CZ20014575A3 - Nové deriváty piperazinylalkylthiopyrimidinu, farmaceutické kompozice je obsahující a způsob přípravy účinné látky - Google Patents
Nové deriváty piperazinylalkylthiopyrimidinu, farmaceutické kompozice je obsahující a způsob přípravy účinné látky Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20014575A3 CZ20014575A3 CZ20014575A CZ20014575A CZ20014575A3 CZ 20014575 A3 CZ20014575 A3 CZ 20014575A3 CZ 20014575 A CZ20014575 A CZ 20014575A CZ 20014575 A CZ20014575 A CZ 20014575A CZ 20014575 A3 CZ20014575 A3 CZ 20014575A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- acid addition
- mmol
- pharmaceutically acceptable
- formula
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 title claims description 20
- HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-thiol Chemical compound SC1=NC=CC=N1 HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 72
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 63
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 56
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 47
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 39
- -1 amino, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 56
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 40
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 28
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 27
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 24
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 24
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 20
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- FMVPAHBUXREDPZ-UHFFFAOYSA-N 4,6-diamino-5-[(2-methoxyphenyl)methyl]-1h-pyrimidine-2-thione Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC1=C(N)N=C(S)N=C1N FMVPAHBUXREDPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- GQNNWVWTRHOSBC-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)piperazine;dihydrochloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].ClCCC[NH+]1CC[NH2+]CC1 GQNNWVWTRHOSBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- VQVYMGYPDSGTFU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)piperazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.ClCCN1CCNCC1 VQVYMGYPDSGTFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 5
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 3
- YKFFIYKTPCZVCC-UHFFFAOYSA-N 4,6-diamino-5-[(2-ethoxyphenyl)methyl]-1h-pyrimidine-2-thione Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1CC1=C(N)N=C(S)N=C1N YKFFIYKTPCZVCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FKTRDZFHMMZUED-UHFFFAOYSA-N 4,6-diamino-5-[(2-methoxyphenyl)methyl]-1h-pyrimidine-2-thione;potassium Chemical compound [K].COC1=CC=CC=C1CC1=C(N)N=C(S)N=C1N FKTRDZFHMMZUED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- KQZFOKHEYIMXID-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-4-methylpiperazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CN1CCN(CCCl)CC1 KQZFOKHEYIMXID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEUVPHDREOBVFQ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloropropyl)piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound ClCCCN1CCN(C=O)CC1 QEUVPHDREOBVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVDNETXGULYPGC-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4,6-diamino-5-[(2-methoxyphenyl)methyl]pyrimidin-2-yl]sulfanylpropyl]piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC(C(=N1)N)=C(N)N=C1SCCCN1CCN(C=O)CC1 FVDNETXGULYPGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000006307 alkoxy benzyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- WLIOAYNXFFEGEX-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;5-[(2-methoxyphenyl)methyl]-2-(2-piperazin-1-ylethylsulfanyl)pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.COC1=CC=CC=C1CC(C(=N1)N)=C(N)N=C1SCCN1CCNCC1 WLIOAYNXFFEGEX-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOUNKVFMLSDHMZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-4-propan-2-ylpiperazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC(C)N1CCN(CCCl)CC1 KOUNKVFMLSDHMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAIPOMCACBNHEI-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)piperazine Chemical compound ClCCN1CCNCC1 MAIPOMCACBNHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRZYWKLLIIIINP-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)-4-methylpiperazine;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.CN1CCN(CCCCl)CC1 RRZYWKLLIIIINP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGSJQOSCYHZKPP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorobutyl)-4-methylpiperazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CN1CCN(CCCCCl)CC1 UGSJQOSCYHZKPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHOFGIURNDNAJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorobutyl)piperazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.ClCCCCN1CCNCC1 RYHOFGIURNDNAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUHJPBLNKPEBDP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[4,6-diamino-5-[(2-methoxyphenyl)methyl]pyrimidin-2-yl]sulfanylethyl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC(C(=N1)N)=C(N)N=C1SCCN1CCN(C(C)=O)CC1 KUHJPBLNKPEBDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZNROKPTFBKNRP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-[4,6-diamino-5-[(2-methoxyphenyl)methyl]pyrimidin-2-yl]sulfanylpropyl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC(C(=N1)N)=C(N)N=C1SCCCN1CCN(C(C)=O)CC1 UZNROKPTFBKNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBVGHMRXLZFCLD-UHFFFAOYSA-N 2-(2-piperazin-1-ylethylsulfanyl)-5-[(4-propan-2-ylphenyl)methyl]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1CC(C(=N1)N)=C(N)N=C1SCCN1CCNCC1 QBVGHMRXLZFCLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002927 2-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NDRFPTFSRTVGQM-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-chloroethyl)piperazin-1-yl]-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCN1CCN(CCCl)CC1 NDRFPTFSRTVGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDRGBLMNCRLLD-UHFFFAOYSA-N 4,6-diamino-5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-1h-pyrimidine-2-thione Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC2=C(NC(=S)N=C2N)N)=C1 CYDRGBLMNCRLLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHZVYDXUGLXRCM-UHFFFAOYSA-N 4,6-diamino-5-[(4-chlorophenyl)methyl]-1h-pyrimidine-2-thione Chemical compound NC1=NC(=S)NC(N)=C1CC1=CC=C(Cl)C=C1 SHZVYDXUGLXRCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMWVDTLVTYDJHG-UHFFFAOYSA-N 4,6-diamino-5-[(4-fluorophenyl)methyl]-1h-pyrimidine-2-thione Chemical compound NC1=NC(=S)NC(N)=C1CC1=CC=C(F)C=C1 HMWVDTLVTYDJHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDHDSYFXWWESOB-UHFFFAOYSA-N 4,6-diamino-5-[(4-fluorophenyl)methyl]-1h-pyrimidine-2-thione;potassium Chemical compound [K].NC1=NC(S)=NC(N)=C1CC1=CC=C(F)C=C1 MDHDSYFXWWESOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVLWOXQHFZKGAE-UHFFFAOYSA-N 4,6-diamino-5-[(4-propan-2-ylphenyl)methyl]-1h-pyrimidine-2-thione Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1CC1=C(N)N=C(S)N=C1N QVLWOXQHFZKGAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLTOPDKUTGFPCA-UHFFFAOYSA-N 4,6-diamino-5-[[4-(dimethylamino)phenyl]methyl]-1h-pyrimidine-2-thione Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1CC1=C(N)NC(=S)N=C1N FLTOPDKUTGFPCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWKMUMOYBKVDSP-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4,6-diamino-5-[(2-ethoxyphenyl)methyl]pyrimidin-2-yl]sulfanylpropyl]piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1CC(C(=N1)N)=C(N)N=C1SCCCN1CCN(C=O)CC1 GWKMUMOYBKVDSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHYXXQJQEKZQLT-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-methoxyphenyl)methyl]-2-(2-piperazin-1-ylethylsulfanyl)pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC(C(=N1)N)=C(N)N=C1SCCN1CCNCC1 DHYXXQJQEKZQLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIJCBOKNVLRPCN-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-methoxyphenyl)methyl]-2-(3-piperazin-1-ylpropylsulfanyl)pyrimidine-4,6-diamine;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.COC1=CC=CC=C1CC(C(=N1)N)=C(N)N=C1SCCCN1CCNCC1 NIJCBOKNVLRPCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBWCMNZGPAQBRQ-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-methoxyphenyl)methyl]-2-(4-piperazin-1-ylbutylsulfanyl)pyrimidine-4,6-diamine;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.COC1=CC=CC=C1CC(C(=N1)N)=C(N)N=C1SCCCCN1CCNCC1 RBWCMNZGPAQBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKASDZAQZJPRJJ-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-methoxyphenyl)methyl]-2-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylsulfanyl]pyrimidine-4,6-diamine;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.COC1=CC=CC=C1CC(C(=N1)N)=C(N)N=C1SCCCN1CCN(C)CC1 HKASDZAQZJPRJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTOFAOLXFPROSV-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1-sulfanyl-2h-pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=C(N)N(S)CN=C1N LTOFAOLXFPROSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEYDBGVRGONUCX-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2-(2-piperazin-1-ylethylsulfanyl)pyrimidine-4,6-diamine;hydrate Chemical compound O.C1=CC(OC)=CC=C1CC(C(=N1)N)=C(N)N=C1SCCN1CCNCC1 LEYDBGVRGONUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DCEGTHGXDBHPOD-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.Cl.Cl.Cl.Cl.NC1=NC(=NC(=C1CC1=CC(=C(C(=C1)OC)OC)OC)N)SCCCN1CCNCC1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.Cl.Cl.NC1=NC(=NC(=C1CC1=CC(=C(C(=C1)OC)OC)OC)N)SCCCN1CCNCC1 DCEGTHGXDBHPOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDVOPOPPBJIROA-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.Cl.Cl.Cl.Cl.NC1=NC(=NC(=C1CC1=CC=C(C=C1)Cl)N)SCCCN1CCNCC1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.Cl.Cl.NC1=NC(=NC(=C1CC1=CC=C(C=C1)Cl)N)SCCCN1CCNCC1 LDVOPOPPBJIROA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNMFVGGNFPVTEW-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.Cl.Cl.NC1=NC(=NC(=C1CC1=CC=C(C=C1)N(C)C)N)SCCCN1CCNCC1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.NC1=NC(=NC(=C1CC1=CC=C(C=C1)N(C)C)N)SCCCN1CCNCC1 BNMFVGGNFPVTEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPTJKDMOLCWKQW-UHFFFAOYSA-N NC1N=C(N=CC1(CC1=C(C=CC=C1)OCC)N)S Chemical compound NC1N=C(N=CC1(CC1=C(C=CC=C1)OCC)N)S MPTJKDMOLCWKQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- OSMNPTFRKLKROJ-UHFFFAOYSA-N O.NC1=NC(=NC(=C1CC1=C(C=CC=C1)OC)N)SCC(C)N1CCN(CC1)C Chemical compound O.NC1=NC(=NC(=C1CC1=C(C=CC=C1)OC)N)SCC(C)N1CCN(CC1)C OSMNPTFRKLKROJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIJTXPIREXQMQD-UHFFFAOYSA-N O.NC1=NC(=NC(=C1CC1=C(C=CC=C1)OC)N)SCCCCN1CCN(CC1)C Chemical compound O.NC1=NC(=NC(=C1CC1=C(C=CC=C1)OC)N)SCCCCN1CCN(CC1)C SIJTXPIREXQMQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRGLAABEZAHEJV-UHFFFAOYSA-N O.NC1=NC(=NC(=C1CC1=C(C=CC=C1)OC)N)SCCN1CCN(CC1)CCCN(C)C Chemical compound O.NC1=NC(=NC(=C1CC1=C(C=CC=C1)OC)N)SCCN1CCN(CC1)CCCN(C)C WRGLAABEZAHEJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNDMSRAUNVBIDO-UHFFFAOYSA-N O.O.O.O.O.O.O.NC1=NC(=NC(=C1CC1=CC=C(C=C1)F)N)SCCN1CCN(CC1)CCN(C)C Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.NC1=NC(=NC(=C1CC1=CC=C(C=C1)F)N)SCCN1CCN(CC1)CCN(C)C DNDMSRAUNVBIDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108700043492 SprD Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- XVUFKWJWYFOAMF-UHFFFAOYSA-N [K].C(C)(=O)N1CCN(CC1)CCCCl Chemical compound [K].C(C)(=O)N1CCN(CC1)CCCCl XVUFKWJWYFOAMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001615 alkaline earth metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000001353 anxiety effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000000695 effect on serotonin Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- JKXCZYCVHPKTPK-UHFFFAOYSA-N hydrate;trihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl JKXCZYCVHPKTPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006289 hydroxybenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
NOVÉ DERIVÁTY PIPERAZINYLALKYLTHIOPYRIMIDINU, FARMACEUTICKÉ KOMPOZICE JE OBSAHUJÍCÍ A ZPŮSOB PŘÍPRAVY
ÚČINNÉ LÁTKY
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nových derivátů piperazinylalkylthiopyrimidinu, farmaceutických kompozic je obsahujících a způsobů přípravy účinné látky. Nové sloučeniny mohou být hlavně využity při ošetření onemocněních vznikajících v důsledku poruch centrálního nervového systému.
Dosavadní stav techniky
V přihlášce vynálezu č. WO97/16429 jsou popisovány deriváty piperazinylalkyl-thiopyrimidinu, přičemž piperazinový kruh je substituován fenylovou nebo benzylovou skupinou na atomu dusíku v poloze 4. Tyto sloučeniny jsou vhodné zejména pro ošetření onemocnění centrálního nervového systému a mají např. vynikající anxiolytickou aktivitu. Důležitým znakem těchto sloučenin je jejich účinek na receptory serotoninu (5-HT2a, 5-HT2c). Jejich značná nevýhoda spočívá ve faktu, že se tyto sloučeniny mající velmi silný anxiolytický účinek rychle v organismu metabolizují, a proto mají nízkou biologickou použitelnost brzdící jejich použití v klinické praxi.
Cílem předloženého vynálezu je poskytnout nové sloučeniny, které jsou účinné hlavně v rozsahu výše uvedeného biologického účinku a jsou z hlediska svého metabolizmu stabilnější než dosud známé sloučeniny.
Podstata vynálezu
Detailněji se předložený vynález týká nového derivátu piperazinylalkylthiopyrimidinu obecného vzorce I • ♦
σ) ve kterém substituent R1 znamená atom vodíku, C^alkylovou skupinu,
Cv4alkanoylovou skupinu nebo di(C-i-4alkyl)amino(Ci-4alkyl) skupinu, substituent R2 znamená atom vodíku nebo benzylovou skupinu substituovanou 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z C^alkylové skupiny,
C1.4alkoxyskupiny, di(C-|.4alkyl)-aminoskupiny, hydroxyskupiny a atomu halogenu, index n nabývá hodnot 2, 3 nebo 4 a jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou.
Bylo zjištěno, že výše uvedený záměr předloženého vynálezu je dosažen pomocí nových derivátů piperazinylalkylthiopyrimidinu obecného vzorce I majících anxiolytickou aktivitu. Nicméně nové sloučeniny nemají žádný účinek na receptory serotoninu a jejich metabolizmus není tak rychlý.
Termín Ci.4alkylová skupina znamená methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sec-butyl, terc-butyl nebo izobutyl, výhodně methyl nebo izopropyl.
Termín Ci_4alkoxyskupina znamená methoxy, ethoxy, n-propoxy nebo nbutoxy, výhodně methoxy.
Termín halogen znamená obecně atom fluoru, chloru nebo bromu, výhodně atom chloru nebo fluoru.
Termín Ci-4alkanoylová skupina znamená formyl, acetyl, /7-propanoyl, nbutanoyl, atd., výhodně acetyl.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou sloučenin obecného vzorce I zahrnují adiční soli s kyselinou sloučenin vytvořených s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami, včetně sulfonových kyselin. Výhodné adiční soli s kyselinou zahrnují halogenovodíky, např. hydrochloridy nebo hydrobromidy, karbonáty, hydrogenuhličitany, sulfáty, fosfáty, acetáty, fumaráty, maleáty, citráty, askorbáty a benzensulfonáty.
Výhodná podskupina sloučenin podle předloženého vynálezu se sestává ze sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí, ve kterých substituent R1 znamená atom vodíku, dimethylamino(Ci-4alkyl) skupinu nebo
Ci.4alkanoylovou skupinu substituent R2 má význam uvedený v definici obecného vzorce I, index n nabývá hodnoty 2 nebo 3.
Zejména výhodné deriváty piperazinylalkylthiopyrimidinu podle předloženého vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých substituent R1 znamená atom vodíku nebo dimethylamino(C1.4alkyl) skupinu, substituent R2 znamená benzylovou skupinu substituovanou Ci4alkoxyskupinou nebo atomem fluoru index n nabývá hodnoty 2, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
V definici substituentu R2 je výhodně C-|.4alkoxyskupina v poloze ortho.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou připraveny reakcí 2-merkaptopyrimidinu obecného vzorce II
(Π)
J ve kterém substituent R2 má výše uvedený význam, nebo jeho soli s alkalickým kovem, s halogenalkylpiperazinu obecného vzorce III
R1-l/~yN — Hlg (III) ve kterém substituent R1 a index n mají výše uvedený význam, Hlg znamená atom halogenu, výhodně atom chloru nebo bromu, nebo jeho adiční sůl s kyselinou, podle potřeby přeměnu sloučeniny obecného vzorce I na její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou nebo její uvolnění z adiční soli s kyselinou.
Podle potřeby může být získaná sloučenina obecného vzorce I transformována na jinou sloučeninu obecného vzorce I. Tyto další transformace mohou být provedeny známým způsobem. Tudíž získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém substituent R1 znamená atom vodíku, může být alkylována za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém substituent R1 znamená C-i. 4alkylovou skupinu. Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém substituent R1 znamená dialkylaminoethylovou skupinu nebo alkanoylovou skupinu, mohou být připraveny další podobnou transformací (alkylace nebo acylace). Podle dalšího příkladu dodatečné transformace je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém substituent R2 znamená alkoxybenzylovou skupinu, připravena alkylaci sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém substituent R2 znamená hydroxybenzylovou skupinu, nebo sloučenina obecného vzorce I, ve kterém • · .:..:.. '·.* ...
substituent R1 znamená atom vodíku, je připravena z odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém substituent R1 znamená formylovou skupinu, přičemž posledně jmenovaná skupina se odstraní hydrolýzou.
Způsob podle předloženého vynálezu je proveden v organické rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, která jsou od reaktantů odlišná. Například mohou být používány alifatické alkoholy, např. methylalkohol, izopropylalkohol, dialkylamidy, výhodně dimethylformamid, voda nebo jejich směsi. Reakce sloučenin obecných vzorců II a III jsou provedeny buď pomocí se solemi alkalického kovu s 2-merkaptopyrimidinem obecného vzorce II anebo v přítomnosti prostředku poutajícího kyselinu. Pro tyto účely mohou být používány výhodně karbonáty alkalických kovů, např. hydrogenuhličitan sodný nebo draselný, hydroxidy alkalických kovů, např. hydroxid sodný nebo draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, např. hydroxid vápenatý, nebo terciární aminy, např. pyridin, triethylamin nebo jiné trialkylaminy.
Výhodně je prostředek poutající kyselinu hydroxid draselný, uhličitan draselný nebo uhličitan sodný.
Případně může být reakce urychlena pomocí katalyzátoru. Zejména jsou jako katalyzátory používány halogenidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin (např. jodid draselný, fluorid draselný, bromid sodný nebo chlorid vápenátý). Výhodně je reakce provedena v přítomnosti jodidu draselného jako katalyzátoru.
Reakce je provedena při teplotě v rozmezí od pokojové teploty do teploty varu reakční směsi v závislosti na reaktivitě výchozích látek. Pokud se reakce provádí ve vodném roztoku je teplota výhodně pokojová, v dalších případech je výhodná teplota v rozmezí od 60 do 80 °C. Doba reakce je 2 až 20 hodin v závislosti na reaktivitě použitých výchozích látek a teplotě.
Výchozí sloučeniny obecných vzorců II a III mohou být používány v ekvimolámím množství nebo halogenalkylpiperazin obecného vzorce III je « · • · · • · « · » « přidán do reakční směsi nanejvýš v 10% přebytku. Prostředek poutající kyselinu je používán v ekvimolárním množství, nicméně může být používán až v desetinásobném přebytku. Pokud je výchozí látkou sůl merkaptosloučeniny, je obecně potřeba použít nižší množství prostředku poutajícího kyselinu. Na každý mol 2-merkaptopyrimidinu obecného vzorce II je obecně používán 0,1 až 0,2 molů katalyzátoru, výhodně je reakce provedena v přítomnosti 0,1 molů katalyzátoru.
Reakční směs je zpracována známým způsobem. Je výhodné separovat produkt následný způsobem: roztok se oddělí od precipitovaných anorganických solí filtrací, filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se krystalizuje z vody nebo organického rozpouštědla, nebo se precipitovaný produkt a anorganické soli filtrují dohromady a anorganické soli se odstraní promýváním vodou. Další možností je nalít reakční směs do vody k odstranění anorganických solí a extrahovaný nebo precipitovaný produkt filtrovat. Podle potřeby může být produkt čištěn známými technikami, např. rekrystalizací nebo chromatografii.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být separovány ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou podle výše uvedného způsobu nebo sloučeniny obecného vzorce I získané ve formě báze jsou konvertovány na adiční sůl s kyselinou reakcí báze v odlišném rozpouštědle s odpovídající kyselinou. Z adiční soli s kyselinou může být báze opakovaně uvolněna a následně konvertována na jinou adiční sůl s kyselinou.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II jsou známé z literatury a mohou být připraveny podle způsobu publikovaného v přihlášce vynálezu WO 97/16429. Také známy jsou halogenalkylpiperaziny obecného vzorce III s výjimkou sloučeniny, ve které substituent R1 znamená izopropylovou skupinu, a mohou být připraveny podle způsobu publikovaného v patentu US-P 2,851,458. Příprava halogenových sloučenin, ve kterých substituent R1 znamená formylovou skupinu, je popsána v článku Arzneim. Forsch., 12, 937• 0
942 (1962) a v případě halogenovaných sloučenin, ve kterých substituent R1 znamená acetylovou skupinu, v BE-P 645 602.
Sloučeniny obecného vzorce I mají účinek na centrální nervovou soustavu a mají zejména cenný psychotropní účinek.
Biologický účinek sloučenin obecného vzorce I byl prokázán pomocí následující testů:
1. Test na bázi vyvýšeného bludiště (elevated plus-maze test)
Testy byly provedeny na samčích SPRD potkanech vážících 220 až 260 g. Každá skupina zvířat se sestávala z 8 až 10 kusů potkanů. Látka nebo nosič, který byl testován (tzn. destilovaná voda nebo 0,4% roztok methylcelulosy), byl aplikován zvířatům v objemu 5 ml/kg ve formě roztoku nebo suspenze per os 60 minut před testem.
Vyvýšené bludiště ve tvaru kříže (elevated plus-maze) se skládalo ze dvou otevřených a dvou 40 cm stěnou ohraničených, příčně uspořádaných ramen majících stejnou velikost (50 x 15 cm). Ramena stejného typu byla v protilehlé pozici. Spojení čtyř ramen tvořila centrální plochu (15 x 15 cm). Aparatura byla vytvořena ze dřevěného materiálu, vyvýšena na 50 cm a vybavena tlumeným světlem. Základ metody spočíval v tom, že během průzkumu aparatury strávila zvířata podstatně více času v uzavřených než v otevřených ramenech v důsledku přirozeného strachu z volného prostoru a výšky. Sloučeniny s anxiolytickým účinkem mohou signifikantně zvýšit dobu strávenou v otevřených ramenech, jakož i počet vstupů do otevřených ramen. Průměrné hodnoty těchto parametrů byly spočteny a po statistické analýze byla pro každou sloučeninu stanovena minimální účinná dávka (Pelow S., Chopin P., Filé S. E., Briley M.: Validation open:closed arm entries in an elevated plusmaze as a measure anxiety in the rat, J. Neurosci. Methods., 14, 149-167 (1985)).
Obdržené výsledky jsou uvedeny v tabulce I. Jako referentní látka byl používán diazepam (7-chlor-1,3-dihydro-1-methyl-5-fenyl-2/7-1,4benzodiazepin-2-on).
Tabulka I
| Sloučenina (číslo příkladu) | Minimální účinná dávka v mg/kg p.o. |
| 1 (besylát) | 1 |
| 1 (fumarát) | 3 |
| 2 | 1 |
| 4 | 1 |
| 5 | 3 |
| 6 | 0,03 |
| 7 | <1 |
| 8 | 3 |
| 9 | 3 |
| 10 | 1 |
| 12 | 1 |
| 13 | 1 |
| 14 | 1 |
| 16 | 3 |
| 17 | 1 |
| 18 | 1 |
| 19 | 0,01 |
| 26 | 0,3 |
| diazepam | 1 |
Jak vyplývá z tabulky I, mají sloučeniny podle předloženého vynálezu v testu stejný nebo lepší, v některých případech na základě vyšší hodnoty, anxiolytický účinek než diazepam.
2. Stanovení spontánní motorické aktivity
V testech byly používány samčí NMRI myši vážící 20 až 25 g. Každá ošetřovaná skupina se sestávala z 10 myší. Látka nebo nosič, který byl testován (tzn. 0,4% roztok methylcelulosy), byl aplikován zvířatům v objemu 20 ml/kg ve formě suspenze per os 60 minut před testem. Metoda poskytovala obecnou informaci o vlivu testované látky na přirozené chování zvířat, tzn. pomocí této metody se dal stanovit sedativní účinek látky. V případě anxiolytik závisela hodnota anxiolytického účinku na přítomnosti nebo absenci sedativního účinku (absence sedativního účinku je žádoucí). Při testech byl používán přístroj „digitální motimetr“ mající 10 měřících míst. Chování zvířat bylo indikováno přerušením tří paralelních svazků infračervených paprsků v každém měřícím místě. Tato přerušení byla zaznamenávána přístrojem. Aktivita jednotlivých zvířat byla stanovena v každém měřícím místě. Z výsledků experimentů byly vypočteny hodnoty ID50 (tzn. dávka vytvářející 50% inhibici) [Borsy I., Csányi E., Lázár I., Arch. Int. Pharmacodyn., 124, 180-190 (1960); Stille G., Leuener H. a Eichenberger E., II Pharmaco Ed. Pr., 26, 603-625 (1971)). Výsledky jsou uvedeny v tabulce II. Jako referentní látka byl používán diazepam.
Tabulka II
| Sloučenina | ID50 v mg/kg |
| (číslo příkladu) | p.o. |
| 1 (besylát) | >90 |
| 1 (fumarát) | >100 |
| 2 | >100 |
| 4 | 32,8 |
| 5 | >100 |
| 6 | >100 |
| 7 | >100 |
| 8 | >100 |
| 16 | >100 |
| 17 | >100 |
| 18 | >100 |
| 19 | >100 |
| 26 | >100 |
| diazepam | 6,9 |
Jak vyplývá z tabulky II, neovlivňují sloučeniny podle předloženého vynálezu motorickou aktivitu myší i při dávce, která je 14x vyšší než hodnota ID50 diazepamu používaného jako referentní látka.
Souhrnně může být uvedeno, že sloučeniny podle předloženého vynálezu mají velmi signifikantní anxiolytický účinek, nicméně nebyl pozorován žádný sedativní účinek i při dávkách o několik řádů vyšších než je anxiolytická dávka.
Z výsledků výše uvedených testů lze usuzovat, že anxiolytický účinek nových derivátů piperazinylalkylthiopyrimidinu je příznivější než anxiolytický účinek benzodiazepinů, které jsou široce používány v terapiích, poněvadž se benzodiazepiny vyznačují vedlejšími vysokými sedativními účinky.
Proto mohou být nové deriváty piperazinylalkylthiopyrimidinu obecného vzorce I používány jako aktivní složky ve farmaceutických přípravcích.
Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu obsahují terapeuticky aktivní množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou adični sůl s kyselinou a jeden nebo více běžných nosičů.
Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu jsou vhodné pro perorální, parenterální nebo rektální aplikaci nebo pro místní ošetření a mohou být pevné nebo tekuté.
Pevné farmaceutické přípravky vhodné pro perorální podání mohou být prášky, kapsle, tablety, tablety potažené vrstvou, mikrokapsle, atd. a mohou obsahovat jako nosič pojivá, např. želatinu, sorbitol, poly(vinylpyrrolidon), atd.; plnidla, např. laktosu, glukosu, škrob, fosfát vápenatý, atd.; pomocné látky pro tabletaci, např. stearát hořečnatý, talek, poly(ethylenglykol), oxid křemičitý, atd.; detergenty, např. laurylsulfát sodný, atd.
Tekuté farmaceutické přípravky vhodné pro perorální podání mohou být roztoky, suspenze nebo emulze a mohou obsahovat jako nosič např. suspendační prostředky, např. želatinu, karboxymethylcelulosu, atd.; emulgátory, např. sorbitan-monooieát, atd.; rozpouštědla, např. vodu, oleje, glycerol, propylenglykol, ethanol, atd.; konzervační látky, např. methyl-phydroxybenzoát, atd.
Farmaceutické přípravky vhodné pro parenterální podání se obecně sestávají ze sterilních roztoků účinné látky.
Výše uvedené dávkovači formy, jakož i další dávkovači formy jsou známy, viz např. Remingtonů Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co., Easton, USA (1990).
« · • · · • · • · · • · ·· 9
Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu obecně obsahují 0,1 až 95,0 hmotn.% sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou. Typická denní dávka pro dospělé pacienty činí 0,1 až 1000 mg sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou. Výše uvedená dávka může být podána najednou nebo po částech. Množství skutečné dávky závisí na mnoha faktorech a je stanoveno ošetřujícím lékařem.
Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu jsou připraveny smícháním sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou s jedním nebo více nosiči a konvertováním vzniklé směsi na farmaceutický přípravek známým způsobem. Použitelné způsoby jsou uvedeny v literatuře, viz např. výše uvedená Remingtonů Pharmaceutical Sciences.
Výhodně obsahují farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu derivát piperazinylalkylthiopyrimidinu obecného vzorce I, ve kterém substituent R1 znamená atom vodíku, dimethyiamino(Ci^alkyl) skupinu nebo C-Malkanoylovou skupinu, substituent R2 má význam uvedený v definici obecného vzorce I index n nabývá hodnoty 2 nebo 3, nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou jako aktivní složka.
Zejména výhodně zahrnují farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu derivát piperazinylalkylthiopyrimidinu obecného vzorce I, ve kterém substituent R1 znamená atom vodíku nebo dimethylamino(C1-4alkyl) skupinu, substituent R2 znamená benzylovou skupinu substituovanou Ci.4alkoxyskupinou nebo atomem fluoru, index n nabývá hodnoty 2, nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou jako aktivní složka.
Dále se předložený vynález týká způsobu ošetření onemocnění spočívajícího v podání terapeuticky účinného, netoxického množství derivátu piperazinylalkylthiopyrimidinu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou pacientovi, který trpí zejména onemocnění centrální nervové soustavy.
Navíc předložený vynález zahrnuje použití derivátu piperazinylalkylthiopyrimidinu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou při přípravě farmaceutického přípravku majícího anxioiytický účinek.
Dále jsou uvedeny příklady, které mají ilustrovat předložený vynález.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
4,6-Diamino-5-(2-methoxybenzyl)-2-[2-(l-piperazinyl)ethylthio]pyrimidin
4,6-Diamino-2-merkapto-5-(2-methoxybenzyl)pyrimidin (5,71 g, 19 mol) se suspenduje v roztoku 6,73 g (120 mmol) hydroxidu draselného v 120 ml vody a do vzniklé suspenze se po kapkách přidává roztok 4,43 g (20 mmol) dihydrochlorid 1-(2-chlorethyl)piperazinu v 20 ml vody při teplotě 25 °C. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 3 hodin, pak se přidá 140 ml vody a 200 ml methylalkoholu. Směs se zahřívá k varu, pak za horka filtruje a filtrát se nechá krystalizovat při teplotě 0 °C. Vzniklá látka se čistí chromatografií na sloupci ze 130 g Kieselgelu 60 v mobilní fází methylalkohol:toluen (1:1). Produkt se rekrystalizuje ze 100 ml směsi ethylalkoholu a vody (1:1) a suší bezvodým chloridem vápenatým při teplotě 80 °C za sníženého tlaku.
Výtěžek činí 4,69 g (60 %) požadované sloučeniny.
Tvorba fumarátové soli:
« *
4·
4,64 g (12,4 mol) báze se suspenduje v 75 ml ethylalkoholu. Suspenze se zahřívá k varu a přidá se roztok 1,47 g (12,6 mol) fumarová kyseliny v 60 ml ethylalkoholu. Po krystalizaci při pokojové teplotě činí výtěžek 6,02 g (99 %) fumarátové soli požadované sloučeniny.
Teplota tání: 195°C (po rozložení).
Analýza: C22H30N6O5S (490,59)
Vypočteno: C 53,86%, H 6,16%, N 17,13%, S 6,54 %;
Naměřeno: C 53,54%, H 6,08%, N 16,97%, S 6,55 %.
Tvorba besylátové soli:
1,0 g (2,67 mmol) báze se suspenduje v 20 ml ethylalkoholu a do vzniklé suspenze se po kapkách přidává roztok 0,42 g (2,67 mmol) benzensulfonové kyseliny v 2 ml ethylalkoholu při teplotě 0 °C. Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 5 hodin, pak filtruje. Výtěžek činí 1,25 g (88 %) besylátové soli požadované sloučeniny.
Teplota tání: 173-174°C.
Analýza: C24H32N6O4S2 (532,69);
Vypočteno: C 54,12%, H 6,06%, N 15,78%, S 12,04 %;
Naměřeno: C 54,01%, H 6,15%, N 15, 59%, S 12,27%.
Příklad 2
4,6-Diamino-5-(2-methoxybenzyl)-2-[2-(l-piperazinyl)ethylthio]pyrimidin-fumarát
4,6-Diamino-2-merkapto-5-(2-ethoxybenzyl)pyrimidin (2,99 g, 9,5 mmol) se suspenduje v roztoku 3,37 g (60 mmol) hydroxidu draselného v 60 ml vody a do vzniklé suspenze se po kapkách při teplotě 25 °C přidává roztok 2,22 g (10 mmol) dihydrochloridu 1-(2-chlorethyl)piperazinu v 10 ml vody. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin, pak se přidá 50 ml vody a 100 ml methylalkoholu. Směs se zahřívá k varu, za horka filtruje a filtrát se nechá krystalizovat při teplotě 0 °C. Vzniklá látka se čistí chromatografií na sloupci ze 130 g Kieselgelu 60 v mobilní fázi methylalkohoktoluen (2:3). Vzniklý krystalický produkt se rekrystalizuje ze směsi 20 ml methylalkoholu a 20 ml vody, čímž se získá 2,20 g látky, která je dihydrát báze. Tato sloučenina se při zahřívání rozpustí v 40 ml ethylalkoholu a vzniklý roztok se přidá do roztoku 0,64 g fumarové kyseliny v 15 ml ethylalkoholu. Po krystalizaci při pokojové teplotě činí výtěžek 2,56 g (53 %) požadovaného produktu.
Teplota tání : 187-189°C.
Analýza: C23H32N6O5S (504,61);
Vypočteno: C 54,75%, H 6,39%, N 16,65%, S 6,35 %;
Naměřeno: C 54,72%, H 6,37%, N 16,93%, S 6,33 %.
Příklad 3
Trihydrochlorid 4,6-diamino-2-[3-(4-methyl-1 -piperazinyI)propyIthio]-5-(2methoxybenzyl)pyrimidinu
Do suspenze 6,0 g (20 mmol) draselné soli 4,6-diamino-2-merkapto-5-(2methoxybenzyl)pyrimidinu se přidá 2,76 g (20 mmol) uhličitanu draselného a 0,33 g (2 mmol) jodidu draselného v 100 ml methylalkoholu, 5,0 g (20 mmol) dihydrochloridu 1-(3-chloropropyl)-4-methylpiperazinu a reakční směsi se zahřívá po dobu 20 hodin. Směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu, anorganické soli se filtrují, filtrát se odpaří za sníženého tlaku, vzniklý olej se krystalizuje z vody a krystalická látka se filtruje a suší. Vzniklá báze se nechá reagovat v ethylalkoholu s 3 ekvivalenty kyseliny chlorovodíkové za použití izopropanolu obsahujícího kyselinu chlorovodíkovou.
Výtěžek činí 5,5 g (53,7 %) požadované sloučeniny.
Teplota tání: 280°C.
Analýza: C20H33CI3N6OS (511,95);
Vypočteno: C 46,92%, H 6,50%, N 16,42%, S 6,26%, Cl (iontový) 20,78 %; Naměřeno: C 46,31%, H 6,54%, N 16,14%, S 6,26%, Cl (iontový) 20,44 %;
Příklad 4
Trihydrochlorid hydrátu 4,6-diamino-2-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)propylthio]-5(2-methoxybenzyl)pyrimidinu
Do suspenze 6,0 g (20 mmol) draselné soli 4,6-diamino-2-merkapto-5-(2methoxybenzyl)pyrimidinu se přidá 5,52 g (40 mmol) uhličitanu draselného a • · • ·
0,66 g (4 mmol) jodidu draselného v 50 ml dimethylformamidu, 4,71 g (20 mmol) dihydrochloridu 1-(2-chlorethyl)-4-methylpiperazinu a reakční směs se míchá při teplotě 80 °C po dobu 10 hodin. Po ochlazení se směs je nalije do 100 ml vody, precipitované krystaly se filtrují a suší. Vzniklá látka se čistí chromatografií na sloupci z Kieselgelu 60 v mobilní fázi methylalkohokdichlormethan (1:8). Vzniklá čistá báze se nechá reagovat v ethylalkoholu s 3 ekvivalenty kyseliny chlorovodíkové za použití izopropanolu obsahujícího kyselinu chlorovodíkovou.
Výtěžek činí 6,84 g (65,9 %) požadovaného produktu.
Teplota tání: 241-243°C.
Analýza: C19H33CI3N6O2S (515,94)
Vypočteno: C 44,23%, H 6,45%, N 16,29%, S 6,21 % Cl (iontový) 20,61 %; Naměřeno: C 44,32%, H 6,35%, N 16,37%, S 6,22%, Cl (iontový) 20,92%.
Příklad 5
Trihydrochlorid hydrátu 4,6-diamino-2-[2-(4-izopropyl-1-piperazinyl)ethylthio]-5(2-methoxybenzyl)pyrimidu
Směs 6,0 g (20 mmol) draselné soli 4,6-diamino-2-merkapto-5-(2methoxybenzyl)pyrimidinu, 5,52 g (40 mmol) uhličitanu draselného, 0,66 g (4 mmol) jodidu draselného, 5,27 g (20 mmol) dihydrochlorid 1-(2-chlorethyl)-4izopropylpiperazinu a 150 ml methylalkoholu se zahřívá po dobu 20 hodin. Reakční směs se zpracovává podle způsobu z příkladu 3, ale tvorba soli se provede z oleje vzniklého po odpaření.
Výtěžek činí 6,63 g (61,1 %) požadovaného produktu.
Teplota tání: 253-255°C.
Analýza: C21H37CI3N6O2S (543,99)
Vypočteno: C 46,37%, H 6,86%, N 15,45%, S 5,89%, Cl (iontový) 19,55 %; Naměřeno: C 45,98%, H 6,78%, N 15,03%, S 5,76%, Cl (iontový) 19,61%.
Příklad 6
Tetrahydrochlorid dihydrátu 4,6-diamino-2-[2-/4-(2-dimethylaminoethyl)-1piperazinyl/-ethylthio]-5-(2-methoxybenzyl)pyrimidinu
Směs 1,0 g (3 mmol) draselné soli 4,6-diamino-2-merkapto-5-(2methoxybenzyl)pyrimidinu, 1,65 g (12 mmol) uhličitanu draselného, 0,1 g (0,6 mmol) jodidu draselného, 1,1 g (3 mmol) trihydrochloridu hydrátu 1-(2chlorethyl)-4-(2-dimethylamino)ethylpiperazinu a 20 ml methylalkoholu se nechá reagovat při refluxu po dobu 12 hodin. Reakční směs se zpracovává podle způsobu z příkladu 4, ale při čištění chromatografií na sloupci silikagelu se použije mobilní fáze methanol:dichlormethan (1:1) a tvorba soli se provádí s izopropylalkoholem obsahujícím 4 ekvivalenty kyseliny chlorovodíkové.
Výtěžek činí 0,82 g (41,2 %) požadované sloučeniny.
Teplota tání: 254-257°C.
Analýza: CaaFUsCUNyOaS (627,51)
Vypočteno : C 42,11%, H 6,91%, N 15,62%, S 5,11%, Cl (iontový) 22,60 %; Naměřeno: C 42,75%, H 6,85%, N 15,38%, S 5,26%, Cl (iontový) 22,18%.
Příklad 7
4,6-Diamino-2-[3-(4-formyl-1-piperazinyl)propylthio]-5-(2-ethoxybenzyl)pyrimidin
Směs 3,14 g (10 mmol) draselné soli 4,5-diamino-2-merkapto-5-(2ethoxybenzyl)pyrimidinu, 2,76 g (20 mmol) uhličitanu draselného, 0,33 g (2 mmol) jodidu draselného, 1,9 g (10 mmol) 1-formyl-4-(3-chlorpropyl)piperazinu a 30 ml dimethylformamidu se míchá při teplotě 80 °C po dobu 9 hodin. Anorganické látky se odstraní filtrací, filtrát se odpaří a vzniklý produkt se čistí chromatografií na sloupci z Kieselgelu 60 v mobilní fázi dichlormethan: :methylalkohol (8:1).
Výtěžek činí 1,83 g (42,5 %) požadované sloučeniny.
Teplota tání: 154 - 156°C.
Analýza: C21H30N6O2S (430,58)
Vypočteno : C 58,58%, H 7,02%, N 19,52%, S 7,45 %;
Naměřeno: C 58,10%, H 6,99%, N 19,39%, S 7,33%.
• ·
Příklad 8
Trihydrochlorid hydrátu 4,6-diamino-2-[4-(4-methyl-1 -piperazinyI)butylthio]-5-(2methoxybenzyl)pyrimidinu
Směs 2,6 g (8,6 mol) draselné soli 4,6-diamino-2-merkapto-5-(2methoxybenzyl)pyrimidinu, 2,4 g (17 mol) uhličitanu draselného, 0,15 g (0,9 mmol) jodidu draselného, 2,26 g (8,6 mmol) dihydrochloridu 1-methyl-4-(4chlorbutyl)piperazinu a 40 ml dimethylformamidu se nechá reagovat při teplotě 140°C po dobu 20 hodin podle způsobu z příkladu 7. Reakční směs se zpravovává podle způsobu z příkladu 7, pak se vzniklá báze rozpustí v ethylalkoholu a nechá reagovat s izopropylalkoholem, který obsahuje 3 ekvivalenty kyseliny chlorovodíkové.
Výtěžek činí 1,85 g (39,5 %) požadované sloučeniny.
Teplota tání: 202 °C.
Analýza: C21H37CI3N6O2S (543,99)
Vypočteno: C 46,37%, H 6,86%, N 15,45%, S 5,89%, Cl (iontový) 19,55 %; Naměřeno: C 46,82%, H 6,82%, N 15,38%, S 5,74%, Cl (iontový) 19,35%.
I
Příklad 9
4,6-Diamino-2-[3-(4-formyl-1-piperazinyl)propylthio]-5-(2-methoxybenzyl)pyrimidin
Směs 3,94 g (13 mmol) draselné soli 4,6-diamino-2-merkapto-5-(2methoxybenzyl)pyrimidinu, 1,8 g (13 mmol) uhličitanu draselného, 0,22 g (1,3 mmol) jodidu draselného, 2,5 g (13 mmol) 1-formyl-4-(3-chlorpropyl)-piperazinu a 50 ml dimethylformamidu se nechá reagovat po dobu 7 hodin podle způsobu z příkladu 7. Produkt vzniklý po odpaření se krystalizuje ze 150 ml ledové vody, krystaly se filtrují a suší.
Výtěžek činí 4,8 g (88,6 %) požadované sloučeniny.
Teplota tání : 174-176°C.
Analýza: C2oH28N602S (416,55)
Vypočteno: C 57,67%, H 6,78%, N 20,18%, S 7,70%;
Naměřeno: C 57,23%, H 6,81%, N 19,88%, S 7,64%.
Příklad 10
Trihydrochlorid 4,6-diamino-2-[3-(l-piperazinyl)propylthio]-5-(2-methoxybenzyl)pyrimidinu
Způsob a)
Do suspenze 2,3 g (5,5 mol) 4,6-diamino-2-[3-(4-formyl-1piperazinyl)propylthioj-5-(2-methoxybenzyl)pyrimidinu v 20 ml ethylalkoholu, se přidá izopropanol obsahující 4 ekvivalenty kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se zahřívá po dobu 2,5 hodin. Po ochlazení se pevná látka filtruje a promyje diizopropyletherem.
Výtěžek činí 1,89 g (66,6 %) požadované sloučeniny.
Teplota tání: 198°C,
Analýza: C19H3iCI3N6OS (497,92)
Vypočteno: C 45,83%, H 6,28%, N 16,88%, S 6,44%, Cl (iontový) 21,36 %; Naměřeno: C 45,41%, H 6,34%, N 16,38%, S 6,33%, Cl (iontový) 21,69%.
Způsob b)
Směs 3,0 g (10 mmol) draselné soli 4,6-diamino-2-merkapto-5-(2methoxybenzyl)pyrimidinu, 2,76 g (20 mmol) uhličitanu draselného, 0,33 g (2 mmol) jodidu draselného, 2,36 g (10 mmol) dihydrochloridu 1-(3chlorpropyl)piperazinu a 30 ml dimethylformamidu se nechá reagovat po dobu 5 hodin podle způsobu z příkladu 7. Produkt vzniklý po odpaření se krystalizuje ze 120 ml ledové vody a surový produkt se čistí na sloupci z Kieselgelu 60 v mobilní fázi dichlormethan:methylalkohol (8:2). Získaná čistá báze se rozpustí v ethylalkoholu a nechá reagovat s izopropanolem obsahujícím 3 ekvivalenty kyseliny chlorovodíkové, čímž se získá trihydrochloridová sůl.
Výtěžek činí 2,1 g (42,2 %) požadované sloučeniny.
Teplota tání: 197-198 C,
Analýza: C^HsiClaNeOS (497,92)
Vypočteno: C 45,83%, H 6,28%, N 16,88%, S 6,44%, Cl (iontový) 21,36 %; Naměřeno: C 45,38%, H 6,30%, N 16,43%, S 6,32%, Cl (iontový) 21,30%.
Příklad 11
Trihydrochlorid hydrátu 4,6-diamino-2-[2-(1-piperazinyl)ethylthio]-5-(2butoxybenzyl)pyrimidin
Sůl kovu (0,25 g, 11 mmol) se rozpustí v 50 ml ethylalkoholu, pak se přidá roztok 3,6 g (10 mmol) 4,6-diamino-2-[2-(l-piperazinyl)ethylthio]-5-(2hydroxybenzyl)pyrimidinu v 50 ml ethylalkoholu. Reakční směs se míchá po dobu 20 minut, pak se po kapkách přidává 1,37 g (10 mmol) n-butylbromidu a roztok se míchá při teplotě varu po dobu 12 hodin. Směs se ochladí, anorganické soli se filtrují, filtrát se odpaří a surový produkt čistí chromatografií na sloupci z Kieselgelu 60 v mobilní fázi dichlormethammethylalkohol (8:2). Vzniklá čistá báze se rozpustí v ethylalkoholu a nechá reagovat s izopropanolem obsahujícím 3 ekvivalenty kyseliny chlorovodíkové, čímž se získá trihydrochloridová sůl.
Výtěžek činí 2,54 g (45,2 %) požadované sloučeniny.
Teplota tání: 180°C.
Analýza: C2iH39CI3N6O3S (562,01)
Vypočteno: C 44,88%, H 6,99%, N 14,95%, S 5,71%, Cl (iontový) 18,92 %; Naměřeno: C 45,00%, H 7,04%, N 14,81%, S 5,82%, Cl (iontový) 18,76%.
Příklad 12
4,6-Diamino-2-[3-(4-acetyl-1-piperazinyl)propylthio]-5-(2methoxybenzyl)pyrimidin
Směs 2,05 g (10 mmol) draselné soli 1-acetyl-4-(3-chlorpropyl)piperazinu, 2,85 g (9,5 mmol) 4,6-diamino-2-merkapto-5-(2methoxybenzyl)pyrimidinu a 10 ml ethylalkoholu se zahřívá po dobu 2 hodin. Po ochlazení se směs nalije do 40 ml vody. Precipitovaný produkt se filtruje, promyje vodou, suší a čistí chromatografií na sloupci z Kieselgelu 60 v mobilní fázi methanohtoluen (1:9). Vzniklý surový produkt se rekrystalizuje z methylalkoholu.
Výtěžek činí 1,34 g (33,0 %) požadované sloučeniny.
Teplota tání: 208-209°C.
β ·
Analýza: C21H30N6O2S (430,58 %)
Vypočteno: C 58,58%, H 7,02%, N 19,52%, S 7,45 %; Naměřeno: C 58,95%, H 6,88%, N 19,42%, S 7,51%.
Příklad 13
Trihydrochlorid hydrátu 4,6-diamino-2-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)ethylthio]-5-(2ethoxybenzyl)pyrimidinu
Draselná sůl 4,6-diamino-2-merkapto-5-(2-ethoxybenzyl)pyrimidinu (3,14 g, 10 mmol), 2,76 g (20 mmol) uhličitanu draselného, 0,33 g (2 mmol) jodidu draselného a 2,36 g (10 mmol) dihydrochloridu 1-methyl-4-(2chlorethyl)piperazinu se nechá reagovat v 25 ml methylalkoholu podle způsobu z příkladu 3 po dobu 28 hodin. Produkt vzniklý po odpaření se krystalizuje z ledové vody, pak se surový produkt chromatografuje na sloupci z Kieselgelu 60 v mobilní fázi dichlormethan:methylalkohol (8:2). Vzniklá čistá báze se nechá reagovat s izopropanolem obsahujícím 3 ekvivalenty kyseliny chlorovodíkové, čímž vznikne sůl.
Výtěžek činí 1,93 g (36,4 %) požadované sloučeniny.
Teplota tání: 121°C.
Analýza: C20H35CI3N6O2S (529,964)
Vypočteno : C 45,33%, H 6,66%, N 15,86%, S 6,05%, Cl (iontový) 20,07 %; Naměřeno: C 44,99%, H 6,75%, N 15,78%, S 5,96%, Cl (iontový) 19,57%.
Příklad 14
Trihydrochlorid trihydrátu 4,6-diamino-2-[3-(1-piperazinyl)ethylthio]-5-(2ethoxybenzyl)pyrimidinu
4,73 g (15 mmol) Draselné soli 4,6-diamino-2-merkapto-5-(2ethoxybenzyl)pyrimidinu, 2,08 g (15 mmol) uhličitanu draselného, 0,25 g (1,5 mmol) jodidu draselného a 3,57 g (15 mmol) dihydrochloridu 1-(3chlorpropyl)piperazinu se míchá v 50 ml dimethylformamidu při teplotě 120125°C po dobu 20 hodin. Reakční směs se zpracovává podle způsobu z příkladu 7. Vzniklý olej se čistí chromatografií na sloupci z Kieselgelu 60 v • · mobilní fázi dichlormethammethylalkohol (8:2). Vzniklý čistý produkt se nechá reagovat v ethanolu s izopropanolem obsahujícím 3 ekvivalenty kyseliny chlorovodíkové, čímž vznikne sůl.
Výtěžek činí 3,92 g (46,17 %) požadované sloučeniny.
Teplota tání: 116°C.
Analýza: C20H39CI3N6O4S (565,995)
Vypočteno: C 42,44%, H 6,95%, N 14,85%, S 5,67%, Cl (iontový) 18,79%; Naměřeno: C 42,46%, H 7,04%, N 14,74%, S 5,77%, Cl (iontový) 19,60%.
Příklad 15
Trihydrochlorid trihydrátu 4,6-diamino-2-[3-(1-piperazinyl)propylthio]-5-(3,4,5trimethoxybenzyl)pyrimidinu
3,6 g (10 mmol) Draselné soli 4,6-diamino-2-merkapto-5-(3,4,5trimethoxybenzyl)pyrimidinu, 2,76 g (20 mmol) uhličitanu draselného, 0,33 g (2 mmol) jodidu draselného a 2,36 g (10 mmol) dihydrochloridu 1-(3chlorpropyl)piperazinu se míchá v 30 ml dimethylformamidu při teplotě 60-80°C po dobu 5 hodin. Reakční směs se zpracovává podle způsobu z příkladu 7. Vzniklý olej se čistí chromatografií na sloupci z Kieselgelu 60 v mobilní fázi dichlormethan:methylalkohol (8:2). Vzniklý čistý produkt se nechá reagovat v ethanolu s izopropanolem obsahujícím 3 ekvivalenty kyseliny chlorovodíkové, čímž vznikne sůl.
Výtěžek činí 2,2 g (35,95 %) požadované sloučeniny.
Teplota tání: 175° C.
Analýza: C21H41CI3N6O6S (612,021)
Vypočteno: C 41,21%, H 6,75%, N 13,73%, S 5,24%, Cl (iontový) 17,38 %; Naměřeno: C 41,99%, H 6,72%, N 13,78%, S 5,44%, Cl (iontový) 17,32%.
Příklad 16
4,6-Diamino-2-[2-(4-acetyl-1-piperazinyl)ethylthio]-5-(2-methoxybenzyl)pyrimidin «· ·
Dihydrochlorid 2-chlorethylpiperazinu (2,22 g, 10 mmol) se rozpustí v 10 ml vody, vzniklý roztok se ochladí na teplotu 0°C, přidá se vodný roztok 1,60 g (40 mmol) hydroxidu sodného ochlazený na teplotu -5°C a rychle po kapkách 1,4 ml (1,57 g, 20 mmol) acetylchloridu, přičemž teplota se udržuje pod 5°C. Reakční směs se míchá po dalších 5 minut při této teplotě, pak se extrahuje ethylacetátem a organická fáze se odpaří, čímž vznikne 1,64 g (86%, 8,6 mmol) 4-acetyl-1-(2-chlorethyl)(2-chlorethyl)piperazinu, který se rozpustí v 15 ml ethanolu. Vzniklý roztok se zahřívá s 2,46 g (8,2 mmol) draselné soli 4,6diamino-5-(2-methoxybenzyl)-2-merkaptopyrimidinu a 0,57 g (4,1 mmol) uhličitanu draselného po dobu 2 hodin, pak se nalije do 60 ml vody, filtruje a promyje vodou. Vzniklý surový produkt se rekrystalizuje z methanolu.
Výtěžek činí 1,70 g (50 %) požadované sloučeniny.
Teplota tání: 198,5-199,5°C.
Analýza: C20H28N6O2S (416,55)
Vypočteno : C 57,67%, H 6,78%, N 20,18%, S 7,70 %;
Naměřeno: C 57,57%, H 6,79%, N 20,15%, S 7,64%,
Příklad 17
T rihydrochlorid trihydrátu 4,6-diamino-2-[3-(1 -pi pe razí ny l)propy Ith io]-5-(4chlorbenzyl)pyrimidinu
3,05 g (10 mmol) Draselné soli 4,6-diamino-2-merkapto-5-(4-chlorbenzyl)pyrimidinu, 2,76 g (20 mmol) uhličitanu draselného, 0,33 g (2 mmol) jodidu draselného a 2,36 g (10 mmol) dihydrochloridu 1-(3chlorpropyl)piperazinu se míchá v 30 ml dimethylformamidu při teplotě 60-80°C po dobu 7 hodin. Anorganické látky se odstraní filtrací, matečný roztok se odpaří a zbylý olej se nechá reagovat s vodou. Vzniklý krystalický produkt se chromatografuje na sloupci z Kieselgelu 60 v mobilní fázi dichlormethan:methylalkohol (8:2). Vzniklý čistý produkt se nechá reagovat v ethylalkoholu s izopropanolem obsahujícím 3 ekvivalenty kyseliny chlorovodíkové, čímž vznikne sůl.
Výtěžek činí 2,76 g (49,7 %) požadované sloučeniny.
Teplota tání: 187°C.
Analýza: C18H34CI4N6O3S (556,39)
Vypočteno: C 38,86%, H 6,16%, N 15,10%, S 5,76%, Cl (celkově) 25,49%,
Cl (iontový) 19,12 %;
Naměřeno: C 39,20%, H 6,24%, N 15,22%, S 5,95%, Cl (celkově) 25,77%,
Cl (iontový) 19,05%.
Příklad 18
Trihydrochlorid 4,6-diamino-2-[4-(1 -piperazinyl)butylthio]-5-(2methoxybenzyl)pyrimidinu
3,0 g (10 mmol) Draselné soli 4,6-diamino-2-merkapto-5-(2-methoxybenzyl)pyrimidinu, 4,14 g (30 mmol) uhličitanu draselného, 0,33 g (2 mmol) jodidu draselného a 2,5 g (10 mmol) dihydrochloridu 1-(4-chlorbutyl)piperazinu se míchá v 50 ml dimethylformamidu při teplotě 120-130°C po dobu 22 hodin. Anorganické látky se odstraní filtrací a surový produkt se čistí podle způsobu z příkladu 17. Čistý produkt se nechá reagovat s izopropanolem obsahujícím 3 ekvivalenty kyseliny chlorovodíkové, čímž vznikne sůl.
Výtěžek činí 2,38 g (46,6 %) požadované sloučeniny.
Teplota tání: 255°C.
Analýza: C20H33CI3N6OS (511,949)
Vypočteno: C 46,92%, H 6,50%, N 16,42%, S 6,26%, Cl (iontový) 20,78 %; Naměřeno: C 46,38%, H 6,58%, N 16,08%, S 6,08%, Cl (iontový) 20,31%.
Příklad 19
Trihydrochlorid hydrátu 4,6-diamino-2-[2-(1-piperazinyl)ethylthio]-5-(4fluorbenzyl)pyrimidinu
2,88 g (10 mmol) Draselné soli 4,6-diamino-2-merkapto-5-(4-fluorbenzyl)pyrimidinu, 2,76 g (20 mmol) uhličitanu draselného, 0,33 g (2 mmol) jodidu draselného a 2,22 g (10 mmol) dihydrochloridu 1-(2-chlorethyl)piperazinu se míchá v 30 ml dimethylformamidu při teplotě 60-80°C po dobu 6,5 hodin. Anorganické látky se odstraní filtrací, matečný roztok se odpaří a zbytek se • · chromatografuje na sloupci z Kieselgelu 60 v mobilní fázi dichlormethammethylalkohol (8:2). Vzniklý čistý produkt se nechá reagovat v ethylalkoholu s izopropanolem obsahujícím 3 ekvivalenty kyseliny chlorovodíkové, čímž vznikne sůl.
Výtěžek činí 1,81 g (36,94 %) požadované sloučeniny.
Teplota tání: 168-170°C.
Analýza: Ci7H28CI3FN6OS (489,874)
Vypočteno: C 41,68%, H 5,76%, N 17,16%, S 6,55%, Cl (iontový) 21,71 %; Naměřeno: C 41,72%, H 5,79%, N 17,26%, S 6,49%, Cl (iontový) 21,54%.
Příklad 20
Trihydrochlorid hydrátu 4,6-diamino-2-[3-(1 -píperazinyI)propyIthio]-5-(4fluorbenzyl)pyrimidinu
Do roztoku 5,6 g (100 mmol) hydroxidu draselného v 140 ml vody se přidá 5,76 g (20 mmol) draselné soli 4,6-diamino-2-merkapto-5-(4fluorbenzyl)pyrimidinu a do této míchané směsi se po kapkách přidává roztok 4,71 g (20 mmol) dihydrochloridu 1-(3-chlorpropyl)piperazinu v 20 ml vody. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 20 hodin, precipitované krystaly se filtrují, promyjí vodou a suší. Produkt se chromatografuje na sloupci z Kieselgelu 60 v mobilní fázi dichlormethan:methylalkohol (8:2). Pak se vzniklá báze nechá reagovat v ethylalkoholu s izopropanolem obsahujícím 3 ekvivalenty kyseliny chlorovodíkové, čímž vznikne sůl.
Výtěžek činí 6,6 g (65,5 %) požadované sloučeniny.
Teplota tání: 269-271 °C.
Analýza: C^hhoCLFNeOS (503,901)
Vypočteno : C 42,91%, H 6,0%, N 16,68%, S 6,36%, Cl (iontový) 21,11 %; Naměřeno: C 42,74%, H 6,07%, N 16,36%, S 6,28%, Cl (iontový) 20,68%.
Příklad 21
Tetrahydrochlorid trihydrátu 4,6-diamino-2-{2-[4-(2-dimethylaminoethyl)-1 piperazinyl]ethylthio}-5-(4-fluorbenzyl)pyrimidinu
Do roztoku 2,6 g (48 mmol) hydroxidu draselného v 50 ml vody se přidá 2,31 g (8 mmol) draselné soli 4,6-diamino-2-merkapto-5-(4fluorbenzyl)pyrimidinu a do vzniklé směsi se po kapkách přidává roztok 2,78 g (8 mmol) trihydrochloridu hydrátu 1-(2-chlor-ethyl)-4-(2dimethylamino)piperazin v 30 ml vody. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 8 hodin, vzniklé krystaly se filtrují a promyjí vodou. Vzniklá báze se nechá reagovat v ethylalkoholu s izopropanolem obsahujícím 3 ekvivalenty kyseliny chlorovodíkové, čímž vznikne sůl.
Výtěžek činí 2,96 g (58,41 %) požadované sloučeniny.
Teplota tání: 218-220°C.
Analýza: C21H42CI4FN7O3S (633,488)
Vypočteno : C 39,82%, H 6,68%, N 15,48%, S 5,06%, Cl (iontový) 23,39 %; Naměřeno: C 39,84%, H 6,50%, N 15,59%, S 5,19%, Cl (iontový) 22,69%.
Příklad 22
T rihydrochlorid dihydrátu 4,6-diamino-2-[3-(l-piperazinyl)propylthio]-5-(4methoxy- benzyl)-pyrimidinu
3,0 g (10 mmol) Draselné soli 4,6-diamino-2-merkapto-5-(4methoxybenzyl)pyrimidinu, 2,76 g (20 mmol) uhličitanu draselného, 0,33 g (2 mmol) jodidu draselného a 2,36 g (10 mmol) dihydrochloridu 1-(3chlorpropyl)piperazinu se nechá reagovat v 30 ml dimethylformamidu při teplotě 60-80°C po dobu 8 hodin, poté se směs zpravovává podle příkladu 17.
Výtěžek činí 2,6 g (48,7 %) požadované sloučeniny.
Teplota tání: 110-113°C.
Analýza: Ci9H35Cl3N6O3S (533,95)
Vypočteno : C 42,74%, H 6,61%, N 15,74%, S 6,01%, Cl (iontový) 19,92 %; Naměřeno: C 42,25%, H 6,72%, N 15,38%, S 5,95%, Cl (iontový) 19,27%.
Příklad 23
Hydrát 4,6-diamino-2-[2-(1-piperazinyl)ethyithio]-5-(4-methoxybenzyl)pyrimidinu • · ·
3,0 g (10 mmol) Draselné soli 4,6-diamino-3-merkapto-5-(4-methoxy benzyl)pyrimidinu, 2,76 g (20 mmol) uhličitanu draselného, 0,33 g (2 mmol) jodidu draselného a 2,22 g (10 mmol) dihydrochloridu 1-(2-chlorethyl)piperazinu se nechá reagovat v 30 ml dimethylformamidu při teplotě 80°C po dobu 14 hodin. Organické látky se odstraní filtrací, matečný roztok se odpaří a zbytek se chromatografuje na sloupci z Kieselgelu 60 v mobilní fázi dichlormethan:methylalkohol (8:2).
Výtěžek činí 2,03 g (51,72 %) požadované sloučeniny.
Teplota tání: 135-136°C.
Analýza: Ci8H28N6O2S (392,527)
Vypočteno: C 55,08%, H 7,19%, N 21,41%, S 8,17 %;
Naměřeno: C 54, 86%, H 7,17%; N 21,11%, S 8,11%.
Příklad 24
Tetrahydrochlorid trihydrátu 4,6-diamino-2-[3-(1 -piperazinyl)propylthio]-5-(4dimethylaminobenzyl)-pyrimidinu
3,13 g (10 mmol) Draselné soli 4,6-diamino-2-merkapto-5-(4-dimethylaminobenzyl)pyrimidinu, 2,76 g (20 mmol) uhličitanu draselného, 0,33 g (2 mmol) jodidu draselného a 2,36 g (10 mmol) dihydrochloridu 1-(3chlorpropyl)piperazinu se zahřívá v 50 ml methylalkoholu po dobu 5 hodin. Anorganické látky se odstraní filtrací, matečný roztok se odpaří a zbytek se chromatografuje na sloupci z Kieselgelu 60 v mobilní fázi dichlormethan:methylalkohol (8:2). Vzniklá báze se nechá reagovat v ethylalkoholu s izopropanolem obsahujícím 3 ekvivalenty kyseliny chlorovodíkové, čímž vznikne sůl.
Výtěžek činí 2,65 g (44,06 %) požadované sloučeniny.
Teplota tání: 120-124°C,
Analýza: C20H41CI4N7O3S (601,47)
Vypočteno : C 39,94%, H 6,87%, N 16,30%, S 5,33%, Cl (iontový) 23,58 %; Naměřeno: C 40,32%, H 6,82%, N 15,85%, S 5,45%, Cl (iontový) 23,16%.
Příklad 25
4,6-Diamino-2-[2-(1-piperazinyl)ethylthio]-5-(4-izopropylbenzyl)pyrimidin
2,0 g (7 mmol) 4,6-Diamino-2-merkapto-5-(4-izopropyl-benzyl)pyrimidinu, 2,9 g (28 mmol) uhličitanu draselného, 0,33 g (2 mmol) jodidu draselného a 1,7 g (7 mmol) dihydrochloridu 1-(2-chlorethyl)piperazinu se nechá reagovat v 30 ml dimethylformamidu při teplotě 60-80°C po dobu 5 hodin. Anorganické látky se odstraní filtrací, matečný roztok se odpaří a zbytek se chromatografuje na sloupci z Kieselgelu 60 v mobilní fázi dichlormethammethylalkohol (8:2).
Výtěžek činí 1,56 g (57,65 %) požadované sloučeniny.
Teplota tání: 63-64°C.
Analýza: C20H30N6S (386,655)
Vypočteno: C 62,14%, H 7,82%, N 21,74%, S 8,29 %;
Naměřeno: C 61,94%, H 7,75%, N 21,38%, S 8,15%.
Příklad 26
Tetrahydrochlorid hydrátu 4,6-diamino-2-{2-[4-(3-dimethylaminopropyl)-1piperazinyl]ethylthio}-5-(2-methoxybenzyl)pyrimidinu
Do roztoku 3,37 g (60 mmol) hydroxidu draselného v 60 ml vody se přidá 3,0 g (10 mmol) draselné soli 4,6-diamino-2-merkapto-5-(2methoxybenzyl)pyrimidinu a do míchané směsi se po kapkách přidává roztok 3,61 g (10 mmol) trihydrochloridu hydrátu
1-(2-chlorethyl)-4-(3-dimethylaminopropyl)piperazinu v 30 ml vody. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 30 hodin, vzniklé krystaly se filtrují a promyjí vodou. Báze se nechá reagovat v ethylalkoholu s izopropanolem obsahujícím 4 ekvivalenty kyseliny chlorovodíkové, čímž vznikne sůl.
Výtěžek činí 3,31 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 262-264°C.
Analýza: C23H43CI4N7O2S (623,521)
Vypočteno : C 44,31%, H 6,95%, N 15,72%, S 5,14%, Cl (iontový) 22,74 %; Naměřeno: C 44,21%, H 6,90%, N 15,19%, S 5,05%, Cl (iontový) 22,17%.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Derivát piperazinylalkylthiopyrimidinu obecného vzorce I =1 / \ R-fý (CHj)—S (I) ve kterém substituent R1 znamená atom vodíku, C-|.4alkylovou skupinu, Cv 4alkanoylovou skupinu nebo di(Ci_4alkyl)amino(Ci_4alkyl) skupinu, substituent R2 znamená atom vodíku nebo benzylovou skupinu substituovanou 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z Ci-4alkýlové skupiny, Cv4alkoxyskupiny, di(Ci-4alkyl)-aminoskupiny, hydroxyskupiny a atomu halogenu, index n nabývá hodnot 2, 3 nebo 4, a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
- 2. Derivát piperazinylalkylthiopyrimidinu podle nároku 1, ve kterém substituent R1 znamená atom vodíku, Ci.4alkylovou skupinu,Ci_4alkanoylovou skupinu nebo di(Ci.4alkyl)aminoethylovou skupinu, substituent R2 znamená atom vodíku nebo benzylovou skupinu substituovanou 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z Ci-4alkylové skupiny, Ci.4alkoxyskupiny, di(Ci-4alkyl)-aminoskupiny a atomu halogenu, index n nabývá hodnot 2, 3 nebo 4, a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
- 3. Derivát piperazinylalkylthiopyrimidinu podle nároku 1, ve kterém substituent R1 znamená atom vodíku, dimethylamino(Ci_4alkyl) skupinu nebo Ci^alkanoylovou skupinu, substituent R2 znamená atom vodíku nebo benzylovou skupinu substituovanou 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z Ci.4alkylové skupiny, Ci-4alkoxyskupiny, di(Ci-4alkyl)-aminoskupiny, hydroxyskupiny a atomu halogenu, index n nabývá hodnot 2 nebo 3, a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
- 4. Derivát piperazinylalkylthiopyrimidinu podle nároku 3, ve kterém substituent R1 znamená atom vodíku nebo dimethylamino(Ci-4alkyl) skupinu, substituent R2 znamená benzylovou skupinu substituovanou Ci-4alkoxy skupinou nebo atomem fluoru, index n nabývá hodnot 2, a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
- 5. Způsob přípravy derivátu piperazinylalkylthiopyrimidinu obecného vzorce I, ve kterém substituenty R1, R2 a index n jsou definovány v nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou, vyznačující se tím, že se nechá reagovat 2-merkaptopyrimidin obecného vzorce II ve kterém substituent R2 má výše uvedený význam, nebo jeho sůl s alkalickým kovem, s halogenalkylpiperazinem obecného vzorce III • «Hlg (III)I ve kterém substituent R1 a index n mají výše uvedený význam, Hlg znamená atom halogenu, výhodně atom chloru nebo bromu, nebo jeho adiční sůl s kyselinou, a podle potřeby přeměna sloučeniny obecného vzorce I na její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou nebo její uvolnění z adiční soli s kyselinou.
- 6. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje derivát piperazinylalkylthiopyrimidinu obecného vzorce I, ve kterém substituenty R1, R2 a index n jsou definovány v nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou jako učinnou složku a jeden nebo více běžných nosičů.
- 7. Farmaceutická kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsahuje derivát piperazinylalkylthiopyrimidinu obecného vzorce I, ve kterém substituenty R1, R2 a index n jsou definovány v nároku 3, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou jako účinnou složku.
- 8. Farmaceutická kompozice podle nároku 7, vyznačující se tím, že obsahuje derivát piperazinylalkylthiopyrimidinu obecného vzorce I, ve kterém substituenty R1, R2 a index n jsou definovány v nároku 4, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou jako účinnou složku.
- 9. Způsob ošetření pacienta trpícího zejména onemocněním centrální nervové soustavy, vyznačující se tím, že pacient je ošetřen netoxickou dávkou derivátu piperazinylalkylthiopyrimidinu obecného vzorce I, ve kterém substituenty R1, R2 a index n jsou definovány v nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční solí s kyselinou.
- 10. Použití derivátu piperazinylalkylthiopyrimidinu obecného vzorce I, ve kterém substituenty R1, R2 a index n jsou definovány v nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou, pro přípravu farmaceutického přípravku majícího anxiolytický účinek.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9902214A HU9902214D0 (en) | 1999-06-29 | 1999-06-29 | Novel piperazinyl-alkyl-thio-pyrimidine-derivatives, process for producing them and medicaments containing the same |
| HU0002156A HU227402B1 (en) | 2000-06-06 | 2000-06-06 | Novel piperazinyl alkylthio pyrimidinyl derivatives, pharmaceutical compositions containing such active ingredients and process for producing the active ingredients |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20014575A3 true CZ20014575A3 (cs) | 2002-04-17 |
Family
ID=89998587
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20014575A CZ20014575A3 (cs) | 1999-06-29 | 2000-06-29 | Nové deriváty piperazinylalkylthiopyrimidinu, farmaceutické kompozice je obsahující a způsob přípravy účinné látky |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6469168B1 (cs) |
| EP (1) | EP1194415B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003503404A (cs) |
| KR (1) | KR20020016872A (cs) |
| CN (1) | CN1173956C (cs) |
| AT (1) | ATE247645T1 (cs) |
| AU (1) | AU5835400A (cs) |
| CA (1) | CA2376307A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20014575A3 (cs) |
| DE (1) | DE60004671T2 (cs) |
| DK (1) | DK1194415T3 (cs) |
| ES (1) | ES2204643T3 (cs) |
| HK (1) | HK1046902A1 (cs) |
| HR (1) | HRP20010969B1 (cs) |
| PL (1) | PL352476A1 (cs) |
| PT (1) | PT1194415E (cs) |
| RU (1) | RU2245334C2 (cs) |
| SK (1) | SK285670B6 (cs) |
| WO (1) | WO2001000617A2 (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2003246587A1 (en) | 2002-07-02 | 2004-01-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 2, 5-substituted pyrimidine derivatives as ccr-3 receptor antagonists ix |
| AU2009262068C1 (en) | 2008-06-27 | 2015-07-02 | Celgene Car Llc | Heteroaryl compounds and uses thereof |
| US11351168B1 (en) | 2008-06-27 | 2022-06-07 | Celgene Car Llc | 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
| US8338439B2 (en) | 2008-06-27 | 2012-12-25 | Celgene Avilomics Research, Inc. | 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
| RU2013109393A (ru) * | 2010-08-10 | 2014-09-20 | Сэлджин Авиаломикс Ресеарч, Инк. | Безилатная соль ингибитора втк |
| CA2815858C (en) | 2010-11-01 | 2018-10-16 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| WO2012061303A1 (en) | 2010-11-01 | 2012-05-10 | Avila Therapeutics, Inc. | Heteroaryl compounds and uses thereof |
| JP5957003B2 (ja) | 2010-11-10 | 2016-07-27 | セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド | 変異体選択的ｅｇｆｒ阻害剤およびその使用 |
| TW201325593A (zh) | 2011-10-28 | 2013-07-01 | Celgene Avilomics Res Inc | 治療布魯頓（ｂｒｕｔｏｎ’ｓ）酪胺酸激酶疾病或病症之方法 |
| KR102081042B1 (ko) | 2012-03-15 | 2020-02-26 | 셀젠 카르 엘엘씨 | 상피 성장 인자 수용체 키나제 억제제의 고체 형태 |
| EP2825042B1 (en) | 2012-03-15 | 2018-08-01 | Celgene CAR LLC | Salts of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor |
| WO2014100748A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Heteroaryl compounds and uses thereof |
| EP2953457B1 (en) | 2013-02-08 | 2020-04-08 | Celgene CAR LLC | Erk inhibitors and uses thereof |
| US9492471B2 (en) | 2013-08-27 | 2016-11-15 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase |
| US9415049B2 (en) | 2013-12-20 | 2016-08-16 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Heteroaryl compounds and uses thereof |
| WO2016025561A1 (en) | 2014-08-13 | 2016-02-18 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Forms and compositions of an erk inhibitor |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GR79933B (cs) * | 1983-06-23 | 1984-10-31 | Nissan Chemical Ind Ltd | |
| HUT76266A (en) * | 1995-10-31 | 1997-07-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | New piperazinyl-alkylthio-pyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and process for producing the active components |
-
2000
- 2000-06-29 RU RU2002102551/04A patent/RU2245334C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 WO PCT/HU2000/000064 patent/WO2001000617A2/en not_active Application Discontinuation
- 2000-06-29 DE DE60004671T patent/DE60004671T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-29 US US10/009,675 patent/US6469168B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-29 CN CNB008096635A patent/CN1173956C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-29 DK DK00944119T patent/DK1194415T3/da active
- 2000-06-29 HK HK02107406.1A patent/HK1046902A1/zh unknown
- 2000-06-29 CA CA002376307A patent/CA2376307A1/en not_active Abandoned
- 2000-06-29 PT PT00944119T patent/PT1194415E/pt unknown
- 2000-06-29 HR HR20010969A patent/HRP20010969B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 PL PL00352476A patent/PL352476A1/xx unknown
- 2000-06-29 CZ CZ20014575A patent/CZ20014575A3/cs unknown
- 2000-06-29 KR KR1020017016917A patent/KR20020016872A/ko not_active Withdrawn
- 2000-06-29 EP EP00944119A patent/EP1194415B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 JP JP2001507025A patent/JP2003503404A/ja active Pending
- 2000-06-29 SK SK1927-2001A patent/SK285670B6/sk unknown
- 2000-06-29 ES ES00944119T patent/ES2204643T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 AU AU58354/00A patent/AU5835400A/en not_active Abandoned
- 2000-06-29 AT AT00944119T patent/ATE247645T1/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU5835400A (en) | 2001-01-31 |
| CA2376307A1 (en) | 2001-01-04 |
| CN1173956C (zh) | 2004-11-03 |
| ES2204643T3 (es) | 2004-05-01 |
| HRP20010969A2 (en) | 2003-04-30 |
| HK1046902A1 (zh) | 2003-01-30 |
| RU2245334C2 (ru) | 2005-01-27 |
| ATE247645T1 (de) | 2003-09-15 |
| EP1194415B1 (en) | 2003-08-20 |
| WO2001000617A3 (en) | 2001-03-01 |
| EP1194415A2 (en) | 2002-04-10 |
| DE60004671D1 (de) | 2003-09-25 |
| HRP20010969B1 (en) | 2005-04-30 |
| DE60004671T2 (de) | 2004-07-29 |
| CN1359375A (zh) | 2002-07-17 |
| PT1194415E (pt) | 2004-01-30 |
| SK19272001A3 (sk) | 2002-05-09 |
| SK285670B6 (sk) | 2007-06-07 |
| KR20020016872A (ko) | 2002-03-06 |
| US6469168B1 (en) | 2002-10-22 |
| PL352476A1 (en) | 2003-08-25 |
| JP2003503404A (ja) | 2003-01-28 |
| WO2001000617A2 (en) | 2001-01-04 |
| DK1194415T3 (da) | 2003-12-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL193283C (nl) | 4,4-Dialkyl-1-[4-[4-(2-pirimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-2,6- piperazinedionen. | |
| US4430343A (en) | Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| AU623981B2 (en) | 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkano-pyridine derivatives, processes for the production thereof, and pharmaceutical composition containing the same | |
| AU624788B2 (en) | Pharmaceutically active amines | |
| CZ20014575A3 (cs) | Nové deriváty piperazinylalkylthiopyrimidinu, farmaceutické kompozice je obsahující a způsob přípravy účinné látky | |
| HUT58707A (en) | Process for producing diamino-pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU228457B1 (en) | Substituted aza- and diazacycloheptane and cyclooctane derivatives, use thereof, pharmaceutical compositions containing there of | |
| JP2000136184A (ja) | 複素環誘導体 | |
| US4405635A (en) | 4-Aroylimidazol-2-ones and their use as pharmaceuticals | |
| NO860319L (no) | Fremgangsmaate for fremstillig av terapeutisk aktive 4h-1-benzopyran-4-on-derivater og deres svovelholdige analoger. | |
| US5059601A (en) | Imidazolone derivatives with activity on central nervous system and antihypertensive activity, preparation methods thereof, and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO1997041108A1 (en) | Substituted piperazines and piperidines as central nervous system agents | |
| TWI355384B (en) | Method for preparing acid addition salts of polyac | |
| EP0144730B1 (en) | 2-anilino-1,6-dihydro-6-oxo-5-pyrimidinecarboxylic acid derivatives, processes for the preparation thereof, and antiallergic agent containing the same | |
| US4603130A (en) | 1-substituted-2-(piperazinyl or homopiperazinyl)-benzimidazole compounds and pharmaceutical composition | |
| JPH09241161A (ja) | 医 薬 | |
| AU618577B2 (en) | Novel basic-substituted 5-halo-thienoisothiazol-3-(2H)-one-1,1-dioxides, process for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| JP4834441B2 (ja) | ピリミジニルアルキルチオ基を有する新規環式化合物 | |
| SK1182000A3 (en) | 2-{3-[4-(2-T-BUTYL-6-TRIFLUOROMETHYLPYRIDIN-4-YL)-PIPERAZIN-ì (54) -1-YL]PROPYLMERCAPTO} PYRIMIDIN-4-OL-FUMARATE | |
| US7211577B2 (en) | Water-soluble phenylpyridazine derivative and medicine containing the same | |
| KR20010101440A (ko) | 대뇌 허혈의 예방 및 치료를 위한 2-치환된1,2-벤즈이소티아졸 유도체 및 3-치환된테트라히드로피리도피리미디논 유도체의 용도 | |
| US7087606B2 (en) | Water-soluble phenylpyridazine compounds and compositions containing the same | |
| US4581357A (en) | Antipsychotic 5-fluoro-pyrimidin-2-yl piperazine compound | |
| HU227402B1 (en) | Novel piperazinyl alkylthio pyrimidinyl derivatives, pharmaceutical compositions containing such active ingredients and process for producing the active ingredients | |
| NZ501566A (en) | Pyrimidinyl-piperazinylalkylazole derivatives having anxiolytic and/or tranquilising properties useful for treatment of nausea |