．９−３．４．３．９−４．２．５．ｏ２ ．６．６−７．１，７．３−７．５８よび７．６−７．７　；　ＭＳ　（（ＦＡ Ｂ）　６３９　（ＭＨつ、２１９村よび９１ 実施例１２　３ａ−メチル−３ａ−ヒドロキシ−７−［２−（５−ヒドロキシ− ２−メチルフェニル）エチル］−３−［２−［４−［３−（エチルアミノ）−２ −ピリジニル］−１−ピペラジニル］アセチル］−オクタヒドロ−５Ｈ−インデ ン−５−オン（１）３ａ−メチル−３σ−ヒドロキシ−７−［［２−メチル−５ −（フェニルメトキシ）フェニル］エチル］　−３−［２−［４−［３−（エチ ルアミノ）−２−ピリジニル】−１−ピペラジニル］アセチル〕−オクタヒドロ −５Ｈ−インデン−５−オン（５ｉ！施例１１）で出発する以外は限定的変形を 行うことな〈実施例８の一般法に従い、表記化合物を得る。ＩＲ（スジ３−ル’ ）３３５５．１７０７．１６１０および１５８０　ｃ　ｍ−’　；　ＮＭＲ（Ｃ ＤＣＪ）　２−２．３．０−３．４．４．０−４．２．６．６−７．１および７ ．６−７．７δ：ＭＳ　（ＦＡＢ）５４９（ＭＨつおよび２１９ 実施例１２Ａ　　３ａ−メチル−３ａ−ヒドロキシ−７−［２−（５−ヒドロキ シ−２−メチルフェニル）エチル］−３−　［２−［４−［３−（エチルアミノ ）−２−ピリジニルツー１−ピペラジニル］アセチル〕−オクタヒドロ−５Ｈ− インデン−５−オン二塩酸塩二水和物（Ｉ） ３ａ−メチル−３σ−ヒドロキシ−７−［２−（５−ヒドロキシ−２−メチルフ ェニル）−エチル］　−３−［２−［４−［３−（エチルアミノ）−２−ピリジ ニル］−１−ピペラジニル］アセチル］−オクタヒドロ−５Ｈ−インデン−５− オン（実施例１２）で出発し、かつエタノール性塩酸を使用じ、メタノール／エ ーテルから再結晶する以外は限定的な変形を行うことな〈実施例７Ａの一般法に 従い、表記化合物を得る。融点１６７−１７３°　（分解）実施例１３３ａ−メ チル−７−［２−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−エチル］　−３− （２−ヒドロキシエチリデン）−オクタヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン ２１−ヒドロキシブレブナ−１，４，１７（２０）−）レニン−３−オン［ステ ロイズ（Ｓｔｅｒｏｉｄｓ）、３．１８９（１９６４）、２．３０　ｇｌで出発 する以外は限定的な変形を行うことなく、実施例３の一般的な手法に従い、表記 化合物を得る。ＭＳ（Ｅｌ）３１０　（Ｍ−ＨｔＯ）；　ＮＭＲ（ＣＤＣ（１３ ）２−２０．４．１−４−４．５．１．５．４−５．５．６．５−６．７および ６．９９δ；ＩＲ（ヌジョール”）３３７３および１７００ｃｍ−’実施例１４ 　３ａ−メチル−７−［２−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−エチル ］−３−（２−ヒドロキシエチル）−３ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−インデン−５ −オン ３ａ−メチル−７−［２−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−エチル］ 　−３−（２−ヒドロキシエチリデン）−オクタヒドロ−５Ｈ−インデン−５− オン（実施例１３．２．３０　ｇ）を炭素上のパラジウム（１０％、０．４ｇ） と共にパールボンベ中に入れる。

エタノール（４６ｍＱ）を添加する。次いで、該バールボンベを窒素（３ｘ）お よび水素（３ｘ）でフラッシュする。次いで、圧力を５０１ｂ／ｉｎ’とし、１ ．５時間攪拌する。セライトを用いて混合物を濾過し、減圧下で濾液を除去する 。固体を酢酸エチル／ヘキサン（７０／３０）で溶出するクロマトグラフィーに 付す。適当な両分をプールし、濃縮して表記化合物を得る。融点１５０−１５２ ”実施例１５３ａ−メチル−７−［２−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル ）−エチル３−３−　（２−クロロエチル）−３ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−イン デン−５−オン トリフェニルホスフィン（１，７７ｇ）７５よび四塩化炭素（７，０ｍ１２）を コンデンサー付きのフラスコ中で混合する。第２のフラスコ中、３ａ−メチル− ７−［２−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）エチル］　−３−（２−ヒ ドロキシ）−３σ−オクタヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン（実施例１４．１ ．４９　ｇ）　、アセトニトリル（９ｍ１２）およびクロロホルム（７，５ｍｆ ｆ）を混合する。

２つのフラスコの内容物を合し、２０〜２５″で３０分間攪拌し、次いで５５″ で５時間加熱する。次いで、混合物をクロロホルム／モーライン（６０ｍＱ／６ ０＋ｎＱ）中に採取し、クロロホルム（２ｘ）で抽出する。クロロホルム抽出物 を合し、セーライン（６０ｍ１２）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮 し、酢酸エチル／ヘキサン（３３／６７）で溶出するクロマトグラフィーに付す 。

適当な画分をプールし、濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して表記化合 物を得る。融点１６６−１６７＠　；ＭＳ（ＥＩ）３５０．３４８．２２７．２ １３および１２２ 実施例１６　３ａ−メチル−７−［２−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル ）−エチル］　−３−［２−［４−（２，６−ビス（ｌ−ピロリジニル）−４− ピリミジニル）−１−ピペラジニル］エチル］　−３ａ−オクタヒドロ−５Ｈ− インデン−５−オン（■）３ａ−メチル−７−［２−（５−ヒドロキシ−２−メ チルフェニル）−エチル］−３−（２−クロロエチル）−３ａ−オクタヒドロ− ５Ｈ−インデン−５−オン（実施例１５．５２ｍｇ）、４−［（２，６−ビス（ １−ピロリジニル）−４−ピリミジニル］　ピペラジン（調製例Ａ−２２，６８ ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（６７ｍｇ）および炭酸カリウム（４６ｍｇ）を混合 し、窒素でフラッシュする。

アセトニトリル（１，２ｍｆｆ）をシリンジよって添加し、混合物を２０〜２５ ″で１５分間、統いて８０″にて２７時間攪拌する。アセトニトリル（０，３ｍ Ｑ）をさらに添加し、混合物を４時間攪拌する。ＤＭＦ（０，３ｍ１２）を添加 する。４時間後、ＤＭＦ　ＣＯ−３ｍＱ）をさらに添加し、混合物を９０＠で一 晩加熱する。混合物をクロロホルム／モーライン中に採取する。塩酸（１０％） を流加してｐＨ８とする。相を分離し、水性相をクロロホルムで抽出し、クロロ ホルム抽出物を合し、水（２ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮す る。痕跡量の水酸化アンモニウムを含有するメタノール／クロロホルム（５／９ ５）で溶出するシリカゲル上の７ラツシユクロマトグラフイーに濃縮物を付す。

適当な両分をプールし、濃縮して表記化合物を得る。　ＮＭＲ（ＣＤ　（、Ｑｓ ）　１　、８−２−０．２．１９．２．４−２．５．３．３−３．６．４．８５ ．６．５−６．６および６．９７δ、ＭＳ　（ＥＩ）６１４．２４６および２３ ３実施例１７３ａ−メチル−７−［２−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル ）−エチル］　−３−［２−［４−［３−（エチルアミノ）−２−ピリジニル］ −１−ピペラジニル］エチル］−３，−オクタヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オ ンＣＩ） ４−［３−（エチルアミノ）−２−ピリジニル］　ピペラジン（（調製例Ａ−４ ７，３６１ｍｇ）、３ａ−メチル−７−［２−（５−ヒドロキシ−２−メチルフ ェニル）エチル］　−３−（２−クロロエチル）−３ａ−オクタヒドロロー５Ｈ −インデン−５−オン（実施例１５．３４９ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（４５０ ｍｇ）および炭酸ナトリウム（３０４）を混合し、窒素でフラスコをフラッシュ する。

シリンジによってＤＭＦ（６ｍ１２）を添加する。２０〜２５°にて、混合物を １５分間攪拌し、次いで９０″にて一晩にわたって加熱する。混合物をクロロホ ルム／モーライン中にとり、相を分離する。

水性相をクロロホルム（２ｘ４０ｍＱ）で抽出し、有機相を合し、水（３ｘ１０ ０ｍ＋Ｑ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。混金物はなおいくらかのＤ ＭＦを含有する。混合物をクロロホルム／水（５０ｍ１２１５０ｍ（２）中にと り、相を分離し、クロロホルム相を水（３ｘ５０ｍ２）で洗浄し、硫酸ナトリウ ム上で乾燥し、濃縮する。濃縮物を実施例１６の手法に従い、フラッシュクロマ トグラフィーに付して表記化合物を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣＱｓ）１−３０．２． １９．３．０−３．２．４．１−４．２．６．５−６．６．６．８０．６−８５ −６．９５．６．９７および７．７０δ；ＭＳ　（ＥＩ）５１８および３７１ 実施例１７Ａ　　３ａ−メチル−７−［２−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェ ニル）−エチル］　−３−［２−［４−［３−（エチルアミノ）−２−ピリジニ ル］−１−ピペラジニル］エチル］　−３，−オクタヒドロ−５Ｈ−インデン− ５−オンシュウ［Ｅ（１）実施例７の化合物で出発し、かつシュウ酸を用いる以 外は俵定的な変形を行うことなく、実施例７Ａの一般的な手法に従い、表記化合 物を得る。融点１３４−１３９’ 実施例１８３ａ−メチル−７−［２−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル） −エチル］　−３−［２−［４−［２，６−ビス（２−ピリジニル）−４−ピリ ミジニル］−１−ピペラジニル１アセチル］オクタヒドロ−５Ｈ−インデン−５ −オン（Ｉ） ３ａ−メチル−３ａ−ヒドロキシ−７−［２−（５−ヒドロキシ−２−メチルフ ェニル）−エチル］　−３−（２−クロロアセチル）−オクタヒドロ−５Ｈ−イ ンデン−５−オンおよび３ａ−メチル−３ａ−ヒドロキシ−７−［２−（５−ヒ ドロキシ−２−メチル７エ二ル）−エチル］　−３−（２−）シルオキシアセチ ル）−オクタヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン（実施例６）および４−　［２ ，６−ビス（２−ピリジニル）−４−ピリミジニル】ピペラジン（調製例Ａ−５ １）で出発する以外は限定的変形を行うことな〈実施例１７の一般的手法に従っ て表記化合物を得る。

実施例１９３ａ−メチル−７−［２−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル） −エチル］　−３−（２−クロロエチリデン）−オクタヒドロ−５Ｈ−インデン −５−オン ３ａ−メチル−７−［２−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−エチル］ 　−３−（２−ヒドロキシエチリデン）−オクタヒドロ−５Ｈ−インデン−５− オン（実施例１３）で出発する以外は限定的変形を行うことな〈実施例１５の一 般的手法に従って表記化合物を得る。

実施例２０３ａ−メチル−７−［２−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル） エチル］　−３−［２−［４−［３−（エチルアミノ）−２−ピリジニル］−１ −ピペラジニル］エチリデン］−３σ−オクタヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オ ン（Ｉ） ３ａ−メチル−７−［２−（５−ヒドロキシ−２−メチル７エ二ル）エチル］　 −３−（２−クロロエチリデン）オクタヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン（実 施例１９）および４−［３−（エチルアミノ）−２−ピリジニルコピペラジン（ 調製例Ａ−４７）で出発する以外は限定的変形をすることな〈実施例１７の一般 的手法に従って表記化合物を得る。

実施例２１２１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３゜１１．２０−トリ オン １７σ、２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３゜１１．２０−トリ オン［ＪＡＣ３７７，４４３８（１９５５）、３．２２６ｇ］をフラスコに入れ 、窒素でフラッシュする。新たに蒸留しｔ；アセトニトリル（２２５ｍｆｆ）を 添加し、混合物を０″まで冷却する。ヨウ化トリメチルシリル（ＴＭＳ−１，５ ，１２ｍ１２　）を滴下する。３０分後、亜流酸ナトリウム（５％、１５０ｒｒ Ｊ）、続いてクロロホルム（４００ｍ１２）を添加する。相を分離し、水性相を クロロホルム（２ｘｌＯＯｍｆｆ）で抽出する。有機相を合し、炭酸水素ナトリ ウム（５％、１５０ｍＱ）、続いてセーライン洗液で洗浄する。次いで、有機相 を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。濃縮物をシリカゲル上のフラッシュク ロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する。適当な両分をプールし、濃縮 して固体とする。該固体を酢酸エチル／ヘキサンに溶解し、不純物を晶出させて 濾去する。表記化合物を含有する濾液を濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン（７０／ ３０）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに再度付する。適当な画分 をプールし、濃縮して表記化合物を得る。

実施例２２３ａ−メチル−７−［２−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル） エチル］　−３−（２−ヒドロキシアセチル）−３σ−オクタヒドロ−５Ｈ−イ ンデン−５−オン ２１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，１１，２０−ジオン（実施例 ２１）で出発する以外は限定的変形を行うことな〈実施例３の一般的手法に従っ て表記化金物を得る。

実施例２３３ａ−メチル−７−［２−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル） エチル］　−３−（２−クロロアセチル）−３σ−オクタヒドロ−５Ｈ−インデ ン−５−オン ３ａ−メチル−７−［２−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）エチル］− ３−（２−ヒドロキシアセチル）−３ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−インデン−５− オン（実施例２２または３８）で出発する以外は限定的変形を行うことな〈実施 例１５の一般的手法に従って表記化合物を得る。

実施例２４３ａ−メチル−７−［２−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル） エチル］　−３−［２−［４−［３−（エチルアミノ）−２−ピリジニル］−１ −ピペラジニル】アセチル】−３ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−インデンー５−オン （１） ３ａ−メチル−７−［２−（５−ヒドロキシ−２−メチル７エ二ル）エチル］　 −３−（２−クロロアセチル）−３，−オクタヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オ ン（！ｉ！施例２３）および４−　［３−（エチルアミノ）−２−ピリジニル］ 　ピペラジン（調製例Ａ−４７）で出発する以外は限定的変形を行うことな〈実 施例１７の一般的手法に従って表記化合物を得る。

実施例２５３ａ−メチル−７−［２−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル） エチル］　−３−（２−ブロモエチリデン）−オクタヒドロ−５Ｈ−インデン− ５−第３ａ−メチル−７−［２−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−エ チル］　−３−（２−ヒドロキシエチリデン）−オクタヒドロ−５Ｈ−インデン −５−オン（実施例１３）で出発し、かつ四塩化炭素の代わりに四臭化炭素を用 いる以外は限定的変形を行うことな〈実施例１５の一般的手法に従って表記化合 物を得る。ＭＳ（Ｅり３９２および３９０　；　ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆｓ）Ｏ−９ ４，１，６１−２，１，２，２０，２，３−２，８，２，９４，４，０−４，２ ，４，９，５，４−５，５，６，５−６，７および６．９９８実施例２６３ａ− メチル−７−［２−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−エチル］　−３ −［２−［４−［３−（エチルアミノ）−２−ピリジニル］−１−ピペラジニル ］エチリデン］−３σ−オクタヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン（１） ３ａ−メチル−７−［２−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−エチル］ 　−３−（２−ブロモエチリデン）−オクタヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン （実施例２５）および４−［３−（エチルアミノ）−２−ピリジニルコピペラジ ン（調製例Ａ−４７）で出発する以外は限定的変形を行うことな〈実施例１７の 一般的手法に従って表記化合物を得る。ＭＳ（Ｅ　Ｉ）５１６および５０１．Ｎ ＭＲ（ＣＤＣＩ２３）０．７８．１．３１．１．４−１．５．１．７−２．１゜ ２．５７．２．３−２．７．２．９７．３．０−３−２．４．１−４．２．５． ２５−５．３５．６．５８．６．６３．６．９１，６．９８および７．７０δ 実施例２６Ａ　　３ａ−メチル−７−［２−（５−ヒドロキシ−２−［３−（エ チルアミノ）−２−ピリジニル］−１−ビペラジニルゴエチリデン］−３σ−オ クタヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン塩酸塩（１）実施例２６の化合物で出発 し、かつ塩酸を用いる以外は限定的変形を行うことなく実施例７Ａの一般的手法 に従って表記化合物を得る。融点１８２−１８８” 実施例２７３ａ−メチル−７−［２−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル） −エチル］　−３−［２−［４−（２，６−ビス（ｌ−ピロリジニル）−４−ピ リミジニル）−１−ピペラジニル］エチル］　−３ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−イ ンデン−５−オン３ａ−メチル−７−［２−（５−ヒドロキシ−２−メチル７エ 二ル）エチル］　−３−（２−ブロモエチリデン）−オクタヒドロ−５Ｈ−イン デン−５−オン（実施例２５）および４−　［（２，６−ビス（１−ピロリジニ ル）−４−ピリミジニル］　ピペラジン（調製例Ａ−２２）で出発する以外は限 定的変形を行うことな〈実施例１６の一般的手法に従って表記化合物を得る。Ｍ Ｓ（Ｅ　Ｉ）６１２　；ＮＭＲ（ＣＤＣＱｓ）Ｏ−８９，１，３５−１，５０， １−５−１，７，１，８−２，０，２，３−２，６，２，６−２，７，２，９１ ，３，３−３，５，３，５−３，６，４，８５，５，２５−５，３５，６，５６ ，６，６０および６．９８δ；ＩＲ（ヌジョール）１７０６ｃｍ−’実施例２８ ２１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３゜１１．２０−トリオンおよび １７−エビ−２１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，１１゜２０−ト リオン １７ｇ、２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３゜１１．２０−トリ オン（３，２３ｇ）の新たに蒸留したアセトニトリル中溶液にヨウ化トリメチル シリル（５，１２ｍｆｆ　、７．２０ｇ。

３６．０ミリモル）を滴下する。３０分後、亜流酸ナトリウム溶液（５％、１５ ０ｍｆｆ）を反応混合物に添加する。該混合物をクロロホルム（４００ｍｆｆ） で分配する。相を分離し、水性相をクロロホセーラインで洗浄し、［酸ナトリウ ム上で乾燥し、濃縮する。濃縮物を酢酸エチル／ヘキサン（２，３／１）で溶出 するフラッシュクロマトグラフィーに付す。適当な画分をプールして２１−ヒド ロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，１１，２０−）ジオンを油としておよび １７−エビ−２１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，１１，２０−） ジオンを固体として得る。融点２０３−２０６＠実施例２９３ａ−メチル−７− ［２−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）エチル］−３σ−アセチルー３ β−オクタヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン−７８°にて、１７−エビ−２１ −ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，１１，２０−トリオン（実施例２ ８．０．１４ｇ）の新たに蒸留したＴＨＦ（５ｍ１２）中溶液をリチウム（２４ ｍｇ）の蒸留アンモニア（５０ｍ１２）中溶液に滴下する。３０分後、塩化アン モニウム（３００ｍｇ）を添加し、−晩蒸発させる。混合物をクロロホルムおよ びモーライン間に分配し、層を分離し、水性層をクロロホルムで２回抽出する。

有機相を合し、セーラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して固体 とする。該固体をヘキサン／酢酸エチル（３／２．３００ｍｆｆ　）で溶出する シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付す。適当な画分をプールし、 濃縮して固体を得る。融点１５９−１６０＠　；ＭＳ　（ＥＩ）３２８．３１３ および２８５ 実施例３０３ａ−メチル−７−［２−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル） エチル］−３ａ−（２−ブロモアセチル）−３β−オクタヒドロ−５Ｈ−インデ ン−５−オン ３ａ−メチル−７−［２−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）エチル］− ３．−アセチルー３β−オクタヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン（実施例２９ ）を酢酸中の臭素（１等量）で処理して表記化合物を得る。

実施例３１　３ａ−メチル−７−［２−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル ）エチル］−３σ−［２−［４−（２，６−ビス（ｌ−ピロリジニル）−４−ピ リミジニル）−１−ピペラジニル］アセチル］−３β−オクタヒドロ−５Ｈ−イ ンデン−５−オンＣＩ）３ａ−メチル−７−［２−（５−ヒドロキシ−２−メチ ルフェニル）エチル］−３σ−（２−ブロモアセチル）−３β−オクタヒドロ− ５Ｈ−インデン−５−オン（実施例３０）および４−　［（２゜６−ビス（ｌ− ピロリジニル）−４−ピリミジニルコピペラジン（調製例Ａ−２２）で出発する 以外は限定付変形を行うことな〈実施例１６および１７の一般的手法に従って表 記化合物を得る。

実施例３２３ａ−メチル−７−［２−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル） エチル］　−３ａ−［２−［４−［３−（エチルアミノ）−２−ピリジニル］− １−ピペラジニル］アセチル］−３β−オクタヒドロ−５Ｈインデン−５−オン （１） ３ａ−メチル−７−［２−（５−ヒドロキシ−２−メチル７エ二ル）エチル］− ：３ａ−（２−ブロモアセチル）−３β−オクタヒドロ−５Ｈ−インデン−５− オン（実施例３０）および４−［３−（エチルアミノ）−２−ピリジニルコピペ ラジン（調製例Ａ−４７）で出発する以外は限定的変形を行うことな〈実施例１ ６および１７の一般的手法に従って表記化合物を得る。

実施例３３　プレグナ−１，４−ジエン−３，１１，２０−トリオン ０°にて、アセトン（９５０ｍＱ）中の１ｌａ−ヒドロキシプレグナ−１，４− ジエン−３，２０−ジオン（１２０ミリモル）をジョーンズ試薬（３８，７ｍ（ １）で処理する。仕上処理して表記化合物を得る。

実施例３４３ａ−メチル−７−［２−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル） エチル］　−３−（２−アセチル）−３ｇ−オクタヒドロ−５Ｈ−インデン−５ −オンプレグナ−１，４−ジエン−３，１１，２０−トリオン（実施例３３）で 出発する以外は限定的変形を行うことな〈実施例３の一般的手法に従って表記化 合物を得る。

実施例３５３ａ−メチル−７−［２−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル） エチル］　−３−（２−ブロモアセチル）−３ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−インデ ン−５−オン ３ａ−メチル−７−（２−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）エチル］　 −３−（２−アセチル）−３ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン（実 施例３４）で出発する以外は限定的変形を行うことな〈実施例３０の一般的手法 に従って表記化合物を得る。

実施例３６３ａ−メチル−７−［２−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル） エチル］−３β−［２−［４−［３−（エチルアミノ）−２−ピリジニル］−１ −ピペラジニル］アセチル］　−３ａ−オクタヒドロ−５Ｈ３ａ−メチル−７− ［２−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）エチル］−３σ−（２−ブロモ アセチル）−３β−オクタヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン（実施例３０）お よび４−　［３−（エチルアミノ）−２−ピリジニルコピペラジン（調製例Ａ− ４７）で出発する以外は限定的変形を行うことな〈実施例１６および１７の一般 的手法に従って表記化合物を得る。

実施例３７３ａ−メチル−３β−アセトキシアセチル−７−［２−（５−ヒドロ キシ−２−メチルフェニル）エチル〕−３ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−インデン− ５−オンコツカーら（Ｃｏｃｋｅｒ、ｅｔ　ａｔ、）、ジャーナル・オン・ケミ カル・ソサイエテ＜　（Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、）、６（１９６５）、の− 殻付手法に従い、２０〜２５″にて、３ａ−メチル−７−［２−（５−ヒドロキ シ−２−メチルフェニル）エチル］　−３−（２−アセチル）−３ａ−オクタヒ ドロ−５Ｈ−インデン−５−オン（実施例３４）をメタノール／ベンゼン（５／ ９５）中の四フッ化ホウ素／エーテルおよび四酢酸鉛で処理する。３時間後、反 応混合物を水でクエンチし、生成物をエーテルで抽出し、晶出させて表記化合物 を得る。

実施例３８３ａ−メチル−３β−ヒドロキシアセチル−７−［２−（５−ヒドロ キシ−２−メチルフェニル）エチル］−３ｇ−オクタヒドロ−５Ｈ−インデン− ５−オン３ａ−メチル−３β−アセトキシアセチル−７−［２−（５−ヒドロキ シ−２−メチルフェニル）−エチル］−３，−オクタヒドロ−５Ｈ−インデン− ５−オン（実施例３７）をメタノール中の無水炭酸ナトリウムで処理し、２０〜 ２５°で５．５時間攪拌する。過剰の塩基を塩化アンモニウムで中性化し、得ら れた溶液を減圧下で濃縮して固体を得、これをクロロホルムおよび水（１／１） 間に分配する。水性相をさらにクロロホルムで抽出し、有機層と合する。

有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して表記化合物を得る。

実施例３９３ａ−メチル−３β−［２−［４−［３，６−ビス（ジエチルアミノ ）−２−ピリジニル］−１−ピペラジニル］アセチル］　−７−［２−（５−ヒ ドロキシ−２−メチルフェニル）エチル】−３σ−オクタヒドロ−５Ｈ−インデ ン−５−オン（１）３ａ−メチル−７−［２−（５−ヒドロキシ−２−メチル７ エ二ル）エチル］　−３−（２−クロロアセチル）−３ａ−オクタヒドロ−５Ｈ −インデン−５−オン（５ｊ７１施例２３）および４−［３，６−ビス（ジエチ ルアミノ）−２−ピリジニルコピペラジン（調製例Ａ−４６）で出発する以外は 限定的変形を行うことな〈実施例１６および１７の一般的手法に従って表記化合 物を得る。

実施例４０７ａ−メチル−１β−アセチル−４−−［２−（５−ヒドロキシ−２ −メチルフェニル）−エチル】−２，３，３ａａ、４．７．７ａ−へキサヒドロ −Δ’−ＩＨ−インデン アナンタマラヤンら（Ａｎａｎｔｈａｍａｒａｙａｎ、　ｅｔ　ａｌ、）ｓジェ イ０シイ０ニス・ケミカル・コミューニケーシ履ン（Ｊ、　Ｃ，Ｓ、　Ｃｈｅａ ｐ、　Ｃｏ＋ａｍｕｎ、）７０９　（１９８２）の手法に従い、ｔｔｒ−ヒドロ キシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン　１１−キサンテートをＴＨ Ｆ中のサマリウム金属および新たに調製した１、２−ショートエタン４等量から 調製したヨウ化サマリウム（４当量）に添加する。混合物を２０〜２５１′で５ 分間攪拌し、次いで冷塩酸（１０％水性）中でクエンチし、酢酸エチルで抽出す る。酢酸エチル層をチオ硫酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、 減圧下で濃縮する。

濃縮物をクロロホルム／ヘキサン／酢酸エチル（９５／４／ｌ）で溶出するシリ カゲル上のクロマトグラフィーに付す。適当な画分をプールし、濃縮して表記化 合物を得る。融点１５３−１５４”実施例４１ エルクスら（Ｅｌｋｓ、　ｅｔ、　ａｔ、）、ジャーナル・オン・ケミカル・ソ サイエティ（Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）、４００１　（１９５８）の手法に従い 、エーテルを含有する塩化メチレン中の臭素を用い、二重結合の存在下で、メチ ルケトンを選択的に臭素化する。反応混合物を注意深く冷セーラインに添加し、 エーテルで抽出する。合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮 する。フラッシュクロマトグラフィーによって表記化合物を得る。

実施例４２７ａ−メチル−１β−［２−［４−［３−（エチルアミノ）−２−ピ リジニル］−１−ピペラジニル］アセチル］　−４，−［２−（５−ヒドロキシ −２−メチルフェニル）−エチル］−２，３，３ａσ、４゜７．７ａ−ヘキサヒ ドロ−Δ’−ＩＨ−インデン（Ｉ）７ａ−メチル−１β−（２−ブロモアセチル ）　−４ａ　−［２−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−エチル］　　 ２．３．３ａａ。

４．７．７ａ−へキサヒドロ−Δ’−Ｉ　Ｈ−インデン（実施例４１）および４ −　［３−（エチルアミノ）−２−ピリジニル］　ピペラジン（調製例Ａ−４７ ）で出発する以外は限定的変形を行うことな〈実施例１６および１７の一般的手 法に従って表記化合物を得る。

実施例４３７ａ−メチル−４σ−［２−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル ）−エチル］−１β−［２−［４−（２，６−ビス（ｌ−ピロリジニル）−４− ピリミジニル）−１−ピペラジニルコアセチル］　−２゜３．３ａａ、４，７， ７ａ−ヘキサヒドロ−Δ瞥−ＩＨ−インデン（Ｉ） ７ａ−メチル−１β−（２−ブロモアセチル）　−４ａ　−［２”（５−ヒドロ キシ−２−メチルフェニル）−エチル］−２，３，３ａσ。

および４−　［（２，６−ビス（１−ピロリジニル）−４−ピリミジニルコピペ ラジン（ｖ４製例Ａ−２２）で出発する以外は限定的変形を行うことな〈実施例 １６および１７の一般的手法に従って表記化金物を得る。

チャートＡ チャートＢ （０）。−１ ４−イル チャートＢ　一つづき チャートＢ　−つづき ３−もしくは４−二重結合ま！；は ｌ−へキサメチレンイミノ 所望により４−および／まｔ；は６−位が２−および／まプニは６−および５− ８よび／まにはチャートＢ　−つづき チャートＢ　−つづき 所望により置換されていてもよし一 チャートＢ　−つづき ４−　［２−［４−［２，６−ジー（ｌ−ピロリジニル）−所望により４−位が 置換されていても ４−位がＲ換された（ｌ−ピペラジニル）チャートＢ　−つづき 名称　　　　　　　　　　　　　　化学構造　　　式Ｎｏ−４−位が置換された （ｌ−ピペラジニル）チャートＢ　−つづき 名称　　　　　　　　　　　　　　化学構造　　　式Ｎｏ。

チャートＢ　−つづき 置換されていてもよい１−ピペリジニル国際調査報告 ｋｔ＋ｅ”ｔａ１４’ｎｌＡ紳＆！＊ｌ−ｔ’Ｎｏ、ＰＣ？／１３５１１８１０ ０ｅ１７国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｉ） ［式中、Ｒ３は−Ｈまたは−ＣＯ−Ｒ３−１、ここにＲ３−１はＣ１−Ｃ４アル キルまたは所望により１もしくは２個のＲ３−２で置換されていてもよいフェニ ル、ここにＲ３−２は−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｆおよび−Ｃｌ； （Ｃ−Ｉ）Ｒ９はＲ９−１：Ｒ９−２であってＲ１１はＲ１１−１：Ｒ１１−２ 、ここにＲ９−２およびＲ３−２のうち一方は−Ｈであって他方はＲ１１−１お よびＲ１１−２のうち一方と一緒になってＣ９およびＣ１１の間に第２の結合を 形成し、およびＲ１１−１およびＲ１１−２のうち他方は−Ｈ；（Ｃ−ＩＩ）Ｒ ９は−Ｈ：−ＨであってＲ１１は＝Ｏ；（Ｃ−ＩＩＩ）Ｒ９は−Ｈ：−Ｈであっ てＲ１１はα−Ｒ１１−３：β−Ｒ１１−６、ここにＲ１１−３およびＲ１１− ４のうち一方は−Ｈまたは−ＯＨであって他方は−Ｈ； （Ｄ−Ｉ）Ｒ１６はＲ１６−１：Ｒ１６−２であってＲ１７はＲ１７−１：Ｒ１ ７−２、ここにＲ１６−１およびＲ１６−２のうち一方は−Ｈまたは−ＣＨ３で あって他方はＲ１７−３およびＲ１７−２のうち一方と一緒になってＣ１６およ びＣ１７間に第２の結合を形成し、およびＲ１７−１およびＲ１７−２のうち他 方は−Ｃ（Ｚ＝）−（ＣＨ２）３−ＮＲ２１ＡＲ２１Ｂ、ここにＺは＝Ｏ、＝Ｃ Ｈ２またはＲ２０−１：−Ｈ、ここにＲ２０−１は−Ｈまたは−ＣＨ３、ここに ｎは０ないし６、ここに （Ａ）Ｒ２１Ａは （１）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ２１−１−ヘテロアリール、ここにｍは２、３また は４、ここにＲ２１−１は−ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル、ここにヘテロアリー ルは： （ａ）所望により１もしくは２個の同一もしくは異なるＲ２１−２によって置換 されていてもよいビリジン−２−（Ｆ−１）、３−（Ｆ−２）もしくは４−イル （Ｆ−３）またはそのＮ−オキシド、ここにＲ２１−２は、 （ｉ）−Ｆ、 （ｉｉ）−Ｃｌ、 （ｉｉｉ）−Ｂｒ （ｉｖ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｖ）−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、 （ｖｉ）−アリール、ここにアリリールは所望により１ないし２個の−Ｆ、−Ｃ ｌ、−Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ３アルキ ルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミ ノ（ここに該アルキル基は同一または異なる）、１−ピロリジニル、 １−ピペリジニル、 １−ヘキサメチレンイミノ−、 １−ヘプタメチ レンイミノ−、Ｃ２−Ｃ４アシルアミノおよび−ＮＨ−ＣＨＯまたは１個の−Ｆ もしくは−ＣＨ３で置換されていてもよいフェニル；（ｖｉｉ）−ＮＲ２１−３ Ｒ２１−３、ここに該Ｒ２１−３は同一または異なるものであって−Ｈ、Ｃ１− Ｃ３アルキルまたは−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２； （ｖｉｉｉα）＊ＣＨ２−（ＣＨ２）４−ＣＨ２−Ｎ＊−、ここに星印（＊）付 きの原子は相互に結合し、その結果環を形成し、ここにｑは１ないし５、 （ｖｉｉｉβ）＊ＣＨ２−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｃ−Ｇ−（ＣＨ２）４−ＣＨ２− ＣＨ２−Ｎ＊−、ここに星印（＊）付きの原子は相互に結合し、その結果環（Ｆ −４）を形成し、ここにＧは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−Ｎ ＨＲ２２−４、ここにＲ２１−４は−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、または前記で定 義したに同じアリール、ここにｃおよびｄは同一または異なるものであって０な いし２、ただし環炭素原子の合計数は４、５または６、 （ｉｘ）３−ピロリン−１−イル、（Ｆ−５）（ｘ）所望によりＣ１−Ｃ３アル キルで置換されていてもよいピロール−１−イル、（Ｆ−６） （ｘｉ）所望により１もしくは２個のＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよ いピベリジン−１−イル、（Ｆ−７） （ｘｉｉ）１，２，３， ６−テトラヒドロピリジン−１−イ ル、 （Ｆ−８） （ｘｉｉｉ）３−もしくは４−二重結合または３−および ５−二重結合を含有する１−ヘキサメチレンイミノ、（Ｆ−９） （ｘｉｖ）４位が同一または異なる２個のＣ１−Ｃ３アルキルによって置換され た１， ４−ジヒドロ−１−ピリジニル、 （Ｆ−１０） （ｘｖ）−ＯＨ、 （ｘｖｉ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、 （ｘｖｉｉ）−ＮＲ２１−７−（ＣＨ２）■−Ｑ、ここにＱは２−ピリジニル、 ここにＲ２１−７は−ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル、およびｅは０ないし３、 （ｘｖｉｉｉ）ビリジン−２−、３−または４−イル、（ｘｉｘ）−ＣＦ３、 （ｘｘ）−ＣＣｌ３ （ｂ）所望により４−および／または６−位がＲ２１−２で置換されていてもよ い１，３， ５−トリアジン−２−イルまたはその Ｎ−オキシド、ここにＲ２１−２は前記で定義したに同じ、（Ｆ−１１）（ｃ） 所望により２−および／または６−位および５−および／または６−位がＲ２１ −２で置換されていてもよいビリミジン−４−イルまたはそのＮ−オキシド、こ こにＲ２１−２は前記で定義したに同じ、 （Ｆ−１２） （ｄ）所望により４−および／または６−位が１もしくは２個の前記で定義した に同じＲ２１−２で置換されていてもよいビリミジン−２−イル、 （Ｆ−１３） （ｅ）所望により１もしくは２個の前記で定義したに同じＲ２１−２で置換され ていてもよいピラジン−２−イル、（Ｆ−１４）（ｆ）所望により１位がＣ１− Ｃ３アルキルまたは−アリールで置換されていてもよい（ここに該アリールは前 記で定義したに同じ）、 およびさらに所望により１もしくは２個の前記で定義したに同じＲ２１−２で置 換されていてもよいイミダゾール−２−イル、（Ｆ−１５） （ｇ）所望により１位がＣ１−Ｃ３アルキルまたは−アリールで置換されていて もよい（ここに該アリールは前記で定義したに同じ）、およびさらに所望により 前記で定義したに同じＲ２１−２で置換されていてもよい１，３，４−トリアゾ ール−２−イル、（Ｆ−１６） （ｈ）所望により１位がＣ１−Ｃ３アルキルまたは−アリールで置換されていて もよい（ここに該アリールは前記で定義したに同じ）、およびさらに所望により １もしくは２個の前記で定義したに同じＲ２１−２で置換されていてもよいイミ ダゾール−４−または５−イル、（Ｆ−１７） （ｉ）ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル、（Ｆ−１８）（ｊ）インドール−２−イ ル、（Ｆ−１９）（ｋ）ベンゾ［ｂ］チアゾール−２−イル、（Ｆ−２０）（ｌ ）ベンズイミダゾール−２−イル、（Ｆ−２１）（ｍ）４−〔２−［４−［２， ６−ビス（１−ピロリジニル）−４−ピリミジニル］−１−ビベラジニル］エチ ル］ビベラジニル、 （Ｆ−２２） （ｎ）所望により５−および／または６−位が前記で定義したに同じＲ２１−２ で置換されていてもよい１，２，４−トリアジン −３−イル、 （Ｆ−２３） （２）所望により４−位が前記で定義したに同じ−アリールまたは−ヘテロアリ ールで置換されていてもよい（１−ピベラジニル）−（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、 （Ｆ−２４） （３）前記で定義したに同じ−ヘテロアリール、（４）−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ４、 ここにｍは前記で定義したに同じ、およびここにＸ４は、 （ａ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ、ここにＹは所望により１もしくは２個のＣ１− Ｃ３アルキルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルアミノ、 ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（該アルキル基は同一または異なる）、 Ｃ３−Ｃ６アルキレンイミノ、 （ｂ）−ＮＲ２１−５ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ、ここにＲ２１−５は−ＨまたはＣ１− Ｃ３アルキルであってＹは前記で定義したに同じ、（ｃ）−（ＣＨ２）■−Ｎ（ Ｒ２１−５）−ヘテロアリール、ここにｇは２、３または４、およびここにＲ２ １−５およびヘテロアリールは前記で定義したに同じ、 （５）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ２１−５Ｒ２１−５、ここにＲ２１−６は−Ｈまた はＣ１−Ｃ３アルキルであってＲ２１−８は前記で定義したに同じ−アリールま たは−ヘテロアリール、あるいはＲ２１−６およびＲ２１−６は結合窒素原子と 一緒になって飽和モノ−窒素Ｃ３−Ｃ６複素環を形成し、およびここにｍは前記 で定義したに同じ、（６）−（ＣＨＣＨ３）ｂ−（ＣＨ２）ｆ−Ｒ２１−９、こ こにｂは０であってｆは１ないし３であるかまたはｂは１であってｆは０ないし ３、ここにＲ２１−９は１ないし３個の−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ ２１−１０Ｒ２１−１１（ここに、Ｒ２１−１０およびＲ２１−１１は同一また は異なるものであって−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、あるいは結合窒素原子と一緒 になってＣ４−Ｃ７環状アミノ環を形成する）で置換されたフェニル、 （７）−（ＣＨ２）１−ヘテロアリール、ここにｉは１ないし４であってヘテロ アリールは前記で定義したに同じ、（８）４−位が前記したに同じヘテロアリー ルによって置換された（１−ピベラジニル）アセチル、（Ｆ−２５） （９）４−位が前記で定義したに同じヘテロアリールによって置換された（１− ピベラジニル）カルボニルメチル、（Ｆ−２６）および （Ｂ）Ｒ２１Ｂは、 （１）−Ｈ、 （２）Ｃ１−Ｃ３アルキル、 （３）Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、 （４）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ２１−１−ヘテロアリール、ここにｍ、Ｒ２１−１ およびヘテロアリールは前記で定義したに同じ、（５）所望により４−位が前記 で定義したに同じ−アリールまたは−ヘテロアリールで置換されていてもよい（ １−ピベラジニル）−（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、 （Ｆ−２４） （６）−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ４、ここにｍおよびＸ４は前記で定義したに同じ、 （７）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ２１−６Ｒ２１−■、ここにｍ、Ｒ２１−６および Ｒ２１−４は前記で定義したに同じ、（８）−（ＣＨＣＨ３）ｂ−（ＣＨ２）１ −Ｒ２１−９、ここにｂ、ｆおよびＲ２１−９は前記で定義したに同じ、（Ｃ） Ｒ２１ＡおよびＲ２１ｍは結合窒素原子と一緒になって、（１）所望によりＣ１ −Ｃ３アルキルエステルまたは医薬上許容される塩としてでもよい２−（カルボ キシ）−１−ピロリジニル、（Ｆ−２７） （２）所望によりＣ１−Ｃ３アルキルエステルまたは医薬上許容される塩として でもよい２−（カルボキシ）−１−ピペリジニル、（Ｆ−２８） （３）所望によりＣ１−Ｃ３アルキルエステルまたは医薬上許容される塩として でもよい２−（カルボキシ）−１−ヘキサメチレンイミノ、 （Ｆ−２９） （４）所望によりＣ１−Ｃ３アルキルエステルまたは医薬上許容される塩として でもよい２−（カルボキシ）−１−ヘプタメチレンイミノ、 （Ｆ−３０） （５）４−位がＲ２１−１２−ＣＯ−（ＣＨ２）ｊ−で置換された１−ピベラジ ニル、ここにＲ２１−１２は−ヘテロアリール、ＮＲ２１−１３ヘテロアリール および２−フラニル、ここにＲ２１−１２は−ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル、こ こにｊは３ないし３、およびアリールは前記で定義したに同じ、 （Ｆ−３１） （６）４−位がヘテロアリール−（ＣＨ２）ｊ−で置換された１−ピペラジニル 、ここにヘテロアリールおよびｊは前記で定義したに同じ、 （Ｆ−３２） （７）４−位がアリール−（ＣＨ２）ｊ−で置換された１−ピベラジニル、ここ にアリールおよびｊは前記で定義したに同じ、（Ｆ−３３） （８）４−位が前記で定義したに同じアリールで置換された４−ヒドロキシ−１ −ピペリジニル、 （Ｆ−３４） （９）４−位がヘテロアリール−ＮＲ２１−１３−ＣＯ−（ＣＨ２）ｉ−で置換 された１−ピベラジニル、ここにヘテロアリール、Ｒ２１−１３およびｉは前記 で定義したに同じ； （Ｆ−３５） よりなる群から選択される複素環を形成し；（Ｄ−ＩＩ）Ｒ１６はα−Ｒ１６− ３：β−１６−４、ここにＲ１６−３およびＲ１６−４のうち一方は−Ｈであっ て他方は−Ｈ、−Ｆ、−ＣＨ３または−ＯＨ、およびＲ１７は＝ＣＨ−（ＣＨ２ ）ｐ−ＮＲ２１ＡＲ２１Ｂ、ここにｐは１または２、ここにＲ２１ＡおよびＲ２ １Ｂは前記で定義したに同じ； （Ｄ−ＩＩＩ）Ｒ１６はα−Ｒ１６−５：β−Ｒ１６−５であってＲ１７はα− Ｒ１７−５：β−Ｒ１７−６、ここにＲ１６−５は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆまたは− ＣＨ３であってＲ１６−６は−Ｈ、−ＯＨ、−ＦまたはＣＨ３、ただしＲ１６− ５およびＲ１６−６のうち少なくとも１つは−Ｈ、ここにＲ１７−５は−Ｈ、 −〇Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシまたは−Ｏ −ＣＯ−アリール、ここにアリールは前記で定義したに同じ、およびＲ１７−６ は−Ｃ（＝Ｚ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２１ＡＲ２１Ｂ、ここにＺ、ｎ、Ｒ２１Ａ およびＲ２１Ｂは前記で定義したに同じ；（Ｄ−ＩＶ）化合物の１６，１７−ア セトニド、ここにＲ１６−５は−ＯＨ、Ｒ１６−６は−Ｈ、Ｒ１７−５は−ＯＨ であってＲ１７−６は−Ｃ（＝Ｚ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２１ＡＲ２１Ｂ、ここ にＺ、ｎ、−Ｒ２１ＡおよびＲ２１Ｂは前記で定義したに同じ； （Ｄ−Ｖ）Ｒ１６はα−Ｒ１６−７：β−Ｒ１６−８であってＲ１７はα−Ｃ（ ＝Ｚ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２１ＡＲ２１Ｂ：β−Ｈ、ここにＺ、ｎ、Ｒ２１Ａ およびＲ２１Ｂは前記で定義したに同じ、ここにＲ１６−７は−Ｈ、−ＯＨ、− Ｆまたは−ＣＨ３であってＲ１６−８は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆまたは−ＣＨ３、た だしＲ１６−５およびＲ１６−６のうち少なくとも１つは−Ｈを意味する］ で示されるアミノ−９，１０−セコステロイドおよびその医薬上許容される塩、 およびその水和物および溶媒和物。 ２．Ｒ１６およびＲ１７が、 （Ｄ−ＩＩ）Ｒ１６はα−Ｒ１５−３：β−１６−４、ここにＲ１６−３および Ｒ１６−４のうち一方は−Ｈであって他方は−Ｈ、−Ｆ、−ＣＨ３または−ＯＨ 、およびＲ１７は＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ２１ＡＲ２１Ｂ；（Ｄ−ＩＩＩ） Ｒ１６はα−Ｒ１６−５；β−Ｒ１６−６であってＲ１７はα−Ｒ１７−８；β −Ｒ１７−６、ここにＲ１６−３は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆまたは−ＣＨ３であって Ｒ１６−６は−Ｈ、−ＯＨ、−ＦまたはＣＨ３、ただしＲ１６−５およびＲ１６ −６のうち少なくとも１つは−Ｈ、ここにＲ１７−５は−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ３ 、−ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシまたは−Ｏ−ＣＯ−アリール 、およびここにＲ１７−６は−Ｃ（＝Ｚ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２１ＡＲ２１Ｂ ；（Ｄ−ＩＶ）化合物の１６，１７−アセトニド、ここにＲ１６−５は−ＯＨ、 Ｒ１６−６は−Ｈ、Ｒ１７−５は−ＯＨであってＲ１７−６は−Ｃ（＝Ｚ）−（ ＣＨ２）■−ＮＲ２１ＡＲ２１Ｂ；（Ｄ−Ｖ）Ｒ１６はα−Ｒ１６−７：β−Ｒ １６−８であってＲ１７はα−Ｃ（＝Ｚ）−（ＣＨ２）■−ＮＲ２１ＡＲ２１Ｂ ：β−Ｈ、ここにＲ１６−７は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆまたは−ＣＨ３であってＲ１ ６−６は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆまたは−ＣＨ３、ただしＲ１６−６およびＲ１６− ６のうち少なくとも１つは−Ｈを意味する］ である請求の範囲第１項記載のアミノ−９，１０−セコステロイド。 ３．Ｒ１７がα−Ｒ１７−５；β−Ｒ１７−６であり、ここにＲ１７−５は−Ｈ 、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシまたは− Ｏ−ＣＯ−アリールであり、およびここにＲ１７−６は−Ｃ（＝Ｚ）−（ＣＨ２ ）ｐ−ＮＲ２１ＡＲ２１Ｂである請求の範囲第１項記載のアミノ−９，１０−セ コステロイド。 ４．Ｒ１７が＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ２１ＡＲ２１Ｂである請求の範囲第１ 項記載のアミノ−９，１０−セコステロイド。 ５．Ｒ１１が＝Ｏである請求の範囲第１項記載のアミノ−９，１０−セコステロ イド。 ６．Ｒ９がＲ９−１；Ｒ９−２であってＲ１１がＲ１１−１；Ｒ１１−２であり 、ここにＲ９−１およびＲ９−２の一方は−Ｈであって他方はＲ１２−１および Ｒ１１−２のうち一方と一緒になってＣ９およびＣ１１間に第２の結合を成形し 、およびＲ１１−１およびＲ１１−２のうち他方は−Ｈである請求の範囲第１項 記載のアミノ−９，１０−セコステロイド。 ７．Ｒ９が−Ｈ：−ＨであってＲ１１がα−Ｒ１１−３：β−Ｒ１１−４であり 、ここにＲ１１−３およびＲ１１−４のうち一方が−ＯＨであって他方が−Ｈで ある請求の範囲第１項記載のアミノ−９，１０−セコステロイド。 ８．ｎが１である請求の範囲第１項記載のアミノ−９，１０−セコステロイド。 ９．Ｚが＝Ｏである請求の範囲第１項記載のアミノ−９，１０−セコステロイド 。 １０．Ｚが−Ｈ；−Ｈである請求の範囲第１項記載のアミノ−９，１０−セコス テロイド。 １１．Ｒ２１ＡおよびＲ２１Ｂが結合窒素原子と一緒になって４位が−（ＣＨ２ ）ｊ−ヘテロアリールで置換された１−ビベラジニルを形成する請求の範囲第１ 項記載のアミノ−９，１０−セコステロイド。 １２．ｊが０である請求の範囲第１項記載のアミノ−９，１０−セコステロイド 。 １３．Ｒ２１ＡおよびＲ２１Ｂが結合窒素原子と一緒になって４位が−（ＣＨ２ ）ｊ−ヘテロアリールで置換された１−ピベラジニルを形成し、ここに、ｊが０ であってヘテロアリールが、（ａ）所望により、４−および／または６−位がＲ ２１−２で置換されていてもよい１，３，５−トリアジン−２−イル、（ｂ）所 望により、４−および／または６−位が１または２個のＲ２１−２で置換されて いてもよいビリミジン−２−イルおよび（ｃ）所望により、２−および／または ６−位がＲ２１−２で置換されていてもよいビリミジン−４−イル、および（ｄ ）所望により、同一または異なる１または２個のＲ２１−２で置換されていてよ いピリジン−２−イル よりなる群から選択される請求の範囲第１項記載のアミノ−９，１０−セコステ ロイド。 １４．Ｒ２１ＡおよびＲ２１Ｂが結合窒素原子と一緒になって４位が−（ＣＨ２ ）ｊ−ヘテロアリールで置換された１−ピベラジニルを形成し、ここにｊが０で あってヘテロアリールが、（ａ）４−および６−位がピロリジンまたはジエチル アミンで置換された１，３，５−トリアジン−２−イル、（ｂ）所望により、４ −および６−位がピロリジンで置換されていてもよいビリミジン−２−イル、 （ｃ）所望により、２−および６−位がピロリジンまたはジエチルアミンで置換 されていてもよいピリミジン−４−イル、（ｄ）ピリジン−２−イル、および （ｅ）ピロリジン、エチルアミンまたはジエチルアミンで置換されたビリジン− ２−イル よりなる群から選択される請求の範囲第１３項記載のアミノ−９，１０−セコス テロイド。 １５．Ｒ２１ＡおよびＲ２１Ｂが結合窒素原子と一緒になって、４−（２−ビリ ジニル）−１−ピペラジニル、４−［４，６−ビス（２−プロベニルアミノ）− １，３，５−トリアジン−２−イル］−１−ピベラジニル、４−［２，６−ビス （１−ピロリジニル）−４−ビリミジニル〕−１−ピベラジニル、 ４−［２，６−ビス（モルホリノ）−４−ピリミジニル〕−１−ピベラジニル、 ４−〔４，６−ビス（ジエチルアミノ）−２−ピリミジニル］−１−ビベラジニ ル、 ４−［４，６−ビス（１−ピロリジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル ］−１−ピベラジニル、４−［３，６−ビス（ジエチルアミノ）−２−ビリジニ ル］−１−ピベラジニル、 ４−［３−（エチルアミノ）−２−ピリジニル］−１−ピペラジニル、 ４−［６−（ジエチルアミノ）−２−ビリジニル］］−１−ビベラジニル、 ４−［４，６−ビス（２−ビリジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ −１−ピベラジニルおよび４−［２，６−ビス（２−ビリジニル）−４−ビリミ ジニル］−１−ピベラジニル よりなる群から選択される環状アミンを形成する請求の範囲第１項記載のアミノ −９，１０−セコステロイド。 １６．３ａ−メチル−３α−ヒドロキシ−７−［２−（５−ヒドロキシ−２−メ チルフェニル）−エチル］−［２−［４−（２，６−ビス（（１−ピロリジニル ）−４−ピリミジニル）−１−ピベラジニル］アセチル］−オクタヒドロ−５Ｈ −インデン−５−オン、３ａ−メチル−３α−ヒドロキシ−７−［２−（５−ヒ ドロキシ−２−メチルフェニル）−エチル］−３−［２−［４−（２−ピリジニ ル）−１−ピベラジニル］アセチル］オクタヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン 、 ３ａ−メチル−３α−ヒドロキシ−７−［２−（５−ヒドロキシ−２−メチルフ ェニル）−エチル］−３−［２−［４−（エチルアミノ）−２−ビリジニル］− １−ピベラジニル］アセチル］−オクタヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン、３ ａ−メチル−７−［２−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−エチル］− ３−［２−〔４−（２，６−ビス（１−ピロリジニル）−４−ビリミジニル）− １−ピベラジニル］エチル］−３α−オクタヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン 、３ａ−メチル−７−［２−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−エチル ］−３−［２−［４−［３−（エチルアミノ）−２−ビリジニル）−１−ピベラ ジニル］エチル］−３α−オクタヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン、 ３ａ−メチル−３α−ヒドロキシ−７−［２−（５−ヒドロキシ−２−メチルフ ェニル）−エチル］３−［２−［４−［２，６−ビス（２−ピリジニル）−４− ピリミジニル〕−１−ピベラジニル］アセチル］］−オクタヒドロ−５Ｈ−イン デン−５−オン、３ａ−メチル−７−［２−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェ ニルー）−エチル］−３−［２−［４−［３−（エチルアミノ）−２−ピリジニ ル］−１−ピベラジニル］エチリデン］−３α−オクタヒドロ−５Ｈ−インデン −５−オン、 ３ａ−メチル−７−［２−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−エチル］ −３−［２−［４−３−（エチルアミノ）−２−ピリジニル］−１−ピベラジニ ル］アセチル］−３α−オクタヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン、 ３ａ−メチル−７−［２−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−エチル］ −３−［２−［４−（２，６−ビス（１−ピロリジニル）−４−ピリミジニル） −１−ピベラジニル］エチル］−３α−オクタヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オ ン、３ａ−メチル−７−［２−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）エチル ］−３α−［２−［４−（２，６−ビス（１−ピロリジニル）−４−ピリミジニ ル）−１−ピベラジニル］アセチル］−３β−オクタヒドロ−５Ｈ−インデン− ５−オン、３ａ−メチル−７−［２−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル） エチル］−３α−［２−［４−［３−（エチルアミノ）−２−ピリジニル］−１ −ピベラジニル］アセチル］−３β−オクタヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン 、 ３ａ−メチル−３β−［２−［４−［３，６−ビス（ジエチルアミノ）−２−ビ リジニル］−１−ピベラジニル］アセチル］−７−［２−（５−ヒドロキシ−２ −メチルフェニル）エチル］−３α−オクタヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン 、７ａ−メチル−１β−［２−［４−［３−（エチルアミノ）−２−ビリジニル ］−１−ピベラジニル］アセチル〕−４α−［２−（５−ヒドロキシ−２−メチ ルフェニル）−エチル］−２，３，３ａα，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−Δ３ −１Ｈ−インデン、または７３−メチル−４α−［２−（５−ヒドロキシ−２− メチルフェニル）−エチル］−１β−［２−［４−（２，６−ビス（１−ピロリ ジニル）−４−ピリミジニル）−１−ピベラジニル］アセチル］−２，３，３ａ α，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−Δ６−１Ｈ−インデン である請求の範囲第１項記数のアミノ−９，１０−セコステロイド。 １７．Ｒ２１ＡおよびＲ２１Ｂが結合窒素原子と一緒になって４−位が−（ＣＨ ２）ｊ−アリールで置換された１−ピベラジニルを形成する請求の範囲第１項記 載のアミノ−９，１０−セコステロイド。 １８．医薬上許容される塩が塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、 リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、サリチル酸 塩、パーモ酸塩、シクロヘキサンスルファミン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフ タレンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩 およびシュウ酸塩よりなる群から選択される請求の範囲第１項記載のアミノ−９ ，１０−セコステロイド。