KR960001920B1 - 약학적으로 활성인 방향족, 알킬, 비시클릭 및 시클로알켄아민 - Google Patents

약학적으로 활성인 방향족, 알킬, 비시클릭 및 시클로알켄아민 Download PDF

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맥콜 존엠.
이. 에이여 도날드
존 제이콥슨 이.
제이. 반 도르닉크 프레드릭
알. 팔머 존
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디 업존 캄파니
로버트 에이. 아미테이지
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Abstract

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Description

[발명의 명칭]
약학적으로 활성인 방향족, 알킬, 비시클릭 및 시클로알켄아민
[발명의 상세한 설명]
[발명의 배경]
[발명의 분야]
본발명은 방향족, 알킬, 비시클릭(bicyclic) 및 시클로알킬 아민을 개시한다. 이 화합물들은 두뇌손상, 척수외상, 발작 및 수많은 다른 관련손상 및 상태의 치료에 유용한 약제이다.
[관련기술의 설명]
방향족아민(Ⅰ) 일부의 비-아민(non-amine)부분은 알려져 있다.
알킬아민(Ⅱ)의 비-아민 부분도 이 분야에 숙련된 자들에게 알려져 있거나 이 분야에 숙련된 자들에게 알려진 방법으로 공지 화합물로부터 쉽게 제조할 수 있다.
비시클릭(bicyclic) 아민 (Ⅲ)의 비-아민 부분도 이 분야에 숙련된 자들에게 알려져 있다. 특히, 미합중국 특허 제3,947,473호, 4,003,919호, 4,018,799호, 4,026,907호, 4,681,890호를 참조할 것. 또한, 영국 특허 제947,885호 및 화학초록지 60, 11991(1964)를 참조할 것. 유럽 특허 202,580-A는 비시클릭(Ⅲ)의 비-아민 부분과 유사한 3,4-디하이드로벤조피란 유도체(이는 4-페닐메틸-1-피페라지닐 또는 4-(4-피리디닐메틸)-1-피페라지닐 그룹에 붙어 있다)를 개시하고 있다. 이 화합물은 본 발명의 비시클릭 아민(Ⅲ)과 유사하지만, 비시클릭 아민(Ⅲ)은 페닐 또는 4-피리디닐 치환체와 피페라지닐 그룹 사이에 메틸렌 그룹을 갖지 않는다.
시클로알킬 아민(Ⅳ)의 비-아민 부분은 이 분야에 숙련된 자들에게 공지되어 있거나 이 분야에 숙련된 자들에게 공지된 방법으로 공지 화합물로부터 쉽게 제조할 수 있다.
방향족 비시클릭 아민(Ⅴ)의 비-아민 부분은 이 분야에 순련된 자들에게 알려져 있다. 특히, 미합중국 특허 제4,665호(이소크로만-6환 이종환 고리) 및 제4,153,612(2-벤즈옥세핀-7환 이종환 고리)를 참조할 것. 이 특허들에는 본 발명에 포함된 아민과는 다른, 각종 아민에 붙어 있는, 방향족 비시클릭아민(Ⅴ)의 비-아민 부분을 개시하고 있다. 이 아민들은 우울증 치료효과 및 불안 치료효과를 비롯한 진정효과 및 고혈압 치료효과를 갖는 것으로 알려졌다. 방향족 비시클릭 아민(Ⅴ)의 효과는 매우 다르다.
공고된 PCT 특허원 제US 86/01797호, 국제공개번호 제WO 87/01706호(PCT 86/01797)에는 본 발명의 아미노 치환체(M이-MRARB임)와 매우 유사한 비환식(acyclic), 방향족 및 이종환 아민 작용성을 포함하는 아민 부분을 갖는 아미노 스테로이드가 개시되어 있다. PCT 86/01797에서는, 아미노 치환체가 스테로이드의 C17측쇄의 말단 탄소원자에 부착되었다. 본 발명은 비-아민 부분이 스테로이드가 아니라는 점에서 PCT 86/01797과 다르다. PCT 86/01797에는 각종 아민 및 아미노 치환체를 비롯한 수많은 인용예(이것은 본 발명에 참고로 언급한다)가 개시되어 있다. PCT 86/01797은 본 발명의 아미노 치환체와 가장 유사한 아미노 치환체를 개시하는 참고 특허원이다.
하이드로퀴논(Ⅵ) 및 퀴논(Ⅶ)의 비-아민 부분은 이 분야에 숙련된 자들에게 잘 알려져 있다. 영국 특허제 2,127,814A호는 질소원자를 함유하는 용융고리 함유 아미노 -퀴논을 개시하고 있고, 본 발명의 하이드로퀴논(Ⅵ) 및 퀴논(Ⅶ)은 하이드로퀴논 또는 퀴논에 응용된 고리를 함유하지 않는다. JA 1,254,546A는 긴 탄소원자 측쇄에 단순히 질소원자만을 함유하는 비환식 아민 퀴논 유도체를 개시하고 있다. 미합중국 특허는 아미노-퀴논이되 인돌 형태의 것을 개시하고 있다.
아미노 에테르(Ⅷ)의 비-아민 부분은 이 분야에 숙련된 자들에게 알려져 있다. JA-7,1524,369는 아미노에테르(Ⅷ)의 비시클릭 방향족/7-환 질소-산소 함유 고리 시스템과 유사하지 않은 헵타트리엔을 개시하고 있다.
비시클릭 아미노 에테르(Ⅸ)의 비-아민 부분은 이 분야에 숙련된 자들에게 공지되어 있다. EP 244018-A에는 본 발명의 경우처름 옥사졸리고리가 페닐고리에 용융되어 있지 않는 옥사졸-아민 유도체가 개시되어 있다. EP 199400-A에는 질소를 함유하는 측쇄를 갖는 용융된 옥사졸-페닐 고리 시스템이 개시되어 있다.
EP 202,580-A에는 일반식(Ⅸ)로 표시되는 화합물과 거의 동일한 3, 4-디하이드로벤조피란 유도체가 개시되어 있다. EP 202,580-A에 개시된 화합물의 용도는 위장관점막의 염증에 의한 위염의 예방약이다.
본 특허원에서 특허청구된 화합물들의 용도는 위장관 점막의 염증에 의한 위염과 아무런 관계가 없다.
[발명의 요약]
일반식(Ⅰ)의 방향족 아민 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 그의 수화물 및 용매화물을 개시한다. 일반식(Ⅰ)에서,
(Ⅰ) R1또는 R2가 R3와 함께 -O-CH2-O-이고, R1또는 R2중 다른 하나는 -H이고; R22는 -H, -Cl또는 C1-C3알칼이고; R23는 -H, -Cl또는 -C1-C3알킬이고;
(Ⅱ)R1및 R2는 같거나 다르며 -H, C1-C4알킬, -F, -C1및 -Br이고, R3는 -H, -OH, C1-C3알콕시, -O-SO2-CH3, -O-CO-(C1-C4알킬) 및 -O-Q1이며, 이때 Q1은
-PO2-O-,
-CO-CH2-CO-NH-CH2-SO2-O-,
-CO-(CH2)n21-R51[여기서, n21은 1-7이고, R51은 -COO-, -NR51-1R51-2(여기서, R51-1및 R51-2는 같거나 다르며-H 또는 C1-C3알킬이다), -N+R51-1R51-2R51-3할라이드-(여기서, R51-1R51-2,R51-3은 같거나 다르며 -H 또는 C1-C3알킬이고, 할라이드는 -Cl 또는 -Br이다)이다]
-CO-CH=CH-CO-O-,
-CO-N*-CH=CH-N=CH*[여기서, 별표(*)로 표시한 원자들은 서로 결합하여 고리를 형성한다]
-CO-C*=C[(CH2)n22-NH2]-CH=CH-CH=CH*[여기서, n22는 1또는 2이고, 별표(*)로 표시한 원자들은 서로 결합하여 고리를 형성한다],
-CO-O*=CH-CH=(C(-NR52)-CH=CH*[여기서, R52는 -H 또는 C1-C3알킬이고, 별표(*)로 표시한 원자들은 서로 결합하여 고리를 형성한다],
-CO-(CH2)n21-CO-C-[C6H12O6설탕],
-CO-O-CH(CH2-O-CO-R53)2[여기서, R53들은 같거나 다르며 C1-C18)이다],
-CO-(CH2)6-CO-N(CH3)-CH2-CH2-SO3-양이온+[여기서, 양이온+은 나트륨, 칼륨 또는 트리알킬암모늄 (여기서 알킬은 C1-C3이다)이다],
-CH2-O-CO-(CH2)n21-NR51-1R51-2[여기서, n21, R51-1및 R51-2는 상기 정의한 바와 같다],
-CO-NH-C6H4-R55[여기서, R55는 -H 또는 C1-C3알킬, -NO2, -NR51-1R51-2(여기서, R51-1및 R51-2는 상기 정의한 바와 같다)이다]이고 ; R22는 -H, -OH, -C1, -C3알킬, -OCH3또는 -OC2H5이고; R23은 -H, -OH, -CI, C1-C3알킬, -OCH3또는 -OC2H5이며; 단, R3, R22및 R23중 두 개만은 벤젠고리에 붙어 있는 산소원자를 함유하는 가변 치환체를 가질 수 있고; X1은
-O-,
-CH2-,
-C(CH3)(CH3)-,
C(H)(R24)-[여기서 R24는 C1-C3알킬, 또는 하나 또는 둘의 -OH, -CH3또는 -OCH3로 임의 치환된 페닐이다],
-C(OH)(R13)[여기서, R13은 -H 또는 C1-C3알킬, 또는 하나 또는 둘의 -OH, -CH3또는 -OCH3로 임의 치환된 페닐이다],
-S-, -Si-, CO-, -NH-CO- 및 -NR4-[여기서, R4는 -H또는 C1-C4알킬이다]이고; n1은 0내지 10이고; R8및 R9는 같거나 다르며 -H 또는 C1-C3알킬이고; n13은 0또는 1이고; n14는 2내지 5이고; M은
(Ⅰ) -NRARB, 여기서 :
(A) RA는
(1) -(CH2)m-NRM-1헤테로아릴 [여기서, m은 2, 3 또는 4이고, RM-1은 -H 또는 C1-C3알킬이며, 헤테로아릴은;
(a) 같거나 다른 RM-2하나 또는 둘로 임의로 치환된 피리딘-2- (F-1), 3- (F-2) 또는 4-일 (F-3) 또는 그의 N-옥사이드, 여기서 RM-2는
(ⅰ) -F,
(ⅱ) -Cl,
(ⅲ) -Br,
(ⅳ) C1-C5알킬,
(ⅴ) -CH2-CH=CH2,
(ⅵ) -아릴[여기서, 아릴은 하나 또는 둘의 -F. -Cl, -Br, C1-C3알콕시, -COOH, -NH2, C1-C3알킬아미노, 디(C1-C3알킬)아미노 (여기서, 알킬 그룹은 같거나 다르다), 1-피롤리디닐-, 1-피페리디닐-, 1-헥사메틸렌이미노-, 1-헵타메틸렌이미노-, C2-C4아실아미노 및 -NH-CHO로 또는 하나의 -F또는 -CF3로 임의 치환된 페닐이다],
(ⅶ) -NRM-3RM-3[여기서, RM-3들은 같거나 다르며 -H, C1-C3알킬 또는 CH2-CH=CH2이다],
(ⅷα)*CH2-(CH2)q-CH2-N*-[여기서, 별표(*)로 표시한 원자들은 서로 결합하여 고리를 형성하고, q는 1내지 5이다],
(ⅷβ)*CH2-(CH2)o-G-(CH2)d-CH2-N*-[여기서, 별표(*)로 표시한 원자들은 서로 결합하여 고리를 형성하고(F-4), G는 -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 -NRM-4-이며, RM-4는 -H, C1-C3알킬 또는 상기 정의한 바와 같은 아릴이고, C 및 D는 같거나 다르며 0 내지 2이며 단, 고리 탄소원자의 총수는 4, 5 또는 6이다],
(ⅸ) 3-피롤린-1-일, (F-5)
(ⅹ) C1-C3알킬로 임의 치환된 피롤 -1-일, (F-6)
(xi) 하나 또는 둘의 C1-C3알킬로 임의 치환된 피페리딘 -1-일, (F-7)
(xii) 1,2,3,6 -테트라하이드로피리딘-1-일, (F-8)
(xiii) 3- 또는 4-이중결합 또는 3- 및 5- 이중결합을 함유하는 1-헥사메틸렌이미노, (F-9)
(xiv) 4-위치에서 같거나 다른 2개의 C1-C3알킬로 치환된 1,4-디하이드로-1-피리디닐, (F-10)
(xv) -OH,
(xvi) C1-C3알콕시,
(xvii) -NRM-7-(CH2)e-Q[여기서, Q는 2-피리디닐이고, RM-7은 -H 또는 C1-C3알킬이며, e 0내지 3이다],
(xviii) 피리딘 -2-, 3- 또는 4-일,
(xix) -CF3,
(xx) -CCl3,
(xxi) -SCH3이고,
(b) 4- 및/또는 6-위치에서 상기 정의한 바와 같은 RM-2로 임의 치환된 1,3,5-트리아진-2-일 또는 그의 N-옥사이드, (F-11)
(c) 2- 및/또는 6-, 및 5- 및/또는 6-위치에서 상기 정의한 바와 같은 RM-2로 임의 치환된 피리미딘 -4-일 또는 그의 N-옥사이드, (F-12)
(d) 4- 및/또는 6-위치에서, 상기 정의한 바와 같은 RM-2하나 또는 둘로 임의 치환된 피리미딘 -2- 일 (F-13)
(e) 상기 정의한 바와 같은 RM-2하나 또는 둘로 임의 치환된 피라진 -2-일,
(F-14)
(f) 1-위치에서 C1-C3알킬 또는 -아릴(여기서, 아릴은 상기 정의한 바와같다)로 임의 치환되고, 추가로 상기 정의한 바와 같은 RM-2하나 또는 둘로 임의 치환된 이미다졸 -2-일, (F-15)
(g) 1-위치에서 C1-C3알킬 또는 -아릴(여기서, 아릴은 상기 정의한 바와 같다)로 임의 치환되고, 추가로 상기 정의한 바와 같은 RM-2로 임의 치환된 1,3,4- 트리아졸 -2-일, (F-16)
(h) 1- 위치에서 C1-C3알킬 또는 -아릴(여기서, 아릴은 상기 정의한바와 같다)로 임의 치환되고, 추가로 상기 정의한 바와 같은 RM-2하나 또는 둘로 임의 치환된 이미다졸-4-또는 5-일, (F-17)
(i) 벤조[b]티엔 -2-일, (F-18)
(j) 인돌-2-일-, (F-19)
(k) 벤조[b]티아졸 -2-일, (F-20)
(l) 벤즈이미다졸-2-일, (F-21)
(m) 4-[2-[4-[2,6- 비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐]-1-피페라지닐]에틸], (F-22)
(n) 5- 및/또는 6-위치에서 상기 정의한 바와 같은 RM-2로 임의 치환된 1,2,3-트리아진 -3-일이다], (F-23)
(2) 4-위치에서 상기 정의한 바와 같은 -아릴 또는 -헤테로아릴로 임의 치환된 -(CH2)2-4-(1-페피라지닐), (F-24)
(3) 상기 정의한 바와 같은 -헤테로아릴,
(4) -(CH2)m-X4[여기서, m은 상기 정의한 바와같고, X4는
(a) -O-CH2CH2-Y(여기서, Y는 하나 또는 둘의 C1-C3알킬로 임의 치환된 C1-C3알킬아미노, 디(C1-C3알킬)아미노(이때, 알킬 그룹은 같거나 다르다), C3-C6알킬렌이미노이다),
(b) - NRM-5CH2CH2-Y(여기서, RM-5는 -H 또는 C1-C3알킬이고 Y는 정의한 바와 같다),
(c) -(CH2)g-N(RM-5)-헤테로아릴(여기서, g는 2, 3 또는 4이고 RM-5및 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같다)이다],
(5) -(CH2)m-NRM-6RM-8[여기서, RM-6은 -H 또는 C1-C3알킬이고, RM-8은 상기 정의한 바와 같은 -아릴 또는 -헤테로아릴이거나, 또는 RM-6및 RM-8이 부착된 질소원자와 함께 포화된 모노-질소 C3-C6이종환고리를 형성하고, M은 상기 정의한 바와 같다],
(6) -(CHCH3)b-(CH2)f- 아릴 [여기서, b는 0이고, f는 1 내지 4이거나 b는 1이고 f는 내지 이며, 아릴은 상기 정의한 바와 같다],
(7) -(CH2)i- 헤테로아릴 [여기서, i는 4이고 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같다],
(8) 4-위치에서 상기 정의한 바와 같은 헤테로아릴로 치환된 (1-피페라지닐)아세틸, (F-25)
(9) 4-위치에서 상기 정의한 바와 같은 헤테로아릴로 치환된 (1-피페라지닐)카보닐메틸이고, (F-26)
(B) RB는
(1) -H,
(2) C1-C3알킬,
(3) C5-C7시클로알킬,
(4) -(CH2)m-NRM-1-헤테로아릴[여기서, m, RM-1및 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같다],
(5) 4-위치에서 상기 정의한 바와 같은 -아릴 또는 헤테로아릴로 임의 치환된 (1-피페라지닐)-(C2-C4) 알킬, (F-24)
(6) -(CH2)m-X4[여기서, m 및 X4는 상기 정의한 바와 같다],
(7) -(CH2)m-NRM-6RM-8[여기서, m, RM-6및 RM-8은 상기 정의한 바와 같다],
(8) -(CHCH3)b-(CH2)f-RM-9[여기서, b, f 및 RM-9는 상기 정의한 바와 같다],
(9) 2-피리디닐메틸이고,
(C) RA및 RB는 부착된 질소원자와 함께 다음 (1) 내지 (11)로 구성된 군으로부터 선택된 이종환고리를 형성하고;
(1) 임의로 C1-C3알킬 에스테르 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 2-(카복시)-1-피롤리디닐, (F-27)
(2) 임의로 C1-C3알킬 에스테르 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 2-(카복시)-1-피페리디닐, (F-28)
(3) 임의로 C1-C3알킬 에스테르 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 2-(카복시)-1-헥사메틸렌이미노, (F-29)
(4) 임의로 C1-C3알킬 에스테로 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 2-(카복시)-1-헵타메틸렌이미노, (F-30)
(5) 4-위치에서 RM-12-CO-(CH2)j-로 임의 치환된 1-피페라지닐 [여기서, RM-12는 아릴, -헤테로아릴, -NRM13-헤테로아릴 및 2-푸라닐이고, RM-13은 -H 또는 C1-C3알킬이며, j는 0내지 3이고, 아릴 및 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같다],
(F-31)
(6) 4-위치에서 헤테로아릴 -(CH2)j-로 치환된 1-피페라지닐 [여기서, 헤테로아릴 및 j는 상기 정의한 바와같다], (F-32)
(7) 4-위치에서 아릴 -(CH2)j-로 치환된 1-피페라지닐 [여기서, 아릴 및 j는 상기 정의한 바와 같다], (F-33)
(8) 4-위치에서 상기 정의한 바와 같은 아릴로 치환된 4-하이드록시 -1-피페리디닐, (F-34)
(9) 4-위치에서 헤테로아릴 -NRM-13-CO-(CH2)i-로 치환된 1-피페라지닐[여기서, 헤테로아릴, RM-13및 i는 상기 정의한 바와 같다], (F-35)
(10) 4-위치에서 -(CH2)j-C*=C(2-피리디닐)-N=N-C(2-피리디닐)=C*H로 치환된 1-피페라지닐 [여기서 , * 및 j는 상기 정의한 바와 같다], (F-36)
(11) 4-위치에서 -(CH2)i-[4-[2,6-비스(1-피롤리디닐-4-피리미디닐]-1-피페라진]으로 치환된 1-피페라지닐, (F-37)
(Ⅱ) -C*=C(2-피리디닐)-N=N-C(2-피리디닐)= C*H[여기서, *는 상기 정의한 바와 같다]이다.
바람직한 화합물은 X1이 -O-, -CH2- 또는 -CO-인 경우; n1이 0내지 6, 더욱 바람직하게는 n1이 1 내지 6인 경우; R1및 R2가 같고 -H, C1알킬 또는 C4알킬인 경우; R3가 -OH 또는 C1-C3알콕시인 경우; R8및 R9가 함께 -H인 경우; n13이 0인 경우 및 실시예 24 내지 52, 56 내지 59, 65, 69, 70, 72 내지 74, 77 및 182의 화합물들이다.
또한, 일반식 X2-(CH2)n2-M(Ⅱ)의 알킬아민 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 그의 수화물 및 용매화물을 개시한다.
일반식(Ⅱ)에서, n2는 4내지 14이고; X2는 -H, -OH, -O-CO-(C1-C4알킬), -O-CO-H, -O-CO-O(C1-C4알킬), (C1-C4)알콕시카보닐, -O-CO-알릴이고, 이때 아릴은
-OH,
-OCH3,
-F,
-Cl,
-Br,
-CF3,
-C1-C3알킬 및
-CO-R5
로 임의 치환된 -ψ이며, 여기서 R5는
-OH,
-NH2,
-NHR6(여기서, R6은 - ψ또는 C1-C3알킬이다)
및
-N(R14)(R15)(여기서, R14및 R15는 같거나 다르며 C1-C3알킬이다)이다; M은
(Ⅰ) -NRARB여기서 :
(A) RA는
(1) -(CH2)m-NRM-1헤테로아릴[여기서, m은 2, 3또는 4이고, RM-1은 -H 또는 C1-C3알킬이며, 헤테로아릴은 :
(a) 같거나 다른 RM-2하나 또는 둘로 임의로 치환된 피리딘 -2-(F-1), 3-(F-2) 또는 4-일(F-3) 또는 그의 N-옥사이드, 여기서 RM-2는
(ⅰ) -F,
(ⅱ) -Cl,
(ⅲ) -Br,
(ⅳ) C1-C5알킬,
(ⅴ) -CH2-*CH=CH2,
(ⅵ) -아릴[여기서, 아릴은 하나 또는 둘의 -F, -Cl, -Br, C1-C3알콕시, -COOH, -NH2, C1-C3알킬아미노, 디(C1-C3알킬)아미노(여기서, 알킬 그룹은 같거나 다르다), 1-피롤리디닐-, 1-피페리디닐-, 1-헥사메틸렌이미노-, 1-헵타메틸렌이미노-, C2-C4아실아미노 및 - NH-CHO로 또는 하나의 -F 또는 -CF3로 임의 치환된 페닐이다],
(ⅶ) -NRM-3RM-3[여기서, RM-3들은 같거나 다르며 -H, C1-C3알킬 또는 -CH2-CH=CH2이다],
(ⅷα)*CH2-(CH2)q-CH2-N*-[여기서, 별표(*)로 표시한 원자들은 서로 결합하여 고리를 형성하고, q는 1내지 5이다],
(ⅷβ)*CH2-(CH2)c-G-(GH2)d-CH2-N*-[여기서, 별표(*)로 표시한 원자들은 서로 결합하여 고리를 형성하고 (F-4), G는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-또는 -NRM-4-이며, RM-4는 -H, C1-C3알킬 또는 상기 정의한 바와 같은 아릴이고, c 및 d는 같거나 다르며 0내지 2이며 단, 고리 탄소원자의 총수는 4, 5 또는 6이다],
(ⅸ) 3-피롤린 -1-일, (F-5)
(ⅹ) C1-C3알킬로 임의 치환된 피롤 -1-일, (F-6)
(xi) 하나 또는 둘의 C1-C3알킬로 임의 치환된 피페리딘 -1-일, (F-7)
(xii) 1,2,3,6 -테트라하이드로피리딘-1-일, (F-8)
(xiii) 3- 또는 4- 이중결합 또는 3- 및 5- 이중결합을 함유하는 1-헥사메틸렌이미노, (F-9)
(xiv) 4-위치에서 같거나 다른 2개의 C1-C3알킬로 치환된 1,4-디하이드로-1-피리디닐, (F-10)
(xv) -OH,
(xvi) C1-C3알콕시,
(xvii) -NRM-7-(CH2)e-Q[여기서, Q는 2-피리디닐이고, RM-7은 -H 또는 C1-C3알킬이며, e는 내지 3이다.)
(xviii) 피리딘 -3- 또는 4-일,
(xix) -CF3,
(xx) -CCl3,
(xxi) -SCH3이고,
(b) 4- 및/또는 6-위치에서 상기 정의한 바와같은 RM-2로 임의 치환된 1,3,5-트리아진-2-일 또는 그의 N-옥사이드, (F-11)
(c) 2- 및/또는 6-, 및 5- 및/또는 6-위치에서, 상기 정의한 바와 같은 RM-2로 임의치환된 피라미딘-4-일 또는 그의 N-옥사이드, (F-12)
(d) 4- 및/또는 6-위치에서, 상기 정의한 바와 같은 RM-2하나 또는 둘로 임의 치환된 피리미딘-2-일 (F-13)
(e) 상기 정의한 바와 같은 RM-2하나 또는 둘로 임의 치환된 피라진-2-일,
(F-14)
(f) 1-위치에서 C1-C3알킬 또는 -아릴 (여기서, 아릴은 상기 정의한 바와 같다)로 임의 치환되고, 추가로 상기 정의한 바와 같은 RM-2하나 또는 둘로 임의 치환된 이미다졸-2-일, (F-15)
(g) 1-위치에서 C1-C3알킬 또는 -아릴 (여기서, 아릴은 상기 정의한 바와 같다)로 이의 치환되고, 추가로 상기 정의한 바와 같은 RM-2로 임의 치환된 1,3,4-트리아졸 -2-일, (F-16)
(h) 1-위치에서 C1-C3알킬 또는 -아릴(여기서, 아릴은 상기 정의한 바와 같다)로 임의 치환되고, 추가로 상기 정의한 바와 같은 RM-2하나 또는 둘로 임의 치환된 이미다졸-4- 또는 5-일 (F-17)
(i) 벤조[b]티엔-2-일, (F-18)
(j) 인돌 -2-일. (F-19)
(k) 벤조[b]티아졸-2-일, (F-20)
(l) 벤조이미다졸-2-일, (F-21)
(m) 4-[2-[4-[2,6-비스 (1-피롤리디닐) -4-피리미디닐] -1-피페라지닐]에틸], (F-22)
(n) 5- 및/또는 6-위치에서 상기 정의한 바와 같은 RM-2로 임의 치환된 1,2,4-트리아진-3-일이다], (F-23)
(2) 4-위치에서 상기 정의한 바와 같은 -아릴 또는 -헤테로아릴로 임의 치환된 -(CH2)2-4-(1-페피라지닐), (F-24)
(3) 상기 정의한 바와 같은 -헤테로아릴,
(4) -(CH2)m-X4[여기서, m은 상기 정의한 바와 같고, X4는
(a) -O-CH2CH2-Y(여기서, Y는 하나 또는 둘의 C1-C3알킬로 임의 치환된 C1-C3알킬아미노, 디(C1-C3알킬)아미노(이때, 알킬 그룹은 같거나 다르다), C3-C6알킬렌이미노이다),
(b) -NRM-5CH2CH2-Y(여기서, RM-5는 -H 또는 C1-C3알킬이고 Y는 상기 정의한 바와 같다),
(c) -(CH2)g-N(RM-5)-헤테로아릴(여시서, g는 2, 3 또는 4이고 RM-5 및 헤테로아릴은 상기정의한 바와 같다)이다],
(5) -(CH2)m-NRM-6RM-8[여기서, RM-6은 -H 또는 C1-C3알킬이고, RM-8은 상기 정의한 바와 같은 -아릴 또는 -헤테로아릴이거나, 또는 RM-6및 RM-8이 부착된 질소원자와 함께 포화된 모노-질소 C3-C6이종환고리를 형성하고, m은 상기정의한 바와 같다],
(6) -(CHCH3)b-(CH2)f-아릴[여기서, b는 0이고, f는 1내지 4이거나 b는 1이고 f는 0내지 3이며, 아릴은 상기 정의한 바와 같다],
(7) -(CH2)i-헤테로아릴[여기서, i는 1내지 4이고 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같다],
(8) 4-위치에서 상기 정의한 바와 같은 헤테로아릴로 치환된 (1-피페라지닐)아세틸, (F-25)
(9) 4-위치에서 상기 정의한 바와 같은 헤테로아릴로 치환된 (1-피페라지닐)카보닐메틸이고, (F-26)
(B) RB는
(1) -H,
(2) C1-C3알킬,
(3) C5-C7시클로알킬,
(4) -(CH2)m-NRM-1-헤테로아릴 [여기서, m, RM-1및 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같다],
(5) 4-위치에서 상기 정의한 바와 같은 -아릴 또는 헤테로아릴로 임의 치환된 (1-피페라지닐)-(C2-C4)알킬, (F-24)
(6) -(CH2)m-X4[여기서, m 및 X4는 상기 정의한 바와 같다],
(7) -(CH2)m-NRM-6RM-8[여기서, m, RM-6및 RM-8은 상기 정의한 바와 같다],
(8) -(CHCH3)b-(CH2)f-RM-9[여기서, b. f 및 RM-9는 상기 정의한 바와 같다],
(9) 2-피리디닐메틸이고,
(C) RA및 RB는 부착된 질소원자와 함께 다음 (1) 내지 (11)로 구성된 군으로부터 선택된 이종환고리를 형성하고;
(1) 임의로 C1-C3알킬 에스테르 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 2-(카복시)-1-피롤리디닐, (F-27)
(2) 임의로 C1-C3알킬 에스테르 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 2-(카복시)-1-피페리디닐, (F-28)
(3) 임의로 C1-C3알킬 에스테르 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 2-(카복시)-1 헥사메틸렌이미노, (F-29)
(4) 임의로 C1-C3알킬 에스테르 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 2-(카복시)-헵타메틸렌이미노, (F-30)
(5) 4-위치에서 RM-12-CO-(CH2)j-로 임의 치환된 1-피페라지닐[여기서, RM-12는 아릴, -헤테로아릴, -NRM13-헤테로아릴 및 2-푸라닐이고, RM-13은 -H 또는 C1-C3알킬이며, j는 0 내지 3이고, 아릴 및 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같다.
(F-31)
(6) 4-위치에서 헤테로아릴-(CH2)j-치환된 1-피페라지닐[여기서, 헤테로아릴 및 j는 상기 정의한 바와 같다], (F-32)
(7) 4-위치에서 아릴-(CH2)j-로 치환된 1-피페라지닐[여기서, 아릴 및 j는 상기 정의한 바와 같다], (F-33)
(8) 4-위치에서 상기 정의한 바와 같은 아릴로 치환된 4-하이드록시-1-피페리디닐, (F-34)
(9) 4-위치에서 헤테로아릴 -NRM-13-CO-(CH2)i-로 치환된 1-피페라지닐[여기서, 헤테로아릴,
RM-13및 i는 상기 X1이 -CH2이고 n1이 1인 경우, 상응하는 Ar-CH2-CHO 또는 Ar-CH2-COOH로부터 출발하여 상기 공정을 반복할 수 있다. 양자 선택적으로, 오르토 또는 파라 위치에서 비치환된 페놀로부터 시작할 수도 있다. 알릴 클로라이드와 페놀로부터 통상의 방법으로 알릴 에테르를 제조한다. 그런 다음 알릴 에테르를 클레이쎈 재배열로 열적 재배열시킨다. 페놀이 C-2 및 C-6 위치에서 치환된 경우 재배열에 의해 4-CH2CH=CH2치환체가 생길 것이다. 이를 오존에 의해 분해시키고 4-CH2CH2OH 그룹으로 환원시킬 수 있다. 이 알코올로부터 통상의 방법으로 클로라이드/브로마이드/요오다이드/메실레이트/토실레이트를 제조하고, 적절한 아민과 반응시킨다. X1이 -CH2-이고 n1이 2인 경우, 상기 방법에 의해 -CH2CH=CH2그룹을 갖는 페놀이 생성된다. 이 올레핀을 통상의 방법으로 디보란과 반응시켜 유기 보란을 형성하고 이를 과산화수소 및 염기로 산화시켜 말단 알코올 -CH2CH2CH2OH를 얻는다. 이탈그룹 및 적절한 아민과의 반응은 통상의 방식으로 수행한다. 양자 선택적으로, Ar-CHO로부터 시작하여 이를 말론산 및 약염기와 반응시켜 Ar-CH=CHCOOH를 형성하고, 이를 수소화시키고 리튬 알루미늄 하이드리드로 환원시켜 Ar=CH2CH2CH2OH를 얻고 [J. Med Chem., 751, (1980)을 정의한 바와 같다], (F-35)
(10) 4-위치에서 -(CH2)j-C*=C(2-피리디닐)-N=N-C(2-피리디닐)=C*H로 치환된 1-피페라지닐[여기서 * 및 j는 상기 정의한 바와 같다], (F-36)
(11) 4-위치에서 -(CH2)i-[4-[2,6-비스(1-피롤리디닐-4-피리미디닐]-1-피페라진]으로 치환된 1-피페라지닐, (F-37)
또는
(Ⅱ) -C*=C(2-피리디닐)-N=N-C(-피리디닐)=C*H[여기서,*는 상기 정의한 바와 같다]이다.
바람직한 것은 n2가 4-8, 더욱 바람직하게는 n2가 6인 경우, 그리고 X2가 -H, -OH -O -CO-(C1-C4알킬) 또는 -O-CO-아릴인 경우의 화합물 및 실시예 1내지 17의 화합물이다.
더욱이, 알빈식 (Ⅲ)의 비시클릭아민, 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 그의 수화물 및 용매화물을 개시한다.
일반식(Ⅲ)에서, W2는 -O-, -S-, -NR54-[여기서 R54는 -H 또는 C1-C3알킬이다], n6는 0, 1 또는 2이고, R7은 -H 또는 C1-C4알킬, -CO-(C1-C4알킬), -CO-Ψ또는 Q1이고, 여기서 Q1은
-PO2-O-,
-CO-CH2-CO-NH-CH2-SO2-O-,
-CO-(CH2)n21-R51[여기서, n21은 1-7이고, R51은 -COO-, -NR51-1R51-1(여기서, R51-1및 R51-2는 같거나 다르며 -H 또는 C1-C3알킬이다), -N+R51-1R52-2R51-3 할라이드-(여기서, R51-1R51-2R51-3은 같거나 다르며 -H 또는 C1-C3알칼이고, 할라이드는 -CI 또는 -Br이다)이다],
-CO-CH=CO-O-,
-CO-N*-CH=CH-N=CH*[여기서, 별표(*)로 표시한 원자들은 서로 결합하여 고리를 형성한다],
-CO-C*=C[CH2)n22-NH2]-CH=CH-CH=CH*[여기서, n22는 1 또는 2이고, 별표 (*)로 표시한 원자들은 서로 결합하여 고리를 형성한다],
-CO-O*=CH-CH=C(-NR52)-CH=CH*[여기서, R52는 -H 또는 C1-C2알킬이고, 별표(*)를 표시한 원자들들은 서로 결합하여 고리를 형성한다],
-CO-(CH2)n21-CO-O-[C6H12O6설탕],
-CO-O-CH(CH2-O-CO-R53)2[여기서, R53들은 같거나 다르며 C1-C18이다],
-CO-(CH2)6-CO-N(CH3)-CH2)-CH2)-SO3-양자온+[여기서, 양이온+은 나트륨, 칼륨 또는 트리 알킬암모늄(여기서 알킬은 C1-C3)이다],
-CH2-O-CO-(CH2)n21-NR51-1R51-2[여기서, n21, R51-1및 R51-2는 상기 정의한 바와 같다],
-CO-NH-C6H4-R55[여기서R55는 -H또는 C1-C3알킬 -NO2, -NR51-1R51-2(여기서, R51-1및 R51-2는 상기 정의한 바와 같다)이다]이고; R10은 -H 또는 CH3이고, R11은 -H 또는 -CH3이고, R12는 -H 또는 -CH3이고,
(18-1)R16은 α-R16-1: β-R16-2이고, (여기서, R16-1및 R16-2중 하나는 -H, -CH3, -CH2CH3- 또는 Φ 이고 다른 하나는 -X3-M이며 여기서, X3는 -CO-, -(CH2)n16-CO-(여기서 , n16은 1또는 2이다) -(CH2)n3-(여기서 n3은 1내지 6이다), 또는 -CO-O-(CH2)n15-(여기서, n15는 2내지 6이다)이고, R25및 R26은 -H이고, M은
(Ⅰ) -NRARB, 여기서 :
(A) RA는
(1) -(CH2)m-NRM-1헤테로아릴[여기서, m은 2, 3 또는 4이고, RM-1은 -H 또는 C1-C3알킬이며, 헤테로아릴은 :
(a) 같거나 다른 RM-2하나 둘로 임의로 치환된 피리딘 -2- (F-1), 3- (F-2) 또는 4-일 (F-3)또는 그의 N-옥사이드, 여기서 RM-2는
(ⅰ) -F,
(ⅱ) -Cl,
(ⅲ) -Br,
(ⅳ) -C1-C5알킬,
(ⅴ) -CH2-CH=CH2,
(ⅵ) -아릴[여기서, 아릴은 하나 또는 둘의 -F, -CI, -Br, C1-C3알콕시, -COOH, -NH2, C1-C3알킬아미노, 디(C1-C3)알킬아미노 (여기서, 알킬 그룹은 같거나 다르다), 1-피롤리디닐-, 1-피페리디닐-, 1-헥사메틸렌이미노-, 1-헵타메틸렌이미노-, C2-C4및 -NH-CHO로, 하나의 -F 또는 -CF3로, 또는 3,4-메틸렌디옥시 및 3,4-에틸렌디옥시로 임의 치환된 페닐이다],
(ⅶ) -NRM-3RM-3[여기서, RM-3들은 같거나 다르며 -H, C1-C3알킬 또는 -CH2-CH=CH2이다],
(ⅷα)*CH2-(CH2)q-CH2-N*[여기서, 별표(*)로 표시한 원자들은 서로 결합하여 고리를 형성하고, q는 1내지 5이다],
(ⅷβ)*CH2(CH2)c-G(CH2)d-CH2-N*-[여기서, 별표(*)로 표시한 원자들은 서로 결합하여 고리를 형성하고 (F-4), G는 -O-, -S-, -SO-, SO2- 또는 -NRM-4이며, RM-4는 -H, C1-C3알킬 또는 상기 정의한 바와 같은 아릴이고, c 및 d는 같거나 다르며 0 내지 2이며 단, 고리 탄소원자의 총수는 4, 5 또는 6이다],
(ⅸ) 3-피롤린 -1-일, (F-5)
(ⅹ) C1-C3알킬로 임의 치환된 피롤-1-일, (F-6)
(xi) 하나 또는 둘의 C1-C3알킬로 임의 치환된 피레리딘-1-일, (F-7)
(xii) 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일, (F-8)
(xiii) 3- 또는 4-이중결합 또는 3- 및 5-이중결합을 함유하는 1-헥사
메틸렌이미노, (F-9)
(xiv) 4-위치에서 같거나 다른 2개의 C1-C3알킬로 치환된 1,4-디하이드로-1- 피리디닐, (F-10)
(xv) -OH,
(xvi) C1-C3알콕시,
(xvii) -NRM-7-(CH2)e-Q [여기서, Q는 2- 피리디닐이고, RM-7은 -H또는 C1-C3알킬이며, e는 0내지 3이다],
(xviii) 피리딘-2-, 3- 또는 4-일,
(xix) -CF3,
(xx) -CCl3,
(xxi) -SCH3이고,
(b) 4- 및/또는 6-위치에서 상기 정의한 바와 같은 RM-2로 임의 치환된 1,2,3-트리아진-2-일 또는 그의 N-옥사이드, (F-11)
(c) 2- 및/또는 6-, 및 5- 및/또는 6-위치에서 상기정의한 바와 같은 RM-2로 임의 치환된 피리미딘 -4-일 또는 그의 N-옥사이드, (F-12)
(d) 4- 및/또는 6- 위치에서, 상기 정의한 바와 같은 RM-2하나 또는 둘로 임의 치환된 피리미딘 -2-일 (F-13)
(e) 상기 정의한 바와 같은 RM-2하나 또는 둘로 임의 치환된 피라진-2-일,
(F-14)
(f) 1-위치에서 C1-C3알킬 또는 -아릴(여기서, 아릴은 상기 정의한 바와 같다)로 임의 치환되고, 추가로 상기 정의한 바와 같은 RM-2하나 또는 둘로 치환된 이미다졸-2-일, (F-15)
(g) 1-위치에서 C1-C3알킬 또는 -아릴(여기서, 아릴은 상기 정의한 바와 같다)로 임의 치환되고, 추가로 상기 정의한 바와 같은 RM-2임의 치환된 1,3,4-트리아졸 -2-일, (F-16)
(h) 1-위치에서 C1-C3알킬 또는 -아릴 (여기서, 아릴은 상기 정의한 바와 같다)로 임의 치환되고, 추가로 상기 정의한 바와 같은 RM-2하나 또는 둘로 임의 치환된 이미다졸-4- 또는 -5-일, (F-17)
(i) 벤조[b] 티엔-2-일, (F-18)
(j) 인돌-2-일, (F-19)
(k) 벤조[b]티아졸-2-일, (F-20)
(l) 벤조이미다졸-2-일, (F-21)
(m) 4-[2-[4-[2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐]-1-피페라지닐]에틸], (F-22)
(n) 5- 및/또는 6-위치에서 상기 정의한 바와 같은 RM-2로 임의 치환된 1,2,4- 트리아진-3-일이다], (F-23)
(2) 4-위치에서 상기 정의한 바와 같은 -아릴 또는 -헤테로아릴로 임의 치환된 -(CH2)2-4-(1-페피라지닐), (F-24)
(3) 상기 정의한 바와 같은 -헤테로아릴,
(4) -(CH2)m-X4[여기서, m은 상기 정의한 바와 같고, X4는
(a) -O-CH2CH2-Y(여기서, Y는 하나 또는 둘의 C1-C3알킬로 임의 치환된 C1-C3알킬아미노, 디(C1-C3) 알킬아미노 (이때, 알킬 그룹은 같거나 다르다), C3-C6알킬렌이미노이다),
(b) -NRM-5CH2CH2-Y(여기서, RM-5는 -H 또는 C1-C3알킬이고 Y는 상기 정의한 바와 같다),
(c) -(CH2)g-N(RM-5)-헤테로아릴(여기서, g는 2, 3 또는 4이고 RM-5및 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같다)이다],
(5) -(CH2)m-NRM-6RM-8[여기서, RM-6은 -H 또는 C1-C3알킬이고, RM-8은 상기 정의한 바와 같은 -아릴 또는 -헤테로아릴이거나, 또는 RM-6및 RM-8이 부착된 질소원자와 함께 포화된 모노-질소 C3-C6이종환고리를 형성하고, m은 상기 정의한 바와 같다],
(6) -(CHCH3)b-(CH2)f-아릴[여기서, b는 0이고, f는 1 내지 4이거나 b는 1이고 f는 0 내지 3이며, 아릴은 상기 정의한 바와 같다],
(7) -(CH2)i-헤테로아릴[여기서, I는 1 내지 4이고 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같다],
(8) 4-위치에서 상기 정의한 바와 같은 헤테로아릴로 치환된 (1-피페라지닐)아세틸. (F-25)
(9) 4-위치에서 상기 정의한 바와 같은 헤테로아릴로 치환된 (1-피페라지닐)카보닐메틸이고, (F-26)
(B) RB는
(1) -H,
(2) C1-C3알킬,
(3) C5-C7시클로알킬,
(4) -(CH2)m-NRM-1-헤테로아릴[여기서, m, RM-1및 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같다],
(5) 4-위치에서 상기 정의한 바와 같은 -아릴 또는 헤테로아릴로 임의 치환된 (1-피페라지닐)-(C2-C4) 알킬, (F-24)
(6) -(CH2)m-X4[여기서, m 및 X4는 상기 정의한 바와 같다],
(7) -(CH2)m-NRM-6RM-S[여기서, m, RM-6및 RM-8은 상기 정의한 바와 같다],
(8) -(CHCH3)b-(CH2)f-RM-9[여기서, b, f 및 RM-9는 상기 정의한 바와 같다],
(9) 2-피리디닐메틸이고,
(10) 2-페닐에틸이고,
(C) RA및 RB는 부착된 질소원자와 함께 다음 (1) 내지 (12)로 구성된 군으로부터 선택된 이종환고리를 형성하고;
(1) 임의로 C1-C3알킬 에스테르 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 2-(카복시)-1-피롤리디닐, (F-27)
(2) 임의로 C1-C3알킬 에스테르 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 2-(카복시)-1-피페리디닐, (F-28)
(3) 임의로 C1-C3알킬 에스테르 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 2-(카복시)-1-헥사메틸렌이미노, (F-29)
(4) 임의로 C1-C3알킬 에스테르 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 2-(카복시)-1-헵타메틸렌이미노, (F-30)
(5) 4-위치에서 RM-12-CO-(CH2)j-로 임의 치환된 1-피페라지닐[여기서, RM-12는 아릴, -헤테로아릴, -NRM13-헤테로아릴 및 2-푸라닐이고, RM-13은 -H 또는 C1-C3알킬이며, j는 0 내지 3이고, 아릴 및 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같다],
(F-31)
(6) 4-위치에서 헤테로아릴-(CH2)i-로 치환된 1-피페라지닐[여기서, 헤테로아릴 및 j는 상기 정의한 바와 같으며 단, 헤테로아릴이 피리딘-4-일 또는 C1-C3알콕시로 치환되고, 2-위치에서 -NR44R45로 임의 치환된 피리딘-4-일(여기서, R44 및 R45는 같거나 다르며 -H, C1-C3알킬 및 R44및 R45가 부착 된 질소원자와 함께 1-피롤리디닐, 1-모르풀리닐 및 2-피페리디닐을 형성한다)일 때 j는 1이 아니다],
(F-32)
(7) 4-위치에서 아릴-(CH2)j-로 치환된 1-피페라지닐[여기서, 아릴 및 j는 상기 정의한 바와 같고 단 j는 1이 아니다], (F-33)
(8) 4-위치에서 상기 정의한 바와 같은 아릴로 치환된 4-하이드록시-1-피페리디닐, (F-34)
(9) 4-위치에서 헤테로아릴 -NRM-13-CO-(CH2)i-로 치환된 1-피페라지닐[여기서, 헤테로아릴, RM-13및 I는 상기 정의한 바와 같다], (F-35)
(10) 4-위치에서 -(CH2)j-C*=C(2-피리디닐)-N=N-C(2-피리디닐)=C*H로 치환된 1-피페라디닐[여기서, * 및 j는 상기 정의한 바와 같다], (F-36)
(11) 4-위치에서 -(CH2)i-4[-[2,6-비스(1-피롤리디닐-4-피리미디닐]-1-피페라진]으로 치환된 1-피페라지닐, (F-37)
또는
(12) 하나 또는 둘의 아릴로 임의 치환된 C1-C3알킬로 4-위치에서 치환된 1-피페라지닐, 또는
(Ⅱ) -C*=C(2-피리디닐)-N=N-C(2-피리디닐)=C*H[여기서, *는 상기 정의한 바와 같다]이고, (18-2)n6는 0이고, R16은 R16-3: R16-4[여기서, R16-3및 R16-4중 하나는 R25와 함께 R16과 R25가 부착된 탄소원자들 사이에 제2의 결합을 형성하고, 제16-3및 R16-4중 다른 하나는 -X3-M(여기서, X3및 M은 상기 정의한 바와 같다)이다],
(18-3)n6는 1이고, R25및 R26은 함께 이들이 부착된 탄소원자들 사이에 제2결합을 형성한다.
바람직한 화합물은 R7이 -H인 경우 : R10, R11및 R12가 모두 -CH3인 경우; n6가 1인 경우; R16-1또는 R16-2중 하나가 -CH3인 경우; X3가 -CO- 또는 -CH2-인 경우; W2가 -O-인 경우 및 실시예 18 내지 23, 66 내지 68, 75, 78 내지 82, 84 내지 94, 96, 99 내지 124, 129 내지 143, 145 내지 164 및 178 내지 181의 화합물이다.
일반식(Ⅳ)의 시클로알켄아민 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 수화물 및 용매화물을 개시한다. 일반식(Ⅳ)에서, n4는 1 내지 14이고 n5는 1 내지 3이며 M은 방향족 아민(Ⅰ)에 대해 상기 정의한 바와 같다.
바람직한 화합물은 n5가 2인 경우; n4가 3 내지 6인 경우 그리고 실시예 60 내지 64의 화합물이다.
일반식(Ⅴ)의 방향족 비시클릭 아민 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 그의 수화물 및 용매화물도 개시한다. 일반식(Ⅴ)에서, n8은 1 또는 2이고, R18, R19, R20및 R21은 같거나 다르며 -H, -OH, -Cl, -Br, -C1-C3알킬, C1-C3알콕시이고, 인접한 2개의 그룹이 함께 O-메틸렌디옥시를 형성하고, R18, R19, R20및 R21중 하나는 -OH, 알콕시 또는 O-메틸렌디옥시이며, R17은 α-R17-1: β-R17-2이고, 여기서, R17-1및 R17-2중 하나는 -H 또는 -CH3이고 다른 하나는 (I-R17)-(CH2)n9-W1[여기서, n9는 1, 2 또는 3이고, W1은
2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-(1-피페라지닐)-피리미딘,
3-(에틸아미노)-2-(1-피페라지닐)피리딘,
2,6-비스(2-피리디닐)-4-(1-피페라지닐)피리딘,
3,6-비스(2-피리디닐)-4-(메틸-[1-피페라지닐])-피리다진,
6-메톡시-2-모르폴리노-4-(1-피페라지닐)-피리미딘
으로 구성된 군으로부터 선택된다],
(Ⅱ-R17)-(CH2)n10-O-(CH2)n11-O-(CH2)n12-W1[여기서, n10은 1 또는 2이고, n11은 1, 2 또는 3이고, n12는 1 또는 2이고, W1은 상기 정의한 바와 같다]이다.
바람직한 화합물은 R17-1또는 R17-2가-(CH2)n9-W1인 경우이고 실시예 53 내지 55의 화합물이다.
하이드로퀴논(Ⅵ) 및 상응하는 퀴논(Ⅶ) 아민들도 개시된다.
여기서, R27및 R28은 같거나 다르며 -H, C1-C3알킬, C1-C4아실, -CO-Ψ [여기서, Ψ 는 -F, -Cl, -Br, -OH C1-C3알콕시, -NO2, -N(CH3)2, -CH2-Ψ 및 Si(CH3)2-C(CH3)3으로 임의 치환된다] 및 -Q1이며 이때 Q1은 방향족 아민(Ⅰ) 에 대해 상기 정의한 바와 같고, R29, R30및 R31은 같거나 다르며 -H, C1-C4알킬 및 C1-C3알콕시이고, n18은 1내지 20이고 M은 방향족 아민(Ⅰ)에 대해 상기 정의한 바와 같다.
바람직한 화합물은 n18이 1내지 4이고 R27및 R28이 -H 또는 C1-C4아실이며 R29, R30및 R31이 -CH3인 경우와 실시예 165 내지 174의 화합물들이다.
또한, 아미노-에테르(Ⅷ) 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 수화물 및 용매화물도 개시되어 있다. 일반식(Ⅷ)에서 R32는 =O 또는 -H : -H이고, R33및 R34는 같거나 다르며 -H 또는 C1-C3알킬이고, R35, R36및 R38은 같거나 다르며 -H, C1-C4알킬 및 C1-C3알콕시이고, R37은 -H, -C1-C3알킬, C1-C4아실, CO-Ψ이고, 여기서 Ψ는 -Cl, -Br C1-C3알콕시, NO2-, -N (CH3)2, CH2-Ψ , -Si(CH3)2-C(CH3)3및 -Q1이고, 여기서 Q1및 RA는 방향족 아민 (Ⅰ)에 대해 정의한 바와 같다. 바람직한 아미노-에테르는 R33및 R34가 같고 -H : H 또는 -CH3: -CH3이고, R35, R36및 R38이 -CH3또는 t-부틸이며, R37이 -H 또는 C1-C4아실인 경우 실시예 175내지 177의 화합물들 이다.
더욱이 비시클릭아미노에테르 아민 (Ⅸ) : ⅨA 및 ⅨB를 포함) 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 그의 수화물 및 용매화물을 개시한다. 이때 A1및 A2는 함께 결합하여 -O-(CH2)n20-(C=R50)-N(RA)- 및 N(RA)-C(=R50)-(CH2)n20-O-이고, 여기서 n20은 0 내지 3이고, R50은 =O 또는 -H : -H이고, R47은 -H 또는 -Q1이고 이때 Q1및 RA는 방향족 아민(Ⅰ)에 대해 정의한 바와 같다. 바람직한 화합물은 R47이 -H인 경우 및 R46, R48및 R49가 -H, -CH3또는 t-부틸인 경우 및 실시예 185내지 188의 화합물이다.
유효량의 하기 일반식(XI)의 3,4-디하이드로벤조피란, 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 그의 수화물 및 용매화물을, 척추장애, 경상 및/또는 중경상의 두부손상 내지 중상의 두부손상, 지망막하출혈 및 병발뇌혈관경련, 허혈성(혈전색전성)발작, 점액과 다분비, 천식, 근이영양증, 아드리아마이신-유발 심장중독, 파킨스 증후군, 알쯔하이머씨병, 기타변성신경질환, 다발성 경화증, 이식조직후 재관류중의 기관손상, 피부이식 거부반응, 출혈성, 외상상 및 패혈성 쇼크, 및 중화상과 같은 상태, ARDS, 골- 또는 류마티스성 관절염과 같은 염증성 질환, 신장질환 증후군(면역학적), 전신성 낭창흥반, 알러지성 반응, 아테롬성 동맥경화증, 염증(예를 들어, 피부병, 염증성 및 건선상태), 기종, 스트레스성 궤양, 복합 두통, 뇌종양합병증(예, 종양주의 부종), 방사선 장애 (예, 방사선 치료도중 또는 방사선에의 우발적인 노출), MI후유증, 분만전 태아질식 및 유아 저산소증후군, 포도막염 및 시신경염과 같은 시각장애, 및 악성과온증의 치료 및 심폐성 인공소생술, 신경성 또는 심혈관계 수술 및 심근경색에 따른 손상을 예방할 필요가 있는 사람에게 투여함을 포함하여 상기 질병을 치료 및 예방하는 방법을 개시한다.
이때, 일반식(XI)에서 R39는 -H 또는 -CH3이고, R40은 -H, C1-C4알킬 또는 C1-C4알케닐옥시이고, R41은 -H 또는 -CH3이고, R42는 -H 또는 -CH3이고, R43은 α-R43-1: β-R43-2인데, 여기서, R43-1및 R43-2중 하나는 -H, -CH3, -CH2CH3또는 -
Figure kpo00001
이고, 다른 하나는 -(CH2)n17-(1-피페라지닐)[이때 1- 피페라지닐은 4-위치에서 -CH2-
Figure kpo00002
또는 4-피리디닐메틸(이들 각각은 1 내지 4개의 C1-C3알콕시로 임의 치환될 수 있다)로 치화되며 n17은 1내지 3이다] 또는 -(CH2)n18-CO-(1- 피페라지닐)[이때 1- 피페라지닐은 4-위치에서 -CH2-
Figure kpo00003
또는 4- 피리디닐메틸(이들 각각은 1내지 4개의 C1-C3알콕시로 임의 치환될 수 있다)로 치환되며, n180 내지 2이다]이다.
척추장애, 경상 및/또는 중경상 내지는 중상 두부손상, 천식 및 MI후유증을 치료하는 것이 바람직하다.
또한, 유효량이 약 0.05 내지 약 10mg/kg/일(IV) 또는 약 0.5 내지 약 50mg/kg/일(1일 1내지 4회 경구 투여)인 것이 바람직하다. 실시예 83, 95, 125, 183 및 184의 화합물들을 치료에 사용하는 것이 바람직하다.
[발명의 상세한 설명]
방향족 아민 (Ⅰ)은 원하는 방향족 (Ⅰ)에 상응하는 아민을 원하는 방향족아민(Ⅰ)에 상응하는 비-아민부분과 축합시켜 제조한다. 비-아민 부분에 관하여, R1및 R2가 -H가 아니고, R3가 -OH, C1-C3알콕시 또는 -O-CO-(C1-C4알킬)인 경우, 비-아민 부분은 페놀과 같은 원하는 방향족 고리로부터 출발하여 이를 알릴 브로마이드(n1=2일 경우)와 같은 적절한 불포화 할라이드로 알킬화시켜 불포화 페놀성 에테르를 형성하므로써 제조한다. 그런다음, 타밸 엔드 킨케이드(Tarbell ＆ Kincaid)공정([문헌, J. Am, Chem. Soc., 62, 728(1940)을 참조할 것]에 따라 이 화합물을 재배열시켜 R3그룹의 파라위치에 불포화 그룹을 만든다. 그런다음 이 말단 불포화 그룹을 공지의 방법에 의해 알코올로 전환시키고 이를 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 메실레이트, 토실레이트 등과 같은 좋은 이탈그룹으로 전환시키고, 이 화합물을 PCT 86/01797에 개시된 공정에 의해 적절한 아민과 축합시킨다. 적합한 용매에는 아세토니트릴, THF 및 DMF가 포함되며, 아세토니트릴이 바람직하다. 적합한 염기에는 탄산염, 중탄산염 및 TEA가 포함되며 바람직한 것은 탄산염이다. 꼭 필요한 것은 아니지만, 비-아민과 아민 부분이 반응하여 목적하는 방향족아민(Ⅰ)을 제조할 때 촉매량의 요오드이온을 첨가하는 것이 바람직하다.
R3가 -H일 경우, 적절한 치환 벤조산 또는 벤즈알데히드 유도체로부터 출발하는 것이 바람직하다. 여기서 다시 측쇄를 원하는 길이로 형성하고, 양호한 이탈그룹을 가한 다음 적절한 아민과 축합시킨다. X1이 -CH2-이고 n1이 0인 화합물은 Ar-CHO 또는 Ar-COOH(여기서, Ar은 방향족 아민(Ⅰ)에 대해 특허청구의 범위에서 정의된 바와 같은 적절한 가변치환체로 치환된
Figure kpo00004
이다)를 Ar-CH2-OH로 리튬 알루미늄 하이드리에 의해 환원시켜 제조한다. 알코올의 메실레이트 또느 토실레이트를 통상의 방법(즉, 염화메틸렌중에서 메실 또는 토실 클로라이드 및 트리에틸아민을 사용하여)으로 제조한 다음 이를 적절한 아민과 반응시켜(단, 동일 반응기내에서 생성된 A-55는 예외이며 이 예외는 모든 경우에 해당되는 것임을 알게 될 것이다) 목적하는 생성물을 얻는다.
양자 선택적으로, Ar-H와 클로로메틸레이트를 파라포름알데히드 및 농염산과 반응시킬 수 있다. 이 반응은, 방향족 고리가 하나 이상의 알콕시 그룹으로 활성화되면 가장 잘 진행된다. 그런 다음 생성물 Ar-CH2Cl을 적절한 아민과 반응시킨다.
X1이 -CH2이고 n1이 1인 경우, 상응하는 Ar-CH2-CHO 또는 Ar-CH2-COOH로부터 출발하여 상기 공정을 반복할 수 있다. 양자 선택적으로, 오르토 또는 파라 위치에서 비치환된 페놀로부터 시작할 수도 있다. 알릴 클로라이드와 페놀로부터 통상의 방법으로 알릴 에테르를 제조한다. 그런 다음 알릴 에테르를 클레이쎈 재배열로 열적 재배열시킨다. 페놀이 C-2 및 C-6 위치에서 치환된 경우 재배열에 의해 4-CH2CH=CH2치환체가 생길 것이다. 이를 오존에 의해 분해시키고 4-CH2CH2OH 그룹으로 환원시킬수 있다. 이 알코올로부터 통상의 방법으로 클로라이드/브로마이드/요오다이드/메실레이트/토실레이트를 제조하고, 적절한 아민과 반응시킨다. X1이 -CH2-이고 n1이 2인 경우, 상기 방법에 의해 -CH2CH=CH2그룹을 갖는 페놀이 생성된다. 이 올레핀을 통상의 방법으로 디보란과 반응시켜 유기 보란을 형성하고 이를 과산화수소 및 염기로 산화시켜 말단 알코올 -CH2CH2CH2OH를 얻는다. 이탈그룹 및 적절한 아민과의 반응은 통상의 방식으로 수행한다. 양자 선택적으로, Ar-CHO로부터 시작하여 이를 말론산 및 약염기와 반응시켜 Ar-CH=CHCOOH를 형성하고, 이를 수소화시키고 리튬 알루미늄 하이드리드로 환원시켜 Ar-CH2CH2CH2OH를 얻고[J. Med. Chem., 751, (1980)을 참조할 것], 이를 통상의 방법으로 방향족 아민(Ⅰ)으로 전환시킬 수 있다. X1이 -CH2-이고 n1이 3인 경우, C-2 또는 C-4에서는 비치환된, 치환 아니졸로부터 시작하는 것이 바람직하다. 이를 벤젠 또는 톨루엔에서 석신산 무수물 및 염화 알루미늄과 반응시킨다. 생성물인 Ar-COCH2CH2COOH를 THF에서 디보란으로 환원시키고, 초산에서 탄소상 팔라듐으로 수회 수소화시켜 목적하는 Ar-CH2CH2CH2OH를 얻고, 이를 방향족 아민(Ⅰ)으로 전환시킨다. X1이 -CH2-이고 n1이 4, 5 또는 6인 경우, Ar-Br로부터 그리냐르 시약을 먼저 제조하는 것이 바람직하다.
이 그리냐트 시약을 적절한 5-7원 환상 케톤과 반응시킨다. 알코올 생성물을 산화시키고 케토-산으로 분해시킨 다음 이를 보론 하이드리드로 환원시켜 알코올 Ar-(CH2)4-6CH2OH를 얻고, 이를 통상의 방법에 의해 방향족 아민으로 전환시킨다.
X1이 -CR(CH3)-이고 n1이 1인 방향족 아민(Ⅰ)은 아민 M을 클로로아세톤과 같은 할로케톤과 반응시켜 제조한다. 부가생성물인 CH3COCH2-M을 Ar-MgBr과 같은 그리냐르와 반응시킨다. 생성물은 R이 -OH인 상기 구조를 갖는다. 알코올을 아세틸화시키고 환원시켜 R이 -H인 화합물을 얻는다. X1이 -O인 방향족 아민(Ⅰ)은 상응하는 페놀로부터 시작하여 제조한다. 이 페놀을 수산화물 존재하에 에탄올과 같은 알코올 용매에서 디브로마이드, Br(CH2)n1-Br 또는 그의 상응하는 디클로라이드(여기서, n1은 4, 5 또는 6이다)와 반응시킨다. 생성물인 Ar-O-(CH2)n1-Br을 아세토니트릴과 같은 용매에서 탄산염과 같은 염기 존재하에 아민 M과 반응시켜 목적하는 생성물을 제조한다. 양자선택적으로, 동일한 페놀로 시작하여 염기 존재하에 알코올 용매에서 클로로에탄올과 반응시켜 Ar-O-CH2CH2OH를 얻고, 이를 통상의 방법으로 방향족 아민(Ⅰ)으로 전환시킨다. X1이 -CO-인 방향족 아민(Ⅰ)의 경우, 공지 화합물인 Ar-CO-(CH2)n1-할로겐으로부터 시작하는 것이 바람직하다.
이 할라이드를 통상의 방법으로 적절한 아민과 반으시켜 방향족 아민(Ⅰ)을 제조한다. X1이 -CH(OH)-인 경우, 상기 생성물(즉, X1이 -CO-인 화합물)로부터 출발하여 이를 에탄올중에서 나트륨 보로 하이드리드와 같은 환원제로 환원시킨다. X1이 -C(OH)(R13)-여기서, R13은 C1-C3알킬 또는 페닐(임의로 치환된)이다]인 방향족 아민(Ⅰ)의 경우에는 X1이 -CO-인 화합물을 적절한 그리냐르 시약(R13-Mg-X)과 반응시켜 제조한다. X1이 -N(R4)-인 방향족 아민(Ⅰ)의 경우, 공지의 아닐린이 출발물질이다. 이 아닐린을 트리에틸아민과 같은 염기 존재하에 염화메틸렌과 같은 용매중에서 산 염화물(R4-COCl) 또는 산무수물, R4-CO3C-R4와 반응시켜 상응하는 아마이드를 형성한다. 생성된 아마이드를 리튬 알루미늄 하이드리드에 의해 Ar(NH(R4)로 환원시킨다. 이 화합물들을 수산화물 존재하에 에탄올과 같은 알코올 용매중에서 디브로마이드, Br(CH2)n1Br 또는 유사한 디클로라이드 또는 디요오다이드(여기서, n은 4, 5 또는 6이다)와 반응시킨다. 생성물인 Ar-N(R4)(CH2)n1Br을 아세토니트릴중에서 탄산염 존재하에 아민, M과 반응시켜 방향족 아민(Ⅰ)을 제조한다.
n13이 1인 방향족 아민(Ⅰ), Ar-X1-Cn1(R8)(R9)-O-(CH2)n14(여기서, X1은 -NH-CO-또는 -NR4-가 아니고 n1이 2또는 그 이상이다)의 경우, 화합물 Ar-X1-Cn1(R8)-(R9)-OH로 부터 시작하여 이를 통상의 방법으로 할라이드, 메실레이트 또는 토실레이트로 전환시키는 것이 바람직하다. 이 화합물을 나트륨 하이드리드 또는 칼륨 t-부톡사이드와 같은 염기 존재하에 HO-(CH2)n14-O- 보호그룹(여기서, 보호그룹은 테트라하이드로피라닐 또는 트리메틸실릴이다)과 반응시킨다. 그런다음 보호그룹을 제거하여 Ar-X1-Cn1(R8)(R9)-O-(CH2)n14-OH를 수득한다. 말단 알코올을 메실레이트, 토실레이트 또는 할라이드드로 전화시키고 통상의 방법으로 적절한 아민과 반응시켜 목적하는 생성물을 수득한다.
단리(isolation)에 대하여는, 화합물을 일반적으로 중탄산나트륨과 염화메틸렌 사이에서 추출하여 단리시킨다. 유기상을 통상의 방법으로 세척하고 건조한 다음 농축시킨다. 필요하다면, 생성물을 메탄올 및 염화 메틸렌이나 초산에틸 및 헥산으로 용출시키는 실리카겔 크로마토그라피로 정제시킨다.
알킬아민(Ⅱ)은 PCT 86/01797에 개시된 방법에 의해 목적하는 알킬아민(Ⅱ)에 상응하는 아민을 목적하는 알킬아민(Ⅱ)에 상응하는 비-아민부분과 축합시켜 제조한다. 비-아민부분은 메실레이트, 토실레이트, -Br, 등과 같은 양호한 이탈그룹을 가져야 한다. 반드시 필요하지는 않지만, 실시예 1에서 보이는 바와 같이 촉매량의 요오드 이온을 첨가하는 것이 바람직하다. 어떤 3,6-비스(2-피리디닐)피리다진(A-55)의 경우, 아민이 먼저 형성되는 것이 아니고 비-아민 부분에 부착한 다음 아민이 동일 반응계내에서 형성된다[실시예 17을 참조할 것].
비시클릭 아민(Ⅲ)은 이 분야에 숙련된 자들에게 잘 알려진 수단에 의해 상응하는 아민 및 비시클릭 부분으로부터 제조된다. 말단그룹이 -COOH인 비시클릭 부분은 공지되어 있거나 공지 화합물로 부터 용이하게 제조할 수 있다.[미합중국 특허 제3,947,473호, 4,003,919호, 4,018,799호, 4,026,907호 및 4,681,890호를 참조할 것]. 이 산을 THF, 에테르 또는 염화메틸렌과 같은 용매중에서 1,1'-카보닐디이미다졸 또는 1,3-디시클로헥실카보디이미드와 같은 반응제로 활성화시킬 수 있고, 이어서 목적하는 아민과 접촉시켜 X3가 -CO-인 목적하는 비시클릭 아민을 형성시킨다. 양자 선택적으로, 목적하는 아민과 반응시키는데 관련 산 염화물을 사용할 수 있다. [실시예 68 참조]. X3가 -(CH2)n3-인 경우, 먼저 상기와 같이 아미드를 형성하고 이를 리튬 알루미늄 하이드리드 또는 보란 디메틸설피드와 같은 환원제로 환원시켜 메틸렌 화합물을 형성한다. 양자선택적으로, 비록 덜 바람직하지만, -COOH 그룹을 상응하는 CH2-OH로 환원시킨 다음 메시레이트, 토실레이트 또는 브로마이드와 같은 양호한 이탈그룹으로 전환시키고, 이어서 원하는 아민과 반응시켜 원하는 상응 비시클릭 아민(Ⅲ)을 형성할 수 있다. X3가 -CO-O-인 경우, 6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-크로만-2-카복실산의 페놀 아세테이트(또는 다른 에스테르)를 아세토니트릴과 같은 용매중에서 옥살릴 클로라이드로 활성화시킨다. [Helv. Chim. Acta. 61 1675(1978)를 참조할 것]. 필요한 아미노알코올의 피리딘 또는 피리딘/아세토니트릴 용액을 가한다. 반응혼합물을 20∼25에서 수시간동안 정치시키고 이어서 후처리를 한다. 반응혼합물을 염화메틸렌과 중탄산나트륨 수용액 사이에 분배시킨다. 상들을 분리시키고, 유기상을 건조, 농축시키고 필요하다면 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 X3가 -CO-O-인 비시클릭 아민(Ⅲ)을 수득한다[실시예 161 및 162 참조].
아마이드 형태 (X3가 -CO-인)의 비시클릭 아민(Ⅲ) 합성의 일반 공정은 다음과 같다. 1,1'-카보닐디이미다졸(1.1당량)을 출발물질 (6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카복실산)의 비-아민부분 약4∼8밀리몰의 THF(10내지 12ml)에서의 교반용액에 가한다. 이 혼합물을 20°내지 25°에서 30 내지 60분간 교반하고, THF 또는 염화메틸렌(10 내지 20ml)중의 적절한 아민 (1.0 내지 1.1.당량)을 적가한 다음, 이 혼합물을 20 내지 25°에서 4 내지 18시간동안 교반한다(TLC로 모니터한다). 반응이 완결될 때 혼합물을 감압하에 농축시키고 에테르(100 내지 150ml)와 물(100내지 150ml) 사이에 분배시킨다. 에테르상을 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 감압하에 용매를 제거한다. 정제가 필요하면, 실리카겔상에서 필요한대로 컬럼 크로마토그라피를 실시한다. 어떤 경우에는 염기성 질소 원자를 함유하는 생성물을 산부가염으로 전환시킨다.
비시클릭 아민(Ⅲ)의 아마이드 형태(X3가 -CO-임)를 환원 형태(X3가 -CH2-임)로 환원시키는 일반 공정은 다음과 같다. 무수 THF(20 내지 25ml)중의 리튬 알루미늄 하이드리드 (LAH, 4몰당량)의 교반현탁액(특정 화합물의 성질에 따라 0 내지 50°로 유지시킴)에 무수 THF(25 내지 50ml)중의 적절한 아마이드(4 내지 8밀리몰)의 용액을 10내지 15분에 걸쳐서 적가한다. 이 혼합물을 적절한 온도에서 30 내지 120분간 교반시킨 다음 얼음 -물 욕조에서 냉각시킨다. 이 반응 혼합물에 물 (LAH g당 1ml)을 조심스럽게 적가하고 이어서 수산화나트륨 수용액 (15% LAH g당 1ml)그리고 마지막으로 물 (LAH g당 3ml)을 조심스럽게 적가한다. 이 혼합물을 30분간 교반시키고 셀라이트로 여과시킨다. 여과된 고체를 에테르(50 내지 100ml, 2회)로 세척한다. 세액과 여액을 합하여 염산 수용액 (10%, 50 내지 75ml, 2회)으로 추출한다. 얼음욕조에서 냉각시키면서, 수산화나트륨 수용액(50%)으로 모아진 산성 추출액의 pH를 약 12까지 올리고 염기성 혼합물을 클로로포름(50 내지 100ml, 2회)으로 추출한다. 클로로포름 추출물을 모아서 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압에서 제거한 다음 조 생성물을 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그라피시킨다. 어떤 경우에는 생성물을 산부가염으로 전환시켰다.
시클로알킬 아민(Ⅳ)은 이 분야에 숙련된 자들에게 잘 알려진 방법에 의해 제조된다. n51, 2 또는 3이냐에 따라 3-알콕시-시클로펜트-2-엔1-온, 3-알콕시시클로헥스-2-엔-1-온 또는 3-알콕시-시클로헵트-2-엔-1-온으로부터 시작하는 것이 바람직하다. 알콕시 그룹은 에톡시인 것이 바람직하다. X-Mg-(CH2)n4-O-마그네슘과 그리냐르 반응시켜 α, β-불포화 케톤을 만들고 이어서 산 가수분해시켜 목적하는 3-치환 시클로알킬-2-엔-1-온을 얻는다. 그런다음, 말단 하이들록실 그룹을 피리디늄 디크로메티트와 같은 산화제로 산화시켜 상응하는 알데히드를 얻고, 이를 목적하는 시클로알킬 아민(Ⅳ)의 아미노부분에 상응하는 아민과 접촉시킨다. 나트륨 시아노보로하이드리드 존재하에 아민을 비-아민 부분과 접촉시키는 것이 바람직하다. n4가 3인 경우, 그리냐르 시약으로 X-Mg-(CH2)2-C*(H)-O-(CH2)2-O*[여기서, 별표(*)로 표시된 원자들은 서로 결합하여 고리를 형성한다]를 사용하는 것이 바람직하다.
방향족 비시클릭 아민(Ⅴ)의 비-아민 부분은 이 분야에 숙련된 자들에게 알려져 있다. 특히, 미합중국 특허 제4,181,665호 및 4,153,612호를 참조할 것. 본 발명의 방향족 비시클릭 아민(Ⅴ)은 미합중국 특허 제 4,181,665호 및 4,153,612호를 참조할 것. 본 발명의 방향족 비시클릭 아민(Ⅴ)은 미합중국 특허 제 4,181,665호 및 4,153,612호의 아민과 동일한 방법으로 제조한다.
하이드로퀴논(Ⅵ) 및 퀴논(Ⅶ)은 이 분야에 숙련된 자들에게 잘 알려진 바와 같이 쉽게 호환될 수 있다. R27및 R28이 -H가 아닌 경우의 하이드로퀴논(Ⅶ)으로 전환시킬 때 R27및 R28그룹들이 없어진다는 것을 안다. 하이드로퀴논(Ⅵ) 및 그의 상응하는 퀴논(Ⅶ)은 동일한 방법 및 동일한 방식에 둘 다 유용하므로, 하이드로퀴논(Ⅵ)이라는 용어를 사용하는 경우 이 용어는 본 발명의 목적을 위해 그의 상응하는 퀴논(Ⅶ)도 의미하고 포함한다.
하이드로퀴논(Ⅵ)은 하이드로퀴논 출발물질의 비-아민 부분의 알데히드 그룹을 목적하는 아민과 반응시켜 제조한다.이 반응은 약 20 내지 25°에서 메타올 또는 아세토니트릴과 같은 극성용매(메탄올이 바람직하다)중에서 나트륨 시아노보로 하이드리드와 같은 반응제 존재하에 실시한다. 비-아민 출발물질의 일부는 공지되어 있다[예를들어, Hel, Chem. Acta 46, 650(1963) 및 Chem. Pharm. Bull. 30, 2797(1982)를 참조할 것]. 원하는 쇄길이를 갖는 출발물질을 공지의 화학반응에 의해 합성한다. 하이드로퀴논(VI)의 유리 하이드로퀴논 또는 하이드록시 보호된 비-아민 부분을 사용할 수 있다. 후자의 경우.하이드록시-보호그룹(통상 아세테이트와 같은 에스테르 또는 t-부틸디메틸실릴과같은 에테르임)을 이 분야에 숙련된 자들에게 잘 알려진 수단. 예를들어.하이드록사이드/물/아세톤으로 처리하고 이어서 산성화시키거나 또는 테트라-N-부틸 암모늄 클로라이드로 제거시킨다. 하이드로퀴논(VI)은 이분야에 숙련된 자들에게 공지된수단, 예를 들어 염화제2철/에틸 아세테이트에 의해 상응하는 퀴논(VII)으로 쉽게 전환시킬 수 있다. 양자선택적으로. 이분야에 숙련된 자들에게 공지된 수단을 사용하여, 퀴논의 비-아민부분으로부터 시작하고[Chem. Pharm. Bull. 30, 2797(1982)을 참조할 것] 이를 상응하는 하이드로퀴논으로 전환시킨 다음 적절한 아민과 반응시켜 목적하는 하이드로퀴논(VI)을 제조한다.
아미노 에터르(VIII)는 아마노 에테르(VIII)의 비-아민 부분의 하이드록실 보호된(또는 비보호된) 알데히드그룹을 메탄올과 같은 극성 용매중에서 나트륨 시아노보로하이드리드와 같은 환원제 존재하에 원하는 아민과 반응시켜 제조한다. 양자선택적으로, 적절한 알데히드와 아민을 톨루엔과 같은 비-극성 용매중에서 약 50 내지 116°에서 반응시키고 용매를 제거할수 있다. 생성된 아민을 메탄올과 같은 극성용매중에서 나트륨 보로하이드리드와 같은 환원제와 접촉시킬 수 있다. 아미노 에테르(VIII)출발물질의 비-아민부분은 이 분야에 숙련된 자들에게 공지되어 있다[예를 들어, Hel. Chem. Acta 46, 650(1963) 및 Chem. Pharm. Bull. 30,2797(1982)을 참조할 것]. 하이드록시 보호기가 존재하는 경우 이를 이때 제거할 수 있다. 그런 다음, 하이드로퀴논-아민 중간체를 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 염기 존재하에-약 0 내지 30°에서 에테르와 같은 용매중에서 클로로아세틸클로라이드와 같은 반응제와 반응시켜 적절한 클로로아세트아미드를 만든다. 이 아세트아미드를 아세톤과 같은 극성용매중에서 약 0 내지 50°에서 탄산칼륨과 같은 염기로 처리하여 최종 환화반은을 시킬 수 있다. 원한다면, 환상 아미드를 에테르와 같은 비양자성 용매중에서 리튬 알루미늄 하이드리드와 같은 환원제로 환원시켜 상응하는 아민을 얻을 수 있다. 보호된 하이드로퀴논은 표준방법[예를 들어, J. Am. Chem. Soc. 94,6190(1972)을 참조할것]으로 공지된 하이드로퀴논 카복스알데히드로부터 제조될 수 있다.
아미노 에테러(IX)는 2가지 형태인데 하나는 질소원자가 "위"(IXA)로 있고.다른 하나는 질소원자가 "아래"(IXB)로 있다. 아미노 에테르(IXB)는 적절한 4-아미노레조르시놀을 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 염기 존재하에 0 내지 30°에서 에테르와 같은 비양자성 용매중에서 클로로아세틸 클로라이드(또는 동등한 시약)와 반응시켜 제조한다. 레조르시놀 출발물질은 이 분야에 숙련된 자들에게 알려져 있거나 공지 화합물로부터 공지방법에 의해 쉽게 제조할 수 있다. 환화 반응은 아세톤과 같은 극성용매중에서 탄산 칼륨 또는 탄산 나트륨과 같은 염기로 처리하여 수행한다. 환상 아미드(하이드록시 보호된)의 나트륨 또는 칼륨염을 약 -78˚내지 약 25˚에서 에테트와 같은 용매중에서 적절한 시약, RA-이탈그룹[여기서, 이탈그룹은 -Br, -Cl 또는 -O-토실이다]과 알킬화시켜 아미드 생성물을 얻는다. 이 아미드를, 원한다면, 0 내지 50˚에서 리튬 알루미늄 하이드리드 또는 보란과 같은 환원제와 반응시켜 환원시키므로써 환상 아민을 제조한다. 양자선택적으로, 환상 아미드를 리튬 알루미늄 하이드리드 또는 보란으로 환원시키고, 이 환상 아민을 각각, 탄산 칼륨 또는 나트륨 시아노보로하이드리드와 같은 염기 존재하에 RA-이탈그룹 또는 RA-CHO와 반응시킬 수 있다. 아미노 에테르 (IXA)도 유사한 방법으로 제조한다. 출발물질은 알려져 있다. [문헌 Synthesis 69 (1982) 및 Can. J. Chem. 44, 1874(1996)를 참조할 것.]
방향족 아민(Ⅰ), 비시클릭 아민(Ⅲ), 하이드로퀴논(Ⅵ), 아미노 에테르 아민 (Ⅷ) 및 비시클릭 아미노 에테르 아민(IX)의 Q1은 일반적으로 페놀 또는 페놀의 염을 카복실산, 이소시아네이트, 무수물 등과 같은 적절한 Q1치환체와 반응시켜 제조한다. 더욱 상세하게는, Q1이 -PO2-O-인 경우, 페놀을 포스포러스 옥시클로라이드와 반응시킨 다음 중간체 화합물을 물과 반응시킨다. -CO-(CH2)n21-R51[여기서, R51은 -N(알킬)2이다] 및 -CO-C*=CH-CH=C(NR52)-CH=CH*[여기서, R52는 -H 또는 C1-C3알킬이고, 별표(*)로 표시한 원자들은 서로 결합하여 고리를 형성한다]의 경우, 1,3-디시클로헥실카보디이미드 존재하에 염화메틸렌과 같은 극성 비양자성 용매중에서 페놀과 카복실산으로 부터 Q1을 제조한다. R51이 -NH2인 경우, 상기한 바와 같이 Q1의 t-부틸 카바메이트를 제조한 다음 메탄올 또는 트리플루오로아세트 산중에서 약 0 내지 25°에서 염산과 같은 산과 반응시켜 카바메이트를 분해시킨다. 일반식 -O-CH2-O-CO-(CH2)n21-NR51-1R51-2의 Q1을 갖는 화합물은 페놀의 염을 테트라하이드로푸란과 같은 용매중에서 적절한 클로로메틸 에테르와 반응시켜 제조한다. 클로로메틸 에테르는 문헌 [J. Org. Chem. 48, 5280 1983)]에 기술된 방법으로 제조할 수 있다. -CO-CH=CH-CO-O 또는 -CO-(CH2)n21-COO-의 Q1은 페놀의 (나트륨)염을 약 0 내지 60°에서 무수물과 반응시켜 제조한다. 양자선택 적으로, 1,3-디시클로헥실카보디이미드를 이용하여 페놀을 이산(diacid)과 커플링시키고 생성된 산을 탄산나트륨과 같은 염기에 노출시켜 원하는 염을 만든다. 다른 Q1치환체들도 공지방법에 의해 제조된다.
방향족 아민(Ⅰ), 알킬아민(Ⅱ), 비시클릭 아민(Ⅲ), 시클로알킬아민(Ⅳ), 방향족 비시클릭 아민(Ⅴ), 하이드로퀴논 아민(Ⅵ), 퀴논 아민(Ⅶ), 아미노 에테르 아민(Ⅷ) 및 비시클릭 아미노 에테르 아민 (Ⅸ)을 통합해서 본 발명의 아민(X)이라고 부르며, 이 아민은 이 분야에 숙련된 자들에게 알려진 방법에 의해 산과 반응하여 아민염을 형성하고 이 생성된 염은 보다 물에 가용성이기 때문에 정맥주사용 용액과 같이 수용액 제제가 필요한 경우 사용하기에 좋다. 일반적으로 아민(X)은 하나 이상의 염기성 질소원자를 갖는다. 이 때문에 이 아민을 약학적으로 허용되는 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 아민(X)의 약학적으로 허용되는 염형태는 일반적으로 유리 염기 형태보다 바람직하다. 그 이유는 염형태가 물에 대한 용해도가 크며 약학적인 목적을 위해 보다 적합한 결정을 형성하기 때문이다. 아민(X)의 산부가염은 유리염기로 전환시킬 수 있으며, 이를 다시 이 분야에 숙련된 자들에게 공지된 방법에 의해 어떠한 것이라도 원하는 약학적으로 허용되는 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 산부가염은 아민(X)의 유리염기를 대략 화학당량의 산, 예를들어, 염산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 황산, 인산, 초산, 락트산, 시트르산, 석신산, 벤조산, 살리시클산, 파모산, 시클로헥산설팜산, 메탄설폰산, 나프탈렌설폰산, P-톨루엔설폰산, 말레산, 푸마르산, 옥살산등과 반응시켜 제조하는 것이 바람직하다. 산을 염산, 말레산, 메탄설폰산 및 푸마르산으로 구성된 군으로부터 선택하는 것이 바람직하다.
아민(X) ALC 그의 산부가염을 수화물 또는 용매화물로서 분리시킬 수 있으며, 이러한 형태들은 물이나 용매를 함유하지 않는 상응 아민(X)과 동등한 것으로 여겨진다.
아민(X)은 방향족 아민(Ⅰ), 알킬 아민(Ⅱ)또는 비시클릭 아민(Ⅲ)인 것이 바람직하다. 더 바람직하게는 방향족 아민(Ⅰ)또는 비시클릭 아민(Ⅲ)이다. 아민부분은 4-위치에서 (CH2)j-헤테로아릴로 치환된 1-피페라진인 것이 바람직하며 이때, j는 0이 바람직하고, 헤테로아릴은 (a) 2 및/또는 6-위치에서 4-모르폴리닐 또는 1-피롤리디닐로 치환된 피리미딘-4-일 또는 (b) 3-위치에서 -NRM-3RM-3으로 치환된 피리디닐이 바람직하다. 아민이 A-22(제조예 A-22) 또는 A-47(제조예 A-47)인 것이 더욱 바람직하다.
방향족 아민(Ⅰ)의 경우, X1인 -O-, -CH2- 또는 -CO-인 것이 바람직하다. n1이 0내지 6인 것이 바람직하며 n1이 1내지 6인 것이 더욱 바람직하다. R3가 -OH- 또는 C1-C3알콕시인 것이 바람직하다. R8및 R9가 -H인 것이 바람직하다. R22및 R23이 -H인 것이 바람직하다. R1및 R2가 같고 -H, -CH3또는 t-부틸인 것이 바람직하다.
알킬 아민(Ⅱ)의 경우, n2가 4내지 8인 것이 바람직하고 더욱 바람직하게는 6이다. X2가 -H, -OH, -O-CO-(C1-C4) 또는 -O-CO- 아릴인 것이 바람직하다.
비시클릭 아민 (Ⅲ)의 경우 R16-1또는 R16-2가 -CH3인 것이 바람직하다. R7이 -H인 것이 바람직하다. R10, R11및 R12가 모두 -CH3것도 또한 바람직하다. n6가 1인 것이 바람직하다. X3가 -CO- 또는-CH2- 인 것과 W2가 -O- 인 것이 바람직하다.
시클로알킨 아민 (Ⅳ)의 경우, n4가 3 내지 6이고, n5가 2인 것이 바람직하다.
방향족 비시클릭 아민(Ⅴ)의 경우, R17이 -(CH2)n9-W1인 것이 바람직하다.
본 발명의 아민(X)은 사람 및 유용한 온혈동물에서 수많은 다양한 의학상태를 치료하는데 유용한 약제이다. 3,4-디하이드로벤조피란 화합물(XI)은 공지되어 있다[EP 202,580-A를 참조할 것]. 이 화합물들은 본 발명의 아민(X)과 동일한 목적으로 동일한 방법으로 사용된다.
사람에게 있어서, 본 발명의 아민(X)는 척추장애, 경상 및/또는 중경상 내지는 중상의 두부손상, 지망막하 출혈 및 병발뇌 혈관경련 허혈성(혈전색전성) 발작, 점액과다분비, 천식, 근이영양증, 아드리아마이신-유발 심장중독, 파킨슨 증후군, 알즈하이머씨병, 기타 변성신경성질환, 다발성 경화증, 이식조직후 재관류중의 기관 손상, 피부이식 거부반응, 출혈성, 외상성 및 패혈성 쇼크, 및 중화상과 같은 상태, ARDS, 골-또는 류마티스성 관절염과 같은 염증성 질환, 신장질환 증후군(면역학적), 전신성 낭창흥반, 알러지반응, 아테롬성 동맥경화증, 염증(예를들어, 피부병, 염증성 및 건선상태), 기종, 스트레스성 궤양, 복합두통, 뇌종양 합병증(예, 종양주위 부종), 방사선 장애(예, 방사선 치료도중 또는 방사선에의 우발적인 노출), MI 후유증, 분만전 태아질식 및 유아 저산소증후군, 포도막염 및 시신경염과 같은 시각장애 및 악성 과온증의 치료에 유용하다.
사람에게 있어서, 아민(X)는 심폐성 인공소생술, 신경성 또는 심형관계 수술 및 심근경색에 따른 손상을 예방하는데 유용하다.
일반적으로, 아민(X)은 후술하는 동물의 상태뿐만 아니라 상기한 사람의 상태를 치료하는 글루코코르티코이드 약제와 유사하게 사용된다. 아민(X)은 글루코코르티코이드와 동일한 많은 상태를 치료하고 동일한 장애로부터의 손상을 예방하는데 있어서 사람이나 동물 모두에게 유용하며, 한편으로 아민(X)은 글루코코르티코이드가 유용하지 못한 수많은 상태를 치료하고 그러한 상태로부터의 손상을 예방하는데 유용하다. 아민(X)은 글루코코르티코이드 활성이 없다. 따라서 글루코코르티코이드와는 달리, 글루코코르티코이드와 관련된 부작용없이 오랜기간동안(만성적으로 사용) 매일 사용할 수 있다. 이점은 매우 뛰어난 장점이다.
아민(X)의 각각은 상기 상태의 각각을 치료하는데 그 유용한 점도가 다름을 알게 될 것이다. 그러나, 이 분야에 숙련된 자들에게 알려진 바와 같이, 일부의 아민(X)은 어떤 상태를 치료하는데 더 좋고, 다른 아민은 다른 상태를 치료하는데 더 좋다. 어떤 화합물이 특정상태를 치료하는데 다른 화합물보다 나은가를 결정하기 위해, 통상의 분석법이외에 다른 실험을 필요로 하지 않는 공지의 시험법을 이용할 수 있다.
예를들어, 폴크만의 수정계란 또는 병아리 태아분석[Nature 288, 551(1980) 또는 Science 221, 719(1983)]은 종양성장의 억제 및 항암용도를 나타내는 항-맥관형성활성(anti-angiogenic activity)을 측정하는 분석법을 개시하고 있다. 폴크만 태아 테스트에서, 이 화합물들은 종양의 성장을 억제하는 능력을 지녔기 때문에, 각종 질환 및 상태, 특히 각종형태의 암을 치료하는데 유용하다. 따라서, 이 화합물들은 동물이나 사람에게 투여되어 삶을 연장해 주거나 통증 및/또는 종양성장에 따른 2차적 불쾌감등을 감소시킨다. 또한, 콜러의 아라키돈산 LD50테스트 [Thrombosis Res., 9, 67(1976)]에서는 항산화제이고, 지질과산화를 억제하며, 및/또는 프로스타글란딘 캐스케이드를 억제하고, 척추장애, 경상 및/또는 중경상 내지는 중상의 두부손상, 변성 신경성 장애등을 치료하는데 유용한 화합물들을 밝혀낸다. 특정 화합물이 지질 과산화를 억제하고 따라서 척추장애, 경상 및/또는 중경상 내지는 중상의 두부손상, 변성 신경성 장애등을 치료하는데 유용한가를 결정하는데 유용한 또다른 방법이 문헌 [Pryor, Methods of Enzymology 105, 293(1984)]에 기술되어 있다. 홀(Hall)의 마우스 두부손상분석 [J. Neurosurg., 62, 882(1980)]은 특정아민(Ⅵ)이 척추장애 또는 경상 및/또는 중경상 내지는 중상의 두부손상의 급성치료에 유용한가를 이 분야에 숙련된 자들이 쉽게 결정할 수 있도록 해주는 분석법을 개시하고 있다. 또한 홀 등의 고양이 48시간 모터 신경 변성 모델[Exp. Neurol., 79, 488(1983)]에서는 특정아민(Ⅵ)이 파킨슨씨병, 알쯔하이머씨병등과 같은 만성 변성신경질환을 치료하는데 유용한가를 이 분야에 숙련된 자들이 쉽게 결정할 수 있는 통상적인 분석법이 개시되어 있다. 에이취. 죤슨은 문헌[Int. Arch. Allergy Appl. Immunol., 70, 169(1983)]에서 천식치료제에 대한 아스카리아스 민감화된 벵골 원숭이 분석법을 기술하였다.
치료를 위한 표준조건은 아민(Ⅵ)을 경구로 또는 비경구로, 예를들어 정맥내(주사, 주입 또는 연속 적하에 의한 것임) 또는 근육내로, 약 0.05 내지 약 10mg/㎏/일(Ⅳ) 또는 약 0.5 내지 약 50mg/kg/일(1일 1내지 4회 경구투여)의 표준 용량으로 투여하는 것이다.
척추장애, 경상 및/또는 중경상 내지는 두부손상, 심폐성 인공소생술에 따른 손상, 심근경색, 이식조직후 재관류중의 기관손상, 출혈성, 외상성 및 패혈성 쇼크, 중화상, ARDS 및 신장질환 증후군을 치료하고, 피부이식거부 반응을 예방하기 위해 표준조건들이 사용된다. 대표적인 치료방법은 초기의 중량용량(예, 0.10mg 내지 2mg/kg의 Ⅳ용량)에 이어서 환자의 특정상태와 사용된 특정화합물에 따라 1일 내지 1주일동안 유지 용량을 투여(예, Ⅳ 주입)하는 것을 포함한다. 이 치료방법은, 신경성 증상(예, 척추장애, 뇌손상)에서 만발의 신경변성을 예방하기 위하여 수일, 수주일 또는 수달동안 근육내 또는 경구투여로 보충시킬 수도 있다.
병발뇌혈관경련, 지망막하출혈 또는 허혈성(혈전색전성) 발작을 치료하는데 있어서 상기 표준조건을 사용하며 위험한 환자들은 경구로 미리 처치한다.
점액과다분비 및 천식을 치료하는데 있어서, 아민(X)은 경구, 근육내 및 흡입에 의해 표준용량으로 투여된다. 점액과다분비를 치료하는 아민(X)의 경구용량은 약 0.5 내지 약 50mg/kg/일이다. 투여 횟수는 하루에 1 내지 4회이다. 점액과다분비를 치료하기 위해서는 아민(X)을 수개월 또는 수년동안 경구투여시킬지도 모른다. 민감성 환자들은 예상되는 문제의 발생 수시간전에 예비처치될 수 있다. 정맥내 투여용량은 약 0.05내지 약 20mg/kg/일이다. 에어로졸 제제는 약 0.05 내지 약 1.0%의 아민(X)을 함유하며 필요에 따라 하루에 약 4회 투여되거나 사용된다.
근이영양증, 파킨슨증후군, 알쯔하이머씨병 및 기타 변성신경성질환(근위축선측 선경화증; 다발성 경화증)을 치료하는데 있어서, 아민(X)을 약 0.5 내지 약 50mg/kg/일의 용량으로 경구투여하고, 1일 1 내지 4회 투여하거나 사용한다. 치료는 수년동안 지속될 수도 있다.
또한, 태아이식(수정저지), 관절염 및 아테롬성 동맥경화증과 같은 맥관형성 또는 혈관신생에 따른 장애 또는 생리적 현상에서의 유용성은 아민(X)은 경우 헤파린 또는 전신계 헤파린 분절과 함께 또는 없이 투여할 때 나타난다[Science 221, 719(1983)를 참보할 것].
아드리아마이신-유발 심장중독을 치료하는데 있어서, 아민(X)은 경우 또는 정맥내로, 약 0.05 내지 약 50mg/kg/일, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 10mg/kg/일의 용량으로 투여된다. 아드리아마이신을 정맥내 투여하면서 함께 아민(X)을 투여하거나 그 사람을 아민(X)으로 예비처치하는 것이 바람직하다.
신경학적 또는 심장혈관 수술이전의 예방 및 수술이후의 후유증을 예방하기 위하여 아민(X)을 표준조건에 따라 사용한다. 환자를 수술직전에 단일 정맥내 또는 근육내 투여용량으로 예비처치 하거나, 수술 전 및 후에 경구투여할 수 있다.
골 또는 류마티스성 관절염 및 기타 염증성 질환을 치료하는데 있어서, 아민(X)을 약 0.5 내지 약 50mg/kg/일의 용량으로 1일 1내지 4회, 경구 또는 근육내로 투여한다. 이 약은 단독으로 또는 다른 스테로이드성 또는 비스테로이드성 염증 치료제와 함께 수개월 또는 수년동안에 걸쳐 경구투여될 것이다. 일부 심한 류마티스성 환자들의 경우에는 초기용량을 IV로 투여한 다음 이어서 24시간 이상동안 IV 적하로 투여한다. 또한, 동맥내 투여도 사용될 수 있다.
약물 알러지 반응을 치료하는데 있어서, 아민(X)을 약 0.5 내지 50mg/kg/일의 용량으로 1일 1 내지 4회 경구 및 IV 투여를 한다. 대표적인 치료방법은 초기의 IV 중량용량에 이어서 수일 이상동안 경구투는 것이 될 것이다.
아테롬성 동맥경화증 및 기종을 치료하는데 있어서, 아민(X)을 약 0.5 내지 약 50mg/kg/일의 용로, 1일 1 내지 4회, 수개월 또는 수년동안 경구투여 한다.
건선을 비롯한 피부학적 염증상태를 치료하는데 있어서, 아민(X)을 약 0.5 내지 약 50mg/kg/일의 용량으로, 1일 1내지 4회 경구투여하거나, 또는 필요할 때까지 약 0.05내지 약 5%의 농도로 크림, 연고제 또는 로션 또는 이와 균등한 용량형태로 국소적용시킨다. 이러한 상태를 치료하는데 있어서, 아민(X)을 스테로이드제와 함께 사용할 수 있다.
아민(X)은 비-스테로이드성 염증치료 화합물(NOSAC)과 같은 약물에 의해 발생된 스트레스성궤양 및 위장애의 예방 및 치료에 유용하다. 스트레스성 궤양은 외상, 화상, 패혈, 심한 수술, 급성질환등과 같은 심한 상태를 접한 후 생긴 궤양이다. 특히 강력한 치료단위를 받은 환자들은 스트레스성 궤양이 생기기 쉽다. 스트레스성 궤양은 상부위장관 출혈로 이어질 수 있는 병변을 또한 포함하며; 그러한 출혈은 이 화합물들에 의해 예방될 것 같다. NOSAC에는 통상 진통을 위해 투여되고, 또한 흔히 출혈로 이어질 수 있는 동통 및 병변으로 특정지워지는 위장관 장애와 관련되는, 이부프로펜, 아스피린, 인도메타신, 나프록센, 피록시캄 등과 같은 약물이 포함된다. 아민(X)은 우선적으로 정제, 캅셀제 또는 액제로, 약 5 내지 약 500mg의 용량으로 1일 2내지 4회 경구경로로 투여될 것이다. 이 치료는 에방적(즉, 궤양과 같은 병변으로 발전될 위험이 있는 환자에게 궤양이 생기기 전부터 투여)이거나 또는 치료적(즉, 일단 궤양이 생긴후 치료)이다. 환자의 상태가 경구투여 형태를 삼킬 수 없는 경우에는 코위장관(nasogastric)을 통하거나 비경구, 즉, IV 또는 IM으로 아민(X)을 투여할 수 있다. 비경구용량은 약 1 내지 약 100mg이며 1일 1 내지 4회 IV로 투여될 수 있다.
개의 경우, 아민(X)은 외상, 척추간 질환(어긋난 디스크), 외상성 쇼크, 벼룩에 물렸을 때 및 다른 알러지의 치료에 유용하다.
말의 경우, 아민(X)은 산통으로 이어지는 내독성 또는 부패성 쇼크의 치료에 유용하고, 산통을 위해 수술전의 예비처리 및 파운더(추궁염)의 치료에 유용하다.
소의 경우, 아민(X)은 급성대장균 유선염, 소 유선염, 먹이로트종두에 대한 급성 알러지 반응 및 선적열(船積熱)의 치료에 유용하다.
돼지의 경우, 아민(X)은 되재 스트레스 증후군 및 열적 스트레스 증후군의 치료에 유용하다.
본 발명에서 사용된 치료 또는 처치라는 용어는 광의로 사용된 것이며 현존하는 질환상태를 치료하는 것과 그러한 상태의 발생을 예방(이 분야에 숙련된 자들에게 가능한 것으로 알려진 경우)하는 것을 포함한다. 예를들어, 아민(X)는 현존하는 천식 상태를 치료하고 장래 천식의 발생을 예방하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 아민(X)은 척추장애를 치료하고 피부이식 거부 반응을 예방한다.
아민(X)은 이 분야에 숙련된 자들에게 알려진 바와 같이 상기 열거한 상태의 치료에 다른 약제와 함께 이용될 수 있다.
정확한 용량 및 투여횟수는 이 분야에 숙련된 자들에게 잘 알려진 바와 같이, 사용된 특정아민(X), 치료될 특정상태, 치료될 상태의 심한 정도, 특정환자의 나이, 몸무게, 일반건강상태, 환자가 투여받을지도 모르는 다른 약물에 따라 달라지고, 환자 혈액에서의 아민(X)의 농도 및/또는 치료될 특정상태에 대한 환자의 반응을 측정하므로써 보다 정확히 결정될 수 있다.
[정의 및 약정]
하기 정의 및 설명은 본 명세서와 특허청구범위를 포함하는 모든 서류에서 사용된 용어에 관한 것이다.
Ⅰ. 구조식 및 변이체의 정의에 대한 약정
본 명세서 및 특허청구의 범위에서 각종 화합물 또는 분자분절을 나타내는 화학구조식에는, 표현된 정의의 구조특징 이외에 가변성 치환체를 포함할 수도 있다. 이들 가변성 치환체는 문자 또는 문자에 이어 문자 아래의 숫자, 예를들어 "Z1"또는 "R1"(여기서 "i"는 정수이다)로 표시한다. 이 가변성 치환체는 일가 또는 이가이며, 즉, 구조식에 하나 또는 둘의 화학결합에 의해 부착되는 그룹이다. 예를들어, 구조식 CH3-C(=Z1)H에 부착되어 있다면, 그룹 Z1은 이가 가변체일 것이다. 구조식 CH3-CH2-C(Ri)(Rj)H2에 부착되어 있다면 그룹 R1및 Rj는 일가 가변성 치환체일 것이다. 상기한 바와 같이, 화학구조식을 선상으로 표시할 경우, 괄호안에 들어있는 가변성 치환체는 괄호안의 그 가변성 치환체의 바로 왼쪽에 있는 원자와 결합된 것이다. 괄호안에 둘이상의 연속적 가변치환체가 들어있는 경우, 이 연속가변치환체 각각이 괄호에 들어있지 않은, 왼쪽으로 바로 앞의 원자에 결합된다. 그러므로, 상기 구조식에서 Ri및 Rj는 모드, 선행 탄소원자에 결합된다. 또한, 스테로이드와 같이 탄소원자 넘버링 시스템이 확립된 분자의 경우, 이 탄소원자들은 Ci로 표시하며 이때 "i"는 탄소원자 번호에 상응하는 정수이다. 예를들어, C6는, 스테로이드 화학분야에서 숙련된 자들에 의해 전통적으로 사용되어온 바와 같이, 스테로이드 핵에서의 6위치 또는 탄소원자 번호를 나타낸다. 유사하게, "R6" 이라는 용어는 C6위치에서의 가변치환체(일가 또는 이가)를 나타낸다.
선상으로 표시된 화학구조식 또는 그의 부분은 선상쇄에서의 원자들을 표시한다. 부호 "-"는 일반적으로 쇄에서의 두원자들 사이의 결합을 표시한다. 그러므로, CH3-O-CH2-CH(Ri)-CH3는 2-치환된-1-메톡시프로판 화합물이다. 유사하게, 부호 "="는 이중결합을 나타내며[예, CH2=C(Ri)-O-CH3], 부호"≡"는 삼중결합을 나타낸다[예, HC≡C-CH(Ri)-CH2-CH3]. 카보닐 그룹은 -CO- 또는 -C(=O)-로 표시하며 전자가 간단하기 때문에 바람직하다.
환상(고리)화합물 및 분자분절의 화학구조식은 선상으로 표시할 수 있다. 그러므로 4-클로로-2-메틸피리딘 화합물을, 별표(*)로 표시한 원자들은 서로 결합하여 고리를 형성한다는 약정과 함께, 선상으로 -N*=C(CH3)-CH=CCl-CH=C*H로 표시할 수 있다. 유사하게, 환상 분자분절, 4-(에틸)-1-피페라지닐은 -N*-(CH2)2-N(C2H5)-CH2-C*H2로 표시될 수 있다.
본 명세서 화합물의 환상(고리)구조는 이 환상화합물의 각 탄소원자에 부착된 치한체에 대해 고리의 면에 대한 배향을 정의해 준다. 그러한 화합물을 표시하는 구조식에서 고리면 아래로 탄소원자에 결합된 치환체는 알파(α)배치로서 구별하고, 그 탄소원자에 끊어진 선 또는 점선, 즉 부호 "---", 또는 "..."으로 표시한다. 고리면의 위로 부착된 상응 치환체는 베타(β)배치로서 구별한다. 가변치환체가 이가인 경우, 가변체의 정의에서 원자가를 함께 또는 별개로 도는 양자 모두의 형태를 취할 수 있다. 예를들어, -C(=Ri)-로서 탄소원자에 부착되 가변체 R1는 이가일 수 있고, 옥소 또는 케토(그리하여 카보닐그룹(-CO-)을 형성함)로서 또는 두 개의 별개로 부착된 일가 가변치환체 α-Ri-j및 β-Ri-k로서 표시된다. 이가 가변체 Ri가 두 개의 일가 가변치환체로 구성된 것으로 정의될 경우, 그 이가 가변체를 정의하기 위해 사용된 약정은 "α-Ri-j:β-Ri-k)" 또는 그의 약간의 변형된 형태이다. 그러한 경우 α-Ri-j및 β-Ri-k는 모두 탄소원자에 결합되어 -C(α-Ri-j)(β-Ri-k)-를 형성한다.
예를들어, 이가 가변체 R6, -C(=R6)가 두 개의 일가 가변 치환체로 구성된 것으로 정의되는 경우, 두 개의 일가 가변치환체들은 α-R6-1: β-R6-2, ... α-R6-9: β-R6-10, 등이고 따라서 -C(α-R6-1)(β-R6-2)-, ..., -C(α-R6-9)(β-R6-10)-, 등이 형성된다. 유사하게, 이가 가변체 R11, -C(=R11)-의 경우 두 개의 일가 가변치환체들은 α-R11-1:β-R11-2이다. 별개의 α 및 β 배향이 조재하지 않는(예, 고리에 탄소탄소 이중결합이 존재하기 때문에) 고리치환체의 경우, 그리고 고리의 일부가 아닌 탄소원자에 결합된 치환체의 경우 상기 약정이 사용되지만 α 및 β표시는 삭제한다.
이가 가변체가 두 개의 별개의 일가 가변치환체로 정의될 수 있는 것과 마찬가지로, 두 개의 별개의 일가 가변치환체도 함께 결합하여 이가 가변체를형성하는 것으로 정의될 수 있다. 예를들어, 구조식 -C1(R1)H-C2(Rj)H-(여기서, C1및 C2는 각각 첫 번째 탄소원자와 두번째 탄소원자를 임의로 정의한 것이다)에서, R1및 Rj는 함께 결합하여 (1) C1과 C2사이에 제2의 결합 또는 (2) 옥사 (-O-)와 같은 이가 그룹을 형성하는 것으로 정의될수 있으며 따라서 그 구조식은 에폭시드를 기술한다. Ri및 Rj가 함께 결합하여 그룹 -X-Y-와 같이 보다 복잡한 형태를 형성할 경우, 그 형태의 배향은, 상기 구조식에서 C1은 X와 결합되고 C2는 Y와 결합되는 식으로 된다. 그러므로 약정에 의해 "... Ri및 Rj가 함께 결합하여 -CH2- CH2-O-CO-를 형성한다..."라는 표시는 카보닐이 C2에 결합된 락톤을 의미한다. 그러나, "...Ri와 Rj가 함께 결합하여 -CH2-CH2-O-CO-를 형성한다..."라고 표시했을 때 이 약정은 카보닐이 C1에 결합된 락톤을 의미한다.
가변치환체의 탄소원자 함량은 2가지중 한가지로 표시한다. 첫 번째 방법은 가변체의 전체이름에 접두사로서 "C1-C4"와 같이 사용된다. 이때 "1"과 "4"는 그 가변체에 있는 최소 탄소원자수와 최대 탄소원자수를 표시하는 정수이다. 이 접두사는 가변체로부터 간격을 두고 떨어져 있다. 예를들어 "C1-C4알킬"은 탄소원자 1내지 4의 알킬(별단의 표시가 없는한 그의 이성체 형태도 포함)을 나타낸다. 이러한 단일 접두사가 있는 경우, 이 접두사는 정의될 가변체의 총 탄소원자 함량을 나타낸다. 그러므로, C2-C4알콕시카보닐은 그룹 CH3(CH2)n-O-CO-(여기서 n은 0, 1 또는 2이다)를 표시한다. 두 번째 방법에 의하면, 정의 각 부분만의 탄소원자 함량을 괄호안에 "Ci-Cj"표시를 넣어 이를 정의될 정의부분 바로(간격없이)전에 삽입하여 별개로 표시한다. 이 임의의 약정에 의해, (C1-C3)알콕시카보닐은 "C1-C3"가 알콕시그룹의 탄소원자 함량만을 나타내므로 C2-C4알콕시카보닐과 같은 의미를 갖는다. 유사하게, C2-C6알콕시알킬과 (C1-C3)알콕시 (C1-C3)알킬은 모두 탄소원자 2내지 6개를 함유하는 알콕시알킬 그룹을 정의하지만 두 정의의 차이는, 전자의 정의가 알콕시나 알킬부분중 어느 하나만 4 내지 5개의 탄소원자를 갖도록 하는 반면에 후자의 정의는 이들 그룹들을 탄소원자 3개까지로 제한하는 점이다.
특허청구범위가 매우 복잡한 (환상) 치환체를 포함하는 경우, 그 특성 치환체를 명명하는/표시하는 문구의 마지막에 그 특정 치한체의 화학구조식도 기술한 챠아트에서의 동일한 명명/표시에 상응하는 주석을 괄호안에 넣어 표시할 것이다.
Ⅱ. 정의
모든 온도는 섭씨이다.
TLC는 박층크로마토그라피를 말한다.
THF는 테트라하이드로푸란을 한다.
TEA는 트리에틸아민을 말한다.
DMF는 디메틸포름아미드를 말한다.
염수(Saline)는 염화나트륨 포화수용액을 말한다.
IR은 적외선 분석을 말한다.
NMR은 핵자기공명분석을 말하며, 화학적 변환 (Chemical shifts)은 테트라메틸실란으로부터 ppm(δ)으로 보고한다.
Figure kpo00005
는 페닐(C6H5)을 말한다.
Ar은 방향족 아민(Ⅰ)에 대해 특허청구범위에서 정의한 바와 같이 적절한 가변치환체를 갖는 Φ 을 말한다.
MS는 m/e 또는 질량/전하 단위로 표시되는 질량분석을 말한다.
M+는 모화합물의 양이온을 말한다. [M+H]+는 모화합물의 양성이온과 수소원자를 말한다. EI는 전자충격을 말한다. CI는 화학적 이온화를 의미한다. FAB는 급속원자충격을 말한다. HR은 고분해를 말한다.
에테르는 디에틸 에테르를 말한다.
용매쌍이 사용될 경우, 용매의 비는 부피/부피(v/v)이다.
PCT 86/01797은 공고된 PCT 특허출원 제US86/01797호(국제공고번호 WO 87/01706)를 말한다.
설엡타네이트 에스테르는 (설포닐에틸-N-메틸아미도)수베르산(에스테르) R-O-CO-(CH2)6-CO-N(CH3)-CH2CH2-SO2-OH를 말한다.
"아민(X)"라는 용어는 9가지 상이한 형태의 아민, 즉 방향족 (I), 알킬아민(Ⅱ), 비시클릭 아민(Ⅲ), 시클로알킬 아민(Ⅳ), 방향족 비시클릭 아민(Ⅴ), 하이드로퀴논 아민(Ⅵ), 퀴논 아민(Ⅶ), 아미노 에테르 아민(Ⅷ) 및 비시클릭 아미노 에테르 아민 (Ⅸ)모두를 말한다(챠이트 A를 참조할 것).
약학적으로 허용되는 염은 생체이용성 및 환자수용성을 비롯한 약리학적/독성학적 견지에서 볼 때 환자에게 허용되거나 또는 조성, 제제, 안정도 및 분리성에 관한 물리화학적 견지에서 볼 때 제조하는 화학자들에게 허용될 수 있는 특성을 갖는 것들 및/또는 물질을 말한다.
NNNNNN-NN-N은 화학초록서비스(CAS, 컬럼부스, 오하이오) 등록번호를 말하며 이때 각각의 "N"은 0내지 9의 정수이고 번호의 6-숫자부위에 있는 선두 영(Zero)들은 삭제한다. CAS 기준에 의해 특정 화학 화합물에 등록번호를 붙이며, 이는 그 화합물이 현존하고 있는 것으로 알려져 있고 그 화합물이 어떠한 방식으로 특징지워졌음을 의미한다. 약 1967년부터 현재까지 발표된 화합물들은 공공연히 등록되어 있고 이 등록번호는 CAS 데이타 베이스에서 그 등록화합물에 대한 문헌들을 찾는데 중요하다. CAS 데이타 베이스는 STN 인터내셔널, 시스템 디벨럽던트 코포레이션(SDC), 오르비트 서어치 서비스, 록히드 다이아로그, 비브리오그랙픽 레트리발 시스템, 퀘스트렐 등과 같은 수개의 데이타 베이스 판매처로부터 공공연히 구입가능하다. CAS 등록번호들은, 등록되어 있는 화합물의 일부에 대한 실시예에 포함되어 있다.
[실시예]
더 이상의 설명이 없이도, 이 분야에 숙련된 자는 상기 설명을 사용하여 본 발명을 충분히 실시할 수 있다고 생각된다. 하기 상세한 실시예는 본 발명의 각종 화합물을 제조하는지 및/또는 어떻게 본 발명의 각종 공정들을 수행하는지를 설명해주며, 어떠한 방식으로무엇이건간에 상기 개시내용을 한정하려는 것이 아니라 단지 설명하기 위한 것으로 이해해야 한다. 이 분야에 숙련된 자들은 반응물과 반응조건 및 기법에 대하여 이 공정들로부터 적절히 변화시킬 수 있음을 바로 인식하게 될 것이다.
[제조예 A-1]
메틸 [2-(메틸-2-피리디닐아미노)에틸]아민
N,N'-디메틸에틸렌-디아민(25g) 및 2-클로로피리딘(1.3g)의 혼합물을 교반하면서 18시간동안 85˚에서 가온한다. 감압하에 증류시켜 과잉의 디메틸에틸렌이디아민을 제조한다. 증류잔사를 에틸아세테이트(150ml)와 물(100ml)에 분배시킨다. 유기상을 분리시켜 황산나트륨상에서 건조시키고 유기용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물을 얻는다.
[제조예 A-2]
2-카복시-1-피페리딘
[535-75-1], Aldrich item P4, 585-0 참조.
[제조예 A-3]
4-(2-푸로닐카보닐)피페라진
실시예 6B 참조
[제조예 A-6]
4-(2-피리디닐)피페라진
[34803-66-2], 프랑스특허 제7253M호 참조.
[제조예 A-7]
4-(2-피리디닐메틸)피페라진
[55579-01-6], 유럽특허원 제49,683호 참조.
[제조예 A-8]
4-(6-메톡시-2-피리디닐)피페라진
[51047-54-2], 캐나다특허 제979,894호 참조.
제조예 A-9
4-[(3-하이드록시-2-피리디닐)메틸]피페라진
t-부틸옥시카보닐피페라진(2.3g), 3-하이드록시피리딘(0.98g), 포름알데히드(37%, 2.0ml) 및 무수 에탄올(25ml)의 혼합물을 78˚에서 44시간 동안 가열한다. 에탄올을 감압하에 제거하고 잔사를 클로로포름(150ml)과 탄산나트륨(0.1N, 100ml)에 분배시킨다. 수성상을 클로로포름(100ml)으로 추출한다. 유기상들을 모아서 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켜 고체로 만든다. 이 고체를 클로로포름에 용해시키고, 실리카겔(150g)을 사용한 플래쉬 컬럼상에서 초산에틸/메탄올/수산화암모늄(9.9/0.8/0.2)으로 용출시켜 크로마토그라피시킨다. 적절한 분획물을 모으고 농축시켜 4-[(3-하이드록시-2-피리디닐)메틸]-1-피페라진카복실산 t-부틸옥시 에스테르를 수득한다. 이 물질을 염화메틸렌(10ml)에 용해시키고, 얼음/물 욕조에서 0˚로 냉각시킨다. 트리플루오로아세트산(10ml)을 3분간에 걸쳐서 가한다. 이 혼합물을 0˚에서 30분간 교반한 다음 20내지 25˚로 1시간 동안 가온시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 클로로포름(100ml)과 포화된 중탄산 나트륨(100ml)에 분배시킨다. 수성상을 클로로포름(75ml)으로 추출(2회)시킨다.
유기상들을 모으고 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 농축시켜 오일을 얻는다. 수성 중탄산염상을 48시간동안 초산에틸로 추출시킨다. 에틸아세테이트를 감압하에 제거하여 오일을 수득한다. 이 오일들을 모아서 표제 화합물을 얻는다.
융점 254˚
MS 193(전자충격) m/e
[제조예 A-10]
4-(6-피롤리디닐-2-피리디닐)피페라진
2,6-디클로로피리딘(10g) 및 피페라진(25g)의 피리딘(30ml)중의 용액을 65˚에서 3시간동안 그리고 20 내지 25˚에서 하룻밤 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 에테르와 수성 탄산칼륨에 분배시킨다. 유기상을 분리시키고 염수로 세척한 다음 황산나트륨상에 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 피롤리딘(15g), 및 피리딘(100ml)에 가하고 100˚에서 6일동안 가열한다. 반응 혼합물을 농축시킨다. 잔사를 염화메틸렌과 수성 중탄산나트륨에 분배시킨다. 유기상을 분리시키고 건조시킨 다음 농축시킨다. 잔사를 실리카겔상에서 메탄올/수산화암모늄/염화메틸렌(15/1/84)으로 용출시켜 크로마토그라피시킨다. 적절한 분획물들을 모으고 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
NMR(CDCl3)δ : 1.9, 2.9, 3.4, 5.75, 6.5, 7.3.
[제조예 A-11]
4-[3-아모노-6-(디에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진
2,6-디클로로-3-니트로피리딘(6.13g), 아세토니트릴(100㎖) 및 탄산칼륨(5.2g)의 혼합물을 미리 0°로 냉각시키고 여기에 디에틸아민(3.29㎖)을 1시간에 걸쳐서 적가한다.
생성된 혼합물을 20 내지 25°로 서서히 가온시키고 16시간동안 교반한다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 피페라진(12.2g) 및 탄산칼륨(6.0g)과 합친다. 생성된 혼합물을 24 시간동안 환류가열시키고 20 내지 25°로 냉각시킨다. 수성처리(염화메틸렌, 유기층의 물세척 및 탄산칼륨)와 실리카겔상에서 염화메틸렌/메탄올(20/1 내지 5/1)로 용출시킨 플래쉬 크로마토그라피에 의해 정제, 그리고 적절한 분획물의 수집 및 농축에 의해 6-N,N-디에틸아미노-3-니트로-2-(1-피페라지닐)피페리딘을 수득한다.
6-N,N-디에틸아미노-3-니트로-2-(1-피페라지닐)피페리딘(21.8g) 에탄올(275㎖), 염산(1.2N, 27㎖) 및 활성탄 상 팔라듐 (10%, 5.25g)의 혼합물을 파르 플라스크에서 50psi의 수소에 노출시킨다. 16시간 후, 잔사를 셀라이트로 여과하고 농축시킨 다음 클로로포름과 5% 수산화 나트륨에 분배시킨다. 유기상을 분리시키고, 탄산칼륨상에서 건조시키고, 농축시킨 다음 잔사를 클로로포름/메탄올/수산화암모늄(4/1/0.25)로 용출시켜 실리카겔 플러그에 통과시킨다. 적절한 분획을 모으고 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
IR(뉴졸) 3309, 2967, 2828, 1581, 1474, 1451, 1258 및 803㎝-1
NMR(CDCl3)δ : 1.05, 2.9-3.1, 3.2, 3.2-3.4, 6.25 및 6.94
MS(전자충격) 2.49, 2.20, 207, 193, 177 및 163.
[제조예 A-13]
4-[6-(디에틸아미노)-3-(디메틸아미노)-2-피리디닐]피페라진
3-아미노-6-N,N-디에틸아미노-2-((4-t-부틸카바메이트)피페라진-1-일)피페리딘(1.1g), 포르말린(37%, 11㎖) 및 아세토니트릴(33㎖)의 혼합물에 나트륨 시아노보로하이드리드(0.5g)를 가한다. 이 혼합물을 20 내지 25°에서 24시간동안 교반하고, 염기성 처리
(클로로포름, 탄산나트륨, 황산나트륨) 및 실리카겔상에서 헥산/에틸 아세테이트(4/1)로 용출시킨 플래쉬 크로마토그라피에 의해 보호된 형태의 표제 화합물을 얻는다. 보호된 아민(967ml), 초산에틸(20ml) 및 염산(3.0N, 50ml)을 20 내지 25˚에서 3시간동안 교반한다. 염기성 처리(클로로포름, 10% 수산화나트륨, 탄산나트륨)에 의해 표제 화합물을 수득한다.
IR(뉴졸) 3289, 2935, 2820, 1589, 1566, 1479, 1445, 1429, 1373, 1263, 1236 및 940cm-1.
NMR(CDCl3)δ : 2.9-3.1, 3.3-3.5, 3.51, 6.06 및 7.10
[제조예 A-14]
4-[4,6-비스(2-프로페닐아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]피페라진
2-크로로-4,6-비스(2-프로페닐아미노)-1,3,5 -트라이진(10.44g) 및 피페라진(15.95g)의DMF(150ml)중의 용액을 약 18시간동안 환류가열시킨다. 반응혼합물을 냉각시키고 5˚에서 저장하여 결정들을 축적시킨다. 용성부분을 농축시키고 잔사를 초산에틸로 추출시킨다. 추출물들을 수성 탄산칼륨, 50% 염수로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음 농축시켜 검을 수득한다. 실리카겔 (400g)상에서 20% 아세톤-염화메틸렌으로 용출시킨 크로마토그라피에 의해 포름아미드를 수득한다. 이 포름아미드를 메탄올 200ml중에서 환류가열시키고 질소하에서 냉각시킨 다음 45%수산화칼륨 용액 4ml과 혼합한다. 이 혼합물을 약 20시간 동안 환류가열시키고 냉각시킨 다음 농축시킨다. 잔사를 초산에틸과 물에 분배시킨다. 유기추출물을 물과 염수로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음 농축시켜 검을 수득한다. 사염화탄소 50ml로부터 결정화시켜 융점 93 내지 94.5°의 표제 화합물을 수득한다.
제조예 A-15
4-[2,6-비스 (디에틸아미노)-4-피리미디닐]-피페라진
국제공개번호 제WO87/01706호 참조.
[제조예 A-16]
4-[6-아미노-4-(디에틸아미노)-2-피리미디닐]-피페라진
무수 피페라진(3.59g) 및 2-아미노-4-디에틸아미노-6-클로로피리미딘(1.55g)을 에틸렌 글리콜(20ml)중에서 4시간동안 100°로 가열한다. 이 혼합물을 염화메틸렌과 수성 중탄산나트륨에 분배시킨다. 상들을 분리시키고, 유기상을 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시킨다. 잔사를 실리카겔상에서 1% 메탄올/초산에틸 내지20% 메탄올/1% 암모니아/초산에틸로 용출시켜 크로마토그라피시킨다. 적절한 분획물들을 모으고 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트/0.5% 수산화암모늄) Rf=0.7
[제조예 A-17]
4-[2,6-비스(디메틸아미노)-4-피리미디닐]피페라진
디메틸아민(16.6g, 25% 수용액), 트리에틸아민(20g) 및 1,3,5-트리클로로피리미딘(8.3g)의 혼합물을 에탄올(100ml)중에서 2시간동안 20내지 25°에서 2시간동안 교반한다. 이 혼합물을 0°에서 하룻밤 둔다. 추가의 디메틸아민 용액(2g)을 가하고 반응물을 20 내지 25°에서 2시간동안 교반한다. 이 혼합물을 염화메틸렌과 수성 중탄산나트륨에 분배시킨다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 실리카겔상에서 10% 초산에틸/헥산으로 용출시킨 크로마토그라피에 의해 순수한 2,4-비스[디메틸아미노]-6-클로로피리미딘을 수득한다. 이 비스-부가물을 에탄올(100ml)중에서 피페라진(2.6g)과 함께 1시간동안 가열한다. 이 혼합물을 염화메틸렌과 수송 중탄산나트륨에 분배시킨다. 상들을 분리시키고 유기상을 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 농축시킨다. 잔사를 에테르 및 헥산으로부터 결정화시켜 표제 화합물을 수득한다.
NMR(CDCl3)δ: 2.05, 3.0, 3.75 및 5.7.
[제조예 A-18]
4-[2-(디에틸아미노)-6-(1-피롤리디닐)피리미디닐]-피페라진
2-디에틸아미노-4-피페라진-6-클로로피리미딘(4.10g)의 피롤리딘 (4.10g)중의 용액을 100°에서 12시간동안 가열한다. 이 혼합물을 농축시키고 잔사를 중탄산나트륨 수용액롸 염화메틸렌에 분배시킨다. 상들을 분리시키고, 유기상을 건조시킨 다음 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
NMR(CDCl3)δ : 1.15, 1.90, 2.90, 3.45, 3.70 및 4.75
[제조예 A-19]
4-[2,6 -비스(4-메틸-1-피페라지닐)-4-피리미디닐]-피페라진
N-메틸피페라진(40g)의 에탄올(200ml)중의 얼음냉각 용액에 트리클로로피리미딘을 나누어 첨가한다.
이 혼합물을 60°에서 2시간동안 가열한다. 이 혼합물을 농축시키고, 실리카겔상에서 2 내지 5%메탄올 및 염화메틸렌으로 크로마토그라피시켜 2,4-비스[4-메틸피페라지노]-6-크로로피리미딘을 수득한다. 이 물질을 파르 용기내에서 피페라진(32g)과 함께 20시간동안 물(20ml)에서 130°로 가열시킨다. 생성물을 염화메틸렌과 탄산나트륨 수용액에 분배시킨다. 상들을 분리시키고, 유기상을 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
TLC(염화메틸렌/메탄올/수산화암모늄-91.5/8/0.5) Rf=0.3
제조예 A-20
4-[2-(디에틸아미노)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-피리미디닐]피페라진
2-디에틸아미노-4,6-디클로로피리미딘(10g)을 에탄올(200ml)중에서 환류하에 2시간동안 피페라진(14.45g)과 반응시킨다. 이 혼합물을 농축시키고, 실리카겔 크로마토그라피에 의해 생성물을 단리시켜 2-디에틸아미노-4-피페라지노-6-클로로피리미딘을 수득한다. 2-디에틸아미노-4-피페라지노-6-클로로피리미딘(8g) 및 N-메틸피페라진(8g)을 그대로 70°에서 16시간동안 가열한다. 그런다음 물을 가하고, 혼합물을 100˚에서 50시간동안 가열한다. 이 혼합물을 실리카겔상에서 크로마토그라피시키고, 적절한 분획물들을 모으고 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
NMR(CDCl3)δ : 1.15, 2.80, 2.85, 2.90, 3.30, 3.70 및 4.95
[제조예 A-21]
4-[2 -(디에틸아미노)-6-(-1-피페리디닐)-4-피리미디닐]-피페라진
2-디에틸아미노-4,6-디클로로피리미딘(4g)의 피페리딘(6g)중의 용액을 80°에서 20분간 가열한다. 이 혼합물을 20 내지 25°에서 15시간동안 교반하고 염화메틸렌과 탄산나트륨 수용액에 분배시킨다. 상들을 분리시키고, 유리상을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔사와 피페라진(8g)을 피리딘(100ml)중에서 6시간동안 환류시킨다. 반응물을 염화메틸렌과 탄산칼륨 수용액에 분배시킨다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켜 잔사를 얻고, 이 잔사를 실리카겔상에서 염화메틸렌 내지 6% 메탄올 /1%수산화암모늄/염화메틸렌으로 용출시켜 크로마토그라피시킨다. 적절한 분획물을 모으고 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
NMR(CDCl3)δ : 1.15, 1.53, 2.90, 3.45 및 4.95
[제조예 A-22]
4-[2,6 -비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐]-피페라진
피롤리딘(80g)의 THF(500ml)중의 용액을 얼음물 욕조에서 냉각시키고 질소하에 기계적으로 교반시킨다. 실린지 펌프로 2,4,6-트리클로로피리미딘(50g)을 35분간 걸쳐서 가한다. 반응물을 1시간동안 얼음욕조에서 교반시키고 4시간에 걸쳐서 20내지 25°로 가온시킨다. 피리딘(100ml)을 반응물에 가하고 혼합물을 20 내지 25°에서 하룻밤 교반한다. 반응물을 농축시킨다. 잔사를 염화메틸렌과 중탄산나트륨 수용액에 분배시킨다. 유기상을 농축시키고 잔사를 실리카겔상에서 (10% 초산에틸/헥산)크로마토그라피시켜 결정성 2,4-비스[피롤리디노]-6-클로로피리미딘 51g을 수득한다. 실리카겔판에 25% 초산에틸 시약을 처음 가한 직후, 2개의 점들이 보인다. 이들은 2- 및 4- 부가물이다.
비스생성물은 시간이 지남에 따라 형성된다. 이 생성물은 처음 2개의 점들사이를 움직인다. 생성물 51g을 무수피리딘 100ml 중에서 50시간 동안 100°에서 피페라진(40g)과 반응시킨다. 반응물에 농축시킨다. 잔사를 염화메틸렌과 중탄산나트륨용액에 분배시킨다. 유기상을 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 실리카겔상에서 염화메틸렌 내지 10% 메탄올/1% 암모니아/염화메틸렌으로 용출시킨 크로마토그라피에 의해 표제화합물을 수득한다.
NMR(CDCl3)δ : 1.90, 29, 3.35 및 4.80.
[제조예 A-23]
4-[2,6-비스(모르폴리노)-4-피리미디닐]-피페라진
모르폴린 160g의 염화메틸렌 1000ml중의 용액을 2,4,6-트리클로로- 피리미딘 100g으로 적가방식으로 처리한다. 반응물을 얼음물 욕조에 담근다. 1시간 후 피리딘 300ml를 가한다. 반응물을 2일 동안 교반하고 농축시킨다. 잔사를 염화메틸렌과 중탄산나트륨수용액에 분배시킨다. 잔사를 실리카겔(10% 초산 에틸/헥산 내지 25% 염화메틸렌)상에서 크로마토그라피시켜 2,4-[비스(모프폴리노)]-6-클로로피리미딘을 수득한다. 2,4-[비스-모르폴리노]-6-클로로피리미딘 40g 및 피페라진 34g의 피리딘 60g중의 용액을 100°에서 24시간 동안 가열한다.
이 혼합물을 염화메틸렌과 탄산칼륨수용액에 분배시킨다. 유기상을 황산나트륨에 여과시키고 농축시킨다. 잔사를 크로마토그라피(염화메틸렌 내지 4% 메탄올/1% 수산화암모늄/염화메틸렌)시켜 표제화합물을 수득한다.
NMR(CDCl3)δ : 2.90, 3.50, 3.75, 3.80 및 5.10.
[제조예 A-24]
4-[2,6 -비스(알릴아미노)-4-피리미디닐]-피페라진
제조예 A-22의 일반과정을 따르고, 다만 피롤리딘 대신에 알릴아민을 사용하는 것을 제외하고는 중요한 변화없이 실시하여 표제화합물을 수득한다.
[제조예 A-25]
4-(2-피리미디닐)피페라진
[20980-22-7], 미합중국 특허 제4,409,223호 참조.
[제조예 A-26]
4-[4,6 -비스(디에틸아미노)-2-피리미디닐]-피페라진
디에틸아민(80g)을 THF에서 트리클로로피리미딘(50g)과 반응시킨다. 반응물을 크로마토그라피시켜 모노- 및 디-부가물의 혼합물을 수득한다. 이 물질을 피리딘(58g)에 용해시키고 50°에서 디에틸아민(35g)과 3시간 동안 반응시킨다. 이 반응물을 농축시켜 잔사를 얻는다. 이 잔사를 염화메틸렌과 중탄산나트륨 수용액에 분배시킨다. 유기상을 분리시키고 농축시킨다. 잔사를 실리카겔상에서 초산에틸/헥산(10/90)으로 용출시켜 크로마토그라피시킨다. 적절한 분획물들을 모으고 농축시켜 2,4-비스[디에틸아미노]-6-클로로피리미딘을 수득한다. 이 물질을 피리딘(100g)에 용해시키고 100°에서 50시간 동안 피페라진(40g)과 반응시킨다. 상기 마무리과정을 실시하여 표제화합물을 수득한다.
NMR(CDCl3)δ : 1.15, 2.90, 3.45 및 4.9.
[제조예 A-27]
4-(3,6 -디메틸피라지닐)피페라진
[59215-42-8]캐나다특허 제979,894호 참조.
[제조예 A-28]
4-[(5 -메틸)-4-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-피페라진
3-브로모-5-메틸-4-페닐-4H-1,2,4-트리아졸(4.16g), 피페라진(15.07g) 및 피리딘 (20ml)의 혼합물을 100°에서 질소하에 22시간 동안 교반한다. 더 이상의 변화가 일어나지 않을때까지 반응물을 TLC(8% 메탄올/염화메틸렌)로 모티터한다. 이어서, 혼합물을 파르 용기에 넣고, 오일욕조에서 24시간 동안 180°에서 가열한다. 용기압력을 40psi만큼 증가시킨다. 혼합물을 클로로포름 및 물에 분배시켜 마무리시킨다. 유기상을 포화중탄산나트륨수용액으로 (2회), 그리고 염수로(2회)세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 농축시켜 고체를 얻고, 이 생성물을 초산에틸에서 재결정화시킨다.
MS[M+H]+243. 1484.
[제조예 A-29]
-4-(벤조[b]티엔-2-일)피페라진
2-클로로벤조티아졸(5g)을 에탄올(7.5ml)에서 피페라진 (3.05g)과 함께 20시간 동안 가열한다. 이 혼합물을 염화메틸렌/에테르 및 중탄산 나트륨 수용액에 분배시킨다. 유기상을 분리시키고 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시켜 표제화합물을 수득한다.
[제조예 A-30]
4-(2-메톡시페닐)피페라진
[35386-27-4], Aldrich item M2, 260-1 참조.
[제조예 A-31]
4-(4-메톡시페닐)피페라진
[70849-64-8], Aldrich item M2, 300-4 참조.
[제조예 A-32]
4-[(3,4-디메톡시페닐)메틸]피페라진
프랑스 특허 제7031M호 참조.
[제조예 A-33]
4-(4-플루오로페닐)피페라진
[2252-63-38], Aldrich item 19, 133-7 참조.
[제조예 A-34]
4-[2-아미노-5-(1-피롤리디닐)페닐]피페라진
피롤리딘 (2.0ml)을 2,4-디클로로니트로벤젠(4.50g) 아세토니트릴(25ml) 및 탄산칼륨(4.90g)의 혼합물에 가한다. 20내지 25°에서 48시간 동안 교반후, 염기성 처리를하여 1-니트로-2-피페라지닐 -4-피롤리디닐벤젠을 수득한다.
1-니트로-2-피페라지닐 -4-피롤리디닐벤젠(4.57g) 에탄올(110ml), 염산(1.2N, 6ml) 및 탄소 상 팔라듐(10%, 1g)의 혼합물에 파르 플라스크내에서 20내지 25°에서 51psi의 수소에 노출시킨다. 16시간(총흡수 49psi)후 혼합물을 여과한다. 염기성처리(클로로포름, 탄산칼륨), 및 실리카겔(50g)상에서 클로로포름/메탄올(4/1)로 용출시킨 칼럼 크로마토그라피에 의해 표제화합물을 오일로서 수득한다.
IR(뉴졸) 3315, 2947, 2816, 1512, 1258, 1001 및 753cm-1 ;
NMR(CDCl3)δ: 1.8-2.0, 2.9-3.2, 6.52 및 6.6-6.8
MS(전자충격) 246, 204 및 189.
[제조예 A-35]
4-[(4-(디메틸아미노)페닐메틸]피페라진
미합중국 특허 제4,421,753호 참조.
[제조예 A-36]
4-하이드록시-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진
[39757-71-6], 미합중국 특허 제3,936,464호 참조.
[제조예 A-37]
(2-디에틸아미노에틸)아민
[111-74-0], Aldrich item 12, 694-2 참조.
[제조예 A-38]
[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아민
[120-20-7], Aldrich item D13, 620-4 참조.
[제조예 A-39]
[2-(2,4-디메톡시페닐)-1-메틸에틸]아민
J. Pharm. Sci. 60, 1232(1971)참조.
제조예 A-40
[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸][3,4,5-트리메톡시-페닐)메틸]아민
3,4-디메톡시페닐아민(2.87g), 3,4,5-트리메톡시벤즈알데히드(3.15g), 벤젠(100ml) 및 p-TSA(276ml)의 혼합물을 딘스타크 장치에서 환류가열한다. 16시간 후, 혼합물을 20내지 25°로 냉각시킨다. 염기성 처리(염화메틸렌, 중탄산나트륨, 황산마그네슘)를 하여 이민을 수득한다. 메탄올(65ml) 및 염산(1.2N, 7. 4ml)중에서 나트륨 보로하이드리드(1.2g)를 수회로 나누어 2시간에 걸쳐서 이민에 가한다. 3시간 후, 산성처리(에테르, 클로로포름, 탄산나트륨)에 의해 표제화합물을 오일로서 수득한다.
IR(뉴졸) 2939,1591,1516,1463,1420,1236 및 1128cm-1
NMR(CDCl3)δ: 2.7-3.0, 3.7-4.0 및 6.5-6.9
MS(화학적 이온화) [M+H]+360,199,182,181
제조예 A-41
[2-(3,4 -디메톡시페닐)에틸][[4,-(디메틸아미노)페닐]메틸]아민
[13159-97-2], Chem. Abst. 65 : 7001f 참조.
제조예 A-42
[(3,4 -디하이드록시페닐)메틸][2-3,4-디메톡시페닐)-에틸]아민
3,4-디하이드록시벤즈알데히드(1.25g), t-부틸디메틸실릴클로라이드(3.5g), 디메틸포름아미드(10ml) 및 이미다졸(1.54g)의 혼합물을 20내지 25°에서 18시간 동안 교반한다. 이 혼합물을 에테르로 희석시키고 물은 염산 및 묽은 중탄산나트륨으로 계속해서 세척한다. 유기상을 분리시키고 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 농축시키고 오일을 TLC에 의해 균질한 것으로 얻는다.
오일(3.3g), 3,4-디메톡시에틸아민(1.77g) 톨루엔(50ml) 및 p-TSA(3.3g)를 딘 스타크 장치에서 24시간 동안 환류가열한다.
그런다음 용액을 20내지 25°로 냉각시키고, 메틴올(35ml), 염산(1.2N, 4.2ml) 및 나트륨 보로하이드리드(1g)을 가한다.
2시간 후 혼합물을 농축시키고, 염기성처리(클로로포름, 탄산나트륨, 황산나트륨)에 의해 화합물을 얻고 이를 실리카겔상에서 클로로포름/메탄올(30/1)로 용출시킨 플래쉬 크로마토그라피에 의해 정제한다.
적절한 분획물을 모으고 농축시켜 표제화합물을 오일로서 수득한다.
IR(뉴졸) 2931, 2858, 1511, 1297, 909, 840 및 782cm-1
NMR(CDCl3)δ: 0.19, 0.99, 2.7-2.9, 3.68, 3.87 및 6.6-6.9
MS(화학적 이온화) [M+H]+532, 386, 351
[제조예 A-43]
(2-피리디닐)메틸아민)
[3731-51-9], Aldrich item A6, 520-4 참조.
제조예 A-44
4-[2-[4-[2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐]-1-피페라지닐]에틸]피페라진
몇몇 배치(batches)의 디-t-부틸 디카보네이트(17.7g)를 에테르(300ml)중의 2-하이드록시에틸피페라진(10.6g)의 교반용액에 가한다. 이 혼합물을 20내지 25°에서 1.5시간 동안 교반하고 수산화나트륨(5%, 200ml) 및 염수(200ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과한다. 유기용매를 감압하에 제거하여 오일을 수득하다. 이 오일을 실리카겔(100g)상에서 초산에틸/메탄올/수산화암모늄(9.5/0.4/0.1)으로 용출시켜 플래쉬 크로마토그라피시킨다. 적절한 분획물을 모으고 농축시켜 N-보호된 2-하이드록시에틸피페라진을 수득한다.
N-보호된 2-하이드록시에틸피페라진(3.0g), 트리에틸아민(1.42g) 및 염화메틸렌(30ml)을 질소하에 얼음욕조에서 0°로 냉각시킨다. 염화메틸렌(30ml) 중의 메탄설포닐 클로라이드(1.64g)를 10분간에 걸쳐서 적가한다. 냉각욕조를 제거하고 혼합물을 30분동안 20내지 25°로 가온시킨다. 이 혼합물을 물(60ml)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 제거하여 불순한 메실레이트를 수득한다.
4-[2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐]피페라진(4.23g), 탄산칼륨(1.93g) 및 아세토니트릴(150ml)을 불순한 메실레이트에 가한다. 혼합물을 18시간 동안 환류가열한다. 아세토니트릴을 감압하에 제거하고 잔사를 클로로포름(200ml) 및 물(200ml)에 분배시킨다. 상들을 분리시키고, 유기상을 염수로 세척한 다음 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 오일을 수득한다. 이 오일을 실리카겔(200g)상에서 초산에틸/메탄올/수산화암모늄(9.5/0.4/0.1)으로 용출시켜 플래쉬 크로마토그라피시킨다. 적절한 분획물들을 모으고 농축시켜 N-보호된 형태의 표제화합물을 고체로서 수득한다.
융점 148-149°
이 고체 (0.75g)를 염화메틸렌(10ml) 중에서 교반하고 얼음/물 욕조에서 0°로 냉각시킨다. 트리플루오로 아세트산(10ml)을 5분간에 걸쳐서 적가한다. 냉각욕조를 제거하고 혼합물을 20 내지 25°에서 1시간 동안 교반한다. 유기용매를 감압하에 제거하고 잔사를 염화메틸렌(50ml) 및 수산화나트륨 (10%, 50ml)에 분배시킨다. 유기상을 분리시키고 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 제거하여 표제화합물을 수득한다.
제조예 A-45
4-[4,6 -비스(1-피롤리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]-1-피페라진
피롤리딘(28.5g)을 얼음욕조로 냉각시킨다. 1,3,5 -트리클로로트리아진(18.4g)을 세게 교반하면서 가한다. 1내지 1.5시간 후 혼합물을 20내지 25°로 가온시킨다. 고체를 여과해내어 물로 수회 세정하고 감압하에 건조시켜 모노클로로-비스(1-피롤리디닐)트리아진을 수득한다.
이 물질(23.18g)을 피페라진(31.55g) 및 DMF(295ml)에서 질소하에 환류시킨다. 반응이 완결될 때 (TLC), 용매를 감압하에 제거시킨다. 혼합물을 초산에틸(100ml) 및 탄산칼륨(100ml)을 함유하는 분리깔때기로 옮긴다. 층들을 분리하고, 유기층을 염수(100ml)로 세척한 다음 초산에틸(100ml씩 2회)로 역세척한다. 유기층들을 모으고 실온에서 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 여과하고 감압하에 농축시킨다. 이 물질을 실리카겔 칼럼(500g)상에서 아세톤/염화메틸렌(5/95)으로 용출시켜 크로마토그라피시킨다. 적절한 분획물(500ml)을 모으고 농축시켜 고체를 얻는다.
이 고체(10.13g)를 메탄올(200ml)에서 환류시키고 질소하에 냉각시킨다. 수산화칼륨(45% 수용액, 4ml)을 가하고 혼합물을 질소로 탈가스시킨 다음 환류시킨다. 8시간 후 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시킨다. 고체를 초산에틸(200ml) 및 물(100ml)을 함유하는 분리깔대기에 옮긴다. 상들을 분리시키고, 유기층을 물(2×100ml)과 50% 염수(100ml), 이어서 염수(2×100ml)로 세척한다. 수성세척물을 초산에틸 200ml로 역세척하고, 유기상들을 모아서 황산 마그네슘상에서 건조시킨다음, 여과하고 감압하에 농축시켜 융점 162.5 내지 166°의 표제화합물을 수득한다.
[제조예 A-46]
4-[3,6-비스(디에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진
2,6-디클로로-3-니트로피리딘(6.13g), 아세토니트릴(100ml) 및 탄산칼륨(5.2g)의 혼합물을 0°로 미리 냉각시킨 다음 여기에 디에틸아민(3.29ml)을 1시간에 걸쳐서 적가한다.
이 혼합물을 20내지 25°로 서서히 가온되도록 하고 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 여과하고, 여액을 피페라진(12.2g) 및 탄산칼륨(6g)과 합친다. 생성된 혼합물을 24시간 동안 환류 가열한 다음 20 내지 25°로 냉각되도록 한다. 수성처리 (염화메틸렌, 유기층들을 물로 세척, 탄산칼륨) 및 실리카겔에서 클로로포름/메탄올(20:1...→5:1)로 용출시킨 플래쉬 크로마토그라피로 정제하여 6-N,N-디에틸아미노-3-니트로-2-(1-피페라지닐)피리딘을 수득한다.
이 물질 (21.8g), 에탄올(275ml), 염산 (1.2N, 27ml) 및 10% 활성탄 상 팔라듐(5.25g)을파르 플라스크에서 50파운드/인치2의 수소에 노출시킨다. 16시간 후 잔사를 셀라이트로 여과시키고 농축시킨 다음 클로로포름과 수산화나트륨(5%)에 분배시킨다. 유기층을 분리하고, 탄산칼륨을 사용하여 건조시킨 다음 농축시킨다. 이 농축물을 실리카겔 플러그에 통과시키고 클로로포름/메탄올/수산화 암모늄(4/1/0.25)으로 용출시켜 3-아미노 -6-N,N-디에틸아미노-2-(1-피페라지닐)피리딘을 수득한다.
염화메틸렌(25ml)중의 디 t-부틸 디카보네이트(11.8g)의 용액을 3-아미노-6-N,N-디에틸아미노-2-(1-피페라지닐)피리딘(13.5g), 트리에틸아민(8.38ml) 및 염화메틸렌(400ml)의 혼합물(미리 0°로 냉각된)에 30분간에 걸쳐서 적가한다. 생성된 혼합물을 20내지 25°로 서서히 가온되도록 한다. 16시간 후 염기성처리(염화메틸렌, 중탄산나트륨, 탄산칼륨)에 의해 t-부틸카바메이트를 고체로서 수득한다.
이 보호된 피페라지닐 피리딘(4g), 아세트알데히드(12.8ml) 및 아세토니트릴(80ml)을 혼합시킨다. 이 피리딘 혼합물에 나트륨 시아노보로하이드리드(1.73g)를 가한다. 생성된 용액을 20내지 25°에서 48시간 동안 교반한다.
24시간 후, 추가의 나트륨 시아노보로하이드리드(1.5g) 및 아세트 알데히드(5ml)를 가한다. 염기성 처리(클로로포름/탄산칼륨, 탄산칼륨) 및 실리카겔상에서 헥산/초산에틸(5/1)로 용출시킨 플래쉬 크로마토그라피로 정제시켜 오일을 수득한다. 오일(2.36g), 초산에틸(50ml) 및 염산(3.0N, 37.5ml)을 20내지 25°에서 16시간 동안 교반한다. 염기성 처리(클로로포름, 10% 수산화나트륨, 탄산칼륨)에 의해 표제화합물을 수득한다.
MS(전자충격) 305.
[제조예 A-47]
4-[3-(에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진
2-(1-피페라지닐)-3-니트로피리딘(24.50g), 에탄올(445ml) 및 염산 (1.2N 44ml)을 합치고, 파르 용기내에서 40psi에서 하룻밤 수소화시키고 필요하면 보충한다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 에탄올, 클로로포름, 에탄올 및 물로 세척한다. 유기용매를 감압으로 제거한다. 잔류물을 염화메틸렌(3×250ml)과 중탄산나트륨에 분배시킨다. 유기층들을 모아서 탄산칼륨상에서 건조시키고,여과한 다음 감압하에 농축시켜 오일을 얻고, 이를 정치시켜 서시히 고체화시키므로써 3-아미노-2-(1-피페라지닐)피리딘을 수득한다.
3-아미노-2-(1-피페라지닐)피리딘(19.58g), 염화메틸렌(600ml) 및 트리에틸아민(17.2ml)
을 합쳐서 0°로 냉각 시킨다. 이 피리딘 혼합물에 염화메틸렌(50ml)중의 디 t-부틸-디카보네이트(24.34g)를 30분에 걸쳐서 가하고 0°에서 1시간 동안 정치시킨 다음 20내지 25°로 가온시킨다. 30분후, TLC에 의해 출발물질이 하나도 남아있지 않음을 확인한다. 반응 혼합물을 중탄나트륨(500ml)과 염화메틸렌(3×250ml)에 분배시킨다. 유기상을 합쳐서 탄산칼륨상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압 및 가열하에 농축시켜 고체를 얻고, 이를 초산에틸로부터 재결정화시켜 3-아미노-2-[(4-t-부틸 카바메이트)-1-피페라지닐]피리딘을 수득한다.
3-아미노-2-[(4-t-부틸카바메이트)-1-피페라지닐]피리딘(2.361g), 메탄올(23.6ml) 및 아세트알데히드(2.1ml)를 20 내지 25°에서 합쳐서 용액을 형성시킨다. 나트륨 시아노보로하이드리드(586mg)를 가하고 이 혼합물을 하룻밤 교반시킨다.
유기용매를 감압 및 가열로 제거하고, 잔류혼합물을 중탄산나트륨(50ml)과 클로로포름(3×50ml)에 분배시킨다. 클로로포름 추출물을 모으고 탄산칼륨상에서 건조시킨 다음 여과한다.
여액을 가열 및 감압으로 농축시킨다. 농축물을 실리카겔 60(40.63μ)상에서 트리에틸아민(1%)을 함유하는 헥산/초산에틸(2/1)로 용출시켜 칼럼 크로마토그라피시킨다. 적절한 분획물들을 모으고 농축시켜 3-에틸아미노-2-[(4-t-부틸카바메이트)-1-피페라지닐]피페리딘을 수득한다.
3-에틸아미노-2-[(4-t-부틸카바메이트)-1-피페라지닐]피페리딘(2.47g), 초산에틸(67ml) 및 염산 (3N, 49ml)을 합치고 20 내지 25°에서 2시간 동안 교반한다. TLC는 출발물질이 하나도 존재하지 않음을 보여준다. 수산화칼륨(14g) 및 물(80ml)을 가한다. 유기층을 꺼내어 클로로포름(3×60ml)으로 추출한다.
유기층을 합치고 탄산칼륨상에서 건조시킨 다음 여과하고 여액을 농축시켜 표제화합물을 수득한다.
NMR(CDCl3)δ: 1.25, 1.50, 3.1, 3.5, 6.90 및 7.75.
[제조예 A-48]
4-[3-(디에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진
제조예 A-47의 일반과정을 따르고, 보호된 에틸아민 화합물을 추가의 아세트알데히드와 반응시켜 다시 환원시키는 것을 제외하고는 중요한 변경없이 실시하여 표제화합물을 수득한다.
NMR(CDCl3)δ: 0.95, 3.25, 6.80, 7.20 및 7.90.
[제조예 A-49]
4-[4,6-비스(2-피리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]피페라진
에탄올 (4ml) 중의 4-포밀-피페라진카복스이미다미드 하이드로요오다이드(미합중국 특허 제4,351,832호에 따라 제조됨) 및 에탄올성 나트륨 에톡사이드( 1.4N, 6.8ml)의 혼합물을 15분 동안 교반하고 2-시아노 피리딘(2.08g)를 가한다. 이 혼합물을 대기압에서 노출시키고 약 200°에서 5시간 동안 가열한 다음 냉각시키고 실리카겔상에서 메탄올/염화메틸렌(30/70)으로 용출시켜 크로마토그라피시킨다. 적절한 분획물들을 모으고 피페라진을 수득한다. 이 포름아미드를 통상의 방법(제조예 A-14)으로 가수분해시켜 표제 화합물을 수득한다.
[제조예 A-50]
4-[5,6-비스(2-피리디닐)-1,2,4-트리아진-3-일]-피페라진
에탄올(4ml)중의 4-포밀-피페라진카복스이미다미드 하이드로요오다이드(미합중국 특허 제4,351,832호에 따라 제조) 및 에탄올성 나트륨 에톡사이드(1.4N, 6.8ml)의 혼합물을 15분간 교반하고, 에탄올 (3ml)중의 무수 하이드라진(0.32g)을 가한다.
이 혼합물을 추가로 15분간 더 교반하고, 2.2'-피리딜(2.12g)을 가한다. 이 혼합물을 25°에서 12시간 동안 교반하고 농축시킨다. 잔사를 실리카겔상에서 염화메틸렌/메탄올 혼합물로 용출시켜 크로마토그라피시킨다. 적절한 분획물들을 모으고 농축시켜 1-포밀 4-[5,6-비스(2-피리디닐)-1,2,4-트리아진-3-일]피페라진을 수득한다. 포름아미드를 통상의 방법(제조예 A-14)으로 가수분해시켜 표제화합물을 수득한다.
[제조예 A-51]
4-[2,6-비스(2-피리디닐)-4-피리미디닐]-피페라진
4-클로로-2,6-비스(2-피리디닐)피리미딘[J. A. C. S. 32, 1591(1961)의 방법에 의해 제조, 4.2g], 피페라진(13.44g) 및 에탄올(70ml)을 2시간 동안 환류가열시킨다. 이 혼합물을 냉각시키고 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 클로로포름(250ml)에 용해시키고 물(2회)로 세척한 다음 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 오일을 수득한다. 오일을 에테르로부터 결정화시켜 표제 화합물을 수득한다.
융점 159 내지 161°
MS(m/e) 318(M+)
[제조예 A-55]
3,6-비스(2-피리디닐)-4-피리다진
[제조예 A-56]
6-메톡시-2-모르폴리노-4-(1-피페라지닐)-피리미딘
2,4,6-트리클로로피리미딘(55g), 메탄올(50ml) 및 콜리딘(50g)의 용액을 무수 테트라하이드로푸란(400ml)중에서 48시간 동안 교반시킨다. 에테르를 가하고 침전을 모은다. 침전을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그라피시켜 6-메톡시-2,4-디클로로피리미딘을 수득한다. 이 생성물을 THF에서 모르폴린과 혼합하고 20 내지 25°에서 교반하여 6-메톡시-2-모르폴리노-4-클로로피리미딘을 수득한다.
6-메톡시-2-모르폴리노-4-클로로피리미딘을 피리딘중에서 피페라진과 함께 60°에서 24시간 동안 가열하여 표제 화합물을 수득한다.
[제조예 A-57]
4-(3-클로로페닐)피페라진
[65369-76-8-], Aldrich 카다로그, 1986-7, 12,518-0 참조.
[제조예 A-58]
4-[3-(디에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진
1-[2-(3-에틸아미노)피리디닐]-4-(t-부틸 카바메이트)피페라진(5.38g), 아세트알데히드(5.8ml) 및 메탄올(54ml)의 용액에 나트륨 시아노보로하이드리드(3.06g)를 가한다. 이 혼합물을 20 내지 25°에서 10일 동안 교반시킨다. 아세트 알데히드(5.0ml)를 2,3,4 및 7일에 가한다. 나트륨 시아노보로하이드리드(3.06g)를 3 및 7일에 가한다. 10일후 TLC로 측정하여 반응물에 더 이상의 변화가 일어나지 않았다. 염기성처리를 (클로로로픔/중탄산나트륨/황산마그네슘)에 의해 오일을 수득한다. 상기 반응조건에 불순한 잔사를 다시 넣는다. 5일후, 반응물을 상기한 바와 같이 처리한다. 플래쉬 크로마토그라피(헥산/초산에틸 : 5/1)로 정제하여 표제화합물의 카바메이트를 수득한다.
NMR(CDCl3)δ : 0.98, 1.49, 3.21, 3.35-3.65, 6.82, 7.16 및 7.92
IR(니이트) 2974,1699,1577,1438,1234 및 1172cm-1
MS(EI)m/e(상대퍼센트) 334(79), 205,(64), 178(45), 162(56), 57(100).
카바메이트(1.17g), 초산에틸(29.0ml) 및 염산 (3N, 21.2ml)을 20 내지 25°에서 1.5시간 동안 교반시킨다. 수산화칼륨(8g) 및 물(30ml)을 가한다. 수성처리(클로로포름/탄산칼륨)에 의해 표제화합물을 수득한다.
IR(뉴졸) 2957,2925,1574,1450,1249 및 776cm-1
NMR(CDCl3)δ: 0.96, 3.16, 3.15-3.3, 3.7-3.85, 6.84, 7.17 및 7.91.
MS(EI, 상대퍼센트) 234(60), 178(66), 162(100) 및 148(67).
[제조예 A-59]
4-(5-디에틸아미노-2-피리디닐)피페라진
2-디클로로-4-니트로피리딘 (25g)을 아세토니트릴(150ml)에 용해시키고 이 혼합물을 30분에 걸쳐서 아세토니트릴(550ml)중의 피페리진(61.3g) 및 탄산칼륨 (26.2g)의 교반현탁액에 적가한다. 반응혼합물을 20 내지 25°에서 16시간 동안 교반시킨다. 용매를 회전증발기상에서 제거하고 잔사를 염화메틸렌/물로 희석시킨다. 유기층을 분리시키고 물(2회) 및 염수로 세척한 다음 탄산칼륨상에서 건조시키고 농축시켜 1-(5-니트로-2-피리디닐)피페라진을 수득한다.
IR 3338, 3102, 3068, 1603, 1570, 1482, 1347, 1340, 1320, 1306 및 1253cm-1
니트로화합물(30.7g)을 에탄올(500ml)에 용해시키고 팔라듐/탄소(10%, 10g) 및 염산(1.2N, 55ml)을 가한다음 이 혼합물을 파르장치(50psi)상에서 4시간동안 수소화시킨다. 이 혼합물을 셀라이트로 여과시키고 여액을 증발건조시켜 오일을 수득한다. 잔사를 포화된 중탄산나트륨과 클로로포름에 분배시키고, 층들을 분리시킨 다음 수층을 클로로포름(2×250ml)으로 재추출시키고, 유기상들을 모아서 탄산칼륨상에서 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 수산화칼륨 고체를 첨가하여 수성상의 pH를 11로 올리고, 이 혼합물을 클로로포름으로 재추출하고, 건조시킨 다음 농축시켜 불순한 5-아미노 화합물을 수득한다. 추출물을 건조시키고 농축시켜 추가로 5-아미노 화합물을 수득한다.
아민(21g), 트리에틸아민(17.9g) 및 염화메틸렌(600ml)을 0°로 냉각시킨다. 염화메틸렌(200ml)중의 디-t-부틸 디카보네이트(25.8g)를 0°에서 30분에 걸쳐서 가한다. 반응혼합물을 0°에서 1시간 동안 교반시키고 20 내지 25°로 가온되도록 한다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨(3×200ml)으로 세척하고, 탄산칼륨상에서 건조시킨 다음 용매를 감압하에 제거하여 고체를 수득한다. 이 고체를 에테르에 용해시키고, 혼합물이 탁하게 될 때까지 석유에테르를 가한 다음 이 혼합물을 셀라이트로 여과시키고, 여액을 농축시켜 보호된 피페라진 화합물을 수득한다.
보호된 피페라진 화합물(2.6g) 및 아세트알데히드(1.7g)를 메탄올(25ml)중에서 0°로 냉각시킨다. 나트륨 시아노보로하이드리드(0.62g)를 한꺼번에 가한다. 냉각욕조를 제거하고 혼합물을 30°로 가온되도록 한다.
혼합물을 20내지 25°에서 2시간 동안 교반시킨다. 메탄올을 감압하에서 제거하고, 잔사를 염화메틸렌과 포화 중탄산나트륨 용액을 분배시킨다. 상들을 분리시키고 유기상을 포화 중탄산나트륨용액, 염수로 세척한 다음 황산 마그네슘상에서 건조시키고 감합하에 농축시켜 오일을 수득한다. 오일을 실리카겔상에서 HPLC로 정제한다.
MS(M+) 334.
오일(2.1g), 염산수용액(3N, 42ml) 및 초산에틸(57ml)을 20 내지 25°에서 1시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 얼음에서 냉각시키고, 수산화칼륨(20%)으로 염기성화(pH=11)시킨 다음 상들을 분리시키고 수성상을 초산에틸로 다시 추출시킨다. 추출물을 모아서 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 거조시킨 다음 감압하에 농축시켜 표제화합물을 수득한다.
NMR(CDCl3)δ : 1.13, 6.68, 7.12 및 7.87.
[제조예 A-60]
4-[4-(5-에틸아미노-6-디에틸아미노)피리미디닐]-피페라진
디-t-부틸디카보네이트(4.78g) 및 염화메틸렌(20ml)의 용액을 1-[4-(5-아미노-6-디에틸아미노)피리미디닐]피페라진(4.97g), 염화메틸렌(70ml), 트리에틸아민(3.33ml) 및 디메틸아미노피리딘(10mg)의 혼합물에 가한다. 혼합물을 하룻밤 교반시킨다. 염기성처리(중탄산나트륨/염화메틸렌/황산마그네슘) 및 플래쉬 크로마토그라피(헥산/초산에틸:2/1)로 정제하여 4-[4-(5-아미노-6-디에틸아미노) 피리미디닐]피페라진의 카바메니트를 수득한다.
MS(EI) 350.
나트륨 시아노보로하이드리드(0.300g)를 카바메이트(0.652g), 메탄올(13ml) 및 아세트알데히드(2.1ml)의 용액에 가한다. 이 혼합물을 20 내지 25°에서 1주일동안 교반시킨다. 2일의 간격을 두고 비슷한 량의 나트륨 시아노보로하이드리드 및 아세트알데히드를 가한다. 농축 및 염기성 처리(클로로포름)/중탄산나트륨/황산마그네슘), 그리고플래쉬 크로마토그리피(헥산/초산에틸 : 2/1)로 정제하여 표제화합물의 t-부틸 카바메이트를 수득한다.
MS(EI) 378.
표제화합물의 카바메이트(465mg), 초산에틸(9.5ml) 및 염산(3N, 7ml)을 20내지 25°에서 2시간 동안 교반시킨다. 염기성처리(클로로포름/고체 수산화칼륨/황산마그네슘)에 의해 표제화합물을 수득하다.
NMR(CDCl3)δ : 1.06, 1.07, 2.98, 2.95-3.1, 3.25, 3.35-3.45 및 8.16.
MS(EI) 278.
[제조예 A-61]
4-(5-아미노-6-디에틸아미노)피리미디닐피페라진
디에틸아민(4.0ml) 및 아세토니트릴(25ml)의 용액을 40분에 걸쳐서 4,6-디클로로-5-니트로피리미딘(7.6g), 아세토니트릴 (150ml) 및 탄산칼륨(6.41g)의 혼합물에 0°에서 적가한다. 이 혼합물을 0°에서 추가로 50분간 교반시키고 20 내지 25°로 가온시킨다. 16시간 후 혼합물을 여과하고 잔사를 아세토니트릴 (2×25ml)로 세척한다.
불순한 여액, 피페라진(25.8g) 및 탄산칼륨(6.41g)을 합치고 6시간 동안 환류가열시킨다. 20 내지 25°냉각시키고 염기성처리(중탄산나트륨/클로로포름/황산마그네슘) 및 플래쉬 크로마토그라피(클로로포름/메탄올/수산화암모늄; 20/10/1)로 정제하여 오일을 얻고, 이를 정치시켜 고체화하여 5-니트로 -6-디에틸아노-4-피페라지닐 피리미딘을 수득한다.
MS(CI, 상대적 퍼센트) 281(100), 265(13), 249(18) 및 234(71).
5-니트로-6-디에틸아미노-4-피페라지닐 피리미딘 (0.980g), 에탄올(25ml) 및 팔라듐/탄소(10%, 0.24g)를 24시간 동안 수소 (50psi)에 노출시킨다. 혼합물을 여과하고 잔류고체를 클로로포름/에탄올로 세척한다. 여액을 모아서 감압하에 농축시킨다. 염기성처리(수산화칼륨 수용액, 클로로포름, 황산 마그네슘)로 고체를 수득한다.
융점 58∼59°
NMR(CDCl3)δ: 1.11, 2.95-3.05, 3.15-3.4 및 3.29.
[제조예 NA-1]
8-메실옥시-1-옥탄올
피리딘(50ml)중의 옥탄디올 (3.656g)을 0°에서 교반시키고 메탄설포닐 클로라이드(2.32ml)를 서서히 한다. 이 혼합물을 계속 냉각시키면서 약 2시간 동안 교반시키고 얼음(200g) 및 염산(49ml)의 혼합물에 붓는다. 혼합물을 가온시키고 초산에틸 (2×100ml)로 추출한다. 추출물을 모아서 물, 중탄산 칼륨 수용액 및 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 농축시킨다. 농축물을 실리카겔(400g)상에서 아세톤/염화메틸렌(5/95 및 10/90)으로 용출시켜 크로마토그라피시킨다. 적절한 분획물을 모으고농축시켜 표제 화합물을 얻는다.
NMR(CDCl3)δ : 1.2-2.0, 3.02, 3.65 및 4.25.
[제조예 NA-2]
5-메실옥시-1-펜탄올
제조예 NA-1의 공정에 따르고, 적절한 디올로부터 시작하는 것을 제외하고는 중요한 변경없이 실시하여 표제화합물을 수득한다.
[제조예 NA-3]
6-메실옥시-1-헥산올
제조예 NA-1의 공정에 따르고, 적절한 디올로부터 시작하는 것을 제외하고는 중요한 변경없이 실시하여 표제화합물을 수득한다.
[제조예 NA-4]
10-메실옥시-10-데칸올
제조예 NA-1의 공정에 따르고, 적절한 디올로부터 시작하는 것을 제외하고는 중요한 변경없이 실시하여 표제화합물을 수득한다.
[제조예 NA-5]
12-메실옥시-1-도데칸올
제조예 NA-1의 공정에 따르라고, 적절한 디올로부터 시작하는 것을 제외하고는 중요한 변경없이 실시하여 표제화합물을 수득한다.
[제조예 NA-6]
8-[(테트라하이드로피란-2-일)옥시]-1-옥틴
6-[(테트라하이드로피란-2-일)옥시]-1-브로모헥산(2.5g)을 20 내지 25°에서 리튬 아세틸리드 및 에틸렌디아민(4.9g)의 교반 혼합물에 가하여 온화한 발열반응이 일어난다. 이 혼합물을 하룻밤 교반시키고 얼음 및 염화암모늄 수용액에 부은다음 에테르/펜탄으로 추출한다. 추출물들을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시켜 표제화합물을 수득한다.
NMR(CDCl3)δ : 1.32-2.5, 3.3-4.1 및 4.7.
[제조예 NA-7]
4-(6-브로모헥실옥시)페놀
하이드로퀴론(16.5g), 1.6-디브로모헥산(7.32g) 및 에탄올(60ml)의 혼합물을 3내지 5분에 걸쳐서 수산화칼륨(85%, 2.0g) 및 에탄올(20ml)의 용액에 적가한다. 이 혼합물을 4시간 동안 환류가열시키고 냉각되도록 한다. 이 용액에 실리카겔(30g)을 가하고 에탄올을 감압하에 제거한다. 잔사를 실리카겔(200g)상에서 크로마토그라피시키고 초산에틸/헥산(33/67)으로 용출시켜 표제화합물을 수득한다.
융점 43∼45°
MS(m/e)=272, 274(M+)
[제조예 NA-8]
4-(5-요오도펜틸옥시)페놀
제조예 NA-7의 일반공정에 따르고, 1,5-디요오도펜탄으로부터 시작하는 것을 제외하고는 중요한 변경없이 실시하여 표제화합물을 수득한다.
MS(m/e)=306(M+).
[제조예 NA-9]
4-(4-요오도부틸옥시)페놀
제조예 NA-7의 일반공정에 따르고, 1,4-디요오도부탄으로부터 시작하는 것을 제외하고는 중요한 변경없이 실시하여 표제화합물을 수득한다.
융점 51 내지 53°
MS(m/e)=292(M+).
[제조예 NA-10]
4-(6-브로모헥실옥시)아니졸
4-메톡시페놀(5.0g), 1.6-디브로모헥산(31ml), 탄산칼륨(6.13g) 및 아세토니트릴(50ml)의 혼합물을 24시간 동안 환류 가열시킨다. 이 혼합물을 20 내지 25°로 냉각시키고, 형성된 소량의 고체를 모아서 클로로포름에 용해시키고, 물로 세척한 다음 황산 나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 디아릴헥산 부산물을 수득하다. 반응모액을 감압하에 농축시키고 1,6-디브로모헥산을 증류시킨다.(비점 =75°0.25mm에서), 증류잔사를 에테르(50ml)에 용해시키고 생성물을 결정화시켜 표제 화합물을 수득한다.
융점 51.5 내지 53°
MS(m/e)=286, 288(M+)
[제조예 NA-11]
4-(6-하이드록시헥실옥시)아니졸
4-메톡시페놀(8.7g), 탄산칼륨(9.7g), 6-클로로헥산올 (9.55g) 및 DMSO(80ml)의 혼합물을 120°에서 18시간 동안 가열한다. DMSO의 거의 모두를 감압하에 제거하고 잔사를 에테르(400ml)와 물 (400ml)에 분배시킨다. 에테르상을 물, 염수로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시킨 다음 용매를 감압하에 제거하여 잔사를 얻고, 이를 에테르로부터 결정화시켜 표제화합물을 수득하다.
융점 63 내지 64°
MS(m/e)=224(M+)
[제조예 NA-12]
1,2-메틸렌디옥시 -4-[3-메실옥시프로필]벤젠
염화메틸렌(100ml)중의 1,2-메틸렌디옥시-4-[3-하이드록시프로필]벤젠(10.0g), 메탄설포닐 클로라이드(6.33g, 4.28ml) 및 트리에틸아미노(5.6g)의 용액을 0°에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응혼합물을 염화메틸렌과 중탄산나트륨수용액에 분배시킨다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 아세토니트릴(100ml)에 용해시킨다.
[제조예 NA-13]
2-브로모-4-메톡시아세토페논
엘드리치 케미칼 캄파니로부터 구입할 수 있다.
[제조예 NA-14]
4-[3,5-디메틸-4-메톡시페닐]부탄올
2,6-디메틸아니졸(4.45g), 석신산 무수물(4.80g) 및 염화알루미늄(4.70g)의 혼합물을 톨루엔(60ml)중에서 20 내지 25°에서 2.7시간 동안 교반시킨다. 염화메틸렌 100ml를 용해도를 위해 가한다. 반응을 6시간 동안 진행시킨다. 반응물을 얼음에 붓고 염화메틸렌-이소프로판올로 추출한다. 유기상을 염수로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시킨 다음 농축시키고 강합하에 하룻밤 건조시켜 고체를 수득한다. 이 물질을 THF에서 20내지 25˚에서 보란-메틸설파이드 착화합물(1.0M, 38ml)과 24시간 동안 교반시킨다. 중탄산나트륨 수용액, 염화메틸렌 및 물을 가한다. 케토알코올 생성물을 다른 부분적으로 환원된 물질들과 합치고, 염화메틸렌중에서 과량의 보란-메틸 설파이드 착화합물로 72시간 동안 처리한다. 케토산 프리델 크레프트 부가물은 과량의 보란-메틸 설파이드 착화합물로 과도하게 환원시켜야 한다는 것이 중요하다.
[제조예 NA-15]
4-[3,5-디메틸-4-하이드록시페닐]부탄올
염화메틸렌(200ml)중의 4-[3,5-디메틸-4-메톡시페닐]부탄올 (제조예 NA-14, 4.96g) 및 보론 트리브로마이드(염화메틸렌 중의 1.0M 용액, 147ml)의 용액을 -70°에서 교반하고, 4시간 걸쳐서 20 내지 25°로 가온되도록 한다. 반응물이 실온에 도달할때까지는 반응이 일어나지 않았다. 반응혼합물을 염화메틸렌과 중탄산나트륨 수용액에 분배시킨다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켜 페놀을 얻고, 이 페놀은 일정한 NMR을 가졌다. 페놀 샘플(5.00g)을 염화메틸렌(100ml)에 용해시키고 0°에서 트리에틸아민(6.28) 및 메탄설포닐클로라이드(7.09g)로 처리한다. 3시간 후 반응혼합물을 염화메틸렌과 중탄산나트륨 수용액에 분배시킨다. 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축시켜 비스-메실레이트에 대해 일정한 NMR을 갖는 표제화합물을 수득한다.
[제조예 NA-16]
1-브로모-3-페닐프로판
[637-59-2]
[제조예 NA-17]
6-(4-메톡시페녹시)-1-요오도헥산
메탄설포닐 클로라이드(3.2ml)를 0°에서 피리딘(88ml)중의 6-(4-메톡시페녹시)-1-헥산올 (7.84g)의 교반용액에 서서히 가한다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반하고 얼음 (300g)과 농염산 (87ml)의 혼합물에 붓는다. 혼합물을 약 1시간 동안 교반하고 여과시킨다. 여과 케이크를 물로 세척한다. 젖은 생성물로 초산에틸에 용해시키고 이 용액을 염수로 세척한 다음 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시켜 목적 화합물의 메실레이트를 수득한다. 아세톤(400ml)중에서 메실레이트 및 요오드화 나트륨(28g)을 1시간 동안 환류하에서 교반시킨 다음 여과한다. 여과 케이크를 아세톤으로 세척한다. 여액을 농축시키고 잔사를 초산에틸에 용해시킨다. 이 용액을 나트륨 티오설파이트(2% 수용액), 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 농축시켜 고체를 수득한다. 이 고체를 실리카겔(550g)상에서 크로마토그라피시키고 염화메틸렌으로 용출시킨다. 적절한 분획물을 모으고 농축시켜 표제 화합물을 얻는다.
융점 64내지 66°
[제조예 NA-18]
8-(4-메톡시페녹시)-1-옥틴
제조예 NA-6의 일반공정에 따르고, 6-(4-메톡시페녹시)-1-요오도헥산(제조예 NA-17)으로부터 시작하는 것을 제외하고는 중요한 변경없이 실시하여 표제화합물을 수득한다.
NMR(CDCl3)δ : 1.3-2.3, 3.78, 3.92 및 6.92
[제조예 NA-19]
3-(3,5-디메틸-4-하이드록시페닐)프로판올 비스메실레이트
파트 I-3-(3,5-디메틸-4-하이드록시페닐)프로판올
2,6 -디메틸페놀(1.22g)을 분말화된 수산화칼륨(2.24g) 및 디메틸설폭사이드(20ml)의 혼합물에 가한다. 20 내지 25°에서 3-브로모프로판(2.42g)을 가하고 0.5시간 동안 교반시킨다.
이 혼합물을 물(100ml)로 희석시키고 염화메틸렌(3회)으로 추출한다. 유기추출물들을 물(2회), 그리고 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 감압하에 농축시켜 1-알릴옥시-2,6-디메틸벤젠을 수득한다.
1-알릴옥시-2,6-디메틸벤젠(1.4g) 및 1-메틸-2-피롤리디논(3ml)의 혼합물을 질소하에 6시간 동안 환류시킨다. 반응혼합물을 냉각시키고 에테르로 희석시킨 다음 염산수용액 (10%, 2회)으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 농축시켜 3-(3,5-디메틸-4-하이드록시)프로펜을 수득한다.
보란-디메틸설파이드 용액(10M)을 3-(3,5-디메틸-4-하이드록시)프로펜(1.6g)의 얼음냉각용액에 가하고 0°에서 0.5시간 동안, 그리고 20 내지 25°에서 0.5시간동안 교반한다.
반응물을 물(3ml)로 급냉시킨다. 거품발생이 그친후, 연한 핑크색이 전개될때까지 수산화나트륨수용액 (20%)을 가하고, 이 혼합물에 과산수소 수용액(30%, 1.3ml)을 0°에서 가한다.
반응을 20 내지 25°에서 밤새 교반한다. 이 혼합물을 물로 희석시키고 에테르로 추출한다. 에테르 추출물들을 모아서 물로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 농축시킨다.
농축물을 실리카겔(230 내지 400메쉬)상에서 초산에틸/헥산(30/70)으로 용출시켜 플래쉬 크로마토그라피 시킨다. 적절한 분획물들을 모아서 농축시켜 3-(3,5-디메틸-4-하이드록시페닐)프로판올을 수득한다.
파트 Ⅱ-3-(3,5-디메틸-4-하이드록시페닐)프로판올 비스 메실레이트
염화메틸렌(10ml)중의 3-(3,5-디메틸-4-하이드록시페닐) 프로판올 (0.85g) 및 트리에틸아민(1.6ml)의 얼음-냉각용액에 디클로로메탄(2ml)중의 메탄설포닐 클로라이드(1.2g)를 적가한다.
이 혼합물을 0.5시간 동안 교반시키고 중탄산나트륨의 얼음냉각 수용액으로 희석시킨다. 상들을 분리시키고 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축시켜 3-(3,5 -디메틸-4-하이드록시페닐)프로판올을 비스메실레이트를 수득한다.
[제조예 NA-20]
3-(3,5-디메틸-4-메톡시페닐)-1-프로판올
3-(3,5-디메틸-4-하이드록시페닐)-1-프로펜(5.0g)을 15°에서 디메틸설폭사이드(50ml)중에서 분말화된 수산화칼륨(7.98g)에 가한다. 요오도메탄(8.8g)을 가하고 20°미만에서 0.5시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 얼음/물에 붓고 생성물을 에테르(2회)로 추출한다. 에테르 추출물을 물(3회), 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 강압하에 농축시켜 3-(3,5-디메틸-4-메톡시페닐)-1-프로펜을 수득한다. "프로펜"을 제조예 NA-19의 일반공정에 따라 보란-디메틸설파이드에 의해 상응하는 "프로판올"로 전환시킨다.
[제조예 NA-21]
2-(3,5-디메틸-4-하이드록시페닐)-1-에탄올
메탄올(60ml)중의 3-(3,5-디메틸-4-하이드록시)프로펜 (제조예 NA-19, 파트 Ⅰ참조, 3.77g)의 용액에 -78°에서, 출발물질이 TLC에 의해 더 이상 검출되지 않을때까지 오존의 기포 진입시킨다. 이 용액에 -78°에서 15분간 질소를 통과시킨다. 나트륨 보로하이드리드(1.0g)를 나누어 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 20 내지 25°로 가온되도록 한다. 반응물을 염화암모늄 포화 수용액으로 급냉시킨다. 이 혼합물을 염산수용액으로 산성화시키고 이어서 이 생성물을 염화메틸렌(5회)으로 추출한다. 추출물을 모아서 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 농축시켰다. 농축물을 실리카겔(230 내지 400메쉬)상에서 에틸 아세테이트/헥산(50/50)으로 용출시켜 플래쉬 크로마토그라피시킨다. 적절한 분획물을 모아서 표제 화합물을 수득한다.
[제조예 NA-22]
2-(3,5-디메틸-4-메톡시페닐)-1-에탄올
제조예 NA-21의 일반공정에 따르고, 3-(3,5-디메틸-4-메톡시)-프로펜(제조예 NA-20참조)으로부터 출발하는 것을 제외하고는 중요한 변경없이 실시하여 표제 화합물을 수득한다.
[제조예 NA-23]
6-(3,5-디메틸 -4-메톡시페닐)-1-헥산올 메실레이트
클로로포름(100ml)중의 2,6-디메틸아니졸(12.0g)의 용액에 브롬을 약 5°에서 2시간 동안 교반시키고 20 내지 25°로 가온되도록 한다. 반응혼합물을 얼음-물에 붓고 상들을 분리시킨다. 클로로포름상을 물, 중황산나트륨 수용액, 그리고 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 감압하에 농축시켜 3,5-디메틸-4-메톡시브로모벤젠을 수득한다.
THF에서의 3,5-디메틸-4-메톡시브로모벤젠(8.0g)을 20 내지 25°에서 마그네슘 부스러기(1.1g), 요오드 결정 및 THF(25ml)의 혼합물에 적가한다. 이 혼합물을 18시간 동안 환류시킨다. 그리냐르 시약을 20 내지 25°에서 냉각시키고, THF(60ml)중의 시클로헥사논(4.0g)의 용액을 5분간에 걸쳐서 가한다.
이 혼합물을 20 내지 25°에서 교반시키고, 6시간 동안 환류시킨다.
이 용액을 염화암모늄 포화 수용액으로 급냉시키고, 생성물을 에테르(2회)로추출한다. 에테르 추출물을 물로, 그리고 염수로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음 감압하에 45°에서 농축시켜 목적 알코올을 얻고, 이 화합물의 구조는 NMR로 지지된다.
이 알코올(7.85g)을 크롬 트리옥사이드(18.4g)를 빙초산(25ml)중에서 20 내지 25°에서 나누어 가한다.
온도를 35°로 올리고 약 15분간의 유도기간을 갖는다. 이 혼합물을 수욕조로 간혹 냉각시키면서 28 내지 32°로 유지시킨다. 발열반응이 끝난후 반응물을 추가로 1시간 교반하고 얼음(1ℓ)에 붓는다.
생성물을 클로로포름(3회)으로 추출하고, 추출물을 물(100ml) 그리고 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 농축시킨다. 농축물을 수산화나트륨 수용액에 용해시키고 에테르(2회)로 세척한다. 염기성 수성상을 냉각시키고 활성탄으로 처리한 다음 여과하고 염산(12N)으로 산성화시킨다. 생성물을 클로로포름(2회)으로 추출하고 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 농축시켜 케토산을 수득한다.
보란-테트라하이드로푸란(1N, 40ml)을 THF(50ml)중의 케토산(5.1g)의 얼음냉각 용액에 주입시킨다. 이 용액을 5°에서 0.5시간 동안, 그리고 20 내지 25°에서 20시간 동안 교반한다.
이 용액을 염산수용액으로 급냉시킨다. 상들을 분리하고 수성상을 에테르로 추출시킨다. 추출물을 물로, 그리고 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음 농축시킨다. 농축물을 파르병에서 초산(90ml), 무수 에탄올 (20ml) 및 농염산(6ml)에 용해시킨다. 탄소상 팔라듐(10%, 2.65g)을 가하고 혼합물에 50psi의 수소를 채운다. 4.5시간 후에 수소섭취가 끝난다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 에탄올로 세척한다. 여액을 감압하에 농축시키고 물로 희석시킨 다음 생성물을 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 포화 중탄산나트륨, 물, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음 농축시킨다. 농축물(3.2g)을 수산화나트륨(20%, 25ml) 및 메탄올(10ml)의 혼합물에서 1시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 냉각시키고 에테르(2회)로 추출시킨다. 에테르 추출물들을 물로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음 농축시킨다.
염화메틸렌(10ml)중의 메탄설포닐 클로라이드(1.18g)의 용액을 염화메틸렌(50ml)중의 농축물(2.1g) 및 트리에틸아민(1.7ml)의 얼음 냉각용액에 가한다. 이 혼합물을 교반시키고 물, 중탄산나트륨 용액으로 세척한 다음 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
[제조예 NA-24]
3-옥소-1-시클로헥센 부탄알
부틸마그네슘 클로라이드(2.0M, 20.0ml)를 20분에 걸쳐서 4-클로로-1-부탄올(4.05g) 및 THF(40.0ml)의 용액에 적가한다. 생성용액을 20분간 교반시키고 20분에 걸쳐서 마그네슘(1.46g) 및 THF(5.0ml)의 혼합물에 적가한다. 생성된 따뜻한 혼합물을 3시간 동안 환류가열시키고, 얼음욕조에서 냉각시킨다. 그런다음 3-에톡시-2-시클로헥센-1-온(5.39ml) 및 THF(20.0ml)의 용액을 20분에 걸쳐서 적가한다.생성된 용액을 20 내지 25°로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반시킨다. 에테르 및 염산(1%)을 사용한 산성처리 및 초산 에틸/헥산(4/1)으로 용출시킨 플래쉬크로마토그라피로 정제시켜 오일로서 3-(4-하이드록시부틸)-시클로헥스-20-엔-1-온을 수득한다.
IR(니이트) 3413, 2942, 1664, 1600, 1257, 1185cm-1
MS(EI) m/e(상대 %) 168(25), 123(25), 97(40), 82(36), 55(44), 42(100).
문헌[Corey, Tetrahedron Lett. 2647(1975)]의 공정에 따라서 3-(4-하이드록시부틸)-시클로헥스-2-엔-1-온(539mg), 피리디늄 디크로메이트(2.05g) 및 염화메틸렌(8.0ml)의 혼합물을 20내지 25˚에서 25시간 동안 교반시킨다. 반응물을 에테르로 희석시키고, 여과한 다음 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축시켜 표제화합물을 수득한다.
IR(니이트) 2950, 1724, 1666, 1255, 1193, 888cm-1
[제조예 NA-25]
3-옥소-1-시클헥산알
제조예 NA-24의 일반공정에 따르고, 6-클로로-1-핵산올을 사용하는 것을 제외하고는 중요한 변경없이 실시하여 표제화합물을 수득한다.
IR(니이트) 2338, 1730, 1667, 1254, 1193cm-1
[제조예 NA-26]
3-옥소-1-시클로헥센 프로판알
2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥살란(14.8g) 및 THF(76ml)의 용액을 35분에 걸쳐서 마그네슘(3.98g) 및 THF(27.1ml)의 혼합물에 적가한다 생성된 혼합물을 20내지 25˚에서 1.5시간 동안 교반시키고 얼음욕조에서 0°로 냉각시킨다. 3-에톡시-2-시클로헥센-1-온(8.45g) 및 THF(27.0ml)의 용액을 20분간에 걸쳐서 적가한다. 생성된 용액을 0˚에서 1시간, 그리고 20 내지 25°에서 30분간 교반시킨다. 에테르 및 염산(1%)을 사용하여 산성처리하고, 초산에틸/헥산(4/1-1/0)로 용축시킨 플래쉬 크로마토그라피로 정제하여 3-(2-(1,3-디옥소란-2-일)에틸)시클로헥스-2-엔-1-온을 오일로서 수득한다.
IR(니이트) 2950,2886,1667,1138cm-1
3-(2-(1,3-디옥소란-1-일)에틸)시클로헥스-2-엔-1-온(3.00g), 아세톤(60.0ml) 및 퍼클로르산(3N, 10.0ml)의 용액을 20 내지 25°에서 4시간 동안 교반시킨다. 중탄산나트륨 포화 수용액을 가하고 혼합물을 농축시킨다. 수성처리에 의해 표제 화합물을 수득한다.
IR(니이트) 2950, 1720, 1666, 1257, 1194, 969.732com-1.
[제조예 NA-27]
4-페녹시-1-브로모부탄
[1200-03-9]
[실시예 1]
4-[4,6-비스(1-피롤리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]-1-페페라진헥산올(Ⅱ/A-45)
6-브로모헥산올(0.905g), 2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-(1-피페라지닐)-1,3,5-트리아진(PCT 86/01797, 제조예 A-45, 1.517g), 탄산칼륨(0.346g) 및 요오드화 나트륨 (0.075g)의 혼합물을 아세토니트릴(105ml)중에서 환류하에 4,5시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 농축시키고 잔사를 염화메틸렌과 중탄산칼륨(1N)에 분배시킨다. 상들을 분리시키고, 유기상을 물과 염수로 세척한 다음 황산나트륨에 여과시키고 농축시킨다.
잔사를 메탄올/염화메틸렌(5/95)에서 포장된 실리카겔(230g)상에서 크로마토그라피시킨다. 5% 메탄올/염화메틸렌(3/1), 이어서 10% 메탄올/염화메틸렌(2/1)으로 용출시킨다. 분획물 50ml를 모으고, 분획물 61내지 78을 꺼내어 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 1A]
4-[4,6-비스(1-피롤리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]-1-피페라진헥산올 메탄설포네이트(Ⅱ/A-45)
4-[4,6-비스(1-피롤리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]-1-피페라진헥산올 (실시예 1, 1.22g) 및 염화메틸렌/에테르(1/1, 30ml)의 혼합물을 에테르(15ml)중의 메탄설폰산(0.28g)의 용액과혼합시킨다. 이 혼합물을 농축시키고 잔사를 메탄올/에테르로부터 2회 결정화시켜 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 2 내지 16]
칼럼 A와 칼럼 B에 대해서는 챠아트 D를 참조할 것.
실시예 1의 일반공정에 따르고, (a) 목적하는 알킬아민(Ⅱ)의 비-아민 부분에 상응하는 비-아민 할라이드 또는 메실레이트(컬럼 A) 및 (B) 목적하는 알킬아민(Ⅱ)의 아민 부분에 상응하는 아민(컬럼 B)으로부터 출발하는 것을 제외하고는 중요한 변경없이 실시하여 알킬아민(Ⅱ, 칼럼 C)을 수득한다. :
Figure kpo00006
Figure kpo00007
[실시예 2A 내지 16A]
실시예 1A의 일반공정을 따르고, 실시예 2내지 16의 알킬아민(Ⅱ)과 적절한 산을 사용하는 것을 제외하고는 중요한 변경없이 실시하여 실시예 2A 내지 16A의 상응하는 알킬아민(Ⅱ)의 염들을 수득한다.
Figure kpo00008
[실시예 17]
3,6-비스(2-피리디닐)-4-피리다진 헥산올(Ⅱ/A-55)
톨루엔(50ml)중에서 8-[(테트라하이드로피란-2-일)옥시]-1-옥틴 (제조예 NA-6, 1.5g) 및 3.6-비스(2-피리디닐)-1,2,4,5-테트라진(1.68g)의 혼합물을 환류하에 약 48시간동안 가열한다. 이 혼합물을 농축시키고 잔사를 아세톤/여화메틸렌(20/80)에서 포장된 실리카겔(200g)상에서 크로파토그라피시킨다. 아세톤/염화메틸렌(1/99 1리터 및 20/80 3리터)으로 용출시킨다. 적절한 분획물들을 모아서 표제화합물의 테트라하이드로피라닐 에테르를 수득한다. 이 화합물(1.23g), 아세톤(45ml, 메탄올이 바람직하다) 및 염산(1N, 5ml)의 혼합물을 20 내지 25°에서 하룻밤 정치시킨다. 혼합물을 농축시키고 에테르로 추출한다. 추출물들을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시켜 오일을 수득한다. 이 오일을 실리카겔상에서 메탄올/염화메틸렌(5/95)으로 용출시켜 그로마토그라피시킨다. 적절한 분획물들을 모아서 표제 화합물을 얻는다.
[실시예 17A]
3,6-비스(2-피리디닐)-4-피리다진 헥산올 디하이드로 클로라이드
3,6-비스(2-피리디닐)-4-피리다진 헥산올 (실시예 17, 0.167g)을, 염산(2 당량)을 함유하는 물(6ml)에 용해시키고 여과한 다음 동결건조시켜 표제화합물을 수득한다.
[실시예 18]
[4-(2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐)-1-피페라진]-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카복사미드(Ⅲ/A-22)
THF(10ml) 중의 6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카복실산(1.0g)을 수회의 배치로 1,1-카보닐디이미다졸(0.64g)에 가한다. 혼합물을 20 내지 25°에서 30분간 교반시키고 이때 THF(10ml)중의 2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-(1-피페라지닐)피리미딘(제조예 A-22, 1.2g)의 슬러리를 이 혼합물에 서서히 진입시킨다. 마지막 흔적의 아민을 THF(5내지 10ml)로 씻어 반응물에 넣는다. 혼합물을 18시간동안 교반시키고 용매를 감압하에 제거시킨다. 잔사를 클로로포름(75ml)에 용해시키고, 물(75ml)로 세척한다음 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압으로 제거하여 잔사를 얻는다. 이 물질을 실리카겔(100g)상에서 헥산중의 50%초산에틸로 용출시켜 플래쉬크로마토그라피를 실시하여 고체를 수득하고, 초산에틸로부터 결정화시켜 표제화합물을 수득한다.
[실시예 19]
[4-(3-(N-에틸아미노)피리드-2-일)-피페라진-1-일)-메틸]-6-하이드록시 -2,5,7,8 -테트라메틸크로만-2-카복사미드 (Ⅲ/A-47)
실시예 18의 공정을 따르고, 4-[3-(에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(제조예 A-47)을 사용하는 것을 제외하고는 중요한 변경없이 실시하여 표제화합물을 수득한다.
[실시예 20]
[4-(2,6-비스(피리딘-2-일) 피리미딘-4-일)피페라진-1-일]-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카복사미드(Ⅲ/A-51)
실시예 18의 일반 공정을 따르고, [4-(2,6-비스(2-피리디닐)-4-일) 피페라진(제조예 A-51)을 사용하는 것을 제외하고는 중요한 변경없이 실시하여 표제화합물을 수득한다.
[실시예 21]
2-[[4-(2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐)-1-피페라지닐]메틸]-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-올 (Ⅲ/A-22)
리튬 알루미늄 하이드리드 (0.55g) 및 THF(50ml)의 현탁액에 25°에서 20 내지 30분간에 걸쳐서 THF(50ml)중의 [4-(2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐)-1-피페라진]-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카복사미드(실시예 18,3.5g)의 용액을 적가한다. 혼합물을 20 내지 25°에서 18시간 동안 교반시키고 0°로 냉각시킨 다음 30분 동안 교반하면서 물(0.06ml), 수산화나트륨수용액(10%, 0.6ml) 및 물(1.5ml)로 적가방식으로 처리한다. 혼합물을 셀라이트로 여과시시키고, 고체를 초산에틸(50ml, 2회)로 세척하고 세척물과 여과물을 모아서 감압하에서 농축시킨다. 잔사를 여화메틸렌(150ml)에 용해시키고, 물로 세척한 다음 황산 나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 실리카겔(100g)상에서 초산에틸중의 헥산(33/67)으로 용출시켜 플래쉬 크로마토그라피를 실시하여 잔사를 얻고 이를 에테르 및 헥산으로부터 결정화시켜 표제화합물을 수득한다.
[실시예 22]
2-[[4-[3-(에틸아미노)-2-피리디닐]-1-피페라지닐]메틸]-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸벤조피란-6-올 (Ⅲ/A-47)
실시예 21의 일반공정을 따르고, [4-(3-(N-에틸아미노)피리드-2-일)피페라진-1-일)메틸]-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카복사미드(실시예 19)로부터 출발하는 것을 제외하고는 중요한 변경없이 실시하여 표제화합물을 수득한다.
[실시예 22A]
2-[4-[3-(N-에틸아미노)피리드-2-일)-피페라진-1-일)메틸]-6-하이드록시 -2,5,7,8-테트라메틸크로만하이드로클로라이드(ⅢA/-47)
2-[4-[3-(에틸아미노)피리드-2-일)-피페라진-1-일)메틸]-6-하이드록시 -2,5,7,8-테트라메틸크로만(실시예 22)의 에테르용액에 에테르 중의 염화수소 포화용액을 첨가하여 염화 수소부가염을 제조한다. 용매를 감압에서 제거하고 메탄올 및 에테르로부터 생성물을 결정화시켜 부분적으로 수화된 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 23]
2-[4-[2,6-비스피리드-2-일)피리디딘-4-일)피페라진-1-일)메틸]-6-하이드록시-2,5,7,8 -테트라메틸크로만(Ⅲ/A-51)
6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카복실산(5.0g), 메탄올(100ml) 및 p-톨루엔설폰산(5mg)의 혼합물을 환류하에 18시간동안 가열시킨다. 혼합물을 20 내지 25°로 냉각시키고, 고체를 수집한 다음 에테르로 세척하고 건조시켜 메틸-6-하이드록시 -2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카복실레이트를 수득한다. THF(50ml)중의 메틸-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카복실레이트를 0°에서 15 내지 20분간에 걸쳐서 THF(50ml)중의 리튬 알루미늄 하이드리드(1.58g)의 현탁액에 적가한다. 혼합물을 0°에서 30분간, 그리고 20 내지 25°에서 18시간동안 교반시킨다. 혼합물을 0°로 냉각시키고, 초산 에틸(10ml), 물(1.6ml), 수산화나트륨수용액(15%, 1.6ml), 그리고 물(48.8ml)을 적가하여 급냉시킨다. 혼합물을 0˚에서 30분간, 교반시키고, 여과한다. 고체를 THF(25ml, 2회)로 세척한다. 세액과 여액을 감압하에 농축시키고, 잔사를 초산에틸(150ml)에 용해시킨 다음 물(100ml)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 감압에서 용매를 제거하여 고체를 수득한다. 고체 (3.0g), 피이딘(3ml) 및 크로로포름(15ml)의 혼합물을 0°로 냉각시킨다. 이 혼합물에 P-톨로엔설포닐 클로라이드(3.6g)를 소량씩 수회로 나누어 가한다.
혼합물을 15˚에서 3일간 정치시키고 클로로포름(50ml)을 가한다. 혼합물을 물(100ml), 염산수용액(5%, 100ml)으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 감압에서 용매를 제거하여 불순한 토실레이트 (5.0g)를 수득한다. 불순한 토실레이트를 120˚에서 5시간 동안 피페라진(21.5g)과 함께 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 디클로로메탄(150ml)과 물 (100ml)로 분배시킨다. 상들을 분리시키고,유기상은 물(100ml)로 세척한 다음 황산 나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압에서 제거하여 오일을 수득한다. 이 물질을 실리카겔(200g)상에서 암모니아, 메탄올 및 초산에틸(0.5/4.5/95)로 용출시켜 플래쉬 크로마토그라피시킨다. 적절한 분획물들을 모으고 농축시켜 잔사를 수득한다. 잔사(0.3g), 클로로디피리디닐 -피리미닌(J.A.C.S., 32, 1591(1967), 0.27g), 탄산칼륨(0.14g) 및 아세토니트릴(15ml)혼합물을 2일동안 환류가열시킨다. 용매를 감압에서 제거하고, 잔사를 염화 메틸렌(30ml)과 물 (30ml)에 분배시킨다. 상들을 분리시키고, 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시킨 다음 용매를 감압에서 제거하여 고체를 수득한다. 이 물질을 실리카겔(30g)상에서 암모니아, 메탄올, 초산에틸(1/9/90)로 용출시켜 플래쉬 크로마토그라피를 실시하여 고체를 얻고, 이를 초산 에틸로부터 결정화하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 24]
2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[[4-[2-[4-(2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐)-1-피페라지닐]에틸]-1-피페라지닐)메틸]페놀(Ⅰ/A-53)
염화메틸렌(5ml)중의 메탄설포닐 클로라이드 (0.29g)의 용액을 4-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐)페틸]-1-피페라진 에탄올 (0.8g) 및 트리에틸아민(0.25g)의 교반 용액에 적가하고, 염화메틸렌(10ml)을 0°에서 가한다. 혼합물을 0°에서 30분간,이어서 20 내지 25°에서 1시간동안 교반시킨다. 혼합물을 물로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시킨 다음 용매를 감압에서 제거하여 오일을 수득한다. 이 오일을 실리카겔(60g)사에서 메탄올/초산에틸(5/95)로 용출시켜 플래쉬 크로마토그라피 시킨다. 적절한 분획물을 모아서 농축시켜 목적하는 메실레이트를 수득한다. 아세토니트릴(5ml), 2,6 -비스-(1-피롤리디닐)-4-(1-피페라지닐)-피리미딘(0.3g) 및 탄산칼륨(0.13g)을 메실레이트에 가한다. 혼합물을 4시간동안 환류가열시키고, 냉각시킨 다음 용매를 감압에서 제거한다. 잔사를 염화메틸렌(25ml)에 용해시키고, 물로 세척한 다음 탄산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 잔사를 얻고, 이를 실리카겔(60g)상에서 초산에틸/헥산(33/67)으로 용출시켜 플래쉬 크로마토그라피를 실시하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 24A]
2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[[4-[2-(2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐)-1-피페라지닐]에틸-1-피페라지닐]메틸]페놀 푸마레이트(1:1)
메탄올중에서 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[[4-[2-[4-(2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐-1-피페라지닐]에틸]-1-피페라지닐]메틸]페놀(실시예 24)에 푸마르산(84mg)을 첨가하여 표제화합물인 푸마레이트염을 수득한다.
[실시예 25]
4-[4-[6-(4-메톡시페녹시)헥실]-1-피페라지닐]-2,6-비스(1-피롤리디닐)피리미딘(Ⅰ/A-22)
P-톨루엔설포닐 클로라이드(2.34g)를 피리딘중의 4-(6-하이드록시 -헥실옥시)아니졸(제조예 NA-11, 2.5g)의 혼합물(미리 약 15°로 냉각시킴)에 가한다. 혼합물을 약 -15˚에서 24시간동안 정치시키고 20 내지 25°에서 4시간동안 가온시킨다. 혼합물을 에테르(200ml)에 용해시키고 냉염산수용액(10%, 200ml)으로 세척한다. 상들을 분리시키고 에테르상을 물, 중탄산나트륨 포화수용액, 염수로 세척한 다음 황산 나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압에서 제거하여 불순한 토실레이트를 수득한다. 이 토실레이트(0.64g)에 2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-(1-피페라지닐)피리미딘(제조예 A-22, 0.56g), 탄산 칼륨(260mg) 및 아세토니트릴(20ml)을 가한다. 혼합물을 2.5시간 동안 환류가열시키고 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 클로로포름(75ml)과 물(75ml)에 분배시킨다. 유기상을 황산나트륨 상에 건조시키고 감압하에 용매를 제거하여 고체를 얻고 이를 초산 에틸로부터 결정화시켜 표제화합물을 수득한다.
[실시예 26]
N-에틸-2-[4-[6-(4-메톡시페녹시)헥실]-1-피페라지닐]-3-피리딘아민(Ⅰ/A-47)
토실레이트(실시예 25, 0.66g), 4-[3-(에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(제조예 A-47, 1.2g), 탄산칼륨(0.44g) 및 아세토니트릴(10ml)의 혼합물을 2.5시간동안 환류가열시킨다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 클로로포름(30ml) 및 물(30ml)에 분배시킨다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압에서 제거하여 오일을 수득한다. 오일을 실리카겔상에서 초산 에틸로 용출시켜 플래쉬 크로마토그라피시킨다. 적절한 분획물을 모아서 표제화합물을 수득한다.
[실시예 26A]
N-에틸-2-[4-[6-(4-메톡시페녹시)헥실]-1-피페라지닐]-3-피리딘아민 푸마레이트
N-에틸-2-[4-[6-(4-메톡시페녹시)헥실]-1-피페라지닐]-3-피리딘아민 (실시예 26)을 메탄올(10ml)에 용해시키고, 푸메르산(0.24g)을 가한 다음 혼합물을 20 내지 25°에서 30분간 정치시킨다. 혼합물을 에테르로 혼탁시키고 약 15°에서 결정화시켜 표제화합물을 수득한다.
[실시예 27 내지 39]
칼럼 A 및 칼럼 B에 대해서는 챠아트 E참조.
실시예 25 및 26의 일반공정에 따르고, 칼럼 A의 비-아민(NA-#) 및 칼럼 B의 아민(A-#)으로부터 출발하는 것을 제외하고는 중요한 변경없이 실시하여 칼럼 C의 상응하는 방향족 아민(Ⅰ)을 수득한다.
Figure kpo00009
드라이 아이스/아세톤 욕조에서 -78°로 미리 냉각시킨, 옥살릴 클로라이드(2.0ml) 및 디클로로메탄(20ml)의 교반용액에 5분간에 걸쳐서 DMSO(3.4ml) 및 염화 메틸렌(5ml)의 용액을 적가한다. 이 혼합물을 -78°에서 5분간 교반시키고, 얼음욕조에서 0°로 가온시킨다. 이 혼합물에 염화 메틸렌(15ml)중의 4-(2-하이드록시에톡시)페놀(1.54g)용액을 10내지 15분간 걸쳐서 적가한다. 혼합물을 0°에서 30분간 교반하고 트리에틸아민(7ml)을 적가한 다음 혼합물을 20 내지 25°로 가온시킨다. 혼합물을 염화 메틸렌(25ml)으로 희석시키고, 염산(5%, 50ml)으로, 그리고 물(50ml)로 2회 세척한 다음 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에서 제거하여 오일을 얻고, 이를 실리카겔(25g)상에서 초산 에틸/헥산(33/67)으로 용출시켜 플래쉬 크로마토그라프를 실시하여 4-하이드록실페닐 아세트알데히드를 수득하고, 여기에 즉시 2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-(1-피페라지닐)피리미딘(제조예 A-22, 0.79g) 및 메탄올을 가한다. 이 혼합물에 나트륨 시아노보 하이드리드 (0.16g)을 가하고 합물을 20 내지 25°에서 18시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 염산수용액(10%, 10ml)으로 0°에서 처리하고 메탄올을 감압에서 제거한다. 잔사를 초산에틸 (50ml)과 물(40ml)에 분배시킨다. 0°에서 수산화칼륨수용액(45%)으로 수성상의 pH를 8로 올린 다음 염화 메틸렌(2×50ml)으로 추출한다. 추출물들을 모으고 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 용매를 감압에서 제거하여 포움을 얻고, 이를 실리카겔(35g)상에서 헥산/초산 에틸(33/67)로 용출시켜 플래쉬 크로마토그라피를 실시하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 41]
1-[4-메톡시-3,6-디메틸페닐-2-하이드록시프로필]-4-[2,6-(비스(1-피롤리디닐))피리미딘-4-일)피페라진](Ⅰ/A-22)
클로로아세톤(1.00g), 2.6-비스(1-피롤리디노)-4-(1-피페라지닐)피리미딘(제조예 A-22, 3.02g) 및 탄산 칼륨(1.32g)의 혼합물을 아세토니트릴(50ml)중에서 24시간동안 교반시킨다. 반응혼합물을 염화 메틸렌과 중탄산 나트륨수용액에 분배시킨다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 실리카겔상에서 2내지 3% 메탄올/염화 메틸렌으로 용출시켜 크로마토그라피하여 일정한 NMR을 갖는 2,4-비스(1-피롤리디노)-4-(1-피페라지닐)피리미딘의 메틸 케톤 유도체를 수득한다.
2,6-디메틸-4-브로모아니졸(1.62g) 및 분말화된 마그네슘(181ml)의 혼합물을 무수 THF(20ml)에서 6시간 동안 환류시킨다. 이 혼합물을 무수 THF(20ml)에서 6시간동안 환류시킨다. 이 혼합물을 무수 THF(20ml)중의 메틸 케톤 유도체의 용액에 가한다. 혼합물을 35°에서 18시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 염화메틸렌과 중탄산 나트륨수용액에 분배시킨다. 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 실리카겔상에서 2내지 3% 메탄올 /염화 메틸렌으로 용출시켜 크로마토그라피하여 표제화합물을 수득한다.
[실시예 42]
1-[4-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)부틸)]-4-(2,6-비스(1-피롤리디닐)피리미딘-4-일)피페라진 (Ⅰ/A-22)
염화 메틸렌중의 4-[3,5-디메틸-4-메톡시페닐]부탄올(600mg), 메탄설포닐 클로라이드(490mg) 및 트리에틸아민(460mg)의 용액을 0°에서 1시간동안 교반시킨다. 반응혼합물을 염화 메틸렌과 중탄산 나트륨수용액에 분배시킨다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 실리카겔상에서 메탄올/염화메틸렌(4/96)으로 용출시켜 크로마토그라피하여 오일을 수득한다.
[실시예 42A)
1-[4-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)부틸]-4-(비스(1-피롤리디닐)피리미딘-4-일)피페라진 메탄설포네이트
1-[4-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)부틸]-4-(비스(1-피롤리디닐)피리미딘-4-일)피페라진(실시예 42)을 THF에서 메탄설폰산(180mg)으로 처리하여 표제화합물을 수득한다.
[실시예 42']
1-[4-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)부틸]-4-(비스(1-피롤리디닐)피리미딘-4-일)피페라진
4-[3,5-디메틸-(4-메톡시페닐)) 부탄올 (1.26g)을 0°에 염화메틸렌(15ml)중에서 메탄설포닐 클로라이드(0.57ml) 및 트리에틸아민(0.73g)으로 처리한다. 혼합물을 냉수와 염화메틸렌에 분배시킨다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 아세토니트릴(20ml)중에서 20시간동안 2,4-비스(1-피롤리디노)-4-(1-피페라지닐)피리미딘(제조예 A-22, 2.00g), 탄산칼륨(0.960mg) 및 요오드화 칼륨(400mg)과 함께 교반시킨다. 반응 혼합물을 염화메틸렌과 중탄산나트륨 수용액에 분배시킨다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 실리카겔상에서 메탄올/염화메틸렌(2/98)으로 용출시켜 크로마토그라피하여 표제화합물을 얻고 이를 정치시켜 결정화시킨다.
[실시예 42B]
1-[4-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)부틸]-4-(비스(1-피롤리디닐))피리미딘-4-일)피페라진 디하이드로클로라이드
1-[4-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)부틸)]-4-(비스(1-피롤리디닐)피리미딘-4-일)피페라진(실시예 42')을 아세톤에 용해시키고, 염화수소 기체로 포화된 에테르 과량으로 처리한다. 염을 여과하고, 에테르에 연마시킨 다음 감압하에 건조시켜 표제화합물을 수득한다.
[실시예 43]
2-[4-(4-(3,5-디메틸-4-메톡시페닐)부틸)피페라진-1-일]-N-에틸-3-피리딘아민(ⅠA-47)실시예 42'의 일반공정에 따르고, 4-[3-(에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(제조예 A-47, 1.00g)으로부터 출발하는 것을 제외하고는 중요한 변경없이 실시하여 표제화합물을 수득한다.
[실시예 43A]
2-[4-(4-(3,5-디메틸-4-메톡시페닐)부틸)피페라진-1-일]-N-에틸-3-피리딘아민 디하이드로클로라이드
2-[4-(4-(3,5-디메틸-4-메톡시페닐)부틸)피페라진-1-일]-N-에틸-3-피리딘아민(실시예 43)을 에테르/아세톤에 용해시키고, 염화수소 기체로 포화된 에테르 과량으로 처리한다. 염을 여과하고, 감압하에 건조시켜 표제화합물을 수득한다.
[실시예 44]
2-[4-(4-(3,5-디메틸-4-하이드록시페닐)부틸)피페라진-1-일]-N-에틸-3-피리딘아민(Ⅰ/A-47)
아세토니트릴(50ml)중의 4-[2,6-디메틸-1-하이드록시-4-페닐]부탄올 (제조예 NA-15, 4.22g)을 4-[3-(에틸아미노)-2-피리디닐]-피페라진(제조예 A-47, 2.68g), 탄산칼륨(1.72g) 및 요오드화 칼륨(0.8g)으로 처리한다. 반응물을 50°에서 20시간 동안 가열시킨다. 반응 혼합물을 염화메틸렌과 중탄산나트륨 수용액에 분배시킨다. 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 실리카겔상에서 메탄을/염화메틸렌(3/97)으로 용출시켜 크로마토그라피하여 페놀 O-메실레이트 알킬화 생성물을 수득한다. O-메실레이트를 메탄올(60ml)중에서 수산화 나트륨(50%, 11ml)으로 가수분해시키고 50°에서 10시간동안 가열한다.(탄산칼륨, 메탄올 및 물은 O-메실레이트를 가수분해시키지 않는다). 염산으로 이 혼합물을 산성으로 만들고 중탄산나트륨 수용액으로중화시킨다. 혼합물을 염화메틸렌으로 추출시킨다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켜 일정한 NMR을 갖는 표제화합물을 수득한다.
[실시예 44A]
2-[4-(4-(3,5-디메틸-4-하이드록시페닐)부틸)피페라진-1-일]-N-에틸-3-피리딘아민디하이드로클로라이드
2-[4-(4-(3,5-디메틸-4-하이드록시페닐)부틸)피페라진-1-일]-N-에틸-3-피리딘아민 (실시예 44)을 초산에틸에 용해시키고, 염화수소 기체로 포화시킨 에테르 과량으로 처리한다. 이 염을 여과하고 감압하에 건조시켜 표제화합물을 수득한다.
[실시예 45]
1-[4-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)부틸)]-4-(디(1-피롤리디닐))피리미딘-4-일)피페라진(Ⅰ/A-22)
실시예 44의 일반공정에 따르고, 2,4-비스(1-피롤리디노)-4-(1-피페라지닐)피리미딘(제조예 A-22, 3.93g)으로부터 출발하는 것을 제외하고는 중요한 변경없이 실시하여표제화합물을 수득한다.
[실시예 45A]
1-[4-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)부틸)]-4-(디(1-피롤리디닐)피리미딘-4-일)피페라진 디하이드로클로라이드
1-[4-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)부틸)]-4-(디(1-피롤리디닐)피리미딘-4-일)피페라진(실시예 45)을 초산에틸에 용해시키고, 염화수소기체로 포화시킨 에테르 과량으로 처리한다. 이 염을 여과하고 감압하여 건조시켜 표제화합물을 수득한다.
[실시예 46]
1-(4-메톡시페녹시)-6-[3,6-비스(2-피리디닐)-4-피리다지닐]-헥산(Ⅰ/A-55)
실시예 17의 일반공정에 따르고, 8-(4-메톡시페녹시)-1-옥틴(제조예 NA-18)으로부터 출발하는 것을 제외하고는 중요한 변경없이 실시하여 표제화합물을 수득한다.
[실시예 47]
2,6-[디메틸-4-(3-2,4비스(1-피롤리디닐)-6-피리미디닐)피페라지닐)프로필]페놀(I/A-22)
[파트 Ⅰ]
2,6-디메틸-4-[3-(2,4-비스(1-피롤리디닐)-6-피리미디닐]피페라지닐)프로필페놀 O-메실레이트
3-(3,5-디메틸-4-하이드로시페닐)프로판올 비스메실레이트(제조예 NA-19, 1.1g), 요오드화 칼륨, 분말화된 탄산칼륨(1.38g) 및 2,4 -비스(1-피롤리디노)-4-(1-피페라지닐) 피리미딘(제조예 A-22, 1.61g)의 혼합물을 아세토니트릴(50ml)중에서 72시간 동안 환류시킨다. 이 혼합물을 냉각시키고 물과 염화메틸렌으로 희석시킨다. 상들을 분리시키고 유기상을 물로 세척한 다음 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축시킨다. 농축물을 실리카겔(230 내지 400 메쉬)상에서 메탄올/클로로포름(2.5/97.5)으로 용출시켜 플래쉬 크로마토그라피시킨다. 적절한 분획물들을 모아서 메실레이트를 수득한다.
[파트 Ⅱ]
2.6-디메틸-4-[3-(2,4 -비스(1-피롤리디닐)-6-피리미디닐)피페라지닐]프로필페놀
수산화나트륨수용액 (25%, 100ml) 및 메탄올(20ml)중의 2,6-디메틸-4-[3-(2,4-비스(1-피롤리디닐)-6-피리미디닐)피페라지닐)프로필]페놀 -O-메실레이트 (파트 Ⅰ, 1.0g)을 질소기류하에 50°에서 20시간동안 교반시킨다. 혼합물을 냉각시키고, 메탄올을 감압하에 제거한다. 수층을 염산수용액(10%)으로 산성화시키고, 중탄산 나트륨 포화수용액으로 pH를 8로 조절한다. 생성물을 염화메틸렌(2회)으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 농축시킨다. 농축물을 에테르/헥산으로부터 결정화시켜 표제화합물을 수득한다.
[실시예 47A]
2.6-디메틸-4-[3-(2,4-비스(1-피롤리디닐)-6-피리미디닐)피페라지닐]프로필]페놀 0.25수화물
[실시예 48]
4-[3-(4-(3-(N-에탈아미노)피라딘-2-일)피페라진-1-일)프로필]2,6-디메틸페놀(Ⅰ/A-47)실시예 47(파트 Ⅰ 및 Ⅱ)의 일반공정에 따르고, 4-[3-(에틸아미노)-2-피리디닐]-피페라진(제조에 A-47)을 사용하는 것을 제외하고는 중요한 변경없이 실시하여 표제화합물을 수득한다.
[실시예 49]
2,6-비스(1-피폴리디닐)-4-[4-(3-(3,5-디메틸-4-메톡시페닐)프로필)피페라지닐]피리디민(Ⅰ/A-22)
제조예 NA-19 파트 Ⅱ(단, 1당량의 메실레이트를 사용) 및 실시예 47 파트 Ⅰ의 일반공정에 따르고 단 3-(3,5-디메틸-4-메톡시페닐-1-프로판올(제조예 NA-20) 및 2,4-비스(Ⅰ-피롤리디노)-4-(1-피페라지닐)피리미딘(제조예 A-22)으로부터 출발하는 것을 제외하고는 중요한 변경없이 실시하여 표제화합물을 수득한다.
[실시예 50]
N-에틸-2-[4-(3-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)프로필]-1-피페라지닐]-3-피리딘아민(Ⅰ/A-47)실시예 49의 일반공정에 따르고, 4-[3-(에틸아미노)-2-피리디닐]-피페라진(제조예 A-47)으로부터 출발하는 것을 제외하고는 중요한 변경없이 실시하여 표제화합물을 수득한다.
[실시예 51]
4-[2-[4-(2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐-1-피페라지닐]에틸]-2,6디메틸페놀(Ⅰ/A-22)
제조예 NA-19 파트Ⅱ 및 실시예 47의 일반공정에 따르고, 2-(3,5-디메틸-4-하이드록시페닐)-1-에탄올(제조예 NA-21) 및 2,4-비스(1-피롤리디노)-4-(1-피페라지닐)피리미딘(제조예 A-22)으로부터 출발하여 표제화합물을 수득한다.
[실시예 52]
4-[2-[4-(3-(에틸아미노)-2-피리디닐]-1-피페라지닐]-에틸]-2,6 -디메틸페놀(Ⅰ/A-47)
제조예 NA-19파트 Ⅱ 및 실시예 47의 일반공정에 따르고, 2-(3,5-디메틸 -4-하이드록시페닐)-1-에탄올 (제조예 NA-21) 및 4-[3-(에틸아미노)-2-피리디닐]-피페라진(제조예 A-47)으로부터 출발하여 표제화합물을 수득한다.
[실시예 53]
4-[비스-(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐]-1-[2-(6,7-디메톡시-이소크로밀)에트-1-일]피페라진(V/A-22)
무수 아세토니트릴(40ml)중의 6,7-디메톡시-1-[2-클로로에틸]이소크로만(2.58g), 2.4 -비스(1-피롤리디노)-4-(1-피페라지닐)피리미딘(제조예 A-22, 0.32g), 탄산칼륨(1.32 g) 및 요오드화 칼륨(0.88g)의 용액을 50˚에서 20시간 동안 교반시킨다.
반응 혼합물을 염화메틸렌과 중탄산나트륨 수용액에 분배시킨다.
유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 실리카겔상에서 메탄올/염화메틸렌(3/97)으로 용출시켜 크로마토그라피 하여 표제화합물을 수득한다.
[실시예 54]
2,4-비스-(1-피롤리디닐)-6-[4-[2-[2-[(1,3,4,5-테트라하이드로-7, 8-디메톡시-2-벤족세핀-1-일)메톡시]에톡시]에틸] -1-피페라지닐]피리미딘(V/A-22)
실시예 53의 일반공정에 따르고, 7,8-디메톡시-1-[CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2Cl]벤족세핀(250mg)을 사용하는 것을 제외하고는 중요한 변경없이 실시하여 표제화합물을 수득한다.
[실시예 55]
4-[3-에틸아미노-2-피리디닐]-1-[2-[6,7-디메톡시-이소크로밀]에트-1-일]피페라진(V/A-47)
실시예 53의 일반공정에 따르고, 4-[3-(에틸아미노)-2-피리디닐]-피페라진(제조예 A-47)으로부터 출발하는 것을 제외하고는 중요한 변경없이 실시하여 표제화합물을 수득한다.
[실시예 56]
4-[4-[2-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)에틸]-1-피페라지닐]-2,6-비스(1-피롤리디닐)피리미딘(Ⅰ/A-22)
실시예 49의 일반공정에 따르고, 2-(3,5-디메틸-4-메톡시페닐)-1-에탄올(제조예 NA-22) 및 2,4-비스(1-피롤리디노)-4-(1-피페라지닐)피리미딘(제조예 A-22)으로부터 출발하는 것을 제외하고는 중요한 변경없이 실시하여 표제화합물을 수득한다.
[실시예 57]
N-에틸-2[4-[2-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)에틸]-1-피페라지닐]-3-피리디아민(Ⅰ/A -47)
실시예 49의 일반공정에 따르고, 2-(3,5-디메틸-4-메톡시페닐)-1-에탄올(제조예 NA-22) 및 4-[3-(에틸아미노)-2-피리디닐]-피페라진(제조예 A-47)으로부터 출발하는 것을 제외하고는 중요한 변경없이 실시하여 표제화합물을 수득한다.
[실시예 58]
2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-[4-(6-(3,5-디메틸-4-메톡시)페닐)헥실]피리미딘(Ⅰ/A-22)
실시예 47-파트 Ⅰ의 일반공정에 따르고, 6-(3,5-디메틸-4-메톡시페닐)-1-헥산올 메실레이트(제조예 NA-23) 및 2,4-비스(1-피롤리디노)-4-피페라지닐)피리미딘(제조예 A-22)으로부터 출발하는 것을 제외하고는 중요한 변경없이 실시하여 표제화합물을 수득한다.
[실시예 59]
2-[4-(6-(3,5-디메틸-4-메톡시페닐)헥실)피페라지닐]-N-에틸-3-피리디아민(Ⅰ/A-47)
실시예 47-파트 Ⅰ의 일반공정에 따르고, 6-(3,5-디메틸-4-메톡시페닐) -1-헥산올 메실레이트(제조예 NA-23) 및 4-[3-(에틸아미노)-2-피리디닐]-피페라진(제조예 A-47)으로부터 출발하는 것을 제외하고는 중요한 변경없이 실시하여 표제화합물을 수득한다.
[실시예 60]
3-[6-(4-(3-(에틸아미노)피리딘-2-일)피페라진-1-일)-헥실]시클로헥스-2-엔-1-온 (IV/A-47)
문헌[Borch, J. Am. Chem. Soc., 93, 2897(1971)]의 공정에 따라서 나트륨 시아노보로하이드리드(144mg)를 3-옥소-1-시클로헥산알(제조예 AN-25, 405mg), 4-[3-(에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(제조예 A-47, 495mg) 및 메탄올(4.20ml)의 용액에 가한다. 20 내지 25°에서 16시간동안 교반시킨 후 초산(2적) 및 나트륨 시아노보로하이드리드(40mg)를 가한다. 3시간후 농축시키고, 클로로포름 및 중탄산나트륨 수용액으로 염기성 처리를 한 다음 초산에틸/트리에틸아민(99/1)으로 용출시킨 플래쉬 크로마토그라피로 정제시켜 표제화합물을 수득한다.
[실시예 61 내지 64]
컬럼 A 및 컬럼 B에 대해서는 챠아트 E를 참조할 것.
실시예 60의 일반공정을 따르고, 컬럼 A의 비-아민(NA-#) 및 컬럼 B의 아민 (A-#)을 사용하는 것을 제외하고는 중요한 변경없이 실시하여 컬럼 C의 상응하는 시클로알킬 아민(IV)을 수득한다 :
Figure kpo00010
[실시예 65]
1-페녹시-4-[4-(2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐)-1-피페라지닐]부탄(Ⅰ/A-22)
실시예 1의 일반공정에 따르고, 4-페녹시-1-브로모부탄(제조예 NA-27) 및 2,4-비스(1-피롤리디노)-4-(1-피페라지닐)피리미딘(제조 A-22)을 사용하는 것을 제외하고는 중요한 변경없이 실시하여 표제화합물을 수득한다.
[실시예 66]
1-[(3,4-디하이드로-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)아세틸]-4-(2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐)피페라진(Ⅲ-A/22)
실시예 18의 일반공정에 따르고, (6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일)아세트산으로 부터 출발하는 것을 제외하고는 중요한 변경없이 실시하여 표제화합물을 수득한다.
[실시예 67]
1-[(3,4-디하이드로-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)에틸]-4-(2,6비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐)피페라진(Ⅲ/A-22)
실시예 21의 일반공정에 따르고, 1-[(3,4-디하이드로 -6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)아세틸]-4-(2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐)피페라진(실시예 66)으로 부터 출발하는 것을 제외하고는 중요한 변경없이 실시하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 68]
1-[[6-(아세틸옥시)-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일]아세틸]-4-[3-(에틸아미노)-2-피리디닐]-피페라진(Ⅲ/A-47)
(6-아세톡시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일)아세틸클로라이드(10ml, 1.3g)의 에테르용액을 클로로포름 (70ml)중의 4-[3-(에틸아미노)-2-피리디닐]-피페라진(제조예 A-47, 0.81)의 교반용액에 서서히 가한다. 혼합물을 2시간 동안 교반시키고 중탄산칼륨 수용액 및 염수로 세척한다. 유기 추출물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 표제화합물을 수득한다.
[실시예 69]
2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[[4-(2,6-비스-1-피롤리디닐-4-피리미디닐)-1-피페라지닐]메틸] 페놀 (Ⅰ/A-22)
2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-(1-피페라지닐)피리미딘(제조예 A-22)을 메탄올 (10ml)에서 교반시킨다. 이 용액이 맑아질때까지 포화된 에테르성 염산을 가한다. 이 혼합물에 3,5-디-t-부틸-4-하이드록시벤즈알데히드를 가하고, 혼합물을 30분간 교반 시키며 이때 나트륨 시아노보로하이드리드를 2개의 배치로 하여 가한다. 혼합물을 20내지 25˚에서 18시간동안 교반시키고, 염산(10%, 25ml)을 0°에서 적가하여 급냉시킨다. 질소기류하에 메탄올에 제거하고 산성혼합물을 초산에틸(25ml)로 추출한다.
수성상을 0°에서 수산화물(45%)로 염기성으로 만든다. 염기성 수성상을 염화 메틸렌(2회)으로 추출한다.
유기상을 모으고 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 혼한물을 감압하에 농축시킨다. 농축물을 실리카겔상에서 헥산/초산에틸(1/1)또는 초산에틸로 용출시켜 플래쉬크로마토그라피시킨다. 적절한 분획물들을 모으고 농축시켜 표제화합물을 수득한다.
[실시예 70내지 72]
실시예 69의 일반공정에 따르고, 4-(2-피리디닐) 피페라진(제조예 A-6, 실시예 70의 경우), 4-(에탄올)피페라진(실시예 71의 경우) 및 4-[3-(에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(제조예 A-47, 실시예 72의 경우)으로부터 출발하는 것을 제외하고는 중요한 변경없이 실시하여 하기 열거된 화합물들을 수득한다.
Figure kpo00011
[실시예 73]
4-(2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐)-N-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)-1-피페라진아세트아미드(Ⅰ/A-22)
염화메틸렌(20ml)중의 2,6-디메틸-4-아미노페놀 염화수소 (5.0g)에 0°에서 염화메틸렌(20ml)중의 트리에탈아민 (6.5g)을 가한다. 이 냉욕액에 5내지 10분간에 걸쳐서 염화 메틸렌(20ml)중의 클로로아세틸클로라이드(3.6g)를 적가한다. 이 혼합물을 0°에서 30분간, 그리고 20 내지 25°에서 1시간 동안 교반시킨다.
이 혼합물을 물 (60ml)로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시킨 다음 감압에서 제거하여 고체를 수득한다.
MS(EI, m/e)=213,215(M+), 이 고체에 아세토니트릴 (40ml), 2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-(1-피페라지닐)피리미딘(제조예 A-22, 1.42g) 및 탄산칼륨(0.65g)을 가하고 혼합물을 환류에서 10시간동안 가열한다. 용매를 감압에서 제거하고 잔사를 클로로포름(100ml)과 물(100ml)에 분배시킨다. 상들을 분리시키고, 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시킨 다음 용매를 감압에서 제거하여 오일을 수득한다. 이 오일을 실리카겔(175g)상에서 초산에틸/헥산(2/1)으로 용출시켜 플래쉬 크로마토그라피시킨다. 적절한 분획물들을 모으고 농축시켜 표제화합물을 수득한다.
[실시예 74]
4-[4-(6-(4-메톡시-1-티오)헥실페닐)-1-피페라지닐]-2,6-비스(1-피롤리디닐)피리미딘 (Ⅰ/A-22)
티오아니졸(0.88ml), 6-클로로헥산올(1.07g), 탄산칼륨(1.08g) 및 아세톤(10ml)의 혼합물을 환류에서 18시간동안 가열한다. 용매를 감압에서 제거하고, 잔사를 염화메틸렌(50ml)과 물 (50ml)에 분배시킨다. 상들을 분리시키고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 감압에서 용매를 제거하여 오일을 얻고, 이를 헥산으로부터 결정화시킨다. 결정성 물질을 클로로포름(10ml) 및 피리딘(0.66g)의 혼합물에 용해시키고 0°로 냉각시킨다.
이 혼합물에 3내지 5분간 걸쳐서 클로로포름(5ml)중의 p-톨루엔설포닐클로라이드(1.2g)의 용액을 적가한다. 혼합물을 0°에서 1시간동안, 그리고 20 내지 25°에서 18시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 염산 (0.1N), 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 용매를 감압에서 제거하여 불순한 토실레이트를 수득한다.
이 불순한 토실레이트에 2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-(1-피페라지닐)피리미딘(제조예 A-22, 1.4g), 탄산칼륨(1.28g) 및 아세토니트릴(25ml)을 가한다. 혼합물을 18시간동안 환류 가열시킨다. 용매를 감압에서 제거하고 잔사를 클로로포름(50ml)과 물 (50ml)에 분배시킨다. 상들을 분리시키고, 유기상을 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 용매를 제거하여 오일을 얻고, 이를 실리카겔(100g)상에서 초산에틸로 용출시켜 플래쉬 크로마토그라피시킨다. 적절한 분획물들을 모으고 농축시킨다. 농축물을 초산 에틸로부터 결정화시켜 표제화합물을 수득한다.
[실시예 75]
1-[[6-(하이드록시)-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일]아세틸]-4-(3-(에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진 (Ⅲ/A-47)
메탄올 (20ml)중의 1-[[6-(아세틸옥시)-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일]아세틸]-4-[3-(에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(실시예 68, 0.80g)의 용액을 탄산 칼륨(10% 수용액, 1.5ml)과 혼합하고 20 내지 25℃에서 질소대기하에 3.5시간동안 교반시킨다. 초산 (0.2ml)을 가하고 이 용액을 농축시킨다. 잔사를 염화 메틸렌과 중탄산칼륨(1N)에 분배시킨다. 유기상들을 모아서 물로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시켜 표제화합물을 수득한다.
[실시예 77]
2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-[4-((2-(3,5-디메틸-4-메톡시페닐)-2-(4-메톡시페닐)-2-하이드록시에틸)-피페라지닐]피리미딘 (Ⅰ/A-22)
1-[[(4-메톡시페닐)2-케토에트-1-일]부틸]-4-(비스(1-피롤리디닐)피리미딘-4-일)피페라진(실시예 38)을 무수 THF에 용해시키고, 2,6-디메틸-4-브로모아니졸 및 마그네슘으로부터 제조된 그리나르시약과 반응시킨다. 반응 혼합물을 염화메틸렌과 중탄산나트륨 수용액에 분배시킨다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 실리카겔상에서 메탄올/염화 메틸렌(3/97)으로 용출시켜 크로마토그라피하여 표제화합물을 수득한다.
[실시예 78 내지 99]
실시예 18의 일반공정 및, X3가 -CO-인 아미드형 비시클릭 아민(Ⅲ)을 제조하기 위해 명세서에 기재된 일반공정에 따라 하기 화합물들을 수득한다.
Figure kpo00012
Figure kpo00013
Figure kpo00014
Figure kpo00015
[실시예 113 내지 148]
실시예 21 및 23의 일반공정과, X3가 -CH2-인 환원형 비시클릭아민(Ⅲ)을 제조하기 위해 명세서에 기술된 일반공정에 따라 하기 화합물들을 수득한다.
Figure kpo00016
Figure kpo00017
Figure kpo00018
Figure kpo00019
[실시예 149]
3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2-[[4-[6-(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐]-1-피페라지닐]메틸]-2H-벤조피란-6-올(Ⅲ)
3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2-(1-피페라지닐메틸)-2H-1-벤조피란-6-올(실시예 126, 0.7g), 트리에틸아민(0.23g, 2.3mmol) 및 THF(10ml)의 교반현탁액(얼음물 욕조에서 0°로 냉각시킴)에 THF(5ml)중의 4,6-디클로로피리미딘 일정한 흐름을 가한다. 냉각욕조를 치우고 혼합물을 20 내지 25°에서 18시간 동안 교반시킨다. 초산에틸(50ml)을 가하고 혼합물을 물(50ml), 염수로 세척한 다음 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압에서 제거하여 잔사를 얻은 다음 이를 피롤리딘(5ml)에 용해시킨다. 혼합물을 2시간 동안 환류가열시키고 감압에서 농축시킨다. 잔사를 실리카겔(50g)상에서 암모니아, 메탄올 및 초산 에틸(0.5/4.5/95)로 용출시킨 플래쉬 크로마토그라피에 의해 생성물을 수득하고, 이를 헥산-초산에틸로 부터 결정화시켜 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 150]
1-벤조일-4-[(3,4-디하이드로-6-하이드록시-2, 5, 7, 8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)메틸]피페라진 (Ⅲ)
3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2-(1-피페라지닐메틸)-2H-1-벤조피란-6-올(실시예 126, 0.3g, 1.0mmol), 트리에틸아민(0.11g, 1.1mmol) 및 염화메틸렌(3ml)의 교반용액에 1 내지 2분간에 걸쳐서 염화메틸렌(2ml)중의 벤조일 클로라이드(0.16g, 1.1mmol)의 용액을 적가한다. 혼합물을 20 내지 25°에서 1시간동안 교반시키고 염화메틸렌(20ml)으로 희석시킨 다음물(20ml)로 세척하여 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 잔사를 수득한다. 잔사를 실리카겔(25g)상에서 초산에틸/헥산(1/1)으로 용출시켜 플래쉬 크로마토그라피하여 생성물을 오일로서 수득하고, 이를 에테르로 부터 결정화시켜 표제화합물을 수득한다.
[실시예 151]
2-[[4-(2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐)-1-피페라지닐]메틸]-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-(1-이미다졸 카바메이트) (Ⅲ-전구약물)
2-[[4-(2,6-(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐)-1-피페라지닐]-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-올(84mg), 1,1-카보닐디이미다졸(30mg) 및THF(1.0ml)의 용액을 16시간동안 환류 가열시킨다. 20 내지 25°로 냉각시킨 후 잔사를 농축시킨다. 헥산/초산 에틸(1/1)로 용출시킨 플래쉬 크로마토그라피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 152]
2-[[4-(2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐)-1-피페라지닐]메틸]-3,4-디하이드로-2, 5, 7, 8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-(디에틸아미노아세톡시) (Ⅲ-전구약물)
2-[[4-(2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-(피리미디닐)-1-피페라지닐]메틸]-3,4-디하이드로-2, 5, 7, 8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-올(0.2g) 및 THF(1.5ml)의 용액을 수소화나트륨(50% 광유분산액중의 25mg, 헥산으로 세척함) 및 THF(0.50ml)의 현탁액에 가한다. 생성용액을 20 내지 25°에서 1시간동안 교반시키고, 0°로 냉각시킨다. 클로로아세틸 클로라이드(33ul)를 가하고, 생성용액을 0°에서 1시간동안, 그리고 20 내지 25°에서 2시간동안 교반시킨다. 수성처리(염화메틸렌, 황산마그네슘)에 의해 오일을 수득한다.
불순한 오일을 아세토니트릴(2.0ml) 및 디에틸아민(0.10ml)과 합치고 생성용액을 20 내지 25°에서 40시간 동안 교반시킨다. 진공에서 용매를 제거한 후, 염기성 처리(초산에틸, 중탄산나트륨 및 황산 마그네슘)를 하고 헥산/초산 에틸(1/1)로 용출시켜 플래쉬 크로마토그라피하여 적절한 분획물을 얻고 이를 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 153]
2-[[4-(2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐)-1-피페라지닐]메틸]-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-디메틸아미노아세톡시 (Ⅲ-전구약물)
염화메틸렌(4.0ml) 및 피리딘(1.0ml)을 2-[[4-(2,6-비스(1-피롤리디닐-4-피리미디닐)-1-피페라지닐]메틸]-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-올(0.200g), 디메틸글라이신(48mg), 디시클로헥실카보디이미드(95mg) 및 디메틸아미노피리딘(1mg)의 고체 혼합물에 가한다. 20 내지 25°에서 7일이 지난후, 수성처리(클로로포름, 황산마그네슘)를 하고, 초산에틸/헥산(3/1)으로 용출시킨 플래쉬 크로마토그라피하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 154]
2-[[4-(2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐)-1-피페라지닐]메틸]-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-(4-디메틸아미노부톡시) (Ⅲ-전구약물)
실시예 153의 일반공정에 따르고, 디메틸아미노 부티르산을 사용하는 것을 제외하고는 중요한 변경없이 실시하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 155]
2-[[4-(3-(에틸아미노)-2-피리디닐]-1-피페라지닐]-메틸]-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-(디메틸아미노아세톡시) (Ⅲ-전구약물)
실시예 153의 일반공정에 따르고, 2-[[4-[3-(에틸아미노)-2-피리디닐]-1-피페라지닐]메틸]-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라-메틸-2H-1-벤조피란-6-(디메틸아미노아세톡시)를 사용하는 것을 제외하고는 중요한 변경없이 실시하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 156]
2-[[4-(2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐)-1-피페라지닐]메틸]-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-(5-아미노펜타노에이트) (Ⅲ-전구약물)
실시예 159의 일반공정에 따르고, 5-t-부틸옥시카보닐 아미노 펜타노산을 사용하는 것을 제외하고는 중요한 변경없이 실시하여 보호된 아미노 에스테르를 제조한다.
t-부틸 카보네이트를 18시간에 걸쳐서 메탄올성 염산으로 처리하여 탈보호 시키고, 농축시킨 다음 에테르로 연마하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 157]
2-[[4-(2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐)-1-피페라지닐]메틸]-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-0-석시네이트 나트륨 (Ⅲ-전구약물)
실시예 158의 일반공정에 따르고, 석신산 무수물을 사용하는 것을 제외하고는 중요한 변경없이 실시하여 표제화합물을 수득한다.
[실시예 158]
2-[[4-(3-에틸아미노)-2-피리디닐]-1-피페라지닐]-메틸]-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-0-말레이트 나트륨 (Ⅲ-전구약물)
테트라하이드로푸란(2.0ml), 수소화나트륨(0.60mmol) 및 2-[[4-[3-(에틸아미노)-2-피리디닐]-1-피페라지닐]메틸]-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-올을 20 내지 25°에서 1시간동안 교반시킨다. 말레산 무수물(0.59mmol)을 가한다. 2일후 용액을 농축시키고 에테르로 연마하여 표제화합물을 수득한다.
[실시예 159]
2-[[4-(2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐)-1-피페라지닐]메틸]-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-(6-아미노헥사노에이트) (Ⅲ-전구약물)
염화메틸렌(3.0ml)을 2-[[4-(2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐)-1-피페라지닐]메틸]-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-올(0.30g), 디시클로헥실카보디이미드(143mg) 및 디메틸아미노피리딘(1mg)의 고체 혼합물에 가한다.
72시간후 반응물을 여과한다. 여액을 중탄산나트륨 수용액과 염화메틸렌에 분배시킨다. 유기층을 모아서 건조시키고(황산마그네슘) 농축시킨다. 헥산/초산에틸(1.5/1)로 용출시킨 플래쉬 크로마토그라피에 의해 정제시켜 보호된 아미노 에스테르를 수득한다. 아미노에스테르(387mg), 염화메틸렌(5.0ml) 및 트리플루오로아세트산(5.0ml)의 용액을 0℃에서 30분간 교반시킨다. 농축시킨 후, 염기성처리(클로로포름, 탄산칼륨, 황산 마그네슘)에 의해 오일을 수득하고 이를 메탄올에 즉시 취하고 메탄올중의 옥살산(2.2당량)의 용액에 가한다. 농축시키고 에테르로 연마시켜 표제화합물을 수득한다.
[실시예 160]
2-[[4-(2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐)-1-피페라지닐]메틸]-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-(4-아미노부티레이트) (Ⅲ-전구약물)
실시예 156의 일반공정에 따르고, 4-t-부틸옥시카보닐 아미노 부티르산을 사용하는 것을 제외하고는 중요한 변경없이 실시하여 표제화합물을 수득한다.
[실시예 161]
6-아세틸옥시-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-카복실산 2-[(2,6-비스-1-피롤리디닐)-4-피리미디닐메틸아미노]에틸 에스테르(Ⅲ)
아세토니트릴(0.4ml)중의 옥살린 클로라이드(0.4ml)의 용액을 1ml의 DMF 및 2.4ml의 아세토니트릴의 용액에 적가한다.
혼합물을 -20℃에서 15분간 기계적으로 교반시키고 침전물을 분리시킨다. 분말화된 6-아세톡시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카복실산(1.169g, 4mmol)을 가하고, 혼합물을 -20℃에서 20분간, 0°에서 20분간 교반시킨 다음 다시 -20°로 냉각시킨다.
피리딘 1ml중의 N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸[2,6-비스(1-피롤리디닐)]-4-피리미딘아민 1.165g(4mmol)의 용액 및 총 4ml의 아세토니트릴을 가한다. 혼합물을 20 내지 25°에서 가온되도록 정치시키고, 염화메틸렌으로 희석시킨다. 용액을 물, 중탄산칼륨 수용액 및 물로 세척하고, 건조시킨 다음 농축시켜 포움을 수득한다. 실리카겔상에서 크로마토그라피시키고 아세톤/염화메틸렌(10/90)으로 용출시켜 표제화합물을 수득한다.
NMR S : 4.70, 4.27, 3.9-3.2, 2.85, 2.58, 2.32, 2.17, 2.16, 2.02, 1.9 및 1.58 융점 69.5 내지 76°
[실시예 162]
6-아세틸옥시-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-카복실산 2-[(2,6-비스-1-피롤리디닐)-4-피리미디닐메틸아미노]프로필 에스테르(Ⅲ)
실시예 161의 일반공정에 따르고, 중요한 변경없이 실시하여 표제 화합물을 수득한다.
MS(E1) m/w634; 메탄설포네이트염
융점 97 내지 104
[실시예 163]
2-[(4-(2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐)-1-피페라지닐]메틸]-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-올(Ⅲ-프로드럭)의 나트륨 설엡타네이트 에스테르
트리에틸아민(0.022ml) 및 디에틸시아노포스포네이트(0.0255ml)를 2-[[4-(2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐)-1-피페라지닐]메틸]-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-올(실시예 21, 0.064g) 및 설엡탄산 모노트리에틸아민염, HO-CO(CH2)6-CO-N(CH3)-CH2CH2-SO2-O-(에틸)3-N+-H(0.23ml)의 혼합물(아세토니트릴중의 0.65M 용액으로서)에 가한다. 혼합물을 7일동안 교반시킨 후 용매를 감압하에 제거시킨다. 염화메틸렌 및 수적의 중탄산나트륨 수용액을 가한다. 이 물질을 농축시키고 실리카겔상에서 메탄올/염화메틸렌(15/85)을 사용하여 크로마토그라피시킨다. 적절한 분획물들을 모으고 농축시켜 설엡타네이트 에스테르의 트리에틸아민염을 수득한다. 트리에틸아민염을 n-부탄올에 취하고 황산나트륨 수용액(1g/물 10ml)에 분배시킨다. n-부탄올층을 분리시키고 n-부탄올을 감압하에 제거시킨다. 이 잔사에 물을 가하고 이 물질을 냉동 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.
융점 = 160 내지 180°(상 변화)
MS(FAB) [M+H]+m/e에서 = 798 (유리 설폰산) m/e에서 = 820
[실시예 164]
2-[[4-[3-(에틸아미노)-2-피리디닐]-1-피페라지닐]메틸]-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸 벤조피란-6-올(Ⅲ-프로드럭)의 나트륨 설엡타네이트 에스테르
실시예 163의 일반공정에 따르고, 2-[[4-[3-(에틸아미노)-2-피리디닐]-1-피페라지닐]메틸]-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라 메틸벤조피란-6-올(실시예 22)을 사용하는 것을 제외하고는 중요한 변경없이 실시하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 165]
1-[(2-하이드록시-5-메톡시-1-페닐)메틸]-4-[3-에틸아미노-2-피리디닐]피페라진(Ⅵ-47)나트륨
시아노보로하이드리드(290mg)를 2-하이드록시-5-메톡시벤즈알데히드(0.452ml), 1-[(3-(에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(1.12g), 메탄올(14ml) 및 염산(10%, 0.10ml)의 용액에 가한다. 혼합물을 20 내지 25°에서 16시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 농축시키고, 클로로포름으로 수성추출시켜 처리한다. 유기상을 분리시키고, 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음 헥산/헥산에틸(1/1)로 용출시켜 플래쉬 크로마토그라피하여 정제시킨다. 적절한 분획물들을 모으고 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
MS(SI)m/e 342(M+)
[실시예 166 내지 172]
실시예 165의 일반공정에 따르고, 적절한 공지의 페놀 및 아민으로 부터 출발하는 것을 제외하고는 중요한 변경없이 실시하여 하기 화합물들을 수득한다 :
Figure kpo00020
[실시예 173]
2,5-디하이드록시페닐메틸-3,4-디메톡시페닐에틸아민(Ⅵ-38)
이미다졸(3.08g)을 2,4-디하이드록시벤즈알데히드(2.50g), t-부틸디메틸실릴클로라이드(6.46g) 및 DMF(20ml)의 혼합물에 가한다. 20 내지 25°에서 밤새 교반시킨 후 불순한 반응 혼합물을 에테르와 염산(0.5N)에 분배시킨다. 층들을 분리시키고, 유기상을 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 여과하고 농축시켜 디실릴화된 알데히드 중간체를 수득한다.
디실릴화된 알데히드 중간체(0.26g), 3,4-디메톡시페닐 에틸아민(3.54g), 톨루엔(30ml) 및 톨루엔 설폰산(150mg)의 용액을 환류하에 24시간 동안 가열시키면서 디인-스타크 트랩에서 용매 10ml를 제거한다.
20 내지 25°로 냉각시킨 후, 나트륨 보로하이드리드(1.2g) 및 에탄올(40ml)을 가한다.
추가로 2시간 동안 가열한 후, 추가의 나트륨 보로하이드리드(0.60g) 및 염산(10%, 4.0ml)을 가한다. 생성된 혼합물을 20시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축시킨 후 클로로포름, 중탄산나트륨을 사용하는 염기성 조건하에서 처리하고, 생성된 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 이 혼합물을 농축시키고 농축물을 헥산/초산에틸(1.5/1)로 용출시켜 플래쉬 크로마토그라피하여 3,4-디메톡시페닐 에틸아민 디실릴화된 중간체를 수득한다.
테트라부틸암모늄 플루오라이드(5.8ml)를 THF(25ml)중의 실릴화된 중간체(2.1g)에 가한다. 혼합물을 20 내지 25°에서 1시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 산성조건하에서 에테르와 클로로포름으로 처리하고 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 이를 농축시켜 표제 화합물을 오일로서 수득한다.
[실시예 174]
3-하이드록시-5-메톡시페닐메틸-3,4-디메톡시페닐 에틸아민(Ⅵ-38)
실시예 173의 일반공정에 따르고, 2-하이드록시-5-메톡시벤즈알데히드로 부터 출발하는 것을 제외하고는 중요한 변경없이 실시하여 표제화합물을 수득한다.
융점 66 내지 67°
[실시예 175]
3,4-디하이드로-3-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-1,3,2-벤족사진-6-올(Ⅷ-66)
2,5-디하이드록시페닐메틸-3,4-디메톡시페닐에틸아민(실시예 175, 0.476g), 파라포름알데히드(56mg), THF(10ml) 및 황산 마그네슘(0.240g)의 혼합물을 20 내지 25°에서 5일동안 교반시킨다. 이 혼합물을 수성조건하에 클로로포름으로 처리하고 황산마그네슘상에서 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.
MS(EI) m/e 315(M+)
[실시예 176]
2,3,4,5-테트라하이드로-7-메톡시-4-[2-(3,4-디메톡시)-페닐에틸]-1,4-벤족사제핀-3-온(VⅢ-38)
클로로아세틸클로라이드(0.26ml)를 20 내지 25°에서 10분간에 걸쳐서 2-하이드록시-5-메톡시페닐메틸-3,4-디하이드록시 페닐아민(실시예 174, 1.0g), THF(5ml), 에테르(15ml) 및 트리에틸아민(0.49ml)의 혼합물에 가한다. 20시간후 잔사를 염산(0.05N)과 초산에틸에 분배시킨다. 유기층들을 모으고 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음 여과하고 감압하에 농축시켜 불순한 아마이드를 수득한다.
불순한 아마이드(1.18g), 아세톤(50ml)및 탄산칼륨(0.69g)의 혼합물 10 내지 25°에서 60시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 여과하고, 농축시킨 다음 수성조건하에서 염화메틸렌과 황산 마그네슘으로 처리한다. 농축물을 초산에틸/헥산(3/1)으로 용출시킨 플래쉬 크로마토그라피로 정제시킨다. 적절한 분획물들을 모으고 농축시켜 융점 102 내지 103°의 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 177]
2,3,4,5-테트라하이드로-4-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)-7-메톡시-1,4-벤족사제핀
(VⅢ-38)
2,3,4,5-테트라하이드로-7-메톡시-4-[2-(3,4-디메톡시)페닐에틸-1,4-벤족사제핀-3-온(실시예 176, 0.382g) 및 THF(3ml)의 용액을 리튬 알루미늄 하이드리드(101mg) 및 에테르(3ml)의 혼합물에 15분에 걸쳐서 적가시킨다. 생성된 혼합물을 20 내지 25°에서 20시간 동안 교반시킨다. 물 (0.12ml), 수산화나트륨(15%, 0.12ml) 및 물(0.36ml)을 연속적으로 가한다. 이 혼합물을 에테르로 희석시키고 30분간 교반시킨다. 이 혼합물을 여과하고, 잔류염을 초산에틸, 클로로포름, 그리고 초산 에틸로 다시 세척한다. 유기성 혼합물을 모으고 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 178]
1-[[6-(아세틸옥시)-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-벤조피란-2-일]아세틸]-4-(4,6-비스(1-피롤리디닐)-1,3,5-트라이진-2-일)피페라진(Ⅲ-45)
실시예 68의 일반공정에 따르고, (4,6-비스(1-피롤리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진(제조예A-45)으로 부터 출발하는 것을 제외하고는 중요한 변경없이 실시하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 179]
1-[(3,4-디하이드로-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)아세틸]-4-[4,6-비스(1-피롤리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]피페라진(Ⅲ-45)
실시예 76의 일반공정에 따르고, 1-[[6-(아세틸옥시)-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일]아세틸]-4-(4,6-비스(1-피롤리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진(실시예 178)으로 부터 출발하는 것을 제외하고는 중요한 변경없이 실시하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 180]
1-[2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐]-4-[(3,4-디하이드로-6-아세틸옥시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)카보닐]피페라진(Ⅲ-22)
초산 무수물(0.056g), [4-(2,6-비스-(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐)-1-피페라진]-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카복사미드(실시예 18, 0.26g) 및 피리딘(1ml)을 20 내지 25°에서 2시간 동안 교반시킨다. 염산(0.01M, 5ml) 및 초산에틸(5ml)을 가하고, 층들을 분리한 다음 유기상을 염수로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 잔사를 수득하고, 이를 결정화하여 융점 191 내지 192°의 표제 화합물을 수득한다.
MS(EI m/e 576(M+)
[실시예 181]
N-[2-[1-(2-피리디닐)에틸]]-N-[2-(1-페닐)에틸]-3,4-디하이드로-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸)-2H-1-벤조피란-2-카복사미드(Ⅲ-82)
실시예 18의 일반공정에 따르고, X3가 -CO-인 아마이드형 비시클릭 아민(Ⅲ)을 제조하기 위해 본 명세서에 기술된 일반공정에 따라서, 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 182]
4-[4-[2-(에틸아미노)-4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-부틸]-2,6-디메틸페놀 메탄설포네이트(Ⅰ-63)
실시예 44의 일반공정에 따르고 중요한 변경없이 4-[2,6-디메틸-1-하이드록시-4-페닐]부탄올(제조예 NA-15)을 2-(에틸아미노)-4-(2-피리디닐)피페라진(아맨-63)과 반응시켜 표제 화합물의 하이드록시 중간체를 수득한다. 이 하이드록시 중간체를 메탄설폰산으로 에스테르화시켜 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 183]
1-[[6-(아세틸옥시)-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일]아세틸]-4-(페닐메틸) 피페라진(Ⅲ)
실시예 68의 일반공정에 따르고, 벤질피페라진으로부터 출발하는 것을 제외하고는 중요한 변경없이 실시하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 184]
3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2-[2-[4-(페닐메틸)-1-피페라지닐]에틸]-2H-1-벤조피란-6-올(Ⅲ)
실시예 21의 일반공정에 따르고, 1-[[6-(아세틸옥시)-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일]아세틸]-4-(페닐메틸)피페라진(실시예 183)으로 부터 출발하는 것을 제외하고는 중요한 변경없이 실시하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 185]
3,4-디하이드로-7-하이드록시-4-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-1,4,2-벤족사진-3-온(Ⅸ)
디클로로메탄(2.0ml)중의 4-아미노레조르시날 하이드로 클로라이드(1.00mmol)의 용액에 0°에서 클로로아세틸클로라이드(1.1당량) 및 트리에틸아민(2.5당량)의 용액을 연속적으로 가한다. 0°에서 2시간 동안, 그리고 20 내지 25°에서 4시간 동안 교반시킨다.
이를 농축시키고, 잔사를 아세톤(10.0ml)에 취한 다음 탄산칼륨(1.2당량)을 가한다. 20 내지 25°에서 24시간동안 교반시킨다. 이를 농축시킨 후 잔사를 물 및 클로로포름에 분배시킨다. 클로로포름층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시킨다. 초산 에틸로 용출시켜 플래쉬 크로마토그라피하여 정제시켜 비치환된 아마이드를 수득한다.
아마이드(0.50mmol)의 용액을 수소화나트륨(2.3mmol) 및 디메틸 포름아미드(2.0ml)의 혼합물에 가한다. 30분간 교반시킨 후, 디메틸 포름아미드(1.0ml)중의 1-브로모-2-(3,4-디메톡시페닐)-에탄(0.50mmol)의 용액을 0에서 가한다. 2시간후 초산에틸로 수성처리를 수행한다. 유기층들을 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시킨다. 플래쉬 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 186]
3,4-디하이드로-7-하이드록시-4-[2-(페닐에틸)-1,4,2-벤족사진]-3-온(Ⅸ)
실시예 185의 일반공정에 따르고, 2-펜에틸-1-브로마이드를 사용하는 것을 제외하고는 중요한 변경없이 실시하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 187]
3,4-디하이드로-2-하이드록시-4-[1-페닐메틸]-1,4,2-벤족사진-3-온(Ⅸ)
실시예 185의 일반공정에 따르고, 벤질 브로마이드를 사용하는 것을 제외하고는 중요한 변경없이 실시하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 188]
3,4-디하이드로-7-하이드록시-4-[1-(4-디메틸-아미노페닐)에틸]-1,4,2-벤족사진-3-온
(Ⅸ)
실시예 185의 일반공정에 따르고, 4-디메틸아미노벤질 브로마이드를 사용하는 것을 제외하고는 중요한 변경없이 실시하여 표제 화합물을 수득한다.
염에 관한 실시예
실시예 1A, 17A, 22A, 24A, 26A, 42A, 42B, 43A, 44A 및 45A의 일반공정에 따르고, 실시예 29 내지 32, 35 내지 39, 48 내지 57, 60 내지 67, 71 및 72의 유리아민 염기로 부터 출발하고 중요한 변경없이 실시하여 상응하는 염들을 형성한다.
Figure kpo00021
Figure kpo00022
Figure kpo00023
실시예 1A, 17A, 22A, 24A, 26A, 42A, 42B, 43A, 44A 및 45A의 일반공정에 따르고, 상응하는 실시예들(No)의 유리아민 염기로부터 출발하는 것을 제외하고는 중요한 변경없이 실싱하여, 하기염들(NoA)을 적절한 산을 사용하여 형성시킨다.
Figure kpo00024
Figure kpo00025
Figure kpo00026
[챠아트 A]
Figure kpo00027
Figure kpo00028
Figure kpo00029
Figure kpo00030
Figure kpo00031
Figure kpo00032
Figure kpo00033
[챠아트 B]
Figure kpo00034
Figure kpo00035
Figure kpo00036
Figure kpo00037
Figure kpo00038
Figure kpo00039
Figure kpo00040
Figure kpo00041
Figure kpo00042
Figure kpo00043
Figure kpo00044
[챠아트 C-물리적 데이타]
Figure kpo00045
Figure kpo00046
Figure kpo00047
Figure kpo00048
Figure kpo00049
Figure kpo00050
Figure kpo00051
Figure kpo00052
Figure kpo00053
Figure kpo00054
Figure kpo00055
[챠아트 D]
Figure kpo00056
Figure kpo00057
[챠아트 E]
Figure kpo00058

Claims (45)

  1. 하기 일반식 (Ⅰ)의 방향족 아민 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 그의 수화물:
    Figure kpo00059
    상기식에서,
    (1) R1또는 R2가 R3와 함께 -O-CH2-O-이고,
    R1또는 R2중 다른 하나는 -H이고;
    R22는 -H, -C1또는 C1-C3알칼이고;
    R23는 -H, -C1또는 C1-C3알칼이고;
    (Ⅱ) R1및 R2는 같거나 다르며 -H,
    C1-C4알킬, -F, -C1또는 -Br이고, R3는 -H, -OH,
    C1-C3알콕시, -O-SO2-CH3, -O-CO-(C1-C4알킬) 또는 -O-Q1이며, 이때 Q1은-PO2-O-,
    -CO-CH2-CO-NH-CH2-SO2-O-,
    -CO-(CH2)n21-R51[여기서, n21은 1-7이고, R51은 -COO-, NR51-1R51-2(여기서, R51-1및 R51-2는 같거나 다르며 -H 또는 C1-C3알킬이다), -N+R51-1R51-2R51-3할라이드--(여기서, R51-1R51-2, R51-3)은 같거나 다르며 -H 또는 C1-C3알킬이고, 할라이드는 -C1또는 -Br이다)이다],
    -CO-CH=CH-CO-O-,
    -CO-N*-CH=CH-N=CH*[여기서, 별표(*)로 표시한 원자들은 서로 결합하여 고리를 형성한다],
    -CO-C*=C [CH2)n22-NH2]-CH=CH-CH=CH*[여기서, n22는 1 또는 2이고, 별표 (*)로 표시한 원자들은 서로 결합하여 고리를 형성한다],
    -CO-O*=CH-CH=C(-NR52)-CH=CH*[여기서, R52는 -H 또는 C1-C3알킬이고, 별표(*)로 표시한 원자들은 서로 결합하여 고리를 형성한다],
    -CO-(CH2)n21-CO-C-[C6H12O6설탕],
    -CO-O-CH(CH2-O-CO-R53)2[여기서, R53들은 같거나 다르며 C1-C18이다],
    -CO-(CH2)6-CO-N(CH3)-CH2-CH2-SO3양이온+[여기서, 양이온+은 나트륨, 칼륨 또는 트리알킬암모늄(여기서 알킬은 C1-C3이다)이다],
    -CH2-O-CO-(CH2)n21-NR51-1R51-2[여기서, n21R51-1및 R51-2는 상기 정의한 바와 같다],
    -CO-NH-C6H4-R55[여기서, R55는 -H 또는 C1-C3알킬, -NO2, -NR51-1R51-2(여기서, R51-1및 R51-2는 상기 정의한 바와 같다)이다]이고;
    R22는 -H, -OH, -C1, C1-C3알킬, -OCH3또는 -OC2H5이고; R23은 -H, -OH, -C1, C1-C3알킬, -OCH3또는 -OC2H5이며;
    단, R3, R22및 R23중 두개만은 벤젠고리에 붙어 있는 산소원자를 함유하는 가변 치환체를 가질 수 있고;
    X1은 -O-,
    -CH2-,
    -C(CH3)(CH3)-,
    C(H)(R24)-[여기서, R24는 C1-C3알킬, 또는 하나 또는 둘의 -OH, -CH3또는 -OCH3로 치환되거나 또는 비치환된 페닐이다],
    -C(OH)(R13)[여기서, R13은 -H 또는 C1-C3알킬, 또는 하나 또는 둘의 -OH, -CH3또는 -OCH3로 치환되거나 또는 비치환된 페닐이다],
    -S-, -Si-, -CO-, -NH-CO- 및 -NR4-[여기서, R4는 -H 또는 C1-C4알킬이다]이고;
    n1은 0 내지 10이고;
    R8및 R9는 같거나 다르며 -H 또는 C1-C3알킬이고;
    n13은 0 또는 1이고;
    n14는 2 내지 5이고;
    M은
    (Ⅰ) -NRARB, 여기서 :
    (A) RA는 (1) -(CH2)m-NRM-1헤테로아릴[여기서, m은 2, 3 또는 4이고, RM-1은 -H 또는 C1-C3알킬이며, 헤테로아릴은 :
    (a) 같거나 다른 RM-2하나 또는 둘로 치환되거나 또는 비치환된 피리딘-2- (F-1), 3- (F-2) 또는 4-일 (F-3) 또는 그의 N-옥사이드, 여기서 RM-2는
    (ⅰ) -F,
    (ⅱ) -C1,
    (ⅲ) -Br,
    (ⅳ) C1-C5알킬,
    (ⅴ) -CH2-CH=CH2,
    (ⅵ) -아릴[여기서, 아릴은 하나 또는 둘의 -F, -C1, Br, C1-C3알콕시, -COOH, -NH2, C1-C3알킬아미노, 디(C1-C3알킬) 아미노(여기서, 알킬 그룹은 같거나 다르다), 1-피롤리디닐-, 1-피페리디닐-, 1-헥사메틸렌이미노-, 1-헵타메틸렌이미노-, C2-C4아실아미노 및 -NH-CH0로 또는 하나의 -F 또는 -CF3로 치환되거나 또는 비치환된 페닐이다],
    (ⅶ) -NRM-3RM-3[여기서, RM-3들은 같거나 다르며 -H, -C1-C3알킬 또는 -CH2-CH=CH2이다],
    (ⅷα)*CH2-(CH2)q-CH2-N*-[여기서, 별표(*)로 표시한 원자들은 서로 결합하여 고리를 형성하고, q는 1 내지 5이다],
    (ⅷβ)*CH2-(CH2)c-G-(CH2)d-CH2-N*-[여기서, 별표(*)로 표시한 원자들은 서로 결합하여 고리를 형성하고(F-4), G는 -O-, -S-, -SO- -SO2- 또는 -NRM-4-이며, RM-4는 -H, C1-C3알킬 또는 상기 정의한 바와 같은 아릴이고, c 및 d는 같거나 다르며 0 내지 2이며 단, 고리 탄소원자의 총수는 4, 5 또는 6이다],
    (ⅸ) 3-피롤린-1-일,(F-5)
    (ⅹ) C1-C3알킬로 치환되거나 또는 비치환된 피롤-1-일,(F-6)
    (xi) 하나 또는 둘의 C1-C3알킬로 치환되거나 또는 비치환된 피페리딘-1-일, (F-7)
    (xii) 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일,(F-8)
    (ⅹⅲ) 3- 또는 4-이중결합 또는 3- 및 5- 이중결합을 함유하는 1-헥사메틸렌이미노,(F-9)
    (ⅹⅳ) 4-위치에서 같거나 다른 2개의 C1-C3알킬로 치환된 1,4-디하이드로-1-피리디닐, (F-10)
    (ⅹⅴ) -OH,
    (ⅹⅵ ) C1-C3알콕시,
    (ⅹⅶ ) -NRM-7-(CH2)e-Q[여기서, Q는 2-피리디닐이고, RM-7은 -H 또는 C1-C3알킬이며, e는 0 내지 3이다],
    (ⅹⅷ ) 피리딘 -2-, 3- 또는 4-일,
    (ⅹⅸ ) -CF3,
    (ⅹⅹ) -CCl3,
    (ⅹⅹⅰ) -SCH3이고,
    (b) 4- 또는 6-위치에서 상기 정의한 바와 같은 RM-2로 치환되거나 또는 비치환된 1,3,5 -트리아진-2-일 또는 그의 N-옥사이드, (F-11)
    (c) 2- 또는 6-, 및 5- 또는 6-위치에서 상기 정의한 바와 같은 RM-2로 치환되거나 또는 비치환된 피리미딘-4-일 또는 그의 N-옥사이드, (F-12)
    (d) 4- 또는 6-위치에서, 상기 정의한 바와 같은 RM-2하나 또는 둘로 치환되거나 또는 비치환된 피리미딘-2-일, (F-13)
    (e) 상기 정의한 바와 같은 RM-2하나 또는 둘로 치환되거나 또는 비치환된 피라진-2-일, (F-14)
    (f) 1-위치에서 C1-C3알킬 또는 -아릴 (여기서, 아릴은 상기 정의한 바와 같다)로 치환되거나 또는 비치환되고, 추가로 상기 정의한 바와 같은 RM-2하나 또는 둘로 치환되거나 또는 비치환된 이미다졸-2-일, (F-15)
    (g) 1-위치에서 C1-C3알킬 또는 -아릴(여기서, 아릴은 상기 정의한 바와 같다)로 치환되거나 또는 비치환되고, 추가로 상기 정의한 바와 같은 RM-2로 치환되거나 또는 비치환된 1,3,4-트리아졸-2-일, (F-16)
    (h) 1-위치에서 C1-C3알킬 또는 -아릴(여기서, 아릴은 상기 정의한 바와 같다)로 치환되거나 또는 비치환되고, 추가로 상기 정의한 바와 같은 RM-2하나 또는 둘로 치환되거나 또는 비치환된 이미다졸-4- 또는 5-일, (F-17)
    (ⅰ) 벤조[b]티엔-2-일, (F-18)
    (j) 인돌-2-일, (F-19)
    (k) 벤조[b]티아졸-2-일, (F-20)
    (l) 벤즈이미다졸-2-일, (F-21)
    (m) 4-[2-[4-[2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐]-1-피페라지닐]에틸], (F-22)
    (n) 5- 또는 6-위치에서 상기 정의한 바와 같은 RM-2로 치환되거나 또는 비치환된 1,2,4-트리아진-3-일이다, (F-23)
    (2) 4-위치에서 상기 정의한 바와 같은 -아릴 또는 -헤테로아릴로 치환되거나 또는 비치환된 -(CH2)2-4-(1-피페라지닐), (F-24)
    (3) 상기 정의한 바와 같은 -헤테로아릴,
    (4) -(CH2)m-X4[여기서, m은 상기 정의한 바와 같고, X4는
    (a) -O-CH2CH2-Y(여기서, Y는 하나 또는 둘의 C1-C3알킬로 치환되거나 또는 비치환된, C1-C3알킬아미노, [1(C1-C3알킬)아미노(이때, 알킬 그룹은 같거나 다르다), C3-C6알킬렌이미노이다),
    (b) -NRM-5CH2CH2-Y(여기서, RM-5는 -H 또는 C1-C3알킬이고 Y는 상기 정의한 바와 같다),
    (c) -(CH2)g-N(RM-5)-헤테로아릴(여기서, g 는 2, 3 또는 4이고 RM-5및 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같다)이다],
    (5) -(CH2)m-NRM-6RM-8[여기서, RM-6은 -H 또는 C1-C3알킬이고, RM-8은 상기 정의한 바와 같은 -아릴 또는 -헤테로아릴이거나, 또는 RM-6및 RM-8이 부착된 질소원자와 함께 포화된 모노-질소 C3-C6이종환고리를 형성하고, m은 상기 정의한 바와 같다],
    (6) -(CHCH3)b-(CH2)f-아릴[여기서, b는 0이고, f는 1 내지 4이거나 b는 1이고 f는 0 내지 3이며, 아릴은 상기 정의한 바와 같다],
    (7) -(CH2)i-헤테로아릴[여기서, i는 1 내지 4이고 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같다],
    (8) 4-위치에서 상기 정의한 바와 같은 헤테로아릴로 치환된 (1-피페라지닐)아세틸, (F-25)
    (9) 4-위치에서 상기 정의한 바와 같은 -헤테로아릴로 치환된 (1-피페라지닐)카보닐메틸이고, (F-26)
    (B)RB는
    (1) -H,
    (2) C1-C3알킬,
    (3) C5-C7시클로알킬,
    (4) -(CH2)m-NRM-1-헤테로아릴 [여기서, m, RM-1및 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같다],
    (5) 4-위치에서 상기 정의한 바와 같은 -아릴 또는 -헤테로아릴로 치환되거나 또는 비치환된 (1-피페라지닐) -(C2-C4)알킬,
    (6) -(CH2)m-X4[여기서, m 및 X4는 상기 정의한 바와 같다],
    (7) -(CH2)m-NRM-6RM-8[여기서, m, RM-6및 RM-8은 상기 정의한 바와 같다],
    (8) -(CHCH3)b-(CH2)f-RM-9[여기서, b, f 및 RM-9는 상기 정의한 바와 같다],
    (9) 2-피리디닐메틸이고,
    (C) RA및 RB는 부착된 질소원자와 함께 다음 (1) 내지 (11) 로 구성된 군으로부터 선택된 이종환고리를 형성하고;
    (1) C1-C3알킬 에스테르 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 2-(카복시)-1-피롤리디닐, (F-27)
    (2) C1-C3알킬 에스테르 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 2-(카복시)-1-피페리디닐, (F-28)
    (3) C1-C3알킬 에스테르 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 2-(카복시)-1-헥사메틸렌이미노, (F-29)
    (4) C1-C3알킬 에스테르 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 2-(카복시)-1-헵타메틸렌이미노, (F-30)
    (5) 4-위치에서 RM-12-CO-(CH2)i-로 치환되거나 또는 비치환된 1-피페라지닐[여기서, RM-12는 -아릴, -헤테로아릴, -NRM13-헤테로아릴 및 2-푸라닐이고, RM-13은 -H 또는 C1-C3알킬이며, j는 0 내지 3이고, 아릴 및 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같다], (F-31)
    (6) 4-위치에서 헤테로아릴-(CH2)j-로 치환된 1-피페라지닐[여기서, 헤테로아릴 및 j는 상기 정의한 바와 같다], (F-32)
    (7) 4-위치에서 아릴-(CH2)j-로 치환된 1-피페라지닐[여기서, 아릴 및 j는 상기 정의한 바와 같다] (F-33)
    (8) 4-위치에서 상기 정의한 바와 같은 아릴로 치환된 4-하이드록시-1-피페리디닐, (F-34)
    (9) 4-위치에서 헤테로아릴-NRM-13-CO-(CH2)i-로 치환된 1-피페라지닐[여기서, 헤테로아릴, RM-13및 I는 상기 정의한 바와 같다], (F-35)
    (10) 4-위치에서 -(CH2)j-C*=C(2-피리디닐)-N=N-C(2-피리디닐)=C*H로 치환된 1-피페라지닐 [여기서 * 및 j는 상기 정의한 바와 같다], (F-36)
    (11) 4-위치에서 -(CH2)i-[4-[2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐]-1-피페라진]으로 치환된 1-피페라지닐, (F-37)
    또는
    (Ⅱ) -C*=C(2-피리디닐)-N=N-C(2-피리디닐)=C*H [여기서, *는 상기 정의한 바와 같다]이다.
  2. 제1항에 있어서, X1이 -0-인 방향족 아민.
  3. 제1항에 있어서, X1이 -CH2-인 방향족 아민.
  4. 제1항에 있어서, X1이 -CO-인 방향족 아민.
  5. 제1항에 있어서, n1이 0 내지 6인 방향족 아민.
  6. 제5항에 있어서, n1이 1 내지 6인 방향족 아민.
  7. 제1항에 있어서, R1및 R2가 같고 -H, C1알킬 또는 C4알킬인 방향족 아민.
  8. 제1항에 있어서, R3가 -OH 또는 C1-C3알콕시인 방향족 아민.
  9. 제1항에 있어서, R8및 R9가 모두 -H인 방향족 아민.
  10. 제1항에 있어서,
    2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[[4-[2-[4-(2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐)-1-피페라지닐]에틸]-1-피페라지닐]메틸]페놀,
    4-[4-[6-(메톡시페녹시)헥실]-1-피페라지닐]-2,6-비스(1-피롤리디닐)피리미딘,
    N-에틸-2-[4-[6-(4-메톡시페녹시)헥실]-1-피페라지닐]-3-피리딘아민,
    4-[4-[4-(2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐)-1-피페라지닐]부톡시]페놀,
    4-[5-[4-(2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐)-1-피페라지닐]펜톡시]페놀,
    4-[4-[4-(2,6-비스(2-피리디닐)-4-피리미디닐)-1-피페라지닐]부톡시]페놀,
    4-[6-[4-(2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐)-1-피페라지닐]헥실옥시]페놀,
    (실시예 30)
    4-[6-[4-(3-(에틸아미노)-2-피리디닐]-1-피페라지닐]헥실옥시]페놀,
    4-[6-[4-(3,6-비스(2-피리디닐)-4-피리미디닐)메틸-1-피페라지닐]헥실옥시]페놀,
    4-[6-[4-(2,6-비스(2-피리디닐)-4-피리미디닐)-1-피페라지닐]헥실옥시]페놀,
    4-[6-[4-(2,6-비스(2-피리디닐)-4-피리다지닐)-1-피페라지닐]헥실옥시]아니졸,
    5-[3-(4-(2,6-비스(1-피롤리디닐)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로필벤조디옥솔,
    5-[3-(N-에틸아미노피리-2-일)피페라진-1-일)프로필] 벤조디옥솔,
    1,2-메틸렌디옥시-4-[(3-[1-피페라지닐(4-(2-모르폴리노-6-메톡시피리미디닐))]프로필]벤젠,
    2-[4-2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐-1-피페라지닐]-4-메톡시페닐에탄,
    1-페닐-3-[4-(2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐)-1-피페라지닐]-프로판,
    4-[2-[4-(2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐)-1-피페라지닐]에톡시]페놀,
    1-[2-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)-2-하이드록시프로필]-4-(2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐]피페라진,
    1-[4-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)부틸]-4-(비스(1-피롤리디닐)피리미딘-4-일)피페라진,
    2-[4-(4-(3,5-디메틸-4-메톡시페닐)부틸)-피페라진-1-일]-N-에틸-3-피리딘아민,
    2-[4-(3,5-디메틸-4-하이드록시페닐)부틸)-피페라진-1-일)-N-에틸-3-피리딘아민,
    1-[4-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)부틸]-4-(디(1-피롤리디닐))피리미딘-4-일)피페라진,
    1-(4-메톡시페녹시)-6-[3,6-비스(2-피리디닐)-4-피리다지닐]헥산,
    2,6-디메틸-4-[3-(2,4-비스(1-피롤리디닐)-6-피리미디닐)피페라지닐]프로필 페놀,
    4-[3-(4-(3-(N-에틸아미노)피리딘-2-일)-피페라진-1-일)프로필]-2,6-디메틸페놀,
    2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-[4-(3-(3,5-디메틸-4-메톡시 페닐)프로필)피페라지닐]피리미딘,
    N-에틸-2-[4-[3-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)프로필]-1-피페라지닐]-3-피리딘아민,
    4-[2-[4-(2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐-1-피페라지닐]에틸]-2,6-디메틸페놀,
    4-[2-[4-[3-(에틸아미노-2-피리디닐]-1-피페라지닐]에틸]-2,6-디메틸페놀,
    4-[4-[2-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)에틸]-1-피페라지닐]-2,6-비스(1-피롤리디닐)피리미딘,
    N-에틸-2-[4-[2-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)-에틸]-1-피페라지닐]-3-피리딘아민,
    2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-[4-(6-(3,5-디메틸-4-메톡시)-페닐)헥실]피리미딘
    2-[4-[6-(3,5-디에틸-4-메톡시페닐)헥식]-1-피페라지닐]-Ⅳ-에틸-3-피리딘아민,
    1-페녹시-4-[4-(2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐)-1-피페라지닐]-부탄,
    2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[[4-(2,6-비스-1-피롤리디닐-4-피리미디닐)-1-피페라지닐]-메틸]페놀,
    2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]메틸]페놀,
    2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[[4-(3-에틸아미노-2-피리디닐)-1-피페라지닐]메틸]페놀,
    4-(2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐)-N-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)-1-피페라진아세트아미드,
    4-[4-(6-(4-메톡실-1-티오)헥실페닐)-1-피페라지닐]-2,6-비스(1-피롤리디닐)피리미딘,
    2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-[4-((2-(3,5-디메틸-4-메톡시페닐)-2-(4-메톡시페닐)-2-하이드록시에틸)피페라지닐]피리미딘 및
    4-[4-[2-(에틸아미노)-4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]부틸]-2,6-디메틸페놀 메탄설포네이트인 방향족 아민.
  11. 하기 일반식(Ⅱ)의 알킬아민및 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 그의 수화물 :
    X2-(CH2)n2-M (Ⅱ)
    상기식에서, n2는 4 내지 14이고; X2는 -H, -OH, -O-CO-(C1-C4알킬), -O-CO-H, -O-CO-O-(C1-C4알킬), (C1-C4) 알콕시카보닐, -O-CO-아릴이고, 이 때 아릴은
    -OH,
    -OCH3,
    -F,
    -C1,
    -Br,
    -CF3,
    -C1-C3알킬 또는
    -CO-R5
    로 치환되거나 또는 비치환된Ψ이며, 여기서 R5는
    -OH,
    -NH2,
    -NHR6(여기서, R6는 Ψ 또는 C1-C3알킬이다) 및
    -N(R14), (R15) (여기서, R14및 R15는 같거나 다르며 C1-C3알킬이다)이고; M은
    (Ⅰ) -NRARB, 여기서 :
    (A) RA는
    (1) -(CH2)m-NRM-1-헤테로아릴[여기서, m은 2, 3 또는 4이고, RM-1은 -H 또는 C1-C3알킬이며, 헤테로아릴은 :
    (a) 같거나 다른 RM-2하나 또는 둘로 치환되거나 또는 비치환된 피리딘-2- (F-1), 3- (F-2) 또는 4-일 (F-3) 또는 그의 N-옥사이드, 여기서 RM-2는
    (i) -F,
    (ii) -Cl,
    (iii) -Br,
    (iv) -C1-C5알킬,
    (v) -CH2-CH=CH2,
    (vi) -아릴[여기서, 아릴은 하나 또는 둘의 -F, -Cl, -Br, C1-C3알콕시, -COOH, -NH2, C1-C3알킬아미노, 디(C1-C3알킬)아미노(여기서, 알킬 그룹은 같거나 다르다), 1-피롤리디닐-, 1-피페리디닐-, 1-헥사메틸렌이미노-, 1-헵타메틸렌이미노-, C2-C4아실아미노 및 -NH-CHO로 또는 하나의 -F 또는 -CF3로 치환되거나 또는 비치환된 페닐이다],
    (vii) -NRM-3RM-3[여기서, RM-3들은 같거나 다르며 -H, C1-C3알킬 또는 -CH2-CH=CH2이다],
    (viiiα)*CH2-(CH2)q-CH2-N*-[여기서, 별표(*)로 표시된 원자들은 서로 결합하여 고리를 형성하고, q는 1 내지 5이다],
    (viiiα)*CH2-(CH2)c-G-(CH2)d-CH2-N*-[여기서, 별표(*)로 표시한 원자들은 서로 결합하여 고리를 형성하고(F-4), G는 -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 -NRM-4-이며, RM-4는 -H, C1-C3알킬 또는 상기 정의한 바와 같은 아릴이고, c 및 d는 같거나 다르며 0 내지 2이며 단, 고리 탄소원자의 총수는 4, 5 또는 6이다],
    (ix)3-피롤린-1-일, (F-5)
    (x) C1-C3알킬로 치환되거나 또는 비치환된 피롤-1-일, (F-6)
    (xi) 하나 또는 둘의 C1-C3알킬로 치환되거나 또는 비치환된 피페리딘-1-일,
    (F-7)
    (xii) 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일, (F-8)
    (xiii) 3- 또는 4-이중결합 또는 3- 및 5-이중결합을 함유하는 1-헥사메틸렌이미노, (F-9)
    (xiv) 4-위치에서 같거나 다른 2개의 C1-C3알킬로 치환된 1,4-디하이드로-1-피리디닐, (F-10)
    (xv) -OH,
    (xvi) C1-C3알콕시,
    (xvii) -NRM-7-(CH2)e-Q[여기서, Q는 2-피리디닐이고, RM-7은 -H 또는 C1-C3알킬이며, e는 0 내지 3이다],
    (xviii) 피리딘-3-또는 4-일,
    (xix) -CF3M,
    (xx) -CCl3,
    (xxi) -SCH3이고,
    (b) 4- 또는 6-위치에서 상기 정의한 바와 같은 RM-2로 치환되거나 또는 비치환된 1,3,5-트리아진-2-일 또는 그의 N-옥사이드, (F-11)
    (c) 2- 또는 6-, 및 5- 또는 6-위치에서 상기 정의한 바와 같은 RM-2로 치환되거나 또는 비치환된 피리미딘-4-일 또는 그의 N-옥사이드, (F-12)
    (d) 4- 또는 6-위치에서 상기 정의한 바와 같은 RM-2하나 또는 둘로 치환되거나 또는 비치환된 피리미딘-2-일, (F-13)
    (e) 상기 정의한 바와 같은 RM-2하나 또는 둘로 치환되거나 또는 비치환된 피라진-2-일, (F-14)
    (f) 1-위치에서 C1-C3알킬 또는 -아릴(여기서, 아릴은 상기 정의한 바와 같다)로 치환되거나 또는 비치환되고, 추가로 상기 정의한 바와 같은 RM-2하나 또는 둘로 치환되거나 또는 비치환된 이미다졸-2-일, (F-15)
    (g) 1-위치에서 C1-C3알킬 또는 -아릴(여기서, 아릴은 상기 정의한 바와 같다)로 치환되거나 또는 비치환되고, 추가로 상기 정의한 바와 같은 RM-2로 치환되거나 또는 비치환된 1,3,4-트리아졸-2-일, (F-16)
    (h) 1-위치에서 C1-C3알킬 또는 -아릴(여기서, 아릴은 상기 정의한 바와 같다)로 치환되거나 또는 비치환되고, 추가로 상기 정의한 바와 같은 RM-2하나 또는 둘로 치환되거나 또는 비치환된 이미다졸-4- 또는 5-일, (F-17)
    (i) 벤조[b]티엔-2-일, (F-18)
    (j) 인돌-2-일, (F-19)
    (k) 벤조[b]티아졸-2-일, (F-20)
    (l) 벤즈이미다졸-2-일, (F-21)
    (m) 4-[2-[4-[2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐]-1-피페라지닐]에틸], (F-22)
    (n) 5- 또는 6-위치에서 상기 정의한 바와 같은 RM-2로 치환되거나 또는 비치환된 1,2,4-트리아진-3-일이다. (F-23)
    (2) 4-위치에서 상기 정의한 바와 같은 -아릴 또는 -헤테로아릴로 치환되거나 또는 비치환된 -(CH2)2-4-(1-페피라지닐), (F-24)
    (3) 상기 정의한 바와 같은 -헤테로아릴,
    (4) -(CH2)m-X4[여기서, m은 상기 정의한 바와 같고, X4는
    (a) -O-CH2CH2-Y[여기서, Y는 하나 또는 둘의 C1-C3알킬로 치환되거나 또는 비치환된, C1-C3알킬아미노, 디(C1-C3알킬) 아미노(이때, 알킬그룹은 같거나 다르다), C3-C6알킬렌이미노이다),
    (b) -NRM-5CH2CH2-Y(여기서, RM-5는 -H 또는 C1-C3알킬이고 Y는 상기 정의한 바와 같다),
    (c) -(CH2)g-N(RM-5)-헤테로아릴(여기서, g는 2, 3 또는 4이고 RM-5및 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같다)이다],
    (5) -(CH2)m-NRM-6RM-8[여기서, RM-6은 -H 또는 C1-C3알킬이고, 또는 RM-8은 상기 정의한 바와 같은 -아릴 또는 -헤테로아릴이거나, 또는 RM-6및 RM-8이 부착된 질소원자와 함께 포화된 모노-질소 C3-C6이종환고리를 형성하고, m은 상기 정의한 바와 같다],
    (6) -(CHCH3)b-(CH2)f-아릴[여기서, b는 0이고 f는 1내지 4이거나 b는 1이고 f는 0 내지 3이며, 아릴은 상기 정의한 바와 같다],
    (7) -(CH2)i-헤테로아릴[여기서, i는 1 내지 4이고 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같다],
    (8) 4-위치에서 상기 정의한 바와 같은 헤테로아릴로 치환된 (1-피페라지닐)아세틸, (F-25)
    (9) 4-위치에서 상기 정의한 바와 같은 헤테로아릴로 치환된 (1-피페라지닐)카보닐메틸이고, (F-26)
    (B) Ra는
    (1) -H,
    (2) C1-C3알킬,
    (3) C5-C7시클로알킬,
    (4) -(CH2)m-NRM-1-헤테로아릴[여기서, m, RM-1및 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같다],
    (5) 4-위치에서 상기 정의한 바와 같은 -아릴 또는 헤테로아릴로 치환되거나 또는 비치환된 (1-피페라지닐)-(C2-C4) 알킬, (F-24)
    (6) -(CH2)m-X4[여기서, m 및 X4는 상기 정의한 바와 같다],
    (7) -(CH2)m-NRM-6RM-8[여기서, m, RM-6및 RM-8은 상기 정의한 바와 같다],
    (8) -(CHCH3)b-(CH2)f-RM-9[여기서, b, f 및 RM-9는 상기 정의한 바와 같다],
    (9) 2-피리디닐메틸이고,
    (C) RA및 RB는 부착된 질소원자와 함께 다음 (Ⅰ) 내지 (Ⅱ)로 구성된 군으로부터 선택된 이종환고리를 형성하고 :
    (1) C1-C3알킬 에스테르 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 2-(카복시)-1-피롤리디닐, (F-27)
    (2) C1-C3알킬 에스테르 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 2-(카복시)-1-피페리디닐, (F-28)
    (3) C1-C3알킬 에스테르 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 2-(카복시)-1-헥사메틸렌이미노, (F-29)
    (4) C1-C3알킬 에스테르 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 2-(카복시)-1-헵타메틸렌이미노, (F-30)
    (5) 4-위치에서 RM-12-CO-(CH2)j-로 치환되거나 또는 비치환된 1-피페라지닐 [여기서, RM-12는 아릴, -헤테로아릴, -NRM13-헤테로아릴 및 2-푸라닐이고, RM-13은 -H 또는 C1-C3알킬이며, j는 0 내지 3이고, 아릴 및 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같다], (F-31)
    (6) 4-위치에서 헤테로아릴-(CH2)j-로 치환된 1-피페라지닐[여기서, 헤테로아릴 및 j는 상기 정의한 바와 같다], (F-32)
    (7) 4-위치에서 아릴-(CH2)j-로 치환된 1-피페라지닐[여기서, 아릴 및 j는 상기 정의한 바와 같다], (F-33)
    (8) 4-위치에서 정의한 바와 같은 아릴로 치환된 4-하이드록시-1-피페리디닐, (F-34)
    (9) 4-위치에서 헤테로아릴-NRM-13-CO-(CH2)i-로 치환된 l-피페라지닐[여기서, 헤테로아릴, RM-13및 i는 상기 정의한 바와 같다], (F-35)
    (10) 4-위치에서 -(CH2)j-C*=C(2-피리디닐)-N=N-C(2-피리디닐)=C*H로 치환된 1-피페라지닐[여기서, * 및 j는 상기 정의한 바와 같다], (F-36)
    (11) 4-위치에서 -(CH2)i-[4-[2,6-비스(1-피롤리디닐-4-피리미디닐]-1-피페라진]으로 치환된 1-피페라지닐, (F-37)
    또는
    (Ⅱ) -C*=C(2-피리디닐)-N=N-C(2-피리디닐)=C*H[여기서, *는 상기 정의한 바와 같다]이다.
  12. 제11항에 있어서, n2가 4 내지 8인 알킬 아민.
  13. 제11항에 있어서, n2가 6인 알킬 아민.
  14. 제11항에 있어서, X2가 -H, -OH, -O-CO-(C1-C4알킬) 또는 -O-CO-아릴인 알킬 아민.
  15. 제11항에 있어서,
    4-[4,6-비스(1-피롤리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일]-1-피페라지닐헥사놀,
    4-(2-피리디닐)-1-피페라진헥사놀,
    4-[3-(에틸아미노)-2-피리디닐]-1-피페라진헥사놀,
    4-[3,6-비스(2-피리디닐)-4-피리다지닐)메틸]-1-피페라진헥사놀,
    6-[비스(2-피리디닐메틸)아미노]-1-헥사놀,
    2,4-비스(1-피롤리디닐)-6-(4-테트라데실-1-피페라지닐)피리미딘,
    메틸 5-[4-(2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐)-1-피페라지닐]펜타노에이트,
    2,4-비스(1-피롤리디닐)-6-(4-헥실-1-피페라지닐)피리미딘,
    4-[2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐]-1-피페라진헥사놀,
    4-[2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐]-1-피페라진-도데카놀,
    4-[2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐]-1-피페라진옥타놀,
    4-[2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐]-1-피페라진펜타놀,
    4-[2,6-(비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐]-1-피페라진데카놀,
    4-[3-(에틸아미노)-2-피리디닐]-1-피페라진데카놀,
    4-[3-(에틸아미노)-2-피리디닐]-1-피페라진옥타놀,
    4-[2,6-비스(2-피리디닐)-1,3,5-트리아진-4-일]-1-피페라진헥사놀,
    3,6-비스(2-피리디닐)-4-피리다진 헥사놀인 알킬 아민.
  16. 하기 일반식(Ⅲ)의 비시클릭 아민 및 그의 약학적으로 허용되는 염 및 그의 수화물 :
    Figure kpo00060
    상기식에서, W2는 -O-, -S-, -NR54-[여기서, R54는 -H 또는 C1-C3알킬이다], n6은 0, 1 또는 2이고, R7은 -H, -C1-C4알킬, -CO-(C1-C4알킬), -CO-Ψ 또는 -Q1이나, 단 W2가 -O-인 경우, R7은 C1-C4알킬이 아니고, 여기서 Q1은
    -PO2-O-,
    - CO-CH2-CO-NH-CH2-SO2-O-,
    -CO-(CH2)n21-R51[여기서, n21은 1 내지 7이고, R51은 -COO-, -NR51-1R51-2(여기서, R51-1및 R51-2는 같거나 다르며 -H 또는 C1-C3알킬이다), -N+R51-1R51-2R51-3할라이드(여기서, R51-1R51-2R51-3은 같거나 다르며 -H 또는 C1-C3알킬이고, 할라이드는 -Cl 또는 -Br이다)이다],
    -CO-CH=CH-CO-O-,
    -CO-N*-CH=CH-N=CH*[여기서, 별표(*)로 표시한 원자들은 서로 결합하여 고리를 형성한다],
    -CO-C*=C[(CH2)n22-NH2]-CH=CH-CH=CH*[여기서, n22는 1 또는 2이고, 별표(*)로 표시한 원자들은 서로 결합하여 고리를 형성한다],
    -CO-C*=CH-CH=C(-NR52)-CH=CH*[여기서 R52는 -H 또는 C1-C3알킬이고, 별표(*)로 표시한 원자들은 서로 결합하여 고리를 형성한다],
    -CO-(CH2)n21-CO-O-[C6H12O6설탕],
    -CO-O-CH(CH2-O-CO-R53)2[여기서, R53들은 같거나 다르며 C1-C18이다],
    -CO-(CH2)6-CO-N(CH3)-CH2-CH2-SO3-양이온+[여기서, 양이온+은 나트륨, 칼륨 또는 트리알킬암모늄(여기서 알킬은 C1-C3이다)이다],
    -CH2-O-CO-(CH2)n21-NR51-1R51-2[여기서, n21, R51-1및 R51-2는 상기 정의한 바와 같다],
    -CO-NH-C6H4-R55[여기서, R55는 -H 또는 C1-C3알킬, -NO2, -NR51-1R51-2(여기서, R51-1및 R51-2는 상기 정의한 바와 같다)이다]이고; R10은 -H 또는 -CH3이고, R11은 -H 또는 -CH3이고, R12는 -H 또는 -CH3이고,
    (18-1)R16은 α-R16-1: β-R16-2이고(여기서, R16-1및 R16-2중 하나는 -H, -CH3, -CH2CH3또는 Ψ이고 다른 하나는 -X3-M이며, 여기서 X3는 -CO-, -(CH2)n16-CO-(여기서, n16은 1 또는 2이다), -(CH2)n3-(여기서, n3는 1 내지 6이다), 또는 -CO-O(CH2)n15-(여기서, n15는 2 내지 6이다)이다), R25및 R26은 -H이고, M은
    (Ⅰ) -NRARB, 여기서 :
    (A) RA는
    (1) -(CH2)m-NRM-1-헤테로아릴[여기서, m은 2, 3 또는 4이고, RM-1은 -H 또는 C1-C3알킬이며, 헤테로아릴은 :
    (a) 같거나 다른 RM-2하나 또는 둘로 치환되거나 또는 비치환된 피리딘-2- (F-1), 3- (F-2) 또는 4-일 (F-3) 또는 그의 N-옥사이드, 여기서 RM-2는
    (i) -F
    (ii) -Cl,
    (iii) -Br,
    (iv) C1-C5알킬,
    (v) -CH2-CH=CH2,
    (vi) 아릴[여기서, 아릴은 하나 또는 둘의 -F, -Cl, -Br, C1-C3알콕시, -COOH, -NH2C1-C3알킬아미노, 디(C1-C3알킬)아미노(여기서, 알킬그룹은 같거나 다르다), 1-피롤리디닐-, 1-피페리디닐-, 1-헥사메틸렌이미노-, 1-헵타메틸렌이미노-, C2-C4아실아미노 및 -NH-CHO로, 하나의 -F 또는 -CF3로, 또는 3,4-메틸렌디옥시 및 3,4-에틸렌디옥시로 치환되거나 또는 비치환된 페닐이다],
    (vii) -NRM-3RM-3[여기서, RM-3들은 같거나 다르며 -H, C1-C3알킬 또는
    -CH2-CH=CH2이다],
    (viiiα)*CH2-(CH2)q-CH2-N*-[여기서, 별표(*)로 표시한 원자들은 서로 결합하여 고리를 형성하고, q는 1 내지 5이다],
    (viiiβ)*CH2-(CH2)c-G-(CH2)d-CH2-N*-[여기서, 별표(*)로 표시한 원자들은 서로 결합하여 고리를 형성하고 (F-4), G는 -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 -NRM-4-이며, RM-4-는 -H, C1-C3알킬 또는 상기 정의한 바와 같은 아릴이고, c 및 d는 같거나 다르며 0 내지 2이며, 단, 고리 탄소원자의 총수는 4, 5 또는 6이다],
    (ix)3-피롤린-1-일, (F-5)
    (x) C1-C3알킬로 치환되거나 또는 비치환된 피롤-1-일, (F-6)
    (xi) 하나 또는 둘의 C1-C3알킬로 치환되거나 또는 비치환된 피페리딘-1-일
    (F-7)
    (xii) 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일, (F-8)
    (xiii) 3- 또는 4- 이중결합 또는 3- 및 5- 이중결합을 함유하는 1-헥사메틸렌이미노, (F-9)
    (xiv) 4-위치에서 같거나 다른 2개의 C1-C3알킬로 치환된 1,4-디하이드로--1-피리디닐, (F-10)
    (xv) -OH,
    (xvi) C1-C3알콕시,
    (xvii) -NRM-7-(CH2)e-Q[여기서, Q는 2-피리디닐이고, RM-7은 -H 또는 C1-C3알킬이며, e는 0 내지 3이다],
    (xviii) 피리딘 -2-, 3- 또는 4-일,
    (xix) -CF3,
    (xx) -CCl3,
    (xxi) -SCH3이고,
    (b) 4- 또는 6-위치에서 상기 정의한 바와 같은 RM-2로 치환되거나 또는 비치환된 1,3,5-트리아진-2-일 또는 그의 N-옥사이드, (F-11)
    (c) 2- 또는 6-, 및 5- 또는 6-위치에서 정의한 바와 같은 RM-2로 치환되거나 또는 비치환된 피리미딘-4-일 또는 그의 N-옥사이드, (F-12)
    (d) 4- 또는 6-위치에서, 상기 정의한 바와 같은 RM-2하나 또는 둘로 치환되거나 또는 비치환된 피리미딘-2-일, (F-13)
    (e) 상기 정의한 바와 같은 RM-2하나 또는 둘로 치환되거나 또는 비치환된 피라진-2-일, (F-14)
    (f) 1-위치에서 C1-C3알킬 또는 -아릴(여기서, 아릴은 상기 정의한 바와 같다)로 치환되거나 또는 비치환되고, 추가로 상기 정의한 바와 같은 RM-2하나 또는 둘로 치환되거나 또는 비치환된 이미다졸-2-일, (F-15)
    (g) 1-위치에서 C1-C3알킬 또는 -아릴(여기서, 아릴은 상기 정의한 바와 같다)로 치환되거나 또는 비치환되고, 추가로 상기 정의한 바와 같은 RM-2로 치환되거나 또는 비치환된 1,3,4-트리아졸-2-일, (F-16)
    (h) 1-위치에서 C1-C3알킬 또는 -아릴(여기서, 아릴은 상기 정의한 바와 같다)로 치환되거나 또는 비치환된, 추가로 상기 정의한 바와 같은 RM-2하나 또는 둘로 치환되거나 또는 비치환된 이미다졸-4- 또는 5-일, (F-17)
    (i) 벤조[b]티엔-2-일, (F-18)
    (j) 인돌-2-일, (F-19)
    (k) 벤조[b]티아졸-2-일, (F-20)
    (l) 벤즈이미다졸-2-일, (F-21)
    (m) 4-[2-[4-[2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐]-1-피페라지닐]에틸], (F-22)
    (n) 5- 또는 6-위치에서 상기 정의한 바와 같은 RM-2로 치환되거나 또는 비치환된 1,2,4-트리아진-3-일이다], (F-23)
    (2) 4-위치에서 상기 정의한 바와 같은 -아릴 또는 -헤테로아릴로 치환되거나 또는 비치환된 -(CH2)2-4-(1-피페라지닐), (F-24)
    (3) 상기 정의한 바와 같은 -헤테로아릴,
    (4) -(CH2)m-X4[여기서, m은 상기 정의한 바와 같고, X4는
    (a) -O-CH2CH2-Y 여기서, Y는 하나 또는 둘의 C1-C3알킬로 치환되거나 또는 비치환된, C1-C3알킬아미노, 디(C1-C3알킬)아미노(이때, 알킬그룹은 같거나 다르다), C3-C6알킬렌이미노이다),
    (b) -NRM-5CH2CH2-Y(여기서, RM-5는 -H 또는 C1-C3알킬이고 Y는 상기 정의한 바와 같다),
    (c) -(CH2)g-N(RM-5)-헤테로아릴(여기서, g는 2, 3 또는 4이고 RM-5및 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같다)이다],
    (5) -(CH2)m-NRM-6RM-8[여기서, RM-6은 -H 또는 C1-C3알킬이고, RM-8은 상기 정의한 바와 같은 -아릴 또는 -헤테로아릴이거나, 또는 RM-6및 RM-8이 부착된 질소원자와 함께 포화된 모노-질소 C3-C6이종환고리를 형성하고, m은 상기 정의한 바와 같다],
    (6) -(CHCH3)b-(CH2)f-아릴[여기서, b는 0이고, f는 1 내지 4이거나 b는 1이고 f는 0 내지 3이며, 아릴은 상기 정의한 바와 같다],
    (7) -(CH2)i-헤테로아릴[여기서, i는 1 내지 4이고 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같다],
    (8) 4-위치에서 상기 정의한 바와 같은 헤테로아릴로 치환된 (1-피페라지닐)아세틸,(F-25)
    (9) 4-위치에서 상기 정의한 바와 같은 헤테로아릴로 치환된 (1-피페라지닐)카보닐메틸이고,(F-26)
    (B) RB는
    (1) -H,
    (2) C1-C3알킬,
    (3) C5-C7시클로알킬,
    (4) -(CH2)m-NRM-1-헤테로아릴[여기서, m, RM-1및 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같다],
    (5) 4-위치에서 상기 정의한 바와 같은 -아릴 또는 헤테로아릴로 치환되거나 또는 비치환된 (1-피페라지닐)-(C2-C4)알킬, (F-24)
    (6) -(CH2)m-X4[여기서, m 및 X4는 상기 정의한 바와 같다],
    (7) -(CH2)m-NRM-6RM-8[여기서, m, RM-6및 RM-8은 상기 정의한 바와 같다 ],
    (8) -(CHCH3)b-(CH2)f-RM-9[여기서, b, f 및 RM-9는 상기 정의한 바와 같다],
    (9) 2-피리디닐메틸,
    (10) 2-페닐에틸이고,
    (C) RA및 RB는 부착된 질소원자와 함께 다음 (Ⅰ) 내지 (12)로 구성된 군으로부터 선택된 이종환고리를 형성하고 :
    (1) C1-C3알킬 에스테르 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 2-(카복시)-1-피롤리디닐, (F-27)
    (2) C1-C3알킬 에스테르 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 2-(카복시)-1-피페리디닐, (F-28)
    (3) C1-C3알킬 에스테르 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 2-(카복시)-1-헥사메틸렌이미노, (F-29)
    (4) C1-C3알킬 에스테르 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 2-(카복시)-1-헵타메틸렌이미노, (F-30)
    (5) 4-위치에서 RM-12-CO-(CH2)j-로 치환되거나 또는 비치환된 1-피페라지닐[여기서, RM-12는 아릴, -헤테로아릴, -NRM-13-헤테로아릴 및 2-푸라닐이고, RM-13은 -H 또는 C1-C3알킬이며, j는 0 내지 3이고, 아릴 및 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같다], (F-31)
    (6) 4-위치에서 헤테로아릴-(CH2)j-로 치환된 1-피페라지닐[여기서, 헤테로아릴 및 j는 상기 정의한 바와 같으며 단, 헤테로아릴이 피리딘-4-일이거나, C1-C3알콕시로 치환되고 2-위치에서 -NR44R45로 치환되거나 또는 비치환된 피리딘-4-일(여기서, R44및 R45는 같거나 다르며 -H 또는 C1-C3알킬이거나, R44및 R45가 부착된 질소원자와 함께 1-피롤리디닐, 1-모르폴리닐 및 1-피페리디닐을 형성한다)일때 j는 1이 아니다] (F-32)
    (7) 4-위치에서 아릴-(CH2)j-로 치환된 1-피페라지닐[여기서, 아릴 및 j는 상기 정의한 바와 같고 단 j는 1이 아니다], (F-33)
    (8) 4-위치에서 상기 정의한 바와 같은 아릴로 치환된 4-하이드록시-1-피페리디닐, (F-34)
    (9) 4-위치에서 헤테로아릴 -NRM-13-CO-(CH2)i-로 치환된 1-피페라지닐[여기서, 헤테로아릴, RM-13및 i는 상기 정의한 바와 같다], (F-35)
    (10) 4-위치에서 -(CH2)j-C*=C(2-피리디닐)-N=N-C(2-피리디닐)=C*H로 치환된 1-피페라지닐[여기서, * 및 j는 상기 정의한 바와 같다], (F-36)
    (11) 4-위치에서 -(CH2)i-[4-[2,6-비스(1-피롤리디닐-4-피리미디닐]-1-피페라진]으로 치환된 1-피페라지닐, (F-37)
    및 (12) 하나 또는 둘의 아릴로 치환되거나 또는 비치환된 C1-C3알킬로 4-위치에서 치환된 1-피페라지닐, 또는
    (Ⅱ) -C*=C(2-피리디닐)-N=N-C(2-피리디닐)=C*H[여기서, *는 상기 정의한 바와 같다]이고,
    (18-2)n6는 0이고, R16은 R16-3: R16-4[여기서, R16-3및 R16-4중 하나는 R25와 함께 R16과 R25가 부착된 탄소원자들 사이에 제2의 결합을 형성하고, R16-3및 R16-4중 다른 하나는 -X3-M(여기서, X3및 M은 상기 정의한 바와 같다)이다]이고,
    (18-3)n6은 1이고, R25및 R26은 함께 이들이 부착된 탄소원자들 사이에 제2결합을 형성한다.
  17. 제16항에 있어서, R7이 -H인 비시클릭 아민.
  18. 제16항에 있어서, R10, R11및 R12가 모두 -CH3인 비시클릭 아민.
  19. 제16항에 있어서, n6이 1인 비시클릭 아민.
  20. 제16항에 있어서, R16-1또는 R16-2중 하나가 -CH3인 비시클릭 아민.
  21. 제16항에 있어서, X3가 -CO인 비시클릭 아민.
  22. 제16항에 있어서, X3가 -CH2인 비시클릭 아민.
  23. 제16항에 있어서, W2가 -O-인 비시클릭 아민.
  24. 제16항에 있어서,
    [4-(2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐)-1-피페라진]-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카복스아미드,
    [4-(3-(N-에틸아미노)피리딘-2-일)-피페라진-1-일)메틸]-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카복스아미드,
    [4-(2,6-비스-(2-피리디닐)피리미딘-4-일)피페라진-1-일]-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카복스아미드,
    2-[[4-(2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐)-1-피페라지닐]-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-올,
    2-[[4-(3-(에틸아미노)-2-피리디닐]-1-피페라지닐]메틸]-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸벤조피란-6-올,
    2-[[4-(2,6-비스(2-피리디닐)피리미딘-4-일)피페라진-1-일]메틸]-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만,
    1-[(3,4-디하이드로-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)아세틸]-4-(2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐)-피페라진,
    1-[(3,4-디하이드로-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸)-2H-1-벤조피란-2-일)에틸]-4-(2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐)-피페라진,
    1-[[6-(아세틸옥시)-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일]아세틸]-4-[3-(에틸아미노)-2-피리디닐]-피페라진,
    1-[[6-(하이드록시)-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일]아세틸]-4-[3-(에틸아미노)-2-피리디닐]-피페라진,
    1-[3,6-비스(디에틸아미노)-2-피리디닐]-4-[(3,4)-디하이드로-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)카보닐]피페라진,
    1-[(3,4-디하이드로-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)카보닐]-4-(2-메톡시페닐)피페라진,
    1-[(3,4-디하이드로-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)카보닐]-4-(2-피리디닐)피페라진,
    1-[(3,4-디하이드로-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)카보닐]-4-(2-피리미디닐)피페라진,
    1-(3-클로로페닐)-4-[(3,4-디하이드로-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)카보닐]피페라진,
    1-[(4-클로로페닐)페닐메틸)]-4-[(3,4-디하이드로-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)카보닐]피페라진,
    1-(4-클로로페닐)-4-[(3,4-디하이드로-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)카보닐]피페라진,
    1-[(3,4-디하이드로-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)카보닐]-4-(4-메톡시페닐)피페라진,
    N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-3,4-디하이드로-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-카복스아미드,
    3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2-(1-피페라지닐카보닐-2H-1-벤조피란-6-올,
    N-(2-피리디닐메틸)-3,4-디하이드로-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-카복스아미드,
    N-[2-(4-아미노페닐)에틸]-3,4-디하이드로-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-카복스아미드,
    N-[3,4-메틸렌디옥소페닐메틸]-3,4-디하이드로-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-카복스아미드,
    N-[2-(2-피리디닐)에틸]-3,4-디하이드로-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-카복스아미드,
    N-메틸-N-[[2-(2-피리디닐)에틸]-3,4-디하이드로-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸]-2H-1-벤조피란-2-카복스아미드,
    N-(3-피리디닐메틸)-3,4-디하이드로-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-카복스아미드,
    1-[3,4-디하이드로-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-(벤조피란-2-일)-카보닐-4-카복스아미드,
    N-(2-페닐에틸)-N-[2-(2-피리디닐에틸]-3,4-디하이드로-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-카복스아미드,
    1-[3-디에틸아미노-2-피리디닐]-4-[(3,4-디하이드로-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)카보닐]피페라진,
    1-[5-디에틸아미노-2-피리디닐]-4-[(3,4-디하이드로-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)카보닐]피페라진,
    N-[2-피리디닐]-3,4-디하이드로-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-카복스아미드,
    N-[페닐]-3,4-디하이드로-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)카보닐]-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-카복스아미드,
    N-[4-피리디닐]-3,4-디하이드로-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-카복스아미드,
    M-[4-메톡시-3-피리디닐]-3,4-디하이드로-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-카복스아미드,
    1-[5-아미노-6-디에틸아미노-4-피리미디닐]-4-[3,4-디하이드로-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)카보닐]피페라진,
    1-[5-에틸아미노-6-디에틸아미노-4-피리미디닐]-4-[(3,4-디하이드로-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)카보닐]피페라진,
    N-[4-페닐부틸]-3,4-디하이드로-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-카복스아미드,
    N-[3,4-디메톡시페닐메틸]-3,4-디하이드로-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-카복스아미드,
    N-[3-페닐프로필]-3,4-디하이드로-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-카복스아미드,
    N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-3,4-디하이드로-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-카복스아미드,
    N-[2-페닐에틸]-3,4-디하이드로-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-카복스아미드,
    2-[[4-[3,6-비스(디에틸아미노)-2-피리디닐]-1-피페라지닐]-메틸]-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-올,
    2-[[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노]메틸]-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-올,
    3,4-디하이드로-2-[[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐]메틸]-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-올,
    3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2-[[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]메틸]-2H-1-벤조피란-6-올,
    3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2-[[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]메틸]-2H-1-벤조피란-6-올,
    2-[[4-(3-클로로페닐)-피페라지닐]메틸]-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-올,
    2-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-1-피페라지닐]-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-올,
    2-[[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]메틸]-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-올,
    2-[[4-(4-클로로페닐)-1-피페라지닐]메틸]-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1벤조피란-6-올,
    3,4-디하이드로-2-[[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]메틸]-1-피페라지닐]메틸]-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-올,
    2-[[[(3,4-메틸렌디옥시페닐)메틸]아미노]메틸]-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-올,
    2-[[[(2-(4-아미노페닐)에틸)아미노)메틸]-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-올,
    2-[[[(4-피리디닐)아미노]메틸-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-올,
    2[[4-[(3-디에틸아미노-2-피리디닐]-1-피페라지닐]메틸]-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-올,
    2-[[페닐아미노]메틸]-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-올,
    2-[[4-[5-디에틸아미노-2-피리디닐]-1-피페라지닐]메틸-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-올,
    2-[[[2-피리디닐]아미노]메틸]-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-올,
    2-[[[2-메톡시-5-피리디닐]아미노]메틸]-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-올,
    2-[[[2-(페닐)에틸]아미노]메틸]-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-올,
    2-[[[4-(페닐)부틸]아미노]메틸]-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-올,
    2-[[[3-(페닐)프로필]아미노]메틸]-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-올,
    2-[[[1-(3,4-디메톡시페닐)메틸]아미노]메틸]-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-올,
    2-[[[1-(2-피리디닐)메틸)아미노]메틸]-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-올,
    2-[[[1-(3-피리디닐)메틸]아미노]메틸]-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-올,
    2-[[[2-(2-피리디닐에틸)-2-(페닐)에틸]아미노]메틸]-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-올,
    2-[[[2-(2-피리디닐)에틸]아미노]메틸]-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-올,
    3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2-[(4-페닐-1-피페라지닐)메틸]-2H-1-벤조피란-6-올,
    2-[[4-[2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐]-1-피페라지닐]메틸-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-올,
    2-[[[2-(2-피리디닐)에틸]메틸아미노]메틸]-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-올,
    2-[2-[4-[4,6-비스(1-피롤리디닐)-1,3,5-트라아진-2-일]-1-피페라지닐]에틸]-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-올,
    3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2-[[4-[6-(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐]-1-피페라지닐]메틸]-2H-벤조피란-6-올,
    1-벤조일-4-[(3,4-디하이드로-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-올,
    2-[[4-(2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐)-1-피페라지닐]메틸]-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-(1-이미다졸 카바메이트),
    2-[[4-(2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐)-1-피페라지닐]메틸]-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-(디에틸아미노아세톡시),
    2-[[4-(2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐)-1-피페라지닐]메틸]-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-디메틸아미노아세톡시메,
    2-[[4-(2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐)-1-피페라지닐]메틸]-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-(4-디메틸아미노부톡시),
    2-[[4-[3-(에틸아미노)-1-피리디닐]-1-피페라지닐]메틸]-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-(디메틸아미노아세톡시),
    2-[[4-(2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐)-1-피페라지닐]메틸]-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-(5-아미노펜타노에이트),
    2-[[4-(2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐)-1-피페라지닐)메틸)-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-O-석시네이트 나트륨,
    2-[[[4-(3-에틸아미노)-2-피리디닐)-1-피페라지닐]메틸-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-O-말레이트 나트륨,
    2-[[4-(2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐)-1-피페라지닐)메틸]-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-(6-아미노헥사노에이트),
    2-[[4-(2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐)-1-피페라지닐]메틸]-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-(4-아미노부티레이트),
    6-아세틸옥시-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-카복실산 2-[(2,6-비스-1-피롤리디닐)-4-피리미디닐메틸아미노]에틸 에스테르,
    6-아세틸옥시-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-카복실산 2-[(2,6-비스-1-피롤리디닐)-4-피리미디닐메틸아미노]프로필 에스테르,
    2-[[4-(2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐)-1-피페라지닐]메틸]-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-올의 나트륨 설엡타네이트 에스테르,
    2-[[4-(3-[에틸아미노)-2-피리디닐]-1-피페라지닐]메틸-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸벤조피란-6-올의 나트륨 설엡타네이트 에스테르,
    1-[[6-(아세틸옥시)-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일]아세틸]-4-(4,6-비스(1-피롤리디닐)-1,3,5-트라이진-2-일)피페라진,
    1-[(3,4-디하이드로-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-벤조피란-2-일]아세틸]-4-(4,6-비스(1-피롤리디닐)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진,
    1-[2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐]-4-[(3,4-디하이드로-6-아세틸옥시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)카보닐]피페라진 및
    N-[2-[1-(2-피리디닐)에틸]]-N-[2-(1-페닐)에틸]-3,4-디하이드로-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-카복사미드인 비시클릭 아민.
  25. 하기 일반식(Ⅳ)의 시클로알켄 아민 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 그의 수화물 :
    Figure kpo00061
    상기식에서, n4는 1 내지 14이고, n5는 1 내지 3이고, M은
    (Ⅰ) -NRARB, 여기서;
    (A) RA는
    (1) -(CH2)m-NRM-1-헤테로아릴[여기서, m은 2, 3 또는 4이고, RM-1은 -H 또는 C1-C3알킬이며, 헤테로아릴은 :
    (a) 같거나 다른 RM-2하나 또는 둘로 치환되거나 또는 비치환된 피리딘-2-(F-1), 3-(F-2) 또는 4-일(F3-3) 또는 그의 N-옥사이드, 여기서 RM2는,
    (i) -F,
    (ii) -C1,
    (iii) -Br,
    (iv) -C1-C5알킬,
    (v) -CH2-CH=CH2,
    (vi) -아릴[여기서, 아릴은 하나 또는 둘의 -F, -C1, -Br, C1-C3알콕시, -COOH, -NH2, C1-C3알킬아미노, 디(C1-C3알킬)아미노 (여기서, 알킬그룹은 같거나 다르다), 1-피롤리디닐-, 1-피페리디닐-, 1-헥사메틸렌이미노-, 1-헵타메틸렌이미노-, C2-C4아실아미노 및 -NH-CHO로 또는 하나의 -F 또는 -CF3로 치환되거나 또는 비치한된 페닐이다].
    (vii) -NRM-3RM-3[여기서, RM-3들은 같거나 다르며 -H, C1-C3알킬 또는 -CH2-CH=CH2이다],
    (viiiα)*CH2-(CH2)q-CH2-N*-[여기서, 별표(*)로 표시한 원자들은 서로 결합하여 고리를 형성하고, q 는 1 내지 5이다].
    (viiiβ)*CH2-(CH2)d-G-(CH2)d-CH2-N*-[여기서, 별표(*)로 표시한 원자들은 서로 결합하여 고리를 형성하고 (F-4), G는 -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 -NRM-4이며, RM-4는 -H, C1-C3알킬 또는 상기 정의한 바와 같은 아릴이고, C 및 d는 같거나 다르며 0 내지 2이며 단, 고리 탄소원자의 총수는 4, 5 또는 6이다],
    (ix)3-피롤린-1-일, (F-5)
    (x) C1-C3알킬로 치환되거나 또는 비치환된 피롤-1-일, (F-6)
    (xi) 하나 또는 둘의 C1-C3알킬로 치환되거나 또는 비치환된 피페리딘-1-일,
    (F-7)
    (xii) 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일, (F-8)
    (xiii) 3- 또는 4-이중결합 또는 3- 및 5-이중결합을 함유하는 1-헥사메틸렌이미노,
    (F-9)
    (xiv) 4-위치에서 같거나 다른 2개의 C1-C3알킬로 치환된 1,4-디하이드로-1-피리디닐, (F-10)
    (xv) -OH,
    (xvi) C1-C3알콕시,
    (xvii) -NRM-7-(CH2)e-Q[여기서, Q는 2-피리디닐이고, RM-7은 -H 또는 C1-C3알킬이며, e는 0 내지 3이다],
    (xviii) 피리딘-2-, 3- 또는 4-일,
    (xix) -CF3,
    (xx) -CC13,
    (xxi) -SCH3이고,
    (b) 4- 또는 6-위치에서 상기 정의한 바와 같은 RM-2로 치환되거나 또는 비치환된 1,3,5-트리아진-2-일 또는 그의 N-옥사이드, (F-11)
    (c) 2- 또는 6-, 및 5- 또는 6-위치에서 상기 정의한 바와 같은 RM-2로 치환되거나 또는 비치환된 피리미딘-4-일 또는 그의 N-옥사이드, (F-12)
    (d) 4- 또는 6-위치에서, 상기 정의한 바와 같은 RM-2하나 또는 둘로 치환되거나 또는 비치환된 피리미딘-2-일, (F-13)
    (e) 상기 정의한 바와 같은 RM-2하나 또는 둘로 치환되거나 또는 비치환된 피라진-2-일, (F-14)
    (f) 1-위치에서 C1-C3알킬 또는 -아릴(여기서, 아릴은 상기 정의한 같은 RM-2 하나 또는 둘로 치환되거나 또는 비치환된 이미다졸-2-일, (F-15)
    (g) 1-위치에서 C1-C3알킬 또는 -아릴(여기서, 아릴은 상기 정의한 바와 같다)로 치환되거나 또는 비치환되고, 추가로 상기 정의한 바와 같은 RM-2로 치환되거나 또는 비치환된 1,3,4-트리아졸-2-일, (F-16)
    (h) 1-위치에서 C1-C3알킬 또는 -아릴(여기서, 아릴은 상기 정의한 바와 같다)로 치환되거나 또는 비치환되고, 추가로 상기 정의한 바와 같은 RM-2하나 또는 둘로 치환되거나 또는 비치환된 이미다졸-4-또는 5-일, (F-17)
    (i) 벤조[b]티엔-2-일, (F-18)
    (j) 인돌-2-일, (F-19)
    (k) 벤조[b]티아졸-2-일, (F-20)
    (l) 벤즈이미다졸-2-일, (F-21)
    (m) 4-[2-[4-[2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐]-1-피페라지닐]에틸], (F-22)
    (n) 5- 또는 6-위치에서 상기 정의한 바와 같은 RM-2로 치환되거나 또는 비치환된 1,2,4-트리아진-3-일이다], (F-23)
    (2) 4-위치에서 상기 정의한 바와 같은 -아릴 또는 -헤테로아릴로 치환되나 또는 비치환된 -(CH2)2-4-(1-페피라지닐), (F-24)
    (3) 상기 정의한 바와 같은 -헤테로아릴,
    (4) -(CH2)m-X4[여기서, m은 상기 정의한 바와 같고, X4는
    (a) -O-CH2CH2-Y(여기서, Y는 하나 또는 둘의 C1-C3알킬로 치환되거나 또는 비치환된 C1-C3알킬아미노, 디(C1-C3알킬)아미노(이때, 알킬그룹은 같거나 다르다), C3-C6알킬렌이미노이다),
    (b) -NRM-5CH2CH2-Y(여기서, RM-5는 -H 또는 C1-C3알킬이고 Y는 상기 정의한 바와 같다),
    (c) -(CH2)g-N(RM-5)-헤테로아릴(여기서, g는 2, 3 또는 4이고 RM-5및 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같다)이다],
    (5) -(CH2)m-NRM-6RM-8[여기서, RM-6은 -H 또는 C1-C3알킬이고, RM-8은 상기 정의한 바와 같은 -아릴 또는 -헤테로아릴이거나, 또는 RM-6및 RM-8이 부착된 질소원자와 함께 포화된 모노-질소 C3-C6이종환고리를 형성하고, m은 정의한 바와 같다],
    (6) -(CHCH3)b-(CH2)f-아릴[여기서, b는 0이고, f는 1 내지 4이거나 b는 1이고 f는 0 내지 3이며, 아릴은 상기 정의한 바와 같다],
    (7) -(CH2)i-헤테로아릴[여기서, i는 1 내지 4이고 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같다],
    (8) 4-위치에서 상기 정의한 바와 같은 헤테로아릴로 치환된 (1-피페라지닐)아세틸, (F-25)
    (9) 4-위치에서 상기 정의한 바와 같은 헤테로아릴로 치환된 (1-피페라지닐)카보닐메틸이고, (F-26)
    (B) Ra는
    (1) -H,
    (2) C1-C3알킬,
    (3) C5-C7시클로알킬,
    (4) -(CH2)m-NRM-1-헤테로아릴[여기서, m, RM-1및 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같다],
    (5) 4-위치에서 상기 정의한 바와 같은 -아릴 또는 헤테로아릴로 치환되거나 또는 비치환된 (1-피페라지닐)-(C2-C4) 알킬, (F-24)
    (6) -(CH2)m-X4[여기서, m 및 X4는 상기 정의한 바와 같다],
    (7) -(CH2)m-NRM-6RM-8[여기서, m, RM-6및 RM-8은 상기 정의한 바와 같다],
    (8) -(CHCH3)b-(CH2)f-RM-9[여기서, b, f 및 RM-9는 상기 정의한 바와 같다],
    (9) 2-피리디닐메틸이고,
    (C) RA및 RB는 부착된 질소원자와 함께 다음 (1) 내지 (11)로 구성된 군으로부터 선택된 이종환고리를 형성하고;
    (1) C1-C3알킬 에스테르 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 2-(카복시)-1-피롤리디닐, (F-27)
    (2) C1-C3알킬 에스테르 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 2-(카복시)-1-피페리디닐, (F-28)
    (3) C1-C3알킬 에스테르 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 2-(카복시)-1-헥사메틸렌이미노, (F-29)
    (4) C1-C3알킬 에스테르 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 2-(카복시)-1-헵타메틸렌이미노, (F-30)
    (5) 4-위치에서 RM-12-CO-(CH2)j-로 치환되거나 비치환된 1-피페라지닐[여기서, RM-12는 -아릴, -헤테로아릴, -NRM13-헤테로아릴 및 2-푸라닐이고, RM-13은 -H 또는 C1-C3알킬이며, j는 0 내지 3이고, 아릴 및 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같다], (F-31)
    (6) 4-위치에서 헤테로아릴-(CH2)j-로 치환된 1-피페라지닐[여기서, 헤테로아릴 및 j는 상기 정의한 바와 같다], (F-32)
    (7) 4-위치에서 아릴-(CH2)j-로 치환된 1-피페라지닐[여기서, 아릴 및 j는 상기 정의한 바와 같다], (F-33)
    (8) 4-위치에서 상기 정의한 바와 같은 아릴로 치환된 4-하이드록시-1-피페리디닐, (F-34)
    (9) 4-위치에서 헤테로아릴-NRM-13-CO-(CH2)i-로 치환된 1-피페라지닐[여기서, 헤테로아릴, RM-13및 i는 상기 정의한 바와 같다], (F-35)
    (10) 4-위치에서 -(CH2)j-C*=C(2-피리디닐)-N=N-C(2-피리디닐)=C*H로 치환된 1-피페라지닐[여기서, * 및 j는 상기 정의한 바와 같다], (F-36)
    (11) 4-위치에서 -(CH2)i-[4-[2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐]-1-피페라진]으로 치환된 1-피페라지닐, (F-37)
    또는
    (Ⅱ) -C*=C(2-피리디닐)-N=N-C(2-피리디닐)=C*H[여기서, *는 상기 정의한 바와 같다]이다.
  26. 제25항에 있어서, n5가 2인 시클로알킬 아민.
  27. 제25항에 있어서, n4가 3 내지 6인 시클로알킬 아민.
  28. 제25항에 있어서,
    3-[6-(4-(3-(에틸아미노)피리딘-2-일)피페라진-1-일)헥실]시클로헥스-2-엔-1-온,
    3-[6-(((2,6-비스피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)-피페라진-1-일)헥실]시클로헥스-2-엔-1-온,
    3-[4-(4-(3-(에틸아미노)피리드-2-일)피페라진-1-일)부틸]-시클로헥스-2-엔-1-온,
    3-[3-(4-(3-에틸아미노)피리드-2-일)피페라진-1-일)프로필]시클로헥스-2-엔-1-온 및
    3-[3-(4-(2,6-비스(1-피롤리디닐)피리미딘-4-일)-피페라진-1-일)프로필]-시클로헥스-2-엔-1-온인 시클로알킬 아민.
  29. 하기 일반식(Ⅴ)의 방향족 비시클릭 아민 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 그의 수화물 :
    Figure kpo00062
    상기식에서, n8은 1 또는 2이고, R18, R19, R20및 R21은 같거나 다르며 -H, -OH, -Cl, -Br, -C1-C3알킬, -C1-C3알콕시이고, 인접한 2개의 그룹이 함께 o-메틸렌디옥시를 형성하고, R18, R19, R20및 R21중 하나는 -OH, 알콕시 또는 o-메틸렌디옥시이며, R17은 α-R17-1: β-R17-1이고, 여기서, R17-1및 R17-2중 하나는 -H 또는 -CH3이고 다른 하나는
    (Ⅰ-R17)-(CH2)n9-W1[여기서, n9는 1, 2 또는 3이고, W1은
    2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-(1-피페라지닐)-피리미딘,
    3-(에틸아미노)-2-(1-피페라지닐)피리딘,
    2,6-비스(2-피리디닐)-4-(1-피페라지닐)피리딘,
    3,6-비스(2-피리디닐)-4-(메틸-[1-피페라지닐])-피리다진,
    6-메톡시-2-모르폴리노-4-(1-피페라지닐)-피리미딘
    으로 구성된 군으로부터 선택된다],
    (Ⅱ-R17)-(CH2)n10-O-(CH2)n11-O-(CH2)n12-W1[여기서, n10은 1 또는 2이고, n11은 1, 2 또는 3이고, n12는 1 또는 2이고, W1은 상기 정의한 바와 같다]이다.
  30. 제29항에 있어서, R17-1또는 R17-2가 -(CH2)n9-W1인 방향족 비시클릭 아민
  31. 제29항에 있어서,
    4-[비스-(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐]-1-[2-(6,7-디메톡시이소크로밀)에트-1-일]피페라진,
    2,4-비스-(1-피롤리디닐)-6-[4-[2-[2-[(1,3,4,5-테트라하이드로-7,8-디메톡시-2-벤즈옥세핀-1-일)메톡시]에톡시]에틸]-1-피페라지닐]피리미딘 및
    4-[3-에틸아미노-2-피리디닐]-1-[2-[6,7-디메톡시-이소크로밀]에트-1-일]피페라진인 방향족 비시클릭 아민.
  32. 하기 일반식Ⅵ)의 하이드로퀴논, 그의 퀴논(Ⅶ) 및 하이드로퀴논(Ⅵ) 및 퀴논(Ⅶ)의 약학적으로 허용되는 염, 및 수화물 :
    Figure kpo00063
    상기식에서, R27및 R28은 같거나 다르며 -H, C1-C3알킬, C1-C4아실, -CO-
    Figure kpo00064
    [여기서,
    Figure kpo00065
    는 -F, -Cl, -Br, -OH, C1-C3알콕시, -NO2, -N(CH3)2-, -CH2-
    Figure kpo00066
    및 Si(CH3)2-C(CH3)3으로 치환되거나 또는 비치환된다] 및 -Q1이며 이때 Q1은
    -PO2-O-,
    -CO-CH2-CO-NH-CH2-SO2-O-,
    -CO-(CH2)n21-R51[여기서, n21은 1 내지 7이고, R51은 -COO-, -NR51-1R51-2(여기서, R51-1및 R51-2는 같거나 다르며 -H 또는 C1-C3알킬이다), -N+R51-1R51-2R51-3할라이드-(여기서, R51-1R51-2R51-3은 같거나 다르며 -H 또는 C1-C3알킬이고, 할라이드는 -Cl 또는 -Br이다)이다],
    -CO-CH=CH-CO-O-,
    -CO-N*-CH=CH-N=CH*[여기서, 별표(*)로 표시한 원자들은 서로 결합하여 고리를 형성한다],
    -CO-C*=C[(CH2)n22-NH2]-CH=CH-CH=CH*[여기서, n22는 1 또는 2이고, 별표(*)로 표시한 원자들은 서로 결합하여 고리를 형성한다],
    -CO-C*=CH-CH=C(-NR52)-CH=CH*[여기서, R52는 -H 또는 C1-C3알킬이고, 별표(*)로 표시한 원자들은 서로 결합하여 고리를 형성한다],
    -CO-(CH2)n21-CO-O-[C6H12O6설탕],
    -CO-O-CH(CH2-O-CO-R53)2[여기서, R53들은 같거나 다르며 C1-C18이다],
    -CO-(CH2)6-CO-N(CH3)-CH2-CH2-SO3- 양이온+[여기서, 양이온+은 나트륨, 칼륨 또는 트리알킬 암모늄(여기서 알킬은 C1-C3이다)이다],
    -CH2-O-CO-(CH2)n21-NR51-1R51-2[여기서, n21, R51-1및 R51-2는 상기 정의한 바와 같다],
    -CO-NH-C6H4-R55[여기서, R55는 -H 또는 C1-C3알킬, -NO2, -NR51-1R51-2(여기서, R51-1및 R51-2는 상기 정의한 바와 같다)이다]이고; R29, R30및 R31은 같거나 다르며 -H, -C1-C4알킬 및 C1-C3알콕시이고, n18은 1 내지 20이고, M은
    (Ⅰ) -NRARB, 여기서 :
    (A) RA는
    (1) -(CH2)m-NRM-1-헤테로아릴[여기서, m은 2, 3 또는 4이고, RM-1은 -H 또는 C1-C3알킬이며, 헤테로아릴은 :
    (a) 같거나 다른 RM-2하나 또는 둘로 치환되거나 또는 비치환된 피리딘-2- (F-1), 3- (F-2) 또는 4-일 (F-3) 또는 그의 N-옥사이드, 여기서 RM-2는
    (i) -F,
    (ii) -Cl,
    (iii) -Br,
    (iv) C1-C5알킬,
    (v) -CH2-CH=CH2,
    (vi) -아릴[여기서, 아릴은 하나 또는 둘의 -F, -Cl, -Br, C1-C3알콕시, -COOH, -NH2, C1-C3알킬아미노, 디(C1-C3알킬)아미노(여기서, 알킬 그룹은 같거나 다르다), 1-피롤리디닐-, 1-피페리디닐-, 1-헥사메틸렌이미노-, 1-헵타메틸렌이미노-, C2-C4아실아미노 및 -NH-CHO로 또는 하나의 -F 또는 -CF3로 치환되거나 또는 비치환된 페닐이다],
    (vii) -NRM-3RM-3[여기서, RM-3들은 같거나 다르며 -H, C1-C3알킬 또는 -CH2-CH=CH2이다],
    (viiiα)*CH2-(CH2)q-CH2-N*-[여기서, 별표(*)로 표시한 원자들은 서로 결합하여 고리를 형성하고, q는 내지 5이다],
    (viiiβ)*CH2-(CH2)c--(CH2)d-CH2-N*- [여기서, 별표(*)로 표시한 원자들은 서로 결합하여 고리를 형성하고(F-4), G는 -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 -NRM-4-이며, RM-4는 -H, C1-C3알킬 또는 상기 정의한 바와 같은 아릴이고, c 및 d는 같거나 다르며 0 내지 2이며 단, 고리 탄소원자의 총수는 4, 5 또는 6이다],
    (ix) 3-피롤린-1-일, (F-5)
    (x) C1-C3알킬로 치환되거나 또는 비치환된 피롤-1-일, (F-6)
    (xi) 하나 또는 둘의 C1-C3알킬로 치환되거나 또는 비치환된 피페리딘-1-일,
    (F-7)
    (xii) 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일, (F-8)
    (xiii) 3- 또는 4-이중결합 또는 3- 및 5-이중결합을 함유하는 1-헥사메틸렌이미노, (F-9)
    (xiv) 4-위치에서 같거나 다른 2개의 C1-C3알킬로 치환된 1,4-디하이드로-1-피리디닐, (F-10)
    (xv) -OH,
    (xvi) C1-C3알콕시,
    (xvii) -NRM-7-(CH2)e-Q[여기서, Q는 2-피리디닐이고, RM-7은 -H 또는 C1-C3알킬이며, e는 0 내지 3이다],
    (xviii) 피리딘-2-, 3- 또는 4-일,
    (xix) -CF3,
    (xx) -CCl3,
    (xxi) -SCH3이고,
    (b) 4- 또는 6-위치에서 상기 정의한 바와 같은 RM-2은 치환되거나 또는 비치환된 1,3,5-트리아진-2-일 또는 그의 N-옥사이드, (F-11)
    (c) 2- 또는 6-, 및 5- 또는 6-위치에서 상기 정의한 바와 같은 RM-2로 치환되거나 또는 비치환된 피리미딘-4-일 또는 그의 N-옥사이드, (F-12)
    (d) 4- 또는 6-위치에서, 상기 정의한 바와 같은 RM-2하나 둘로 치환되거나 또는 비치환된 피리미딘-2-일, (F-13)
    (e) 상기 정의한 바와 같은 RM-2하나 또는 둘로 치환되거나 또는 비치환된 피라진-2-일, (F-14)
    (f) 1-위치에서 C1-C3알킬 또는 -아릴(여기서, 아릴은 상기 정의한 바와 같다)로 치환되거나 또는 비치환되고, 추가로 상기 정의한 바와 같은 RM-2하나 또는 둘로 치환되거나 또는 비치환된 이미다졸-2-일, (F-15)
    (g) 1-위치에서 C1-C3알킬 또는 -아릴(여기서, 아릴은 상기 정의한 바와 같다)로 치환되거나 또는 비치환되고 추가로 상기 정의한 바와 같은 RM-2로 치환되거나 또는 비치환된 1,3,4-트리아졸-2-일, (F-16)
    (h) 1-위치에서 C1-C3알킬 또는 -아릴(여기서, 아릴은 상기 정의한 바와 같다)로 치환되거나 또는 비치환되고, 추가로 상기 정의한 바와 같은 RM-2하나 또는 둘로 치환되거나 또는 비치환된 이미다졸-4- 또는 5-일, (F-17)
    (i) 벤조[b]티엔-2-일, (F-18)
    (j) 인돌-2-일, (F-19)
    (k) 벤조[b]티아졸-2-일, (F-20)
    (l) 벤즈이미다졸-2-일, (F-21)
    (m) 4-[2-[4-[2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐]-1-피페라지닐]에틸], (F-22)
    (n) 5- 또는 6-위치에서 상기 정의한 바와 같은 RM-2로 치환되거나 또는 비치환된 1,2,4-트리아진-3-일이다], (F-23)
    (2) 4-위치에서 상기 정의한 바와 같은 -아릴 또는 -헤테로아릴로 치환되거나 또는 비치환된 -(CH2)2-4-(1-피페라지닐), (F-24)
    (3) 상기 정의한 바와 같은 -헤테로아릴,
    (4) -(CH2)m-X4[여기서, m은 상기 정의한 바와 같고, X4는
    (a) -O-CH2CH2-Y(여기서, Y는 하나 또는 둘의 C1-C3알킬로 치환되거나 또는 비치환된, C1-C3알킬아미노, 디(C1-C3알킬)아미노(이때, 알킬 그룹은 같거나 다르다), C3-C6알킬렌이미노이다),
    (b) -NRM-5CH2CH2-Y(여기서, RM-5는 -H 또는 C1-C3알킬이고 Y는 상기 정의한 바와 같다),
    (c) -(CH2)g-N(RM-5)-헤테로아릴(여기서, g는 2, 3 또는 4이고 RM-5및 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같다)이다],
    (5) -(CH2)m-NRM-6RM-8[여기서, RM-6은 -H 또는 C1-C3알킬이고, RM-8은 상기 정의한 바와 같은 -아릴 또는 -헤테로아릴이거나, 또는 RM-6및 RM-8이 부착된 질소원자와 함께 포화된 모노-질소 C3-C6이종환고리를 형성하고, m은 상기 정의한 바와 같다],
    (6) -(CHCH3)b-(CH2)f-아릴[여기서, b는 0이고, f는 1 내지 4이거나 b는 1이고 f는 0 내지 3이며, 아릴은 상기 정의한 바와 같다],
    (7) -(CH2)i-헤테로아릴 [여기서, i는 1 내지 4이고 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같다],
    (8) 4-위치에서 상기 정의한 바와 같은 헤테로아릴로 치환된 (1-피페라지닐)아세틸, (F-25)
    (9) 4-위치에서 상기 정의한 바와 같은 헤테로아릴로 치환된 (1-피페라지닐)카보닐메틸이고, (F-26)
    (B) RB는
    (1) -H,
    (2) C1-C3알킬,
    (3) C5-C7시클로알킬,
    (4) -(CH2)m-NRM-1-헤테로아릴[여기서, m, RM-1및 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같다],
    (5) 4-위치에서 상기 정의한 바와 같은 -아릴 또는 -헤테로아릴로 치환되거나 또는 비치환된 (1-피페라지닐)-(C2-C4)알킬, (F-24)
    (6) -(CH2)m-X4[여기서, m 및 X4는 상기 정의한 바와 같다],
    (7) -(CH2)m-NRM-6RM-8[여기서, m, RM-6및 RM-8은 상기 정의한 바와 같다],
    (8) -(CHCH3)b-(CH2)f-RM-9[여기서, b, f 및 RM-9는 상기 정의한 바와 같다],
    (9) 2-피리디닐메틸이고,
    (C) RA및 RB는 부착된 질소원자와 함께 다음 (1) 내지 (11)로 구성된 군으로부터 선택된 이종환고리를 형성하고;
    (1) C1-C3알킬 에스테르 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 2-(카복시)-1-피롤리디닐, (F-27)
    (2) C1-C3알킬 에스테르 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 2-(카복시)-1-피페리디닐, (F-28)
    (3) C1-C3알킬 에스테르 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 2-(카복시)-1-헥사메틸렌이미노, (F-29)
    (4) 임의로 C1-C3알킬 에스테르 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 2-(카복시)-1-헵타메틸렌이미노, (F-30)
    (5) 4-위치에서 RM-12-CO-(CH2)j-로 임의 치환된 1-피페라지닐[여기서, RM-12는 아릴, -헤테로아릴, -NRM13-헤테로아릴 및 2-푸라닐이고, RM-13은 -H 또는 C1-C3알킬이며, j는 0 내지 3이고, 아릴 및 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같다],
    (F-31)
    (6) 4-위치에서 헤테로아릴-(CH2)j-로 치환된 1-피페라지닐[여기서, 헤테로아릴 및 j는 상기 정의한 바와 같다], (F-32)
    (7) 4-위치에서 아릴-(CH2)j-로 치환된 1-피페라지닐[여기서, 아릴 및 j는 상기 정의한 바와 같다], (F-33)
    (8) 4-위치에서 상기 정의한 바와 같은 아릴로 치환된 4-하이드록시-1-피페리디닐, (F-34)
    (9) 4-위치에서 헤테로아릴 -NRM-13-CO-(CH2)i-로 치환된 1-피페라지닐[여기서, 헤테로아릴, RM-13및 i는 상기 정의한 바와 같다], (F-35)
    (10) 4-위치에서 -(CH2)j-C*=C(2-피리디닐)-N=N-C(2-피리디닐)=C*H로 치환된 1-피페라지닐[여기서, * 및 j는 상기 정의한 바와 같다], (F-36)
    (11) 4-위치에서 -(CH2)i-[4-[2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐]-1-피페라진]으로 치환된 1-피페라지닐, (F-37)
    또는
    (Ⅱ) -C*=C(2-피리디닐)-N=N-C(2-피리디닐)=C*H[여기서, *는 상기 정의한 바와 같다]이다.
  33. 제32항에 있어서, n18이 1 내지 4인 하이드로퀴논(Ⅵ).
  34. 제32항에 있어서, R27및 R28이 -H 또는 C1-C4-아실인 하이드로퀴논(Ⅵ).
  35. 제32항에 있어서, R29, R30및 R31이 메틸인 하이드로퀴논(Ⅵ).
  36. 제32항에 있어서,
    1-[(2-하이드록시-5-메톡시-1-페닐)메틸]-4-[3-에틸아미노-2-피리디닐]피페라진,
    1-[(2,5-디하이드록시-1-페닐)메틸]-4-[2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐]피페라진,
    1-[(2-하이드록시-5-메톡시-1-페닐)메틸]-4-[2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐]피페라진,
    1-[(2,5-디하이드록시-1-페닐)메틸]-4-[3-에틸아미노-2-피리디닐]피페라진,
    1-[(2,5-디하이드록시-1-페닐)메틸]-4-[3,6-비스(디에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진,
    1-[(2-하이드록시-5-메톡시-1-페닐)메틸]-4-[3,6-비스(디에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진,
    1-[(2-하이드록시-5-메톡시-1-페닐)메틸]-4-[5-디에틸아미노-2-피리디닐]피페라진,
    1-[(2,5-디하이드록시-1-페닐)메틸]-4-[5-디에틸아미노-2-피리디닐]피페라진,
    2,5-디하이드록시페닐메틸-3,4-디메톡시페닐에틸아민 및
    2-하이드록시-5-메톡시페닐메틸-3,4-디메톡시페닐에틸아민인 하이드로퀴논(Ⅵ).
  37. 하기 일반식(Ⅷ)의 시클릭 아미노-에테르 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 그의 수화물 :
    Figure kpo00067
    상기식에서, R32는 =O 또는 -H : -H이고, R33및 R34는 같거나 다르며 -H 또는 C1-C3알킬이고, R35, R36및 R38은 같거나 다르며 -H, -C1-C4알킬 및 C1-C3알콕시이고, R37은 -H, C1-C3알킬, C1-C4아실, -CO-
    Figure kpo00068
    [여기서
    Figure kpo00069
    는 -Cl, Br, -OH, C1-C3알콕시, -NO2, -N(CH3)2, -CH2-
    Figure kpo00070
    및 -Si(CH3)2-C(CH3)3으로 치환되거나 또는 비치환된다] 및 -Q1이고, 이때 Q1은
    -PO2-O-,
    -CO-CH2-CO-NH-CH2-SO2-O-,
    -CO-(CH2)n21-R51[여기서, n21은 1 내지 7이고, R51은 -COO-, -NR51-1R51-2(여기서, R51-1및 R51-2는 같거나 다르며 -H 또는 C1-C3알킬이다), -N+R51-1R51-2R51-3할라이드-(여기서, R51-1R51-2R51-3은 같거나 다르며 -H 또는 C1-C3알킬이고, 할라이드는 -Cl 또는 -Br이다)이다],
    -CO-CH=CH-CO-O-,
    -CO-N*-CH=CH-N=CH*[여기서, 별표(*)로 표시한 원자들은 서로 결합하여 고리를 형성한다],
    -CO-C*=C[(CH2)n22-NH2]-CH=CH-CH=CH*[여기서, n22는 1 또는 2이고, 별표(*)로 표시한 원자들은 서로 결합하여 고리를 형성한다],
    -CO-C*=CH-CH=C(-NR52)-CH=CH*[여기서, R52는 -H 또는 C1-C3알킬이고, 별표(*)로 표시한 원자들은 서로 결합하여 고리를 형성한다],
    -CO-(CH2)n21-CO-O-[C6H12O6설탕],
    -CO-O-CH(CH2-O-CO-R53)2[여기서, R53들은 같거나 다르며 C1-C18이다],
    -CO-(CH2)6-CO-N(CH3)-CH2-CH2-SO3-양이온+[여기서, 양이온+은 나트륨, 칼륨 또는 트리알킬 암모늄 (여기서 알킬은 C1-C3이다)이다],
    -CH2-O-CO-(CH2)n21-NR51-1R51-2[여기서, n21, R51-1 및 R51-2는 상기 정의한 바와 같다],
    -CO-NH-C6H4-R55[여기서, R55는 -H 또는 C1-C3알킬, -NO2, -NR51-1R51-2(여기서, R51-1및 R51-2는 상기 정의한 바와 같다)이다]이고;
    (A) RA는
    (1) -(CH2)m-NRM-1-헤테로아릴[여기서, m은 2, 3 또는 4이고, RM-1은 -H 또는 C1-C3알킬이며, 헤테로아릴은 :
    (a) 같거나 다른 RM-2하나 또는 둘로 치환되거나 또는 비치환된 피리딘-2- (F-1), 3- (F-2) 또는 4-일 (F-3) 또는 그의 N-옥사이드, 여기서 RM-2는
    (i) -F,
    (ii) -Cl,
    (iii) -Br,
    (iv) C1-C5알킬,
    (v) -CH2-CH=CH2,
    (vi) -아릴[여기서, 아릴은 하나 또는 둘의 -F, -Cl, -Br, C1-C3알콕시, -COOH, -NH2, C1-C3알킬아미노, 디(C1-C3알킬)아미노(여기서, 알킬 그룹은 같거나 다르다), 1-피롤리디닐-, 1-피페리디닐-, 1-헥사메틸렌이미노-, 1-헵타메틸렌이미노-, C2-C4아실아미노 및 -NH-CHO로 또는 하나의 -F 또는 -CF3로 치환되거나 또는 비치환된 페닐이다],
    (vii) -NRM-3RM-3[여기서, RM-3들은 같거나 다르며 -H, C1-C3알킬 또는 -CH2-CH=CH2이다],
    (viiiα)*CH2-(CH2)q-CH2-N*-[여기서, 별표(*)로 표시한 원자들은 서로 결합하여 고리를 형성하고, q는 1 내지 5이다],
    (viiiβ)*CH2-(CH2)c-G-(CH2)d-CH2-N*-[여기서, 별표(*)로 표시한 원자들은 서로 결합하여 고리를 형성하고(F-4), G는 -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 -NRM-4-이며, RM-4는 -H, C1-C3알킬 또는 상기 정의한 바와 같은 아릴이고, c 및 d는 같거나 다르며 0 내지 2이며 단, 고리 탄소원자의 총수는 4, 5 또는 6이다],
    (ix) 3-피롤린-1-일, (F-5)
    (x) C1-C3알킬로 치환되거나 또는 비치환된 피롤-1-일, (F-6)
    (xi) 하나 또는 둘의 C1-C3알킬로 치환되거나 또는 비치환된 피페리딘-1-일,
    (F-7)
    (xii) 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일, (F-8)
    (xiii) 3- 또는 4-이중결합 또는 3- 및 5-이중결합을 함유하는 1-헥사메틸렌이미노,
    (F-9)
    (xiv) 4-위치에서 같거나 다른 2개의 C1-C3알킬로 치환된 1,4-디하이드로-1-피리디닐, (F-10)
    (xv) -OH,
    (xvi) C1-C3알콕시,
    (xvii) -NRM-7-(CH2)e-Q[여기서, Q는 2-피리디닐이고, RM-7은 -H 또는 C1-C3알킬이며, e는 0 내지 3이다],
    (xviii) 피리딘-2-, 3- 또는 4-일,
    (xix) -CF3,
    (xx) -CCl3,
    (xxi) -SCH3이고,
    (b) 4- 또는 6-위치에서 상기 정의한 바와 같은 RM-2로 치환되거나 또는 비치환된 1,3,5-트리아진-2-일 또는 그의 N-옥사이드, (F-11)
    (c) 2- 또는 6-, 및 5- 또는 6-위치에서 상기 정의한 바와 같은 RM-2로 치환되거나 또는 비치환된 피리미딘-4-일 또는 그의 N-옥사이드, (F-12)
    (d) 4- 또는 6-위치에서, 상기 정의한 바와 같은 RM-2하나 또는 둘로 치환되거나 또는 비치환된 피리미딘-2-일, (F-13)
    (e) 상기 정의한 바와 같은 RM-2하나 또는 둘로 치환되거나 또는 비치환된 피라진-2-일, (F-14)
    (f) 1-위치에서 C1-C3알킬 또는 -아릴(여기서, 아릴은 상기 정의한 바와 같다)로 치환되거나 또는 비치환되고, 추가로 상기 정의한 바와 같은 RM-2하나 또는 둘로 치환되거나 또는 비치환된 이미다졸-2-일, (F-15)
    (g) 1-위치에서 C1-C3알킬 또는 -아릴(여기서, 아릴은 상기 정의한 바와 같다)로 치환되거나 또는 비치환되고 추가로 상기 정의한 바와 같은 RM-2로 치환되거나 또는 비치환된 1,3,4-트리아졸-2-일, (F-16)
    (h) 1-위치에서 C1-C3알킬 또는 -아릴(여기서, 아릴은 상기 정의한 바와 같다)로 치환되거나 또는 비치환되고, 추가로 상기 정의한 바와 같은 RM-2하나 또는 둘로 치환되거나 또는 비치환된 이미다졸-4- 또는 5-일, (F-17)
    (i) 벤조[b]티엔-2-일, (F-18)
    (j) 인돌-2-일, (F-19)
    (k) 벤조[b]티아졸-2-일, (F-20)
    (l) 벤즈이미다졸-2-일, (F-21)
    (m) 4-[2-[4-[2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐]-1-피페라지닐]에틸], (F-22)
    (n) 5- 또는 6-위치에서 상기 정의한 바와 같은 RM-2로 치환되거나 또는 비치환된 1,2,4-트리아진-3-일이다], (F-23)
    (2) 4-위치에서 상기 정의한 바와 같은 -아릴 또는 -헤테로아릴로 치환되거나 또는 비치환된 -(CH2)2-4-(1-피페라지닐), (F-24)
    (3) 상기 정의한 바와 같은 -헤테로아릴,
    (4) -(CH2)m-X4[여기서, m은 상기 정의한 바와 같고, X4는
    (a) -O-CH2CH2-Y(여기서, Y는 하나 또는 둘의 C1-C3알킬로 치환되거나 또는 비치환된, C1-C3알킬아미노, 디(C1-C3알킬)아미노(이때, 알킬 그룹은 같거나 다르다), C3-C6알킬렌이미노이다),
    (b) -NRM-5CH2CH2-Y(여기서, RM-5는 -H 또는 C1-C3알킬이고 Y는 상기 정의한 바와 같다),
    (c) -(CH2)g-N(RM-5)-헤테로아릴(여기서, g는 2, 3 또는 4이고 RM-5및 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같다)이다],
    (5) -(CH2)m-NRM-6RM-8[여기서, RM-6은 -H 또는 C1-C3알킬이고, RM-8은 상기 정의한 바와 같은 -아릴 또는 -헤테로아릴이거나, 또는 RM-6및 RM-8이 부착된 질소원자와 함께 포화된 모노-질소 C3-C6이종환고리를 형성하고, m은 상기 정의한 바와 같다],
    (6) -(CHCH3)b-(CH2)f-아릴[여기서, b는 0이고, f는 1 내지 4이거나 b는 1이고 f는 0 내지 3이며, 아릴은 상기 정의한 바와 같다],
    (7) -(CH2)i-헤테로아릴[여기서, i는 1 내지 4이고 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같다],
    (8) 4-위치에서 상기 정의한 바와 같은 헤테로아릴로 치환된 (1-피페라지닐)아세틸, (F-25)
    (9) 4-위치에서 상기 정의한 바와 같은 헤테로아릴로 치환된 (1-피페라지닐)카보닐메틸이고, (F-26)
    (10) -H이다.
  38. 제37항에 있어서, R33및 R34가 같고 -H : -H 또는 -CH3: -CH3인 시클릭 아미노-에테르.
  39. 제37항에 있어서, R35, R36및 R38이 메틸 또는 t-부틸인 시클릭 아미노-에테르.
  40. 제37항에 있어서, R37이 -H 또는 C1-C4아실인 시클릭 아미노-에테르.
  41. 제37항에 있어서,
    3,4-디하이드로-3-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-1,3,2-벤족사진-6-올,
    2,3,4,5-테트라하이드로-7-메톡시-4-[2-(3,4-디메톡시)-페닐에틸]-1,4-벤족사제핀-3-온 및
    2,3,4,5-테트라하이드로-4-(2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸)-7-메톡시-1,4-벤족사제핀인 시클릭 아미노-에테르.
  42. 하기 일반식(Ⅸ)의 비시클릭 아미노 에테르 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 그의 수화물 :
    Figure kpo00071
    상기식에서, A1및 A2는 함께 결합하여
    -O-(CH2)n20-C(=R50)-N(RA)- 및
    -N(RA)-C(=R50)-(CH2)n20-O-이고,
    여기서 n20은 0 내지 3이고, R50은 =0 또는 -H : -H이며, RA는
    (Ⅰ) -(CH2)m-NRM-1-헤테로아릴[여기서, m은 2, 3 또는 4이고, RM-1은 -H 또는 C1-C3알킬이며, 헤테로아릴은 :
    (a) 같거나 다른 RM-2하나 또는 둘로 치환되거나 또는 비치환된 피리딘-2- (F-1), 3- (F-2) 또는 4-일 (F-3) 또는 그의 N-옥사이드, 여기서 RM-2는
    (i) -F,
    (ii) -Cl,
    (iii). -Br,
    (iv) C1-C5알킬,
    (v) -CH2-CH=CH2,
    (vi) -아릴[여기서, 아릴은 하나 또는 둘의 -F, -Cl, -Br, C1-C3알콕시, -COOH, -NH2, C1-C3알킬아미노, 디(C1-C3알킬)아미노(여기서, 알킬 그룹은 같거나 다르다), 1-피롤리디닐-, 1-피페리디닐-, 1-헥사메틸렌이미노-, 1-헵타메틸렌이미노-, C2-C4아실아미노 및 -NH-CHO로 또는 하나의 -F 또는 -CF3로 치환되거나 또는 비치환된 페닐이다],
    (vii) -NRM-3RM-3[여기서, RM-3들은 같거나 다르며 -H, -C1-C3알킬 또는 -CH2-CH=CH2이다],
    (viiiα)*CH2-(CH2)q-CH2-N*-[여기서, 별표(*)로 표시한 원자들은 서로 결합하여 고리를 형성하고, q는 1 내지 5이다],
    (viiiβ)*CH2-(CH2)c-G-(CH2)d-CH2-N*-[여기서, 별표(*)로 표시한 원자들은 서로 결합하여 고리를 형성하고(F-4), G는 -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 -NRM-4-이며, RM-4는 -H, C1-C3알킬 또는 상기 정의한 바와 같은 아릴이고, c 및 d는 같거나 다르며 0 내지 2이며 단, 고리 탄소원자의 총수는 4, 5 또는 6이다],
    (ix) 3-피롤린-1-일,(F-5)
    (x) C1-C3알킬로 치환되거나 또는 비치환된 피롤-1-일,(F-6)
    (xi) 하나 또는 둘의 C1-C3알킬로 치환되거나 또는 비치환된 피페리딘-1-일,(F-7)
    (xii) 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일,(F-8)
    (xiii) 3- 또는 4-이중결합 또는 3- 및 5-이중결합을 함유하는 1-헥사메틸렌이미노,(F-9)
    (xiv) 4-위치에서 같거나 다른 2개의 C1-C3알킬로 치환된 1,4-디하이드로-1-피리디닐,(F-10)
    (xv) -OH,
    (xvi) C1-C3알콕시,
    (xvii) -NRM-7-(CH2)e-Q[여기서, Q는 2-피리디닐이고, RM-7은 -H 또는 C1-C3알킬이며, e는 0 내지 3이다],
    (xviii) 피리딘-2-, 3- 또는 4-일,
    (xix) -CF3,
    (xx) -CCl3,
    (xxi) -SCH3이고,
    (b) 4- 또는 6-위치에서 상기 정의한 바와 같은 RM-2은 치환되거나 또는 비치환된 1,3,5-트리아진-2-일 또는 그의 N-옥사이드, (F-11)
    (c) 2- 또는 6-, 및 5- 또는 6-위치에서 상기 정의한 바와 같은 RM-2로 치환되거나 또는 비치환된 피리미딘-4-일 또는 그의 N-옥사이드, (F-12)
    (d) 4- 또는 6-위치에서, 상기 정의한 바와 같은 RM-2하나 또는 둘로 치환되거나 또는 비치환된 피리미딘-2-일, (F-13)
    (e) 상기 정의한 바와 같은 RM-2하나 또는 둘로 치환되거나 또는 비치환된 피라진-2-일, (F-14)
    (f) 1-위치에서 C1-C3알킬 또는 -아릴(여기서, 아릴은 상기 정의한 바와 같다)로 치환되거나 또는 비치환되고, 추가로 상기 정의한 바와 같은 RM-2하나 또는 둘로 치환되거나 또는 비치환된 이미다졸-2-일, (F-15)
    (g) 1-위치에서 C1-C3알킬 또는 -아릴(여기서, 아릴은 상기 정의한 바와 같다)로 치환되거나 또는 비치환된, 추가로 상기 정의한 바와 같은 RM-2로 치환되거나 또는 비치환된 1,3,4-트리아졸-2-일, (F-16)
    (h) 1-위치에서 C1-C3알킬 또는 -아릴(여기서, 아릴은 상기 정의한 바와 같다)로 치환되거나 또는 비치환되고, 추가로 상기 정의한 바와 같은 RM-2하나 또는 둘로 치환되거나 또는 비치환된 이미다졸-4- 또는 5-일, (F-17)
    (i) 벤조[b]티엔-2-일, (F-18)
    (j) 인돌-2-일, (F-19)
    (k) 벤조[b]티아졸-2-일, (F-20)
    (l) 벤즈이미다졸-2-일, (F-21)
    (m) 4-[2-[4-[2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐]-1-피페라지닐]에틸], (F-22)
    (n) 5- 또는 6-위치에서 상기 정의한 바와 같은 RM-2로 치환되거나 또는 비치환된 1,2,4-트리아진-3-일이다], (F-23)
    (2) 4-위치에서 상기 정의한 바와 같은 -아릴 또는 -헤테로아릴로 치환되거나 또는 비치환된 -(CH2)2-4-(1-피페라지닐), (F-24)
    (3) 상기 정의한 바와 같은 -헤테로아릴,
    (4) -(CH2)m-X4[여기서, m은 상기 정의한 바와 같고, X4는
    (a) -O-CH2CH2-Y(여기서, Y는 하나 또는 둘의 C1-C3알킬로 치환되거나 또는 비치환된, C1-C3알킬아미노, 디(C1-C3알킬)아미노(이때, 알킬 그룹은 같거나 다르다), C3-C6알킬렌이미노이다),
    (b) -NRM-5CH2CH2-Y(여기서, RM-5는 -H 또는 C1-C3알킬이고 Y는 상기 정의한 바와 같다),
    (c) -(CH2)g-N(RM-5)-헤테로아릴(여기서, g는 2, 3 또는 4이고 RM-4및 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같다)이다],
    (5) -(CH2)m-NRM-6RM-8[여기서, RM-6은 -H 또는 C1-C3알킬이고, RM-8은 상기 정의한 바와 같은 -아릴 또는 -헤테로아릴이거나, 또는 RM-6및 RM-8이 부착된 질소원자와 함께 포화된 모노-질소 C3-C6이종환고리를 형성하고, m은 상기 정의한 바와 같다],
    (6) -(CHCH3)b-(CH2)f-아릴[여기서, b는 0이고, f는 1 내지 4이거나 b는 1이고 f는 0 내지 3이며, 아릴은 상기 정의한 바와 같다],
    (7) -(CH2)i-헤테로아릴[여기서, i는 1 내지 4이고 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같다],
    (8) 4-위치에서 상기 정의한 바와 같은 헤테로아릴로 치환된 (1-피페라지닐)아세틸, (F-25)
    (9) 4-위치에서 상기 정의한 바와 같은 헤테로아릴로 치환된 (1-피페라지닐)카보닐메틸이고, (F-26)
    R46, R48및 R49는 같거나 다르며 -H 또는 C1-C4알킬 및 C1-C3알콕시이고, R47은 -H 또는 -Q1이고
    이때 Q1은,
    -PO2-O-,
    -CO-CH2-CO-NH-CH2-SO2-O-,
    -CO-(CH2)n21-R51[여기서, n21은 1 내지 7이고, R51은 -COO-, -NR51-1R51-2(여기서, R51-1및 R51-2는 같거나 다르며 -H 또는 C1-C3알킬이다), -N+R51-1R51-2R51-3할라이드-(여기서, R51-1R51-2R51-3은 같거나 다르며 -H 또는 C1-C3알킬이고, 할라이드는 -Cl 또는 -Br이다)이다],
    -CO-CH=CH-CO-O-,
    -CO-N*-CH=CH-N=CH*[여기서, 별표(*)로 표시한 원자들은 서로 결합하여 고리를 형성한다],
    -CO-C*=C[(CH2)n22-NH2]-CH=CH-CH=CH*[여기서, n22는 1 또는 2이고, 별표(*)로 표시한 원자들은 서로 결합하여 고리를 형성한다],
    -CO-C*=CH-CH=C(-NR52)-CH=CH*[여기서, R52는 -H 또는 C1-C3알킬이고, 별표(*)로 표시한 원자들은 서로 결합하여 고리를 형성한다],
    -CO-(CH2)n21-CO-O-[C6H12O6설탕],
    -CO-O-CH(CH2-O-CO-R53)2[여기서, R53들은 같거나 다르며, C1-C18이다],
    -CO-(CH2)6-CO-N(CH3)-CH2-CH2-SO3- 양이온+[여기서, 양이온+은 나트륨, 칼륨 또는 트리알킬암모늄(여기서 알킬은 C1-C3이다)이다],
    -CH2-O-CO-(CH2)n21-NR51-1R51-2[여기서, n21, R51-1및 R51-2는 상기 정의한 바와 같다],
    -CO-NH-C6H4-R55[여기서, R55는 -H 또는 C1-C3알킬, -NO2, -NR51-1R51-2(여기서, R51-1및 R51-2는 상기 정의한 바와 같다)이다]이다.
  43. 제42항에 있어서, R47이 -H인 비시클릭 아미노 에테르.
  44. 제42항에 있어서, R46, R48및 R49가 -H, 메틸 및 t-부틸인 비시클릭 아미노 에테르.
  45. 제42항에 있어서,
    3,4-디하이드로-7-하이드록시-4-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-1,4,2-벤족사진-3-온,
    3,4-디하이드로-7-하이드록시-4-[2-(페닐에틸)-1,4,2-벤족사진]-3-온,
    3,4-디하이드로-2-하이드록시-4-[1-(페닐메틸]-1,4,2-벤족사진-3-온 및
    3,4-디하이드로-7-하이드록시-4-[1-(4-디메틸-아미노페닐)에틸]-1,4,2-벤족사진-3-온인 비시클릭 아미노 에테르
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