JPH07103118B2 - 医療活性アミン類 - Google Patents

医療活性アミン類

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JPH07103118B2
JPH07103118B2 JP63503777A JP50377788A JPH07103118B2 JP H07103118 B2 JPH07103118 B2 JP H07103118B2 JP 63503777 A JP63503777 A JP 63503777A JP 50377788 A JP50377788 A JP 50377788A JP H07103118 B2 JPH07103118 B2 JP H07103118B2
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piperazinyl
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パーマー，ジョン・アール
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ジ・アップジョン・カンパニー
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 1.発明の分野 芳香族、アルキル、二環およびシクロアルキルアミン類
を開示する。これらの化合物は頭部負傷、脊髄外傷、発
作ならびに多数の他の類縁負傷および疾患を治療するの
に有用である。
2.関連技術の記載 いくつかの芳香族アミン（Ｉ）の非アミン部分は公知で
ある。アルキルアミン（II）の非アミン部分は当業者に
公知であるか、または当業者に公知の方法によって公知
化合物から容易に調製できる。
二環アミン（III）の非アミン部分は当業者に公知であ
る。特に、米国特許第3947473号、第4003919号、第4018
799号、第4026907号および第4681890号参照。また、英
国特許第947885号およびケミカルアブストラクト、60、
11991（1964）参照。欧州特許出願202580号‐Ａ号は４
−フェニルメチル−１−ピペラジニルまたは４−（４−
ピリジニルメチル）−１−ピペラジニル基に結合した、
二環アミン（III）の非アミン部分に類似の3,4−ジヒド
ロベンゾピラン誘導体を開示している。これらの化合物
は本発明の二環アミン（III）に似ているが、二環アミ
ン（III）はフェニルもしくは４−ピリジニル置換基と
ピペラジニル基との間にメチレン基を有していない。
シクロアルキルアミン（IV）の非アミン部分は当業者に
公知であるか、または当業者に公知の方法によって公知
の化合物から容易に調製できる。
芳香族二環アミン（Ｖ）の非アミン部分は当業者に公知
である。特に、米国特許第4181665号（イソクロマン類
−６員複素環）および第4153612号（２−ベンズオキセ
ピン類−７員複素環）参照。これらの特許は、種々のア
ミンに結合するが、本発明範囲内に包含されるものとは
異なるアミンに結合した、芳香族二環アミン（Ｖ）の非
アミン部分も開示している。それらのアミンは抗鬱薬お
よび抗不安薬効果を含む抗高血圧薬および精神安定薬活
性をもつことが開示されている。芳香族二環アミン
（Ｖ）の活性はかなり異なる。
公開されたPCT特許出願US86/01797号、国際公開番号WO8
7/01706（PCT86/01797）は、アミノ部分が、Ｍが−NRAR
Bである本発明のアミノ置換基に非常に似た非環式、芳
香族および複素環アミン機能であるアミノステロイドを
開示している。PCT86/01797号において、アミノ置換基
はステロイドのC17側鎖の末端炭素原子に結合してい
た。本発明は、非アミン部分がステロイドでない点で、
PCT/01797号とは異なる。また、PCT/01797号は種々のア
ミンおよびアミノ置換基を含む多数の文献を開示してお
り、ここに参照のために挙げる。PCT/01797号は本発明
のものに最も類似したアミノ置換基を開示している文献
である。
ヒドロキノン（IV）およびキノン（VII）の非アミン部
分は当業者によく知られている。英国特許第2127814号
は窒素原子を含有する縮合環を含むアミノキノンを開示
しており、本出願のヒドロキノン（VI）およびキノン
（VII）はヒドロキノンまたはキノンに縮合した環を有
しない。J6 1254546A号は炭素原子の長い側鎖に簡単な
窒素原子のみを含む非環式アミンキノン誘導体を開示し
ている。米国特許はアミノ−キノンを開示するが、イン
ドールタイプのものである。
アミノエーテル（VIII）の非アミン部分は当業者に公知
である。JA-7124369号は二環芳香族/7−員窒素−酸素を
含有するアミノエーテル（VIII）の環系に類似しないヘ
プタトリエンを開示している。
二環アミノエーテル（IX）の非アミノ部分は当業者に公
知である。欧州特許出願244018-A号はオキサゾールアミ
ン誘導体を開示しているが、そのオキサゾール環は本出
願のようにフェニル環に縮合していない。欧州特許出願
第199400-A号は窒素原子を含む側鎖を有する縮合オキサ
ゾール−フェニル環系を開示している。
欧州特許出願202580-A号は式（XI）に含まれる化合物と
ほとんど同じの3,4−ジヒドロベンゾピラン誘導体を開
示している。欧州特許出願202580-A号に開示されている
化合物の利点は胃粘膜の炎症によって引き起こされる胃
炎の予防薬としてのものである。本出願におけるこれら
の剤について特許請求する利点は胃粘膜の炎症によって
引き起こされる胃炎とは関係がない。
発明の要約 式（Ｉ）： ［式中、 （Ｉ）R1またはR2およびR3は一緒になって−Ｏ−CH2−
Ｏ−、およびR1またはR2のうち他方は−H; R22は−Ｈ、−ClまたはC1−C3アルキル； R23は−Ｈ、−ClまたはC1−C3アルキル； （II）R1およびR2は同一または異なるものであって−
Ｈ、C1−C4アルキル、−Ｆ、−Clおよび−Br、およびR3
は−Ｈ、−OH、C1−C3アルコキシ、−Ｏ−SO2−CH3、−
Ｏ−CO−（C1−C4アルキル）および−Ｏ−プロドラッ
グ、ここにプロドラッグは、 −PO2−O-、 −CO−CH2−CO−NH−CH2−SO2−O-、 −CO−(CH2)n21−R51、ここにn21は１−７、およびR51
は−COO-、R51-1およびR51-2が同一または異なるもので
あって−ＨまたはC1−C3アルキルであるNR51-1R51-2、R
51-1、R51-2およびR51-3が同一または異なるものであっ
て−ＨまたはC1−C3アルキルであり、かつハライドが−
Clまたは−Brである−N+R51-1R51-2R51-3ハライド-、 −CO−CH＝CH−CO−O-、 −CO−Ｎ＊−CH＝CH−Ｎ＝CH＊、ここに星印（＊）付き
の原子は相互に結合し、その結果環を形成する、 −CO−Ｃ＊＝Ｃ［(CH2)n22−NH2］−CH＝CH−CH＝CH＊
ここにn22は１または２、およびここに星印（＊）付き
の原子は相互に結合し、その結果環を形成する、 −CO−Ｃ＊＝CH−CH＝Ｃ（-NR52）−CH＝CH＊、ここにR
52は−ＨまたはC1−C3アルキル、およびここに星印
（＊）付きの原子は相互に結合し、その結果環を形成す
る、 −CO−(CH2)n21−CO−Ｃ−［C6H12O6糖類］、 −CO−Ｏ−CH(CH2-O-CO-R53)2、ここにR53は同一または
異なるものであって、C1−C18、 −CO−(CH2)6−CO−Ｎ（CH3）−CH2−CH2−SO3 -カチオ
ン＋、ここにカチオン＋はナトリウム、カリウムまたは
アルキルがC1−C3であるトリアリキルアンモニウム、 −CH2−Ｏ−CO−(CH2)n21−NR51-R51-2、ここにn21、R
51-1およびR51-2は前記で定義したに同じ、 −CO−NH−C6H4−R55、ここにR55は−ＨまたはC1−C3ア
ルキル、−NO2、R51-1およびR51-2が前記で定義したに
同じ−NR51-1R51-2、および R22は−Ｈ、−OH、−Cl、C1−C3アルキル、−OCH3また
は−OC2H5； R23は−Ｈ、−OH、−Cl、C1−C3アルキル、−OCH3また
は−OC2H5；ただし、R3、R22およびR23のうち２つのみ
がベンゼン環に結合した酸素原子を含有する変数置換基
を有し得る； ここに、X1は−Ｏ−、 −CH2−、 −Ｃ（CH3）（CH3）−、 −Ｃ（Ｈ）（R24）−、ここにR24はC1−C3アルキルまた
は所望により１個または２個の−OH、−CH3または−OCH
3で置換されていてよいフェニル、 −Ｃ（OH）（R13）、ここにR13は−ＨまたはC1−C3アル
キル、あるいは所望により１個または２個の−OH、−CH
3または−OCH3で置換されていてよいフェニル、 −Ｓ−、−Si−、−CO−、−NH−CO−および−NH4−、
ここにR4は−ＨまたはC1−C4アルキル； n1は0-10; R8およびR9は同一または異なるものであって、−Ｈまた
はC1−C3アルキル； n13は０または1; n14は２−5; Ｍは、 （Ｉ）−NRARB、ここに： （Ａ）RAは、 （１）−(CH2)m−NRM-1−ヘテロアリール、ここにｍは
２、３または４、ここにRM-1は−ＨまたはC1−C3アルキ
ル、ここにヘテロアリールは： （ａ）所望により１個または２個の同一または異なるR
M-2で置換されていてよいピリジン−２−（Ｆ−１）、
３−（Ｆ−２）または４−イル（Ｆ−３）あるいはその
Ｎ−オキシド、ここにRM-2は、 （ｉ）−Ｆ、 （ii）−Cl、 （iii）−Br、 （iv）C1−C5アルキル、 （ｖ）−CH2−CH＝CH2、 （vi）−アリール、ここにアリールは所望により１ない
し２個の−Ｆ、−Cl、−Br、C1−C3アルコキシ、−COO
H、−NH2、C1−C3アルキルアミノ、ジ（C1−C3）アルキ
ルアミノ（ここに、該アルキル基は同一または異な
る）、１−ピロリジニル−、１−ピペリジニル−、１−
ヘキサメチレンイミノ−、１−ヘプタメチレンイミノ
−、C2−C4アシルアミノおよび−NH−CHOあるいは１個
の−Ｆまたは−CF3で置換されていてよいフェニル； （vii）−NRM-3RM-3、ここにRM-3は同一または異なるも
のであって−Ｈ、C1−C3アルキルまたは−CH2−CH＝C
H2、 （viiiα）＊CH2−(CH2)q−CH2−Ｎ＊−、ここに、星印
（＊）付きの原子は相互に結合し、その結果環を形成す
る、ここに、ｑは１ないし５、 （viiiβ）＊CH2−(CH2)c−Ｇ−(CH2)d−CH2−Ｎ＊‐、
ここに星印（＊）付きの原子は相互に結合し、その結果
環（Ｆ−４）を形成する、ここにＧは−Ｏ−、−Ｓ−、
−SO−、−SO2−または−NRM-4−、ここにRM-4は−Ｈ、
C1−C3アルキル、または前記で定義したに同じアリー
ル、ここにｃおよびｄは同一または異なるものであって
０ないし２、ただし環炭素原子の総数は４、５または
６、 （ix）３−ピロリン−１−イル、 （Ｆ−５） （ｘ）所望によりC1−C3アルキルで置換されていてもよ
いピロール−１−イル （Ｆ−６） （xi）所望により１個または２個のC1−C3アルキルで置
換されていてもよいピペリジン−１−イル、（Ｆ−７） （xii）1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−イル、
（Ｆ−８） （xiii）３−もしくは４−二重結合または３−および５
−二重結合を含有する１−ヘキサメチレンイミノ、（Ｆ
−９） （xiv）４位が２個の同一または異なるC1−C3アルキル
によって置換された1,4−ジヒドロ−１−ピリジニル、 （F-10） （xv）−OH、 （xvi）C1−C3アルコキシ、 （xvii）−NRM-7−(CH2)e−Ｑ、ここにＱは２−ピリジ
ニル、ここにRM-7は−ＨまたはC1−C3アルキルであって
ｅは０ないし３、 （xviii）ピリジン−２−、３−または４−イル、 （xix）−CF3、 （xx）−CCl3、 （xxi）−SCH3、 （ｂ）所望により４−および／または６−位が前記で定
義したに同じであるRM-2で置換されていてもよい1,3,5
−トリアジン−２−イルまたはそのＮ−オキシド、 （F-11） （ｃ）所望により２−および／または６−、および５−
および／または６−位が前記で定義したに同じRM-2で置
換されていてもよいピリミジン−４−イルまたはそのＮ
−オキシド、 （F-12） （ｄ）所望により４−および／または６−位が１個また
は２個の前記で定義したに同じRM-2で置換されていても
よいピリミジン−２−イル、 （F-13） （ｅ）所望により１個または２個の前記で定義したに同
じRM-2で置換されていてもよいピラジン−２−イル、
（F-14） （ｆ）所望により１位がC1−C3アルキルまたは−アリー
ル（ここにアリールは前記で定義したに同じ）で置換さ
れていてもよく、およびさらに所望により１個または２
個の前記で定義したに同じRM-2で置換されていてもよい
イミダゾール−２−イル、 （F-15） （ｇ）所望により１位がC1−C3アルキルまたは−アリー
ル（ここにアリールは前記で定義したに同じ）で置換さ
れていてもよく、およびさらに所望により前記で定義し
たに同じRM-2で置換されていてもよい1,3,4−トリアゾ
ール−２−イル、 （F-16） （ｈ）所望により１位がC1−C3アルキルまたは−アリー
ル（ここに、アリールは前記で定義したに同じ）で置換
されていてもよく、およびさらに所望により前記で定義
したに同じ１個または２個のRM-2で置換されていてもよ
いイミダゾール−４−または５−イル、 （F-17） （ｉ）ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル、 （F-18） （ｊ）インドール−２−イル、 （F-19） （ｋ）ベンゾ［ｂ］チアゾール−２−イル、 （F-20） （ｌ）ベンゾイミダゾール−２−イル、 （F-21） （ｍ）４−［２−［４−［2,6−ビス（１−ピロリジニ
ル）−４−ピリミジニル］−１−ピペラジニル］エチ
ル］、 （F-22） （ｎ）所望により５−および／または６−位が前記で定
義したに同じRM-2で置換されていてもよい1,2,4−トリ
アジン−３−イル、 （F-23） （２）所望により４位が前記で定義したに同じ−アリー
ルまたは−ヘテロアリールで置換されていてもよい −(CH2)2-4−（１−ピペラジニル）、 （F-24） （３）前記で定義したに同じ−ヘテロアリール、 （４）−(CH2)m−X4、ここにｍは前記で定義したに同
じ、および、ここに、X4は、 （ａ）−Ｏ−CH2CH2−Ｙ、ここにＹはC1−C3アルキルア
ミノ、ジ（C1−C3）アルキルアミノ（ここに該アルキル
は同一または異なる）、C3−C6アルキレンイミノであ
り、所望により１個または２個のC1−C3アルキルで置換
されていてもよい、 （ｂ）−NRM-5CH2CH2−Ｙ、ここにRM-5は−ＨまたはC1
−C3アルキル、およびＹは前記で定義したに同じ、 （ｃ）−(CH2)g−Ｎ（RM-5）−ヘテロアリール、ここに
ｇは２、３または４、および、ここにRM-5およびヘテロ
アリールは前記で定義したに同じ、 （５）−(CH2)m−NRM-6RM-8、ここにRM-6は−ＨまたはC
1−C3アルキル、およびRM-8は前記で定義したに同じ−
アリールまたは−ヘテロアリール、あるいはRM-6および
RM-8は結合窒素原子と一緒になって飽和モノ−窒素C3−
C6複素環を形成する、およびここにｍは前記で定義した
に同じ、 （６）−(CHCH3)b−(CH2)f−アリール、ここにｂは０で
あってｆは１ないし４、あるいはｂは１であってｆは０
ないし３、ここにアリールは前記で定義したに同じ、 （７）−(CH2)i−ヘテロアリール、ここにｉは１ないし
４、およびヘテロアリールは前記で定義したに同じ、 （８）４−位が前記で定義したに同じヘテロアリールで
置換された（１−ピペラジニル）アセチル、 （F-25） （９）４−位が前記で定義したに同じヘテロアリールで
置換された（１−ピペラジニル）カルボニルメチル、
（F-26） および （Ｂ）RBは、 （１）−Ｈ、 （２）C1−C3アルキル、 （３）C5−C7シクロアルキル、 （４）−(CH2)m−NRM-1−ヘテロアリール、ここにｍ、R
M-1およびヘテロアリールは前記で定義したに同じ、 （５）所望より４−位が前記で定義したに同じ−アリー
ルまたは−ヘテロアリールで置換されていてもよいし
（１−ピペラジニル）−（C2−C4）アルキル、（F-24） （６）−(CH2)m−X4、こにｍおよびX4は前記で定義した
に同じ、 （７）−(CH2)m−NRM-6RM-8、ここにｍ、RM-6およびR
M-8は前記で定義したに同じ、 （８）−(CHCH3)b−(CH2)f−RM-9、ここにｂ、ｆおよび
RM-9は前記で定義したに同じ、 （９）２−ピリジニルメチル、 （Ｃ）RAおよびRBは結合窒素原子と一緒になって、 （１）所望によりC1−C3アルキルエステルまたは医薬上
許容される塩としてでもよい２−（カルボキシ）−１−
ピペリジニル、 （F-27） （２）所望によりC1−C3アルキルエステルまたは医薬上
許容される塩としてでもよい２−（カルボキシ）−１−
ピペリジニル、 （F-28） （３）所望よりC1−C3アルキルエステルまたは医薬上許
容される塩としてでもよい２−（カルボキシ）−１−ヘ
キサメチレンイミノ、 （F-29） （４）所望によりC1−C3アルキルエステルまたは医薬上
許容される塩としてでもよい２−（カルボキシ）−１−
ヘプタメチレンイミノ、 （F-30） （５）所望により４−位がRM-12−CO−(CH2)j−で置換
されていてもよい１−ピペラジニル、ここにRM-12は−
アリール、−ヘテロアリール、−NRM-13−ヘテロアリー
ルおよび２−フラニル、ここにRM-13は−ＨまたはC1−C
3アルキル、ここにｊは０ないし３、およびアリールお
よりヘテロアリールは前記で定義したに同じ、 （F-31） （６）４−位がヘテロアリール−(CH2)j−で置換された
１−ピペラジニル、ここにヘテロアリールおよびｊは前
記で定義したに同じ、 （F-32） （７）４−位がアリール(CH2)j−で定義された１−ピペ
ラジニル、ここにアリールおよびｊは前記で定義したに
同じ、 （F-33） （８）４−位が前記で定義したに同じアリールで置換さ
れた４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル、 （F-34） （９）４−位がヘテロアリール−NRM-13−CO−(CH2)i−
で置換された１−ピペラジニル、ここにRM-13およびｉ
は前記で定義したに同じ、 （F-35） （10）４−位が−(CH2)jk−Ｃ＊＝Ｃ（２−ピリジニ
ル）−Ｎ＝Ｎ−Ｃ（２−ピリジニル）＝Ｃ＊Ｈで置換さ
れた１−ピペラジニル、ここに＊およびｊは前記で定義
したに同じ、 （F-36） （11）４−位が−(CH2)i−［４−［2,6−ビス（１−ピ
ロリジニル）−４−ピリミジニル］−１−ピペラジン］
で置換された１−ピペラジニル、 （F-37） よりなる群から選択される複素環を形成する、または （II）−Ｃ＊＝Ｃ（２−ピリジニル）−Ｎ＝Ｎ−Ｃ（２
−ピリジニル）＝Ｃ＊Ｈ、ここに＊は前記で定義したに
同じ］ で示される芳香族アミン およびその医薬上許容される塩 およびその水和物および溶媒和物 を開示する。
好ましいものは、X1が−Ｏ−、−CH2−であり；ここにn
1が０−６、より好ましくは、n1が１−６であり；ここ
にR1およびR2が同一または異なるもものであって−Ｈ、
C1アルキルまたはC4アルキルであり；ここにR3が−OHま
たはC1−C3アルコキシであり；ここにR8およびR9がとも
に−Ｈであり；ここにn13が０である化合物ならびに実
施例24−52、56−59、65、69、70、72-74、77および182
の化合物である。
また、式X2−(CH2)n2−Ｍ（II）： ［式中、n2は4-14; X2は−Ｈ、−OH、−Ｏ−CO−（C1−C4アルキル）、 −Ｏ−CO−Ｈ、−Ｏ−CO−Ｏ−（C1−C4アルキル）、 （C1−C4）アルコキシカルボニル、−Ｏ−CO−アリー
ル、ここにアリールは、所望により、 −OH、 −OCH3、 −Ｆ、 −Cl、 −Br、 −CF3、 −C1−C3アルキル、および −CO−R5、ここに、R5は−OH、 −NH2、 −NHR6、ここにR6はφ またはC1−C3アルキル、および −Ｎ（R14）（R15）、ここにR14およびR16は同一または
異なるものであってC1−C3アルキルで置換されていてよ
いφ； Ｍは、 （Ｉ）−NRARB、ここに： （Ａ）RAは、 （１）−(CH2)m−NRM-1−ヘテロアリール、ここにｍは
２、３または４、ここにRM-1は−ＨまたはC1−C3アルキ
ル、ここにヘテロアリールは： （ａ）所望により１個または２個の同一または異なるR
M-2で置換されていてもよいピリジン−２−（Ｆ−
１）、３−（Ｆ−２）または４−イル（Ｆ−３）あるい
はそのＮ−オキシド、ここにRM-2は、 （ｉ）−Ｆ、 （ii）−Cl、 （iii）−Br、 （iv）C1−C5アルキル、 （ｖ）−CH2−CH＝CH2、 （vi）−アリール、ここにアリールは所望により１ない
し２個の−Ｆ、−Cl、−Br、C1−C3アルコキシ、−COO
H、−NH2、C1−C3アルキルアミノ、ジ（C1−C3）アルキ
ルアミノ（ここに、該アルキル基は同一または異な
る）、１−ピロリジニル−、１−ピペリジニル−、１−
ヘキサメチレンイミノ−、１−ヘプタメチレンイミノ
−、C2−C4アシルアミノおよび−NH−CHOあるいは１個
の−Ｆまたは−CF3で置換されていてもよいフェニル； （vii）−NRM-3RM-3、ここにRM-3は同一または異なるも
のであって−Ｈ、C1−C3アルキルまたは −CH2−CH＝CH2、 （viiiα）＊CH2−(CH2)q−CH2−Ｎ＊−、ここに星印
（＊）付きの原子は相互に結合し、その結果環を形成す
る、ここにｑは１ないし５、 （viiiβ）＊CH2−(CH2)c−Ｇ−(CH2)d−CH2−Ｎ＊−、
ここに星印（＊）付きの原子は相互に結合し、その結果
環（Ｆ−４）を形成する、ここにＧは−Ｏ−、−Ｓ−、
−SO−、−SO2−または−NRM-4−、ここにRM-4は−Ｈ、
C1−C3アルキル、または前記で定義したに同じアリー
ル、ここにｃおよびｄは同一または異なるものであって
０ないし２、ただし環炭素原子の総数は４、５または
６、 （ix）３−ピロリン−１−イル、 （Ｆ−５） （ｘ）所望によりC1−C3アルキルで置換されていてもよ
いピロール−１−イル （Ｆ−６） （xi）所望により１個または２個のC1−C3アルキルで置
換されていてもよいピペリジン−１−イル、（Ｆ−７） （xii）1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−イル、
（Ｆ−８） （xiii）３−もしくは４−二重結合または３−および５
−二重結合を含有する１−ヘキサメチレンイミノ、（Ｆ
−９） （xiv）４位が２個の同一または異なるC1−C3アルキル
によって置換された1,4−ジヒドロ−１−ピリジニル、 （F-10） （xv）−OH、 （xvi）C1−C3アルコキシ、 （xvii）−NRM-7−(CH2)e−Ｑ、ここにＱは２−ピリジ
ニル、ここにRM-7は−ＨまたはC1−C3アルキルであって
ｅは０ないし３、 （xviii）ピリジン−３−または４−イル、 （xix）−CF3、 （xx）−CCl3、 （xxi）−SCH3、 （ｂ）所望により４−および／または６−位が前記で定
義したに同じRM-2で置換されていてもよい1,3,5−トリ
アジン−２−イルまたはそのＮ−オキシド、 （F-11） （ｃ）所望により２−および／または６−、および５−
および／または６−位が前記で定義したに同じRM-2で置
換されていてもよいピリミジン−４−イルまたはそのＮ
−オキシド、 （F-12） （ｄ）所望により４−および／または６−位が前記で定
義したに同じRM-2で置換されていてもよいピリミジン−
２−イル、 （F-13） （ｅ）所望により１個または２個の前記で定義したに同
じRM-2で置換されていてもよいピラジン−２−イル、
（F-14） （ｆ）所望により１位がC1−C3アルキルまたは−アリー
ル（ここにアリールは前記で定義したに同じ）で置換さ
れていてもよく、およびさらに所望により１個または２
個の前記で定義したに同じRM-2で置換されていてもよい
イミダゾール−２−イル、 （ｇ）所望により１位がC1−C3アルキルまたは−アリー
ル（ここにアリールは前記で定義したに同じ）で置換さ
れていてもよく、およびさらに所望により前記で定義し
たに同じRM-2で置換されていてもよい1,3,4−トリアゾ
ール−２−イル、 （F-16） （ｈ）所望により１位がC1−C3アルキルまたは−アリー
ル（ここに、アリールは前記で定義したに同じ）で置換
されていてもよく、およびさらに所望により前記で定義
したに同じ１個または２個のRM-2で置換されていてもよ
いイミダゾール−４−または５−イル、 （F-17） （ｉ）ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル、 （F-18） （ｊ）インドール−２−イル、 （F-19） （ｋ）ベンゾ［ｂ］チアゾール−２−イル、 （F-20） （ｌ）ベンゾイミダゾール−２−イル、 （F-21） （ｍ）４−［２−［４−［2,6−ビス（１−ピロリジニ
ル）−４−ピリミジニル］−１−ピペラジニル］エチ
ル］、 （F-22） （ｎ）所望により５−および／または６−位が前記で定
義したに同じRM-2で置換されていてもよい1,2,4−トリ
アジン−３−イル、 （F-23） （２）所望により４位が前記で定義したに同じアリール
または−ヘテロアリールで置換されていてもよい−(C
H2)2-4−（１−ピペラジニル）、 （F-24） （３）前記で定義したに同じ−ヘテロアリール、 （４）−(CH2)m−X4、ここにｍは前記で定義したに同
じ、およびここにX4は、 （ａ）−Ｏ−CH2CH2−Ｙ、ここにＹはC1−C3アルキルア
ミノ、ジ（C1−C3）アルキルアミノ（ここに該アルキル
は同一または異なる）、C3−C6アルキレンイミノであ
り、所望により１個または２個のC1−C3アルキルで置換
されていてもよい、 （ｂ）−NRM-5CH2CH2−Ｙ、ここにRM-5は−ＨまたはC1
−C3アルキル、およびＹは前記で定義したに同じ、 （ｃ）−(CH2)g−Ｎ（RM-5）−ヘテロアリール、ここに
ｇは２、３または４、およびここにRM-5およびヘテロア
リールは前記で定義したに同じ、 （５）−(CH2)m−NRM-6RM-8、ここにRM-6は−ＨまたはC
1−C3アルキル、およびRM-8は前記で定義したに同じ−
アリールまたは−ヘテロアリール、あるいはRM-6および
RM-8は結合窒素原子と一緒になって飽和モノ−窒素C3−
C6複素環を形成する、およびここにｍは前記で定義した
に同じ、 （６）−(CHCH3)b−(CH2)f−アリール、ここにｂは０で
あってｆは１ないし４、あるいはｂは１であってｆは０
ないし３、ここにアリールは前記で定義したに同じ、 （７）−(CH2)i−ヘテロアリール、ここにｉは１ないし
４、およびヘテロアリールは前記で定義したに同じ、 （８）４−位が前記で定義したに同じヘテロアリールに
よって置換された（１−ピペラジニル）アセチル、（F-
25） （９）４−位が前記で定義したに同じヘテロアリールに
よって置換された（１−ピペラジニル）カルボニルメチ
ル、および （F-26） （Ｂ）RBは、 （１）−Ｈ、 （２）C1−C3アルキル、 （３）C5−C7シクロアルキル、 （４）−(CH2)m−NRM-1−ヘテロアリール、ここにｍ、R
M-1およびヘテロアリールは前記で定義したに同じ、 （５）所望より４−位が前記で定義したに同じ−アリー
ルまたは−ヘテロアリールで置換されていてもよい（１
−ピペラジニル）−（C2−C4）アルキル、 （F-24） （６）−(CH2)m−X4、ここにｍおよびX4は前記で定義し
たに同じ、 （７）−(CH2)m−NRM-6RM-8、ここにｍ、RM-6およびR
M-8は前記で定義したに同じ、 （８）−(CHCH3)b−(CH2)f−RM-9、ここにｂ、ｆおよび
RM-9は前記で定義したに同じ、 （９）２−ピリジニルメチル、 （Ｃ）RAおよびRBは結合窒素原子と一緒になって、 （１）所望によりC1−C3アルキルエステルまたは医薬上
許容される塩としてでもよい２−（カルボキシ）−１−
ピロリジニル、 （F-27） （２）所望によりC1−C3アルキルエステルまたは医薬上
許容される塩としてでもよい２−（カルボキシ）−１−
ピペリジニル、 （F-28） （３）所望よりC1−C3アルキルエステルまたは医薬上許
容される塩としてでもよい２−（カルボキシ）−１−ヘ
キサメチレンイミノ、 （F-29） （４）所望によりC1−C3アルキルエステルまたは医薬上
許容される塩としてでもよい２−（カルボキシ）−１−
ヘプタメチレンイミノ、 （F-30） （５）所望により４−位がRM-12−CO−(CH2)j−で置換
されていてもよい１−ピペラジニル、ここにRM-12は−
アリール、−ヘテロアリール、−NRM-13−ヘテロアリー
ルおよび２−フラニル、ここにRM-13は−ＨまたはC1−C
3アルキル、ここにｊは０ないし３、およびアリールお
よびヘテロアリールは前記で定義したに同じ、（F-31） （６）４−位がヘテロアリール−(CH2)j−で置換された
１−ピペラジニル、ここにヘテロアリールおよびｊは前
記で定義したに同じ、 （F-32） （７）４−位がアリール−(CH2)j−で置換された１−ピ
ペラジニル、ここにアリールおよびｊは前記で定義した
に同じ、 （F-33） （８）４−位が前記で定義したに同じアリールで置換さ
れた４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル、 （F-34） （９）４−位がヘテロアリール−NRM-13−CO−(CH2)i−
で置換された１−ピペラジニル、ここにRM-13およびｉ
は前記で定義したに同じ、 （F-35） （10）４−位が−(CH2)j−Ｃ＊＝Ｃ（２−ピリジニル）
−Ｎ＝Ｎ−Ｃ（２−ピリジニル）＝Ｃ＊Ｈで置換された
１−ピペラジニル、ここに＊およびｊは前記で定義した
に同じ、 （F-36） （11）４−位が−(CH2)i−［４−［2,6−ビス（１−ピ
ロリジニル）−４−ピリミジニル］−１−ピペラジン］
で置換された一ピペラジニル、 （F-37） よりなる群から選択される複素環を形成する、または （II）−Ｃ＊＝Ｃ（２−ピリジニル）−Ｎ＝Ｎ−Ｃ（２
−ピリジニル）＝Ｃ＊Ｈ、ここに＊は前記で定義したに
同じ］ で示されるアルキルアミン およびその医薬上許容される塩 およびその水和物および溶媒和物 も開示する。
好ましいものはn2が４−８、より好ましくはn2が６であ
ってX2が−Ｈ、−OH、−Ｏ−CO−（C1−C4アルキル）ま
たは−Ｏ−CO−アリールである化合物ならびに実施例1-
17の化合物である。
さらに、式（III）： ［式中、W2は−Ｏ−、−Ｓ−、−NR54−、ここにR54は
−ＨまたはC1−C3アルキル、 n6は０、１または２、 R7は−Ｈまたは−C1−C4アルキル、−CO−（C1−C4アル
キル）、−CO−φまたは−プロドラッグ、ここにプロド
ラッグは、 −PO2−O-、 −CO−CH2−CO−NH−CH2−SO2−O-、 −CO−(CH2)n21−R51、ここにn21は１−７、およびR51
は−COO-、R51-1およびR51-2が同一または異なるもので
あって−ＨまたはC1−C3アルキルである−NR
51-1R51-2、R51-1、R51-2およびR51-3が同一または異な
るものであって−ＨまたはC1−C3アルキルである−N+ハラ
イト゛-、ここにハライドは−Clまたは−Br、 −CO−CH＝CH−CO−O-、 −CO−Ｎ＊−CH＝CH−Ｎ＝CH＊、ここに星印（＊）付き
の原子は相互に結合し、その結果環を形成する、 −CO−Ｃ＊＝Ｃ［(CH2)n22−NH2］−CH＝CH−CH＝CH
＊、ここにn22は１または２、およびここに星印（＊）
付きの原子は相互に結合し、その結果環を形成する、 −CO−Ｃ＊＝CH−CH＝Ｃ（-NR52）−CH＝CH＊、 ここにR52は−ＨまたはC1−C3アルキル、およびここに
星印（＊）付きの原子は相互に結合し、その結果環を形
成する、 −CO−(CH2)n21−CO−Ｏ−［C6H12O6糖類］、 −CO−Ｏ−CH(CH2-O-CO-R53)2、ここにR53は同一または
異なるものであってC1−C18、 −CO−(CH2)6−CO−Ｎ（CH3）−CH2−CH2− SO3 -カチオン＋、ここにカチオン＋はナトリウム、カリ
ウムまたはトリアルキルアンモニウム（ここにアルキル
はC1−C3）、 −CH2−Ｏ−CO−(CH2)n21−NR51-1R51-2、ここにn21、R
51-1およびR51-2は前記で定義したに同じ、 −CO−NH−C6H4−R55、ここにR55は−ＨまたはC1−C3ア
ルキル、−NO2、R51-1およびR51-2が前記で定義したに
同じ−NR51-1R51-2、 R10は−Ｈまたは−CH3、 R11は−Ｈまたは−CH3、 R12は−Ｈまたは−CH3、 （18-1）R16はα−R16-1：β−R16-2、ここにR16-1およ
びR16-2のうち一方は−Ｈ、−CH3、−CH2CH3または−φ
であって他方は−X3−Ｍ、ここにX3は−CO−、n16が１
または２である−(CH2)n16−CO−、n3が１−６である−
(CH2)n3、またはn15が２−６である−CO−Ｏ−(CH2)n15
−、R25およびR26は−Ｈ、およびここにＭは、 （Ｉ）−NRARB、ここに： （Ａ）RAは、 （１）−(CH2)m−NRM-1−ヘテロアリール、ここにｍは
２、３または４、ここにRM-1は−ＨまたはC1−C3アルキ
ル、ここにヘテロアリールは： （ａ）所望により１個または２個の同一または異なるR
M-2で置換されていてもよいピリジン−２−（Ｆ−
１）、３−（Ｆ−２）または４−イル（Ｆ−３）あるい
はそのＮ−オキシド、ここにRM-2は、 （ｉ）−Ｆ、 （ii）−Cl、 （iii）−Br、 （iv）C1−C5アルキル、 （ｖ）−CH2−CH＝CH2、 （vi）−アリール、ここにアリールは所望により１個な
いし２個の−Ｆ、−Cl、−Br、C1−C3アルコキシ、−CO
OH、−NH2、C1−C3アルキルアミノ、ジ（C1−C3）アル
キルアミノ（ここに、該アルキル基は同一または異な
る）、１−ピロリジニル−、１−ピペリジニル−、１−
ヘキサメチレンイミノ−、１−ヘプタメチレンイミノ
−、C2−C4アシルアミノ、NH−CHO、１個の−Ｆまたは
−CF3、または3,4−メチレンジオキシおよび3,4−エチ
レンジオキシで置換されていてもよいフェニル； （vii）−NRM-3RM-3、ここにRM-3は同一または異なるも
のであって−Ｈ、C1−C3アルキルまたは −CH2−CH＝CH2、 （viiiα）＊CH2−(CH2)q−CH2−Ｎ＊−、ここに星印
（＊）付きの原子は相互に結合し、その結果環を形成す
る、ここにｑは１ないし５、 （viiiβ）＊CH2−(CH2)c−Ｇ−(CH2)d−CH2−Ｎ＊−、
ここに星印（＊）付きの原子は相互に結合し、その結果
環（Ｆ−４）を形成する、ここにＧは−Ｏ−、−Ｓ−、
−SO−、−SO2−または−NRM-4−、ここにRM-4は−Ｈ、
C1−C3アルキル、または前記で定義したに同じアリー
ル、ここにｃおよびｄは同一または異なるものであって
０ないし２、ただし環炭素原子の総数は４、５または
６、 （ix）３−ピロリン−１−イル、 （Ｆ−５） （ｘ）所望によりC1−C3アルキルで置換されていてもよ
いピロール−１−イル （Ｆ−６） （xi）所望により１個または２個のC1−C3アルキルで置
換されていてもよいピペリジン−１−イル、（Ｆ−７） （xii）1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−イル、
（Ｆ−８） （xiii）３−もしくは４−二重結合または３−および５
−二重結合を含有する１−ヘキサメチレンイミノ、（Ｆ
−９） （xiv）４位が２個の同一または異なるC1−C3アルキル
によって置換された1,4−ジヒドロ−１−ピリジニル、 （F-10） （xv）−OH、 （xvi）C1−C3アルコキシ、 （xvii）−NRM-7−(CH2)e−Ｑ、ここにＱは２−ピリジ
ニル、ここにRM-7は−ＨまたはC1−C3アルキルであって
ｅは０ないし３、 （xviii）ピリジン−２−、３−または４−イル、 （xix）−CF3、 （xx）−CCl3、 （xxi）−SCH3、 （ｂ）所望により４−および／または６−位が前記で定
義したに同じRM-2で置換されていてもよい1,3,5−トリ
アジン−２−イルまたはそのＮ−オキシド、 （F-11） （ｃ）所望により２−および／または６−、および５−
および／または６−位が前記で定義したに同じRM-2で置
換されていてもよいピリミジン−４−イルまたはそのＮ
−オキシド、 （F-12） （ｄ）所望により４−および／または６−位が前記で定
義したに同じRM-2で置換されていてもよいピリミジン−
２−イル、 （F-13） （ｅ）所望により１個または２個の前記で定義したに同
じRM-2で置換されていてもよいピラジン−２−イル、
（F-14） （ｆ）所望により１位がC1−C3アルキルまたは−アリー
ル（ここにアリールは前記で定義したに同じ）で置換さ
れていてもよく、およびさらに所望により１個または２
個の前記で定義したに同じRM-2で置換されていてもよい
イミダゾール−２−イル、 （F-15） （ｇ）所望により１位がC1−C3アルキルまたは−アリー
ル（ここにアリールは前記で定義したに同じ）で置換さ
れていてもよく、およびさらに所望により前記で定義し
たに同じRM-2で置換されていてもよい1,3,4−トリアゾ
ール−２−イル、 （F-16） （ｈ）所望により１位がC1−C3アルキルまたは−アリー
ル（ここに、アリールは前記で定義したに同じ）で置換
されていてもよく、およびさらに所望により前記で定義
したに同じ１個または２個のRM-2で置換されていてもよ
いイミダゾール−４−または５−イル、 （F-17） （ｉ）ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル、 （F-18） （ｊ）インドール−２−イル、 （F-19） （ｋ）ベンゾ［ｂ］チアゾール−２−イル、 （F-20） （ｌ）ベンゾイミダゾール−２−イル、 （F-21） （ｍ）４−［２−［４−［2,6−ビス（１−ピロリジニ
ル）−４−ピリミジニル］−１−ピペラジニル］エチ
ル］、 （F-22） （ｎ）所望により５−および／または６−位が前記で定
義したに同じRM-2で置換されていてもよい1,2,4−トリ
アジン−２−イル、 （F-23） （２）所望により４位が前記で定義したに同じ−アリー
ルまたは−ヘテロアリールで置換されていてもよい−(C
H2)2-4−（１−ピペラジニル）、 （F-24） （３）前記で定義したに同じ−ヘテロアリール、 （４）−(CH2)m−X4、ここにｍは前記で定義したに同
じ、およびここにX4は、 （ａ）−Ｏ−CH2CH2−Ｙ、ここにＹはC1−C3アルキルア
ミノ、ジ（C1−C3）アルキルアミノ（ここに該アルキル
基は同一または異なる）、C3−C6アルキレンイミノであ
り、所望により１個または２個のC1−C3アルキルで置換
されていてもよい。
（ｂ）−NRM-5CH2CH2−Ｙ、ここにRM-5は−ＨまたはC1
−C3アルキル、およびＹは前記で定義したに同じ、 （ｃ）−(CH2)g−Ｎ（RM-5）−ヘテロアリール、ここに
ｇは２、３または４、およびここにRM-5およびヘテロア
リールは前記で定義したに同じ、 （５）−(CH2)m−NRM-6RM-8、ここにRM-6は−ＨまたはC
1−C3アルキル、およびRM-8は前記で定義したに同じ−
アリールまたは−ヘテロアリール、あるいはRM-6および
RM-8は結合窒素原子と一緒になって飽和モノ−窒素C3−
C6複素環を形成する、およびここにｍは前記で定義した
に同じ、 （６）−(CHCH3)b−(CH2)f−アリール、ここにｂは０で
あってｆは１ないし４、あるいはｂは１であってｆは０
ないし３、ここにアリールは前記で定義したに同じ、 （７）−(CH2)i−ヘテロアリール、ここにｉは１ないし
４、およびヘテロアリールは前記で定義したに同じ、 （８）４−位が前記で定義したに同じヘテロアリールで
置換された（１−ピペラジニル）アセチル、 （F-25） （９）４−位が前記で定義したに同じヘテロアリールで
置換された（１−ピペラジニル）カルボニルメチル、
（F-26） および （Ｂ）RBは、 （１）−Ｈ、 （２）C1−C3アルキル、 （３）C5−C7シクロアルキル、 （４）−(CH2)m−NRM-1−ヘテロアリール、ここにｍ、R
M-1およびヘテロアリールは前記で定義したに同じ、 （５）所望より４−位が前記で定義したに同じ−アリー
ルまたは−ヘテロアリールで置換されていてもよい（１
−ピペラジニル）−（C2−C4）アルキル、 （F-24） （６）−(CH2)m−X4、ここにｍおよびX4は前記で定義し
たに同じ、 （７）−(CH2)m−NRM-6RM-8、ここにｍ、RM-6およびR
M-8は前記で定義したに同じ、 （８）−(CHCH3)b−(CH2)f−RM-9、ここにｂ、ｆおよび
RM-9は前記で定義したに同じ、 （９）２−ピリジニルメチル、 （10）２−フェニルエチル、 （Ｃ）RAおよびRBは結合窒素原子と一緒になって、 （１）所望によりC1−C3アルキルエステルまたは医薬上
許容される塩としてでもよい２−（カルボキシ）−１−
ピロリジニル、 （F-27） （２）所望によりC1−C3アルキルエステルまたは医薬上
許容される塩としてでもよい２−（カルボキシ）−１−
ピペリジニル、 （F-28） （３）所望よりC1−C3アルキルエステルまたは医薬上許
容される塩としてでもよい２−（カルボキシ）−１−ヘ
キサメチレンイミノ、 （F-29） （４）所望によりC1−C3アルキルエステルまたは医薬上
許容される塩としてでもよい２−（カルボキシ）−１−
ヘプタメチレンイミノ、 （F-30） （５）所望により４−位がRM-12−CO−(CH2)jで置換さ
れていてもよい１−ピペラジニル、ここにRM-12は−ア
リール、−ヘテロアリール、−NRM-13−ヘテロアリール
および２−フラニル、ここにRM-13は−ＨまたはC1−C3
アルキル、ここにｊは０ないし３、およびアリールおよ
びヘテロアリールは前記で定義したに同じ、ただし、ｊ
は０ではない、 （F-31） （６）４−位がヘテロアリール−(CH2)j−で置換された
１−ピペラジニル、ここにヘテロアリールおよびｊは前
記で定義したに同じ、ただし、（ｉ）ｊ＝１であり、ヘ
テロアリールがピリジン−４−イルまたは１ないし４個
のC1−C3アルコキシで置換されているピリジン−４−イ
ルである場合、R7はC1−C4アルキルではなく、（ii）ヘ
テロアリールがピリジン−３−イルである場合、ｊは１
ではない、 （F-32） （８）４−位が前記で定義したに同じアリール置換され
た４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル、 （F-34） （９）４−位がヘテロアリール−NRM-13−CO−(CH2)i−
で置換された１−ピペラジニル、ここにヘテロアリー
ル、RM-13およびｉは前記で定義したに同じ、 （F-35） （10）４−位が−(CH2)j−Ｃ＊＝Ｃ（２−ピリジニル）
−Ｎ＝Ｎ−Ｃ（２−ピリジニル）＝Ｃ＊Ｈで置換された
１−ピペラジニル、ここに＊およびｊは前記で定義した
に同じ、 （F-36） （11）４−位が−(CH2)i−［４−［2,6−ビス（１−ピ
ロリジニル）−４−ピリミジニル］−１−ピペラジン］
で置換された１−ピペラジニル、 （F-37） よりなる群から選択される複素環を形成する、または （II）−Ｃ＊＝Ｃ（２−ピリジニル）−Ｎ＝Ｎ−Ｃ（２
−ピリジニル）＝Ｃ＊Ｈ、ここに＊は前記で定義したに
同じ、 (18-2)n6は０、R16はR16-3：R16-4、ここにR16-3および
R16-4のうち一方はR25一緒になってR16およびR25が結合
している炭素間に第２の結合を形成し、およびR16-3お
よびR16-4のうち他方は−X3−Ｍ、ここにX3およびＭは
前記で定義したに同じ、 (18-3)n6は１、R25およびR26は一緒になってR25およびR
26が結合している炭素原子間に第２の結合を形成する］ で示される二環アミン およびその医薬上許容される塩 およびその水和物および溶媒和物 を開示する。好ましい化合物は、R7が−Ｈであり；ここ
に、R10、R11およびR12がすべて−CH3であり；ここに、
n6が１であり；ここに、R16-1またはR16-2のうち一方が
−CH3であり；X3が−CO−または−CH2−であり；ここ
に、W2は−Ｏ−であるものならびに実施例18-23、66-6
8、75、78-82、84-94、96、99-124、129-143、145-164
および178-181の化合物である。
式（IV）： ［式中、n41-14、 n5は１−３、および、ここに、 Ｍは芳香族アミン（Ｉ）について定義したに同じ］ で示されるシクロアルケンアミンおよびその医薬上許容
される塩、およびその水和物および溶媒和物を開示す
る。好ましい化合物はn5が２であり；ここに、n4が３−
６であるものならびに実施例60-64の化合物である。
また、式V: ［式中、n8１または２、 R18、R19、R20およびR21は同一または異なるものであっ
て−Ｈ、−OH、−Cl、−Br、C1−C3アルキル、C1−C3ア
ルキル、およびここにいずれの２個の隣接基も一緒にな
ってｏ−メチレンジオキシを形成し、ここにR18、R19、
R20およびR21のうち１つは−OH、アルコキシまたはｏ−
メチレンジオキシ、R17はα−R17-1：β−R17-2、ここ
にR17-1およびR17-2のうち一方は−Ｈまたは−CH3、お
よび他方は、 （Ｉ−R17）−(CH2)n9−W1、ここにn9は１、２または
３、およびW1は、 2,6−ビス（１−ピロリジニル）−４−（１−ピペラジ
ニル）−ピリミジン、 ３−（エチルアミノ）−２−（１−ピペラジニル）ピリ
ジン、 2,6−ビス（２−ピリジニル）−４−（１−ピペラジニ
ル）ピリジン、 3,6−ビス（２−ピリジニル）−４−（メチル−［１−
ピペラジニル］）−ピリダジン、 ６−メトキシ−２−モルホリノ−４−（１−ピペラジニ
ル）−ピリミジン よりなる群から選択される、 （II-R17）−(CH2)n10−Ｏ−(CH2)n11−Ｏ−(CH2)n12−
W1、ここにn10は１または２、n11は１、２または３であ
ってn12は１または２、およびここにW1は前記で定義し
たに同じ］ で示される芳香族二環アミンおよびその医薬上許容され
る塩、およびその水和物および溶媒和物を開示する。好
ましいものは、R17-1またはR17-2が−(CH2)n9−W1であ
る化合物および実施例53-55の化合物である。
ヒドロキノン（VI）および対応するキノン（VII）アミ
ン： ［式中、R27およびR28は同一または異なるものであって
−Ｈ、C1−C3アルキル、C1−C4アシル、φが所望により
−Ｆ、−Cl、−Br、−OH、C1−C3アルコキシ、−NO2、
−N(CH3)2、−CH2−φおよびSi(CH3)2−C(CH3)3で置換
されていてもよい−CO−φ、および−プロドラッグ、こ
こにプロドラッグは芳香族アミン（Ｉ）について定義し
たに同じ、および、 R29、R30およびR31は同一または異なるものであって、
−Ｈ、−C1−C4アルキルおよびC1−C3アルコキシ、 n18は1-20、 Ｍは芳香族アミン（Ｉ）について定義したに同じ］ およびその医薬上許容される塩およびその水和物および
溶媒和物を開示する。好ましいものはn18が１−４、R27
およびR28が−ＨまたはC1−C4アシルであってR29、R30
およびR31が−CH3である化合物および実施例165-174の
化合物である。
また、アミノーエーテル（VIII）： ［式中、R32は＝Ｏまたは−H:−Ｈ、 R33およびR34は同一または異なるものであって−Ｈまた
はC1−C3アルキル、 R35、R36およびR38は同一または異なるものであって−
Ｈ、−C1−C4アルキルおよびC1−C3アルコキシ、 R37は−Ｈ、C1−C3アルキル、C1−C4アシル、φが所望
により−Cl、−Br、−OH、C1−C3アルコキシ、−NO2、
−N(CH3)2、−CH2−φ、−Si(CH3)2−C(CH3)3で置換さ
れていてもよい−CO−φおよび−プロドラッグ、ここに
プロドラッグは芳香族アミン（Ｉ）について定義したに
同じ］ およびその医薬上許容される塩およびその水和物および
溶媒和物を開示する。好ましいアミノ−エーテルはR33
およびR34が同一または異なるものであって−H:−Ｈま
たは−CH3：−CH3、R35、R36およびR38が−CH3またはｔ
−ブチル、R37が−ＨまたはC1−C4アシルであるものお
よび実施例175-177の化合物である。
さらに、二環アミノエーテルアミン（IXAおよびIXBを包
含するIX）： ［式中、A1およびA2は一緒になって、 −Ｏ−(CH2)n20−Ｃ（＝R50）−Ｎ（RA）−および −Ｎ（RA）−Ｃ（＝R50）−(CH2)n20−Ｏ−、 ここに、n20は０−３、R50は＝Ｏまたは−H:−Ｈであっ
てR47は−Ｈまたは−プロドラッグ、ここにプロドラッ
グおよびRAは芳香族アミンで定義したに同じ］ およびその医薬上許容される塩、およびその水和物およ
び溶媒和物を開示する。好ましいものはR47が−Ｈであ
ってR46、R48およびR49が−Ｈ、−CH3またはｔ−ブチル
である化合物および実施例185-188の化合物である。
式（XI）： ［式中、R39は−Ｈまたは−CH3、 R40は−Ｈ、C1−C4アルキル、C1−C4アルケニルオキ
シ、R41は−Ｈまたは−CH3、 R42は−Ｈまたは−CH3、 R43はα−R43-1：β−R43-2、ここにR43-1およびR43-2
のうち一方は−Ｈ、−CH3、−CH2CH3またはφであっ
て、他方はn17が１−３である−(CH2)n17−（１−ピペ
ラジニル）（該ピペラジニルは各々が所望により１−４
個のC1−C3アルコキシで置換され得る、−CH2−φまた
は４−ピリジニルメチルで４−位が置換されている）ま
たはn18が０−２である−(CH2)n18−CO−（１−ピペラ
ジニル）（該ピペラジニルは各々が所望により１−４個
のC1−C3アルコキシで置換され得る−CH2−φまたは４
−ピリジニルメチルで置換されている）］ で示される3,4−ジヒドロベンゾピランおよびその医薬
上許容される塩、およびその水和物および溶媒和物の有
効量を以下の治療を必要とするヒトに投与することを特
徴とする脊髄外傷、軽度のおよび／または中程度からひ
どい頭部負傷、クモ膜下出血および引き続いての大脳血
管痙攣、乏血性（血栓塞栓性）発作、過剰粘液分泌、喘
息、筋ジストロフィー、アドリアマイシン誘発心毒性、
パーキンソン症候群、アルツハイマー病、他の変性神経
障害、多発性硬化症、移植後の再灌流間の器官損傷、皮
膚移植拒絶、出血性、外傷性および敗血性ショック、お
よびひどい火傷のごとき疾患、ARDS、変形性−またはリ
ューマチ性関節炎のごとき炎症病、ネフローゼ症候群
（免疫性）、全身エリテマトーデス、アレルギー性反
応、アテローム硬化症、炎症（例えば、皮膚、炎症性お
よび乾癬疾患）、気腫、ストレス誘発潰瘍、群発性頭
痛、脳腫瘍からの合併症（例えば、ペリトゥーモラル
（peritumoral）浮腫）、例えば、照射治療間のまたは
事故による照射への暴露からの）照射損傷、MI後の損
傷、誕生前幼児の窒息および幼児低酸素症候群、ブドウ
膜炎および視神経炎のごとき眼障害、および悪性過温症
を治療する方法ならびに心肺蘇生、神経または心肺手術
によるおよび心筋梗塞からの損傷を防止する方法を開示
する。該治療は脊髄外傷、軽度のおよび／または中程度
のないしひどい頭部負傷、喘息およびMI後の損傷を治療
するのが好ましい。該有効量は約0.05ないし約10mg/kg/
日IVまたは約0.5ないし約50mg/kg/日、１日１〜４回で
の経口投与が好ましい。実施例83、95、125、183および
184の化合物を治療で用いるのが好ましい。
発明の詳細な記載 芳香族アミン（Ｉ）は所望の芳香族アミン（Ｉ）に対応
するアミンを所望の芳香族アミン（Ｉ）に対応する非ア
ミン部分と縮合させることによって製造される。非アミ
ン部分に関しては、R1およびR2が−Ｈでなく、R3が−O
H、C1−C3アルコキシまたは−Ｏ−CO−（C1−C4アルキ
ル）である場合、非アミン部分はフェノールとしての所
望の芳香族環で出発し、それをアリルブロミド（n1＝２
について）のごとき適当な不飽和ハライドでアルキル化
して不飽和フェノール性エーテルを得ることによって製
造される。次いで、ターベルおよびキンカイド（Tarbel
l ＆ Kincaid）の手法により、この化合物を転位させて
R3基に対してパラの不飽和基を得る。ジャーナル・オブ
・アメリカン・ケミカル・ソサイェティ（J.Am.Chem.So
c.）、62、728（1940）参照。次いで、公知の方法によ
って末端不飽和基をアルコールに変換し、次いでこれを
クロリド、ブロミド、ヨーダイド、メシレート、トシレ
ート等の良好な脱離基に変換し、次いでPCT86/01797号
に開示されている手法によってこの化合物を適当なアミ
ンと縮合させる。適当な溶媒はアセトニトリル、THFお
よびDMAを包含し；アセトニトリルが好ましい。適当な
塩基は炭酸塩、炭酸水素塩およびTEAを包含し；炭酸塩
が好ましい。必ずしも必要ではないが、非アミンおよび
アミン部分を反応させる場合、触媒量のヨウ化物イオン
を添加して所望の芳香族アミン（Ｉ）を得るのが好まし
い。R3が−Ｈである場合、適当に置換された安息香酸ま
たはベンズアルデヒド誘導体で出発するのが好ましい。
ここで再び側鎖を所望の長さまで組み立て、良好な脱離
基を加え、次いで適当なアミンと縮合させる。X1が−CH
2−であってn1が０である化合物は、Ar−CHOまたはAr−
COOH（Arは芳香族アミン（Ｉ）について請求の範囲で定
義するに同じ適当な変換置換基を持つφをいう）を水素
化リチウムアルミニウムでAr−CH2−OHまで還元するこ
とによって調製される。該アルコールのメシレートまた
はトシレートは（塩化メチレン中の塩化メシルもしくは
トシルおよびトリエチルアミンを用いて）常法により調
製され、次いで、これを適当なアミンと反応させて（系
内に生成するA-55除く、この例外はすべての場合に適用
されるのが理解されるであろう）所望の生成物を得る。
別法として、Ar−Ｈおよびクロロメチレートをパラホル
ムアルデヒドおよび濃塩酸と反応させることができる。
芳香族環が１またはそれ以上のアルコキシ基によって活
性化された場合にこの反応は最も進む。次いで、生成物
Ar−CH2Clを適当なアミンと反応させる。X1が−CH2−で
あってn1が１である場合、前記手順は対応するAr−CH2
−CHOまたはAr−CH2−COOHで出発することができる。別
法として、オルトまたはパラいずれの位置においても置
換されていないフェノールで出発することができる。常
法により、塩化アリルおよびフェノールからアリルエー
テルを調製する。次に、該アリルエーテルをクライゼン
転位反応により熱的に転位させる。該フェノールがＣ−
２およびＣ−６位にて置換されている場合、転位により
４−CH2CH＝CH2置換基が生じるであろう。これはオゾン
で切断し、４−CH2CH2OH基まで還元できる。クロリド／
ブロミド／ヨーダイド／メシレート／トシレートは常法
によりこのアルコールから調製し、適当なアミンと反応
させる。X1が−CH2−であってn1が２である場合、前記
反応により−CH2CH＝CH2を基を有するフェノールが生成
する。このオレフィンを常法によってジボランと反応さ
せて有機ボランを得、次いでこれを過酸化水素および塩
基で末端アルコール−CH2CH2CH2OHまで酸化する。基の
脱離および適当なアミンとの反応を常法により行う。別
法として、Ar−CHOで開始することができ、これをマロ
ン酸および弱塩基と反応させてAr−CH＝CHOOHを得、こ
れを水素化リチウムアルミニウムで水素化し、Ar−CH2C
H2CH2OHまで還元でき［ジャーナル・オブ・メディシナ
ル・ケミストリー（J.Med.Chem.）、751、（1980）］、
これを常法によって芳香族アミン（Ｉ）に変換できる。
X1が−CH2−であってn1が３である場合、Ｃ−２または
Ｃ−４が置換されていない置換アニソールで出発するの
が好ましい。これをベンゼンまたはトルエン中のコハク
酸無水物および塩化アルミニウムと反応させる。生成物
Ar−CO−CH2CH2COOHをTHF中のジボランで還元し、続い
て時によっては酢酸中の炭素上パラジウムで水素化して
所望のAr−CH2−CH2CH2CH2OHとし、これを芳香族アミン
（Ｉ）に変換する。X1が−CH2−であってn1が４、５ま
たは６である場合、まずAr−Brからグリニャール試薬を
調製するのが好ましい。該グリニャール試薬を適当な５
−７員環状ケトンと反応させる。アルコール生成物を酸
化し、切断してケト酸とし、これを水素化ホウ素で還元
してアルコールAr−(CH2)4-6CH2OHとし、これを常法に
より芳香族アルコールに変換する。
X1が−CR（CH3）−であってn1が１である芳香族アミン
（Ｉ）は、アミンＭをクロロアセトンのごときハロケト
ンと反応させることによって調製する。アダクトCH3COC
H2−ＭをAr−MgBrのごときグリニャール試薬と反応させ
る。Ｒが−OHである場合、生成物は前記構造を有する。
該アルコールはアセチル化し、還元してＲ＝−Ｈとでき
る。X1が−Ｏ−である芳香族アミン（Ｉ）は、対応する
フェノールで出発することによって調製される。これ
を、水酸化物およびエタノールのごときアルコール性溶
媒の存在下ては酢酸中の炭素上パラジウムで水素化して
所望のAr−CH2−CH2CH2CH2OHとし、これを芳香族アミン
（Ｉ）に変換する。X1が−CH2−であってn1が４、５ま
たは６である場合、まずAr−Brからグリニャール試薬を
調製するのが好ましい。該グリニャール試薬を適当な５
−７員環状ケトンと反応させる。アルコール生成物を酸
化し、切断してケト酸とし、これを水素化ホウ素で還元
してアルコールAr−(CH2)4-6CH2OHとし、これを常法に
より芳香族アルコールに変換する。
X1が−CR（CH3）−であってn1が１である芳香族アミン
（Ｉ）は、アミンＭをクロロアセトンのごときハロケト
ンと反応させることによって調製する。アダクトCH3COC
H2−ＭをAr−MgBrのごときグリニャール試薬と反応させ
る。Ｒが−OHである場合、生成物は前記構造を有する。
該アルコールはアセチル化し、還元してＲ＝−Ｈとでき
る。X1が−Ｏ−である芳香族アミン（Ｉ）は、対応する
フェノールで出発することによって調製される。これ
を、水酸化物およびエタノールのごときアルコール性溶
媒の存在下でn1が４、５、５、６であるジブロミドBr(C
H2)n1−Br（または対応するジクロリド）と反応させ
る。生成物Ar−Ｏ−(CH2)n1−Brを、炭酸塩のごとき塩
基の存在下、アセトニトリルのごとき溶媒中でアミンＭ
と反応させて所望の生成物を得る。別法として、同一の
フェノールで出発し、それを水酸化物の存在下、アルコ
ール性溶媒中でクロロエタノールと反応させてAr−Ｏ−
CH2CH2OHを得、これを常法により芳香族アミン（Ｉ）に
変換する。X1が−CO−である芳香族アルコール（Ｉ）に
ついては、公知化合物Ar−CO−(CH2)n1−ハロゲンで出
発するのが好ましい。次いで、該ハライドを常法によっ
て適当なアミンと反応させて芳香族アミン（Ｉ）を得
る。X1が−CH（OH）−である場合、前記生成物（X1は−
CO−）で出発し、それをエタノール中の水素化ホウ素ナ
トリウムのごとき還元剤で還元する。X1が、R13がC1−C
3アルキルまたは（所望により置換されていてもよい）
フェニルである−Ｃ（OH）（R13）−である芳香族アミ
ン（Ｉ）については、これらの化合物は、X1が−CO−で
ある化合物と適当なグリニャール試薬（R13−Mg−Ｘ）
との反応によって調製する。X1が−Ｎ（R4）−である芳
香族アミン（Ｉ）については、公知アニリンが出発物質
である。対応するアミドは、塩化メチレンのごとき溶媒
中でのトリエチルアミンのごとき塩基の存在下でのアニ
リンと酸塩化物（R4−COCl）または無水物R4−CO3C−R4
との反応によって得られる。得られたアミドを水素化リ
チウムアルミニウムで還元してAr−NH（R4）とする。エ
タノールのごときアルコール性溶媒中、水酸化物の存在
下で、これらの化合物をｎ＝４、５、６であるジブロミ
ドBr(CH2)n1−Brまたは同族ジクロリドもしくはジヨー
ダイドと反応させる。生成物Ar−Ｎ（R4）(CH2)n1Br
を、炭酸塩の存在下、アセトニトリル中でアミンＭと反
応させる。
n13が１である芳香族アミン（Ｉ）、X1が−NH−CO−ま
たは−NR4−でなくてn1が２またはそれ以上であるAr−X
1−Cn1（R8）（R9）−Ｏ−(CH2)n14については、化合物
Ar−X1−Cn1（R8）（R9）−OHで出発し、それを常法に
よりハライド、メシレートまたはトシレートに変換する
のが好ましい。これを、水素化ナトリウムまたはカリウ
ムｔ−ブトキシドのごとき塩基の存在下、保護基がテト
ラヒドロピラニルまたはトリメチルシリルであるHO−(C
H2)n14−Ｏ−保護基と反応させる。次に、該保護基を除
去してAr−X1−Cn1（R8）（R9）−Ｏ−(CH2)n14−OHを
得る。末端アルコールをメシレート、トシレート、ハラ
イドに変換し、常法により適当なアミンと反応させて所
望の生成物を得る。
単離に関しては、一般に、炭酸水素ナトリウムおよび塩
化メチレン間の抽出によって化合物を単離する。有機相
を洗浄し、常法によって乾燥し、濃縮する。要すれば、
生成物を、メタノールと塩化メチレンあるいは酢酸エチ
ルとヘキサンいずれかで溶出するシリカゲル上のクロマ
トグラフィーによって精製する。
アルキルアミン（II）は、PCT86/01797号に開示されて
いる手法により、所望のアルキルアミン（II）に対応す
るアミンを所望のアルキルアミン（II）に対応する非ア
ミン部分と縮合させることによって調製する。該非アミ
ン部分はメシレート、トシレート、−Br等のごとき良好
な脱離基を有すべきである。必ずしも必要ではないが、
触媒量のヨウ化物イオンを添加するのが好ましい。実施
例１参照。ある種の3,6−ビス（２−ピリジニル）ピリ
ダジン（A-55）の場合、該アミンはあらかじめ形成され
ず、次いで非−アミン部分に結合させ；該アミンが系内
に形成される。実施例17参照。
二環アミン（III）は、当業者によく知られた方法によ
って、対応するアミンおよび二環部分から調製される。
末端基が−COOHである該二環部分は公知であるか、また
は公知化合物から容易に製造できる。米国特許第394747
3号、第4003919号、第4018799号、第4026907号、および
第4681890号参照。該酸はTHF、エーテルまたは塩化エチ
レンのごとき溶媒中、1,1′−カルボニルジイミダゾー
ルまたは1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミドのごと
き剤で活性化し、続いてこれを所望のアミンと接触させ
てX3が−CO−である所望の二環アミンを形成することが
できる。別法として、関連酸塩化物を用いて所望のアミ
ンと反応させることができる。実施例68参照。X3が−(C
H2)n3−である場合、該メチレン化合物は、まず前記の
ごとくにアミドを形成し、次いでそれを水素化リチウム
アルミニウムまたはボランジメチルスルフィドのごとき
還元剤で還元することによって形成される。別法とし
て、好ましくはないが、該−COOH基を対応する−CH2−O
Hまで還元し、これを次いでメシレート、トシレートま
たはブロミドのごとき良好な脱離基に転換し、次いで、
所望のアミンと反応させて所望の対応する二環アミン
（III）を得ることができる。X3が−CO−Ｏ−である場
合、アセトニトリルのごとき溶媒中、６−ヒドロキシ−
2,5,7,8−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸のフ
ェノールアセテート（または他のエステル）を塩化オキ
サリルで活性化する。ヘルベチカ・シミカ・アクタ（He
lv.Chim.Acta.）61、1675（1978）参照。必要なピリジ
ンまたはピリジン／アセトニトリル中のアミノアルコー
ルを添加する。反応混合物を20-25°で数時間放置し、
続いて仕上処理する。反応混合物を塩化メチレンと水性
炭酸水素ナトリウム間に分配する。相を分離し、有機相
を乾燥し、濃縮し、要すれば、シリカゲル上のクロマト
グラフィーに付してX3が−CO−Ｏ−である二環アミン
（III）を得る。実施例161および162参照。
アミドタイプの（X3が−CO−の）二環アミン（III）の
一般的な合成手順は以下のとおりである。THF（10-12m
l）中の出発物質（６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメ
チルクロマン−２−カルボン酸）の非アミン部分約４−
８ミリモルの攪拌溶液に1,1′−カルボニルジイミダゾ
ール（1.1当量）を添加する。混合物を20-25°で30-60
分間攪拌し、THFまたは塩化メチレン（10-20ml）中の適
当なアミン（1.0-1.1当量）を滴下し、混合物を20-25°
で4-18時間攪拌する（TLCによってモニター）。反応が
完了すると、減圧下で混合物を濃縮し、エーテル（100-
150ml）および水（100-150ml）間に分配する。エーテル
相を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
減圧下で溶媒を除去する。精製が必要ならば、必要に応
じシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーを行う。あ
る場合には、塩基性窒素原子を含有する生成物を酸付加
塩に変換する。
アミドタイプ（X3が−CO−）の二環アミン（III）から
還元タイプ（X3が−CH2−）への一般的な還元手順は以
下のとおりである。個々の化合物の性質に応じ、0-50°
に維持した乾燥THF（20-25ml）中の水素化リチウムアル
ミニウム（LAH、４モル当量）の攪拌懸濁液に、乾燥THF
（25-50ml）中の適当なアミド（４−８ミリモル）の溶
液を10-15分にわたって滴下する。混合物を適当な温度
で30-120分間攪拌し、次いで、氷水浴中で冷却する。反
応混合物に、水（1ml/gLAH）、続いて水性水酸化ナトリ
ウム（15％、1ml/gLAH）および最後に水（3ml/gLAH）を
慎重に滴下する。混合物を30分間攪拌し、セライトを通
して濾過する。濾過した固体をエーテル（50-100ml、２
回）で洗浄する。合した洗液および濾液を塩酸（10％、
50-75ml、２回）で抽出する。氷浴で冷却しつつ、合し
た酸性抽出物のpHを水性水酸化ナトウム（50％）で約12
まで上げ、塩基性混合物をクロロホルム（50-100ml、２
回）で抽出する。合したクロロホルム抽出物を硫酸ナト
リウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去し、粗製生成物
をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付
す。ある場合には、生成物を酸付加塩に変換する。
シクロアルキルアミン（IV）は、当業者によく知られた
方法によって調製する。n5が１、２または３いずれであ
るかに応じ、３−アルコキシシクロペンタ−２−エン−
１−オン、３−アルコキシシクロヘキサ−２−エン−１
−オンまたは３−アルコキシシクロヘプタ−２−エン−
１−オンで出発するのが好ましい。アルコキシ基はエト
キシであるのが好ましい。Ｘ−Mg−(CH2)n4−Ｏ−マグ
ネシウムでのα，β−不飽和ケトンへのグリニャール反
応、引き続いての酸加水分解により、所望の３−置換シ
クロアルキル−２−エン−１−オンを得る。次いで、末
端ヒドロキシル基をピリジニウムジクロメートのごとき
酸化剤で対応するアルデヒドまで酸化し、次いで、これ
を所望のシクロアルキルアミン（IV）のアミノ部分に対
応するアミンと接触させる。シアノホウ水素化ナトリウ
ムの存在下で該アミンを非アミン部分と接触させるのが
好ましい。n4が３である場合、グリニャール試薬として
Ｘ−Mg−(CH2)2−Ｃ＊（Ｈ）−Ｏ−(CH2)2−Ｏ＊［ここ
に、星印（＊）付きの原子は相互に結合し、その結果環
を形成する］を用いるのが好ましい。
芳香族二環アミン（Ｖ）の非アミン部分は当業者に公知
である。特に米国特許第4181665号および第4153612号参
照。本発明の芳香族二環アミン（Ｖ）は米国特許第4181
665号および第4153612号のアミンと同様の方法で製造さ
れる。
ヒドロキノン（VI）およびキノン（VII）は当業者によ
く知られたごとく容易に相互変化が可能である。R27お
よびR28が−Ｈ以外である場合、ヒドロキノン（VI）に
ついては、これらの基は対応するキノン（VII）への変
換中に失われる。ヒドロキノン（VI）およびその対応す
るキノン（VII）はともに同様に有用であり、従って、
用語ヒドロキノン（VI）を用いる場合、それは本出願の
目的では対応するキノン（VII）を意味し、それを包含
する。
ヒドロキノン（VI）は、ヒドロキノン出発物質の非アミ
ン部分のアルデヒド基と所望のアミンとの反応によって
調製される。該反応は、約20-25°にて、メタノールま
たはアセトニトリルのごとき極性溶媒中（メタノールが
好ましい）、シアノホウ水素化ナトリウムのごとき剤の
存在下で行う。非アミン部分出発物質のいくつかは公知
である。例えば、ヘルベチカ・シミカ・アクタ（Hel.Ch
em.Acta.）46、650（1963）およびケム・ファルム・ブ
ル（Chem.Pharm.Bull.）30、2797（1982）参照。所望の
鎖長を持つ出発物質は公知の化学反応によって合成され
る。遊離のヒドロキノンまたはヒドロキノン（VI）のヒ
ドロキシ保護非アミン部分を用いることができる。後者
の場合、該ヒドロキシ保護基、通常はアセテートのごと
きエステルまたはｔ−ブチルジメチルシリルのごときエ
ーテルは当業者によく知られた方法、例えば、水酸化物
／水／アセトン、続いての酸性化または塩化テトラ−Ｎ
−ブチルアンモニウムによって除去される。ヒドロキノ
ン（VI）は当業者に公知の方法、例えば塩化第二鉄／酢
酸エチルによって容易に対応するキノン（VII）へ変換
できる。別法として、当業者に公知の方法を用い、キノ
ンの非アミン部分で出発し、ケム・ファルム・ブル（Ch
em.Pharm.Bull.）30、2797（1982）、それを対応するヒ
ドロキノンへ変換し、それを適当なアミンと反応させて
所望のヒドロキノン（VI）を得ることができる。
アミノエーテル（VIII）は、メタノールのごとき極性溶
媒中、シアノホウ水素化ナトリウムのごとき還元剤の存
在下でアミノエーテル（VIII）の非アミン部分のヒドロ
キシル保護（または未保護）アルデヒド基を所望のアミ
ンと反応させることによって調製される。別法として、
適当なアルデヒドおよびアミンは約50-116°にてトルエ
ンのごとき非極性溶媒中で接触させることができ、溶媒
を除去する。次いで、得られたイミンをメタノールのご
とき極性溶媒中、ホウ水素化ナトリウムのごとき還元剤
と接触させることができる。アミノエーテル（VIII）出
発物質の非アミン部分は当業者に公知である。例えば、
ヘルベチカ・シミカ・アクタ（Hel.Chem.Acta.）46、65
0（1963）およびケム・ファルム・ブル（Chem.Pharm.Bu
ll.）30、2797（1982）参照。もし存在すると、ヒドロ
キシ保護基はこの時点で除去できる。次いで、ヒドロキ
ノン−アミンン中間体は、エーテルのごとき溶媒中、約
0-30°にて、ピリジンまたはトリエチルアミンのごとき
塩基の存在下、塩化クロロアセチルのごとき剤と反応さ
せて適当なクロロアセトアミドを得ることができる。最
終的な環化は塩基を用いるアセトアミドの処理によって
行うことができる。所望ならば、環状アミドは、エーテ
ルのごとき非プロトン性溶媒中、水素化リチウムアルミ
ニウムのごとき還元剤で対応するアミンまで還元でき
る。保護ヒドロキノンは標準的な方法によって公知のヒ
ドロキノンカルボキシアルデヒドから調製できる。例え
ば、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイ
ェティ（J.Am.Chem.Soc.）、94、6190（1972）参照。
アミノエーテル（IX）は２つのタイプ、「上に」窒素原
子があるもの（IXA）、および「下に」窒素原子がある
もの（IXB）がある。アミノエーテル（IXB）は、エーテ
ルのごとき非プロトン性溶媒中、0-30°にて、ピリジン
またはトリエチルアミンのごとき塩基の存在下で適当な
４−アミノレゾルシノールを塩化クロロアセチル（また
は同等の試薬）と反応させることによって調製される。
レゾルシノール出発物質は当業者に公知であるか、また
は公知の方法によって公知の化合物から容易に調製でき
る。環化はアセトンのごとき極性溶媒中での炭酸ナトリ
ウムもしくはカリウムのごとき塩基での処理によって行
う。エーテルのごとき溶媒中、約−78°ないし約25°に
て適当な剤、脱離基が−Br、Clまたは−Ｏ−トシルであ
るRA−脱離基で（ヒドロキシ保護）環状アミドのナトリ
ウムまたはカリウム塩をアルキル化して、アミド生成物
を得る。所望ならば、該アミドを、約0-50°で水素化リ
チウムアルミニウムまたはボランのごとき還元剤によっ
て還元して環状アミンを得ることができる。別法とし
て、環状アミドを、水素化リチウムアルミニウムまたは
ボランで還元し、環状アミンを、各々、炭酸カリウムま
たはシアノホウ水素化ナトリウムのごとき塩基の存在下
で、RA−脱離基またはRA−CHOと反応させることができ
る。アミノエーテル（IXA）は同様の方法で調製され
る。出発物質は公知である。シンセシス（Synthesis）6
9（1982）およびカナディアン・ジャーナル・オブ・ケ
ミストリー（Can.J.Chem.）、44、1874（1966）参照。
一般に、芳香族アミン（Ｉ）、二環アミン（III）、ヒ
ドロキノン（VI）、アミノエーテルアミン（VIII）およ
び二環アミノエーテルアミン（IX）のプロドラッグは該
フェノールまたは該フェノールの塩をカルボン酸、イソ
シアネート、無水物等のごとき適当なプロドラッグ置換
基と反応させることによって調製される。より詳しく述
べれば、プロドラッグ−PO2−O-については、該フェノ
ールをホスホラスオキシクロリドと反応させ、次いで、
この中間体化合物を水と反応させる。R51が−Ｎ（アル
キル）２である−CO−(CH2)n21−R51、および−CO−Ｃ
＊＝CH−CH＝Ｃ（−NR52）−CH＝CH＊（ここに、R52は
−ＨまたはC1−C3アルキルであり、ここに星印（＊）付
きの原子は相互に結合し、その結果環を形成する）につ
いては、プロドラッグは、塩化メチレンのごとき極性非
プロトン性溶媒中、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミドの存在下でフェノールおよびカルボン酸から調製さ
れる。R51が−NH2である場合、前記したごとくにプロド
ラッグのｔ−ブチルカルバマートを調製し、続いて、0-
25°にて、メタノールまたはトリフルオロ酢酸中、塩酸
のごとき酸と反応させて該カルバマートを切断する。式
−Ｏ−CH2−Ｏ−CO−(CH2)n21−NR51-1R51-2のプロドラ
ッグに関する化合物は、テトラヒドロフランのごとき溶
媒中での、該フェノールの塩と適当なクロロメチルエー
テルとの反応によって調製される。クロロメチルエーテ
ルは、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー
（J.Org.Chem.）48、5280（1983）の手順によって調製
できる。−CO−CH＝CH−CO−O-または−CO−(CH2)n21−
COO-のプロドラッグは、約0-60°での該フェノールの
（ナトリウム）塩と無水物との反応によって調製され
る。別法として、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドを用いて該フェノールを二酸とカップリングさせ、得
られた酸を炭酸ナトリウムのごとき塩基に暴露して所望
の塩を得ることができる。他のプロドラッグは公知の手
法によって調製される。
芳香族アミン（Ｉ）、アルキルアミン（II）、二環アミ
ン（III）、シクロアルキルアミン（IV）、芳香族二環
アミン（Ｖ）、ヒドロキノンアミン（VI）、キノンアミ
ン（VII）、アミノエーテルアミン（VIII）および弐環
アミノエーテルアミン（IX）をまとめて本発明のアミン
（Ｘ）と言い、これを当業者に公知の方法によって酸と
反応させてアミン塩を得るが、得られた塩はかなり水溶
性であり、従って、静脈内投与用の使用のごとき水性処
方が所望される場合に用いるのが好ましい。一般に、ア
ミン（Ｘ）は１個またはそれ以上の塩基性窒素原子を有
する。このため、それらは医薬上許容される酸付加塩に
変換できる。アミン（Ｘ）の医薬上許容される塩形は、
一般に、遊離塩基形よりも好ましい。と言うのは、該塩
はより水溶性であり、医薬目的により適した結晶を形成
するからである。アミン（Ｘ）の酸付加塩は遊離塩基に
変換でき、これを当業者に公知の方法によっていずれの
所望する医薬上許容される塩に変換することもできる。
該酸付加塩は、アミン（Ｘ）の遊離塩基を塩酸、臭化水
素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、乳酸、クエ
ン酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸、パーモ酸、シ
クロヘキサンスルファミン酸、メタンスルホン酸、ナフ
タレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン
酸、フマール酸、シュウ酸等のほぼ化学量論量と反応さ
せることによって調製される。該酸は塩酸、マレイン
酸、メタンスルホン酸およびフマール酸よりなる群から
選択されるのが好ましい。アミン（Ｘ）およびその酸付
加塩は水和物または溶媒和物として単離でき、かかる形
態は水または溶媒を含有しない対応するアミン（Ｘ）と
同等と考えられる。
該アミン（Ｘ）は芳香族アミン（Ｉ）、アルキルアミン
（II）または二環アミン（III）であるのが好ましい。
該アミンは芳香族アミン（Ｉ）または二環アミン（II
I）であるのがより好ましい。アミン部分は、４位が、
ｊが好ましくは０であり、かつヘテロアリールが好まし
くは（ａ）２および/6位が４−モルホリニル、１−ピロ
リジニルで置換されたピリミジン−４−イルまたは
（ｂ）３位が−NRm-3RM-3で置換されたピリジニルであ
る−(CH2)j−ヘテロアリールで置換された１−ピペラジ
ンであるのが好ましい。アミンはA-22（調製例A-22）ま
たはA-47（調製例A-47）であるのがより好ましい。
芳香族アミン（Ｉ）に関しては、X1が−Ｏ−、−CH2−
または−CO−であるのが好ましい。n1は０−６であるの
が好ましく、n1が１−６であるのがより好ましい。R3は
−OHまたはC1−C3アルコキシであるのが好ましい。R8お
よびR9は−Ｈであるのが好ましい。R22およびR23は−Ｈ
であるのが好ましい。R1およびR2は同一であって−Ｈ、
−CH3またはｔ−ブチルであるのが好ましい。
アルキルアミン（II）に関しては、n2が４−８であるの
が好ましく、６であるのがより好ましい。X2は−Ｈ、−
OH、−Ｏ−CO−（C1−C4）または−Ｏ−CO−アリールで
あるのが好ましい。
二環アミン（III）については、R16-1またはR16-2は−C
H3であるのが好ましい。R7は−Ｈであるのが好ましい。
また、R10、R11およびR12はすべて−CH3であるのが好ま
しい。n6は１であるのが好ましい。X3は−CO−または−
CH2−であるのが、およびW2は−Ｏ−であるのが好まし
い。
シクロアルキルアミン（IV）については、n4が３−６で
あってn5が２あるのが好ましい。
芳香族二環アミン（Ｖ）に関しては、R17が−(CH2)n9−
W1であるのが好ましい。
本発明のアミン（Ｘ）はヒトおよび有用な温血動物にお
ける多数の異なる医薬疾患を治療するのに有用である。
3,4−ジヒドロベンゾピラン化合物（XI）は公知であ
る。欧州特許出願202580-A号参照。これらの化合物は本
発明のアミン（Ｘ）と同一目的で同様にして使用され
る。
ヒトにおいては、本発明のアミン（Ｘ）は脊髄外傷、軽
度のおよび／または中程度からひどイ頭部負傷、クモ膜
下出血および引き続いての大脳血管痙攣、乏血性（血栓
塞栓性）発作、過剰粘液分泌、喘息、筋ジストロフィ
ー、アドリアマイシン誘発心毒性、パーキンソン症候
群、アルツハイマー病、他の変性神経障害、多発性硬化
症、移植後の再灌流間の器官損傷、皮膚移植拒絶、出血
性、外傷性および敗血性ショック、およびひどい火傷の
ごとき疾患、ARDS、変形性−またはリューマチ性関節炎
のごとき炎症病、ネフローゼ症候群（免疫性）、全身性
エリテマトーデス、アレルギー性反応、アテローム硬化
症、炎症（例えば、皮膚、炎症性および乾癬疾患）、気
腫、ストレス誘発潰瘍、群発性頭痛、脳腫瘍からの合併
症（例えば、ペリトゥーモラル（peritumoral）浮
腫）、（例えば、照射治療間のまたは事故による照射へ
の暴露からの）照射損傷、MI後の損傷、誕生前幼児の窒
息および幼児低酸素症候群、ブドウ膜炎および視神経炎
のような眼障害、および悪性高熱を治療するのに有用で
ある。
ヒトにおいては、アミン（Ｘ）は心肺蘇生、神経または
心血管手術による損傷および心筋梗塞を防止するのに有
用である。
一般に、アミン（Ｘ）は前記ヒト疾患ならびに後記でリ
ストする動物疾患の治療用糖質コルチコイド医薬品と同
様に用いられる。アミン（Ｘ）は、ヒトおよび動物双方
において、糖質コルチコイドと同一の疾患の多くを治療
し、糖質コルチコイドと同一の問題を防止するのに有用
であるが、アミン（Ｘ）は糖質コルチコイドが有用でな
い多くの疾患を治療し、糖質コルチコイドが有用でない
疾患からの損傷を防止するのに有用である。アミン
（Ｘ）は糖質コルチコイド活性を有せず、従って、糖質
コルチコイドとは異なり、それらは糖質コルチコイドに
伴う副作用なくして長期間毎日投与できる（慢性的使
用）。これは顕著な効果である。
各アミン（Ｘ）は前記各疾患の治療について異なる程度
だけ有用であることは理解されるべきである。しかしな
がら、当業者に公知のごとく、アミン（Ｘ）のうちある
ものはある疾患を治療するのに優れ、他のものは他の疾
患を治療するのに優れる。個々の疾患についていずれの
化合物がより優れているかを判断するために、実験とい
うよりルーテン的な分析のみを必要とする公知のテスト
を利用することができる。
例えば、フォークマン（Folkman）、ネイチャー（Natur
e）288、551（1980）またはサイエンス（Science）22
1、719（1983）の受精卵またはニワトリ胚アッセイは腫
瘍成長の抑制および抗癌利用性を示す抗脈管形成活性を
決定するアッセイを開示している。腫瘍成長を抑制する
フォークマン胚テストにおいて化合物は活性な能力を示
すので、それらは種々の病気および疾患、特に種々の形
態の癌の治療において有用である。従って、それらは生
存を延長し、腫瘍成長等に伴う苦痛および／または不快
を緩和するためにヒトおよび動物に投与される。さら
に、コーラー（Kohler）、スロンボウシス・リサーチ
（Thrombosis Res.）、９、67（1976）のアラキドン酸L
D50テストは、酸化防止剤であり、脂質過酸化を抑制
し、および／またはプロスタグランジンカスケードを抑
制し、および、脊髄外傷、軽いおよび／または中程度な
いしひどい頭部負傷、変性神経障害等を治療するのに有
用である化合物を判断するものである。いずれの個々の
化合物が脂質過酸化を抑制し、従って、脊髄外傷、軽い
および／または中程度ないしひどい頭部負傷、変性神経
障害等を治療するのに有用であるかを決定するもう１つ
の方法がプライオール（Pryor）によってメソッズ・イ
ン・エンザイモロジー（Methods of Enzymology）105、
293（1984）に記載されている。さらに、ホール（Hal
l）のマウス頭部負傷アッセイ、ジャーナル・オブ・ニ
ューロサージャリィ（J.Neurosurg.）、62、882（198
0）は、いずれの個々のアミン（VI）が脊髄外傷、軽い
および／または中程度ないしひどい頭部負傷の急性治療
に有用であるかを当業者が容易に決定できるアッセイを
開示している。加えて、ホールら（Hall et al.）、イ
クスペリメンタル・ニューロロジー（Exp.Neurol.）、7
9、488（1983）のネコ48時間モーター（motor）神経変
性モデルは当業者がいずれの個々のアミン（VI）がパー
キンソン症候群、アルツハイマー病等のごとき慢性変性
神経障害を治療するのに有用であるかを容易に決定でき
るルーチン的アッセイを開示している。エイチ・ジョン
ソン（H.Johnson）は、インターナショナル・アーカイ
ブズ・アレルギー・アンド・アプライド・イミュノロジ
−（Int.Arch.Allergy Appl.Immunol.）、70、169（198
3）で、抗喘息薬剤についての回虫症感作アカゲザル・
アッセイを記載している。
治療についての標準的な条件は、経口でまたは非経口
で、例えば静脈内投与（VI）（すなわち、注射、注入ま
たは継続的点滴）または筋肉内投与（IM）により、約0.
05ないし約10mg/kg/日静脈内、あるいは約0.5ないし約5
0mg/kg/日、口から１日１ないし４回、の標準的用量に
よりアミン（VI）を投与することである。
脊髄外傷、軽いおよび中程度ないしひどい頭部負傷、心
肺蘇生による損傷、心筋梗塞、移植後の再灌流間の器官
損傷、出血性、外傷性および敗血症ショック、ひどい火
傷、ARDS、およびネフローゼ症候群を治療し、皮膚移植
拒絶を防止するには、標準的な条件を用いる。典型的な
治療は、患者の個々の症状および用いる個々の化合物に
応じ、初期負荷用量、例えば0.01mgないし2mg/kgの静脈
内用量、続いての維持用量、例えば１日ないし１週間の
静脈内注入を含む。神経適用（例えば、脊髄外傷、頭部
負傷）における遅延ニューロン変性を防止するには、こ
れに筋肉内または経口投与を補足することができる。
クモ膜下出血および引き続いての大脳血管痙攣または乏
血性（血栓塞栓症）発作を治療するにおいて、標準的な
条件を用い、危険な患者を予め経口処理する。
過剰粘液分泌および喘息を治療するにおいて、アミン
（Ｘ）を標準的な用量で、経口、IV、および吸入によっ
て投与する。過剰粘液分泌を治療するにおいて、用いる
アミン（Ｘ）の経口用量は約0.5ないし約50mg/kg/日と
する。投与頻度は１日１ないし４回である。過剰粘液分
泌を治療すべきアミン（Ｘ）の経口投与は数カ月あるい
は数年さえ続けることができる。罹患した個人は予期さ
れる問題の数時間前に予め治療できる。IV用量は約0.05
ないし約20mg/kg/日である。エアロゾル処方はアミン
（Ｘ）約0.05ないし約1.0％を含有させ、必要に応じて
１日約４回投与し、あるいは用いる。
筋ジストロフィー、パーキンソン症候群、アルツハイマ
ー病および他の変性神経障害（筋萎縮性側索硬化症；多
発性硬化症）を治療するにおいて、アミン（Ｘ）を約0.
5ないし約50mg/kg/日の用量を用いて投与し、１日１な
いし４回投与し、または用いる。治療は数年間継続する
こともできる。
加えて、癌ならびに他の障害または胚移植（抗受胎能）
のごとき脈管形成もしくは神経血管新生による生理学的
現象、関節炎、およびアテローム硬化症における利点
が、共投与経口ヘパリンまたは全身へパリンフラグメン
トと一緒にまたはそれなしでアミン（Ｘ）で示される。
サイエンス（Science）221、719（1983）参照。
アドリアマイシン誘発心臓毒性を治療するにおいて、約
0.05ないし約50mg/kg/日、好ましくは約0.5ないし約10m
g/kg/日の用量を用いてアミン（Ｘ）を経口またはIV投
与する。アミン（Ｘ）は、好ましくは、IVアドリアマイ
シンに付随して投与し、またはアミン（Ｘ）で個人を予
め治療する。
神経または心臓手術に先立っての予防およびその後の損
傷防止には、標準的な条件に従ってアミン（Ｘ）を用い
る。患者は手術に先立って単一IVまたはIMで前治療する
か、あるいは手術の前後に経口にて前治療する。
変形性関節症またはリューマチ性関節炎および他の炎症
病を治療するにおいて、アミン（Ｘ）を、１日１ないし
４回、約0.5ないし約50mg/kg/日の用量で経口またはIM
投与する。経口では、単独または他のステロイド系また
は非ステロイド系抗炎症剤とともに、薬剤を数カ月また
は数年以上投与する。いくつかのひどいリューマチ性関
節炎患者での初期用量はIV投与し、続いて24時間まであ
るいはそれ以上IV点滴する。加えて、動脈内投与も用い
ることができる。
薬剤アレルギー性反応を治療するにおいて、アミン
（Ｘ）を約0.5ないし50mg/kg/日の用量で投与し、１日
１ないし４回、経口およびIV投与する。典型的な治療は
初期のIV負荷用量、続いての数日間またはそれ以上の経
口投与用量である。
アテローム硬化症および気腫を治療するにおいて、約0.
5ないし約50mg/kg/日の用量で、１日１ないし４回、数
カ月または数年、アミン（Ｘ）を経口投与する。
乾癬を包含する皮膚炎症疾患を治療するにおいて、アミ
ン（Ｘ）を、１日１ないし４回、約0.5ないし約50mg/kg
/日の用量で経口投与し、あるいは必要な限り、約0.05
ないし約５％の濃度でクリーム、軟膏またはローション
あるいはそれと同等の投与形態を局所適用する。これら
の疾患を治療するにおいて、アミン（Ｘ）をステロイド
系剤とともに使用できる。
アミン（Ｘ）はストレス性潰瘍および非ステロイド系抗
炎症化合物（NOSAC）のごとき薬剤によって引き起こさ
れた胃不耐症の防止および治療に有用である。ストレス
性潰瘍は、外傷、火傷、敗血症、大手術、急性病等のご
ときひどい疾患に暴露された後発生する潰瘍である。集
中治療病棟内の患者は特にストレス性潰瘍に罹り易い。
また、ストレス性瘍は上部胃腸出血に至るかもしれない
病巣も含み；かかる出血はこれらの化合物によって防止
または停止されるようである。NOSACは、通常鎮痛のた
めに摂取し、出血に至るかもしれない苦痛および損傷に
よって特徴付けられる胃腸不耐症がしばしば伴うイブプ
ロフェン、アスピリン、インドメタシン、ナプロキセ
ン、ピロキシカム等のごとき薬剤を含む。アミン（Ｘ）
は、好ましくは、１日２ないし４回、５ないし500mgの
範囲の用量で、錠剤、カプセル剤または流動剤いずれか
として経口経路によって投与する。治療は防止的（すな
わちかかる損傷に罹る危険がある患者に潰瘍が形成され
る前に開始する）、あるいは治療的（すなわち、潰瘍が
形成された後）いずれかである。その者の臨床状態によ
り経口投与形態を飲み下せない患者において、アミン
（Ｘ）は鼻胃管を通じて、あるいは非経口、すなわちIV
またはIMいずれかで投与する。非経口用量は約１ないし
約100mgとし、１日１ないし４回投与するか、IVによっ
て投与する。
イヌにおいて、アミン（Ｘ）は頭部および脊髄外傷、椎
骨間病（ディスクのスリップ）、外傷性ショック、ノミ
刺されおよび他のアレルギー症を治療するのに有用であ
る。
ウマにおいて、アミン（Ｘ）は、仙痛を伴う内毒素ショ
ックもしくは敗血症ショックの治療、仙痛がある手術前
の予備治療および蹄葉炎の治療に有用である。
ウシにおいて、アミン（Ｘ）は、急性大腸菌型乳腺炎、
ウシ乳腺炎、ロットワクチン接種を接種させるべき急性
アレルギー反応、および船積熱を治療するのに有用であ
る。
ブタにおいて、アミン（Ｘ）は、ブタストレス症候群お
よび熱ストレス症候群を治療するのに有用である。
本明細書中で用いる治療または治療するという語は広範
囲に用い、当業者によく知られているごとく、現存する
疾患の治療ならびに可能性がある場合に同一の疾患を防
止することをともに包含する。例えば、アミン（Ｘ）は
脊髄外傷を治療し、皮膚移植の拒絶を防止する。
アミン（Ｘ）は、当業者に公知のごとく、前記にて掲げ
た疾患の治療に他の医薬剤とともに用いることができ
る。
投与の正確な用量および頻度は、当業者によく知られた
ごとく、用いる個々のアミン（Ｘ）、治療すべき個々の
疾患、治療すべき疾患のひどさ、個々の患者の年令、体
重、一般的身体の状態、個人が摂取している他の医薬品
に依存し、患者におけアミン（Ｘ）の血中レベルまたは
濃度および／または治療されるべき個々の疾患に対する
患者の応答を測定することによってより正確に判断でき
る。
定義および約束 以下の定義および説明は明細書および請求の範囲双方を
包含する本出願を通じて用いる用語についてのものであ
る。
I.式についての約束および変数の定義 明細書および請求の範囲中の各種化合物または分子フラ
グメントを表す化学式は、はっきりと定義された構造特
徴に加えて変数置換基を含むことができる。これらの変
数置換基は文字または添数字が後に続く文字、例えば
「Z1」またはｉが整数である「Ri」によって同一性が確
認される。これらの変数置換基は一価または二価いずれ
かであり、すなわち、それらは１個または２個の化学結
合によって式に結合した基を表す。例えば、基Z1は、式
CH3−Ｃ（＝Z1）Ｈに結合する場合、二価の変数を表
す。基RiおよびRjは、式CH3−CH2−C(Ri)(Rj)H2に結合
する場合、一価の変数置換基を表す。化学式が前記のご
とく直線状で描かれる場合、括弧に入れた変数置換基は
括弧に入れた変数置換基のすぐ左の原子に結合する。２
個またはそれ以上の連続する変数置換基が括弧に入れら
れている場合、連続する変数置換基の各々は括弧に入れ
られていないすぐ左の原子に結合している。かくして、
前記の式において、RiおよびRjはともに先行炭素原子に
結合している。また、ステロイドのごとく炭素原子ナン
バリングの確立された系に関するいずれの分子について
も、それらの炭素原子は「ｉ」が炭素原子番号に対応す
るC1として表示する。例えば、C6はステロイド化学分野
の当業者によって伝統的に表示されているごとく、ステ
ロイド核における６位または炭素原子番号を表す。同様
に、「R6」なる語はC6位における変数置換基（一価また
は二価いずれか）を表す。
直線状に描かれた化学式またはその部分は直鎖状原子群
を表す。記号「−」は、一般に、該鎖中の２個の原子間
の結合を表す。かくして、CH3−Ｏ−CH2−CH（Ri）−CH
3は２−置換−１−メトキシプロパン化合物を表す。同
様に、記号「＝」は二重結合、例えばCH2＝Ｃ（Ri）−
Ｏ−CH3を表し、記号「≡」は三重結合、例えばHC≡Ｃ
−CH（Ri）−CH2−CH3を表す。カルボニル基は２つの方
法：−CO−または−Ｃ（＝Ｏ）−のうち一方であららわ
すが、簡潔さより前者の方が好ましい。
環状（環）化合物もしくは分子フラグメメントの化学式
は直線状で表すことができる。かくして、化合物４−ク
ロロ−２−メチルピリジンは、星印（＊）付きの原子は
相互に結合してその結果環を形成するという約束の下で
N*＝Ｃ（CH3）−CH＝CCl−CH＝C*Hによって直線状で表
される。同様に、環状分子フラグメント、４−（エチ
ル）−１−ピペラジニルは、−N*−(CH2)2−Ｎ（C2H5）
−CH2−C*H2によって表される。
本明細書中におけるいずれの化合物についての環状
（環）構造も環状化合物の各炭素原子に結合した置換基
についての環平面に関しての配位を定義する。かかる化
合物を描く式において、環平面下方の炭素原子に結合し
た置換基はアルファ（α）立体配置とされ、炭素原子に
結合した破線、ダッシユ線または点線、すなわち記号
「−−−」または「…」によって表される。環平面上方
に結合した対応する置換基はベータ（β）立体配置とさ
れる。変数置換基が二価である場合、結合手は変数の定
義により一緒になりまたは別々にあるいはその双方とな
れる。例えば、−Ｃ（＝Ri）−のごとく炭素原子に結合
した変数Riは二価となることができ、オキソまたはケト
と定義され（かくして、カルボニル基（−CO−）を形成
し）、あるいは２個の別々に結合した一価の変数置換基
α−Ri-jおよびβ−Ri-kと定義される。二価の変数Riが
２個の一価の変数置換基よりなると定義される場合、該
二価変数を定義するのに用いる約束は「α−Ri-j：β−
Ri-k」またはそれをいくらか変形したものである。かか
る場合において、α−Ri-jおよびβ−Ri-kはともに炭素
原子に結合して−Ｃ（α−Ri-j）（β−Ri-k）−を生成
する。例えば、二価の変数R6、−Ｃ（＝R6）−が２個の
一価の変数置換基よりなると定義される場合、２個の一
価変数置換基はα−R6-1：β−R6-2、……α−R6-9：β
−R6-10、等であり、−Ｃ（α−R6-1）（β−R6-2）
−、……−Ｃ（α−R6-9）（β−R6-10）、等を生成す
る。同様に、二価変数R11、−Ｃ（＝R11）については、
２個の一価変数置換基はα−R11-1：β−R11-2である。
別々のαおよびβ立体配置が（例えば、環における炭素
原子二重結合の存在のため）存在しない環置換基、およ
び環の一部でない炭素原子に結合した置換基について、
前記約束はなお用いられるが、αおよびβ表示は省略す
る。
二価の変数が丁度２個の別々の一価変数置換基として定
義されるごとく、２個の別々の一価変数置換基は一緒に
なって二価変数を形成すると定義できる。例えば、式−
C1(Ri)H−C2(Rj)H−（C1およびC2は各々第１および第２
の炭素原子と定義される）において、RiおよびRjは一緒
になって（１）C1およびC2間に第２の結合、または
（２）オキサ（−Ｏ−）のごとき二価の基を形成すると
定義でき、それにより該式はエポキシドを記載する。Ri
およびRjが一緒になって基−Ｘ−Ｙ−のごときより複雑
な原子団を形成する場合、該原子団の配位は、前記式中
のC1がＸに結合し、C2がＹに結合するごときである。か
くして、約束によると、表示「…RiおよびRjは一緒にな
って−CH2−CH2−Ｏ−CO−を形成する…」はカルボニル
がC2に結合したラクトンを意味する。しかしながら、
「…RjおよびRiは一緒になって−CH2−CH2−Ｏ−CO−を
形成する…」と表示する場合、約束はカルボニルがC1に
結合したラクトンを意味する。
変数置換基の炭素原子含量は２つの方法うち一方で示
す。第１の方法では、「C1−C4」のごとく変数の全名称
に対する接頭辞を用い、そこでは「１」および「４」は
該変数中の炭素原子の最小数および最大数を表す整数で
ある。該接頭辞はスペースを置いて変数から離される。
例えば、「C1−C4アルキル」は１ないし４個の炭素原子
のアルキルを表わす（特に断りのない限り、その異性体
形を包含する）。この単一の接頭辞を付す場合、該接頭
辞は定義される変数の全炭素原子含量を示す。かくし
て、C2−C4アルコキシカルボニルはｎが０、１または２
である基CH3−(CH2)n−Ｏ−CO−を示す。第２の方法に
よると、「Ci−Cj」表示を括弧に入れてそれを定義され
る部分の直前（間隔を置かない）に置くことによって、
各定義部分のみの炭素原子含量を示す。この所望の約束
によって、（C1−C3）アルコキシカルボニルはC2−C4ア
ルコキシカルボニルと同一の意味を有する。なぜなら
ば、「C1−C3」はアルコキシ基の炭素原子含量のみをい
うからである。同様に、C2−C6アルコキシアルキルおよ
び（C1−C3）アルコキシ（C1−C3）アルキルはともに２
ないし６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル基
を定義するが、２種の定義は異なる。と言うのは、前者
の定義はアルコキシまたはアルキル部分いずれか単独で
４または５個の炭素原子を含有せしめるが、一方後者の
定義はこれらの基いずれかを３個の炭素原子に制限する
からである。
請求の範囲がかなり複雑な（環状）置換基を含む場合、
その特定の置換基を命名する／示す語句の終わりに、や
はりその特定の置換基の化学構造式を記載するチャート
の１つ中の同一の名称／表示に対応するとの注意を括弧
に入れて示す。
II.定義 すべての温度は摂氏である。
TLCは薄層クロマトグラフィーをいう。
HPLCは高速液体クロマトグラフィーをいう。
THFはテトラヒドロフランをいう。
DMFはジメチルホルムアミドをいう。
DMAはジメチルアセトアミドをいう。
食塩水は水性飽和塩化ナトリウム溶液をいう。
IRは赤外吸収スペクトルをいう。
NMRは核（プロトン）磁気共鳴スペクトロスコピーをい
い、化学シフトはテトラメチルシランから低磁場へのpp
m（δ）で表す。
φはフェニル（C6H5）をいう。
Arは芳香族アミン（Ｉ）についての請求項で定義したに
同じ適当な変数置換基を持つφをいう。
MSはm/eまたは質量／電荷単位として表したマススペク
トロメトリーをいう。M+は親の陽イオンをいう。[MH]+
は親＋水素原子の陽イオンをいう。EIは電子衝撃をい
う。CIは化学イオン化をいう。FABは速原子衝撃法をい
う。HRは高分解能をいう。
エーテルはジエチルエーテルをいう。
溶媒対を用いる場合、溶媒の比は容量／容量（v/v）を
使用する。
PCT86/01797号とは公開されたPCT出願No US86/01797、
国際公開番号WO87/01706をいう。
スレプタネート（suleptanate）エステルは（スルホニ
ルエチル−Ｎ−メチルアミド）−スベリン酸（エステ
ル）Ｒ−Ｏ−CO−(CH2)6−CO−Ｎ(CH3)−CH2CH2−SO2−
OHをいう。
「アミン（Ｘ）」なる語は９つの異なるタイプのアミ
ン、芳香族アミン（Ｉ）、アルキルアミン（II）、二環
アミン（III）、シクロアルキルアミン（IV）、芳香族
二環アミン（Ｖ）、ヒドロキノンアミン（VI）、キノン
アミン（VII）、アミノエーテルアミン（VIII）および
二環アミノエーテルアミン（IX）すべてをいう。チャー
トＡ参照。
医薬上許容される塩とは、生物利用可能性および患者許
容性を包含する薬理学的／毒物学的見地から患者に対し
て許容される、または組成、処方、安定性および単離性
に関する物理化学的観点より製薬化学者に対して許容さ
れる特性および／または物質をいう。
NNNNNN-NN-Nは、各「Ｎ」が０ないし９の整数であるが
数が６個の部分における先頭のゼロは省略されるケミカ
ル・アブストラクツ・サービス（CAS、コロンブス（Col
umbus）、オハイオ州）登録番号をいう。登録番号は、
化合物が存在し、それが何等かの方法によって特性決定
ができることが判明するというCAS基準によって特定の
化学化合物に対して割当てられる。ほぼ1967年から現在
に至って発表された化合物が公に登録されており、登録
番号がかかる登録化合物についてのCASデータベース中
の参照を見い出すためのキイとなる。該CASデータベー
スはSTNインターナショナル、システム、ディベロップ
メント・コーポレーション（SDC）オービット・サーチ
・サービス、ロックヒード・ダイアログ、ビブリオグラ
フィク・リトリーバル・システムズ、クエストレル等の
いくつかのデータベース販売者から入手可能である。CA
S登録番号は登録された化合物のいくつかについて実施
例に含める。
実施例 当業者ならば、さらなる技巧を凝らすことなく、これま
での記載を用いて本発明を最大限に実施することができ
ると信じる。以下の詳細な実施例は本発明の種々の化合
物を製造しおよび／または本発明の各種方法を実行する
仕方を記載するものであり、単に例示的なものであって
断じてこれまでの開示を限定するものではない。当業者
ならば反応物ならびに反応の条件および技術双方に関す
る手順から適当な変法を直ちに認識するであろう。
調製例Ａ−１ メチル［２−（メチル−２−ピリジニル
アミノ）エチル］アミン N,N′−ジメチルエチレンジアミン（25g）および２−ク
ロロピリジン（1.3g）の混合物を攪拌しながら18時間、
85℃で加温する。過剰のジメチルエチレンジアミンを減
圧下での蒸留によって除去する。蒸留残渣を酢酸エチル
（150ml）および水（100ml）間に分配する。有機相を分
離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、有機溶媒を減圧下で
除去して表記化合物を得る。
調製例Ａ−２ ２−カルボキシ−１−ピペラジン ［535-75-1］、アルドリッチ（Aldrich）P4585−０項参
照。
調製例Ａ−３ ４−（２−フロニルカルボニル）ピペラ
ジン 実施例6B参照。
調製例Ａ−６ ４−（２−ピリジニル）ピペラジン ［34803-66-2］、フランス国特許第7253M号参照。
調製例Ａ−７ ４−（２−ピリジニルメチル）ピペラジ
ン ［55579-01-6］、欧州特許出願49683号参照。
調製例Ａ−８ ４−（６−メトキシ−２−ピリジニル）
ピペラジン ［51047-54-2］、カナダ国特許第979894号参照。
調製例Ａ−９ ４−［（３−ヒドロキシ−２−ピリジニ
ル）メチル］ピペラジン ｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン（2.3g）、３−
ヒドロキシピリジン（0.98g）、ホルムアルデヒド（37
％、2.0ml）および無水エタノール（25ml）の混合物を7
8°で44時間加熱する。減圧下で該エタノールを除去
し、残渣をクロロホルム（150ml）および炭酸ナトリウ
ム（0.1N、100ml）間に分配する。水性相をクロロホル
ム（100ml）で抽出する。有機相を合し、食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して固形物とす
る。該固形物をクロロホルムに溶解し、酢酸メチル／メ
タノール／水酸化アンモニウム（9.9/0.8/0.2）で溶出
のシリカゲル（150g）を用いるフラッシュカラム上のク
ロマトグラフィーに付す。適当な画分をプールし、濃縮
して４−［（３−ヒドロキシ−２−ピリジニル）メチ
ル］−１−ピペラジンカルボン酸ｔ−ブチルオキシエス
テルを得る。この物質を塩化メチレン（10ml）に溶解
し、氷／水溶中で０℃まで冷却する。トリフルオロ酢酸
（10ml）を３分間にわたって添加する。混合物０℃で30
分間攪拌し、次いで20−25℃まで１時間加温する。減圧
下で溶媒を除去し、残渣をクロロホルム（100ml）およ
び飽和炭酸水素ナトリウム（100ml）間に分配する。水
性相をクロロホルム（75ml）で抽出する（x2）。有機相
を合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して油とす
る。水性炭酸水素化物相を酢酸エチルで48時間抽出す
る。該酢酸エチルを減圧下で除去し、油を得る。これら
の油を合して表記化合物を得る。融点254°;MS193（電
子衝撃）m/e 調製例A-10 ４−［６−（１−ピロリジニル）−２−ピ
リジニル］ピペラジン 2,6−ジクロロピリジン（10g）およびピペラジン（25
g）のピリジン（30ml）中溶液を65°で３時間、20-25°
で一晩攪拌する。反応混合物を濃縮し、残渣をエーテル
および水性炭酸カリウム間に分配する。有機相を分離
し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮
する。残渣をピロリジン（15g）、ピリジン（100ml）に
添加し、100°で６日間加熱する。反応混合物を濃縮す
る。残渣を塩化メチレンおよび水性炭酸水素ナトリウム
間に分配する。有機相を分離し、乾燥し、濃縮する。残
渣をメタノール／水酸化アンモニウム／塩化メチレン
（15/1/84）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフ
ィーに付す。適当な画分をプールし、濃縮して表記化合
物を得る。NMR（CDCl3）1.9、2.9、3.4、5.75、6.5、7.
3δ 調製例A-11 ４−［３−アミノ−６−（ジエチルアミ
ノ）−２−ピリジニル］−ピペラジン ジエチルアミン（3.29ml）を１時間にわたって、あらか
じめ０°まで冷却した2,6−ジクロロ−３−ニトロピリ
ジン（6.13g）、アセトニトリル（100ml）および炭酸カ
リウム（5.2g）の混合物に滴下する。得られた混合物を
20−25°までゆっくりと加温し、16時間攪拌する。混合
物を濾過し、濾液をピペラジン（12.2g）および炭酸カ
リウム（6.0g）と合する。得られた混合物を環流下で24
時間加熱し、20-25°まで放冷する。水性仕上処理（塩
化メチレン、有機相の水での洗浄、炭酸カリウム）およ
び塩化メチレン／メタノール（20/1ないし5/1）で溶出
するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー、
適当な画分のプールおよび濃縮により、６−N,N−ジエ
チルアミノ−３−ニトロ−（１−ピペラジニル）ピペリ
ジンを得る。
６−N,N−ジエチルアミノ−３−ニトロ−（１−ピペラ
ジニル）ピペリジン（21.8g）、エタノール（275ml）、
塩酸（1.2N、27ml）および炭素上のパラジウム（10％、
5.25g）の混合物をパールフラスコ中、50psiの水素に暴
露する。16時間後、残渣をセライトを通して濾過し、濃
縮し、クロロホルムおよび５％水酸化カリウム間に分配
する。有機相を分離し、炭酸カリウム上で乾燥し、濃縮
し、残渣をクロロホルム／メタノール／水酸化アンモニ
ウム（4/1/0.25）で溶出するシリカゲル充填物に通す。
適当な画分をプールし、濃縮して表記化合物を得る。IR
（ヌジョール）3309、2967、2828、1581、1474、1451、
1258および803cm-1;NMR（CDCl3）1.05、2.9-3.1、3.2、
3.2-3.4、6.25および6.94δ;MS（電子衝撃）2.49、2.2
0、207、193、177および163 調製例A-13 ４−［６−（ジエチルアミノ）−３−（ジ
メチルアミノ−２−ピリジニル］ピペラジン シアノホウ水素化ナトリウム（0.5g）を、３−アミノ−
６−N,N−ジエチルアミノ−２−（（４−ｔ−ブチルカ
ルバマート）ピペラジン−１−イル）−ピペリジン（1.
1g）、ホルマリン（37％、11ml）およびアセトニトリル
（33ml）の混合物に添加する。混合物を20-25°にて24
時間攪拌し、塩基性仕上処理（クロロホルム，炭酸ナト
リウム、硫酸ナトリウム）およびヘキサン−酢酸エチル
（4/1）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマト
グラフィーにより、表記化合物の保護形を得る。該保護
アミン（967ml）、酢酸エチル（20ml）および塩酸（3.0
N、50ml）を20-25°にて３時間攪拌する。塩基性仕上処
理（クロロホルム,10％水酸化ナトリウム、炭酸ナトリ
ウム）により、表記化合物を得る。IR（ヌジョール）32
89、2935、2820、1589、1566、1479、1445、1429、137
3、1263、1236および960cm-1;NMR（CDCl3）2.9-3.1、3.
3-3.5、3.51、6.06および7.10δ 調製例A-14 ４−［4,6−ビス（２−プロペニルアミ
ノ）−1,3,5−トリアジン−２−イル］−ピペラジン ２−クロロ−4,6−ビス（２−プロペニルアミノ）−1,
3,5−トリアジン（10.44g）およびピペラジン15.95gのD
MF150ml中溶液を還流下で約18時間加熱する。反応混合
物を冷却し、５°で貯蔵し、結晶が沈澱する。可溶性画
分を濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出する。該抽出物を
水性炭酸カリウム、50％食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濃縮してガムを得る。シリカゲル（40
0g）上でのクロマトグラフィーおよび20％アセトン−塩
化メチレンでの溶出（200mlずつの画分）により、ホル
ムアミドを得る。メタノール200ml中の該ホルムアミド
（9.2g）を加熱還流し、次いで窒素下で冷却し、45％水
酸化カリウム溶液4mlと混合する。該混合物を還流下で
約20時間加熱し、次いで冷却し、濃縮する。残渣を酢酸
エチルおよび水間に分配する。有機性抽出物を水および
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し
てガムを得る。四塩化炭素50mlからの結晶化により、表
記化合物を得る。融点93-94.5° 調製例A-15 ４−［2,6−ビス（ジエチルアミノ）−４
−ピリミジニル］ピペラジン 実施例０参照。
調製例A-16 ４−［６−アミノ−（ジエチルアミノ）−
２−ピリミジニル−ピペラジン 乾燥ピペラジン（3.59g）および２−アミノ−４−ジエ
チルアミノ−６−クロロピリミジン（4.55g）を100°に
てエチレングリコール（20ml）中で４時間加熱する。混
合物を塩化メチレンおよび水性炭酸水素ナトリウム間に
分配する。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮する。残渣を酢酸エチル〜１％メタノール／酢
酸エチル〜20％メタノール/1％アンモニア／酢酸エチル
で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付す。
適当な画分をプールし、濃縮して表記化合物を得る。TL
C（酢酸エチル/0.5％水酸化アンモニウム）Rf＝0.7 調製例A-17 ４−［2,6−ビス（ジメチルアミノ）−４
−ピリミジニル］−ピペラジン ジメチルアミン（16.6g、水中25％）、トリエチルアミ
ン（20g）および1,3,5−トリクロロプロピルアミン（8.
3g）のエタノール（100ml）中混合物を20-25°で２時間
攪拌する。混合物を０°で一晩貯蔵する。さらにジメチ
ルアミン溶液（2g）を添加し、反応物を20-25°で２時
間攪拌する。混合物を塩化メチレンおよび水性炭酸水素
ナトリウム間に分配する。有機相を硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濃縮する。残渣を10％酢酸エチル／ヘキサン
で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して
2,4−ビス［ジメチルアミノ］−６−クロロピリミジン
を得る。このビスアダクトをエタノール（100ml）中の
ピペラジン（2.6g）とともに１時間加熱する。混合物を
塩化メチレンおよび水性炭酸水素ナトリウム間に分配す
る。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濃縮する。残渣をエーテルおよびヘキサンから晶出させ
て表記化合物を得る。NMR（CDCl3）2.05、3.0、3.75お
よび5.7δ 調製例A-18 ４−［２−（ジエチルアミノ）−６−（１
−ピロリジニル）−ピリミジニル］ピペラジン ２−ジエチルアミノ−４−ピペラジノ−６−クロロピリ
ミジン（4.10g）のピロリジン（4.10g）中溶液を100°
にて12時間加熱する。混合物を濃縮し、残渣を水性炭酸
水素ナトリウムおよび塩化メチレン間に分配する。相を
分離し、有機相を乾燥し、濃縮して表記化合物を得る。
NMR（CDCl3）1.15、1.90、2.90、3.45、3.70および4.75
δ 調製例A-19 ４−2,6−ビス（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）−４−ピリミジニル］ピペラジン Ｎ−メチルピペラジン（40g）のエタノール（200ml）中
氷冷溶液にトリクロロピリミジンを添加する。次いで、
混合物を60°で２時間攪拌する。該混合物を濃縮し、２
〜５％メタノールおよび塩化メチレンを用いるシリカゲ
ル上のクロマトグラフィーに付して2,4−ビス［４−メ
チルピペラジノ］−６−クロロピリミジンを得る。この
物質をパールボンベ中、水（30ml）中でピペラジン（32
g）とともに130°で20時間加熱する。生成物を塩化メチ
レンおよび水性炭酸ナトリウム間に分配する。相を分離
し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して表記
化合物を得る。TLC（塩化メチレン／メタノール／水酸
化アンモニウム−91.5/8/0.5）Rf＝0.3 調製例A-20 ４−［２−（ジエチルアミノ）−６−（４
−メチル−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル］ピ
ペラジン ２−ジエチルアミノ−4,6−ジクロロピリミジン（10g）
をエタノール（200ml）中のピペラジン（14.45g）と還
流下で２時間反応させる。混合物を濃縮し、生成物をシ
リカゲルクロマトグラフィーによって単離して２−ジエ
チルアミノ−４−ピペラジノ−６−クロロピリミジンを
得る。該２−ジエチルアミノ−４−ピペラジノ−６−ク
ロロピリミジン（8g）およびＮ−メチルピペラジン（8
g）を70°で16時間加熱する。次いで、水（2.5ml）を添
加し、混合物を100°で50時間加熱する。該混合物をシ
リカゲル上のクロマトグラフィーに付し、適当な画分を
プールし、濃縮して表記化合物を得る。NMR（CDCl3）1.
15、2.80、2.85、2.90、3.30、3.70および4.95δ 調製例A-21 ４−［２−（ジエチルアミノ）−６−（１
−ピペリジニル）−４−ピリミジニル］ピペラジン ２−ジエチルアミノ−4,6−ジクロロピリミジン（4g）
のピペリジン（6g）中溶液を80°で20分間加熱する。混
合物を20〜25°で15時間攪拌し、次いで塩化メチレンお
よび水性炭酸ナトリウム間に分配する。相を分離し、有
機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。残渣およ
びピペラジン（8g）をピリジン（100ml）中で６時間還
流する。反応物を塩化メチレンおよび水性炭酸カリウム
間に分配する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃
縮して残渣を得、これを塩化メチレンないし６％メタノ
ール/1％水酸化アンモニウム／塩化メチレンで溶出する
シリカゲル上のクロマトグラフィーに付す。適当な画分
をプールし、濃縮して表記化合物を得る。NMR（CDCl3）
1.15、1.53、2.90、3.45および4.95δ 調製例A-22 ４−［2,6−ビス（１−ピロリジニル）−
４−ピリミジニル］−ピペラジン ピロリジン（80g）のTHF（500ml）中溶液を氷水浴中で
冷却し、窒素下で機械的に攪拌する。シリンジポンプで
2,4,6−トリクロロピリミジン（50g）を35分間にわたっ
て添加する。反応物を氷浴中で１時間攪拌し、次いで４
時間にわたって20-25°まで加温する。ピリジン（100m
l）を反応物に添加し、混合物を20-25°で一晩攪拌す
る。反応物を濃縮する。残渣を塩化メチレンおよび水性
炭酸水素ナトリウム間に分配する。有機相を濃縮し、残
渣をシリカゲル（10％酢酸エチル／ヘキサン）上のクロ
マトグラフィーに付して結晶性2,4−ビス［ピロリジ
ノ］−６−クロロピリミジン51gを得る。試薬の最初の
添加後直ちに、シリカゲルプレート上、25％酢酸エチル
で２個のスポットが見られる。これらは２−および４−
アダクトである。時間とともにビス生成物が形成され
る。それはこれらの最初の２個のスポット間を移動す
る。該生成物51gを乾燥ピリジン100ml中のピペラジン
（40g）と100°で50時間反応させる。反応物を濃縮す
る。残渣を塩化メチレンおよび炭酸水素ナトリウム間に
分配する。有機相を乾燥し、濃縮する。残渣を塩化メチ
レンないし10％メタノール/1％アンモニア／塩化メチレ
ンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し
て表記化合物を得る。NMR（CDCl3）1.90、2.9、3.55お
よび4.80 調製例A-23 ４−［2,6−ビス（モルホリノ）−４−ピ
リミジニル］ピペラジン モルホリン160gの塩化メチレン100ml中溶液を2,4,6−ト
リクロロピリミジン100gで滴下処理する。反応物を氷浴
中に入れる。１時間後、ピリジン300mlを添加する。反
応物を２日間攪拌し、濃縮する。残渣を塩化メチレンお
よび水性炭酸水素ナトリウム間に分配する。残渣をシリ
カゲル（10％酢酸エチル／ヘキサンないし25％塩化メチ
レン）上のクロマトグラフィーに付して2,4−［ビス
（モルホリノ）］−６−クロロピリミジンを得 る。2,4−［ビス（モルホリノ）］−６−クロロピリミ
ジン40gおよびピペラジン34gのピリジン60g中溶液を100
°で24時間加熱する。混合物を塩化メチレンおよび水性
炭酸カリウム間に分配する。有機相を硫酸ナトリウムを
通して濾過し、濃縮する。残渣をクロマトグラフィー
（塩化メチレンないし４％メタノール/1％水酸化アンモ
ニウム／塩化メチレン）に付して表記化合物を得る。NM
R（CDCl3）2.90、3.50、3.75、3.80および5.10δ 調製例A-24 ４−［2,6−ビス（アリルアミノ）−４−
ピリミジニル］ピペラジン 調製例A-22の一般的手法に従い、ピロリジンの代わりに
アリルアミンで置き換える以外は重要でない変形を行っ
て、表記化合物を得る。
調製例A-25 ４−（２−ピリミジニル）ピペラジン ［20980-22-7］ 米国特許第4409223号参照。
調製例A-26 ４−［4,6−ビス（ジエチルアミノ）−２
−ピリミジニル］ピペラジン ジエチルアミン（80g）をTHF中のトリクロロピリミジン
（50g）と反応させる。クロマトグラフィーの後、反応
によりモノーおよびビス−アダクトを得る。この物質を
ピリジン（58g）に溶解し、ジエチルアミン（35g）と50
°で３時間反応させる。反応物を濃縮して残渣とする。
残渣を塩化メチレンおよび水性炭酸水素ナトリウム間に
分配する。有機相を分離し、濃縮する。残渣を酢酸エチ
ル／ヘキサン（10/90）で溶出するシリカゲル上のクロ
マトグラフィーに付す。適当な画分をプールし、濃縮し
て2,4−ビス［ジエチルアミノ］−６−クロロピリミジ
ンを得る。この物質をピリジン（100g）に溶解し、100
°でピペラジン（40g）と50時間反応させる。前記仕上
処理手順により、表記化合物を得る。NMR（CDCl3）1.1
5、2.90、3.45および4.9δ 調製例A-27 ４−（3,6−ジメチルピラジニル）ピペラ
ジン ［59215-42-8］ カナダ国特許第979894号参照。
調製例A-28 ４−［（５−メチル）−４−フェニル−4H
−1,2,4−トリアゾール−３−イル］−ピペラジン ３−ブロモ−５−メチル−４−フェニル−4H−1,2,4−
トリアゾール（4.16g）、ピペラジン15.07gおよびピリ
ジン20mlの混合物を窒素下、100°で22時間攪拌する。T
LC（８％メタノール／塩化メチレン）によって反応をモ
ニターし、この時点の後、変化は起こらない。引き続い
て、混合物をパールボンベに入れ、油浴中、180°にて2
4時間加熱する。ボンベ圧を40psi上昇させる。クロロホ
ルムおよび水間に分配することによって混合物を仕上処
理する。有機相を飽和水性炭酸水素ナトリウム（2x）お
よび食塩水（2x）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濃縮して固形物とし、該生成物を酢酸エチル中で再
結晶する。MS[M+H]+243.1484 調製例A-29 ４−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）ピ
ペラジン ２−クロロベンゾチアゾール（5g）を、ピペラジン（3.
05g）を含むエタノール（75ml）中で20時間加熱する。
混合物を塩化メチレン／エーテルおよび水性炭酸水素ナ
トリウム間に分配する。有機相を分離し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濃縮して表記化合物を得る。
調製例A-30 ４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン ［35386-24-4］、アルドリッチ（Aldrich） M2260-1項参照。
調製例A-31 ４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン ［70849-64-8］、アルドリッチ（Aldrich） M2300-4項参照。
調製例A-32 ４−［（3,4−ジメトキシフェニル）メチ
ル］ピペラジン フランス国特許第7031M号参照。
調製例A-33 ４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン ［2252-63-3］、アルドリッチ（Aldrich）19133-7項参
照。
調製例A-34 ４−［２−アミノ−５−（１−ピロリジニ
ル）フェニル］ピペラジン 2,4−ジクロロニトロベンゼン（4.50g）、アセトニトリ
ル（25ml）および炭酸カリウム（4.90g）の混合物にピ
ロリジン（2.0ml）を添加する。20-25°で48時間攪拌し
た後、塩基性仕上処理により１−ニトロ−２−ピペラジ
ニル−４−ピロリジニルベンゼンを得る。
パールフラスコ中、20-25°にて、１−ニトロ−２−ピ
ペラジニル−４−ピロリジニルベンゼン（4.57g）、エ
タノール（110ml）、塩酸（1.2N、6ml）および炭素上の
パラジウム（10％,1g）の混合物を水素51psiに暴露す
る。16時間後（49psi合計摂取量）、混合物を濾過す
る。塩基性仕上処理（クロロホルム、炭酸カリウム）お
よびクロロホルム／メタノール（4/1）で溶出するシリ
カゲル（50g）上のカラムクロマトグラフィーにより、
表記化合物を油として得る。IR（ヌジョール）3315、29
47、2816、1512、1258、1001および753cm-1;NMR（CDC
l3）1.8−2.0、2.9−3.2、6.52および6.6−6.8δ;MS
（電子衝撃）246、204および189 調製例A-35 ４−［［４−（ジメチルアミノ）フェニ
ル］メチル］ピペラジン 米国特許第4421753号参照。
調製例A-36 ４−ヒドロキシ−４−［４−（トリフルオ
ロメチル）フェニル］ピペリジン ［39757-71-6］、米国特許第3936464号参照。
調製例A-37 （２−ジエチルアミノエチル）アミン ［111-74-0］、アルドリッチ12694−２項参照。
調製例A-38 ［２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチ
ルアミン ［120-20-7］、アルドリッチD13620−４項参照。
調製例A-39 ［２−（2,4−ジメトキシフェニル）−１
−メチルエチル］アミン ジャーナル・オブ・ファルマシューティカル・サイエン
ス（J.Pharm.sci）、60、1232（1971）参照。
調製例A-40 ［２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチ
ル］［3,4,5−トリメトキシフェニル）−メチル］アミ
ン 3,4−ジメトキシフェニルアミン（2.87g）、3,4,5−ト
リメトキシベンズアルデヒド（3.15g）、ベンゼン（100
ml）およびp-TSA（276ml）の混合物をディーンシュタル
ク装置中、還流下で加熱する。16時間後、混合物を20−
25°まで放冷する。塩基性仕上処理（塩化メチレン、炭
酸水素ナトリウム、硫酸マグネシウム）により、イミン
を得る。ホウ水素化ナナトリウム（1.2g）をメタノール
（65ml）および塩酸（1.2N、7.4ml）中の該イミンに２
時間にわたって少量ずつ添加する。３時間後、酸性仕上
処理（エーテル、クロロホルム、炭酸ナトリウム）によ
り、表記化合物を油として得る。IR（ヌジョール）293
9、1591、1516、1463、1420、1236および1128cm-1;NMR
（CDCl3）2.7-3.0、3.7-4.0および6.5−6.9;MS（化学イ
オン化）[M+H]+360、199、182、181 調製例A-41 ［２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチ
ル］［［４−（シメチルアミノ）フェニル］メチル］ア
ミン ［13159-97-2］、ケミカル・アブストラクツ65:7001f参
照。
調製例A-42 ［（3,4−ジヒドロキシフェニル）メチ
ル］［２−（3,4−ジメトキシフェニル）−エチル］ア
ミン 3,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド（1.25g）、塩化ｔ
−ブチルジメチルシリル（3.5）、ジメチルホルムアミ
ド（10ml）およびイミダゾール（1.54g）の混合物を20-
25°で18時間攪拌する。混合物をエーテルで希釈し、順
次、希塩酸および希炭酸水素ナトリウムで洗浄する。有
機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して
TLC的に均一な油を得る。該油（3.3g）、3,4−ジメトキ
シエチルアミン（1.77g）、トルエン（50ml）およびｐ
−TSA（150ml）をディーン・シュタルク装置中、還流下
で24時間加熱する。その後、溶液を20-25°まで放冷
し、メタノール（35ml）、塩酸（1.2N、4.2ml）および
ホウ水素化ナトリウム（1g）を添加する。２時間後、混
合物を濃縮し、塩基性仕上処理（クロロホルム、炭酸ナ
トリウム、硫酸ナトリウム）により、化合物を得、これ
をクロロホルム／メタノール（30/1）で溶出するシリリ
カゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製
する。適当な画分をプールし、濃縮して表記化合物を油
として得る。IR（ヌジョール）2931、2858、1511、129
7、1259、909、840および782cm-1;NMR（CDCl3）0.19、
0.99、2.7-2.9、3.68、3.87、および6.6−6.9δ;MS（化
学イオン化）[M+H]+532、386、351 調製例A-43 （２−ピリジニル）メチルアミン ［3731-51-9］、アルドリッチA6520-4項参照。
調製例A-44 ４−［２−［４−［２−,6−ビス（１−ピ
ロリジニル）−４−ピリミジニル］−１−ピペラジニ
ル］エチル］ピペラジン ２−ヒドロキシエチルピペラジン（10.6g）のエーテル
（300ml）中攪拌混合物にジ−ｔ−ブチルジカルボネー
ト（17.7g）の数バッチを添加する。混合物を20-25°で
1.5時間攪拌し、次いで、水酸化ナトリウム（５％、200
ml）、食塩水（200ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、濾過する。減圧下で有機溶媒を除去して油を得
る。該油を酢酸エチル／メタノール／水酸化アンモニウ
ム（9.5/0.4/0.1）で溶出するシリカゲル（100g）上の
フラッシュクロマトブラフィーに付す。適当な画分をプ
ールし、濃縮してＮ−保護２−ヒドロキシエチルピペラ
ジンを得る。
該Ｎ−保護２−ヒドロキシエチルピペラジン（3.0g）、
トリエチルアミン（1.42g）および塩化メチレン（30m
l）を窒素下、氷浴中で０°まで冷却する。塩化メチレ
ン（30ml）中の塩化メタンスルホニル（1.64g）の混合
物を10分間にわたって滴下する。冷却浴を取り除き、混
合物を30分間、20-25°まで加温する。次いで、混合物
を水（60ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶
媒を除去して粗製メシレートを得る。４−［2,6−ビス
（１−ピロリジニル）−４−ピリミジニル］ピペラジン
（4.23g）、炭酸カリウム（1.93g）およびアセトニトリ
ル（150ml）を該粗製メシレートに添加する。混合物を1
8時間加熱還流する。該アセトニトリルを減圧下で除去
し、残渣をクロロホルム（200ml）および水（200ml）間
に分配する。相を分離し、有機相を食塩水で洗浄し、硫
酸ナトウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去して油を得
る。該油を酢酸エチル／メタノール／水酸化アンモニウ
ム（9.5/0.4/0.1）を用いるシリカゲル（200g）上のフ
ラッシュクロマトグラフィーに付す。適当な画分をプー
ルし、濃縮して表記化合物のＮ−保護形を固形物として
得る。融点148-149° 塩化メチレン（10ml）中の該固形物（0.75g）を攪拌
し、氷／水溶中で０°まで冷却する。トリフルオロ酢酸
（10ml）を５分間にわたって滴下する。冷却浴を取り除
き、混合物を20-25°で１時間攪拌する。有機溶媒を減
圧下で除去し、残渣を塩化メチレン（50ml）および水酸
化ナトリウム（10％、50ml）間に分配する。有機相を分
離し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を除去して表
記化合物を得る。
調製例A-45 ４−［4,6−ビス（１−ピロリジニル）−
1,3,5−トリアジン−２−イル］−１−ピペラジン ピロリジン（28.5g）を氷浴で冷却する。1,3,5−トリク
ロロトリアジン（18.4g）を激しく攪拌しながら添加す
る。１−1.5時間後、混合物を20−25°まで加温する。
固形物を濾過し、水で数回すすぎ、減圧下で乾燥してモ
ノクロロ−ビス（１−ピロリジニル）トリアジンを得
る。
ピペラジン（31.55g）およびDMF（295ml）中のこの物質
（23.18g）を窒素下で還流する。反応が完了すると（TL
C）、減圧下で溶媒を除去する。
混合物を、酢酸エチル（100ml）および炭酸カリウム（1
00ml）を含有する分液漏斗に移す。層を分離し、有機層
を食塩水（100ml）で洗浄し、酢酸エチル（2x100ml）で
逆洗する。有機層を合し、室温で硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。この物質を、アセ
トン／塩化メチレン（5/95）で溶出するシリカゲルカラ
ム（500g）上のクロマトグラフィーに付す。適当な画分
（500ml）をプールし、濃縮して固形物とする。
該固形物（10.13g）をメタノール（200ml）中で還流
し、窒素下で冷却する。水酸化カリウム（45％水性、4m
l）を添加し、混合物を窒素で脱ガスし、加熱還流す
る。８時間後、混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮
する。固形物を、酢酸エチル（200ml）および水（100m
l）を含有する分液漏斗に移す。相を分離し、有機層を
水（2x100ml）および50％食塩水（100ml）、続いて食塩
水（2x100ml）で洗浄する。水性洗液を酢酸エチル200ml
で逆洗し、有機相を合し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、減圧下で濃縮して標記化合物を得る。融点
162.5-166° 調製例A-46 ４−［3,6−ビス（ジエチルアミノ）−２
−ピリジニル］ピペラジン あらかじめ０°まで冷却した2,6−ジクロロ−３−ニト
ロピリジン（6.13g）、アセトニトリル（100ml）および
炭酸カリウム（5.2g）の混合物に１時間にわたってジエ
チルアミン（3.29ml）を滴下する。混合物をゆっくりと
20−25°まで加温し、16時間攪拌する。混合物を濾過
し、濾液をピペラジン（12.2g）および炭酸カリウム（6
g）と合する。得られた混合物を還流下で24時間加熱
し、次いで、20-25°まで放冷する。水性仕上処理（塩
化メチレン、有機層上での水洗浄、炭酸カリウム）およ
びクロロホルム／メタノール（20:1→5:1）で溶出する
フラッシュクロマトブラフィー（シリカゲル）による精
製により、６−N,N−ジエチルアミノ−３−ニトロ−２
−（１−ピペラジニル）ピリジンを得る。
パールフラスコ中、この物質（21.8g）、エタノール（2
75ml）、塩酸（1.2N、27ml）および炭素上の10％パラジ
ウム（5.25g）を50ポンド／インチ2の水素に暴露する。
16時間後、残渣をセライトを通して濾過し、濃縮し、ク
ロロホルムおよび水酸化ナトリウム（５％）間に分配す
る。有機層を分離し、炭酸カリウムを用いて乾燥し、濃
縮する。クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウ
ム（4/1/0.25）で溶出するシリカゲル充填物に濃縮物を
通して３−アミノ−６−N,N−ジエチルアミノ−２−
（１−ピペラジニル）ピリジンを得る。
あらかじめ０°まで冷却した３−アミノ−６−N,N−ジ
エチルアミノ−２−（１−ピペラジニル）ピリジン（1
3.5g）、トリエチルアミン（8.33ml）および塩化メチレ
ン（400ml）の混合物に30分間にわたってジｔ−ブチル
ジカルボネート（11.8g）および塩化メチレン（25ml）
の溶液を滴下する。得られた混合物をゆっくりと20-25
°まで加温する。塩基性仕上処理（塩化メチレン、炭酸
水素ナトリウム、炭酸カリウム）を用いる16時間後、ｔ
−ブチメカルバマートを固体として得る。
保護ピペラジニルピリジン（4g）、アセトアルデヒド
（12.8ml）、アセトニトリル（80ml）を混合する。シア
ノホウ水素化ナトリウム（1.73g）をピリジン混合物に
添加する。得られた溶液を20−25°で48時間攪拌する。
24時間後、シアノホウ水素化ナトリウム（0.5g）および
アセトアルデヒド（5ml）をさらに添加する。塩基性仕
上処理（クロロホルム／炭酸カリウム、炭酸カリウム）
およびシリカゲルを用いかつヘキサン−酢酸エチル（5/
1）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精
製により、油を得る。該油（2.36g）、酢酸エチル（50m
l）、および塩酸（3.0N、37.5ml）を20−25°で16時間
攪拌する。塩基性仕上処理（クロロホルム、10％水酸化
ナトリウム、炭酸カリウム）により、表記化合物を得
る。MS（電子衝撃）305 調製例A-47 ４−［３−（エチルアミノ）−２−ピリジ
ニル］ピペラジン ２−（１−ピペラジニル）−３−ニトロピリジン（25.5
0g）、エタノール（445ml）および塩酸（1.2N、44ml）
を合し、パールボンベ中、40psiで一晩水素化し、要す
れば再充填する。混合物をセライトを通して濾過し、エ
タノール、クロロホルム、エタノールおよび水で洗浄す
る。減圧にて有機溶媒を除去する。残存する物質を塩化
メチレン（3x250ml）および炭酸水素カリウム間に分配
する。有機層を合し、炭酸カリウム上で乾燥、濾過し、
減圧下で濃縮して油とし、これを静置し、ゆっくりと固
化させて３−アミノ−２−（１−ピペラジニル）ピリジ
ンを得る。
３−アミノ−２−（１−ピペラジニル）ピリジン（19.5
8g）、塩化メチレン（600ml）、トリエチルアミン（17.
2ml）を合し、０°まで冷却する。塩化メチレン（50m
l）中のジ−ｔ−ブチルジカルボネート（24.34g）を該
ピリジン混合物に30分間にわたって添加し、０°で１時
間放置し、20−25°まで加温する。30分後、TLCは出発
物質が残存しないことを示す。反応混合物を炭酸水素ナ
トリウム（500ml）および塩化メチレン（3x250ml）間に
分配する。有機相を合し、炭酸カリウム上で乾燥し、濾
過し、減圧下で濃縮し、加熱して固体を得、これを酢酸
エチルから再結晶して３−アミノ−２−［（４−ｔ−ブ
チルカルバマート）−１−ピペラジニル）ピリジンを得
る。
３−アミノ−２−［（４−ｔ−ブチルカルバマート）−
１−ピペラジニル）ピリジン（2.361g）、メタノール
（23.6ml）およびアセトアルデヒド（2.1ml）を20-25°
で合して溶液を得る。シアノホウ水素化ナトリウム（58
6mg）を添加し、混合物を一晩攪拌する。有機溶媒を減
圧にて除去し、加熱し、残存する混合物を炭酸水素ナト
リウム（50ml）およびクロロホルム（3x50ml）間に分配
する。クロロホルム抽出物を合し、炭酸カリウム上でか
んそうし、濾過する。濾液を加熱および減圧により濃縮
する。該濃縮物を、トリエチルアミン（１％）を含有す
るヘキサン／酢酸エチル（2/1）で溶出するシリカゲル6
0（40 63μ）上のカラムクロマトグラフィーにを付
す。適当な画分をプールし、濃縮して３−エチルアミノ
−２−［（４−ｔ−ブチルカルバマート）−１−ピペラ
ジニル）ピペリジンを得る。
３−エチルアミノ−２−［（４−ｔ−ブチルカルバマー
ト）−１−ピペラジニル）ピペリジン（2.47g）、酢酸
エチル（67ml）および塩酸（3N、49ml）を合し、20-25
°で２時間攪拌する。TLCは出発物質を示さない。水酸
化カリウム（14g）および水（80ml）を添加する。有機
層を取り出し、クロロホルム（3x60ml）で抽出する。有
機層を合し、炭酸カリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を
濃縮して表記化合物を得る。NMR（CDCl3）1.25、1.50、
3.1、3.5、6.90および7.75δ 調製例A-48 ４−［３−（ジエチルアミノ）−２−ピリ
ジニル］ピペラジン 調製例A-47の一般的手法に従い、保護エチルアミン化合
物をさらなるアセトアルデヒドと反応させ、再び還元す
る以外は重要でない変形を行って、表記化合物を得る。
NMR（CDCl3）0.95、3.25、6.80、7.20および7.90δ 調製例A-49 ４−［4,6−ビス（２−ピリジニル）−1,
3,5−トリアジン−２−イル］−ピペラジン （米国特許第4351832号に従って調製した）４−ホルミ
ル−ピペラジンカルボキシイミダミド塩酸塩のエタノー
ル（4ml）およびエタノール性ナトリウムエトキシド
（1.4N、6.8ml）中混合物を15分間攪拌し、次いで、２
−シアノピリジン（2.08g）を添加する。混合物を常圧
で濃縮し、約200°で５時間加熱し、次いで、冷却し、
メタノール／塩化メチレン（30/70）で溶出するシリカ
ゲル上のクロマトグラフィーに付す。適当な画分をプー
ルし、濃縮して１−ホルミル４−［4,6−ビス（２−ピ
リジニル）−1,3,5−トリアジン−２−イル］ピペラジ
ンを得る。常法による該ホルムアミドの加水分解（調製
例A-14）により、表記化合物を得る。
調製例A-50 ４−［5,6−ビス（２−ピリジニル）−1,
2,4−トリアジン−３−イル］ピペラジン （米国特許第4351832号に従って調製した）４−ホルミ
ル−ピペラジンカルボキシイミダミド塩酸塩のエタノー
ル（4ml）およびエタノール性ナトリウムエトキシド
（1.4N、6.8ml）中混合物を15分間攪拌し、次いで、エ
タノール（3ml）中の無水ヒドラジン（0.32g）を添加す
る。混合物を25°で12時間攪拌し、次いで2,2'−ピリジ
ル（pyridil）（2.12g）を添加する。混合物を25°で12
時間攪拌し、濃縮する。残渣を塩化メチレン／メタノー
ル混合物で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィー
に付す。適当な画分をプールし、濃縮して１−ホルミル
４−［5,6−ビス（２−ピリジニル）−1,2,4−トリアジ
ン−３−イル］ピペラジンを得る。常法（調製例A-51）
による該ホルムアミドの加水分解により、表記化合物を
得る。
調製例A-51 ４−［2,6−ビス（２−ピリジニル）−４
−ピリミジニル］ピペラジン ［ジェイ・エイ・シイ・エス（J.A.C.S.）32、1591（19
67）に従って調製した］４−クロロ−2,6−ビス（２−
ピリジニル）ピリミジン（4.2g）、ピペラジン（13.44
g）およびエタノール（70ml）を還流下で２時間加熱す
る。混合物を放冷し、減圧下で溶媒を除去する。残渣を
クロロホルム（250ml）に溶解し、水（２回）で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して油を
得る。該油をエーテルから晶出させて表記化合物を得
る。融点159−161°;MS（m/e）318（M+） 調製例A-55 3,6−ビス（２−ピリジニル）−４−ピリ
ダジ４−ピリダシン 調製例A-56 ６−メトキシ−２−モルホリノ−４−（１
−ピペラジニル）−ピリミジン 2,4,6−シリクロロピリミジン（55g）、メタノール（50
ml）およびコリジン（50g）の溶液を乾燥テトラヒドロ
フラン（400ml）中で48時間加熱する。エーテルを添加
し、沈澱を収集する。該沈澱物をシリカゲル上のカラム
クロマトグラフィーに付して６−メトキシ−2,4−ジク
ロロピリミジンを得る。この生成物をTHF中のモルホリ
ンと混合し、20-25°で攪拌して６−メトキシ−２−モ
ルホリノ−４−クロロピリミジンを得る。該６−メトキ
シ−２−モルホリノ−４−クロロピリミジンをピリジン
中のピペラジンとともに60°で24時間加熱して表記化合
物を得る。
調製例A-57 ４−（３−クロロフェニル）ピペラジン ［65369-76-8］、アルドリッチ・カタログ、1986-7、12
518−０参照。
調製例A-58 ４−［３−（ジエチルアミノ）−２−ピリ
ジニル］ピペラジン １−［２−（３−エチルアミノ）ピリジニル］−４−
（ｔ−ブチルカルバマート）ピペラジン（5.38g）、ア
セトアルデヒド（5.0ml）およびメタノール（54ml）の
溶液にシアノホウ水素化ナトリウム（3.06g）を添加す
る。混合物を20−25°で10日間攪拌する。アセトアルデ
ヒド（5.0ml）を２、３、４および７日に添加する。シ
アノホウ水素化ナトリウム（3.06g）を３および７日に
添加する。10日後、TLCの測定では反応でさらなる変化
は起こらない。塩基性仕上処理（クロロホルム／炭酸水
素ナトリウム／硫酸マグネシウム）により、油を得る。
粗製残渣を再び前記反応条件に付す。５日後、前記した
ごとくに、反応物を仕上処理する。フラッシュクロマト
グラフィー（ヘキサン／酢酸エチル;5/1）による精製に
よって、表記化合物のカルバマートを得る。HMR（CDC
l3）0.98、1.49、3.21、3.35−3.65、6.82、7.16および
7.92δ;IR（純物）2974、1699、1577、1438、1234およ
び1172cm-1;MS（EI）m/e（相対パーセント）334（7
9）、205（64）、178（45）、162（56）、57（100）該
カルバマート（1.17g）、酢酸エチル（29.0ml）および
塩酸（3N、21.2ml）を20−25°で1.5時間攪拌する。水
酸化カリウム（8g）および水（30ml）を添加する。水性
仕上処理（クロロホルム／炭酸カリウム）により、表記
化合物を得る。IR（ヌジョール）2957、2925、1574、14
50、1249および776cm-1;NMR（CDCl3）0.96、3.16、3.15
-3.3、3.7-3.85、6.84、7.17および7.91δ:MS（EI、相
対パーセント）234（60）、178（66）、162（100）およ
び148（67） 調製例A-59 ４−（５−ジエチルアミノ−２−ピリジニ
ル）ピペラジン ２−クロロ−５−ニトロピリジン（25g）をアセトニト
リル（150ml）に溶解し、混合物を、ピペラジン（61.3
g）および炭酸カリウム（26.2g）のアセトニトリル（55
0ml）中攪拌懸濁液に30分間にわたって滴下する。反応
混合物を20-25°で16時間攪拌する。ロータリエバポレ
ーターで溶媒を除去し、残渣を塩化メチレン／水で希釈
する。有機層を分離し、水（２回）、食塩水で洗浄し、
炭酸カリウム上で乾燥し、濃縮して１−（５−ニトロ−
２−ピリジニル）−ピペラジンを得る。IR 3338、310
2、3068、1603、1570、1482、1347、1340、1320、1306
および1253cm-1 該ニトロ化合物（30.7g）をエタノール（500ml）に溶解
し、パラジウム／炭素（10％、10g）および塩酸（1.2
N、55ml）を添加し、混合物をパール装置（50psi）で４
時間水素化する。次いで、該混合物をセライトを通して
濾過し、濾液を蒸発乾固して油とする。残渣を飽和炭酸
水素ナトリウムおよびクロロホルム間に分配し、層を分
離し、水性層をクロロホルム（2x250ml）で再抽出し、
有機相を合し、炭酸カリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮
する。該水性相のpHを水酸化カリウムの添加によって11
まで上昇させ、混合物をクロロホルムで再抽出し、乾燥
し、濃縮して粗製５−アミノ化合物を得る。該水性層を
容積1/2まで濃縮し、過剰の塩化ナトリウムを添加し、
混合物をクロロホルムで再抽出する。抽出物を乾燥し、
濃縮してさらに５−アミノ化合物を得る。
該アミン（21g）、トリエチルアミン（17.9g）および塩
化メチレン（600ml）を０°まで冷却する。塩化メチレ
ン（200ml）中のジ−ｔ−ブチルジカルボネートを０°
にて30分間にわたって添加する。反応混合物を０°で１
時間攪拌し、20-25°まで加温する。反応混合物を飽和
炭酸水素ナトリウム（3x200ml）で洗浄し、炭酸カリウ
ム上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去して固形物を得る。
該固形物をエーテルに溶解し、混合物が濁るまで石油エ
ーテルを添加し、混合物をセライトを通して濾過し、濾
液を濃縮してピペラジン保護化合物を得る。
メタノール（25ml）中の該保護ピペラジン化合物（2.6
g）およびアセトアルデヒド（1.7g）を０°まで冷却す
る。シアノホウ水素化ナトリウム（0.62g）を一度に添
加する。冷却浴を取り除き、混合物を30°まで加温す
る。混合物を20-25°で２時間攪拌する。該メタノール
を減圧下で除去し、残渣を塩化メチレンおよび飽和炭酸
水素ナトリウム溶液間に分配する。相を分離し、有機相
を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して油を得る。
該油をシリカゲル上のHPLCによって精製する。MS（M+）
334 該油（2.1g）、塩酸（3N、42ml）および酢酸エチル（57
ml）を20-25°で１時間攪拌する。混合物を氷中で冷却
し、水酸化カリウム（20％）で塩基性化し（pH＝11）、
相を分離し、水性相を酢酸エチルで再び抽出する。合し
た抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、減圧下で濃縮して表記化合物を得る。NMR（CDCl3）
1.13、6.68、7.12および7.87δ 調製例A-60 4−［４−（５−エチルアミノ−６−ジエチ
ルアミノ）ピリミジニル］−ピペラジン ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（4.78g）および塩化メ
チレン（20ml）の溶液を１−［４−（５−アミノ−６−
ジエチルアミノ）ピリミジニル］ピペラジン（4.97
g）、塩化メチレン（70ml）、トリエチルアミン（3.33m
l）およびジメチルアミノピリジン（10mg）の混合物に
添加する。混合物を一晩攪拌する。塩基性仕上処理（炭
酸水素ナトリウム／塩化メチレン／硫酸マグネシウム）
およびフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸
エチル;2/1）による精製により、４−［４−（５−アミ
ノ−６−ジエチルアミノ）ピリミジニル］ピペラジンの
カルバマートを得る。MS（EI）350 該カルバマート（0.652g）、メタノール（13ml）および
アセトアルデヒド（2.1ml）の溶液にシアノホウ水素化
ナトリウム（0.300g）を添加する。混合物を20-25°で
１週間攪拌する。２日間隔で、同量のシアノホウ水素化
ナトリウムおよびアセトアルデヒドを添加する。濃縮お
よび塩基性仕上処理（クロロホルム／炭酸水素ナトリウ
ム／硫酸マグネシウム）およびフラッシュクロマトグラ
フィー（ヘキサン／酢酸エチル;2/1）により、表記化合
物のｔ−ブチルカルバマートを得る。MS（EI）378該表
記化合物のカルバマート（465mg）、酢酸エチル（9.5m
l）および塩酸（3N、7ml）を20-25°で２時間攪拌す
る。塩基性仕上処理（クロロホルム／固体水酸化ナトリ
ウム／硫酸マグネシウム）により、表記化合物を得る。
NMR（CDCl3）1.06、1.07、2.98、2.95-3.1、3.25、3.35
-3.45および8.16δ;MS（EI）278 調製例A-61 4−（５−アミノ−６−ジエチルアミノ）ピ
リミジニルピペラジン ０°にて、ジエチルアミン（4.0ml）およびアセトニト
リル（25ml）の溶液を、40分間にわたって、4,6−ジク
ロロ−５−ニトロ−ピリミジン（7.5g）、アセトニトリ
ル（150ml）および炭酸カリウム（6.41g）の混合物に添
加する。混合物を０°でさらに50分間攪拌し、次いで20
-25°まで加温する。16時間後、混合物を濾過し、残渣
をアセトニトリル（2x25ml）で洗浄する。
粗製濾液、ピペラジン（25.8g）および炭酸カリウム
（6.41g）を合し、還流下で６時間加熱する。20-25°へ
の冷却、塩基性仕上処理（炭酸水素ナトリウム／クロロ
ホルム／硫酸マグネシウム）およびフラッシュクロマト
グラフィー（クロロホルム／メタノール／水酸化アンモ
ニウム;200/10/1）の後、油を得、これを静置し、沈澱
させて５−ニトロ−６−ジエチルアミノ−４−ピペラジ
ニルピリミジンを得る。MS（CI、相対パーセント）281
（100）、265（13）、249（18）および234（71） ５−ニトロ−６−ジエチルアミノ−４−ピペラジニルピ
リミジン（0.980g）、エタノール（25ml）およびパラジ
ウム／炭素（10％、0.25g）を水素（50psi）に24時間暴
露する。混合物を濾過し、残存する固体をクロロホルム
／エタノールで洗浄する。合した濾液を減圧下で濃縮す
る。塩基性仕上処理（水性水酸化カリウム、クロロホル
ム、硫酸マグネシウム）により、固形物を得る。NMR（C
DCl3）1.11、2.95-3.05、3.15-3.4および3.29δ 調製例NA-1 8−メシルオキシ−１−オクタノール ピリジン（50ml）中のオクタンジオール（3.656g）を０
°で攪拌し、塩化メタンスルホニル（2.32ml）をゆっく
り添加する。混合物を継続して冷却しながら約２時間攪
拌し、次いで氷（200g）および塩酸（49ml）の混合物中
に注ぐ。次いで、混合物を加温し、酢酸エチル（2x100m
l）で抽出する。抽出物を合し、水、水性炭酸水素カリ
ウムおよび食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濃縮する。濃縮物をアセトン／塩化メチレン（5/95
および10/90）で溶出するシリカゲル（400g）上のクロ
マトグラフィーに付す。適当な画分をプールし、濃縮し
て表記化合物を得る。NMR（CDCl3）1.2-2.0、3.02、3.6
5および4.25δ 調製例NA-2 5−メシルオキシ−１−ペンタノール 調製例NA-1の手法に従い、適当なジオールで出発する以
外は重要でない変形を行って、表記化合物を得る。
調製例NA-3 6−メシルオキシ−１−ヘキサノール 調製例NA-1の手法に従い、適当なジオールで出発する以
外は重要でない変形を行って、表記化合物を得る。
調製例NA-4 10−メシルオキシ−１−デカノール 調製例NA-1の手法に従い、適当なジオールで出発する以
外は重要でない変形を行って、表記化合物を得る。
調製例NA-5 12−メシルオキシ−１−ドデカノール 調製例NA-1の手法に従い、適当なジオールで出発する以
外は重要でない変形を行って、表記化合物を得る。
調製例NA-6 8−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オ
キシ］−１−オクチン 20-25°にて、わずかに発熱を伴いつつ、リチウムアセ
チリドエチレンジアミン（4.9g）の攪拌混合物に６−
［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］−１−ブ
ロモヘキサン（2.0g）を添加する。混合物を一晩攪拌
し、次いで、氷および水性塩化アンモニウム中に注入
し、エーテル／ペンテンで抽出する。抽出物を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濃縮して表記化合物を得る。NMR
（CDCl3）1.3-2.5、3.3-4.1および4.7δ 調製例NA-7 4−（６−ブロモヘキシルオキシ）フェノー
ル ヒドロキノン（16.5g）、1,6−ジブロモヘキサン（7.32
g）およびエタノール（60ml）の混合物を水酸化カリウ
ム（85％、2.0g）およびエタノール（20ml）の溶液に３
−５分間にわたって滴下する。混合物を還流下で４時間
加熱し、次いで放冷する。溶液にシリカゲル（30g）を
添加し、減圧下でエタノールを除去する。残渣をシリカ
ゲル（200g）上のクロマトグラフィーに付し、酢酸エチ
ル／ヘキサン（33/67）で溶出して表記化合物を得る。
融点43-45°;MS（m/e）＝272、274（M+） 調製例NA-8 4−（５−ヨードペンチルオキシ）フェノー
ル 調製例NA-7の一般的手法に従い、1,5−ジヨードペンタ
ンで出発する以外は重要でない変形を行って、表記化合
物を得る。MS（m/e）＝306（M+） 調製例NA-9 4−（４−ヨードブチルオキシ）フェノール 調製例NA-7の一般的な手法に従い、1,4−ジヨードペン
タンで出発する以外は重要でない変形を行って、表記化
合物を得る。融点51-53°;MS（m/e）＝292（M+） 調製例NA-10 4−（６−ブロモヘキシルオキシ）アニソ
ール ４−メトキシフェノール（5.0g）、1,6,−ジブロモヘキ
サン（31ml）、炭酸カリウム（6.13g）およびアセトニ
トリル（50ml）の混合物を還流下で24時間加熱する。混
合物を20-25°まで放冷し、形成される少量の固形物を
収集し、クロロホルムに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去してジアリール
ヘキサン副生成物を得る。反応母液を減圧下で濃縮し、
1,6−ジブロモヘキサンを蒸留によって除去する（0.25m
mで沸点＝75°）。蒸留残渣をエーテル（50ml）に溶解
し、生成物を晶出させて表記化合物を得る。融点51.5-5
3°;MS（m/e）＝286、288（M+） 調製例NA-11 4−（６−ヒドロキシヘキシルオキシ）ア
ニソール ４−メトキシフェノール（8.7g）、炭酸カリウム（9.7
g）、６−クロロヘキサノール（9.55g）およびDMSO（80
ml）の混合物を120°で18時間攪拌する。減圧下でDMSO
の大部分を除去し、残渣をエーテル（400ml）および水
（400ml）間に分配する。エーテル相を水、食塩水で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去
して残渣を得、これをエーテルから晶出させて表記化合
物を得る。融点63-64°;MS（m/e）＝224（M+） 調製例NA-12 1,2−メチレンジオキシ−４−［３−メシ
ル ルオキシプロピル］ベンゼン 1,2−メチレンジオキシ−４−［３−ヒドロキシプロピ
ル］ベンゼン（10.0g）、塩化メタンスルホニル（6.33
g、4.28ml）およびトリエチルアミン（5.6g）の塩化メ
チレン（100ml）中溶液を０°で２時間攪拌する。反応
混合物を塩化メチレンおよび水性炭酸水素ナトリウム間
に分配する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮
する。残渣をアセトニトリル（100ml）に溶解する。
調製例NA-13 2−ブロモ−４−メトキシアセトフェノン アルドリッチ・ケミカル・カンパニーから購入可能であ
る。
調製例NA-14 4−［3,5−ジメチル−４−メトキシフェニ
ル］ブタノール 2,6−ジメチルアニソール（4.45g）、コハク酸無水物
（4.80g）および塩化アルミニウム（4.70g）のトルエン
（60ml）中混合物を20-25°で2.7時間攪拌する。塩化メ
チレン100ml分を溶解のために添加する。反応を６時間
行う。反応物を氷中に注ぎ、塩化メチレン−ジイソプロ
パノールで抽出する。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、濃縮し、減圧下で一晩乾燥して固
形物を得る。20-25°にて、この物質をTHF中、ボラン−
メチルスルフィド複合体（1.0M、38ml）とともに24時間
攪拌する。水性炭酸水素ナトリウム、塩化メチレンおよ
び水を添加する。ケトアルコール生成物を他の部分的に
還元された物質と合し、塩化メチレン中、過剰のボラン
−メチルスルフィド複合体で処理する。ケト酸フリーデ
ル・クラフツ・アダクトは過剰のボラン−メチルスルフ
ィド複合体で徹底的に還元すべきである。
調製例NA-15 4−［3,5−ジメチル−４−ヒドロキシフェ
ニル］ブタノール ４−［3,5−ジメチル−４−メトキシフェニル］ブタノ
ール（調製例NA-14、4.96g）、ボロントリブロミド（塩
化メチレン中1.0M、47ml）の塩化メチレン（200ml）中
溶液を−70℃で攪拌し、次いで４時間にわたって20-25
°まで加温する。反応物が室温に達するまで反応は開始
しない。反応混合物を塩化メチレンおよび水性炭酸水素
ナトリウム間に分配する。有機相を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、濃縮してフェノールを得るが、それは矛盾のな
いNMRを有していた。該フェノールの試料（5.00g）を塩
化メチレン（100ml）に溶解し、０°でトリエチルアミ
ン（6.28g）および塩化メタンスルホニル（7.09g）で処
理する。３時間後、反応混合物を塩化メチレンおよび水
性炭酸水素ナトリウム間に分配する。有機相を硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濃縮して表記混合物を得るが、それ
はビス−メシレートについて矛盾の無いNMRを有してい
た。
調製例NA-16 1−ブロモ−３−フェニルプロパン ［637-59-2］ 調製例NA-17 6−（４−メトキシフェノキシ）−１−ヨ
ードヘキサン ０°にて、６−（４−メトキシフェノキシ）−１−ヘキ
サノール（7.84g）のピリジン（88ml）中攪拌溶液に塩
化メタンスルホニル（3.2ml）をゆっくりと添加する。
混合物を１時間攪拌し、次いで氷（300g）および濃塩酸
（87ml）の混合物に注入する。混合物を約１時間攪拌
し、次いで濾過する。濾過ケーキを水で洗浄する。湿っ
た生成物を酢酸エチルに溶解し、溶液を食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して所望の化合
物のメシレートを得る。アセトン（400ml）中の該メシ
レートおよびヨウ化ナトリウム（28g）を還流下で１時
間攪拌し、次いで濾過する。濾過ケーキをアセトンで洗
浄する。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解する。
溶液をチオ亜硫酸ナトリウム（２％、水性）、食塩水で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して固体とす
る。該固体を塩化メチレンで溶出するシリカゲル（550
g）上のクロマトグラフィーに付す。適当な画分をプー
ルし、濃縮して表記化合物を得る。融点64-66° 調製例NA-18 8−（４−メトキシフェノキシ）−１−オ
クチン 調製例NA-6の一般的手法に従い、６−（４−メトキシフ
ェノキシ）−１−ヨードヘキサン（調製例NA-17）で出
発する以外は重要でない変形を行って、表記化合物を得
る。NMR（CDCl3）1.3-2.3、3.78、3.92および6.92δ 調製例NA-19 3−（3,5−ジメチル−４−ヒドロキシフェ
ニル）プロパノール ビスメシレート パートＩ−３−（3,5−ジメチル−４−ヒドロキシフェ
ニル）プロパノール 粉末化した水酸化カリウム（2.24g）のジメチルスルホ
キシド（20ml）中混合物に2,6−ジメチルフェノール
（1.22g）を添加する。次いで、３−ブロモプロパン
（2.42g）を添加し、20-25°で0.5時間攪拌する。混合
物を水（100ml）で希釈し、塩化メチレン（3x）で抽出
する。有機抽出物を水（2x）、次いで食塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して１−アリ
ルオキシ−2,6−ジメチルベンゼンを得る。１−アリル
オキシ−2,6−ジメチルベンゼン（1.4g）および１−メ
チル−２−ピロリジノン（3ml）の混合物を窒素下で６
時間還流する。反応混合物を冷却し、エーテルで希釈
し、塩酸（10％、2x）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、濃縮して３−（3,5−ジメチル−４−ヒドロキ
シ）プロペンを得る。
３−（3,5−ジメチル−４−ヒドロキシ）プロペン（1.6
g）の氷冷溶液にボラン−ジメチルスルフィド（10M）の
溶液を添加し、次いで０°で0.5時間、20-25°で0.5時
間攪拌する。次いで、反応物を水（3ml）でクエンチす
る。泡立ちがおさまった後、水性水酸化ナトリウム（20
％）の溶液をわずかにピンク色が出現するまで添加し、
次いで混合物に０°にて水性水酸化ナトリウム（30％、
1.3ml）を添加する。反応物を20-25°で一晩攪拌する。
混合物を水で希釈し、エーテルで抽出する。エーテル抽
出物を合し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濃縮する。濃縮物を酢酸エチル／ヘキサン（30/7
0）で溶出するシリカゲル（230−400メッシュ）上のフ
ラッシュクロマトグラフィーに付す。適当な画分をプー
ルし、濃縮して３−（3,5−ジメチル−４−ヒドロキシ
フェニル）プロパノールを得る。
パートII−３−（3,5−ジメチル−４−ヒドロキシフェ
ニル）プロパノール ビスメシレート ３−（3,5−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）プロ
パノール（0.85g）およびトリエチルアミン（1.6ml）の
塩化メチレン（10ml）中氷冷溶液にジクロロメタン（2m
l）中の塩化メタンスルホニル（1.2g）を滴下する。混
合物を0.5時間攪拌し、次いで炭酸水素ナトリウムの氷
冷水性溶液で希釈する。相を分離し、有機相を硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濃縮して３−（3,5−ジメチル−４
−ヒドロキシフェニル）プロパノール ビスメシレート
を得る。
調製例NA-20 3−（3,5−ジメチル−４−メトキシフェニ
ル）−１−プロパノール 15°にて、３−（3,5−ジメチル−４−ヒドロキシフェ
ニル）−１−プロペン（5.0g）を粉末水酸化カリウム
（7.98g）のジメチルスルホキシド（50ml）中混合物に
添加する。次いで、ヨードメタン（8.8g）を添加し、20
°以下で0.5時間攪拌する。反応混合物を氷／水中に注
入し、生成物をエーテル（3x）で抽出する。エーテル抽
出物を水（3x）、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、減圧下で濃縮して３−（3,5−ジメチル−４−
メトキシフェニル）−１−プロペンを得る。調製例NA-1
9の一般的手順によってボラン−ジメチルルスルフィド
で該「プロペン」を対応する「プロパノール」へ変換し
て表記化合物を得る。
調製例NA-21 2−（3,5−ジメチル−４−ヒドロキシフェ
ニル）−１−エタノール −78°にて、TLCによって出発物質がもはや検出されな
くなるまで、３−（3,5−ジメチル−４−ヒドロキシ）
−プロペン（調製例NA-19、パートＩ参照、3.77g）のメ
タノール（60ml）中溶液にオゾンを通気する。次いで、
−78°で該溶液に窒素を15分間通気する。ホウ水素化ナ
トリウム（1.0g）を少量ずつ慎重に添加し、次いで混合
物を20-25°まで加温する。反応物を塩化アンモニウム
の飽和水性溶液でクエンチする。混合物を塩酸で酸性化
し、生成物を塩化メチレン（5x）で抽出する。抽出物を
合し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃
縮する。濃縮物を酢酸エチル／ヘキサン（50/50）で溶
出するシリカゲル（230-400メッシュ）上のフラッシュ
クロマトグラフィーに付す。適当な画分をプールして表
記化合物を得る。
調製例NA-22 2−（3,5−ジメチル−４−メトキシフェニ
ル）−１−エタノール 調製例NA-21の一般的手順に従い、３−（3,5−ジメチル
−４−メトキシ）−プロペン（調製例NA-20）で出発す
る以外は重要でない変形を行って、表記化合物を得る。
調製例NA-23 6−（3,5−ジメチル−４−メトキシフェニ
ル）−１−ヘキサノール 約５°にて、2,6−ジメチルアニソール（12.0g）のクロ
ロホルム（100ml）中溶液に臭素を滴下する。５°にて
溶液を２時間攪拌し、次いで20-25°まで加温する。反
応混合物を氷−水中に注入し、相を分離する。クロロホ
ルム相を水、水性重亜硫酸ナトリウム、次いで水で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して3,5
−ジメチル−４−メトキシブロモベンゼンを得る。
20-25°にて、THF中の3,5−ジメチル−４−メトキシブ
ロモベンゼン（80g）を、マグネシウム屑（1.1g）、ヨ
ウ素の結晶およびTHF（25ml）の混合物に添加する。該
混合物を18時間還流する。グリニャール試薬を20-25°
まで冷却し、シクロヘキサノン（4.0g）のTHF（60ml）
中溶液を５分間にわたって添加する。該混合物を20-25
°で攪拌し、次いで６時間還流する。溶液を塩化アンモ
ニウムの飽和水性溶液でクエンチし、生成物をエーテル
（2x）で抽出する。エーテル抽出物を水、次いでセーラ
インで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、45°にて
減圧下で濃縮して所望のアルコールを得るが、その構造
はNMRによって支持される。20-25°にて、三酸化クロム
（18.4g）を氷酢酸（250ml）中の該アルコール（7.85
g）に少量ずつ添加する。35°までの温度上昇を伴う15
分間の誘導時間がある。時々水浴で冷却しつつ混合物を
28〜32°までの間に維持する。発熱が停止した後反応物
をさらに１時間攪拌し、次いで氷１中に注入する。生
成物をクロロホルム（3x）で抽出し、抽出物を水（100m
l）、次いでセーラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、濃縮する。濃縮物を水性水酸化ナトリウムに溶
解し、エーテル（2x）で洗浄する。水性塩基性相を冷却
し、活性炭で処理し、濾過し、塩酸（12N）で酸性化す
る。生成物をクロロホルム（2x）で抽出し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濃縮してケト酸を得る。
ボラン−テトラヒドロフラン（IN、40ml）をTHF（50m
l）中の該ケト酸（5.1g）の氷冷溶液にシリンジで注入
する。溶液を５°で0.5時間、次いで20-25°で20時間攪
拌する。該溶液を塩酸でクエンチする。相を分離し、水
性相をエーテルで抽出する。抽出物を水、次いでセーラ
インで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮す
る。パールビン中、濃縮物を酢酸（90ml）、無水アルコ
ール（20ml）および濃塩酸（6ml）に溶解する。木炭上
のパラジウム（10％、2.65g）を添加し、混合物に50psi
の水素を充填する。水素摂取は4.5時間後に終了する。
濾過によって触媒を除去し、エタノールで洗浄する。濾
液を減圧下で濃縮し、水で希釈し、生成物をエーテルで
抽出する。該エーテル抽出物を飽和炭酸水素ナトリウ
ム、水、セーラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濃縮する。該濃縮物（3.2g）を水酸化ナトリウム
（20％、25ml）およびメタノール（10ml）の混合物中で
１時間還流する。混合物を冷却し、次いでエーテル（2
x）で抽出する。該エーテル抽出物を水で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。
塩化メチレン（10ml）中の塩化メタンスルホニル（1.18
g）の溶液を、塩化メチレン（50ml）中の該濃縮物（2.1
g）、トリエチルアミン（1.7ml）の氷冷溶液に滴下す
る。混合物を攪拌し、次いで水、炭酸水素ナトリウム溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して表記
化合物を得る。
調製例NA-24 3−オキソ−１−シクロヘキセンブタナー
ル ４−クロロ−１−ブタノール（4.05g）およびTHF（40.0
ml）の溶液に、塩化ブチルマグネシウム（2.0M、20.0m
l）を20分間にわたって滴下する。得られた溶液を20分
間攪拌し、次いで、マグネシウム（1.46g）およびTHF
（5.0ml）の混合物に20分間にわたって滴下する。得ら
れた暖い混合物を３時間加熱還流し、氷浴中で冷却す
る。次いで、３−エトキシ−２−シクロヘキセン−１−
オン（5.39ml）およびTHF（20.0ml）の溶液を20分間に
わたって滴下する。得られた溶液を20-25°まで加温
し、２時間攪拌する。エーテルおよび塩酸（１％）を用
いる酸性仕上処理および酢酸エチル／ヘキサン（4/1）
で溶出するフラッシユクロマトグラフィーによる精製に
よって３−（４−ヒドロキシブチル）−シクロヘキサ−
２−エン−１−オンを油として得る。IR（純物）3413、
2942、1664、1600、1257、1185cm-1;MS（EI）m/e（相対
％）168（25）、123（25）、97（40）、82（36）、55
（44）、42（100） コレイ（Corey）、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahe
dron Letters）2647（1975）、の手法に従い、３−（４
−ヒドロキシブチル）−シクロヘキス−２−エン−１−
オン（539mg）、二クロム酸ピリジニウム（2.05g）およ
び塩化メチレン（8.0ml）の混合物を20-25°にて25時間
攪拌する。反応物をエーテルで希釈し、濾過し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濃縮して表記化合物を得る。IR
（純物）2950、1724、1666、1255、1193、888cm-1 調製例NA-25 3−オキソ−１−シクロヘキサナール 調製例NA-24の一般的主要に従い、６−クロロ−１−ヘ
キサノールを用いる以外は重要でない変形を行って、表
記化合物を得る。IR（純物）2938、1730、1667、1254、
1193cm-1 調製例NA-26 3−オキソ−１−シクロヘキセンプロパナ
ール ２−（２−ブロモエチル）−1,3,−ジオキサラン（14.8
g）およびTHF（76ml）の溶液を、マグネシウム（3.98
g）およびTHF（27.1ml）の混合物に35分間にわたって滴
下する。得られた混合物を20-25°にて1.5時間攪拌し、
氷浴中で０°まで冷却する。３−エトキシ−２−シクロ
ヘキセン−１−オン（8.45g）およびTHF（27.0ml）の溶
液を20分間にわたって滴下する。得られた溶液を０°で
１時間、および20〜25°で30分間攪拌する。エーテルお
よび塩酸（１％）を用いる酸性仕上処理ならびに酢酸エ
チル／ヘキサン（4/1〜1/0）で溶出するフラッシユクロ
マシグラフィーによる精製によって、３−（２−（1,3
−ジオキソラン−２−イル）エチル）シクロヘキス−２
−エン−１−オンを油として得る。IR（純物）2950、28
86、1667、1138cm-1 ３−（２−（1,3−ジオキソラン−２−イル）エチル）
シクロヘキサ−２−エン−１−オン（3.00g）、アセト
ン（60.0ml）および過塩素酸（3N、10.0ml）の溶液を20
〜25°にて４時間攪拌する。水性飽和炭酸水素ナトリウ
ム（150ml）を添加し、混合物を濃縮する。水性仕上処
理により、表記化合物を得る。IR（純物）2950、1720、
166、1257、1194、969、732cm-1 調製例NA-27 4−フェノキシ−１−ブロモブタン ［1200-03-9］ 実施例1 4−［4,6−ビス（１−ピロリジニル）−1,3,5
−トリアジン−２−イル］−１−ピペラジンヘキサノー
ル（II/A-45） アセトニトリル（165ml）中の６−ブロモヘキサノール
（0.905g）、2,6−ビス（１−ピロリジニル）−４−
（１−ピペラジニル）−1,3,5−トリアジン（PCT86/017
97号、調製例A-45、1.517g）、炭酸カリウム（0.346g）
およびヨウ化ナトリウム（0.075g）の混合物を還流下で
4.5時間攪拌する。混合物を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンおよび炭酸水素カリウム（1N）間に分配する。相を分
離し、有機相を水およびセーラインで洗浄し、次いで硫
酸ナトリウムを通して濾過し、濃縮する。残渣を、メタ
ノール／塩化メチレン（5/95）中で充填したシリカゲル
（230g）上のクロマトグラフィーに付す。５％メタノー
ル／塩化メチレン（3l）、続いて10％メタノール／塩化
メチレン（2l）で溶出を行う。50mlずつの画分を収集
し、画分61-78をプールし、濃縮して表記化合物を得
る。
実施例1A 4−［4,6−ビス（１−ピロリジニル）−1,3,5
−トリアジン−２−イル］−１−ピペラジンヘキサノー
ル メタンスルホン酸塩（II/A-45） ４−［4,6−ビス（１−ピロリジニル）−1,3,5−トリア
ジン−２−イル］−１−ピペラジンヘキサノール（実施
例１、1.22g）の塩化メチレン／エーテル（1/1、30ml）
中混合物をメタンスルホン酸（0.28g）のエーテル（15m
l）中溶液と混合する。該混合物を濃縮し、残渣をメタ
ノール／エーテルから２回晶出させて表記化合物を得
る。
実施例2-16 ＡおよびＢ欄についてはチャートＤを参照。
（ａ）所望のアルキルアミン（II）の非アミン部分に対
応する非アミンハライドもしくはメシレート（Ａ欄）お
よび（ｂ）所望のアルキルアミン（II）のアミン部分に
対応するアミン（Ｂ欄）で出発する以外は重要でない変
形を行い、実施例１の一般的な手法に従って、アルキル
アミン（II、Ｃ欄）を得る： 実施例2A-16A 実施例2-16のアルキルアミン（II）および適当な酸を用
いる以外は重要な変形を行い、実施例1Aの一般的手法に
従って、実施例2A-16Aの対応するアルキルアミンの塩
（II）を得る。
実施例17 3,6−ビス（２−ピリジニル）−４−ピリダジ
ンヘキサノール（II/A-55） ８−［（テトラヒドロフラン−２−イル）オキシ］−１
−オクチン（調製例NA-6、1.5g）および3,6−ビス（２
−ピリジニル）−1,2,4,5−テトラジン（1.68g）のトル
エン（50ml）中混合物を還流下で48時間加熱する。混合
物を濃縮し、残渣を、アセトン／塩化メチレン（20/8
0）中で充填したシリカゲル（200g）上のクロマトグラ
フィーに付す。アセトン／塩化メチレン（1/99の１お
よび20/80の3l）で溶出を行う。適当な画分をプールし
て表記化合物のテトラヒドロピラニルエーテルを得る。
この化合物（1.23g）のアセトン（45ml、メタノールが
好ましい）および塩酸（1N、5ml）中混合物を20-25°で
一晩放置する。混合物を濃縮し、エーテルで抽出する。
該抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して油と
する。該油をメタノール／塩化メチレン（5/95）で溶出
するシリカゲル（100g）上のクロマトグラフィーに付
す。適当な画分をプールして表記化合物を得る。
実施例17A 3,6−ビス（２−ピリジニル）−４−ピリダ
ジンヘキサノール 二塩酸塩 3,6−ビス（２−ピリジニル）−４−ピリダジンヘキサ
ノール（実施例17、0.167g）を、塩酸（２当量）を含有
する水（6ml）に溶解し、濾過し、凍結乾燥して表記化
合物を得る。
実施例18 ［４−（2,6−ビス（１−ピロリジニル）−４
−ピリミジニル）−１−ピペラジン］−６−ヒドロキシ
−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−２−カルボキシア
ミド（III/A-22） THF（10ml）中の６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチ
ルクロマン−２−カルボン酸（1.0g）を1,1′−カルボ
ニルジイミダゾール（0.64g）に数バッチで添加する。2
0-25°で混合物を30分間攪拌し、その時点で2,6−ビス
（１−ピロリジニル）−４−（１−ピペラジニル）ピリ
ミジン（調製例A-22、1.2g）のTHF（10ml）中スラリー
をゆっくりと該混合物に入れる。アミンの最後の少量を
THF（５〜10ml）で反応混合物に洗い入れる。混合物を1
8時間攪拌し、減圧下で溶媒を除去する。残渣をクロロ
ホルム（75ml）に溶解し、水（75ml）で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去して残渣を得
る。この物質を、ヘキサン中の50％酢酸エチルで溶出す
るシリカゲル（100g）上のフラッシュクロマトグラフィ
ーに付して固体を得、これを酢酸エチルから晶出させて
表記化合物を得る。
実施例19 ［４−（３−（Ｎ−エチルアミノ）ピリド−
２−イル）−ピペラジン−１−イル）−メチル］−６−
ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−２−カ
ルボキシアミド（III/A-47） ４−（３−（エチルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラ
ジン（調製例A-47）を用いる以外は重要でない変形を行
い、実施例18の一般的な手法に従って、表記化合物を得
る。
実施例20 ［４−（2,6−ビス（ピリジン−２−イル）ピ
リミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−６−ヒ
ドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−２−カル
ボキシアミド（III/A-51） ４−［2,6−ビス（２−ピリジニル）−４−ピリミジニ
ル］−ピペラジン（調製例A-51）を用いる以外は重要で
ない変形を行い、実施例18の一般的な手法に従って、表
記化合物を得る。
実施例21 2−［［４−（2,6−ビス（１−ピロリジニ
ル）−４−ピリミジニル］−１−ピペラジニル］メチ
ル］−3,4−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−１
−ベンゾピラン−６−オール（III/A-22） 25°にて、水素化リチウムアルミニウム（0.55g）およ
びTHF（50ml）の懸濁液に、［４−（2,6−ビス（１−ピ
ロリジニル）−４−ピリミジニル］−１−ピペラジン］
−６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−
２−カルボキシアミド（実施例18、3.5g）のTHF（50m
l）中溶液を20-30分間にわたって滴下する。混合物を20
-25°にて18時間攪拌し、０°まで冷却し、30分間攪拌
しながら水（0.6ml）、水性水酸化ナトリウム（10％、
0.6ml）および水（1.5ml）で滴下処理する。混合物をセ
ライトを通して濾過し、固体を酢酸エチル（50ml、2x）
で洗浄し、合した洗液および濾液を減圧下で濃縮する。
残渣を塩化メチレン（150ml）に溶解し、水で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去する。
残渣を酢酸エチル中のヘキサン（33/67）で溶出するシ
リカゲル（100g）上のフラッシュクロマトグラフィーに
付し、エーテルおよびヘキサンからの晶出の後に表記化
合物を得る。
実施例22 2−［［４−［３−（エチルアミノ）−２−ピ
リジニル］−１−ピペラジニル］−メチル］−3,4,−ジ
ヒドロ−2,5,7,8−テトロメチルベンゾピラン−６−オ
ール（III/A-47） ［４−（３−（Ｎ−エチルアミノ）ピリド−２−イル）
−ピペラジン−１−イル）メチル］−６−ヒドロキシ−
2,5,7,8−テトラメチルクロマン−２−カルボキシアミ
ド（実施例19）で出発する以外は重要でない変形を行
い、実施例21の一般的な手法に従って、表記化合物を得
る。
実施例22A 2−［４−３（Ｎ−エチルアミノ）ピリド−
２−イル）−ピペラジン−１−イル）−メチル］−６−
ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン塩酸塩（I
II-47） 該塩化水素付加塩は、塩化水素のエーテル中飽和溶液
の、２−［４−３（Ｎ−エチルアミノ）ピリド−２−イ
ル）−ピペラジン−１−イル）メチル］−６−ヒドロキ
シ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン（実施例22）への
付加によって調製した。減圧下で溶媒を除去し、該物質
をメタノールから晶出させて部分的に水和した表記化合
物を得る。
実施例23 2−［４−（（2,6−ビスピリド−２−イル）
ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチ
ル］−６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマ
ン（III/A-51） ６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−２
−カルボン酸（5.0g）、メタノール（100ml）およびｐ
−トルエンスルホン酸（5mg）の混合物を18時間加熱還
流する。混合物を20-25°まで冷却し、固体を収集し、
エーテルで洗浄し、乾燥してメチル−６−ヒドロキシ−
2,5,7,8−テトラメチルクロマン−２−カルボキシレー
トを得る。０°にて、THF（50ml）中のメチル−６−ヒ
ドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−２−カル
ボキシレートを15〜20分間にわたって水素化リチウムア
ルミニウム（1.58g）のTHF（50ml）中懸濁液に滴下す
る。混合物を０°で30分間、次いで20-25°で18時間攪
拌する。混合物を０°まで冷却し、酢酸エチル（10m
l）、水（1.6ml）、水性水酸化ナトリウム（15％、1.6m
l）、次いで水（4.8ml）の滴下によってクエンチする。
混合物を０°で30分間攪拌し、次いで濾過する。固体を
THF（25ml、2x）で洗浄する。合した洗液および濾液を
減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（150ml）に溶解
し、水（100ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、減圧下で溶媒を除去して固体とする。該固体（3.0
g）、ピリジン（3ml）およびクロロホルム（15ml）の混
合物を０°まで冷却する。この混合物に塩化ｐ−トルエ
ンスルホニル（3.6g）を少量ずつ添加する。混合物を15
°で３日間放置し、次いで、クロロホルム（50ml）を添
加する。混合物を水（100ml）、塩酸（５％、100ml）で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を除
去して粗製トシレート（5.0g）を得る。該粗製トシレー
トをピペラジン（21.5g）とともに120°で５時間加熱す
る。混合物を冷却し、ジクロロメタン（150ml）および
水（100ml）間に分配する。相を分離し、有機相を水（1
00ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で
溶媒を除去して油を得る。この物質をアンモニア、メタ
ノール、酢酸エチル（0.5/4.5/95）で溶出するシリカゲ
ル（200g）上のフラッシュクロマトグラフィーに付す。
適当な画分をプールし、濃縮して残渣を得る。残渣（0.
3g）、クロロジピリジニルピリミジン（ジェイ・エイ・
シイ・エス（J.A.C.S.）、32、1591（1967）、0.27
g）、炭酸カリウム（0.14g）およびアセトニトリル（15
ml）の混合物を２日間加熱還流する。減圧下で溶媒を除
去し、残渣を塩化メチレン（30ml）および水（30ml）間
に分配する。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、減圧下で溶媒を除去して固体を得る。この物質
をアンモニア、メタノール、酢酸エチル（1/9/90）で溶
出するフラッシュクロマトグラフィーに付し、酢酸エチ
ルからの晶出の後、表記化合物を得る。
実施例24 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）４−
［［４−［２−［４−（2,6−ビス（１−ピロリジニ
ル）−４−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］エチ
ル］−１−ピペラジニル］メチル］フェノール（I/A-5
3） ０°にて、塩化メタンスルホニル（0.29g）の塩化メチ
レン（5ml）中溶液を４−［［3,5−ビス（1,1−ジメチ
ルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチル］−１−
ピペラジンエタノール（0.8g）、トリエチルアミン（0.
25g）および塩化メチレン（10ml）の攪拌溶液に滴下す
る。混合物を０°で30分間、次いで20〜25°で１時間攪
拌する。混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、減圧下で溶媒を除去して油を得る。該油をメタノー
ル／酢酸エチル（5/95）で溶出するシリカゲル（60g）
上のフラッシュクロマトグラフィーに付す。適当な画分
をプールし、濃縮して所望のメシレートを得る。アセト
ニトリル（5ml）、2,6−ビス（１−ピロリジニル）−４
−（１−ピペラジニル）−ピリミジン（0.3g）および炭
酸カリウム（0.13g）を該メシリートに添加する。混合
物を４時間加熱還流し、冷却し、減圧下で溶媒を除去す
る。残渣を塩化メチレン（25ml）に溶解し、水で洗浄
し、炭酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去し
て残渣を得、これを酢酸エチル／ヘキサン（33/67）で
溶出するシリカゲル（610g）上のフラッシュクロマトグ
ラフィーに付して表記化合物を得る。
実施例24A 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）４−
［［４−［２−［４−（2,6−ビス（１−ピロリジニ
ル）−４−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］エチ
ル］−１−ピペラジニル］メチル］フェノール フマー
ル酸塩（1:1） 該フマール酸は、フマール酸（84g）をメタノール中の
2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−［［４−［２
−［４−（2,6−ビス（１−ピロリジニル）−４−ピリ
ミジニル）−１−ピペラジニル］エチル］−１−ピペラ
ジニル］メチル］フェノール（実施例24）の付加して表
記化合物を得ることによって調製する。
実施例25 4−［４−［６−（４−メトキシフェノキシ）
ヘキシル］−１−ピペラジニル］−2,6−ビス（１−ピ
ロリジニル］ピリミジン（I/A-22） 塩化ｐ−トルエンスルホニル（2.34g）を予め約15°ま
で冷却した４−（６−ヒドロキシヘキシルオキシ）アニ
ソール（調製例NA-11、2.5g）のピリジン（25ml）中混
合物に添加する。混合物を約−25°で24時間放置し、次
いで、４時間で20-25°まで加温する。混合物をエーテ
ル（200ml）に溶解し、冷塩酸（10％、200ml）で洗浄す
る。相を分離し、エーテル相を水、飽和炭酸水素ナトリ
ウム、セーラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、減圧下で溶媒を除去して粗製トシレートを得る。こ
のトシレート（0.64g）に2,6−ビス（１−ピロリジニ
ル）−４−（１−ピペラジニル）ピリミジン（調製例A-
22、0.56g）、炭酸カリウム（260mg）およびアセトニト
リル（20ml）を添加する。混合物を2.5時間加熱還流
し、減圧下で溶媒を除去する。残渣をクロロホルム（75
ml）および水（75ml）間に分配する。有機相を硫酸ナト
リウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去して固体を得、
これを酢酸エチルから晶出させて表記化合物を得る。
実施例26 N−エチル−２−［４−［６−（４−メトキシ
フェノキシ）ヘキシル］−１−ピペラジニル］−３−ピ
リジンアミド（I/A-47） トシレート（調製例25、0.66g）、４−［３−（エチル
アミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン（調製例A-47、
1.2g）、炭酸カリウム（0.44g）およびアセトニトリル
（10ml）の混合物を2.5時間加熱還流する。減圧下で溶
媒を除去し、残渣をクロロホルム（30ml）および水（30
ml）間に分配する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、減圧下で溶媒を除去して油を得る。該油を酢酸エチ
ルで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ
ィーに付す。適当な画分をプールして表記化合物を得
る。
実施例26A N−エチル−２−［４−［６−（４−メトキ
シフェノキシ）ヘキシル］−１−ピペラジニル］−３−
ピリジンアミン フマール酸塩 Ｎ−エチル−２−［４−［６−（４−メトキシフェノキ
シ）ヘキシル］−１−ピペラジニル］−３−ピリジンア
ミド（実施例26）をメタノール（10ml）に溶解し、フマ
ール酸（0.24g）を添加し、混合物を20-25°で30分間放
置する。混合物をエーテルで濁化させ、約15°で晶出さ
せて表記化合物を得る。
実施例27-39 ＡおよびＢ欄についてはチャートＥを参照。
Ａ欄の非アミン（NA−＃）およびＢ欄のアミン（Ａ−
＃）で出発する以外は重要でない変形を行い、実施例25
および26の一般的な手法に従って、対応するＣ欄の芳香
族アミン（Ｉ）を得る： 実施例40 4−［２−［４−（2,6−ビス（１−ピロリジ
ニル）−４−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］エト
キシ］フェノール ドライアイス／アセトン中で予め−78°まで冷却した塩
化オキサリル（2.0ml）およびジクロロメタン（20ml）
の攪拌溶液に、DMSO（3.4ml）および塩化メチレン（5m
l）の溶液を５分間にわたって滴下する。混合物を−78
°で５分間攪拌し、次いで氷浴中で０°まで加温する。
該混合物に４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェノール
（1.54g）の塩化メチレン（15ml）中溶液を10〜15分間
にわたって滴下する。混合物を０°で30分間攪拌し、ト
リエチルアミン（7ml）を滴下し、混合物を20〜25°ま
で加温する。混合物を塩化メチレン（25ml）で希釈し、
塩酸（５％、50ml）で、水（50ml）で２回洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去して油を
得、これを酢酸エチル／ヘキサン（33/67）で溶出する
シリカゲル（25g）上のフラッシュクロマトグラフィー
に付して４−ヒドロキシフェニルアセトアルデヒドを
得、直ちに2,6−ビス（１−ピロリジニル）−４−（１
−ピペラジニル）ピリミジン（調製例A-22、0.79g）お
よびメタノール（10ml）を添加する。該混合物にシアノ
ホウ水素化ナトリウム（0.16g）を添加し、混合物を20
〜25°で18時間攪拌する。０°にて、混合物を塩酸（10
％、10ml）で処理し、減圧下でメタノールを除去する。
残渣を酢酸エチル（50ml）および水（40ml）間に分配す
る。０°にて、水性相を水酸化カリウム（45％）でpH8
とし、次いで塩化メチレン（2x50ml）で抽出する。合し
た抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を
除去してフォーム状物を得、これをヘキサン／酢酸エチ
ル（33/67）で溶出するシリカゲル（35g）上のフラッシ
ュクロマトグラフィー付して表記化合物を得る。
実施例41 １−［４−（４−メトキシ−3,5−ジメチル
フェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−４−［2,6−
（ビス（１−ピロリジニル））ピリミジニル−４−イ
ル）ピペラジン］ （I/A-22） クロロアセトン（1.00g）、2,4−ビス（１−ピロリジ
ノ）−４−（１−ピペラジニル）ピリミジン（調製例A-
22、3.02g）および炭酸カリウム（1.32g）の混合物をア
セトニトリル（50ml）中で24時間撹拌する。反応混合物
を塩化メチレンおよび水性炭酸水素ナトリウム間に分配
する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。
残渣を２〜３％メタノール／塩化メチレンで溶出するシ
リカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して矛
盾のないNMRを有する2,4−ビス（１−ピロリジノ）−４
−（１−ピペラジニル）ピリミジンのメチルケトン誘導
体を得る。
2,6−ジメチル−４−ブロモアニソール（1.62g）および
粉末マグネシウム（181mg）の混合物を乾燥THF（20ml）
中で６時間還流する。この混合物を乾燥THF（20ml）中
の該メチルケトン誘導体の溶液に添加する。混合物を35
°で18時間攪拌する。反応混合物を塩化メチレンおよび
水性炭酸水素ナトリウム間に分配する。有機相を硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、濃縮する。残渣を２〜３％メター
ル／塩化メチレンで溶出するシリカゲル上のフラッシュ
クロマトグラフィーに付して表記化合物を得る。
実施例42 １−［４−（４−メトキシ−3,5−ジメチル
フェニル）ブチル）］−４−（2,6−ビス（１−ピロリ
ジニル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン （I/A-2
2） ４−［3,5−ジメチル−４−メトキシフェニル）］ブタ
ノール（600mg）、塩化メタンスルホニル（490mg）およ
びトリエチルアミン（460mg）の塩化メチレン中溶液を
０°で１時間攪拌する。反応混合物を塩化メチレンおよ
び水性炭酸水素ナトリウム間に分配する。有機相を硫酸
ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。残渣をアセトニトリ
ル（60ml）に溶解し、2,4−ビス（１−ピロリジノ）−
４−（１−ピペラジニル）ピリミジン（調製例A-22、1.
73g）および炭酸カリウム（0.57g）で処理する。該反応
を20〜25°で一晩、次いで、50°で３時間行う。反応混
合物を塩化メチレンおよび水性炭酸水素ナトリウム間に
分配する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮す
る。残渣をメタノール／塩化メチレン（4/96）で溶出す
るシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して油を得
る。
実施例42A １−［４−（４−メトキシ−3,5−ジメチル
フェニル）ブチル）］−４−（ビス（１−ピロリジニ
ル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン メタンスルホ
ン酸塩 １−［４−（４−メトキシ−3,5−ジメチルフェニル）
ブチル）］−４−（2,6−ビス（１−ピロリジニル）ピ
リミジン−４−イル）ピペラジン（実施例42）をTHF中
のメタンスルホン酸（180mg）で処理して表記化合物を
得る。
実施例42′ １−［４−（４−メトキシ−3,5−ジメチ
ルフェニル）ブチル）］−４−（ビス（１−ピロリジニ
ル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン ０°にて、４−［3,5−ジメチル−４−メトキシフェニ
ル）］ブタノール（1.26g）を塩化メチレン（15ml）中
の塩化メタンスルホニル（0.57ml）およびトリエチルア
ミン（0.73g）で処理する。混合物を冷水および塩化メ
チレン間に分配する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濃縮する。残渣をアセトニトリル（20ml）中の2,4
−ビス（１−ピロリジノ）−４−（１−ピペラジニル）
ピリミジン（調製例A-22、2.00g）、炭酸カリウム（0.9
60mg）およびヨウ化カリウム（400mg）とともに20時間
攪拌する。反応混合物を塩化メチレンおよび水性炭酸水
素ナトリウム間に分配する。有機相を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、濃縮する。残渣をメタノール／塩化メチレン
（2/98）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィー
に付して表記化合物を得るが、これは放置すると結晶化
する。
実施例42B １−［４−（４−メトキシ−3,5−ジメチル
フェニル）ブチル）］−４−（ビス（１−ピロリジニ
ル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン 二塩酸塩 １−［４−（４−メトキシ−3,5−ジメチルフェニル）
ブチル）］−４−（ビス（１−ピロリジニル））ピリミ
ジン−４−イル）ピペラジン（実施例42′）をアセトン
に溶解し、塩化水素ガスを飽和した過剰のエーテルで処
理する。塩を濾過し、エーテルでトリチュレートし、減
圧下で乾燥して表記化合物を得る。
実施例43 ２−［４−（４−（3,5−ジメチル−４−メ
トキシフェニル）ブチル）ピペラジニル−１−イル］−
Ｎ−エチル−３−ピリジンアミン （I/A-47） ４−［３−（エチルアミン）−２−ピリジニル］ピペラ
ジン（調製例A-47、1.00g）で出発する以外は重要でな
い変形を行い、実施例42′の一般的手法に従って、表記
化合物を得る。
実施例43A ２−［４−（４−（3,5−ジメチル−４−メ
トキシフェニル）ブチル）ピペラジニル−１−イル］−
Ｎ−エチル−３−ピリジンアミン 二塩酸塩（I/A-47） ２−［４−（４−（3,5−ジメチル−４−メトキシフェ
ニル）ブチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−エチル−
３−ピリジンアミンを（実施例43）をエーテル／アセト
ンに溶解し、塩化水素ガスを飽和した過剰のエーテルで
処理する。塩を濾過し、減圧下で乾燥して表記化合物を
得る。
実施例44 ２−［４−（４−（3,5−ジメチル−４−ヒ
ドロキシフェニル）ブチル）ピペラジン−１−イル］−
Ｎ−エチル−３−ピリジンアミン （I/A-47） アセトニトリル（50ml）中の４−［2,6−ジメチル−１
−ヒドロキシ−４−フェニル］ブタノール（調製例NA-1
5、4,22g）を４−［３−（エチルアミノ）−２−ピリジ
ニル］−ピペラジン（調製例A-47、2.68g）、炭酸カリ
ウム（1.72g）およびヨウ化カリウム（0.8g）で処理す
る。反応物を50°で20時間加熱する。反応混合物を塩化
メチレンおよび水性炭酸水素ナトリウム間に分配する。
有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。残渣を
メタノール／塩化メチレン（3/97）で溶出するシリカゲ
ル上のクロマトグラフィーに付してフェノールＯ−メシ
レートアルキル化生成物を得る。50°にて、該Ｏ−メシ
レートをメタノール（60ml）中の水酸化ナトリウム（50
％、11ml）で10時間加水分解する。（炭酸カリウム、メ
タノールおよび水は該Ｏ−メシレートを加水分解しな
い）。混合物を塩酸で酸性とし、次いで水性炭酸水素ナ
トリウムで中性とする。混合物を塩化メチレンで抽出す
る。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して矛盾
のないNMRを有する表記化合物を得る。
実施例44A ２−［４−（４−（3,5−ジメチル−４−ヒ
ドロキシフェニル）ブチル）ピペラジン−１−イル］−
Ｎ−エチル−３−ピリジンアミン 二塩酸塩 ２−［４−（４−（3,5−ジメチル−４−ヒドロキシフ
ェニル）ブチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−エチル
−３−ピリジンアミンを酢酸エチルに溶解し、塩化水素
ガスを飽和した過剰のエーテルで処理する。塩を濾過
し、減圧下で乾燥して表記化合物を得る。
実施例45 １−［４−（４−ヒドロキシ−3,5−ジメチ
ルフェニル）ブチル）］−４−（ジ（１−ピロリジニ
ル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン （I/A-22） 2,4−ビス（１−ピロリジノ）−４−（１−ピペラジニ
ル）ピリミジン（調製例A-22、3.93g）で出発する以外
は重要でない変形を行い、実施例44の一般的な手法に従
って、表記化合物を得る。
実施例45A １−［４−（４−ヒドロキシ−3,5−ジメチ
ルフェニル）ブチル）］−４−ジ（１−ピロリジニル）
ピリミジン−４−イル）ピペラジン二塩酸塩 １−［４−（４−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニ
ル）ブチル）］−４−（ジ（１−ピロリジニル）ピリミ
ジン−４−イル）ピペラジン（実施例45）を酢酸エチル
に溶解し、塩化水素ガスを飽和した過剰のエーテルで処
理する。塩を濾過し、減圧下で乾燥して表記化合物を得
る。
実施例46 １−（４−メトキシフェノキシ）−６−［3,
6−ビス（２−ピリジニル）−４−ピリダジニル］−ヘ
キサン （I/A-55） ８−（４−メトキシフェノキシ）−１−オクチン（調製
例NA-18）で出発する以外は重要でない変形を行い、実
施例17の一般的手法に従って、表記化合物を得る。
実施例47 2,6−ジメチル−４−［３−（2,4−ビス（１
−ピロリジニル）−６−ピリミジニル）ピペラジニル）
プロピルフェノール （I/A-22） パート−Ｉ 2,6−ジメチル−４−［３−（2,4−ビス
（１−ピロリジニル）−６−ピリミジニル）ピペラジニ
ル）プロピルフェノール Ｏ−メシレート ３−（3,5−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）プロ
パノールビスメシレート（調製例NA-19、1.1g）、ヨウ
化カリウム、粉末炭酸カリウム（1.38g）および2,4−ビ
ス（１−ピロリジノ）−４−（１−ピペラジニル）ピリ
ジニウム（調製例A-22、1.61g）のアセトニトリル（50m
l）中混合物を72時間還流する。混合物を冷却し、水お
よび塩化メチレンで希釈する。相を分離し、有機相を水
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。濃縮
物をメタノール／クロロホルム（2.5/97.5）で溶出する
シリカゲル（230−400メッシュ）上のフラッシュクロマ
トグラフィーに付す。適当な画分をプールして該メシレ
ートを得る。
パートII 2,6−ジメチル−４−［３−（2,4−ビス（１
−ピロリジニル）−６−ピリミジニル）ピペラジニル）
プロピルフェノール 水性水酸化ナトリウム（25％、10ml）およびメタノール
（20ml）中の2,6−ジメチル−４−［３−（2,4−ビス
（１−ピロリジニル）−６−ピリミジニル）ピペラジニ
ル）プロピルフェノールＯ−メシレート（パートＩ、1.
0g）を窒素下、50°で20時間攪拌する。混合物を冷却
し、メタノールを減圧下で除去する。水性相を塩酸（10
％）で酸性化し、次いで、水性炭酸水素ナトリウムでpH
を８に調整する。生成物を塩化メチレン（2x）で抽出す
る。抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濃縮する。濃縮物をエーテル／ヘキサンから晶出させて
表記化合物を得る。
実施例47A 2,6−ジメチル−４−［３−（2,4−ビス
（１−ピロリジニル）−６−ピリミジニル）ピペラジニ
ル）プロピルフェノール 0.25水和物 実施例48 ４−［３−（４−（Ｎ−エチルアミノ）ピリ
ジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロピル］−
2,6−ジメチルフェノール（I/A-47） ４−［３−（エチルアミノ）−２−ピリジニル］−ピペ
ラジン（調製例A-47）を使用する以外は重要でない変形
を行い、実施例47（パートＩおよびII）の一般的手法に
従って、表記化合物を得る。
実施例49 2,6−ビス（１−ピロリジニル）−４−［４
−（３−（3,5−ジメチル−４−メトキシフェニル）プ
ロピル）ピペラジニル］ピリミジン（I/A-22） （メシレートを１当量のみ用いる以外は）調製例NA-19
パート−IIおよび実施例47パート−Ｉの一般的手法に従
い、かつ３−（3,5−ジメチル−４−メトキシフェニ
ル）−１−プロパノール（調製例NA-20）および2,4−ビ
ス（１−ピロリジノ）−４−（１−ピペラジニル）ピリ
ミジン（調製例A-22）で出発する以外は重要でない変形
を行って、表記化合物を得る。
実施例50 Ｎ−メチル−２−［４−［３−（４−メトキ
シ−3,5−ジメチルフェニル）プロピル］−１−ピペラ
ジニル］−３−ピリジンアミン（I/A-47） ４−［３−（エチルアミノ）−２−ピリジニル］−ピペ
ラジン（調製例A-47）で出発する以外は重要でない変形
を行い、実施例49の一般的な手法に従って、表記化合物
を得る。
実施例51 ４−［２−［４−（2,6−ビス（１−ピロリ
ジニル）−４−ピリミジニル−１−ピペラジニル］エチ
ル］−2,6−ジメチルフェノール（I/A-22） ２−（3,5−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−１
−エタノール（調製例NA-21）および2,4−ビス（１−ピ
ロリジノ）−４−（１−ピペラジニル）ピリミジン（調
製例A-22）で出発する以外は重要でない変形を行い、調
製例NA-19パート−IIおよび実施例47の一般的手法に従
って、表記化合物を得る。
実施例52 ４−［２−［４−［３−（エチルアミノ）−
２−ピリジニル］−１−ピペラジニル］−エチル］−2,
6−ジメチルフェノール（I/A-47） ２−（3,5−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−１
−エタノール（調製例NA-21）および４−［３−（エチ
ルアミノ）−２−ピリジニル］−ピペラジン（調製例A-
47）で出発する以外は調製例NA-19パートIIおよび実施
例47の一般的手法に従い表記化合物を得る。
実施例53 ４−［ビス−（１−ピロリジニル）−４−ピ
リミジニル］−１−［２−（6,7−ジメトキシ−イソク
ロミル）エト−１−イル（V/A-22） 6,7−ジメトキシ−１−［２−クロロエチル］イソクロ
マン（2.58g）、2,4−ビス（１−ピロリジノ）−４−
（１−ピペラジニル）ピリミジン（調製例A-22,3.02
g）、炭酸カリウム（1.32g）およびヨウ化カリウム（0.
88g）の乾燥アセトニトリル（40ml）中溶液を50°で20
時間攪拌する。反応混合物を塩化メチレンおよび水性炭
酸水素ナトリウム間に分配する。有機相を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、濃縮する。残渣をメタノール／塩化メチ
レン（3/97）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフ
ィーに付して表記化合物を得る。
実施例54 2,4−ビス−（１−ピロリジニル）−６−
［４−［２−［２−［（1,3,4,5−テトラヒドロ−7,8−
ジメトキシ−２−ベンゾオキセピン−１−イル）メトキ
シ］エトキシ］−エチル］−１−ピペラジニル］ピリミ
ジン（V/A-22） 7,8−ジメトキシ−１−［CH2−Ｏ−CH2CH2−Ｏ−CH2CH2
Cl］ベンゾオキセピン（250mg）を用いる以外は決定的
でない変形を行い、実施例53の一般的な手法により表記
化合物を得る。
実施例55 ４−［３−エチルアミノ−２−ピリジニル］
−１−［２−［6,7−ジメトキシイソクロミル］エト−
１−イル］ピペラジン（V/A-47） ４−［３−（エチルアミノ）−２−ピリジニル］−ピペ
ラジン（調製例A-47）で出発する以外は実施例53の一般
的な手法に従い決定的でない変形を行って表記化合物を
得る。
実施例56 ４−［４−［２−（４−メトキシ−3,5−ジ
メチルフェニル）エチル］−１−ピペラジニル］−2,6
−ビス（１−ピロリジニル）ピリミジン （I/A-22） ２−（3,5−ジメチル−４−メトキシフェニル）−１−
エタノール（調製例NA-22）および2,4−ビス（１−ピロ
リジノ）−４−（１−ピペラジニル）ピリミジン（調製
例A-22）で出発する以外は実施例49の一般的手法に従
い、重要でない変形を行って、表記化合物を得る。
実施例57 Ｎ−エチル−２−［４−［２−（４−メトキ
シ−3,5−ジメチルフェニル）エチル］−１−ピペラジ
ニル］−３−ピリジンジアミン（I/A-47） ２−（3,5−ジメチル−４−メトキシフェニル）−１−
エタノール（調製例NA-22）および４−［３−（エチル
アミノ）−２−ピリニジル］−ピペラジン（調製例A-4
7）で出発する以外は実施例49の一般的手法に従い、重
要でない変形を行って、表記化合物を得る。
実施例58 2,6−ビス（１−ピロリジニル）−４−［４
−（６−（3,5−ジメチル−４−メトキシ）フェニル）
ヘキシル］−１−ピペラジニル］ピリミジン（I/A-22） ６−（3,5−ジメチル−４−メトキシフェニル）−１−
ヘキサノールメシレート（調製例NA-23）および2,4−ビ
ス（１−ピロリジノ）−４−（１−ピペラジニル）ピリ
ミジン（調製例A-22）で出発する以外は実施例47−パー
トＩの一般的な手法に従い、重要でない変形を行って、
表記化合物を得る。
実施例59 ２−［４−（６−（3,5−ジメチル−４−メ
トキシフェニル）ヘキシル）ピペラジニル−Ｎ−エチル
−３−ピリジンアミン（I/A-47） ６−（3,5−ジメチル−４−メトキシフェニル）−１−
ヘキサノールメシレート（調製例NA-23）および４−
［３−（エチルアミノ）−２−ピリジニル］−ピペラジ
ン（調製例A-47）で出発する以外は実施例47−パートＩ
の一般的な手法に従い、重要でない変形を行って、表記
化合物を得る。
実施例60 ３−［６−（４−（３−（エチルアミノ）ピ
リジン−12−イル）ピペラジン−１−イル）ヘキシル］
シクロヘキサ−２−エン−１−オン （IV/A-47） ボーチ（Borch）、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサイェティ（J.Am.Chem.Soc.）、93、2397
（1971）の手法により、３−オキソ−１−シクロヘキサ
ナール（調製例NA-25、405mg）、４−［３−（エチルア
ミノ）−２−ピリジニル］−ピペラジン（調製例A-47、
495mg）およびメタノール（4.20ml）の溶液にシアノホ
ウ水素化ナトリウム（144mg）を添加する。20−25°で1
6時間攪拌した後、酢酸（２滴）およびシアノホウ水素
化ナトリウム（40mg）を添加する。３時間後、濃縮、ク
ロロホルムおよび水性炭酸水素ナトリウムでの塩基性仕
上処理および酢酸エチル／トリエチルアミン（99/1）で
溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行
って表記化合物を得る。
実施例61-64 ＡおよびＢ欄についてはチャートＥ参照。
Ａ欄の非アミン（NA−＃）およびＢ欄のアミン（Ａ−
＃）を用いる以外は実施例60の一般的な手法に従い、重
要でない変形を行って、表記化合物を得る。
実施例65 １−フェノキシ−４−［４−（2,6−ビス
（１−ピロリジニル）−４−ピリミジニル−１−ピペラ
ジニル］−ブタン（1/A-22） ４−フェノキシ−１−ブロモブタン（調製例NA-27）お
よび2,4−ビス（１−ピロリジノ）−４−（１−ピペラ
ジニル）ピリミジン（調製例A-22）を用いる以外は実施
例１の一般的な手法に従い、重要でない変形を行って、
表記化合物を得る。
実施例66 １−［3,4−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−2,
5,7,8−テトラメチル−2H−１−ベンゾピラン−２−イ
ル）アセチル］−４−（2,6−ビス（１−ピロリジニ
ル）−４−ピリミジニル）−ピペラジン（III/A-22） 実施例18の一般的手法に従い、（６−ヒドロキシ−2,5,
7,8−テトラメチル−クロマン−２−イル）酢酸で出発
する以外は重要でない変形を行って、表記化合物を得
る。
実施例67 １−［3,4−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−2,
5,7,8−テトラメチル−2H−１−ベンゾピラン−２−イ
ル）エチル］−４−（2,6−ビス（１−ピロリジニル）
−４−ピリミジニル）−ピペラジン（III/A-22） １−［3,4−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テト
ラメチル−2H−１−ベンゾピラン−２−イル）アセチ
ル］−４−（2,6−ビス（１−ピロリジニル）−４−ピ
リミジニル）−ピペラジン（実施例66）で出発する以外
は実施例21の一般的手法に従い、重要でない変形を行っ
て、表記化合物を得る。
実施例68 １−［［６−（アセチルオキシ）−3,4−ジ
ヒドロ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−１−ベンゾピラ
ン−２−イル］アセチル］−４−［３−（エチルアミ
ノ）−２−ピリジニル］−ピペラジン（III/A-47） （６−アセトキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−
２−イル）アセチルクロリド（10ml、1.3g）のエーテル
性溶液を４−［３−（エチルアミノ）−２−ピリジニ
ル］−ピペラジン（調製例A-47、0.81g）のクロロホル
ム（70ml）中攪拌溶液に添加する。混合物を２時間攪拌
し、水性炭酸水素カリウムおよびセーラインで洗浄す
る。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し
て表記化合物を得る。
実施例69 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−
［［４−（2,6−ビス（１−ピロリジニル−４−ピリミ
ジニル）−１−ピペラジニル］メチル］フェノール（I/
A-22） 2,6−ビス（１−ピロリジニル）−４−（１−ピペラジ
ニル）ピリミジン（調製例A-22）をメタノール（10ml）
中で攪拌する。前記溶液に溶液が清澄となるまで飽和エ
ーテル性塩酸を添加する。この混合物に3,5−ジ−ｔ−
ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを添加し、混
合物を30分間攪拌し、この時点でシアノホウ水素化ナト
リウムを２バッチで添加する。混合物を20−25°で18時
間攪拌し、０°で滴下する塩酸（10％、25ml）でクエン
チする。窒素気流中でメタノールを除去し、酸性混合物
を酢酸エチル（25ml）で抽出する。次いで、水性塩基性
相を塩化メチレン（2x）で抽出する。有機相を合し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、続いて混合物を減圧下で濃縮
する。濃縮物を、ヘキサン／酢酸エチル（1/1）または
酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマ
トグラフィーに付す。適当な画分をプールし、濃縮して
表記化合物を得る。
実施例70-72 ４−（２−ピリジニル）ピペラジン（調製例Ａ−６、実
施例70について）、４−（エタノール）ピペラジン（実
施例71について）および４−［３−（エチルアミノ）−
２−ピリジニル］ピペラジン（調製例A-47、実施例72に
ついて）で出発する以外は実施例69の一般的な手法に従
い、重要でない変形を行って。以下にリストする表記化
合物を得る。
実施例73 ４−（2,6−ビス（１−ピロリジニル）−４
−ピリミジニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−3,5−ジメ
チルフェニル）−１−ピペラジンアセトアミド（I/A-2
2） 塩化メチレン（20ml）中の2,6−ジメチル−４−アミノ
フェノール塩酸塩（5.0g）に塩化メチレン（20ml）中の
トリエチルアミン（6.5g）を０°で滴下する。冷溶液に
塩化メチレン（20ml）中の塩化クロロアセチル（3.6g）
を５〜10分にわたって滴下する。混合物を０°で30分間
攪拌し、次いで20−25°で１時間攪拌する。混合物を水
（60ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下
で溶媒を除去して固体を得る。MS（EI、m/e）＝213,215
（M+）。アセトニトリル（40ml）、2,6−ビス（１−ピ
ロリジニル）−４−（１−ピペラジニル）ピリミジン
（調製例A-22、1.42g）、炭酸カリウム（0.65g）を該固
体に添加し、混合物を10時間加熱還流する。減圧下で溶
媒を除去し、残渣をクロロホルム（100ml）および水（1
00ml）間に分配する。相を分離し、有機相を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去して油を得る。該
油を酢酸エチル／ヘキサン（2/1）で溶出するシリカゲ
ル（175g）上のフラッシュクロマトグラフィーに付す。
適当な画分をプールし、濃縮して表記化合物を得る。
実施例74 ４−［４−（６−（４−メトキシ−１−チオ
ヘキシルフェニル）−１−ピペラジニル）−2,6−ビス
（１−ピロリジニル）ピリミジン（I/A） チオアニソール（0.88ml）、６−クロロヘキサノール
（1.07g）、炭酸カリウム（1.08g）およびアセトン（10
ml）の混合物を18時間加熱還流する。減圧下で溶媒を除
去し、残渣を塩化メチレン（50ml）および水（50ml）間
に分配する。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、減圧下で溶媒を除去して油を得、これをヘキサ
ンから晶出させる。該結晶性物質をクロロホルム（10m
l）およびピリジン（0.66g）の混合物に溶解し、０°ま
で冷却する。該混合物に３〜５分間にわたって塩化ｐ−
トルエンスルホニル（1.2g）のクロロホルム（5ml）中
溶液を滴下する。混合物を０°で１時間攪拌し、次いで
20−25°で18時間攪拌する。反応混合物を塩酸（0.1
N）、セーラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、減圧下で溶媒を除去して粗製トシレートを得る。該
粗製トシレートに2,6−ビス（１−ピロリジニル）−４
−（１−ピペラジニル）ピリミジン（調製例A-22、1.4
g）、炭酸カリウム（1.28g）およびアセトニトリル（25
ml）を添加する。混合物を18時間加熱還流する。減圧下
で溶媒を除去し、残渣をクロロホルム（50ml）および水
（50ml）間に分配する。相を分離し、有機相を硫酸ナト
リウム上で乾燥し、溶媒を除去して油を得、これを酢酸
エチルで溶出するシリカゲル（100g）上のフラッシュク
ロマトグラフィーに付す。適当な画分をプールし、濃縮
する。濃縮物を酢酸エチルから晶出させて表記化合物を
得る。
実施例75 １−［［６−（ヒドロキシ）−3,4−ジヒド
ロ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−１−ベンゾピラン−
２−イル］アセチル］−４−［３−（エチルアミノ）−
２−ピリジニル］−ピペラジン （III/A-47） １−［［６−（アセチルオキシ）−3,4−ジヒドロ−2,
5,7,8−テトラメチル−2H−１−ベンゾピラン−２−イ
ル］アセチル］−４−［３−（エチルアミノ）−２−ピ
リジニル］−ピペラジン（実施例68、0.80g）のメタノ
ール（20ml）中溶液を炭酸カリウム（10％水性、1.5m
l）と混合し、窒素雰囲気下、20−25°で3.5時間攪拌す
る。次いで、酢酸（0.2ml）を添加し、溶液を濃縮す
る。残渣を塩化メチレンおよび炭酸水素カリウム（IN）
間に分配する。有機抽出物を合し、水で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濃縮して表記化合物を得る。
実施例77 2,6−ビス（１−ピロリジニル）−４−［４
−（（２−（3,5−ジメチル−４−メトキシフェニル）
−２−（４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチ
ル）−ピペラジニルピリミジン（I/A-22） １−［［（４−メトキシフェニル）−２−ケトエタ−１
−イル］ブチル］−４−（ビス（１−ピロリジニル））
ピリミジン−４−イル）ピペラジン（実施例38）を乾燥
THFに溶解し、2,6−ジメチル−４−ブロモアニソールお
よびマグネシウムから調製したグリニャール試薬と反応
させる。反応混合物を塩化メチレンおよび水性炭酸水素
ナトリウム間に分配する。有機相を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、濃縮する。残渣をメタノール／塩化メチレン
（3/97）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィー
に付して表記化合物を得る。
実施例78-99 実施例18の一般的手法およびX3が−CO−であるアミドタ
イプ二環アミン（III）を調製するための本明細書中に
おける一般的手法に従い、以下の化合物を得る。
実施例113-143 実施例21および23の一般的手法およびX3が−CH2−であ
る還元タイプ二環アミン（III）を調製する本明細書中
の一般的手法の記載に従い、以下の化合物を得る。
実施例149 3,4−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメチル−
２−［［４−［６−（１−ピロリジニル）−４−ピリミ
ジニル］−１−ピペラジニル］メチル］−2H−ベンゾピ
ラン−６−オール（III） 氷水浴中、０℃まで冷却した3,4−ジヒドロ−2,5,7,8−
テトラメチル−２−（１−ピペラジニルメチル）−2H−
１−ベンゾピラン−６−オール（実施例126、0.7g）、
トリエチルアミン（0.23g、2.3ミリモル）およびTHF（1
0ml）の攪拌懸濁液にTHF（5ml）中の定常流4,6−ジクロ
ロピリミジンを添加する。冷却浴を取り除き、混合物を
20−25℃で18時間攪拌する。酢酸エチル（50ml）を添加
し、混合物を水（50ml）、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去して残渣を得、こ
れをピロリジン（5ml）に溶解する。混合物を２時間加
熱還流し、減圧下で濃縮する。残渣をアンモニア、メタ
ノールおよび酢酸エチル（0.5/4.5/95）で溶出するシリ
カゲル（50g）上のフラッシュクロマトグラフィーに付
して生成物を得、これをヘキサン−酢酸エチルから晶出
させて表記化合物を得る。
実施例150 １−ベンゾイル−４−［（3,4−ジヒドロ−
６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−１−ベ
ンゾピラン−２−イル）メチル］ピペラジン（III） 3,4−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメチル−２−（１−ピ
ペラジニルメチル）−2H−１−ベンゾピラン−６−ル
（実施例126、0.3g、1.0ミリモル）、トリエチルアミン
（0.11g、1.1ミリモル）および塩化メチレン（3ml）の
攪拌溶液に塩化ベンゾイル（0.16g、1.1ミリモル）の塩
化メチレレン（2ml）中溶液を１〜２分間にわたって滴
下する。混合物を20−25°で１時間攪拌し、塩化メチレ
ン（20ml）で希釈し、水（20ml）で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去して残渣を得る。
該残渣を酢酸エチル／ヘキサン（1/1）で溶出するシリ
カゲル（25g）上のフラッシュクロマトグラフィーに付
して生成物を油として得、これをエーテルから晶出させ
て表記化合物を得る。
実施例151 ２−［［４−（2,6−ビス（１−ピロリジニ
ル）４−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］メチル］
−3,4−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−１−ベ
ンゾピラン−６−（１−イミダゾール カルバメート）
（III−プロドラッグ） ２−［［４−（2,6−ビス（１−ピロリジニル）−４−
ピリミジニル）−１−ピペラジニル］−3,4−ジヒドロ
−2,5,7,8−テトラメチル−2H−１−ベンゾピラン−６
−オール（84mg、1,1−カルボニルジイミダゾール（30m
g）およびTHF（1.0ml）の溶液を16時間加熱還流する。2
0−25°まで冷却した後、残渣を濃縮する。フラッシュ
クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）による精
製によって表記化合物を得る。
実施例152 ２−［［４−（2,6−ビス（１−ピロリジニ
ル）−４−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］メチ
ル］−3,4−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−１
−ベンゾピラン−６−（ジエチルアミノアセトキシ）
（III−プロロドラッグ） ２−［［４−（2,6−ビス（１−ピロリジニル）−４−
ピリミジニル）−１−ピペラジニル］メチル］−3,4−
ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−１−ベンゾピ
ラン−６−オール（0.20g）およびTHF（1.5ml）の溶液
を水素化ナトリウム（ヘキサンで洗浄した50％鉱油分散
液25mg）およびTHF（0.50ml）の懸濁液に添加する。得
られた溶液を20−25°で１時間攪拌し、次いで０°まで
冷却する。塩化クロロアセチル（33μｌ）を添加し、得
られた溶液を０°で１時間、20−25°で２時間攪拌す
る。水性仕上処理（塩化メチレン、硫酸マグネシウム）
により油を得る。
該粗製油をアセトニトリル（2.0ml）およびジエチルア
ミン（0.10ml）と合し、得られた溶液を20−25°で40時
間攪拌する。真空中で溶媒を除去した後、塩基性仕上処
理（酢酸エチル、炭酸水素ナトリウムおよび硫酸マグネ
シウム）、ヘキサン／酢酸エチル（1/1）で溶出するフ
ラッシュクロマトグラフィーおよび適当な画分の濃縮に
より、表記化合物を得る。
実施例153 ２−［［４−（2,6−ビス（１−ピロリジニ
ル）−４−ビリミジニル）−１−ピペラジニル］メチ
ル］−3,4−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−１
−ベンゾピラン−６−ジメチルアミノアセトキシ（III
−プロドラッグ） 塩化メチレン（4.0ml）およびピリジン（1.0ml）を２−
［［４−（2,6−ビス（１−ピロリジニル）−４−ピリ
ミジニル）−１−ピペラジニル］メチル］−3,4−ジヒ
ドロ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−１−ベンゾピラン
−６−オール（0.200g）、ジメチルグリシン（48mg）、
ジシクロヘキシカルボジイミド（95mg）およびジメチル
アミノピリジン（1mg）の固体混合物に添加する。20−2
5°での７日間の後、水性仕上処理（クロロホルム、硫
酸マグネシウム）および酢酸エチル／ヘキサン（3/1）
で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、表記
化合物を得る。
実施例154 ２−［［４−（2,6−ビス（１−ピロリジニ
ル）−４−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］メチ
ル］−3,4−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−１
−ベンゾピラン−６−（４−ジメチルアミノブトキシ）
（III−プロドラッグ） ジメチルアミノ酪酸を用いる以外は重要な変形を行うこ
となく実施例153の一般的な手法により表記化合物を得
る。
実施例155 ２−［［４−［３−（エチルアミノ）−２
−ピリジニル］−１−ピペラジニル］−メチル］−3,4
−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−１−ベンゾ
ピラン−６−（ジメチルアミノアセトキシ）（III−プ
ロドラッグ） ２−［［４−［３−（エチルアミノ）−２−ピリジニ
ル］−１−ピペラジニル］メチル］−3,4−ジヒドロ−
2,5,7,8−テトラメチル−2H−１−ベンゾピラン−６−
（ジメチルアミノアセトキシ）を用いる以外は重要でな
い変形を行い、実施例153の一般的な手法により表記化
合物を得る。
実施例156 ２−［［４−（2,6−ビス（１−ピロリジニ
ル）−４−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］メチ
ル］−3,4−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−１
−ベンゾピラン−６−（５−アミノペンタノエート）
（III−プロドラッグ） ５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノペンタン酸を用
いる以外は重要でない変形を行い、実施例159の一般的
手法により表記化合物を得る。118時間にわたってのメ
タノール性塩酸での処理によって該ｔ−ブチルカルボネ
ートを脱保護する。濃縮およびエーテルでのトリチュー
レーションにより表記化合物を得る。
実施例157 ２−［［４−（2,6−ビス（１−ピロリジニ
ル）−４−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］メチ
ル］−3,4−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−１
−ベンゾピラン−６−Ｏ−スクシネートナトリウム（II
I−プロドラッグ） コハク酸無水物を用いる以外は重要でない変形を行い、
実施例158の一般的な手法に従って表記化合物を得る。
実施例158 ２−［［４−［３−（エチルアミノ）−２
−ピリジニル］−１−ピペラジニル］−メチル］−3,4
−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−１−ベンゾ
ピラン−６−Ｏ−マラート ナトリウム（III−プロド
ラッグ） テトラヒドロフラン（2.0ml）、水素化ナトリウム（0.6
0ミリモル）および２−［［４−［３−（エチルアミ
ノ）−２−ピリジニル］−１−ピペラジニル］メチル］
−3,4−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−１−ベ
ンゾピラン−６−オールの溶液を20−25°で１時間攪拌
する。マレイン酸無水物（0.59ミリモル）を添加する。
２日後、溶液を濃縮し、エーテルでトリチュレートして
表記化合物を得る。
実施例159 ２−［［４−（2,6−ビス（１−ピロリジニ
ル）−４−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］メチ
ル］−3,4−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−１
−ベンゾピラン−６−（６−アミノヘキサノエート）
（III−プロドラッグ） 塩化メチレン（3.0ml）を２−［［４−（2,6−ビス（１
−ピロリジニル）−４−ピリミジニル）−１−ピペラジ
ニル］メチル］−3,4−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメチ
ル−2H−１−ベンゾピラン−６−オール（0.30g）、ジ
シクロヘキシルアルロジイミド（143mg）およびジメチ
ルアミノピリジン（1mg）の固体混合物に添加する。72
時間後、反応物を濾過する。濾液を水性炭酸水素ナトリ
ウムおよび塩化メチレン間に分配する。合した有機層を
乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮する。フラッシュク
ロマトグラフィー ヘキサン／酢酸エチル（1.5/1）に
よる精製によって保護アミノエステルを得る。
アミノエステル（387mg）、塩化メチレン（5.0ml）およ
びトリフルオロ酢酸（5.0ml）の溶液を０℃で30分間攪
拌する。濃縮、塩基性仕上処理（クロロホルム、炭酸カ
リウム、硫酸マグネシウム）により油を得、これを直ち
にメタノール中に採り、メタノール中のシュウ酸（2.2
当量）の溶液に添加する。濃縮およびエーテルでのトリ
チュレーションにより、表記化合物を得る。
実施例160 ２−［［４−（2,6−ビス（１−ピロリジニ
ル）−４−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］メチ
ル］−3,4−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−１
−ベンゾピラン−６−（４−アミノブチレート）（III
−プロドラッグ） ４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ酪酸を用いる以
外は重要でない変形を行い、実施例156の一般的な手法
に従って表記化合物を得る。
実施例161 ６−アセチルオキシ−3,4−ジヒドロ−2,5,
7,8−テトラメチル−2H−１−ベンゾピラン−２−カル
ボン酸−２−［（2,6−ビス（１−ピロリジニル）−４
−ピリミジニルメチルアミノ］エチルエステル（III） 塩化オキサリル（0.4ml）のアセトニトリル（0.4ml）中
溶液をDMF1mlおよびアセトニトリル2.4mlの溶液に滴下
する。混合物を−20°で15分間（機械的に）攪拌し、沈
殿物を分離する。粉末化した６−アセトキシ−2,5,7,8
−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸（1.169g、４
ミリモル）を添加し、混合物を−20°で20分間、０°で
20分間攪拌し、次いで、−20°まで再び冷却する。Ｎ−
（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−［2,6−ビス
（１−ピロリジニル）］−４−ピリミジンアミン1.165g
（４ミリモル）のピリジン1mlおよびアセトニトリル計4
ml中溶液を添加する。混合物を加温し、20−25°で一晩
放置し、次いで、塩化メチレンで希釈する。溶液を水、
水性炭酸水素カリウムおよび水で洗浄し、次いで乾燥
し、濃縮してフォームを得る。シリカゲル上、アセトン
／塩化メチレン（10/90）で溶出するクロマトグラフィ
ーにより表記化合物を得る。
NMR 4.70、4.27、3.9−3.2、2.85、2.58、2.32、2.1
7、2.16、2.02、1.9および1.58δ；融点69.5−76° 実施例162 ６−アセチルオキシ−3,4−ジヒドロ−2,5,
7,8−テトラメチル−2H−１−ベンゾピラン−２−カル
ボン酸２−［（2,6−ビス（１−ピロリジニル）−４−
ピリミジニルメチルアミノ］プロピルエステル（III） 実施例161の一般的手法に従い、重要でない変形を行っ
て表記化合物を得る。MS（EI）m/e634;メタンスルホン
酸塩、融点97−104 実施例163 ２−［［４−（2,6−ビス（１−ピロリジニ
ル）−４−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］メチ
ル］−3,4−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−１
−ベンゾピラン−６−オールのスレプタネートエステル
ナトリウム （III−プロドラッグ） トリエチルアミン（0.022ml）およびジエチルシアノホ
スホネート（0.0255ml）を２−［［４−（2,6−ビス
（１−ピロリジニル）−４−ピリミジニル）−１−ピペ
ラジニル］メチル］−3,4−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラ
メチル−2H−１−ベンゾピラン−６−オール（実施例2
1、0.064g）およびアセトニトリル中の0.65M溶液として
のスレプタン酸（suleptanicacid）のモノトリエチルア
ミン塩、HO−CO−(CH2)6−CO−N(CH3)−CH2CH2−SO2−O
-（エチル）3N+−Ｈ（0.23ml）の混合物に添加する。混
合物を７日間攪拌し、その後、減圧下で溶媒を除去す
る。塩化メチレンおよび数滴の水性炭酸水素ナトリウム
を添加する。物質を濃縮し、メタノール／塩化メチレン
（15/85）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィー
に付す。適当な画分をプールし、濃縮してスレプタネー
トエステルのトリエチルアミン塩を得る。該トリエチル
アミン塩をｎ−ブタノール中に採り、水性硫酸ナトリウ
ム（1g/水10ml）とで分配する。ｎ−ブタノール層を分
離し、ｎ−ブタノールを減圧下で除去する。水を残渣に
添加し、物質を凍結乾燥して表記化合物を得る。融点＝
160−180°（相変化）;MS（FAB）m/e＝798（遊離スルホ
ン酸について）およびm/e＝820において［Ｍ＋Ｈ］＋ 実施例164 ２−［［４−［３−（エチルアミノ）−２
−ピリリジニル］−１−ピペラジニル］メチル］−3,4
−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメチルベンゾピラン−６
−オール（III−プロドラッグ）のスレプタネートエス
テルナトリウム 実施例163の一般的な手法に従い、２−［［４−［３−
（エチルアミノ）−２−ピリジニル］−１−ピペラジニ
ル］メチル］−3,4−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメチル
ベンゾピラン−６−オール（実施例22）を用いる以外は
重要でない変形を行って、表記化合物を得る。
実施例165 １−［（２−ヒドロキシ−５−メトキシ−
１−フェニル）メチル］−４−［３−エチルアミノ−２
−ピリジニル］ピペラジン（VI-47） シアノホウ水素化ナトリウム（290mg）を２−ヒドロキ
シ−５−メトキシベンズアルデヒド（0.452ml）、１−
［（３−（エチルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジ
ン（1.12グラム）、メタノール（14ml）および塩酸（10
％、0.10ml）の溶液に添加する。混合物を20−25°で11
6時間攪拌する。次いで、混合物を濃縮し、クロロホル
ムでの水性抽出によって仕上処理する。有機相を分離
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ヘキサン／酢酸エチ
ル（1/1）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに
よって精製する。適当な画分をプールし、濃縮して表記
化合物を得る。
MS（EI） m/e 342（M+） 実施例166-172 実施例165の一般的手法に従い、適当な公知フェノール
およびアミンで出発する以外は重要でない変形を行い、
以下の化合物を得る。
実施例173 2,5−ジヒドロキシフェニルメチル−3,4−
ジメトキシフェニルエチルアミン（VI-38） イミダゾール（3.08グラム）を2,4−ジヒドロキシ−ベ
ンズアルデヒド（2.50グラム）、塩化ｔ−ブチルジメチ
ルシリル（6.46グラム）およびDMF（20ml）の混合物に
添加する。20−25°で一晩攪拌した後、粗製反応混合物
をエーテルおよび塩酸（0.5N）間に分配する。層を分離
し、有機層を水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濃縮して脱シリル化アルデヒド
中間体を得る。
該脱シリル化アルデヒド中間体（8.26グラム）、3,4−
ジメトキシフェニルエチルアミン（3.54グラム）、トル
エン（30ml）およびトルエンスルホン酸（150ミリグラ
ム）の溶液を24時間還流し、ディーン−シュタルク・ト
ラップ中、溶媒10mlを除去する。20−25°まで冷却した
後、ホウ水素化ナトリウム（1.2グラム）およびエタノ
ール（40ml）を添加する。さらに２時間攪拌した後、ホ
ウ水素化ナトリウム（0.60グラム）および塩酸（10％、
4.0ml）を添加する。得られた混合物を20時間攪拌す
る。濃縮の後、クロロホルム、炭酸水素ナトリウムを用
いる塩基性条件下で混合物を仕上処理し、得られた抽出
物を硫酸マグネシウム上で乾燥する。次いで、混合物を
濃縮し、濃縮物をヘキサン／酢酸エチル（1.5/1）で溶
出するフラッシュクロマトグラフィーに付して3,4−ジ
メトキシフェニルエチルアミン脱シリル化中間体を得
る。
フッ化テトラブチルアンモニウム（5.8ml）をTHF（25m
l）中の該シリル化中間体（2.1グラム）に添加する。混
合物を20−25°で１時間攪拌する。混合物をエーテルお
よびクロホルムを用いる酸性条件下で仕上処理し、硫酸
マグネシウム上で乾燥する。濃縮して表記化合部を油と
して得る。
実施例174 ２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニルメ
チル−3,4−ジメトキシフェニルエチルアミン（VI-38） 実施例173の一般的手法に従い、２−ヒドロキシ−５−
メトキシベンズアルデヒドで出発する以外は重要でない
変形を行い、表記化合物を得る。
実施例175 3,4−ジヒドロ−３−［２−（3,4−ジメト
キシフェニル）エチル］−1,3,2−ベンゾオキサジン−
６−オール（VIII-66） 2,5−ジヒドロキシフェニルメチル−3,4−ジメトキシフ
ェニルエチルアミン（実施例175、0.476g）、パラホル
ムアルデヒド（56mg）、THF（10ml）および硫酸マグネ
シウム（0.240g）の混合物を20−25°で５日間攪拌す
る。混合物をクロロホルムを用いる水性条件下で仕上処
理し、硫酸マグネシウム上で乾燥して表記化合物を得
る。MS（EI）m/e315（M+） 実施例176 2,3,4,5−テトラヒドロ−７−メトキシ−４
−［２−（3,4−ジメトキシ）−フェニルエチル−1,4−
ベンゾオキサアゼピン−３−オン（VIII-38） 20−25°で、塩化クロロアセチル（0.26ml）を２−ヒド
ロキシ−５−メトキシフェニルメチル−3,4−ジヒドロ
キシフェニルアミン（実施例174、1.0グラム）、THF（5
ml）、エーテル（15ml）およびトリエチルアミン（0.49
ml）の混合物に10分間にわたって滴下する。20時間後、
残渣を塩酸（0.05N）および酢酸エチル間に分配する。
有機層を合し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、
減圧下で濃縮して粗製アミドを得る。該粗製アミド（1.
18グラム）、アセトン（50ml）および炭酸カリウム（0.
69グラム）の混合物を20−25°で60時間攪拌する。混合
物を濾過し、濃縮し、塩化メチレンおよび硫酸マグネシ
ウムを用いる水性条件下で仕上処理する。濃縮物を酢酸
エチル／ヘキサン（3/1）で溶出するフラッシュクロマ
トグラフィーによって精製する。適当な画分をプール
し、濃縮して表記化合物を得る。融点102−103° 実施例177 2,3,4,5−テトラヒドロ−４−（２−（3,4
−ジメトキシフェニル）エチル）−７−メトキシ−1,4
−ベンゾオキサアゼピン（VIII-38） 2,3,4,5−テトラヒドロ−７−メトキシ−４−［２−
（3,4−ジメトキシ）−フェニルエチル−1,4−ベンゾオ
キサアゼピン（実施例176、0.382g）およびTHF（3ml）
の溶液を水素化アルミニウムリチウム（101mg）および
エーテル（3ml）の混合物に15分間にわたって滴下す
る。得られた混合物を20−25°で20時間攪拌する。水
（0.12ml）、水酸化ナトリウム（15％、0.12ml）および
水（0.36ml）を順次添加する。次いで、エーテルを希釈
し、30分間攪拌する。混合物を濾過し、残存する塩を酢
酸エチル、クロロホルム、および再び酢酸エチルで洗浄
する。有機混合物を合し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濃縮して表記化合物を得る。
実施例178 １−［［６−（アセチルオキシ）−3,4−ジ
ヒドロ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−１−ベンゾピラ
ン−２−イル］アセチル］−４−（（4,6−ビス（１−
ピロリジニル）−1,3,5,−トリアジン−２−イル）ピペ
ラジン（III-45） 実施例68の一般的手法に従い、4,6−ビス（１−ピロリ
ジニル）−1,3,5−トリアジン−２−イル）ピペラジン
（調製例A-45）で出発する以外は重要でない変形を行っ
て、表記化合物を得る。
実施例179 １−［（3,4−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−
2,5,7,8−テトラメチル−2H−１−ベンゾピラン−２−
イル）アセチル］−４−［4,6−ビス（１−ピロリジニ
ル）−1,3,5−トリアジン−２−イル］ピペラジン（III
-45） 実施例75の一般的手法に従い、１−［［６−（アセチル
オキシ）−3,4−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメチル−2H
−１−ベンゾピラン−２−イル］アセチル］−４−（4,
6−ビス（１−ピロリジニル）−1,3,5,−トリアジン−
２−イル）ピペラジン（実施例178）で出発する以外は
重要でない変形を行って、表記化合物を得る。
実施例180 １−［2,6−ビス（１−ピロリジニル）−４
−ピリミジニル］−４−［（3,4−ジヒドロ−６−アセ
チルオキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−１−ベンゾ
ピラン−２−イル）カルボニル］ピペラジン（III-22） 無水酢酸（0.056g）、［４−（2,6−ビス（１−ピロリ
ジニル）−４−ピリミジニル）−１−ピペラジン］−６
−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−２−
カルボキシアミド（実施例18、0.226g）およびピリジン
（1ml）を20−25°で２時間攪拌する。塩酸（0.01N、5m
l）および酢酸エチル（5ml）を添加し、層を分離し、有
機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥す
る。減圧下で溶媒を除去して残渣を得、これを晶出させ
て表記化合物を得る。融点191−192°;MS（EI）m/e576
（M+） 実施例181 Ｎ−［２−［１−（２−ピリニジル））エ
チル］］−Ｎ−［２−（１−フェニル）エチル］−3,4
−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル
−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボキシアミド（III-
82） 実施例18の一般的手法およびX3が−CO−であるアミドタ
イプ二環アミン（III）を調製する本明細書中の記載に
おける一般的手法に従って、表記化合物を得る。
実施例182 ４−［４−［２−（エチルアミノ）−４−
（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］−ブチル］−
2,6−ジメチルフェノール メタンスルホネート 実施例44の一般的手法に従い、重要でない変形を行い、
４−［2,6−ジメチル−１−ヒドロキシ−４−フェニ
ル］ブタノール（調製例NA-15）を２−（エチルアミ
ノ）−４−（２−ピリジニル）ピペラジン（アミン−6
3）と反応させて表記化合物のヒドロキシ中間体を得
る。このヒドロキシ中間体をメタンスルホン酸でエステ
ル化して表記化合物を得る。
実施例183 １−［［６−（アセチルオキシ）−3,4−ジ
ヒドロ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−１−ベンゾピラ
ン−２−イル］アセチル］−４−（フェニルメチル）ピ
ペラジン（III） 実施例68の一般的手法に従い、重要でない変形を行い、
ベンジルピペラジンで出発して表記化合物を得る。
実施例184 3,4−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメチル−
２−［２−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニ
ル］エチル］−2H−１−ベンゾピラン−６−オール（II
I） 実施例21の一般的手法に従い、１−［［６−（アセチル
オキシ）−3,4−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメチル−2H
−１−ベンゾピラン−２−イル］アセチル］−４−（フ
ェニルメチル）ピペラジン（実施例183）で出発する以
外は重要でない変形を行い、表記化合物を得る。
実施例185 3,4−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−［２
−（3,4−ジメトキシフェニル）エチル］−1,4−ベンゾ
オキサジン−３−オン（IX） ０°で、塩酸４−アミノレゾルシナール（1.00ミリモ
ル）のジクロロメタン（2.0ml）中溶液に順次、塩化ク
ロロアセチル（1.1当量）およびトリエチルアミン（2.5
当量）を添加する。０°で２時間、20−25°で２時間攪
拌する。濃縮し、残渣をアセトン（10.0ml）中に採り、
炭酸カリウム（1.2当量）を添加する。20−25°で24時
間攪拌する。濃縮の後、残渣を水およびクロロホルム間
に分配した。クロロホルム層を硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濃縮した。酢酸エチルで溶出するフラッシュクロ
マトグラフィーによる精製によって未置換アミドを得
た。
該アミド（0.50ミリモル）の溶液を水素化ナトリウム
（2.3ミリモル）およびジメチルホルムアミド（2.0ml）
の混合物に添加した。30分間攪拌した後、１−ブロモ−
２−（3,4−ジメキシフェニル）−エタン（0.50ミリモ
ル）のジメチルホルムアミド（1.0ml）中溶液を０℃に
て添加した。２時間後、酢酸エチルでの水性仕上処理を
行った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって
表記化合物を得た。
実施例186 3,4−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−［２
−フェニルエチル］−1,4−ベンゾオキサジン−３−オ
ン（IX） 実施例185の一般的な手法に従い、２−フェニルエチル
−１−ブロミドを使用する以外は重要でない変形を行
い、表記化合物を得る。
実施例187 3,4−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−４−［１
−フェニルメチル］−1,4−ベンゾオキサジン−３−オ
ン（IX） 実施例185の一般的手法に従い、ベンジルブロミドを使
用する以外は重要でない変形を行って、表記化合物を得
る。
実施例188 3,4−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−［１
−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］エチル］−1,4
−ベンゾオキサジン−３−オン（IX） 実施例185の一般的手法に従い、４−ジメチルアミノベ
ンジルブロミドを使用する以外は重要でない変形を行っ
て、表記化合物を得る。
実施例の塩 実施例1A、17A、22A、24A、26A、42A、43A、44Aおよび4
5Aの一般的な手法に従い、実施例29−32、35−39、48−
57、60−67、71および72の遊離アミン塩基で出発する以
外は重要でない変形を行い、対応する塩を得る。
実施例1A、17A、22A、24A、26A、42A、42B、44Aおよび4
5Aの一般的手法に従い、重要でない変形を行い、対応す
る実施例（No）の遊離アミン塩基で出発して以下の塩
（NoA）を適当な酸の使用によって得る。
チャートＥ 実施例 Ａ欄（非アミン） Ｂ欄（アミン） 27 NA−９ Ａ−22 28 NA−８ Ａ−22 29 NA−９ Ａ−51 30 NA−７ Ａ−22 31 NA−７ Ａ−47 32 NA−９ Ａ−52 33 NA−７ Ａ−51 34 NA−10 Ａ−51 35 NA−12 Ａ−22 36 NA−12 Ａ−47 37 NA−12 Ａ−56 38 NA−13 Ａ−22 39 NA−16 Ａ−22 61 NA−25 Ａ−22 62 NA−24 Ａ−47 63 NA−26 Ａ−47 64 NA−26 Ａ−22
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 405/14 ２１３ ２３３ ２３９ ２５１ 407/12 ３１１ (72)発明者 ヴァン・ドアニック，フレデリック・ジェ イ アメリカ合衆国ミシガン州49078、オトシ ーゴ、ウッド‐リー・ドライブ1580番 (72)発明者 パーマー，ジョン・アール アメリカ合衆国ミシガン州49001、カラマ ズー、ファーンデイル・アベニュー3812番 (56)参考文献 国際公開87／05020（ＷＯ，Ａ)

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（III）： ［式中、W2は−Ｏ−、−Ｓ−、−NR54−、ここにR54は
    −ＨまたはC1−C3アルキル、 n6は０、１または２、 R7は−Ｈ、−C1−C4アルキル、−CO−（C1−C4アルキ
    ル）、または−CO−φ、 R10は−Ｈまたは−CH3、 R11は−Ｈまたは−CH3、 R12は−Ｈまたは−CH3、 R25およびR26は−H:−Ｈ、およびここに、 （18-1）R16はα−R16-1：β−R16-2、ここにR16-1およ
    びR16-2のうち一方は−Ｈ、−CH3、−CH2CH3または−φ
    であって他方は−X3−Ｍ、ここにX3は−CO−、またはn3
    が１−６である−(CH2)n3−、Ｍは−NRARB、ここにRAお
    よびRBは結合窒素原子と一緒になって、以下の（１）ま
    たは（２）を形成する； （１）４位がヘテロアリール(CH2)j−で置換された１−
    ピペラジニル、ここにｊは０ないし３であって、ヘテロ
    アリールは： （ａ）１個または２個の同一または異なるRM-2で置換さ
    れたピリジン−２−（Ｆ−１）、３−（Ｆ−２）または
    ４−イル（Ｆ−３）あるいはそのＮ−オキシド、ここに
    RM-2は、 （ｉ）−Ｆ、 （ii）−Cl、 （iii）−Br、 （iv）C1−C5アルキル、 （ｖ）−CH2−CH＝CH2、 （vi）−アリール、ここにアリールは所望により１ない
    し２個の−Ｆ、−Cl、−Br、C1−C3アルコキシ、−COO
    H、−NH2、C1−C3アルキルアミノ、ジ（C1−C3）アルキ
    ルアミノ（ここに、該アルキル基は同一または異な
    る）、１−ピロリジニル−、１−ピペリジニル−、１−
    ヘキサメチレンイミノ−、１−ヘプタメチレンイミノ
    −、C2−C4アシルアミノ、−NH−CHO、１個の−Ｆまた
    は−CF3、または3,4−メチレンジオキシおよび3,4−エ
    チレンジオキシで置換されていてもよいフェニル； （vii）−NRM-3RM-3、ここにRM-3は同一または異なるも
    のであって−Ｈ、C1−C3アルキルまたは−CH2−CH＝C
    H2、 （viiiα）＊CH2−(CH2)q−CH2−Ｎ＊−、ここに星印
    （＊）付きの原子は相互に結合し、その結果環を形成す
    る、ここにｑは１ないし５、 （viiiβ）＊CH2−(CH2)c−Ｇ−(CH2)d−CH2−Ｎ＊−、
    ここに星印（＊）付きの原子は相互に結合し、その結果
    環（Ｆ−４）を形成する、ここにＧは−Ｏ−、−Ｓ−、
    −SO−、−SO2−または−NRM-4−、ここにRM-4は−Ｈ、
    C1−C3アルキル、または前記で定義したアリールに同
    じ、ここにｃおよびｄは同一または異なるものであって
    ０ないし２、ただし環炭素原子の総数は４、５または
    ６、 （ix）３−ピロリン−１−イル、 （Ｆ−５） （ｘ）所望によりC1−C3アルキルで置換されていてもよ
    いピロール−１−イル （Ｆ−６） （xi）所望により１個または２個のC1−C3アルキルで置
    換されていてもよいピペリジン−１−イル、（Ｆ−７） （xii）1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−イル、
    （Ｆ−８） （xiii）３−または４−二重結合または３−および５−
    二重結合を含有する１−ヘキサメチレンイミノ、（Ｆ−
    ９） （xiv）４位が２個の同一または異なるC1−C3アルキル
    によって置換された1,4−ジヒドロ−１−ピリジニル、
    （F-10） （xv）−OH、 （xvi）C1−C3アルコキシ、 （xvii）−NRM-7−(CH2)e−Ｑ、ここにＱは２−ピリジ
    ニル、ここにRM-7は−ＨまたはC1−C3アルキルであって
    ｅは０ないし３、 （xviii）ピリジン−２−、３−または４−イル、 （xix）−CF3、 （xx）−CCl3、または （xxi）−SCH3、 （ｂ）４−および／または６−位が前記で定義したに同
    じRM-2で置換された1,3,5−トリアジン−２−イルまた
    はそのＮ−オキシド、 （F-11） （ｃ）２−および／または６−、および５−および／ま
    たは６−位が前記で定義したに同じRM-2で置換されたピ
    リミジン−４−イルまたはそのＮ−オキシド、（F-12） （ｄ）４−および／または６−位が前記で定義したに同
    じ１個または２個のRM-2で置換されたピリミジン−２−
    イル、 （F-13） （ｅ）１個または２個の前記で定義したに同じRM-2で置
    換されたピラジン−２−イル、 （F-14） （ｆ）１位がC1−C3アルキルまたは−アリール（ここに
    アリールは前記で定義したに同じ）で置換され、および
    １個または２個の前記で定義したに同じRM-2で置換され
    たイミダゾール−２−イル、 （F-15） （ｇ）１位がC1−C3アルキルまたは−アリール（ここに
    アリールは前記で定義したに同じ）で置換され、および
    所望により前記で定義したに同じRM-2で置換されていて
    もよい1,3,4−トリアゾール−２−イル、 （F-16） （ｈ）１位がC1−C3アルキルまたは−アリール（ここ
    に、アリールは前記で定義したに同じ）で置換され、お
    よび所望により前記で定義したに同じ１個または２個の
    RM-2で置換されたイミダゾール−４−または５−イル、
    （F-17） （ｉ）ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル、 （F-18） （ｊ）インドール−２−イル、 （F-19） （ｋ）ベンゾ［ｂ］チアゾール−２−イル、 （F-20） （ｌ）ベンゾイミダゾール−２−イル、 （F-21） （ｍ）４−［２−［４−［2,6−ビス（１−ピロリジニ
    ル）−４−ピリミジニル］−１−ピペラジニル］エチ
    ル］、または （F-22） （ｎ）５−および／または６−位が前記で定義したに同
    じRM-2で置換された1,2,4−トリアジン−３−イル、（F
    -23） （２）４位がアリール−(CH2)j−で置換された１−ピペ
    ラジニル、ここに、アリールおよびｊは前記定義に同
    じ、 (18-2)n6は０、R16はR16-3：R16-4であってR25は
    R25-3：R25-4、ここにR16-3およびR16-4のうちの一方は
    R25-3およびR25-4のうちの一方と一緒になってR16およ
    びR25が結合している炭素原子の間に第２の結合を形成
    し、R16-3およびR16-4のうちの他方は−X3−Ｍ、ここ
    に、X3およびＭは前記定義に同じであって、R25-3およ
    びR25-4のうちの他方は−Ｈ、 但し、 （１）W2が−Ｏ−または−Ｓ−である場合、 （ａ）X3は−(CH2)n3であってn3は１であり、および （ｂ）R7はＨ−； （２）W2が−NR54−である場合、 （ａ）X3は−CO−であって （ｂ）R7はC1−C4アルキルを意味する］ で示される二環アミンあるいはその医薬上許容される塩
    またはその水和物もしくは溶媒和物。
  2. 【請求項２】R7が−Ｈである請求の範囲第１項記載の二
    環アミン。
  3. 【請求項３】R10、R11およびR12がすべて−CH3である請
    求の範囲第１項記載の二環アミン。
  4. 【請求項４】n6が１である請求の範囲第１項記載の二環
    アミン。
  5. 【請求項５】R16-1またはR16-2のうち一方が−CH3であ
    る請求の範囲第１項記載の二環アミン。
  6. 【請求項６】X3が−CO−である請求の範囲第１項記載の
    二環アミン。
  7. 【請求項７】X3が−CH2−である請求の範囲第１項記載
    の二環アミン。
  8. 【請求項８】W2が−Ｏ−である請求の範囲第１項記載の
    二環アミン。
  9. 【請求項９】［４−（2,6−ビス（１−ピロリジニル）
    −４−ピリミジニル）−１−ピペラジン］−６−ヒドロ
    キシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−２−カルボキ
    シアミド、 ［４−（３−（Ｎ−エチルアミノ）ピリジン−２−イ
    ル）−ピペラジン−１−イル）メチル］−６−ヒドロキ
    シ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−２−カルボキシ
    アミド、 ［４−（2,6−ビス（２−ピリジニル）ピリミジン−４
    −イル）ピペラジン−１−イル］−６−ヒドロキシ−2,
    5,7,8−テトラメチルクロマン−２−カルボキシアミ
    ド、 ２−［［４−（2,6−ビス（１−ピロリジニル）−４−
    ピリミジニル）−１−ピペラジニル］−メチル］−3,4
    −ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメチル−2H-1−ベンゾピ
    ラン−６−オール、 ２−［［４−［３−（エチルアミノ）−２−ピリジニ
    ル］−１−ピペラジニル］メチル］−3,4−ジヒドロ−
    2,5,7,8−テトラメチルベンゾピラン−６−オール、 ２−［４−（2,6−ビス（２−ピリジニル）ピリミジン
    −４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル］−６−ヒ
    ドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン、 １−［3,4−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テト
    ラメチル−2H-1−ベンゾピラン−２−イル）アセチル］
    −４−（2,6−ビス（１−ピロリジニル）−４−ピリミ
    ジニル）−ピペラジン、 １−［3,4−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テト
    ラメチル−2H−１−ベンゾピラン−２−イル）エチル］
    −４−（2,6−ビス（１−ピロリジニル）−４−ピリミ
    ジニル）−ピペラジン、 １−［［６−（アセチルオキシ）−3,4−ジヒドロ−2,
    5,7,8−テトラメチル−2H-1−ベンゾピラン−２−イ
    ル］アセチル］−４−［３−（エチルアミノ）−２−ピ
    リジニル］−ピペラジン、 １−［［６−（ヒドロキシ）−3,4−ジヒドロ−2,5,7,8
    −テトラメチル−2H-1−ベンゾピラン−２−イル］アセ
    チル］−４−［３−（エチルアミノ）−２−ピリジニ
    ル］−ピペラジン、 １−［3,6−ビス（ジエチルアミノ）−２−ピリジニ
    ル］−４−［（3,4−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−2,5,
    7,8−テトラメチル］−2H-1−ベンゾピラン−２−イ
    ル］カルボニル］−ピペラジン、 １−［（3,4−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テ
    トラメチル−2H-1−ペンゾピラン−２−イル）カルボニ
    ル］−４−（２−ピリジニル）ピペラジン、 １−［（3,4−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テ
    トラメチル−2H-1−ベンゾピラン−２−イル）カルボニ
    ル］−４−（２−ピリミジニル）ピペラジン、 Ｎ−［２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチル］−3,4
    −ジヒドロ−６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチ
    ル］−2H-1−ベンゾピラン−２−カルボキシアミド、 3,4−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメチル−２−（１−ピ
    ペラジニルカルボニル）−2H-1−ベンゾピラン−６−オ
    ール、 Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−3,4−ジヒドロ−６−
    ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル］−2H-1−ベンゾ
    ピラン−２−カルボキシアミド、 Ｎ−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−3,4−ジ
    ヒドロ−６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル］−2
    H-1−ベンゾピラン−２−カルボキシアミド、 Ｎ−［3,4−メチレンジオキソフェニルメチル］−3,4−
    ジヒドロ−６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル］
    −2H-1−ベンゾピラン−２−カルボキシアミド、 Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−3,4−ジヒド
    ロ−６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル］−2H-1
    −ベンゾピラン−２−カルボキシアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−
    3,4−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチ
    ル］−2H-1−ベンゾピラン−２−カルボキシアミド、 Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−3,4−ジヒドロ−６−
    ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル］−2H-1−ベンゾ
    ピラン−２−カルボキシアミド、 １−［3,4−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テト
    ラメチル−2H-1−ベンゾピラン−２−イル）カルボニ
    ル］−４−フェニルピペラジン、 Ｎ−［２−（フェニルエチル）］−Ｎ−［２−（２−ピ
    リジニルエチル）］−3,4−ジヒドロ−６−ヒドロキシ
    −2,5,7,8−テトラメチル−2H-1−ベンゾピラン−２−
    カルボキシアミド、 １−［３−ジエチルアミノ−２−ピリジニル］−４−
    ［（3,4−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラ
    メチル］−2H-1−ベンゾピラン−２−イル）カルボニ
    ル］ピペラジン、 １−［５−ジエチルアミノ−２−ピリジニル］−４−
    ［（3,4−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラ
    メチル］−2H-1−ベンゾピラン−２−イル）カルボニ
    ル］ピペラジン、 Ｎ−［２−ピリジニル］−3,4−ジヒドロ−６−ヒドロ
    キシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H-1−ベンゾピラン−
    ２−カルボキシアミド、 Ｎ−［フェニル］−3,4−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−
    2,5,7,8−テトラメチル−2H-1−ベンゾピラン−２−カ
    ルボキシアミド、 Ｎ−［４−ピリジニル］−3,4−ジヒドロ−６−ヒドロ
    キシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H-1−ベンゾピラン−
    ２−カルボキシアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−ピリジニル］−3,4−ジヒド
    ロ−６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H-1−
    ベンゾピラン−２−カルボキシアミド、 １−［５−アミノ−６−ジエチルアミノ−４−ピリミジ
    ニル］−４−［（−3,4−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−
    2,5,7,8−テトラメチル］−2H-1−ベンゾピラン−２−
    イル）カルボニル］ピペラジン、 １−［５−エチルアミノ−６−ジエチルアミノ−４−ピ
    リミジニル］−４−［（3,4−ジヒドロ−６−ヒドロキ
    シ−2,5,7,8−テトラメチル］−2H-1−ベンゾピラン−
    ２−イル）カルボニル］ピペラジン、 Ｎ−［４−フェニルブチル］−3,4−ジヒドロ−６−ヒ
    ドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H-1−ベンゾピラ
    ン−２−カルボキシアミド、 Ｎ−［3,4−ジメトキシフェニルメチル］−3,4−ジヒド
    ロ−６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H-1−
    ベンゾピラン−２−カルボキシアミド、 Ｎ−［３−フェニルプロピル］−3,4−ジヒドロ−６−
    ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H-1−ベンゾピ
    ラン−２−カルボキシアミド、 Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−3,4−
    ジヒドロ−６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2
    H-1−ベンゾピラン−２−カルボキシアミド、 Ｎ−［２−フェニルエチル］−3,4−ジヒドロ−６−ヒ
    ドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H-1−ベンゾピラ
    ン−２−カルボキシアミド、 ２−［［４−［3,6−ビス（ジエチルアミノ）−２−ピ
    リジニル］−１−ピペラジニル］−メチル］−3,4−ジ
    ヒドロ−2,5,7,8−テトラメチル−2H-1−ベンゾピラン
    −６−オール、 ２−［［［２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチル］
    アミノ］メチル］−3,4−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメ
    チル−2H-1−ベンゾピラン−６−オール、 3,4−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメチル−２−［［４−
    （２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メチル］−2H
    -1−ベンゾピラン−６−オール、 3,4−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメチル−２−［［４−
    （２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］メチル］−
    2H-1−ベンゾピラン−６−オール、 ２−［［［（3,4−メチレンジオキシフェニル）メチ
    ル］アミノ］メチル］−3,4−ジヒドロ−2,5,7,8−テト
    ラメチル−2H-1−ベンゾピラン−６−オール、 ２−［［［２−（４−アミノフェニル）エチル］アミ
    ノ］メチル］−3,4−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメチル
    −2H-1−ベンゾピラン−６−オール、 ２−［［（４−ピリジニル）アミノ］メチル］−3,4−
    ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメチル−2H-1−ベンゾピラ
    ン−６−オール、 ２−［［４−［（３−ジエチルアミノ）−２−ピリジニ
    ル］−１−ピペラジニル］メチル］−3,4−ジヒドロ−
    2,5,7,8−テトラメチル−2H-1−ベンゾピラン−６−オ
    ール、 ２−［［フェニルアミノ］メチル］−3,4−ジヒドロ−
    2,5,7,8−テトラメチル−2H-1−ベンゾピラン−６−オ
    ール、 ２−［［４−［５−ジエチルアミノ−２−ピリジニル］
    −１−ピペラジニル］メチル］−3,4−ジヒドロ−2,5,
    7,8−テトラメチル−2H-1−ベンゾピラン−６−オー
    ル、 ２−［［２−ピリジニル］アミノ］メチル］−3,4−ジ
    ヒドロ−2,5,7,8−テトラメチル−2H-1−ベンゾピラン
    −６−オール、 ２−［［［２−メトキシ−５−ピリジニル］アミノ］メ
    チル］−3,4−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメチル−2H-1
    −ベンゾピラン−６−オール、 ２−［［［２−（フェニル）エチル］アミノ］メチル］
    −3,4−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメチル−2H-1−ベン
    ゾピラン−６−オール、 ２−［［［４−（フェニル）ブチル］アミノ］メチル］
    −3,4−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメチル−2H-1−ベン
    ゾピラン−６−オール、 ２−［［［３−（フェニル）プロピル］アミノ］メチ
    ル］−3,4−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメチル−2H-1−
    ベンゾピラン−６−オール、 ２−［［［１−（3,4−ジメトキシフェニル）メチル］
    アミノ］メチル］−3,4−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメ
    チル−2H-1−ベンゾピラン−６−オール、 ２−［［［１−（２−ピリジニル）メチル］アミノ］メ
    チル］−3,4−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメチル−2H-1
    −ベンゾピラン−６−オール、 ２−［［［１−（３−ピリジニル）メチル］アミノ］メ
    チル］−3,4−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメチル−2H-1
    −ベンゾピラン−６−オール、 ２−［［［２−（２−ピリジニルエチル）−２−（フェ
    ニル）エチル］アミノ］メチル］−3,4−ジヒドロ−2,
    5,7,8−テトラメチル−2H-1−ベンゾピラン−６−オー
    ル、 ２−［［［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ］メ
    チル］−3,4−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメチル−2H-1
    −ベンゾピラン−６−オール、 ２−［［４−［2,6−ビス（１−ピロリジニル）−４−
    ピリミジニル］−１−ピペラジニル］−メチル］−3,4
    −ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメチル−2H-1−ベンゾピ
    ラン−６−オール、 ２−［［［２−（２−ピリジニル）エチル］メチルアミ
    ノ］メチル］−3,4−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメチル
    −2H-1−ベンゾピラン−６−オール、 ２−［２−［４−［4,6−ビス（１−ピロリジニル）−
    1,3,5−トリアジン−２−イル］−１−ピペラジニル］
    エチル］−3,4−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメチル−2H
    -1−ベンゾピラン−６−オール、 3,4−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメチル−２−［［４−
    ［６−（１−ピロリジニル）−４−ピリミジニル］−１
    −ピペラジニル］メチル］−2H−ベンゾピラン−６−オ
    ール、 １−ベンゾイル−４−［（3,4−ジヒドロ−６−ヒドロ
    キシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H-1−ベンゾピラン−
    ２−イル）メチル］ピペラジン、 ２−［［４−（2,6−ビス（１−ピロリジニル）−４−
    ピリミジニル）−１−ピペラジニル］メチル］−3,4−
    ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメチル−2H-1−ベンゾピラ
    ン−６−（１−イミダゾールカルバメート）、 ２−［［４−（2,6−ビス（１−ピロリジニル）−４−
    ピリミジニル）−１−ピペラジニル］メチル］−3,4−
    ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメチル−2H-1−ベンゾピラ
    ン−６−（ジエチルアミノアセトキシ）、 ２−［［４−（2,6−ビス（１−ピロリジニル）−４−
    ピリミジニル）−１−ピペラジニル］−メチル］−3,4
    −ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメチル−2H-1−ベンゾピ
    ラン−６−ジメチル−アミノアセトキシ、 ２−［［４−（2,6−ビス（１−ピロリジニル）−４−
    ピリミジニル）−１−ピペラジニル］−メチル］−3,4
    −ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメチル−2H-1−ベンゾピ
    ラン−６−（４−ジメチルアミノブトキシ）、 ２−［［４−［３−（エチルアミノ）−２−ピリジニ
    ル］−１−ピペラジニル］メチル］−3,4−ジヒドロ−
    2,5,7,8−テトラメチル−2H-1−ベンゾピラン−６−
    （ミメチルアミノアセトキシ）、 ２−［［４−（2,6−ビス（１−ピロリジニル）−４−
    ピリミジニル）−１−ピペラジニル］−メチル］−3,4
    −ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメチル−2H-1−ベンゾピ
    ラン−６−（５−アミノペンタノエート）、 ２−［［４−（2,6−ビス（１−ピロリジニル）−４−
    ピリミジニル）−１−ピペラジニル］−メチル］−3,4
    −ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメチル−2H-1−ベンゾピ
    ラン−６−Ｏ−スクシネートナトリウム、 ２−［［４−［３−（エチルアミノ）−２−ピリジニ
    ル］−１−ピペラジニル］メチル］−3,4−ジヒドロ−
    2,5,7,8−テトラメチル−2H-1−ベンゾピラン−６−Ｏ
    −マラートナトリウム、 ２−［［４−（2,6−ビス（１−ピロリジニル）−４−
    ピリミジニル）−１−ピペラジニル］−メチル］−3,4
    −ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメチル−2H-1−ベンゾピ
    ラン−６−（６−アミノヘキサノエート）、 ２−［［４−（2,6−ビス（１−ピロリジニル）−４−
    ピリミジニル）−１−ピペラジニル］−メチル］−3,4
    −ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメチル−2H-1−ベンゾピ
    ラン−６−（４−アミノブチレート）、 ６−アセチルオキシ−3,4−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラ
    メチル−2H-1−ベンゾピラン−２−カルボン酸２−
    ［（2,6−ビス（１−ピロリジニル）−４−ピリミジニ
    ルメチルアミノ］エチルエステル、 ６−アセチルオキシ−3,4−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラ
    メチル−2H-1−ベンゾピラン−２−カルボン酸２−
    ［（2,6−ビス（１−ピロリジニル）−４−ピリミジニ
    ルメチルアミノ］プロピルエステル、 ２−［［４−（2,6−ビス（１−ピロリジニル）−４−
    ピリミジニル）−１−ピペラジニル］メチル］−3,4−
    ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメチル−2H-1−ベンゾピラ
    ン−６−オールのスレプタネートエステルナトリウム、 ２−［［４−［３−（エチルアミノ）−２−ピリジニ
    ル］−１−ピペラジニル］メチル］−3,4−ジヒドロ−
    2,5,7,8−テトラメチルベンゾピラン−６−オールのス
    レプタネートエステルナトリウム、 １−［［６−（アセチルオキシ）−3,4−ジヒドロ−2,
    5,7,8−テトラメチル−2H−ベンゾピラン−２−イル］
    アセチル］−４−（4,6−ビス（１−ピロリジニル）−
    1,3,5−トリアジン−２−イル）ピペラジン、 １−［（3,4−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テ
    トラメチル−2H-1−ベンゾピラン−２−イル）アセチ
    ル］−４−［4,6−ビス（１−ピロリジニル）−1,3,5−
    トリアジン−２−イル］ピペラジン、 １−［2,6−ビス（１−ピロリジニル）−４−ピリミジ
    ニル］−４−［（3,4−ジヒドロ−６−アセチルオキシ
    −2,5,7,8−テトラメチル−2H-1−ベンゾピラン−２−
    イル）カルボニル］ピペラジンおよび Ｎ−［２−［１−（２−ピリジニル）エチル］］−Ｎ−
    ［２−（１−フェニル）エチル］−3,4−ジヒドロ−６
    −ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H-1−ベンゾ
    ピラン−２−カルボキシアミド より選択される請求の範囲第１項記載の二環アミン。
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