DE69118198T2

DE69118198T2 - Substituierte tetrahydropyridine und hydroxypiperidine als mittel zur behandlung des zentralen nervensystems

Info

Publication number: DE69118198T2
Application number: DE69118198T
Authority: DE
Inventors: Shelly Ann Arbor Mi 48105 Glase; Juan Carlos Plymouth Mi 48170 Jaen; Sarah Jane Ann Arbor Mi 48103 Smith; Lawrence David Ann Arbor Mi 48105 Wise
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1990-11-05
Filing date: 1991-10-29
Publication date: 1996-11-14
Anticipated expiration: 2011-10-30
Also published as: US5273977A; JPH06501952A; CA2094702A1; EP0556332B1; US5620988A; US5466698A; DK0556332T3; WO1992007831A1; DE69118198D1; ES2084339T3; ATE135690T1; AU9123191A; JP3047470B2; GR3019782T3; EP0556332A1; AU670532B2; CA2094702C

Description

TECHNISCHES GEBIET DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue substituierte Tetrahydropyridine und Hydroxpiperidine sowie Derivate davon, die als pharmazeutische Wirkstoffe verwendbar sind, auf Verfahren zu deren Herstellung, auf pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese Verbindungen und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten, und auf pharmazeutische Behandlungssverfahren. Die erfindungsgemässen neuen Verbindungen sind Wirkstoffe für das zentrale Nervensystem. Insbesondere sind die erfindungsgemässen neuen Verbindungen dopaminergische Wirkstoffe.
GB-1055548 offenbart Verbindungen der Formel
bei denen R unsubstituiertes Phenyl oder mit Methyl, Halogen, Nitro, Amino, (Niederalkanoyl)amino oder Niederalkoxyl substituiertes Phenyl bedeutet; und es bedeuten entweder A Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und AD Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Chlorobenzyl oder Dimethoxybenzyl; oder es bilden A und A' zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen der nachstehenden heterocyclischen Ringe: Pyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholino, 4-Phenylpipendino, 4-Phenyl-4-hydroxypiperidino, N'-Methylpiperazino, N'- Benzylpiperazino, N'-Phenylpiperazino, N'-Chlorophenylpiperazino, N'-Tolylpiperazino, N'-Methoxyphenylpiperazino, N'-(β- Hydroxyethyl)piperazino, N'-(β-Acetoxyethyl)piperazino, N'-(β-Propionyloxyethyl)piperazino, N'-Carbethoxypiperazino, Hexamethylenimino und Heptamethylenimino, mit der Massgabe, dass wenn R Phenyl, p-Methoxyphenyl, o- oder p-Nitrophenyl, oder O-Aminophenyl
bedeutet, dann
nicht Dimethylamino oder Diethylamino bedeutet; und deren Säureadditionssalze, insbesondere diejenigen, die physiologisch unschädliche Anionen mit Antigeschwür-Wirksamkeit enthalten.
Von der vorgenannten Literatur wird weder die Kombination von strukturellen Variationen der erfindungsgemässen Verbindungen noch deren Verwendung als dopaminergische Wirkstoffe, wie es im nachstehenden beschrieben wird, gelehrt oder nahegelegt.

KURZE DARSTELLUNG DER ERFINDUNG

Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I:
zur Verfügung, in welcher die folgenden Bedeutungen gelten: n bedeutet eine ganze Zahl 2, 3 oder 4; Z bedeutet
Ar¹ und Ar² bedeuten unanhängig voneinander Aryl,
substituiertes Aryl mit einem bis vier aus der von
Niederalkyl,
Niederalkoxy,
Niederthioalkoxy,
Hydroxy,
Niederacyloxy,
Amino,
Niederalkylamino,
Nitro,
-NH- -R mit R in der Bedeutung von
Aryl,
Niederalkyl,
Trifluoromethyl oder
eines heteroaromatischen Ringes aus 5 oder 6 Elementen mit einem oder mehreren unter N, S und O ausgewählten Heteroatomen,
-NH-SO&sub2;R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden, oder
-N-(SO&sub2;R)&sub2; mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden
gebildeten Gruppe ausgewählten Substituenten,
einen heteroaromatischen Ring aus 5 oder 6 Elementen mit einem oder mehreren unter N, S und O ausgewählten Heteroatomen,
einen heteroaromatischen Ring aus 5 oder 6 Elementen mit einem oder mehreren unter N, S und O ausgewählten Heteroatomen, welcher Ring mit
Halogen
Niederalkyl,
Niederalkoxy,
Hydroxy,
Niederacyloxy,
Amino,
Niederalkylamino,
Nitro,
-NH- -R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden,
-NH-SO&sub2;R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden, oder
-N-(SO&sub2;R)&sub2; mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden
substituiert sein kann,
einen heteroaromatischen bicyclischen Ring aus 8, 9 oder 10 Elementen mit einem oder mehreren unter N, 5 und ausgewählten Heteroatomen,
einen heteroaromatischen bicyclischen Ring aus 8, 9 oder 10 Elementen mit einem oder mehreren unter N, S und O ausgewählten Heteroatomen, welcher Ring mit
Halogen
Niederalkyl,
Niederalkoxy,
Hydroxy,
Niederacyloxy,
Amino,
Niederalkylamino,
Nitro,
-NH- R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden,
-NH-SO&sub2;R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden, oder
-N-(SO&sub2;R)&sub2; mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden
substituiert sein kann,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
Als dopaminergische Wirkstoffe sind die Verbindungen der Formel 1 als antipsychotische Wirkstoffe zur Behandlung von Psychosen wie Schizophrenie verwendbar. Sie sind auch als antihypertensive Wirkstoffe und zur Behandlung von Störungen, die auf dopaminergische Aktivierung antworten, verwendbar. Somit umfassen andere Ausbildungen der vorliegenden Erfindung die Behandlung, mit einer Verbindung der Formel 1, von mit Hyperprolaktinämie verbundenen Zuständen wie Galaktorrhoe, Amenorrhoe, Menstruationsstörungen und sexueller Dysfunktion, und ein Anzahl von Störungen des zentralen Nervenstystems wie Parkinson' Krankheit, Huntington' Chorea und Depression.
Eine noch weitere Ausbildung der vorliegenden Erfindung wird von einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I in von Einheiten-Dosen bei den vorgenannten Behandlungsverfahren dargestellt.
Schliesslich richtet sich die vorliegende Erfindung auf Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I.

AUSFÜHRLICHE DARSTELLUNG DER ERFINDUNG

In den Verbindungen der Formel I bedeutet der Terminus "Niederalkyl" ein geradkettiges oder verzweigtes Kohlenwasserstoff-Radikal mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen, und er umfasst beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl und dergleichen.
Der Terininus "Aryl" bedeutet ein aromatisches Radikal, welches Phenyl oder ein mit einem bis vier Substituenten substituierter Phenylrest ist, wobei die Substituenten aus der von Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederthioalkoxy, Hydroxy, Niederacyloxy, Amino, Niederalkylamino, Nitro, -NH- -R mit R in der Bedeutung von Aryl, Niederalkyl, Trifluoromethyl oder eines wie im nachstehenden definierten heteroaromatischen Ringes aus 5 oder 6 Elementen, -NH-SO&sub2;R mit R in der Bedeutung von Niederalkyl, Trifluoromethyl oder eines wie im nachstehenden definierten heteroaromatischen Ringes aus 5 oder 6 Elementen, oder -N-(SO&sub2;R)&sub2; mit R in der Bedeutung von Niederalkyl, Trifluoromethyl oder eines wie im nachstehenden definierten heteroaromatischen Ringes aus 5 oder 6 Elementen, gebildeten Gruppe ausgewählt sind.
Der Terminus "heteroaromatischer Ring aus 5 oder 6 Elementen" umfasst, ohne darauf beschränkt zu sein: 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 2-Pyrazinyl, 2- oder 3-Furanyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, deren Ring unsubstituiert ist oder substituiert ist mit Halogen, Niederalkyl, Hydroxy, Niederacyl oxy, Niederalkoxy, Amino, Niederalkylamino, Nitro, -NH- -R mit R in der Bedeutung von Aryl, Niederalkyl, Trifluoromethyl oder eines wie im vorstehenden bezüglich des "heteroaromatischen Ringes aus 5 oder 6 Elementen" definierten heteroaromatischen Ringes aus 5 oder 6 Elementen, -NH-SO&sub2;R mit R in der Bedeutung von Niederalkyl, Trifluoromethyl oder eines wie im vorstehenden bezüglich des "heteroaromatischen Ringes aus 5 oder 6 Elementen" definierten heteroaromatischen Ringes aus 5 oder 6 Elementen, oder -N-(SO&sub2;R)&sub2; mit R in der Bedeutung von Niederalkyl, Trifluoromethyl oder eines wie im vorstehenden bezüglich des "heteroaromatischen Ringes aus 5 oder 6 Elementen" definierten heteroaromatischen Ringes aus 5 oder 6 Elementen.
Der Terminus "heteroaromatischer bicyclischer Ring aus 8, 9 oder 10 Elementen" umfasst, ohne darauf beschränkt zu sein: 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzo[b]thienyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolinyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-(1,8)-Naphthyridinyl, deren Ring unsubstituiert ist oder substituiert ist mit Halogen, Niederalkyl, Hydroxy, Niederacyloxy, Niederalkoxy, Amino, Niederalkylamino, Nitro, -NH- -R mit R in der Bedeutung von Aryl, Niederalkyl, Trifluoromethyl oder eines wie im vorstehenden bezüglich des "heteroaromatischen Ringes aus 5 oder 6 Elementen" definierten heteroaromatischen Ringes aus 5 oder 6 Elementen, -NH-SO&sub2;R mit R in der Bedeutung von Niederalkyl, Trifluoromethyl oder eines wie im vorstehenden bezüglich des "heteroaromatischen Ringes aus 5 oder 6 Elementen" definierten heteroaromatischen Ringes aus 5 oder 6 Elementen, oder -N-(SO&sub2;R)&sub2; mit R in der Bedeutung von Niederalkyl, Trifluoromethyl oder eines wie im vorstehenden bezüglich des "heteroaromatischen Ringes aus 5 oder 6 Elementen" definierten heteroaromatischen Ringes aus 5 oder 6 Elementen.
"Niederalkoxy" und "Niederthioalkoxy" bedeuten O-Alkyle oder S-Alkyle mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen, wie im vorstehenden für Niederalkyl definiert.
"Niederacyloxy" bedeutet -O- -Alkyl mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen, wie im vorstehenden für Niederalkyl definiert.
"Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Iod.
"Alkalimetall" bedeutet ein Metall der Gruppe IA der Periodischen Tabelle und umfasst beispielsweise Lithium, Natrium, Kalium und dergleichen.
"Erdalkalimetall" bedeutet ein Metall der Gruppe IIA der Periodischen Tabelle und umfasst beispielsweise Calcium, Barium, Strontium, Magnesium und dergleichen.
"Edelmetall" bedeutet Platin, Palladium, Rhodium, Ruthenium und dergleichen.
Die punktierte Linie in den Verbindungen der Formeln I, VI und X bedeutet eine einfache oder doppelte Bindung. Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I umfassen Salze, die von nichttoxischen anorganischen Säuren wie Salzsäure, Salpetersäure, Phosphor(V)-säure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Phosphor(III)-säure und dergleichen abgeleitet sind, sowie Salze, die von nichttoxischen organischen Säuren wie aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, mit Phenyl substituierten Alkancarbonsäuren, Hydroxyalkancarbonsäuren, Alkandicarbonsäuren, aromatischen Säuren, aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren usw. abgeleitet sind. Solche Salze umfassen Sulfate, Pyrosulfate, Bisulfate, Sulfite, Bisulfite, Nitrate, Phosphate, Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Metaphosphate, Pyrophosphate, Chloride, Bromide, Iodide, Acetate, Propionate, Caprylate, Isobutyrate, Oxalate, Malonate, Succinate, Suberate, Sebacate, Fumarate, Maleate, Mandelate, Benzoate, Chlorobenzoate, Methylbenzoate, Dinitrobenzoate, Phenylacetate, Citrate, Lactate, Maleate, Tartrate, Methansulfonate und dergleichen. In Betracht gezogen werden auch Salze von Aminosäuren wie Arginate und dergleichen und Gluconate, Galacturonate (vgl. beispielsweise Berge, S.M. et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, Vol 66, pp. 1-19 (1977)).
Die Säureadditionssalze der genannten basischen Verbindungen werden hergestellt, indem man die freie Basenform mit einer zur Produktion des Salzes auf herkömmliche Weise genügenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt. Die freie Basenform kann regeneriert werden, indem man die Salzform mit einer Base in Kontakt bringt und die freie Basenform auf herkömmliche Weise isoliert. Die freie Basenformen unterscheiden sich etwas von ihren jeweiligen Salzformen in bezug auf gewisse physikalische Eigenschaften wie die Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, sonst jedoch sind die Salze in bezug auf die Zwecke der vorliegenden Erfindung ihren jeweiligen freien Basen äquivalent.
Einige der erfindungsgemässen Verbindungen können in nichtsolvatierten wie auch in solvatierten Formen einschliesslich hydratierter Formen vorkommen. Im allgemeinen sind die solvatierten Formen einschliesslich der hydratierten Formen den nichtsolvatierten Formen äquivalent, und es wird beabsichtigt, sie im Rahmen der vorliegenden Erfindung zu umfassen.
Eine bevorzugte Verbindung der vorstehenden Formel I ist eine solche, bei welcher Z die Bedeutung
hat.
Eine andere bevorzugte Verbindung der vorstehenden Formel 1 ist eine solche, bei welcher Z die Bedeutung
hat.
Eine mehr bevorzugte Verbindung der Formel I ist eine solche, bei welcher Z die Bedeutung
hat und Ar¹ und Ar² unanhängig voneinander bedeuten:
Aryl,
substituiertes Aryl mit einem bis vier aus der von
Niederalkyl,
Niederalkoxy,
Niederthioalkoxy,
Hydroxy,
Niederacyloxy,
Amino,
Niederalkylamino,
Nitro, oder
-NH- -R mit R in der Bedeutung von
Aryl,
Niederalkyl,
Trifluoromethyl,
2-, 3- oder 4-Pyridinyl,
2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl,
2-Pyrazinyl,
2- oder 3-Furanyl,
2- oder 3-Thienyl,
2-, 4- oder 5-Imidazolyl oder
2-, 4- oder 5-Thiazolyl,
2-, 3- oder 4-Pyridinyl,
2-, 3- oder 4-Pyridinyl, das mit
Halogen
Niederalkyl,
Niederalkoxy,
Hydroxy,
Niederacyloxy,
Amino,
Niederalkylamino,
Nitro,
-NH- -R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden,
-NH-SO&sub2;R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden, oder
-N-(SO&sub2;R)&sub2; mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden
substituiert ist,
2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl,
2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, das mit
Halogen
Niederalkyl,
Niederalkoxy,
Hydroxy,
Niederacyloxy,
Amino,
Niederalkylamino,
Nitro,
-NH- -R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden,
-NH-SO&sub2;R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden, oder
-N-(SO&sub2;R)&sub2; mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden
substituiert ist,
2-Pyrazinyl,
2-Pyrazinyl, das mit
Halogen
Niederalkyl,
Niederalkoxy,
Hydroxy,
Niederacyloxy,
Amino,
Niederalkylamino,
Nitro,
-NH- -R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden,
-NH-SO&sub2;R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden, oder
-N-(SO&sub2;R)&sub2; mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden
substituiert ist,
2- oder 3-Furanyl,
2- oder 3-Furanyl, das mit
Halogen
Niederalkyl,
Niederalkoxy,
Hydroxy,
Niederacyloxy,
Amino,
Niederalkylamino,
Nitro,
-NH- -R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden,
-NH-SO&sub2;R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden, oder
-N-(SO&sub2;R)&sub2; mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden
substituiert ist,
2- oder 3-Thienyl,
2- oder 3-Thienyl, das mit
Halogen
Niederalkyl,
Niederalkoxy,
Hydroxy,
Niederacyloxy,
Amino,
Niederalkylamino,
Nitro,
-NH- -R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden,
-NH-SO&sub2;R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden, oder
-N-(SO&sub2;R)&sub2; mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden
substituiert ist,
2-, 4- oder 5-Imidazolyl,
2-, 4- oder 5-Imidazolyl, das mit
Halogen
Niederalkyl,
Niederalkoxy,
Hydroxy,
Niederacyloxy,
Amino,
Niederalkylamino,
Nitro,
-NH- -R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden,
-NH-SO&sub2;R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden, oder
-N-(SO&sub2;R)&sub2; mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden
substituiert ist,
2-, 4- oder 5-Thiazolyl,
2-, 4- oder 5-Thiazolyl, das mit
Halogen
Niederalkyl,
Niederalkoxy,
Hydroxy,
Niederacyloxy,
Amino,
Niederalkylamino,
Nitro,
-NH- -R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden,
-NH-SO&sub2;R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden, oder
-N-(SO&sub2;R)&sub2; mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden
substituiert ist,
2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl,
2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, das mit
Halogen
Niederalkyl,
Niederalkoxy,
Hydroxy,
Niederacyloxy,
Amino,
Niederalkylamino,
Nitro,
-NH- -R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden,
-NH-SO&sub2;R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden, oder
-N-(SO&sub2;R)&sub2; mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden
substituiert ist,
2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzo[b]thienyl,
2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzo[b]thienyl, das mit
Halogen
Niederalkyl,
Niederalkoxy,
Hydroxy,
Niederacyloxy,
Amino,
Niederalkylamino,
Nitro,
-NH- -R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden,
-NH-SO&sub2;R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden, oder
-N-(SO&sub2;R)&sub2; mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden
substituiert ist,
2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolinyl,
2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolinyl, das mit
Halogen
Niederalkyl,
Niederalkoxy,
Hydroxy,
Niederacyloxy,
Amino,
Niederalkylamino,
Nitro,
-NH- -R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden,
-NH-SO&sub2;R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden, oder
-N-(SO&sub2;R)&sub2; mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden
substituiert ist,
1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolinyl,
1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolinyl, das mit
Halogen
Niederalkyl,
Niederalkoxy,
Hydroxy,
Niederacyloxy,
Amino,
Niederalkylamino,
Nitro,
-NH- -R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden,
-NH-SO&sub2;R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden, oder
-N-(SO&sub2;R)&sub2; mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden
substituiert ist,
2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-(1,8)-Naphthyridinyl, oder
2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-(1,8)-Naphthyridinyl, das mit
Halogen
Niederalkyl,
Niederalkoxy,
Hydroxy,
Niederacyloxy,
Amino,
Niederalkylamino,
Nitro,
-NH- -R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden,
-NH-SO&sub2;R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden, oder
-N-(SO&sub2;R)&sub2; mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden
substituiert ist.
Eine andere mehr bevorzugte Verbindung der Formel I ist eine solche, bei welcher Z die Bedeutung
hat und Ar¹ und Ar² unanhängig voneinander bedeuten: Aryl,
substituiertes Aryl mit einem bis vier aus der von
Niederalkyl,
Niederalkoxy,
Niederthioalkoxy,
Hydroxy,
Niederacyloxy,
Amino,
Niederalkylamino,
Nitro, oder
-NH- -R mit R in der Bedeutung von
Aryl,
Niederalkyl,
Trifluoromethyl,
2-, 3- oder 4-Pyridinyl,
2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl,
2-Pyrazinyl,
2- oder 3-Furanyl,
2- oder 3-Thienyl,
2-, 4- oder 5-Imidazolyl oder
2-, 4- oder 5-Thiazolyl,
2-, 3- oder 4-Pyridinyl,
2-, 3- oder 4-Pyridinyl, das mit
Halogen
Niederalkyl,
Niederalkoxy,
Hydroxy,
Niederacyloxy,
Amino,
Niederalkylamino,
Nitro,

ii

-NH- -R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden,
-NH-SO&sub2;R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden, oder
-N-(SO&sub2;R)&sub2; mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden
substituiert ist,
2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl,
2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, das mit
Halogen
Niederalkyl,
Niederalkoxy,
Hydroxy,
Niederacyloxy,
Amino,
Niederalkylamino,
Nitro,
-NH- -R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden,
-NH-SO&sub2;R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden, oder
-N-(SO&sub2;R)&sub2; mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden
substituiert ist,
2-Pyrazinyl,
2-Pyrazinyl, das mit
Halogen
Niederalkyl,
Niederalkoxy,
Hydroxy,
Niederacyloxy,
Amino,
Niederalkylamino,
Nitro,
-NH- -R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden,
-NH-SO&sub2;R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden, oder
-N-(SO&sub2;R)&sub2; mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden
substituiert ist,
2- oder 3-Furanyl,
2- oder 3-Furanyl, das mit
Halogen
Niederalkyl,
Niederalkoxy,
Hydroxy,
Niederacyloxy,
Amino,
Niederalkylamino,
Nitro,
-NH- -R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden,
-NH-SO&sub2;R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden, oder
-N-(SO&sub2;R)&sub2; mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden
substituiert ist,
2- oder 3-Thienyl,
2- oder 3-Thienyl, das mit
Halogen
Niederalkyl,
Niederalkoxy,
Hydroxy,
Niederacyloxy,
Amino,
Niederalkylamino,
Nitro,
-NH- -R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden,
-NH-SO&sub2;R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden, oder
-N-(SO&sub2;R)&sub2; mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden
substituiert ist,
2-, 4- oder 5-Imidazolyl,
2-, 4- oder 5-Imidazolyl, das mit
Halogen
Niederalkyl,
Niederalkoxy,
Hydroxy,
Niederacyloxy,
Amino,
Niederalkylamino,
Nitro,
-NH- -R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden,
-NH-SO&sub2;R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden, oder
-N-(SO&sub2;R)&sub2; mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden
substituiert ist,
2-, 4- oder 5-Thiazolyl,
2-, 4- oder 5-Thiazolyl, das mit
Halogen
Niederalkyl,
Niederalkoxy,
Hydroxy,
Niederacyloxy,
Amino,
Niederalkylamino,

Nitro,

-NH- -R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden,
-NH-SO&sub2;R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden, oder
-N-(SO&sub2;R)&sub2; mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden
substituiert ist,
2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl,
2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, das mit
Halogen
Niederalkyl,
Niederalkoxy,
Hydroxy,
Niederacyloxy,
Amino,
Niederalkylamino,
Nitro,
-NH- -R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden,
-NH-SO&sub2;R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden, oder
-N-(SO&sub2;R)&sub2; mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden
substituiert ist,
2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzo[b]thienyl,
2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzo[b]thienyl, das mit
Halogen
Niederalkyl,
Niederalkoxy,
Hydroxy,
Niederacyloxy,
Amino,
Niederalkylamino,
Nitro,
-NH- -R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden,
-NH-SO&sub2;R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden, oder
-N-(SO&sub2;R)&sub2; mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden
substituiert ist,
2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolinyl,
2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolinyl, das mit
Halogen
Niederalkyl,
Niederalkoxy,
Hydroxy,
Niederacyloxy,
Amino,
Niederalkylamino,
Nitro,
-NH- -R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden,
-NH-SO&sub2;R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden, oder
-N-(SO&sub2;R)&sub2; mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden
substituiert ist,
1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolinyl,
1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolinyl, das mit
Halogen
Niederalkyl,
Niederalkoxy,
Hydroxy,
Niederacyloxy,
Amino,
Niederalkylamino,
Nitro,
-NH- -R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden,
-NH-SO&sub2;R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden, oder
-N-(SO&sub2;R)&sub2; mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden
substituiert ist,
2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-(1,8)-Naphthyridinyl, oder
2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-(1,8)-Naphthyridinyl, das mit
Halogen
Niederalkyl,
Niederalkoxy,
Hydroxy,
Niederacyloxy,
Amino,
Niederalkylamino,
Nitro,
-NH- -R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden,
-NH-SO&sub2;R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden, oder
-N-(SO&sub2;R)&sub2; mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden
substituiert ist.
Eine am meisten bevorzugte Verbindung der Formel I ist eine solche, bei welcher Z die Bedeutung
hat, n gleich 2 oder 3 ist und Ar¹ und Ar² unanhängig voneinander bedeuten:
Aryl,
substituiertes Aryl mit einem bis vier aus der von
Niederalkyl,
Niederalkoxy,
Niederthioalkoxy,
Hydroxy,
Niederacyloxy,
Amino,
Niederalkylamino,
Nitro, oder
-NH- -R mit R in der Bedeutung von
Aryl,
Niederalkyl,
Trifluoromethyl,
2-, 3- oder 4-Pyridinyl,
2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl,
2-Pyrazinyl,
2- oder 3-Furanyl,
2- oder 3-Thienyl,
2-, 4- oder 5-Imidazolyl oder
2-, 4- oder 5-Thiazolyl,
2-, 3- oder 4-Pyridinyl,
2-, 3- oder 4-Pyridinyl, das mit
Halogen
Niederalkyl,
Niederalkoxy,
Hydroxy,
Niederacyloxy,
Amino,
Niederalkylamino,
Nitro,
-NH- -R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden,
-NH-SO&sub2;R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden, oder
-N-(SO&sub2;R)&sub2; mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden
substituiert ist,
2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl,
2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, das mit
Halogen
Niederalkyl,
Niederalkoxy,
Hydroxy,
Niederacyloxy
Amino
Niederalkylamino,
Nitro,
-NH- -R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden,
-NH-SO&sub2;R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden, oder
-N-(SO&sub2;R)&sub2; mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden
substituiert ist,
2- oder 3-Thienyl,
2- oder 3-Thienyl, das mit
Halogen
Niederalkyl,
Niederalkoxy,
Hydroxy,
Niederacyloxy,
Amino,
Niederalkylamino,
Nitro,
-NH- -R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden,
-NH-SO&sub2;R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden, oder
-N-(SO&sub2;R)&sub2; mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden
substituiert ist,
4- oder 5-Thiazolyl,
4- oder 5-Thiazolyl, das mit
Halogen
Niederalkyl,
Niederalkoxy,
Hydroxy,
Niederacyloxy,
Amino,
Niederalkylamino,
Nitro,
-NH- -R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden,
-NH-SO&sub2;R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden, oder
-N-(SO&sub2;R)&sub2; mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden
substituiert ist,
2- oder 3-Indolyl,
2- oder 3-Indolyl, das mit
Halogen
Niederalkyl,
Niederalkoxy,
Hydroxy,
Niederacyloxy,
Amino, Niederalkylamino, Nitro,
-NH- -R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden,
-NH-SO&sub2;R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden, oder
-N-(SO&sub2;R)&sub2; mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden
substituiert ist,
2-, 3- oder 4-Chinolinyl,
2-, 3- oder 4-Chinolinyl, das mit
Halogen
Niederalkyl,
Niederalkoxy,
Hydroxy,
Niederacyloxy,
Amino,
Niederalkylamino,
Nitro,
-NH- -R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden,
-NH-SO&sub2;R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden, oder
-N-(SO&sub2;R)&sub2; mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden
substituiert ist,
1-, 3- oder 4-Isochinolinyl,
1-, 3- oder 4-Isochinolinyl, das mit
Halogen
Niederalkyl,
Niederalkoxy,
Hydroxy,
Niederacyloxy,
Amino,
Niederalkylamino,
Nitro,
-NH- -R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden,
-NH-SO&sub2;R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden, oder
-N-(SO&sub2;R)&sub2; mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden
substituiert ist.
Eine andere am meisten bevorzugte Verbindung der Formel I ist eine solche, bei welcher Z die Bedeutung
hat, n gleich 2 oder 3 ist und Ar¹ und Ar² unanhängig voneinander bedeuten:
Aryl,
substituiertes Aryl mit einem bis vier aus der von
Niederalkyl,
Niederalkoxy,
Niederthioalkoxy,
Hydroxy,
Niederacyloxy,
Amino,
Niederalkylamino,
Nitro, oder
-NH- -R mit R in der Bedeutung von
Aryl,
Niederalkyl,
Trifluoromethyl,
2-, 3- oder 4-Pyridinyl,
2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl,
2-Pyrazinyl,
2- oder 3-Furanyl,
2- oder 3-Thienyl,
2-, 4- oder 5-Imidazolyl oder
2-, 4- oder 5-Thiazolyl,
2-, 3- oder 4-Pyridinyl,
2-, 3- oder 4-Pyridinyl, das mit
Halogen
Niederalkyl,
Niederalkoxy,
Hydroxy,
Niederacyloxy,
Amino,
Niederalkylamino,
Nitro,
-NH- -R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden,
-NH-SO&sub2;R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden, oder
-N-(SO&sub2;R)&sub2; mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden
substituiert ist,
2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl,
2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, das mit
Halogen
Niederalkyl,
Niederalkoxy,
Hydroxy,
Niederacyloxy,
Amino,
Niederalkylamino,
Nitro,
-NH- -R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden,
-NH-SO&sub2;R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden, oder
-N-(SO&sub2;R)&sub2; mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden
substituiert ist,
2- oder 3-Thienyl,
2- oder 3-Thienyl, das mit
Halogen
Niederalkyl,
Niederalkoxy,
Hydroxy,
Niederacyloxy,
Amino,
Niederalkylamino,
Nitro,
-NH- -R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden,
-NH-SO&sub2;R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden, oder
-N-(SO&sub2;R)&sub2; mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden
substituiert ist,
4- oder 5-Thiazolyl,
4- oder 5-Thiazolyl, das mit
Halogen
Niederalkyl,
Niederalkoxy,
Hydroxy,
Niederacyloxy,
Amino
Niederalkylamino,
Nitro,
-NH- -R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden,
-NH-SO&sub2;R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden, oder
-N-(SO&sub2;R)&sub2; mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden
substituiert ist,
2- oder 3-Indolyl,
2- oder 3-Indolyl, das mit
Halogen
Niederalkyl,
Niederalkoxy,
Hydroxy,
Niederacyloxy,
Amino,
Niederalkylamino,
Nitro,
-NH- -R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden,
-NH-SO&sub2;R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden, oder
-N-(SO&sub2;R)&sub2; mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden
substituiert ist,
2-, 3- oder 4-Chinolinyl,
2-, 3- oder 4-Chinolinyl, das mit
Halogen
Niederalkyl,
Niederalkoxy,
Hydroxy,
Niederacyloxy,
Amino,
Niederalkylamino,
Nitro,
-NH- -R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden,
-NH-SO&sub2;R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden, oder
-N-(SO&sub2;R)&sub2; mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden
substituiert ist,
1-, 3- oder 4-Isochinolinyl,
1-, 3- oder 4-Isochinolinyl, das mit
Halogen
Niederalkyl,
Niederalkoxy,
Hydroxy,
Niederacyloxy,
Amino,
Niederalkylamino,
Nitro,
-NH- -R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden,
-NH-SO&sub2;R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden, oder
-N-(SO&sub2;R)&sub2; mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden
substituiert ist.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind:
3-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1- butynyl]chinolin,
4-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1- butynyl]isochinolin,
3-[4-[3,6-Dihydro-4-(2-thienyl)-1(2H)-pyridinyl]-1- butynyl]pyridin,
3-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1- butynyl]pyridin,
3-[5-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1- pentynyl]chinolin,
3-[5-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1- pentynyl]pyridin,
3-[5-[3,6-Dihydro-4-(2-thienyl)-1(2H)-pyridinyl]-1- pentynyl]pyridin,
1,2,3,6-Tetrahydro-1-[4-(5-nitro-2-pyridinyl)-3- butynyl]-4-phenylpyridin,
1,2,3,6-Tetrahydro-1-[4-(4-nitrophenyl)-3-butynyl]-4- phenylpyridin,
1,2,3, 6-Tetrahydro-1-[4-(5-nitro-2-pyridinyl)-3- butynyl]-4-phenylpyridin,
4-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1- butynyl]pyridin,
6-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1-butynyl]- 3-pyridinamin,
4-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1- butynyl)benzolamin,
5-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1-butynyl)- 2-pyridinamin,
N-[6-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1- butynyl]-3-pyridinyl]acetamid,
N-[6-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1- butynyl]-3-pyridinyl]-2-thiophencarboxamid,
N-(4-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1- butynyl]phenyl]acetamid,
N-[5-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1- butynyl]-2-pyridinyl]acetamid,
6-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1-butynyl]- N-methyl-3-pyridinamin,
4-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-[yridinyl)-1-butynyl]- N- methylbenzolamin,
5-[4-(3 6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1-butynyl]- N-methyl-2-pyridinamin,
6-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1-butynyl]- N-propyl-3-pyridinamin,
N-(Methylsulfonyl) N-[6 [4-(3,6-dihydro-4-phenyl-1(2H)- pyridinyl)-1-butynyl]-3-pyridinyl]methansulfonamid,
N-[6-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1- butynyl]-3-pyridinyl]methansulfonamid,
3-[5-[3,6-Dihydro-4-(2-thienyl)-1(2H)-pyridinyl]-1- pentynyl]chinolin,
5-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1-butynyl]- 2-thiazolamin,
3-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1-butynyl]- 1H-indol, und
4-[4-[3,6-Dihydro-4-(2-thienyl)-1(2H)-pyridinyl]-1- butynyl]pyridin
oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
Die Verbindungen der Formel 1 sind wertvolle dopaminergische Wirkstoffe. Die verwendeten Tests zeigen, dass Verbindungen der Formel I eine dopaminergische Aktivität aufweisen. Somit wurden Verbindungen der Formel I getestet: auf deren Fähigkeit, entsprechend der von J.R. Mclean et al in "Pharmacology, Biochemistry and Behavior", Vol. 8, pp. 97-99 (1978) beschriebenen Untersuchung, bei Mäusen die lokomotorische Aktivität zu inhibieren; auf deren Fähigkeit, entsprechend einer von D. Gregoriadis und P. Seeman in "Journal of Neurochemistry", Vol. 44, pp. 1925-1935 (1985) beschriebenen Empfänger-Untersuchung, die Bindung von [³H]-Spiroperidol zu inhibieren; und auf deren Fähigkeit, entsprechend dem von J.R. walters und R.H. Roth in "Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology", Vol. 296, pp. 5-14 (1976) beschriebenen Protokoll, bei Ratten die Synthese von Dopamin zu inhibieren. Durch den Bezug darauf werden die im vorstehenden genannten Testverfahren hiermit umfasst. Die Daten der Tabelle zeigen die dopaminergische Aktivität von repräsentativen Verbindungen der Formel I. Biologische Aktivität von Verbindungen der Formel I (Seite 1 von 4) Beispiel Nr. Verbindung Inhibition der lokomotorischen Aktivität bei Mäusen ED&sub5;&sub0;, mg/kg, IP %uale Umkehr der Dopaminsynthese im Gehirn bei Ratten bie 10 mg/kg, IP Inhibition der Bindung von [³H]-Spiroperidol IC&sub5;&sub0;, nM 3-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-[yridinyl)-1-butynyl]chinolin 4-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1-butynyl]isochinolin 3-[4-[3,6-Dihydro-4-(2-thienyl)-1(2H)-pyridinyl]-1-butynyl]pyridin 3-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1-butynyl]pyridin 3-[5-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1-pentynyl]chinolin 3-[5-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1-pentynyl]pyridin Biologische Aktivität von Verbindungen der Formel I (Seite 2 von 4) Beispiel Nr. Verbindung Inhibition der lokomotorischen Aktivität bei Mäusen ED&sub5;&sub0;, mg/kg, IP %uale Umkehr der Dopaminsynthese im Gehirn bie Ratten bei 10 mg/kg, IP Inhibition der Bindung von [³H]-Spiroperidol IC&sub5;&sub0;, nM 3-[5-[3,6-Dihydro-4-(2-thienyl)-1-(2H)-pyridinyl]-1-pentynyl]pyridin 1,2,3,6-Tetrahydro-1-[4-(5-nitro-2-pyridinyl)-3-butynyl]-4-phenylpyridin 1,2,3,6-Tetrahydro-1-[4-(4-nitrophenyl)-3-butynyl]-4-phenylpyridin 4-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1-butynyl]pyridin 6-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1-butynyl]-3-pyridinamin 4-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1-butynyl]benzolamin Biologische Aktivität von Verbindungen der Formel I (Seite 3 von 4) Beispiel Nr. Verbindung Inhibition der lokomotorischen Aktivität bei Mäusen ED&sub5;&sub0;, mg/kg IP %uale Umkehr der Dopaminsynthese im Gehirn bei Ratten bei 10 mg/kg, IP Inhibition der Bindung von [³H]-Spiroperidol IC&sub5;&sub0;, nM 5-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1-butynyl]-2-pyridinamin N-[6-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1-butynyl]-3-pyridinyl]acetamid N-[6-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1-(2H)-pyridinyl)-1-butynyl]-3-pyridinyl]-2-thiophencarboxamid N-[4-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1-butynyl]phenyl]acetamid N-[5-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1-butynyl]-2-pyridinyl]acetamid Biologische Aktivität von Verbindungen der Formel I (Seite 4 von 4) Beispiel Nr. Verbindung Inhibition der lokomotorischen Aktivität bei Mäusen ED&sub5;&sub0;, mg/kg, IP %uale Umkehr der Dopaminsynthese im Gehirn bei Ratten bei 10 mg/kg, IP Inhibition der bindung von [³H]-Spiroperidol IC&sub5;&sub0;, nM 6-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1-butynyl]-N-methyl-3-pyridinamin 4-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1-butynyl]-N-methylbenzolamin 5-[4-(3,6-Dihydro-4-phneyl-1(2H)-pyridinyl)-1-butynyl]-N-methyl-2-pyridinamin 6-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1-butynyl]-N-propyl-3-pyridinamin N-(Methylsulfonyl)-N-[6-[4-(3,6-dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1-butynyl]- 3-pyridinyl]methansulfonamid N-[6-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1-butynyl]-3-pyridinyl]methansulfonamid
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I:
zur Verfügung, in welcher die folgenden Bedeutungen gelten: n bedeutet eine ganze Zahl 2, 3 oder 4; Z bedeutet
Ar¹ und Ar² bedeuten unanhängig voneinander
Aryl,
substituiertes Aryl mit einem bis vier aus der von
Niederalkyl,
Niederalkoxy,
Niederthioalkoxy,
Hydroxy,
Niederacyloxy,
Amino,
Niederalkylamino,
Nitro,
-NH- -R mit R in der Bedeutung von
Aryl,
Niederalkyl,
Trifluoromethyl oder
eines heteroaromatischen Ringes aus 5 oder 6 Elementen mit einem oder mehreren unter N, S und O ausgewählten Heteroatomen,
-NH-SO&sub2;R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden, oder
-N-(SO&sub2;R)&sub2; mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden
gebildeten Gruppe ausgewählten Substituenten, einen heteroaromatischen Ring aus 5 oder 6 Elementen mit
einem oder mehreren unter N, S und O ausgewählten
Heteroatomen,
einen heteroaromatischen Ring aus 5 oder 6 Elementen mit einem oder mehreren unter N, S und O ausgewählten Heteroatomen, welcher Ring mit
Halogen
Niederalkyl,
Niederalkoxy,
Hydroxy,
Niederacyloxy,
Amino,
Niederalkylamino,
Nitro,
-NH- -R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden,
-NH-SO&sub2;R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden, oder
-N-(SO&sub2;R)&sub2; mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden
substituiert sein kann,
einen heteroaromatischen bicyclischen Ring aus 8, 9 oder 10 Elementen mit einem oder mehreren unter N, 5 und O ausgewählten Heteroatomen,
einen heteroaromatischen bicyclischen Ring aus 8, 9 oder 10 Elementen mit einem oder mehreren unter N, 5 und O ausgewählten Heteroatomen, welcher Ring mit
Halogen
Niederalkyl,
Niederalkoxy,
Hydroxy,
Niederacyloxy,
Amino,
Niederalkylamino,
Nitro,
-NH- -R mit R in der gleichen Bedeutung
wie im vorstehenden,
-NH-SO&sub2;R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden, oder
-N-(SO&sub2;R)&sub2; mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden
substituiert sein kann,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon, umfassend:
a) Umsetzung einer Verbindung der Formel II
Ar¹-X (II)
bei welcher X die Bedeutung Cl, Br oder I hat und Ar¹ wie im vorstehenden definiert ist, mit einer Verbindung der Formel III
HC C-(CH&sub2;)n-OH (III)
in welcher n eine ganze Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet, in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Dichloromethan und dergleichen, in Gegenwart eines Säurefängers wie beispielsweise Triethylamin und dergleichen und einer katalytisch wirksamen Menge von Bis(triarylphosphin)palladium(II)chlorid ([(Ar³)&sub3;P]&sub2;PdCl&sub2;), Bis(triarylphosphin)palladium(II)acetat ([(Ar³)&sub3;P]&sub2;Pd(O&sub2;CCH&sub3;)&sub2;) oder Triarylphosphinpalladium(II)acetat ((Ar³)&sub3;P/Pd(O&sub2;CCH&sub3;)&sub2;), worin Ar³ Phenyl oder mit Niederalkyl substituiertes Phenyl bedeutet, und Kupfer(I)iodid (CuI), um eine Verbindung der Formel IV
Ar¹-C C-(CH&sub2;)n-OH (IV)
zu ergeben, in welcher Ar¹ und n wie im vorstehenden definiert sind. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung mit Dichloromethan in Gegenwart von Triethylamin und Bis(triphenylphosphin)palladium( II)chlorid und Kupfer(I)iodid;
b) Umsetzung eines Alkohols der Formel IV mit einem
Alkyl- oder Arylsulfonylhalid wie beispielsweise Methansulfonylchlorid und dergleichen in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Dichloromethan und dergleichen und in Gegenwart eines Säurefängers wie beispielsweise Triethylamin, Diisopropylethylamin und dergleichen, um eine Verbindung der Formel
Ar¹C- C-(CH&sub2;)n-La (Va)
zu ergeben, in welcher La Alkyl- oder Arylsulfonyloxy bedeutet und Ar¹ und n wie im vorstehenden definiert sind. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung mit Methansulfonylchlorid in Dichloromethan in Gegenwart von Triethylamin; oder wahlweise Umsetzung eines Alkohols der Formel IV mit einem Triarylphosphin wie beispielsweise Triphenylphosphin und dergleichen in Kombination mit einem Tetrahalomethan wie beispielsweise Tetrabromomethan und dergleichen, um eine Verbindung der Formel
Ar¹-C- C-(CH&sub2;)n-Lb (Vb)
zu ergeben, in welcher Lb ein Halogenatom ist und Ar¹ und n wie im vorstehenden definiert sind. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung mit Triphenylphosphin und Tetrabromomethan;
c) Umsetzung einer Verbindung der Formel Va oder Vb mit einer Verbindung der Formel VI
in welcher Z wie im vorstehenden definiert ist, in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Dimethylformamid und dergleichen, in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Natriumbicarbonat und dergleichen, um eine Verbindung der vorstehenden Formel 1 zu ergeben. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung in Dimethylformamid in Gegenwart von Natriumbicarbonat.
Die vorliegende Erfindung stellt noch ein anderes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der vorstehenden Formel I zur Verfügung, umfassend:
a) Umsetzung einer Verbindung der Formel II
Ar¹-X (II)
bei welcher X die Bedeutung Cl, Br oder 1 hat und Ar¹ wie im vorstehenden definiert ist, mit einer Verbindung der Formel VII
HC C-SiMe&sub3; (VII)
in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Dichloromethan und dergleichen, in Gegenwart eines Säurefängers wie beispielsweise Triethylamin und dergleichen, in Gegenwart einer katalytisch wirksamen Menge von Bis(triarylphosphin)palladium(II)chlorid ([(Ar³)&sub3;P]&sub2;PdCl&sub2;), Bis(triarylphosphin)palladium(II)acetat ([(Ar³)&sub3;P]&sub2;Pd(O&sub2;CCH&sub3;)&sub2;) oder Triarylphosphinpalladium(II)acetat ((Ar³)&sub3;P/Pd(O&sub2;CCH&sub3;)&sub2;), worin Ar³ Phenyl oder mit Niederalkyl zubstituiertes Phenyl bedeutet, und Kupfer(I)iodid (CuI), um eine Verbindung der Formel VIII
Ar¹-C C-SiMe&sub3; (VIII)
zu ergeben, in welcher Ar¹ wie im vorstehenden definiert ist. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Dichloromethan und dergleichen in Gegenwart von Triethylamin und Bis (triphenylphosphin)palladium(II)chlorid und Kupfer(I)iodid;
b) Entfernung der Trimethylsilyl-Gruppe unter Verwendung einer Base wie beispielsweise Kaliumhydroxid und dergleichen, und eines Alkohols wie beispielsweise Ethanol und dergleichen, um ein Verbindung der Formel IX
Ar¹-C CH (VIII)
zu ergeben, in welcher Ar¹ wie im vorstehenden definiert ist. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung in Ethanol in Gegenwart von Kaliumhydroxid;
c) Umsetzung einer Verbindung der Formel IX mit einer Organolithium-Verbindung wie beispielsweise n-Butyllithium und dergleichen, bei einer Temperatur von etwa 0ºC, und mit einer Verbindung der Formel X
in welcher X¹ die Bedeutung Cl, Br oder 1 hat und n und Z wie im vorstehenden definiert sind, in einem Lösungsmittel wie beispielsweise einem Gemisch von Tetrahydrofuran: Hexamethylphosphor(V)triamid und dergleichen, um eine Verbindung der Formel 1 zu ergeben. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung in n- Butyllithium in einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Hexamethylphosphor (V) triamid.
Vorzugsweise erhält man eine Verbindung der Formel Ia
in welcher n eine ganze Zahl 2, 3 oder 4 und Ar1a mit Nitro substituiertes Aryl oder mit Nitro substituiertes 2-, 3- oder 4-Pyridinyl bedeuten, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IIA
Ar1a-X (IIA)
in welcher Ar1a und X wie im vorstehenden definiert sind, mit einer Verbindung der Formel XII
in welcher n wie im vorstehenden definiert ist, unter Verwendung der Methodologie, die zur Herstellung einer Verbindung der Formel IV aus einer Verbindung der Formel II und einer Verbindung der Formel III verwendet wurde, um eine Verbindung der Formel Ia zu ergeben.
Vorzugsweise erhält man eine Verbindung der Formel Ib
in welcher n eine ganze Zahl 2, 3 oder 4 und Ar1b mit Amino substituiertes Aryl oder mit Amino substituiertes 2-, 3- oder 4-Pyridinyl bedeuten, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Ia mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie beispielsweise Platin, Palladium, Rhodium, Ruthenium und dergleichen, Eisen in Gegenwart einer Säure wie beispielsweise Salzsäure und dergleichen, in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Ethanol und dergleichen bei etwa 0ºC bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, um eine Verbindung der Formel Ib zu ergeben. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung mit Eisen und Salzsäure in Ethanol bei etwa 80ºC.
Vorzugsweise erhält man eine Verbindung der Formel Ic
in welcher n eine ganze Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet und Ar1c mit
-NH- -R mit R in der Bedeutung von
Aryl,
Niederalkyl,
Trifluoromethyl oder
eines heteroaromatischen Ringes aus 5 oder 6 Elementen mit einem oder mehreren unter N, 5 und O ausgewählten Heteroatomen,
-NH-SO&sub2;R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden, oder
-N-(SO&sub2;R)&sub2; mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden, oder
2-, 3- oder 4-Pyridinyl, das mit
-NH- -R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden,
-NH-SO&sub2;R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden, oder
-N-(SO&sub2;R)&sub2; mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden,
substituiert ist,
substituiertes Aryl bedeutet, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Ib mit einer Verbindung der Formel XIII
R¹-X (XIII)
in welcher R1a die Bedeutung R- - hat oder (R-SO&sub2;)&sub2; und X wie wie im vorstehenden definiert sind, in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Triethylamin und dergleichen, und gegebenenfalls einer katalytischen Menge von N,N-Dimethylaminopyriin, in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Dichloromethan und dergleichen bei etwa 0ºC bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, um eine Verbindung der Formel Ic zu ergeben. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung in Gegenwart von Triethylamm in Dichloromethan mit einer darin enthaltenen katalytischen Menge von N,N-Dimethylaminopyridin etwa bei Raumtemperatur. Im Falle, dass bei einer Verbindung der Formel Ic der Substituentenrest in Arlc R-SO&sub2;NH- ist, wird dieser durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Ib mit einer Verbindung der Formel XIV
(R-SO&sub2;)&sub2;O (XIV)
in welcher R wie im vorstehenden definiert ist, in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Triethylamin und dergleichen, in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Dichloromethan und dergleichen bei etwa -78ºC hergestellt, um eine Verbindung der Formel Ic zu ergeben. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung in Gegenwart von Triethylamin in Dichloromethan bei etwa -78ºC.
Vorzugsweise erhält man eine Verbindung der Formel Id
in welcher n eine ganze Zahl 2, 3 oder 4 und And mit Niederalkylamino substituiertes Aryl oder mit Niederalkylamino substituiertes 2-, 3- oder 4-Pyridinyl bedeuten, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Ib mit einer Verbindung der Formel XV
R²- H (XV)
in welcher R² Niederalkyl bedeutet, in Gegenwart eines Metallhydrids wie beispielsweise Natriumcyanoborohydrid, Natriumtriacetoborohydrid, Lithiumaluminiumhydrid und dergleichen, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie beispielsweise Essigsäure und dergleichen, in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Dichloroethan, Dichloromethan und dergleichen, bei etwa 0ºC bis Raumtemperatur. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung in Gegenwart von Natriumtriacetoborohydrid in Dichloroethan etwa bei Raumtemperatur.
In einer Alternative, im Falle, dass bei einer Verbindung der Formel Id der Substituentenrest in And Methylamino ist, wird dieser durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Ib mit einem Gemisch von Essigsäureanhydrid und Ameisensäure in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran und dergleichen und darauffolgende Umsetzung mit einem Metallhydrid wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid und dergleichen hergestellt, um eine Verbindung der Formel Id zu ergeben.
Eine Verbindung der Formel X wird aus einer Verbindung der Formel VI und einer Verbindung der Formel XI
X¹-(CH&sub2;)n-X¹ (XI)
in welcher X¹ und n wie im vorstehenden definiert sind, in Gegenwart eines Lösungsmittels wie beispielsweise Dichloromethan und dergleichen, in Gegenwart eines Säurefängers wie beispielsweise Triethylamin und dergleichen, hergestellt, um eine Verbindung der Formel X zu ergeben. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung in Dichloromethan in Gegenwart von Triethylamin.
Eine Verbindung der Formel XII wird aus einer Verbindung der Formel XVI
HC C-(CH&sub2;)n-L (XVI)
in welcher L ein Halogenatom oder ein Alkyl- oder Arylsulfonyloxy bedeutet und n wie im vorstehenden definiert ist, durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel XVII
hergestellt, indem die Methodologie verwendet wird, die zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1 aus einer Verbindung der Formel Va oder Vb und VI verwendet wurde.
Eine Verbindung der Formel XVI wird aus einer Verbindung der Formel III hergestellt, indem die Methodologie verwendet wird, die zur Herstellung einer Verbindung der Formel Va oder Vb aus einer Verbindung der Formel IV verwendet wurde.
Verbindungen der Formeln II, IIA, III, VI, VII, XI, XIII, XIV, XV und XVII sind entweder bekannt oder nach dem Fachmann bekannten Methoden herstellbar.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können in einer grossen Vielfalt von oralen und parenteralen Dosierungsformen hergestellt und verabreicht werden. Es wird den Fachleuten offensichtlich sein, dass die nachstehenden Dosierungsformen als Wirkstoffkomponente entweder eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der Formel 1 enthalten können.
Zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen aus den erfindungsgemässen Verbindungen können pharmazeutisch annehmbare Träger entweder Feststoffe oder Flüssigkeiten sein. Präparate in Form von Feststoffen umfassen Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Kachets, Suppositorien und dispergierbare Kügelchen. Ein Feststoffträger kann aus einem oder mehreren Stoffen bestehen, die auch als Verdünner, Geschmackstoff, Aufschlussmittel, Schmiermittel, Suspendiermittel, Bindemittel, Konservierungsmittel oder Tablettenauflösungsmittel wirken, oder ein Verkapselungsmaterial sein.
In Pulvern ist der Träger ein feinverteilter Feststoff in Mischung mit der feinverteilten Wirkstoffkomponente.
In Tabletten ist die Wirkstoffkomponente in geeigneten Proportionen mit dem Träger gemischt, der die nötigen Bindeeigenschaften aufweist und in der gewünschten Form und Grösse verdichtet ist.
Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise von 5 oder 10 % bis etwa 70 % Wirkstoff. Geeignete Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatin, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Wachs mit niedrigem Schmelzpunkt, Kakaobutter und dergleichen.
Der Ausdruck "Präparat" soll so verstanden werden, dass er die Formulierung der wirksamen Verbindung mit Verkapselungsmaterial als Träger umfasst, was eine Kapsel liefert, in welcher die wirksame Verbindung mit oder ohne andere Träger von einem Träger umschlossen ist, der mit ihr somit im Zusammenschluss steht. Auf ähnliche Weise sind Kachets und Pastillen ebenfalls umfasst.
Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Kachets und Pastillen können als zur oralen Verabreichung geeignete Feststoff- Dosierungsformen verwendet werden.
Zur Herstellung von Suppositorien wird zunächst ein Wachs von niedrigem Schmelzpunkt wie beispielsweise ein Gemisch von Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter geschmolzen, und die wirksame Verbindung wird darin homogen dispergiert, wie beispielsweise durch Rührung. Die geschmolzene homogene Mischung wird dann in Giessformen geeigneter Grösse gegossen, abkühlen und somit erstarren lassen.
Präparate in flüssiger Form umfassen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, beispielsweise Wasser oder wässrige Lösungen von Propylenglykol.
Flüssige Präparate zur parenteralen Injektion können in Lösung in einer wässrigen Lösung von Propylenglykol formuliert werden.
Zur oralen Verwendung geeignete wässrige Lösungen können hergestellt werden, indem die wirksame Verbindung in Wasser gelöst wird und geeignete Farbmittel, Geschmackstoffe, Stabilisiermittel und Verdickungsmittel nach Bedarf beigegeben werden.
Zur oralen Verwendung geeignete wässrige Suspensionen können hergestellt werden, indem die feinverteilte wirksame Verbindung zusammen mit einem zähflüssigen Material wie natürlichen oder synthetischen gummiartigen Harzen, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und anderen wohlbekannten Suspendiermitteln in Wasser dispergiert wird.
Ebenfalls umfasst sind Präparate in Form von Feststoff, die dazu bestimmt sind, kurz vor ihrer Verwendung zu Präparaten in flüssiger Form zur oralen Verwendung umgewandelt zu werden. Solche flüssige Formen umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Diese Präparate können zusätzlich zur Wirkstoffkomponente Farbmittel, Geschmackstoffe, Stabilisiermittel, Puffer, künstliche und natürliche Süssstoffe, Dispergiermittel, Verdickungsinittel, Aufl:sungsmittel und dergleichen enthalten.
Vorzugsweise liegt das pharmazeutische Präparat in Form von Dosierungseinheiten vor. In solcher Form ist das Präparat in Dosierungseinheiten aufgeteilt, welche geeignete Mengen der Wirkstoffkomponente enthalten. Die Dosierungseinheitenform kann ein verpacktes Präparat sein, wobei die Packung einzelne Mengen des Präparats, beispielsweise verpackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Arzneifläschchen oder Ampullen enthält. Die Dosierungseinheiterform kann auch selbst eine Kapsel, eine Tablette, ein Kachet oder eine Pastille sein, oder sie kann aus der geeigneten Anzahl davon in verpackter Form bestehen.
Die Menge der Wirkstoffkomponente in einem Präparat in Form einer Dosierungseinheit kann entsprechend der jeweiligen Anwendung und der Wirkkraft der Wirkstoffkomponente von 1 mg bis 1000 mg, vorzugsweise von 10 mg bis 100 ing variiert und eingestellt werden. Die Zusammensetzung kann gegebenenfalls auch andere therapeutische Wirkstoffe enthalten.
Bei der therapeutischen Verwendung als antipsychotische Wirkstoffe werden die bei der erfindungsgemässen pharmazeutischen Methode verwendeten Verbindungen mit einer anfänglichen täglichen Dosierung von etwa 1 ing bis etwa 50 mg pro kg verabreicht. Bevorzugt ist ein täglicher Dosierungsbereich von etwa 5 mg bis etwa 25 mg pro kg. Die Dosierungen können jedoch in Abhängigkeit von den Erfordernissen des Patienten, der Schwere des zu behandelnden Zustands und der verwendeten Verbindung variiert werden. Die Bestimmung der in einer gewissen Situation geeigneten Dosierung liegt im Rahmen des einschlägigen Fachwissens. Im allgemeinen wird die Behandlung mit kleineren Dosierungen angefangen, die geringer sind als die optimale Dosis der Verbindung. Danach wird die Dosis in kleinen Schritten erhöht, bis sich die den Umständen entsprechende optimale Wirkung einstellt. Aus praktischen Gründen kann die gesamte Tagesdosis gegebenenfalls aufgeteilt und während des Tages in Portionen verabreicht werden.
Die nachstehenden, nicht einschränkenden Beispiele illustrieren die von den Erfindern bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung.

BEISPIEL 1

3-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1-butynyl]- chinolin

Schritt (a): Herstellung von 4-(3-Chinolinyl)-3-butyn-1-ol

Eine Lösung von 3-Bromochinolin (13,57 ml, 0,10 mol) und 3-Butyn-1-ol (9,0 ml, 0,12 mol) in 40 ml Triethylamin und 75 ml Dichloromethan wird durch Hindurchperlen von Stickstoff während 15 Minuten entgast, und es werden 0,7 g (0,001 mol) Bis(triphenylphosphin)palladiumchlorid und 0,013 g Kupfer(I)iodid beigegeben. Der Kolben wird mit Stickstoff gespült und das Gemisch während 5 Stunden im Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Gemisch wird mit Dichloromethan verdünnt und mit Wasser gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert, was 27 g eines Öls ergibt. Das Öl wird mit Diethylether zerrieben, was 18,2 g der Titelverbindung als lohfarbenen Feststoff ergibt, Schmp. 95,7-96,7ºC.

Schritt (b): Herstellung von 3-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl- 1(2H)-pyridinyl)-1-butynyl]-chinolin

Eine Lösung von beim Schritt (a) hergestelltem Alkohol (1,98 g, 0,01 mol), N,N-Diisopropylethylamin (3,5 ml, 0,02 mol) und einer katalytischen Menge von 4-Dimethylaminopyridin wird auf 0ºC gekühlt, und es wird tropfenweise Methansulfonylchlorid (0,8 ml, 0,0105 mol) beigegeben. Die Lösung wird während 18 Stunden bei 0ºC gerührt und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Dimethylformamid (20 ml) aufgenommen, und dieser Lösung werden 4-Phenyl- 1,2,3,6-tetrahydropyridin (2,41 g, 0,015 mol) und Natriumbicarbonat (3,4 g, 0,04 mol) beigegeben. Das Gemisch wird während 5 Stunden auf 40ºC erhitzt, und das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wird zwischen 50 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser aufgeteilt. Die wässrige Schicht wird mit 50 ml Ethylacetat extrahiert, die kombinierten organischen Schichten werden getrocknet (Natriumsulfat), und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird der Chromatographie unterzogen (Silicagel, 2 % Methanol / 98 % Dichloromethan), was die 0,4 mol Wasser enthaltende Titelverbindung ergibt; Schmp. 94,3-95,8ºC.
Nach dem Verfahren des Beispiels 1 werden die nachstehenden Verbindungen hergestellt:

BEISPIEL 2

4-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H-pyridinvl-1-butynyl]- isochinolin,

enthaltend 0,4 mol Wasser; Schmp. 58-59ºC.

BEISPIEL 3

3-[4-[3,6-Dihydro-4-(2-thienyl)-1(2H)-pyridinyl]-1- butynyl]pyridin,

enthaltend 0,4 mol Wasser; Schmp. 77-78ºC.

BEISPIEL 4

3-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1-butynyl]- pyridin

enthaltend 0,6 mol Wasser; Schmp. 72-73ºC.

BEISPIEL 5

3-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl-1-butynyl]- pyridin, Monohydrochlorid,

enthaltend 0,35 mol Wasser; Schmp. 167-168ºC.
Das im Beispiel 5 beschriebene Monohydrochloridsalz der Verbindung des Beispiels 4 wird, ausgehend von der Verbindung des Beispiels 4, mit herkömmlichen Mitteln hergestellt.

BEISPIEL 6

3-[5-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pvridinyl)-1-pentynyl]- chinolin, 1,6 mol Hydrochlorid,

enthaltend 0,5 mol Wasser; Schmp. 191-192ºC.

BEISPIEL 7

3-{5-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1-pentynyl]- pyridin,

enthaltend 0,25 mol Wasser; Schmp. 63,0-63,5ºC.

BEISPIEL 8

3-[5-[3,6-Dihydro-4-(2-thienyl)-1(2H)-pyridinyl]-1-pentynyl]- pyridin, Monohydrochlorid,

Schmp. 190,0-190,5ºC.

BEISPIEL 9

1,2,3,6-Tetrahydro-1-[4-(5-nitro-2-pyridinyl)-3-butynyl]-4- phenylpyridin

Schritt (a): Herstellung von 4-(3,6-Dihydro-4-phenvl-1(2H)- pyridinyl)-1-butyn

Eine Lösung von 3-Butynyltosilat (25,0 g, 0,11 mol), 4- Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (21,8 g, 0,11 mol) und Natriumbicarbonat (10,3 g, 0,12 mol) in 300 ml Dimethylformamid wird während 18 Stunden auf 80ºC erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wird zwischen 200 ml Dichloromethan und 200 ml Wasser aufgeteilt. Die wässrige Schicht wird mit 100 ml Dichloromethan extrahiert, die kombinierten organischen Schichten werden getrocknet (Natriumsulfat), und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird der Chromatographie unterzogen (Silicagel, 25 % Ethylacetat / 75 % Hexan), was die Titelverbindung als gelben Feststoff ergibt; Schmp. 36,5-37,5ºC.

Schritt (b): Herstellung von 1,2,3,6-Tetrahydro-1-[4- (5-nitro-2-pyridinyl)-3-butynyl]-4-phenylpyridin

Eine Lösung von 2-Bromo-5-nitropyridin (4,23 g, 0,02 mol) und beim Schritt (a) hergestelltem Alkin (4,0 g, 0,019 mol) in 7,9 ml Triethylamin und 100 ml Acetonitril wird durch Hindurchperlen von Stickstoff während 15 Minuten entgast, und es werden 0,27 g (0,0004 mol) Bis(triphenylphosphin)palladiumchlorid und 0,07 g (0,0004 mol) Kupfer(I)iodid beigegeben. Der Kolben wird mit Stickstoff gespült und das Gemisch während 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wird zwischen 100 ml Dichloromethan und 100 ml gesättigten wassrigen Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die wässrige Schicht wird mit 50 ml Dichloromethan extrahiert, die kombinierten organischen Schichten werden mit 50 ml Wasser gewaschen und getrocknet (Natriumsulfat), und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird der Chromatographie unterzogen (Silicagel, 1 % Methanol / 99 % Dichloromethan), was die 0,3 mol Wasser enthaltende Titelverbindung ergibt; Schmp. 133-134ºC.
Nach dem Verfahren des Beispiels 9 werden die nachstehenden Verbindungen hergestellt:

BEISPIEL 10

1,2,3,6-Tetrahydro-1-[4-(4-nitrophenyl-3-butynyl]-4- phenylpyridin;

Schmp. 148-149ºC.

BEISPIEL 11

1,2,3,6-Tetrahydro-1-[4-(5-nitro-2-pyridinyl)-3- butynyl]-4-phenylpyridin

BEISPIEL 12

4-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl-1-butynyl]- pyridin,

enthaltend 0,7 mol Wasser; Schmp. 112-113ºC.

BEISPIEL 13

6-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1-butynyl]- 3-pyridinamin

Eine Lösung von 1,2,3,6-Tetrahydro-1-[4-(5-nitro-2-pyridinyl)-3-butynyl]-4-phenylpyridin (Beispiel 9) (2,0 g, 0,006 mol), reduziertem Eisen (3.1 g) und 0,10 ml konzentrierter Salzsäure in 30 ml von 95 %igem Ethanol und 10 ml Wasser wird unter starker Rührung während 30 Minuten auf 80ºC erhitzt. Die heisse Lösung wird über Kieselgur (Celite) filtriert und der Filterkuchen mit 300 ml heissem Ethanol gewaschen. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen 50 ml Dichloromethan und 50 ml gesättigten wässrigen Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die wässrige Schicht wird mit Dichloromethan extrahiert, die kombinierten organischen Schichten werden mit Wasser gewaschen und getrocknet (Natriumsulfat), und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird der Chromatographie unterzogen (Silicagel, 2 % Methanol / 98 % Dichloromethan), was die 0,3 mol Wasser enthaltende Titelverbindung ergibt; Schmp. 135,5- 137ºC.
Nach dem Verfahren des Beispiels 13 werden die nachstehenden Verbindungen hergestellt:

BEISPIEL 14

4-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1-butynyl]- benzolamin,

enthaltend 0,2 mol Wasser; Schmp. 88-89ºC.

BEISPIEL 15

5-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1-butynyl]- 2-pyridinamin;

Schmp. 180-181ºC.

BEISPIEL 16

N-[6-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1-butynyl]-3- pyridinyl]acetamid

Eine Lösung von 6-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1-butynyl)-3-pyridinamin (Beispiel 13) (1,5 g, 0,005 mol), Triethylamin (0,76 ml, 0,0054 mol) und N,N-Dimethylaminopyridin (katalytische Menge) in 50 ml Dichloromethan wird auf 0ºC gekühlt, und es wird Acetylchlorid (0,42 ml, 0,006 mol) tropfenweise beigegeben. Das Kühlbad wird entfernt und die Lösung während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gelöscht, die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet (Natriumsulfat), und das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wird der Chromatographie unterzogen (Silicagel, 2 % Methanol / 98 % Dichloromethan), was die 0,35 mol Wasser enthaltende Titelverbindung ergibt; Schmp. 158,5-159,5ºC.
Nach dem Verfahren des Beispiels 16 werden die nachstehenden Verbindungen hergestellt:

BEISPIEL 17

N-[6-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H-pyridinyl)-1-butynyl]-3- pyridinyl]-2-thiophencarboxamid

Die 0,3 mol Wasser enthaltende Titelverbindung wird aus 6-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1-butynyl]-3-pyridinamin (Beispiel 13) und 2-Thiophencarbonylchlorid hergestellt; Schmp. 187-188ºC.

BEISPIEL 18

N-[4-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1-butynyl]- phenyl]acetamid

Die 0,1 mol Wasser enthaltende Titelverbindung wird aus 4-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1-butynyl]benzolamin (Beispiel 14) und Acetylchlorid hergestellt; Schmp. 172- 173,4ºC.

BEISPIEL 19

N-[5-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1-butynyl]-2- pyridinyl]acetamid

Die Titelverbindung wird aus 5-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl- 1(2H)-pyridinyl)-1-butynyl]-2-pyridinamin (Beispiel 15) und Acetylchlorid hergestellt; Schmp. 169-170ºC.

BEISPIEL 20

6-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1-butynyl]-N- methyl-3-pyridinamin

Zu 0,50 ml (6,8 mmol) Essigsäureanhydrid werden 0,32 ml (8,4 mmol) 88 %iger Ameisensäure tropfenweise unter Stickstoff beigegeben. Es wird wasserfreies Tetrahydrofuran (10 ml) beigegeben, und die Lösung wird während 2 Stunden auf 50ºC erhitzt. Der gekühlten Lösung wird eine Suspension von 6-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1-butynyl]-3- pyridinamin (Beispiel 13) (0,8 g, 2,6 mmol) in 10 ml Tetrahydrofuran beigegeben, und die Lösung wird während 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand zwischen Dichloromethan und 5 %igem Ammoniumhydroxid aufgeteilt. Die organische Schicht wird getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der in 10 ml Tetrahydrofuran enthaltene Rückstand wird tropfenweise unter Stickstoff einer Suspension von 0,14 g (3,9 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml trocknem Tetrahydrofuran beigegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 5 Stunden bei 0ºC gerührt. Die Reaktion wird durch aufeinanderfolgende Beigabe von 0,52 ml 10 %iger Salzsäurelösung, 0,52 ml 10 %iger Natriumhydroxidlösung und 0,52 ml Wasser gelöscht. Das resultierende Gemisch wird über Kieselgur (Celite) filtriert, im Vakuum verdampft und der Chromatographie unterzogen (Silicagel, 1 % Methanol / 99 % Dichloromethan), was die 0,5 mol Wasser enthaltende Titelverbindung ergibt; Schmp. 164,5-165,5ºC.
Nach dem Verfahren des Beispiels 20 werden die nachstehenden Verbindungen hergestellt:

BEISPIEL 21

4-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1-butynyl]-N- methylbenzolamin,

enthaltend 0,3 mol Wasser; Schmp. 106-107ºC.

BEISPIEL 22

5-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl-1-butynyl]-N- methyl-2-pyridinamin,

enthaltend 0,36 mol Wasser; Schmp. 169-

BEISPIEL 23

6-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1-butynyl]-N- propyl-3-pyridinamin

Eine Lösung von Propionaldehyd (0,18 ml, 2,5 mmol), 6-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1-butynyl]-3-pyridinamin (Beispiel 13) (0,83 g, 2,5 mmol) und Eisessig (0,14 ml, 2,5 mmol) in 20 ml Dichloromethan wird unter Stickstoff mit Natriumtriacetoxyborohydrid (0,79 g, 3,7 mmol) behandelt und während 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gelöscht, es wird mit Dichloromethan verdünnt, die organische Schicht wird getrocknet (Natriumsulfat) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird der Chromatographie unterzogen (Silicagel, 1 % Methanol / 99 % Dichloromethan), was die 0,20 mol Wasser enthaltende Titelverbindung ergibt; Schmp. 138-139ºC.

BEISPIEL 24

N-(Methylsulfonyl)-N-[6-[4-(3,6-dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl-1-butynyl]-3-pyridinyl]methansulfonamid

Eine Lösung von 6-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1-butynyl]-3-pyridinamin (Beispiel 13) (0,89 g, 2,9 mmol), Triethylamin (0,61 ml, 4,4 mmol) und N,N-Dimethylaminopyridin (katalytische Menge) in 20 ml Dichloromethan wird auf 0ºC gekühlt, und es wird Methansulfonylchlorid (0,30 ml, 3,5 mmol) tropfenweise unter Stickstoff beigegeben. Das Kühlbad wird entfernt und die Lösung während 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit Dichloromethan verdünnt und mit 30 ml gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, und die organische Schicht wird getrocknet (Natriumsulfat). Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wird der Chromatographie unterzogen (Silicagel, 1 % Methanol / 99 % Dichloromethan), was die Titelverbindung als weissen Feststoff ergibt; Schmp. 168- 169ºC.

BEISPIEL 25

N-[6-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-Pyridinyl)-1-butynyl]-3- pyridinyl]methansulfonamid

Einer Lösung von 6-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1-butynyl]-3-pyridinamin (Beispiel 13) < 0,50 g, 1,6 mmol) und Triethylamin (0,25 ml, 1,8 mmol) in 20 ml Dichloromethan wird bei -78ºC eine Lösung von Methansulfonahydrid (0,60 g, 2,8 mmol) in 10 ml Dichloromethan tropfenweise unter Stickstoff beigegeben. Die Lösung wird während 2 Stunden bei -78ºC gerührt und dann über 2 Stunden auf Raumtemperatur aufgewärmt. Die Reaktion wird mit Wasser gelöscht, die organische Schicht getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wird der Chromatographie unterzogen (Silicagel, 1 % Methanol / 99 % Dichloromethan), was die 0,30 mol Wasser enthaltende Titelverbindung ergibt; Schmp. 138-139ºC.

Claims

1. Verbindung der Formel 1:

in welcher die folgenden Bedeutungen gelten: n bedeutet eine ganze Zahl 2, 3 oder 4; Z bedeutet

Ar¹ und Ar² bedeuten unabhängig voneinander

Phenyl,

substituiertes Phenyl mit einem bis vier aus der

von

C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,

C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy,

C&sub1;-C&sub6;-Thioalkoxy,

Hydroxy,

C&sub2;-C&sub7;-Acyloxy,

Amino,

C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino,

Nitro,

-NH- -R mit R in der Bedeutung von

Phenyl,

C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,

Trifluoromethyl oder

eines heteroaromatischen Ringes aus 5 oder 6 Elementen mit einem oder mehreren unter N, S und O ausgewählten Heteroatomen,

-NH-SO&sub2;R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden, oder

-N-(SO&sub2;R)&sub2; mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden

gebildeten Gruppe ausgewählten Substituenten,

einen heteroaromatischen monocyclischen Ring aus 5 oder 6 Elementen oder heteroaromatischen bicyclischen Ring aus 8, 9 oder 10 Elementen mit einem oder mehreren unter N, S und O ausgewählten Heteroatomen, welche Ringe mit

Halogen

C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,

C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy,

Hydroxy,

C&sub2;-C&sub7;-Acyloxy,

Amino,

C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino,

Nitro,

-NH- -R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden,

-NH-SO&sub2;R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden, oder

-N-(SO&sub2;R)&sub2; mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden

substituiert sein können,

oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, bei welcher der heteroaromatische Ring ist:

a.) 2-, 3- oder 4-Pyridinyl,

2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl,

2-Pyrazinyl,

2- oder 3-Furanyl,

2- oder 3-Thienyl,

2-, 4- oder 5-Imidazolyl,

2-, 4- oder 5-Thiazolyl, oder

b.) 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl,

2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzo[b]thienyl,

2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolinyl,

1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolinyl,

2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-(1,8)-Naphthyridinyl,

deren Ring mit

Halogen

C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,

C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy,

Hydroxy,

C&sub2;-C&sub7;-Acyloxy,

Amino,

C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino,

Nitro,

-NH- -R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden,

-NH-SO&sub2;R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden, oder

-N-(SO&sub2;R)&sub2; mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden

substituiert sein kann.

3. Verbindung nach Anspruch 2, bei welcher der heteroaromatische Ring ist:

a.) 2-, 3- oder 4-Pyridinyl,

2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl,

2- oder 3-Thienyl,

4- oder 5-Thiazolyl, oder

b.) 2- oder 3-Indolyl,

2-, 3- oder 4-Chinolinyl, oder

1-, 3- oder 4-Isochinolinyl,

deren Ring mit

Halogen

C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,

C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy,

Hydroxy,

C&sub2;-C&sub7;-Acyloxy,

Amino,

C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino,

Nitro,

-NH- -R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden,

-NH-SO&sub2;R mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden, oder

-N-(SO&sub2;R)&sub2; mit R in der gleichen Bedeutung wie im vorstehenden

substituiert sein kann.

4. Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 3, bei welcher n gleich 2 oder 3 ist.

5. Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 4, die aus der von 3-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1- butynyl]chinolin,

4-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1- butynyl]isochinolin,

3-[4-[3,6-Dihydro-4-(2-thienyl)-1(2H)-pyridinyl]-1- butynyl]pyridin,

3-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1- butynyl]pyridin,

3-[5-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1- pentynyl]chinolin,

3-[5-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1- pentynyl]pyridin,

3-[5-[3,6-Dihydro-4-(2-thienyl)-1(2H)-pyridinyl]-1- pentynyl]pyridin,

1,2,3,6-Tetrahydro-1-[4-(5-nitro-2-pyridinyl)-3- butynyl)-4-phenylpyridin,

1,2,3,6-Tetrahydro-1-[4-(4-nitrophenyl)-3-butynyl]- 4-phenylpyridin,

1,2,3,6-Tetrahydro-1-[4-(5-nitro-2-pyridinyl)-3- butynyl]-4-phenylpyridin,

4-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1- butynyl]pyridin,

6-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1- butynyl]-3-pyridinamin,

4-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1- butynyl]benzolamin,

5-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1- butynyl]-2-pyridinamin,

N-[6-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1- butynyl]-3-pyridinyl]acetamid,

N-[6-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1- butynyl]-3-pyridinyl]-2-thiophencarboxamid,

N-[4 [4-(3, -Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1- butynyl]phenyl]acetamid,

N-[5-[4-(3, -Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1- butynyl]-2-pyridinyl]acetamid,

6-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1- butynyl] --N-methyl-3-pyridinamin,

4-[4-3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1- butynyl]-N-methylbenzolamin,

5-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1- butynyl]-N-methyl-2-pyridinamin,

6-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1- butynyl)-N-propyl-3-pyridinamin,

N-(Methylsulfonyl)-N-[6-[4-(3,6-dihydro-4-phenyl- 1(2H)-pyridinyl)-1-butynyl)-3-pyridinyl]methansulfonamid,

N-[6-(4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1- butynyl]-3-pyridinyl)methansulfonamid,

3-[5-[3,6-Dihydro-4-(2-thienyl)-1(2H)-pyridinyl]-1- pentynyl]chinolin,

5-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1- butynyl]-2-thiazolamin,

3-[4-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-1- butynyl]1H-indol und

4-[4-[3,6-Dihydro-4-(2-thienyl)-1(2H)-pyridinyl]-1- butynyl]pyridin

gebildeten Gruppe ausgewählt ist.

6. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Psychosen, Depression, Hypertension, Galaktorrhoe, Amenorrhoe, Menstruationsstörungen, sexueller Dysfunktion, Parkinson' Krankheit oder Huntington' Chorea.

7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Schizophrenie.

8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Depression.

9. Pharmazeutische Zusammensetzung, eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Arzneimittelträger, Verdünner oder Träger umfassend.

10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 5 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon, umfassend:

a.) Umsetzung einer Verbindung der Formel II

Ar¹-X (II)

bei welcher X die Bedeutung Cl, Br oder I hat und Ar¹ wie im vorstehenden definiert ist, mit einer Verbindung der Formel III

HC C-(CH&sub2;)n-OH (III)

in welcher n eine ganze Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet, in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines Säurefängers und eines Katalysators, um eine Verbindung der Formel IV

Ar¹-C C-(CH&sub2;)n-OH (IV)

zu ergeben, in welcher Ar¹ und n wie im vorstehenden definiert sind;

b.) Umsetzung eines Alkohols der Formel IV mit einem Alkyl- oder Arylsulfonylhalid in einem Lösungsmittel und in Gegenwart eines Säurefängers, um eine Verbindung der Formel Va

Ar¹-C C-(CH&sub2;)n-La (Va)

zu ergeben, in welcher La Alkyl- oder Arylsulfonyloxy bedeutet und Ar¹ und n wie im vorstehenden definiert sind;

oder wahlweise

Umsetzung eines Alkohols der Formel IV mit Triarylphosphin in Kombination mit einem Tetrahalomethan, um eine Verbindung der Formel Vb

Ar¹-C C-(CH&sub2; )n-Lb (Vb)

zu ergeben, in welcher Lb ein Halogenatom ist und Ar¹ und n wie im vorstehenden definiert sind;

c.) Umsetzung einer Verbindung der Formel Va oder Vb mit einer Verbindung der Formel VI

in welcher Z wie im vorstehenden definiert ist, in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, um eine Verbindung der Formel 1 zu ergeben, und gegebenenfalls Umsetzung der Verbindung der Formel I auf herkömmliche Weise zu einem entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz davon, und gegebenenfalls Konversion des entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes auf herkömmliche Weise zu einer Verbindung der Formel I.

11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 5 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon, umfassend:

a.) Umsetzung einer Verbindung der Formel II

Ar¹-X (II)

bei welcher X die Bedeutung Cl, Br oder I hat und Ar¹ wie im vorstehenden definiert ist, mit einer Verbindung der Formel VII

HC C-SiMe&sub3; (VII)

in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines Säurefängers und eines Katalysators, um eine Verbindung der Formel VIII

Ar¹-C C-SiMe&sub3; (VIII)

zu ergeben, in welcher Ar¹ wie im vorstehenden definiert ist;

b.) Entfernung der Trimethylsilyl-Gruppe unter Verwendung einer Base und eines Alkohols, um ein Verbindung der Formel IX

Ar¹-C CH (VIII)

zu ergeben, in welcher Ar¹ wie im vorstehenden definiert ist;

c.) Umsetzung einer Verbindung der Formel IX mit einer Organolithium-Verbindung und mit einer Verbindung der Formel X

in welcher X¹ die Bedeutung Cl, Br oder I hat und n und Z wie im vorstehenden definiert sind, in einem Ldsungsmittel um eine Verbindung der Formel I zu ergeben, und gegebenenfalls Umsetzung der Verbindung der Formel I auf herkömmliche Weise zu einem entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz davon, und gegebenenfalls Konversion des entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes auf herkömmliche Weise zu einer Verbindung der Formel I.