EP1129074A2 - Anthranilsäureamide und deren verwendung als arzneimittel - Google Patents

Anthranilsäureamide und deren verwendung als arzneimittel

Info

Publication number
EP1129074A2
EP1129074A2 EP99953967A EP99953967A EP1129074A2 EP 1129074 A2 EP1129074 A2 EP 1129074A2 EP 99953967 A EP99953967 A EP 99953967A EP 99953967 A EP99953967 A EP 99953967A EP 1129074 A2 EP1129074 A2 EP 1129074A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
stands
hydrogen
halogen
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP99953967A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Andreas Huth
Dieter Seidelmann
Karl-Heinz Thierauch
Guido Bold
Paul William Manley
Pascal Furet
Jeanette Marjorie Wood
Jürgen Mestan
Jose Brüggen
Stefano Ferrari
Martin Krüger
Eckhard Ottow
Andreas Menrad
Michael Schirner
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Novartis AG
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9824579.8A external-priority patent/GB9824579D0/en
Priority claimed from DE1999110396 external-priority patent/DE19910396C2/de
Application filed by Novartis AG, Schering AG filed Critical Novartis AG
Publication of EP1129074A2 publication Critical patent/EP1129074A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • R a -R f from Z or to R, a bridge with up to
  • Y stands for the group - (CH 2 ) P ,
  • R 1 represents phenyl, pyridyl, 5-chloro-2,3-
  • R 2 represents hydrogen or C ⁇ alkyl or with
  • C ⁇ alkyl mean, and their isomers and salts.
  • R 2 represents hydrogen or methyl
  • R 3 represents pyridyl or phenyl, pyridyl or 1, 2,3,4-tetrahydronaphthyl or the group substituted by hydroxy, halogen, methyl or methoxy
  • R 4 and R 7 are independently hydrogen or
  • R 1 is phenyl, pyridyl, 5-chloro-2,3-dihydroindenyl, 2,3-dihydroindenyl, thienyl, 6-fluoro-1H-indol-3-yl, naphthyl, 1, 2,3,4-tetrahydronaphthyi, benzo -1, 2,5-oxadiazole or 6,7-dimethoxy-1, 2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl or for one or more with CC 4 alkyl, CC 4 alkoxy, hydroxy, halogen, trifluoromethyl , substituted phenyl or pyridyl or for the group
  • R 5 and R 6 independently of one another represent hydrogen
  • R 10 represents hydrogen or methyl, and their isomers and salts.
  • R 2 represents hydrogen or methyl
  • R 3 represents pyridyl or phenyl, pyridyl or 1, 2,3,4-tetrahydronaphthyl substituted by one or more hydroxyl, halogen, methyl or methoxy groups, or the group
  • R 4 and R 7 are independently hydrogen and
  • R 9 represents hydrogen
  • W represents two hydrogen atoms
  • Y stands for the group -CH 2 -
  • R 2 represents hydrogen or methyl
  • R 3 represents pyridyl or phenyl, pyridyl or 1, 2,3,4-tetrahydronaphthyl substituted by one or more hydroxyl, halogen, methyl or methoxy groups, or the group
  • R 10 represents hydrogen or methyl, and their isomers and salts.
  • the compounds of the invention prevent phosphoryiation, i.e. H. certain tyrosine kinases can be selectively inhibited, whereby persistent angiogenesis can be stopped. This prevents the growth and spread of tumors, for example.
  • the compounds of general formula I according to the invention also include the possible tautomeric forms and include the E or Z isomers or, if a chiral center is present, also the racemates and enantiomers.
  • the compounds of the formula I and their physiologically tolerable salts can be used as medicaments on account of their inhibitory activity with regard to phosphorylation of the VEGF receptor. Because of their activity profile, the compounds according to the invention are suitable for the treatment of
  • the compounds of the formula I are identified as inhibitors of the tyrosine kinase KDR and FLT, they are particularly suitable for the treatment of diseases which are caused by the persistent angiogenesis triggered by the VEGF receptor or an increase in vascular permeability.
  • the present invention also relates to the use of the compounds according to the invention as inhibitors of the tyrosine kinase KDR and FLT.
  • the present invention thus also relates to medicaments for the treatment of tumors.
  • the compounds according to the invention can be used either alone or in formulations as medicaments for the treatment of psoriasis, arthritis, such as rheumatoid arthritis, hemangioma, angiofribroma, eye diseases, such as diabetic retinopathy, neovascular glaucoma, kidney diseases, such as glomerulonephritis, diabetic nephropathy, malignant nephrosic syndrome, malignant nephrosic syndrome, Transplant rejection and glomerulopathy, fibrotic diseases such as cirrhosis of the liver, mesangial cell proliferative diseases, atherosclerosis and injuries to the nerve tissue are used.
  • arthritis such as rheumatoid arthritis, hemangioma, angiofribroma
  • eye diseases such as diabetic retinopathy, neovascular glaucoma
  • kidney diseases such as glomerulonephritis, diabetic nephropathy, malignant nephrosic
  • the compounds of the invention can also be used to inhibit the reocclusion of vessels after balloon catheter treatment. lung, in vascular prosthetics or after the insertion of mechanical devices to keep vessels open, such as. B. Stents.
  • VEGF-related edema can also be suppressed.
  • Kidney diseases such as glomerulonephritis, diabetic nephropathy, malignant nephrosclerosis, thrombic microangiopatic syndromes, transplant rejection and glomerulopathy, fibrotic diseases such as cirrhosis of the liver, mesangial cell proliferative diseases, atherosclerosis, injuries of the nerve tissue, inhibition of ballon, or inhibition of the therapy after reclamation after reocclusion after reocclusion mechanical devices to keep open vessels such.
  • B. Stents such as glomerulonephritis, diabetic nephropathy, malignant nephrosclerosis, thrombic microangiopatic syndromes, transplant rejection and glomerulopathy
  • fibrotic diseases such as cirrhosis of the liver, mesangial cell proliferative diseases, atherosclerosis, injuries of the nerve tissue, inhibition of ballon, or inhibition of the therapy after reclamation after reocclusion after reocclusion mechanical devices to keep open vessels such.
  • Injection solutions or suspensions in particular aqueous solutions of the active compounds in polyhydroxyethoxylated castor oil, are particularly suitable for parenteral use.
  • Surfactant auxiliaries such as salts of bile acids or animal or vegetable phospholipids, but also mixtures thereof and liposomes or their components can also be used as carrier systems.
  • Lactose corn or potato starch, suitable. It can also be used in liquid form, for example as juice, to which a sweetener may be added.
  • the daily dose is 0.5-1000 mg, preferably 50-200 mg, and the dose can be given as a single dose to be administered once or divided into 2 or more daily doses.
  • R 4 to R? have the above meaning and TH or a protective group and A is halogen or OR 13 , where R 13 denotes a hydrogen atom, C 1-4 alkyl or C 1-4 acyl or closes a ring with T, first alkylates N and then converts COA to an amide and then optionally splitting off protective groups or first converting them into that amide and then N-alkylating or b) orthometallized a compound of the formula III in which R 4 to 7 have the meaning given above and TH or a protective group and then intercepting them with an electrophile Transferred amide, then cleaves the protecting group and alkylates the amino group, or
  • R 4 to R? have the above meaning and mean TH or a protective group and B halogen or O-triflate, O-tosylate or O-mesylate converted into an amide, then the protective group is split off and the amino group is alkylated
  • the amide formation takes place according to methods known from the literature.
  • An appropriate ester can be used to form the amide.
  • the ester is reacted with aluminum trimethyl and the corresponding amine in solvents such as toluene at temperatures from 0 ° C. to the boiling point of the solvent.
  • solvents such as toluene at temperatures from 0 ° C. to the boiling point of the solvent.
  • This method can also be used for unprotected anthranilic acid esters. If the molecule contains two ester groups, both are converted into the same amide.
  • amidines are obtained under analogous conditions.
  • amide formation all methods known from peptide chemistry are also available for amide formation.
  • aprotic polar solvents such as dimethylformamide
  • an activated acid derivative for example obtainable with hydroxybenzotriazole and a carbodiimide such as diisopropylcarbodiimide or with pre-formed reagents such as HATU (Chem. Comm. 1994, 201) or BTU , at temperatures between 0 ° C and the boiling point of the
  • Solvent preferably at 80 ° C with the amine at HATU preferably at room temperature. These methods are also with the to use unprotected anthranilic acids.
  • the process using the mixed acid anhydride, imidazolide or azide can also be used for the amide formation. Prior protection of the amino group, for example as an amide, is not necessary in all cases, but can have a favorable effect on the reaction.
  • a special starting material is isatoic anhydrides, in which the protection of the amino group and the activation of the acid function are present at the same time.
  • the BOC amides are cleaved by treatment with acids such as trifluoroacetic acid without solvent or in solvents such as methylene chloride at temperatures from 0 ° C. to the boiling point of the solvent or with aqueous hydrochloric acid, preferably 1 N hydrochloric acid in solvents such as ethanol or dioxane at temperatures from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • acids such as trifluoroacetic acid without solvent or in solvents such as methylene chloride at temperatures from 0 ° C. to the boiling point of the solvent or with aqueous hydrochloric acid, preferably 1 N hydrochloric acid in solvents such as ethanol or dioxane at temperatures from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • Transition metal catalysts such as palladium (II) chloride or palladium (II) acetate or palladium tetrakistriphenylphosphine in ⁇
  • Solvents such as dimethylformamide are implemented.
  • a ligand such as triphenylphosphine and the addition of a base such as tributylamine can be advantageous. (see for example J. Org. Chem. 1974, 3327; J. Org. Chem. 1996, 7482; Synth. Comm. 1997, 367; Tetr.Lett 1998, 2835)
  • the second ester group for example, must be introduced into the molecule after the first amide group has been generated and then amidated, or one molecule has one group as an ester, the other as an acid and amidates the two groups successively according to different methods.
  • Thioamides are derived from the anthranilamides by reaction with diphosphadithians according to Bull Soc.Chim.Belg. 87, 229, 1978 or by reaction with phosphorus pentasulfide in solvents such as pyridine or without solvents at temperatures from 0 ° C. to 200 ° C. .
  • the reduction of the nitro group is carried out in polar solvents at room temperature or elevated temperature.
  • Suitable catalysts for the reduction are metals such as Raney nickel or noble metal catalysts such as palladium or platinum or also palladium hydroxide, optionally on supports.
  • metals such as Raney nickel or noble metal catalysts such as palladium or platinum or also palladium hydroxide, optionally on supports.
  • hydrogen ammonium formate, cyclohexene or hydrazine, for example, can also be used in a known manner.
  • Reducing agents such as tin-II-chloride or titanium - ([li) -chloride can be used as well as complex metal hydrides possibly in the presence of heavy metal salts. Iron can also be used as a reducing agent.
  • the reaction is then carried out in the presence of an acid such as e.g. Acetic acid or ammonium chloride optionally carried out with the addition of a solvent such as water, methanol, etc. With an
  • alkylation can be carried out by customary methods - for example using alkyl halides - or using the Mitsunobu variant by reaction with an alcohol in the presence of, for example, triphenylphosphine and azodicarboxylic acid esters.
  • the amine can also be subjected to a reductive alkylation with aldehydes or ketones, the reaction being carried out in the presence of a reducing agent such as sodium cyanoborohydride in a suitable inert solvent such as ethanol at temperatures from 0 ° C. to the boiling point of the solvent.
  • the Schiff base may be advantageous to first form the Schiff base by reacting the aldehyde with the amine in solvents such as ethanol or methanol, optionally with the addition of auxiliaries such as glacial acetic acid, and only then reducing agents such as. B. add sodium cyanoborohydride.
  • the hydrogenation of alkene or alkyne groups in the molecule is carried out in the usual way, for example by catalytically excited hydrogen.
  • Heavy metals such as palladium or platinum, optionally on a support or Raney nickel, can be used as catalysts.
  • Alcohols such as e.g. Ethanol in question.
  • the process is carried out at temperatures from 0 ° C. to the boiling point of the solvent and at pressures up to 20 bar, but preferably at room temperature and normal pressure.
  • catalysts such as a Lindlar catalyst, triple bonds can be partially hydrogenated to double bonds, the Z form preferably being formed.
  • acylation of an amino group is carried out in a customary manner, for example using an acid halide or acid anhydride, optionally in the presence of a base such as dimethylaminopyridine in solvents such as methylene chloride, tetrahydrofuran or pyridine, according to the Schotten-Baumann variant in aqueous solution at a weakly alkaline pH or by reaction with an anhydride in glacial acetic acid.
  • a base such as dimethylaminopyridine
  • solvents such as methylene chloride, tetrahydrofuran or pyridine
  • the introduction of the halogens chlorine, bromine, iodine or the azido group via an amino group can also be carried out, for example, according to Sandmeyer, by reacting the diazonium salts formed intermediately with nitrites with copper (l) chloride or copper (l) bromide in the presence of the corresponding acid such as hydrochloric acid or Hydrobromic acid or reacted with potassium iodide. If an organic nitrous acid ester is used, the halogens can be introduced, for example, by adding methylene iodide or tetrabromomethane in a solvent such as dimethylformamide.
  • the removal of the amino group can be accomplished either by reaction with an organic nitric acid ester in tetrahydrofuran or by diazotization and reductive boiling of the diazonium salt, for example with phosphorous acid, optionally with the addition of copper (I) oxide.
  • Fluorine can be introduced, for example, by the Balz-Schiemann reaction of diazonium tetrafluoroborate or by J. Fluor. Chem. 76, 1996, 59-62 by diazotization in the presence of HFxPyridin and subsequent boiling, if necessary in the presence of a fluoride ion source such as e.g. Tetrabutylammonium fluoride.
  • a fluoride ion source such as e.g. Tetrabutylammonium fluoride.
  • the azido group can be introduced after diazotization by reaction with sodium azide at room temperature.
  • Ether cleavages are carried out according to methods customary in the literature. Selective cleavage can also be achieved with several groups present in the molecule.
  • the ether is treated, for example, with boron tribromide in solvents such as dichloromethane at temperatures between -100 ° C to the boiling point of the solvent, preferably at -78 ° C.
  • solvents such as dichloromethane
  • the temperature can preferably be between 150 ° C. and between room temperature and the boiling point of the solvent.
  • N- or O-alkylation of amides such as pyrid-2-one or 2-hydroxypyridine is achieved using methods known from the literature.
  • bases such as sodium hydride or potassium carbonate in solvents such as dimethylformamide and alkylation with alkyl halides such as methyl iodide
  • alkyl halides such as methyl iodide
  • an O-alkylation is also obtained in the reaction with inert trialkyloxonium tetrafluoroborate
  • the isomer mixtures can be separated into the enantiomers or E / Z isomers by customary methods such as, for example, crystallization, chromatography or salt formation.
  • the salts are prepared in the customary manner by adding a solution of the compound of the formula I with the equivalent amount or an excess of a base or acid, which is optionally in solution, and removing the precipitate or working up the solution in the customary manner.
  • Y stands for the group -CH 2 -
  • R 3 is pyridyl or phenyl substituted by hydroxyl, bromine, methyl or methoxy or 1, 2,3,4-
  • R 5 and R 6 are hydrogen, chlorine, methyl, methoxy or
  • R 4 and R 7 are hydrogen, RR a9 is hydrogen, and their isomers and salts.
  • the intermediates are partially active themselves and can thus also be used to produce a medicament for the treatment of tumors, psoriasis, arthritis, such as rheumatoid arthritis, hemangioma, angiofribroma, eye diseases, such as diabetic retinopathy, neovascuiar glaucoma, kidney diseases, such as glomerulonephritis, diabetic malignant nephropatia , thrombic microangiopatic syndromes, transplant rejection and glomerulopathy, fibrotic diseases such as cirrhosis of the liver, mesangial cell proliferative diseases, atherosclerosis, injuries to the nerve tissue, inhibition of reocciusion of vessels after balloon catheter treatment, in the case of vascular prosthesis or after the insertion of mechanical devices, such as after the insertion of mechanical devices, for the insertion of mechanical devices.
  • a mixture of 7.5 g of methyl anthranilate and 8.6 g of pyridine-4-carbaldehyde in 300 ml of methanol is mixed with 3 ml of acetic acid under a nitrogen atmosphere and stirred for 12 hours at room temperature.
  • the reaction mixture is then mixed with 5.7 g of sodium cyanoborohydride (85%) and stirred for a further 3 hours at room temperature. After this time, another 14.1 g of sodium cyanoborohydride (85%) are added and the mixture is stirred for a further 12 hours at room temperature.
  • the reaction mixture is concentrated. The residue is taken up in ethyl acetate and washed with saturated sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution. The dried organic phase is evaporated and the residue is purified by column chromatography on silica gel using hexane / ethyl acetate (1 +1).
  • N- (4-pyridylmethyl) anthranilic acid are placed in 10 ml of dimethylformamide under argon and with the exclusion of moisture.
  • 266 mg of 5-aminoindazole, 0.27 ml of methylmorpholine and 456 mg of 0- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N ' - tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) are added.
  • the mixture is then stirred for 4 hours at room temperature.
  • dilute sodium hydrogen carbonate solution is added and the mixture is extracted three times with ethyl acetate.
  • the combined organic phases are washed with water, dried, filtered and concentrated in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel with ethyl acetate as the eluent.

Abstract

Es werden Anthranilsäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen, die durch persistente Angiogenese ausgelöst werden, sowie deren Zwischenprodukte zur Herstellung der Anthranilsäureamide beschrieben.

Description

Λ
Anthranilsäureamide und deren Verwendung als
Arzneimittel
Die Erfindung betrifft Anthranilsäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen, die durch persistente
Angiogenese ausgelöst werden sowie deren Zwischenprodukte zur Herstellung der Anthranilsäureamide.
Persistente Angiogenese kann die Ursache für verschiedene Erkrankungen wie Psoriasis, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen und
Artheriosklerose sein oder zu einer Verschlimmerung dieser Erkrankungen führen.
Eine direkte oder indirekte Inhibition des VEGF-Rezeptors kann zur Behandlung derartiger Erkrankungen und anderer VEGF-induzierter pathologischer Angiogenese und vaskularer permeabiler Bedingungen, wie Tumor- Vaskularisierung, verwendet werden. Beispielsweise ist bekannt, daß durch lösliche Rezeptoren und Antikörper gegen VEGF das Wachstum von Tumoren gehemmt werden kann.
Die persistente Angiogenese wird durch den Faktor VEGF über seinen Rezeptor induziert. Damit VEGF diese Wirkung entfalten kann ist es nötig, daß VEGF am Rezeptor bindet und eine Tyrosinphosphoryiierung hervorgerufen wird. λ,
Es sind bereits Phenyl-Anthranilamid-Derivate bekannt, die als Angiotensin Antagonisten (EP 564 356) und als Entzündungshemmer und Anti-Ulcera- Verbindungen (U.S. 3,409,668) zur Anwendung kommen.
Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I
in der A für die Gruppe =NR2 steht,
W für Sauerstoff, Schwefel, zwei Wasserstoffatome oder die Gruppe =NR8 steht, für die Gruppe =NR10 oder =N-, -N(R10)-(CH2)--, verzweigtes oder unverzweigtes C^-Alkyl oder die
Gruppe
steht, oder A, Z und R1 gemeinsam die Gruppe
bilden, m, n und o für 0 - 3 steht, q für 1 - 6 steht
Ra> R_> Rc> Rd» Re> Rf unabhängig voneinander für Wasserstoff,
C^ Alkyl oder die Gruppe =NR10 stehen und / oder Ra und oder Rb mit Rc und oder Rd oder
Rc mit Re und oder Rf eine Bindung bilden können, oder bis zu zwei der Reste Ra-Rf eine
Brücke mit je bis zu 3 C-Atomen zu R1 oder zu
R2 schließen können,
X für die Gruppe =NR9 oder =N- steht, Y für die Gruppe -(CH2)P steht,
P für 1-4 steht,
R1 für unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C^-Alkyl, ein- oder mehrfach mit Halogen substituiertes C^-
Alkyl oder ClJ3-Alkoxy substituiertes Aryl oder
Heteroaryl steht, mit Ausnahme der
Verbindungen, in denen Aryl unmittelbar an die =NR2 Gruppe in der Bedeutung von A gebunden ist,
R2 für Wasserstoff oder C^-Alkyl steht oder mit
Ra-Rf von Z oder zu R, eine Brücke mit bis zu
3 Ringgliedern bildet,
R3 für unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C^-Alkyl, C^-
Alkoxy oder Hydroxy, substituiertes monozyklisches oder bizyklisches Aryl oder
Heteroaryl steht,
R4 ,R5, R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff,
Halogen oder unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit
Halogen substituiertes C^-Alkoxy, C^-Alkyl,
C^-Carboxyalkyl stehen, oder R5 und R6 gemeinsam die Gruppe
bilden,
R8, R9 und R 10 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder
C^-Alkyl stehen, bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze, eine Tyrosinphosphorylierung bzw. die persistente Angiogenese stoppen und damit das Wachstum und ein Ausbreiten von
Tumoren verhindern. Falls R2 eine Brücke zu R1 bildet, entstehen Heterocyclen, an die R1 ankondensiert ist. Beispielsweise seien genannt:
Stellen Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf unabhängig voneinander Wasserstoff oder C^ Alkyl dar, so bildet Z eine Alkylkette.
Bilden Ra und/ oder Rb mit Rc und/ oder Rd oder Rcund/ oder Rd mit Re und/ oder Rf eine Bindung, so steht Z für eine Alkenyl- oder Alkinylkette.
Bilden Ra - Rf eine Brücke mit sich selbst, so stellt Z eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe dar.
Bilden bis zu zwei der Reste Ra-Rf eine Brücke mit bis zu 3 C-Atomen zu R1 aus, so ist Z zusammen mit R1 ein benzo- oder hetarylkondensiertes (Ar) Cycloalkyl. Beispielsweise seien genannt:
Schließt einer der Reste Ra - Rf zu R2 eine Brücke, so bildet sich ein Stickstoffheterozyklus, der durch eine Gruppe von R1 getrennt sein kann.
Beispielsweise seien genannt:
Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, Pentyl, Isopentyl oder Hexyl zu verstehen, wobei C-)_4-Alkylreste bevorzugt werden.
Unter Cycloalkyl ist jeweils Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl zu verstehen.
Unter Cycloalkenyl ist jeweils Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl zu verstehen, wobei die Anknüpfung sowohl an der Doppelbindung wie auch an den Einfachbindungen erfolgen kann.
Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.
Die Alkenyl- und Alkinyl-Substituenten sind jeweils geradkettig oder verzweigt und enthalten 2 - 6, bevorzugt 2 - 4 C-Atome. Beispielsweise seien die folgenden Reste genannt: Vinyl, Propen-1-yl, Propen-2-yl, But-1-en-1-yl, But-1- en-2-yl, But-2-en-1-yl, But-2-en-2-yl, 2-Methyl-prop-2-en-1-yl, 2-Methyl-prop-1- en-1-yl, But-1-en-3-yl, Ethinyl, Prop-1-in-1-yl, BuM-in-1-yl, But-2-in-1-yl, But-3- en-1-yl, Allyl.
Der Arylrest hat jeweils 6 - 12 Kohlenstoffatome wie beispielsweise Naphthyl, Biphenyl und insbesondere Phenyl.
Der Heteroarylrest kann jeweils benzokondensiert sein. Beispielsweise seien als 5-Ringheteroaromaten genannt: Thiophen, Furan, Oxazol, Thiazol, Imidazol, Pyrazol und Benzode vate davon und als 6-Ring-Heteroaromaten Pyridin, Pyrimidin, Triazin, Chinolin, Isochinolin und Benzodehvate, wobei bei benzokondensierten Heteroarylresten die Bindung sowohl am Heterozyklus als auch am Benzoring stehen kann. Der Aryl- und der Heteroarylrest kann jeweils 1-, 2- oder 3-fach gleich oder verschieden substitutiert sein mit Halogen, Cι_4-Alkoxy, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, SOqR5 oder C -Alkyl, wobei q für 0 - 2 steht.
Ist eine saure Funktion enthalten sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Basen geeignet wie beispielsweise die gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze sowie N-Methyl-glukamin, Dimethyl- glukamin, Ethyl-glukamin, Lysin, 1 ,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris-hydroxy-methyl-amino-methan, Aminopropandiol, Sovak- Base, 1-Amino-2,3,4-butantriol.
Ist eine basische Funktion enthalten sind die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Säuren geeignet wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure u.a.
Als besonders wirksam haben sich solche Verbindungen der allgemeinen Formel I erwiesen, in der
A für die Gruppe =NR2 steht, W für Sauerstoff, Schwefel, zwei
Wasserstoffatome oder die Gruppe =NR8, steht, für die Gruppe =NR10, =N- oder
-N(R10)-(CH2)q-, verzweigtes oder unverzweigtes C^-Alkyl oder die Gruppe
steht, oder A, Z und R1 gemeinsam die Gruppe
bilden, m, n und o für 0 - 3 steht, q für 1 - 6 steht,
Ra> R_> Rc Rd' Re' f unabhängig voneinander für Wasserstoff,
C Alkyl oder die Gruppe =NR10 stehen,
X für die Gruppe =NR9 oder =N- steht, Y für die Gruppe -(CH2)P steht,
P für 1-4 steht, R1 für Phenyl, Pyridyl, 5-Chlor-2,3-
Dihydroindenyl, 2,3-Dihydroindenyl, Thienyl,
6-Fluor-1 H-indol-3-yl, Naphthyl, 1 ,2,3,4-
Tetrahydronaphthyl, Benzo-1 ,2,5-oxadiazol,
6,7-Dimethoxy-1 ,2,3,4-tetrahydro-2-naphtyl oder für ein-oder mehrfach mit C1-C4-Alkyl, C
C4- Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, substituiertes Phenyl oder Pyridyl oder für die
Gruppe ΛO
steht, wobei Phenyl, substituiertes Phenyl oder Naphthyl nicht unmittelbar an der =NR2 Gruppe in der Bedeutung von A stehen, R2 für Wasserstoff oder C^-Alkyl steht oder mit
Ra-Rf von Z oder zu R, eine Brücke mit bis zu 3 Ringgliedern bildet, R3 für unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen C^-Alkyl, C^- Alkoxy oder Hydroxy, substituiertes monozyklisches oder bizyklisches Aryl oder monozyklisches oder bizyklisches Heteroaryl steht,
R4, R5, R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff,
Halogen oder unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen substituiertes CLg-Alkoxy oder C^- Alkyl stehen, oder R5 und R6 gemeinsam die Gruppe O
-< 2
O
bilden, R8, R9 und R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder
C^-Alkyl stehen, bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.
Auch besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel A*,
A für die Gruppe =NR2 steht,
W für Sauerstoff, Schwefel oder zwei
Wasserstoffatome steht, für die Gruppe =NR10, =N-, -N(R10)-(CH2)q oder die Gruppe
steht, oder A, Z und R1 gemeinsam die Gruppe
bilden, h
m, n und o für 0 - 3 stehen, q für 1 - 6 steht,
Ra> Rb> Rc Rd> Re. f unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl oder die Gruppe =NR10 stehen, x für die Gruppe =NR9 oder =N- steht,
Y für die Gruppe -CH2- steht,
R1 für Phenyl, Pyridyl, 5-Chlor-2,3- Dihydroindenyl, 2,3-Dihydroindenyl, Thienyl, 6-Fluor-1 H-indol-3-yl, Naphthyl, 1 ,2,3,4- Tetrahydronaphthyl, Benzo-1 ,2,5-oxadiazol, 6,7-Dimethoxy-1 ,2,3,4-tetrahydro-2-naphtyl, oder für ein- oder mehrfach mit C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl substituiertes Phenyl oder Pyridyl oder für die Gruppe
44-
steht, wobei Phenyl, oder substituiertes Phenyl oder Naphthyl nicht unmittelbar an der =NR2 Gruppe in der Bedeutung von A stehen,
R2 für Wasserstoff oder Methyl steht, R3 für Pyridyl oder mit Hydroxy, Halogen, Methyl oder Methoxy substituiertes Phenyl, Pyridyl oder 1 ,2,3,4-Tetrahydronaphthyl oder die Gruppe
steht, λS
R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff,
Halogen, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl stehen,
R4 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder
Halogen stehen,
R9 für Wasserstoff steht,
R10 für Wasserstoff oder Methyl steht, bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.
Als ganz besonders wirksam haben sich solche Verbindungen der allgemeinen
Formel I erwiesen, in der
A für die Gruppe =NR2 steht,
W für Sauerstoff steht,
Z für die Gruppe =NR 0, =N-,
-N(R 0)-(CH2)q- oder die Gruppe
steht, oder A, Z und R1 gemeinsam die Gruppe
19 λb
bilden, m, n und o für 0 - 3 stehen, q für 1 - 6 steht,
Ra> Rb. Rc> Rd- Re> Rf unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl oder die Gruppe =NR10 stehen,
X für die Gruppe =NR9 oder =N- steht, Y für die Gruppe -CH2- steht,
R1 für Phenyl, Pyridyl, 5-Chlor-2,3- Dihydroindenyl, 2,3-Dihydroindenyl, Thienyl, 6-Fluor-1H-indol-3-yl, Naphthyl, 1 ,2,3,4- Tetrahydronaphthyi, Benzo-1 ,2,5-oxadiazol oder 6,7-Dimethoxy-1 ,2,3,4-tetrahydro-2- naphtyl oder für ein- oder mehrfach mit C C4- Alkyl, C C4-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, substituiertes Phenyl oder Pyridyl oder für die Gruppe
Λlr
steht, wobei Phenyl, oder substituiertes Phenyl oder Naphthyl nicht unmittelbar an der =NR2 Gruppe in der Bedeutung von A stehen,
R2 für Wasserstoff oder Methyl steht, R3 für Pyridyl oder für ein- oder mehrfach mit Hydroxy, Halogen, Methyl oder Methoxy substituiertes Phenyl, Pyridyl oder 1 ,2,3,4- Tetrahydronaphthyl oder für die Gruppe Λ
steht, R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff,
Halogen, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl stehen, R4 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff und
Halogen stehen, R9 für Wasserstoff steht,
R10 für Wasserstoff oder Methyl steht, bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.
Ebenfalls als ganz besonders wirksam haben sich solche Verbindungen der allgemeinen Formel I erwiesen, in der
A für die Gruppe =NR2 steht,
W für Schwefel steht,
Z für die Gruppe =NR10, =N-,
-N(R10)-(CH2)q- oder die Gruppe 3
steht, oder A, Z und R1 gemeinsam die Gruppe
bilden, m, n und o für 0 - 3 stehen, q für 1 - 6 steht,
Ra. Rb. Rc> R > e> f unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl oder die Gruppe =NR10 stehen,
X für die Gruppe =NR9 oder =N- steht,
Y für die Gruppe -CH2- steht, R1 für Phenyl, Pyridyl, 5-Chlor-2,3- Dihydroindenyl, 2,3-Dihydroindenyl, Thienyl, 6-Fluor-1 H-indol-3-yl, Naphthyl, 1 ,2,3,4- Tetrahydronaphthyl, Benzo-1 ,2,5-oxadiazol oder 6,7-Dimethoxy-1 ,2,3,4-tetrahydro-2- naphtyl oder für ein- oder mehrfach mit C^O,- Alkyl, C C4-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, substituiertes Phenyl oder Pyridyl oder für die Gruppe
λλ
steht, wobei Phenyl, oder substituiertes Phenyl oder Naphthyl nicht unmittelbar an der =NR2 Gruppe in der Bedeutung von A stehen,
R2 für Wasserstoff oder Methyl steht, R3 für Pyridyl oder für ein- oder mehrfach mit Hydroxy, Halogen, Methyl oder Methoxy substituiertes Phenyl, Pyridyl oder 1 ,2,3,4- Tetrahydronaphthyl oder für die Gruppe
steht, U,
R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff,
Halogen, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl stehen,
R4 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff und
Halogen stehen,
R9 für Wasserstoff steht,
R10 für Wasserstoff oder Methyl steht, bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.
Ebenfalls als ganz besonders wirksam haben sich solche Verbindungen der allgemeinen Formel I erwiesen, in der
A für die Gruppe =NR2 steht,
W für zwei Wasserstoffatome steht,
Z für die Gruppe =NR10, =N-,
-N(R10)-(CH2)q- oder die Gruppe
steht, oder A, Z und R1 gemeinsam die Gruppe
3
bilden, m, n und o für O - 3 stehen, q für 1 - 6 steht,
Ra. Rb> R Rd> Re> Rf unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl oder die Gruppe =NR10 stehen, x für die Gruppe =NR9 oder =N- steht,
Y für die Gruppe -CH2- steht,
R1 für Phenyl, Pyridyl, 5-Chlor-2,3- Dihydroindenyl, 2,3-Dihydroindenyl, Thienyl, 6-Fluor-1H-indol-3-yl, Naphthyl, 1 ,2,3,4- Tetrahydronaphthyl, Benzo-1 ,2,5-oxadiazol oder 6,7-Dimethoxy-1 ,2,3,4-tetrahydro-2- naphtyl oder für ein- oder mehrfach mit C C4- Alkyl, C C4-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, substituiertes Phenyl oder Pyridyl oder für die Gruppe
2Sf
steht, wobei Phenyl, oder substituiertes Phenyl oder Naphthyl nicht unmittelbar an der =NR2 Gruppe in der Bedeutung von A stehen,
R2 für Wasserstoff oder Methyl steht, R3 für Pyridyl oder für ein- oder mehrfach mit Hydroxy, Halogen, Methyl oder Methoxy substituiertes Phenyl, Pyridyl oder 1 ,2,3,4- Tetrahydronaphthyl oder für die Gruppe
λ5
steht, R4 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff,
Halogen, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl stehen, R5und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff und
Halogen stehen, R9 für Wasserstoff steht,
R10 für Wasserstoff oder Methyl steht, bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen verhindern eine Phosphoryiierung, d. h. bestimmte Tyrosinkinasen können selektiv inhibiert werden, wobei die persistente Angiogenese gestoppt werden kann. Somit wird beispielsweise das Wachstum und die Ausbreitung von Tumoren unterbunden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I beinhalten auch die möglichen tautomeren Formen und umfassen die E- oder Z-Isomeren oder, falls ein chirales Zentrum vorhanden ist, auch die Racemate und Enantiomeren. Die Verbindungen der Formel I sowie deren physiologisch verträglichen Salze sind auf Grund ihrer inhibitorischen Aktivität in Bezug auf Phosphoryiierung des VEGF-Rezeptors als Arzneimittel verwendbar. Auf Grund ihres Wirkprofils eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von
Erkrankungen, die durch eine persistente Angiogenese hervorgerufen werden.
Da die Verbindungen der Formel I als Inhibitoren der Tyrosinkinase KDR und FLT identifiziert werden, eignen sie sich insbesondere zur Behandlung von solchen Krankheiten, die durch die über den VEGF-Rezeptor ausgelöste persistente Angiogenese oder eine Erhöhung der Gefäßpermeabilität hervorgerufen werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Inhibitoren der Tyrosinkinase KDR und FLT.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit auch Arzneimittel zur Behandlung von Tumoren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder alleine oder in Formulierung als Arzneimittel zur Behandlung von Psoriasis, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen, Artheriosklerose und Verletzungen des Nervengewebes zum Einsatz kommen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls zum Einsatz kommen bei der Hemmung der Reocclusion von Gefäßen nach Ballonkathetherbehand- lung, bei der Gefäßprothetik oder nach dem Einsetzen von mechanischen Vorrichtungen zum Offenhalten von Gefäßen wie z. B. Stents.
Bei der Behandlung von Verletzungen des Nervengewebes kann mit den erfindungsgemäßen Verbindungen eine schnelle Narbenbildung an den Verletzungsstellen verhindert werden, d. h. es wird verhindert, daß die Narbenbildung eintritt, bevor die Axone wieder Verbindung miteinander aufnehmen. Damit würde eine Rekonstruktion der Nervenverbindungen erleichtert.
Ferner kann mit den erfindungsgemäßen Verbindungen die Ascites-Biidung bei Patienten unterdrückt werden. Ebenso lassen sich VEGF bedingte Ödeme unterdrücken.
Derartige Arzneimittel, deren Formulierungen und Verwendungen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumoren, Psoriasis, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom,
Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen, Artheriosklerose, Verletzungen des Nervengewebes, Hemmung der Reocclusion von Gefäßen nach Ballonkathetherbehandlung, bei der Gefäßprothetik oder nach dem Einsetzen von mechanischen Vorrichtungen zum Offenhalten von Gefäßen wie z. B. Stents. Zur Verwendung der Verbindungen der Formel I als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.
Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel
Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt ist.
Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und
Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und %\
ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,5-1000 mg, vorzugsweise 50-200 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.
Die oben beschrieben Formulierungen und Darreichungsformen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Beispielsweise gelangt man zu Verbindungen der Formel I dadurch, daß man
a) eine Verbindung der Formel II
III IV
worin R4 bis R? die obige Bedeutung haben und T H oder eine Schutzgruppe und A Halogen oder OR13 ist, wobei R13 ein Wasserstoffatom, C^-Alkyl oder C^-Acyl bedeutet oder einen Ring mit T schliesst, zunächst N alkyliert und dann COA in ein Amid überführt und dann gegebenenfalls Schutzgruppen abspaltet oder zunächst in daß Amid überführt und anschließend N-alkyliert oder b) eine Verbindung der Formel III worin R4 bis 7 die obige Bedeutung haben und T H oder eine Schutzgruppe bedeuten orthometalliert und dann durch Abfang mit einem Elektrophil in ein Amid überführt, dann die Schutzgruppe abspaltet und die Aminogruppe alkyliert, oder
c) eine Verbindung der Formel IV worin R4 bis R? die obige Bedeutung haben und T H oder eine Schutzgruppe und B Halogen oder O-Triflat, O-Tosylat oder O-Mesylat bedeuten in ein Amid überführt, dann die Schutzgruppe abspaltet und die Aminogruppe alkyliert
Die Reihenfolge der Schritte kann in allen drei Fällen vertauscht werden.
Die Amidbildung erfolgt nach literaturbekannten Methoden. Zur Amidbildung kann man von einem entsprechenden Ester ausgehen. Der Ester wird nach J. Org. Chem. 1995, 8414 mit Aluminiumtrimethyl und dem entsprechenden Amin in Lösungsmitteln wie Toluol bei Temperaturen von 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels umgesetzt. Diese Methode ist auch bei ungeschützten Anthranilsäureestern anwendbar. Enthält das Molekül zwei Estergruppen, werden beide in das gleiche Amid überführt.
Beim Einsatz von Nitrilen statt des Esters erhält man unter analogen Bedingungen Amidine.
Zur Amidbildung stehen aber auch alle aus der Peptidchemie bekannten Verfahren zur Verfügung. Beispielsweise kann die entsprechende Säure in aprotischen polaren Lösungsmitteln wie zum Beispiel Dimethylformamid über eine aktiviertes Säurederivat, zum Beispiel erhältlich mit Hydroxybenzotriazol und einem Carbodiimid wie zum Beispiel Diisopropylcarbodiimid oder auch mit vorgebildeten Reagenzien wie zum Beispiel HATU (Chem. Comm. 1994, 201 ) oder BTU, bei Temperaturen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des
Lösungsmittels vorzugsweise bei 80°C mit dem Amin bei HATU vorzugsweise bei Raumtemperatur umgesetzt werden. Diese Methoden sind auch bei den ungeschützten Anthranilsäuren zu benutzen. Für die Amidbildung kann auch das Verfahren über das gemischte Säureanhydrid, Imidazolid oder Azid eingesetzt werden. Ein vorheriger Schutz der Aminogruppe beispielsweise als Amid ist nicht in allen Fällen erforderlich, kann die Reaktion aber günstig beeinflussen. Ein besonderes Ausgangsmaterial sind Isatosäureanhydride, bei denen der Schutz der Aminogruppe und die Aktivierung der Säurefunktion gleichzeitig vorliegen.
Wenn man das Amin vorher in die BOC-geschützte Verbindung überführt, lässt sich die ortho-Stellung durch Umsetzung mit metallorganischen Verbindungen wie beispielsweise n-Butyllithium metallieren und anschliessend mit Isocyanaten oder Isothiocyanaten zu den Anthranilamiden bzw. Anthranilthioamiden abfangen. Ein Brom- oder Jodsubstituent in dieser ortho- Stellung erleichtern durch Haiogen-Metall-Austausch die ortho-Metallierung. Als Lösungsmittel eignen sich Ether wie Diethylether oder Tetrahydrofuran oder Kohlenwasserstoffe wie Hexan aber auch Mischungen daraus. Die Zugabe von Komplexbildnern wie Tetramethylethylendiamin (TMEDA) ist vorteilhaft. Die Temperaturen bewegen sich zwischen -78°C und Raumtemperatur. Die Spaltung der BOC-Amide erfolgt durch Behandlung mit Säuren wie Trifluoressigsäure ohne Lösungsmittel oder in Lösungsmitteln wie Methylenchlorid bei Temperaturen von 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels oder mit wässriger Salzsäure vorzugsweise 1 N-Salzsäure in Lösungsmitteln wie Ethanol oder Dioxan bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels.
Die Amidgruppe kann aber auch durch Carbonyiierung eingeführt werden. Dazu geht man von den entsprechenden Verbindungen der Formel IV (o-Jod-, o- Brom- oder o-Triflyloxyanilinen) aus, die mit Kohlenmonoxid bei Normal- oder auch erhöhtem Druck und einem Amin in Gegenwart von
Übergangsmetallkatalysatoren wie zum Beispiel Palladium(ll)chlorid oder Palladium(ll) acetat oder auch Palladiumtetrakistriphenylphosphin in ^
Lösungsmitteln wie Dimethylformamid umgesetzt werden. Die Zugabe eines Liganden wie Triphenylphosphin und die Zugabe einer Base wie Tributylamin kann vorteilhaft sein. (s. beispielsweise J. Org. Chem. 1974, 3327; J. Org. Chem. 1996, 7482; Synth. Comm. 1997, 367; Tetr.Lett 1998, 2835)
Sollen verschiedene Amidgruppen in das Molekül eingeführt werden, muss beispielsweise die zweite Estergruppe nach der Erzeugung der ersten Amidgruppe in das Molekül eingeführt und dann amidiert werden oder man hat ein Molekül in dem eine Gruppe als Ester, die andere als Säure vorliegt und amidiert die beiden Gruppen nacheinander nach verschiedenen Methoden.
Thioamide sind aus den Anthranilamiden durch Umsetzung mit Diphosphadithianen nach Bull Soc.Chim.Belg. 87, 229,1978 oder durch Umsetzung mit Phosphorpentasulfid in Lösungsmitteln wie Pyridin oder auch ohne Lösungsmittel bei Temperaturen von 0°C bis 200°C zu erhalten. .
Die Produkte können als elektronenreiche Aromaten auch elektrophilen aromatischen Substitutionen unterworfen werden. Die Substitution erfolgt dann in der ortho- oder para-Position zu der oder einer der Aminogruppe(n).
So kann durch Friedel-Crafts-Acylierung mit Säurechloriden in Gegenwart von Friedel-Crafts Katalysatoren wie zum Beispiel Aluminiumtrichlorid in Lösungsmitteln wie Nitromethan, Schwefelkohlenstoff, Methylenchlorid oder Nitrobenzol bei Temperaturen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels vorzugsweise bei Raumtemperatur acyliert werden.
Es kann nach literaturbekannten Verfahren beispielsweise durch Nitriersäure, verschieden konzentrierte Salpetersäure ohne Lösungsmittel oder durch Metallnitrate wie beispielsweise Küpfer(ll)nitrat oder Eisen(lll)nitrat in polaren Lösungsmitteln wie Ethanol oder Eisessig oder auch in Acetanhydhd eine oder mehrere Nitrogruppen eingeführt werden. Die Einführung von Halogenen erfolgt nach literaturbekannten Verfahren z.B. durch Umsetzung mit Brom, N-Brom- oder N-Jodsuccinimid oder Urotropinhydrotribromid in polaren Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran, Acetonitril, Methylenchlorid, Eisessig oder Dimethylformamid.
Die Reduktion der Nitrogruppe wird in polaren Lösungsmitteln bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur durchgeführt. Als Katalysatoren für die Reduktion sind Metalle wie Raney-Nickel oder Edelmetallkatalysatoren wie Palladium oder Platin oder auch Palladiumhydroxid gegebenenfalls auf Trägern geeignet. Statt Wasserstoff können auch zum Beispiel Ammoniumformiat, Cyclohexen oder Hydrazin in bekannter Weise benutzt werden. Reduktionsmittel wie Zinn-ll-chlorid oder Titan-([li)-chlorid können ebenso verwendet werden wie komplexe Metallhydride eventuell in Gegenwart von Schwermetallsalzen. Als Reduktionsmittel ist auch Eisen nutzbar. Die Reaktion wird dann in Gegenwart einer Säure wie z.B. Essigsäure oder Ammoniumchlorid gegebenenfalls unter Zusatz eines Lösungsmittels wie zum Beispiel Wasser, Methanol etc. durchgeführt. Bei verlängerter Reaktionszeit kann bei dieser Variante eine Acylierung der Aminogruppe eintreten.
Wird eine Alkylierung einer Aminogruppe gewünscht, so kann nach üblichen Methoden - beispielsweise mit Alkylhalogeniden - oder nach der Mitsunobu Variante durch Umsetzung mit einem Alkohol in Gegenwart von beispielsweise Triphenylphosphin und Azodicarbonsäureester alkyliert werden. Man kann auch das Amin einer reduktiven Alkylierung mit Aldehyden oder Ketonen unterwerfen, wobei man in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie beispielsweise Natriumcyanoborhydrid in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Ethanol bei Temperaturen von 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels umsetzt. Wenn man von einer primären Aminogruppe ausgeht, so kann man gegebenenfalls nacheinander mit zwei verschiedenen Carbonylverbindungen umsetzen, wobei man gemischte Derivate erhält [Literatur z.B. Verardo et al. Synthesis (1993), 121 ; Synthesis (1991 ), 447; Kawaguchi, Synthesis (1985), 701 ; Micovic et al. Synthesis (1991 ), 1043].
Es kann vorteilhaft sein, zunächst die Schiffsche Base durch Umsetzung des Aldehyds mit dem Amin in Lösungsmitteln wie Ethanol oder Methanol, gegebenenfalls unter Zugabe von Hilfsstoffen wie Eisessig zu bilden und dann erst Reduktionsmittel wie z. B. Natriumcyanoborhydrid zuzusetzen.
Die Hydrierung von Alken-oder Alkingruppen im Molekül erfolgt in üblicher Weise beispielsweise durch katalytisch erregten Wasserstoff. Als Katalysatoren können Schwermetalle wie Palladium oder Platin, gegebenenfalls auf einem Träger oder Raney-Nickel benutzt werden. Als Lösungsmittel kommen Alkohole wie z.B. Ethanol in Frage. Es wird bei Temperaturen von 0° C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels und bei Drücken bis zu 20 Bar, vorzugsweise aber bei Raumtemperatur und Normaldruck gearbeitet. Durch die Verwendung von Katalysatoren, wie beispielsweise eines Lindlar-Katalysators lassen sich Dreifachbindungen zu Doppelbindungen partiell hydrieren, wobei vorzugsweise die Z-Form entsteht.
Die Acylierung einer Aminogruppe erfolgt in üblicher weise beispielsweise mit einem Säurehalogenid oder Säureanhydrid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Dimethylaminopyridin in Lösungsmitteln wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Pyridin, nach der Schotten-Baumann-Variante in wäßriger Lösung bei schwach alkalischem pH-Wert oder durch Umsetzung mit einem Anhydrid in Eisessig.
Die Einführung der Halogene Chlor, Brom, Jod oder der Azidogruppe über eine Aminogruppe kann beispielsweise auch nach Sandmeyer erfolgen, indem man die mit Nitriten intermediär gebildeten Diazoniumsalze mit Kupfer(l)chlorid oder Kupfer(l)bromid in Gegenwart der entsprechenden Säure wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure oder mit Kaliumjodid umsetzt. Wenn ein organischer Salpetrigsäureester benutzt wird, kann man die Halogene z.B. durch Zusatz von Methylenjodid oder Tetrabrommethan einführen in einem Lösungsmittel wie zum Beispiel Dimethylformamid. Die Entfernung der Aminogruppe kann entweder durch Umsetzung mit einem organischen Salpetrigsäureester in Tetrahydrofuran oder durch Diazotierung und reduktive Verkochung des Diazoniumsalzes beispielsweise mit phosphoriger Säure gegebenenfalls unter Zugabe von Kupfer (I) oxid bewerkstelligt werden.
Die Einführung von Fluor gelingt beispielsweise durch Balz-Schiemann- Reaktion des Diazoniumtetrafluorborat.es oder nach J. Fluor. Chem. 76,1996,59-62 durch Diazotierung i.G. von HFxPyridin und anschliessende Verkochung gegebenenfalls i.G. einer Fluoridionenquelle wie z.B. Tetrabutylammoniumfluorid.
Die Einführung der Azidogruppe gelingt nach Diazotierung durch Umsetzung mit Natriumazid bei Raumtemperatur.
Etherspaltungen werden nach literaturüblichen Verfahren durchgeführt. Dabei kann auch bei mehreren im Molekül vorhandenen Gruppen eine selektive Spaltung erreicht werden. Dabei wird der Ether beispielsweise mit Bortribromid in Lösungsmitteln wie Dichlormethan bei Temperaturen zwischen -100 °C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels vorzugsweise bei -78 °C behandelt. Es ist aber auch möglich, den Ether durch Natriumthiomethylat in Lösungsmitteln wie Dimethylformamid zu spalten. Die Temperatur kann zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels vorzugsweise bei 150°C liegen.
Die N- oder O-Alkylierung von Amiden wie dem Pyrid-2-on bzw 2- Hydroxypyridin gelingt nach literaturbekannten Methoden. So erreicht man mit Basen wie Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat in Lösungsmitteln wie Dimethylformamid und Alkylierung mit Alkylhalogeniden wie Methyljodid eine N- Alkylierung. Mit Basen wie Silberkarbonat iin Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran oder Toluol oder Vorzugsweise Mischungen davon mit Alkylhalogeniden wie Methyljodid eine O-Alkylierung. Eine O-Alkylierung erhält man auch beim Umsatz mit Trialkyloxoniumtetrafluoroborat in inerten
Lösungsmitteln wie Methylenchlorid. Die Umsetzung mit Diazomethan oder Trimethylsilyldiazomethan in Lösungsmitteln wie Methanol oder Toluol vorzugsweise in Mischungen davon bei Temperaturen bis zum Siedepunkt der Lösungsmittel vorzugsweise aber bei Raumtemperatur erhält man Gemische aus N-und O-Alkylderivaten. Die Methoden ermöglichen eine selektive Alkylierung des Pyridons gegenüber dem Benzoesäureamid.
Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Enantiomeren bzw. E/Z-Isomeren aufgetrennt werden.
Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel I mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuß einer Base oder Säure, die gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar.
3"
Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Isatosäure-Derivate der allgemeinen Formel V
V, in der R3- R7 , X, Y und W die in der allgemeinen Formel I beschriebenen Bedeutungen haben und in der A für die Gruppe =NR2 oder Sauerstoff steht und Z und R1 gemeinsam eine an X gebundene =C=0 Gruppe bilden, sowie deren Isomeren und Salze, als wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Besonders wertvoll sind solche Zwischenprodukte der allgemeinen Formel V, in der
A und W für Sauerstoff stehen, Z Z uunndd R R1' gemeinsam eine an X gebundene =C=0 Gruppe bilden,
X für die Gruppe =NR9 oder =N- steht, Y für die Gruppe -CH2- steht,
R3 für Pyridyl oder durch Hydroxy, Brom, Methyl oder Methoxy substituiertes Phenyl oder 1 ,2,3,4-
Tetrahydronaphthyl steht,
R5 und R6 für Wasserstoff, Chlor, Methyl, Methoxy oder
Trifluormethyl stehen,
R4 und R7 für Wasserstoff stehen, RRa9 für Wasserstoff steht, bedeuten, sowie deren isomeren und Salze. Die Zwischenprodukte sind teilweise selbst aktiv und können somit ebenfalls zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumoren, Psoriasis, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskuiares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen, Artheriosklerose, Verletzungen des Nervengewebes, Hemmung der Reocciusion von Gefäßen nach Ballonkatheterbehandlung, bei der Gefäßprothetik oder nach dem Einsetzen von mechanischen Vorrichtungen zum Offenhalten von Gefäßen, wie z. B. Stents., zum Einsatz kommen.
31
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, ohne den Umfang der beanspruchten Verbindungen auf diese Beispiele zu beschränken.
Beispiel 1.0
Herstellung von N - (4 - Pyridylmethyl) - anthranilsäuremethylester
Unter Stickstoffatmosphäre wird ein Gemisch von 7,5 g Anthranilsäuremethyl- ester und 8,6 g Pyridin- 4 - carbaldehyd in 300 ml Methanol mit 3 ml Essigsäure versetzt und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 5,7 g Natriumcyanoborhydrid (85 %ig) versetzt und weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit werden nochmals 1 ,14 g Natriumcyanoborhydrid (85 %ig) nachgegeben und weitere 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die getrocknete organische Phase wird eingedampft und der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Kieselgel, unter Verwendung von Hexan/ Essigester (1 +1 ), gereinigt.
Man erhält 10,2 g der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 85,6 °C
Beispiel 2.0
Herstellung von N -(3 - Phenylprop -1- yl) -N2- (4 - pyridyimethyl) - anthranilsäureamid
242 mg N - (4 - Pyridyimethyl) - anthranilsäuremethylester werden in 3,5 ml Toluol vorgelegt, mit 202 mg 3-Phenylpropylamin versetzt und bei 0°C zügig mit 0,75 ml einer 2 molaren Lösung von Trimethylaluminium in Toluol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 1 Stunde bei Raumtemperatur und anschließend 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird das
Reaktionsgemisch auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird anschließend aus Essigester umkristallisiert.
Man erhält 265 mg der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 117,4 °C.
In analoger Verfahrensweise zu Beispiel 2.0 werden auch folgende Verbindungen hergestellt:
«Λ
i*b
t<f
<4Ö
R2, R9 = H
ι8
<tf
Beispiel 3.0
Herstellung von N-(4-Chlorbenzyl)-N2-(4-methoxybenzyl)anthranilamid
425 mg N -( 4 - Methoxybenzyl)isatosäureanhydrid werden in 20 ml Tetra- hydrofuran p.A. gelöst, mit 234 mg 4-Chlorbenzylamin versetzt und 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingeengt, in Essigester aufgenommen, gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Ethylalkohol umkristallisiert. Man erhält die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 130,5 °C.
In analoger Verfahrensweise werden auch folgende Verbindungen hergestellt:
R2, R9 = H
Sλ
Beispiel 4.0
Herstellung von N-[2-(4-Chlorphenyl)ethyl]-N2-(4-hydroxybenzyl)anthranilamid
71 mg N-[2-(4-Chlorphenyl)ethyl]-N2-(4-methoxybenzyl)anthranilamid werden unter Stickstoffatmosphäre in 2 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und mit 76 mg Natriumthiomethylat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 ,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 30 ml Wasser versetzt und anschließend mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Hexan + Essigester (7 + 3) als Elutionsmittel chromatogra- phiert.
Man erhält 23 mg der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 103 - 105 °C.
SSL
Beispiel 5.0
Herstellung von 2-[( -2-Chlorpyridin-4-yl)methyl]amino]-N-(isochinolin-3- yl)benzoesäureamid
300mg 2-[Amino]-N-(isochinolin-3-yl)benzoesäureamid werden in 6ml Methanol mit 0,06ml Eisessig und 523mg einer 39%igen Lösung von 2-Chlor-4- pyridincarbaldehyd in Methylenchlorid und Essigester versetzt und 20h bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Anschliessend werden 96mg
Natriumcyanoborhydrid zugegeben und 6h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen am Vakuum wird der Rückstand in 30ml einer verdünnten Lösung von Natrimhydrogencarbonat in Wasser aufgenommen und mit Essigester extrahiert. Die Essigesterphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Essigester als
Elutionsmittel chromatographiert. Nach Zusammenfassen und Einengen der entsprechenden Fraktionen erhält man 56mg 2-[( -2-Chlorpyridin-4- yl)methyl]amino]-N-(isochinolin-3-yl)benzoesäureamid.
In analoger Verfahrensweise werden auch folgende Verbindungen hergestellt:
51+
Beispiel 6.0
Herstellung von 2-[[(1 ,2-Dihydro-1-methyl-2-oxopyridin-4-yl)methyl]amino]-N- (isochinolin-3-yl)benzoesäureamid
80mg 2-[[(1 ,2-Dihydro-2-oxopyridin-4-yl)methyl]amino]-N-(isochinolin-3- yl)benzoesäureamid in 2ml Dimethylformamid werden unter Argon mit 10mg Natriumhydrid (80%ig) versetzt und 30min auf 60°C erwärmt. Anschliessend werden 0,015ml Methyljodid in 0,5ml Dimethylformamid zugetropft und 1 h auf 60°C erwärmt. Nach Abkühlen wird der Ansatz in eine Lösung von Natriumhydrogencarbonat gegeben und mit Essigester extrahiert. Die Essigesterphase wird gewaschen, getrocknet und eingeengt und der Rückstand über Kieselgel mit Methylenchlorid:Ethanol=97:3 als Elutionsmittel. Man erhält 30mg 2-[[(1 ,2-Dihydro-1-methyl-2-oxopyridin-4-yl)methyl]amino]-N-(isochinolin- 3-yl)benzoesäureamid.
5 >
In analoger Verfahrensweise werden auch folgende Verbindungen hergestellt:
■5
Beispiel 7.0
Herstellung von 2-[( -2-Methoxypyridin-4-yl)methyl]amino]-N-(isochinolin-3- yl)benzoesäureamid und 2-[[(1 ,2-Dihydro-1-methyl-2-oxopyridin-4- yl)methyl]amino]-N-(isochinolin-3-yl)benzoesäureamid
130mg 2-[[(1 ,2-Dihydro-2-oxopyridin-4-yl)methyl]amino]-N-(isochinolin-3- yl)benzoesäureamid werden in 4ml einer Mischung aus Toluol: Methanol=1 :3,5 vorgelegt und mit 0,2ml einer 2-molaren Lösung von Thmethylsilyldiazomethan in Hexan versetzt und 8h bei Raumtemperatur gerührt. Nach nochmaliger
Zugabe von 0,2ml der Trimethylsilyldiazomethanlösung und 1h Rühren wird der
Ansatz zur Trockene eingeengtund über Kieselgel mit
Methylenchlorid:Ethanol=97:3 als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 20mg 2-[( -2-Methoxypyridin-4-yl)methyl]amino]-N-(isochinolin-3- yl)benzoesäureamid und 10mg 2-[[(1 ,2-Dihydro-1-methyl-2-oxopyridin-4- yl)methyl]amino]-N-(isochinolin-3-yl)benzoesäureamid.
In analoger Verfahrensweise werden auch folgende Verbindungen hergestellt:
Beispiel 8.0
Herstellung von N-(lndazol-5-yl) N2-(4-pyridylmethyl)-anthranilsäureamid
228 mg N-(4-Pyridylmethyl)-anthranilsäure werden in 10 ml Dimethylformamid unter Argon und Feuchtigkeitsausschluß vorgelegt. 266 mg 5-Aminoindazol, 0,27 ml Methylmorpholin und 456 mg 0-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'- tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HATU) werden hinzugefügt. Die Mischung wird anschließend 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird mit verdünnter Natriumhydrogenkarbonat-Lösung versetzt und dreimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Essigester als Elutionsmittel chromatographiert.
Durch Ausrühren in Aceton erhält man 245 mg der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 209,8 °C.
WO 00/27819 fcO PCT/EP99/08478
In analoger Verfahrensweise werden auch folgende Verbindungen hergestellt:
&Z.
fe -o
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der erfindungsgemäßen Zwischenprodukte, ohne die Erfindung auf diese Beispiele zu beschränken.
Beispiel 9.0
Herstellung von N -( 4 - Methoxybenzyl)isatosäureanhydrid als Zwischenprodukt zur Herstellung der erfindungsgemäßen Endprodukte.
Unter Stickstoffatmosphäre wird eine Lösung aus 5 g Isatosäureanhydrid und 100 ml N,N - Dimethylacetamid in einem Eisbad gekühlt und portionsweise mit 1 ,35 g Natriumhydrid (Öl ~60%ig) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 30 Minuten bei Raumtemperatur und weitere 30 Minuten bei 60°C Badtemperatur gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden unter Rühren 5 ml 4-Methoxybenzaldehyd eingetropft und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und auf 100 ml Eis/Wasser gegossen. Der Niederschlag wird abgetrennt, in 50 ml Methylenchlorid aufgenommen, gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Alkohol umkristallisiert.
Man erhält 3,4 g der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 143 °C.
In analoger Verfahrensweise werden auch folgende Verbindungen hergestellt:
Beispiel 10.0
Herstellung von N-(4-Pyridylmethyl)-anthranilsäure als Zwischenprodukt zur Herstellung der erfindungsgemäßen Endprodukte
2 g N-(4-Pyridylmethyl)-anthranilsäuremethylester werden in 15 ml Methanol gelöst, mit 16 ml 1 N Natronlauge versetzt und 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Methanol unter Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 20 ml Wasser und 20 ml 1 N Zitronensäurelösung versetzt. Die Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Man erhält 1 ,7 g der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 208,0 °C.
Beispiel 11.0
Herstellung von N-(lndazol-5-yl)-5-chloranthranilsäureamid als Zwischenprodukt zur Herstellung der erfindungsgemäßen Endprodukte
171 mg 5-Chloranthranilsäure werden in 10ml Dimethylformamid unter Argon und Feuchtigkeitsausschluß vorgelegt und nacheinander mit 253mg N- Methylmorpholin, 266mg 5-Aminoindazol und 456mg O-(7-Azabenzotriazol- 1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HATU) versetzt und für 4h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Stehen über Nacht wird mit 50ml Wasser versetzt und mit 30ml Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Essigester als Elutionsmittel Chromatographien.. Man erhält 266mg N-(lndazol-5-yl)-5-chloranthranilsäureamid.
»f
Die nachfolgenden Anwendungsbeispiele erläutern die biologische Wirkung und Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen ohne diese auf die Beispiele zu beschränken.
Für die Versuche benötigte Lösungen
Stammlösungen
Stammlösung A: 3mM ATP in Wasser pH 7,0 (-70°C) Stammlösung B: g-33P-ATP 1 mCi/ 100μl Stammlösung C: poly-(Glu4Tyr) 10mg/ ml in Wasser
Lösung für Verdünnungen
Substratlösemittel: 10mM DTT, 10 mM Manganchlorid, 100 mM Magnesiumchlorid Enzymlösung: 120 mM Tris/ HCI, pH 7,5, 10 μM Natriumvanadiumoxid
Anwendungsbeispiel 1 Hemmung der KDR- und FLT-1 Kinaseaktivität in Gegenwart der erfindungsgemäßen Verbindungen
In einer spitz zulaufenden Mikrotiterplatte (ohne Proteinbindung) werden 10 μl Substratmix (10μl Vol ATP Stammlösung A + 25μCi g-33P-ATP (ca. 2,5 μl der Stammlösung B) + 30μl ρoly-(Glu4Tyr) Stammlösung C + 1 ,21 ml
Substratlösemittel), 10 μl Hemmstofflösung (Substanzen entsprechend den Verdünnungen, als Kontrolle 3% DMSO in Substratlösemittel) und 10 μl Enzymlösung (11 ,25μg Enzymstammlösung (KDR oder FLT-1 Kinase) werden bei 4°C in 1 ,25ml Enzymlösung verdünnt) gegeben. Es wird gründlich durchgemischt und bei 10 Minuten Raumtemperatur inkubiert. Anschließend gibt man 10μl Stop-Lösung (250mM EDTA, pH 7,0) zu, mischt und überträgt 10 μl der Lösung auf einen P 81 Phosphozellulosefilter. Anschließend wird 6>S
mehrfach in 0,1 M Phosphorsäure gewaschen. Das Filterpapier wird getrocknet, mit Meltilex beschichtet und im Microbetazähler gemessen. Die IC50-Werte bestimmen sich aus der Inhibitorkonzentration, die notwendig ist, um den Phosphateinbau auf 50% des ungehemmten Einbaus nach Abzug des Leerwertes (EDTA gestoppte Reaktion) zu hemmen.
Die Ergebnisse der Kinase-Inhibition IC50 in μM sind in der nachfolgenden Tabelle dargestellt:
KH= keine Hemmung

Claims

^Patentansprüche
Verbindungen der allgemeinen Formel I
in der
A für die Gruppe =NR2 steht,
W für Sauerstoff, Schwefel, zwei Wasserstoffatome oder die Gruppe =NR8 steht, für die Gruppe =NR10 oder =N-, -N(R10)-(CH2)q-, verzweigtes oder unverzweigtes C^-Alkyl oder die
Gruppe
steht, oder A, Z und R1 gemeinsam die Gruppe ^ 3
bilden, m, n und o für 0 - 3 steht, q für 1 - 6 steht
Ra, R_> Rc Rd> e> f , unabhängig voneinander für Wasserstoff, C^ Alkyl oder die Gruppe =NR10 stehen und / oder Ra und oder Rb mit Rc und oder Rd oder Rc mit Re und oder Rf eine Bindung bilden können, oder bis zu zwei der Reste Ra-Rf eine Brücke mit je bis zu 3 C-Atomen zu R1 oder zu R2 schließen können, x für die Gruppe =NR9 oder =N- steht,
Y für die Gruppe -(CH2)P steht,
P für 1-4 steht, R1 für unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C^-Alkyl, ein- oder mehrfach mit Halogen substituiertes C^- Alkyl oder C^-Alkoxy substituiertes Aryl oder Heteroaryl steht, mit Ausnahme der Verbindungen, in denen Aryl unmittelbar an ^
die =NR2 Gruppe in der Bedeutung von A gebunden ist, für Wasserstoff oder C^-Alkyl steht oder mit Ra-Rf von Z oder zu R eine Brücke mit bis zu 3 Ringgliedern bildet, für unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C^-Alkyl, C^- Alkoxy oder Hydroxy, substituiertes monozyklisches oder bizyklisches Aryl oder Heteroaryl steht,
R4 ,R5, R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen oder unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen substituiertes C^-Alkoxy, C^-Alkyl, C^-Carboxyalkyl stehen, oder R5 und R6 gemeinsam die Gruppe O
-< _
O bilden,
R8, R9 und R 10 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C^-Alkyl stehen, bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 1 , in der A für die Gruppe =NR2 steht,
W für Sauerstoff, Schwefel, zwei
Wasserstoffatome oder die Gruppe =NR8 steht, 5
für die Gruppe =NR , =N- oder -N(R10)-(CH2)q-, verzweigtes oder unverzweigtes C^-Alkyl oder die Gruppe
steht, oder A, Z und R1 gemeinsam die Gruppe
bilden, m, n und o für 0 - 3 steht, q für 1 - 6 steht,
Ra> ' Rc R_> e> f unabhängig voneinander für Wasserstoff,
C^ Alkyl oder die Gruppe =NR10 stehen, x für die Gruppe =NR9 oder =N- steht,
Y für die Gruppe -(CH2)P steht, p für 1-4 steht,
R1 für Phenyl, Pyridyl, 5-Chlor-2,3-
Dihydroindenyl, 2,3-Dihydroindenyl, Thienyl,
6.
6-Fluor-1H-indol-3-yl, Naphthyl, 1 ,2,3,4- Tetrahydronaphthyl, Benzo-1 ,2,5-oxadiazol, 6,7-Dimethoxy-1 ,2,3,4-tetrahydro-2-naphtyl oder für ein-oder mehrfach mit C,-C4-Alkyl, G,- C4- Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, substituiertes Phenyl oder Pyridyl oder für die Gruppe
10
steht, wobei Phenyl, substituiertes Phenyl oder Naphthyl nicht unmittelbar an der =NR2 Gruppe in der Bedeutung von A stehen,
R2 für Wasserstoff oder C^-Alkyl steht oder mit Ra-Rf von Z oder zu R^ eine Brücke mit bis zu 3 Ringgliedern bildet,
R3 für unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen C^-Alkyl, C^- Alkoxy oder Hydroxy, substituiertes monozyklisches oder bizyklisches Aryl oder monozyklisches oder bizyklisches Heteroaryl steht,
R4, R5, R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen oder unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen substituiertes C^-Alkoxy oder C^- Alkyl stehen, oder R5 und R6 gemeinsam die Gruppe
bilden,
R8, R9 und R 10 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C^-Alkyl stehen, bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze. ?
Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 und
2, in der
A für die Gruppe =NR2 steht,
W für Sauerstoff, Schwefel oder zwei
Wasserstoffatome steht, Z für die Gruppe =NR10, =N-, -N(R10)-(CH2)q- oder die Gruppe
steht, oder A, Z und R1 gemeinsam die Gruppe
bilden, m, n und o für 0 - 3 stehen, q für 1 - 6 steht,
Ra> b' c d' β' f unabhängig voneinander für Wasserstoff der
Methyl oder die Gruppe =NR10 stehen,
X für die Gruppe =NR9 oder =N- steht, \
Y für die Gruppe -CH2- steht, R1 für Phenyl, Pyridyl, p-Chlorphenyl, p- Methylphenyl, p-Methoxyphenyl, 5-Chlor-2,3- Dihydroindenyl, 2,3-Dihydroindenyl, Thienyl, 6-Fluor-1H-indol-3-yl, Naphthyl, 1 ,2,3,4- Tetrahydronaphthyl, Benzo-1 ,2,5-oxadiazol, 6,7-Dimethoxy-1 ,2,3,4-tetrahydro-2-naphtyl, oder für ein oder mehrfach mit C1-C4-Alkyl, C C4-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, substituiertes Phenyl oder Pyridyl oder für die Gruppe
steht, wobei Phenyl oder substituiertes Phenyl oder Naphthyl nicht unmittelbar an der =NR2 Gruppe in der Bedeutung von A stehen,
R2 für Wasserstoff oder Methyl steht, R3 für Pyridyl oder durch Hydroxy, Halogen, Methyl oder Methoxy substituiertes Phenyl oder 1 ,2,3,4-Tetrahydronaphthyl oder für die Gruppe
steht,
R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff,
Halogen, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl stehen, U
R4 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff stehen, R9 für Wasserstoff steht,
R 0 für Wasserstoff oder Methyl steht, bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, in der
A für die Gruppe =NR2 steht,
W für Sauerstoff steht,
Z für die Gruppe =NR10, =N-,
-N(R10)-(CH2)q- oder die Gruppe
steht, oder A, Z und R1 gemeinsam die Gruppe
%
bilden,
m, n und o für 0 - 3 stehen, q für 1 - 6 steht,
Ra> b> c d' Re» Rf unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl oder die Gruppe =NR10 stehen,
X für die Gruppe =NR9 oder =N- steht,
Y für die Gruppe -CH2- steht,
R1 für Phenyl, Pyridyl, 5-Chlor-2,3- Dihydroindenyl, 2,3-Dihydroindenyl, Thienyl, 6-FIuor-1 H-indol-3-yl, Naphthyl, 1 ,2,3,4- Tetrahydronaphthyl, Benzo-1 ,2,5-oxadiazol oder 6,7-Dimethoxy-1 ,2,3,4-tetrahydro-2- naphtyl oder für ein- oder mehrfach mit CrC4- Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, substituiertes Phenyl oder Pyridyl oder für die Gruppe
steht, wobei Phenyl, oder substituiertes Phenyl oder Naphthyl nicht unmittelbar an der =NR2 Gruppe in der Bedeutung von A stehen,
R2 für Wasserstoff oder Methyl steht, R3 für Pyridyl oder für ein- oder mehrfach mit Hydroxy, Halogen, Methyl oder Methoxy substituiertes Phenyl, Pyridyl oder 1 ,2,3,4- Tetrahydronaphthyl oder für die Gruppe
steht, R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff,
Halogen, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl stehen, R4 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff und
Halogen stehen, R9 für Wasserstoff steht,
R10 für Wasserstoff oder Methyl steht, bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, in der
A für die Gruppe =NR2 steht,
W für Schwefel steht, für die Gruppe =NR10, =N-, -N(R10)-(CH2)q- oder die Gruppe
steht, oder A, Z und R1 gemeinsam die Gruppe
bilden, m, n und o für 0 - 3 stehen, q für 1 - 6 steht,
Ra> Rb> Rc d' e» Rf unabhängig voneinander für Wasserstoff oder
Methyl oder die Gruppe =NR10 stehen,
X für die Gruppe =NR9 oder =N- steht, Y für die Gruppe -CH2- steht,
R1 für Phenyl, Pyridyl, 5-Chlor-2,3-
Dihydroindenyl, 2,3-Dihydroindenyl, Thienyl,
6-Fluor-1 H-indol-3-yl, Naphthyl, 1 ,2,
3,
4- 2<o
Tetrahydronaphthyl, Benzo-1 ,2,
5-oxadiazol oder 6,7-Dimethoxy-1 ,2,3,4-tetrahydro-2- naphtyl oder für ein- oder mehrfach mit C^C^- Alkyl, C C4-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, substituiertes Phenyl oder Pyridyl oder für die Gruppe
β -
steht, wobei Phenyl, oder substituiertes Phenyl oder Naphthyl nicht unmittelbar an der =NR2 Gruppe in der Bedeutung von A stehen,
R2 für Wasserstoff oder Methyl steht, R3 für Pyridyl oder für ein- oder mehrfach mit Hydroxy, Halogen, Methyl oder Methoxy substituiertes Phenyl, Pyridyl oder 1 ,2,3,4- Tetrahydronaphthyl oder für die Gruppe
steht, R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff,
Halogen, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl stehen, R4 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff und
Halogen stehen, R9 für Wasserstoff steht,
R10 für Wasserstoff oder Methyl steht, bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, in der
A für die Gruppe =NR2 steht,
W für zwei Wasserstoffatome steht,
Z für die Gruppe =NR10, =N-,
-N(R10)-(CH2)q- oder die Gruppe
steht, oder A, Z und R1 gemeinsam die Gruppe
B°i
bilden, m, n und o für 0 - 3 stehen,
für 1 - 6 steht,
Ra> b, Rc> ^ > e> f unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl oder die Gruppe =NR10 stehen,
X für die Gruppe =NR9 oder =N- steht, Y für die Gruppe -CH2- steht,
R1 für Phenyl, Pyridyl, 5-Chlor-2,3- Dihydroindenyl, 2,3-Dihydroindenyl, Thienyl, 6-Fluor-1 H-indol-3-yl, Naphthyl, 1 ,2,3,4- Tetrahydronaphthyl, Benzo-1 ,2,5-oxadiazol oder 6,
7-Di methoxy- 1 ,2,3,4-tetrahydro-2- naphtyl oder für ein- oder mehrfach mit CrC4- Alkyl, Cϊ-C^AIkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, substituiertes Phenyl oder Pyridyl oder für die Gruppe
«o
steht, wobei Phenyl, oder substituiertes Phenyl oder Naphthyl nicht unmittelbar an der =NR2 Gruppe in der Bedeutung von A stehen,
R2 für Wasserstoff oder Methyl steht, R3 für Pyridyl oder für ein- oder mehrfach mit Hydroxy, Halogen, Methyl oder Methoxy substituiertes Phenyl, Pyridyl oder 1 ,2,3,4- Tetrahydronaphthyl oder für die Gruppe ^
steht, R4 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff,
Halogen, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl stehen, R5und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff und
Halogen stehen, R9 für Wasserstoff steht,
R10 für Wasserstoff oder Methyl steht, bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.
Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumoren, Psoriasis, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskuiares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen, Artheriosklerose, Verletzungen des Nervengewebes und zur Hemmung der Reocciusion von Gefäßen nach Ballonkathetherbehandlung, bei der Gefäßprothetik oder nach dem Einsetzen von mechanischen Vorrichtungen zum Offenhalten von Gefäßen wie z. B. Stents.
8. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 6.
9. Arzneimittel gemäß Anspruch 8, zur Behandlung von Tumoren, Psoriasis, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie,
Neovaskuiares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen, Artheriosklerose, Verletzungen des Nervengewebes und zur Hemmung der Reocciusion von Gefäßen nach Ballonkatheterbehandlung, bei der Gefäßprothetik oder nach dem Einsetzen von mechanischen Vorrichtungen zum Offenhalten von Gefäßen wie z. B. Stents.
10. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 und Arzneimittel gemäß den Ansprüchen 6 und 8 mit geeigneten Formulierungs und Trägerstoffen. °IS
11. Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, als Inhibitoren der Tyrosinkinase KDR und FLT.
12. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 in die Form eines pharmazeutischen Präparats für die enteral, parenterale und orale Applikation.
13. Isatosäure-Derivate der allgemeinen Formel V
V,
in der R3- R7 , X, Y und W die in der allgemeinen Formel I beschriebenen Bedeutungen haben und in der A für die Gruppe =NR2 oder Sauerstoff steht und Z und R1 gemeinsam eine an X gebundene =C=O Gruppe bilden, sowie deren Isomeren und Salze, als Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I.
14. Verbindungen der allgemeinen Formel V, in der A und W für Sauerstoff stehen,
Z und R1 gemeinsam eine an X gebundene =C=O
Gruppe bilden, X für die Gruppe =NR9 oder =N- steht,
Y für die Gruppe -CH2- steht,
R3 für Pyridyl oder durch Hydroxy, Brom, Methyl oder Methoxy substituiertes Phenyl oder
1 ,2,3,4-Tetrahydronaphthyl steht, R5 und R6 für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl stehen, R4 und R7 für Wasserstoff stehen, R9 für Wasserstoff steht,
bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze, als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
15. Verbindungen der allgemeinen Formel V, gemäß den Absprüchen 13 und 14, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumoren, Psoriasis, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskuiares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen, Artheriosklerose, Verletzungen des Nervengewebes und zur Hemmung der Reocciusion von Gefäßen nach Ballonkathetherbehandlung, bei der Gefäßprothetik oder nach dem Einsetzen von mechanischen Vorrichtungen zum Offenhalten von Gefäßen wie z. B. Stents.
EP99953967A 1998-11-10 1999-11-09 Anthranilsäureamide und deren verwendung als arzneimittel Withdrawn EP1129074A2 (de)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9824579.8A GB9824579D0 (en) 1998-11-10 1998-11-10 Organic compounds
GB9824579 1998-11-10
DE1999110396 DE19910396C2 (de) 1999-03-03 1999-03-03 Anthranilsäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE19910396 1999-03-03
PCT/EP1999/008478 WO2000027819A2 (de) 1998-11-10 1999-11-09 Anthranilsäureamide und deren verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1129074A2 true EP1129074A2 (de) 2001-09-05

Family

ID=26052266

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP99953967A Withdrawn EP1129074A2 (de) 1998-11-10 1999-11-09 Anthranilsäureamide und deren verwendung als arzneimittel

Country Status (23)

Country Link
US (1) US7122547B1 (de)
EP (1) EP1129074A2 (de)
JP (1) JP2002529452A (de)
KR (2) KR100777476B1 (de)
CN (1) CN1151133C (de)
AU (1) AU771180B2 (de)
BG (1) BG65371B1 (de)
BR (1) BR9915553A (de)
CA (1) CA2350208A1 (de)
CZ (1) CZ20011631A3 (de)
EA (1) EA004701B1 (de)
EE (1) EE200100258A (de)
HK (1) HK1041882A1 (de)
HR (1) HRP20010402A2 (de)
HU (1) HUP0104425A3 (de)
NO (1) NO320647B1 (de)
NZ (1) NZ511413A (de)
PL (1) PL348349A1 (de)
SK (1) SK6072001A3 (de)
TR (1) TR200101307T2 (de)
UA (1) UA71587C2 (de)
WO (1) WO2000027819A2 (de)
YU (1) YU31801A (de)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007107543A1 (en) 2006-03-22 2007-09-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of the interaction between mdm2 and p53
WO2010089327A2 (en) 2009-02-04 2010-08-12 Janssen Pharmaceutica Nv Indole derivatives as anticancer agents
US7834016B2 (en) 2004-09-22 2010-11-16 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitors of the interaction between MDM2 and p53
US8088795B2 (en) 2006-03-22 2012-01-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Cyclic-alkylamine derivatives as inhibitors of the interaction between MDM2 and p53

Families Citing this family (149)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1140903B1 (de) * 1998-12-23 2004-08-04 Eli Lilly And Company Aromatische amiden
DE10023485A1 (de) * 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Anthranylalkyl- und -cycloalkylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023484A1 (de) 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Anthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023486C1 (de) 2000-05-09 2002-03-14 Schering Ag Ortho substituierte Anthranilsäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
AU8181701A (en) * 2000-06-21 2002-01-02 Hoffmann La Roche Benzothiazole derivatives
JP2004521878A (ja) * 2000-12-07 2004-07-22 スィーヴィー　セラピューティクス　インコーポレイテッド Ａｂｃａ−１を上昇させる化合物
US20030134836A1 (en) 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) * 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) * 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US20020147198A1 (en) * 2001-01-12 2002-10-10 Guoqing Chen Substituted arylamine derivatives and methods of use
CN104116738A (zh) 2001-02-19 2014-10-29 诺华股份有限公司 癌症的治疗
US6864255B2 (en) 2001-04-11 2005-03-08 Amgen Inc. Substituted triazinyl amide derivatives and methods of use
JP2004528379A (ja) * 2001-05-08 2004-09-16 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト Ｖｅｇｆｒ−２およびｖｅｇｆｒ−３インヒビターとしての選択的アントラニルアミドピリジンアミド
DE10123587B4 (de) * 2001-05-08 2005-04-07 Schering Ag Cyanoanthranylamid-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10123573B4 (de) * 2001-05-08 2005-06-02 Schering Ag N-Oxidanthranylamid-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
US7459470B2 (en) 2001-05-08 2008-12-02 Schering Ag N-oxide anthranylamide derivatives and their use as medicaments
WO2003000678A1 (de) * 2001-05-08 2003-01-03 Schering Aktiengesellschaft Cyanoanthranylamid-derivate und deren verwendung als arzneimittel
AU2002342335B2 (en) 2001-05-16 2006-02-02 Novartis Ag Combination comprising N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2pyrimidine-amine and a chemotherapeutic agent
US7199147B2 (en) 2001-06-12 2007-04-03 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Rho kinase inhibitors
TWI315982B (en) 2001-07-19 2009-10-21 Novartis Ag Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof
JP4445262B2 (ja) 2001-10-09 2010-04-07 アムジェン インコーポレイテッド 抗炎症剤としてのイミダゾール誘導体
GB0126902D0 (en) * 2001-11-08 2002-01-02 Novartis Ag Organic compounds
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
EP1944026B1 (de) 2002-05-16 2013-06-26 Novartis AG Verwendung von EDG-Rezeptorbindemitteln bei Krebs
US7307088B2 (en) 2002-07-09 2007-12-11 Amgen Inc. Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
US7094789B2 (en) 2002-07-22 2006-08-22 Asahi Kasei Pharma Corporation 5-substituted isoquinoline derivatives
US7615565B2 (en) 2002-07-31 2009-11-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines
DE10235690A1 (de) * 2002-07-31 2004-02-19 Schering Ag VEGFR-2 und VEGFR-3 inhibitorische Anthranylamidpyridinamide
US7338956B2 (en) 2002-08-07 2008-03-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
EP1388341A1 (de) * 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Substituierte Acylamino heteroaromatische Verbindungen und ihre Verwendung als Arztneimittel
DE60329030D1 (de) * 2002-12-04 2009-10-08 Ore Pharmaceuticals Inc Melanocortin-rezeptormodulatoren
US7696225B2 (en) 2003-01-06 2010-04-13 Osi Pharmaceuticals, Inc. (2-carboxamido)(3-Amino) thiophene compounds
TWI299664B (en) 2003-01-06 2008-08-11 Osi Pharm Inc (2-carboxamido)(3-amino)thiophene compounds
US7087761B2 (en) 2003-01-07 2006-08-08 Hoffmann-La Roche Inc. Cyclization process for substituted benzothiazole derivatives
US20040192728A1 (en) * 2003-02-03 2004-09-30 Ellen Codd Quinoline-derived amide modulators of vanilloid VR1 receptor
EP1606289B1 (de) 2003-02-14 2009-12-02 Glaxo Group Limited Carboxamidderivate
US7534802B2 (en) 2003-03-07 2009-05-19 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Compounds having 4-pyridylalkylthio group as substituent
AR044402A1 (es) 2003-05-19 2005-09-14 Irm Llc Compuestos heterociclicos y su uso como inmunodepresores. composiciones farmaceuticas que los contienen.
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
US20050004133A1 (en) * 2003-06-05 2005-01-06 Makings Lewis R. Modulators of VR1 receptor
US7202260B2 (en) * 2003-06-13 2007-04-10 Schering Ag VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridones
DE10327719A1 (de) * 2003-06-13 2005-01-20 Schering Ag VEGFR-2 und VEGFR-3 Inhibitorische Anthranylamidpyridone
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
WO2006074147A2 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics, Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
ES2380201T3 (es) * 2003-07-11 2012-05-09 Merck Patent Gmbh Derivados de benzimidazol
GB0326601D0 (en) * 2003-11-14 2003-12-17 Novartis Ag Organic compounds
UA89035C2 (ru) 2003-12-03 2009-12-25 Лео Фарма А/С Эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение
KR101179840B1 (ko) 2004-02-17 2012-09-04 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 치환 또는 무치환 아미노기를 도입한 4-피리딜알킬티오기를갖는 신규 고리형 화합물
DE102004009238A1 (de) * 2004-02-26 2005-09-08 Merck Patent Gmbh Arylamid-Derivate
EP1568368A1 (de) * 2004-02-26 2005-08-31 Schering Aktiengesellschaft Pharmazeutische Kombination enthaltend einen CDK Inhibitoren und einen VEGF Rezeptor Inhibitoren
WO2005085188A2 (en) * 2004-03-02 2005-09-15 Compass Pharmaceuticals Llc Compounds and methods for anti-tumor therapy
US7427390B2 (en) * 2004-03-10 2008-09-23 Schering Ag Radiohalogenated benzamide derivatives and their use in tumor diagnosis and tumor therapy
DE102004011720B4 (de) * 2004-03-10 2008-04-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Radiohalogenierte Benzamidderivate und deren Verwendung in der Tumordiagnostik und Tumortherapie
EA011279B1 (ru) 2004-05-24 2009-02-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг (4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-амид 4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты
DE102004039876A1 (de) * 2004-06-23 2006-01-26 Lanxess Deutschland Gmbh Herstellung von fluorierten 1,3-Benzodioxanen
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
US7906533B2 (en) * 2004-11-03 2011-03-15 Bayer Schering Pharma Ag Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
EP1655297A1 (de) * 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Nicotinamidpyridinharnstoffe als Kinaseinhibitoren des Rezeptors des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF)
EP1657241A1 (de) 2004-11-03 2006-05-17 Schering Aktiengesellschaft Neue Antranilamidpyrdinharnstoffe mit hemmender Wirkung auf VEGF-Rezeptor Kinase
EP1655295A1 (de) * 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Anthranilamid-Pyridinharnstoffe als VEGF Rezeptor Kinase Inhibitoren
EP1812392B1 (de) 2004-11-05 2008-07-09 F.Hoffmann-La Roche Ag Verfahren zur herstellung von isonikotinsäurederivaten
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
WO2006093253A1 (ja) * 2005-03-03 2006-09-08 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. キノリルアルキルチオ基を有する新規環式化合物
BRPI0609719B8 (pt) 2005-03-23 2021-05-25 Hoffmann La Roche derivados de acetilenil-pirazol-pirimidina como antagonistas de mgbur2
WO2006106914A1 (ja) 2005-03-31 2006-10-12 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. ピリミジニルアルキルチオ基を有する新規環式化合物
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
CN101273040B (zh) 2005-09-27 2011-11-09 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为mglur2拮抗剂的*二唑基吡唑并嘧啶类化合物
RU2008116314A (ru) 2005-09-27 2009-11-10 Новартис АГ (CH) Соединения карбоксамина и их применение для лечения hdac-зависимых заболеваний
US8247556B2 (en) * 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
CA2933875C (en) 2005-11-21 2018-06-26 Novartis Ag 40-o-(2-hydroxyethyl)-rapamycin for use as a sole drug substance in the treatment of carcinoid tumors arising from the foregut, midgut, or hindgut
JP5169220B2 (ja) * 2005-11-30 2013-03-27 アステラス製薬株式会社 ２−アミノベンズアミド誘導体
KR20140019032A (ko) 2006-04-05 2014-02-13 노파르티스 아게 암을 치료하기 위한 치료제의 조합물
KR20090007635A (ko) 2006-05-09 2009-01-19 노파르티스 아게 철 킬레이터 및 항-신생물 약제를 포함하는 조합물 및 그의용도
GB0612721D0 (en) 2006-06-27 2006-08-09 Novartis Ag Organic compounds
ATE502943T1 (de) 2006-09-29 2011-04-15 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine als pi3k-lipidkinasehemmer
WO2008077809A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the manufacture of 7-oxa-bicyclo derivatives
JP5216341B2 (ja) 2007-01-29 2013-06-19 参天製薬株式会社 血管新生阻害活性を有する新規オキサジアゾール誘導体およびチアジアゾール誘導体
US20100069458A1 (en) 2007-02-15 2010-03-18 Peter Wisdom Atadja Combination of lbh589 with other therapeutic agents for treating cancer
EP1975166A1 (de) * 2007-03-30 2008-10-01 Bayer Schering Pharma AG Synthese von Anthranilamiden
TW200922557A (en) 2007-08-06 2009-06-01 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted phenylenediamines as inhibitors of the interaction between MDM2 and p53
KR101252349B1 (ko) 2008-03-26 2013-04-08 노파르티스 아게 데아세틸라제 ｂ의 히드록사메이트-기재 억제제
CA2734551A1 (en) 2008-08-27 2010-03-04 Leo Pharma A/S Pyridine derivatives as vegfr-2 receptor and protein tyrosine kinase inhibitors
EP2344161B1 (de) 2008-10-16 2018-12-19 Celator Pharmaceuticals, Inc. Kombinationen eines liposomalen wasserlöslichen camptothecins mit cetuximab oder bevacizumab
MY152669A (en) 2008-12-18 2014-10-31 Novartis Ag Hemifumarate salt of 1-[4-[1-(4-cyclohexyl-3-trifluoromethyl-benzyloxyimino)-ethyl]-2-ethyl-benzyl]-azetidine-3-carboxylic acid
US8173634B2 (en) 2008-12-18 2012-05-08 Novartis Ag Polymorphic form of 1-(4-{1-[(E)-4-cyclohexyl-3-trifluoromethyl-benzyloxyimino]-ethyl}-2-ethyl-benzyl)-azetidine-3-carboxylic
BRPI0922466A2 (pt) 2008-12-18 2018-10-23 Novartis Ag sais
TW201031406A (en) 2009-01-29 2010-09-01 Novartis Ag Substituted benzimidazoles for the treatment of astrocytomas
SG176105A1 (en) 2009-06-26 2011-12-29 Novartis Ag 1, 3-disubstituted imidazolidin-2-one derivatives as inhibitors of cyp 17
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
AU2010283806A1 (en) 2009-08-12 2012-03-01 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
CA2771532C (en) 2009-08-17 2021-03-23 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
AU2010284972A1 (en) 2009-08-20 2012-03-08 Novartis Ag Heterocyclic oxime compounds
IN2012DN01693A (de) 2009-08-26 2015-06-05 Novartis Ag
CA2773661A1 (en) 2009-09-10 2011-03-17 Novartis Ag Ether derivatives of bicyclic heteroaryls
KR101398772B1 (ko) 2009-11-04 2014-05-27 노파르티스 아게 Ｍｅｋ 억제제로서 유용한 헤테로시클릭 술폰아미드 유도체
JP2013512215A (ja) 2009-11-25 2013-04-11 ノバルティス アーゲー 二環式ヘテロアリールのベンゼン縮合６員酸素含有ヘテロ環誘導体
EA201200823A1 (ru) 2009-12-08 2013-02-28 Новартис Аг Гетероциклические производные сульфонамидов
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
US20130090342A1 (en) 2010-06-17 2013-04-11 Novartis Ag Biphenyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
US20130085161A1 (en) 2010-06-17 2013-04-04 Novartis Ag Piperidinyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
US20130102477A1 (en) 2010-06-23 2013-04-25 Ryan D. Morin Biomarkers for non-hodgkin lymphomas and uses thereof
US9175331B2 (en) 2010-09-10 2015-11-03 Epizyme, Inc. Inhibitors of human EZH2, and methods of use thereof
CA2810998C (en) 2010-09-10 2024-04-09 Robert Allen Copeland Inhibitors of human ezh2, and methods of use thereof
CN103108871B (zh) 2010-09-16 2014-09-10 诺华股份有限公司 17α-羟化酶/C17,20-裂合酶抑制剂
US20130324526A1 (en) 2011-02-10 2013-12-05 Novartis Ag [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2681216B1 (de) 2011-02-28 2017-09-27 Epizyme, Inc. Substituierte 6,5-kondensierte bicyclische heteroarylverbindungen
EP2683722A1 (de) 2011-03-08 2014-01-15 Novartis AG Bicyclische fluorphenyl-heteroarylverbindungen
TWI598336B (zh) 2011-04-13 2017-09-11 雅酶股份有限公司 經取代之苯化合物
JO3438B1 (ar) 2011-04-13 2019-10-20 Epizyme Inc مركبات بنزين مستبدلة بأريل أو أريل غير متجانس
MX359399B (es) 2011-04-28 2018-09-27 Novartis Ag Inhibidores de 17alfa-hidroxilasa/c17-20-liasa.
KR20140034898A (ko) 2011-06-09 2014-03-20 노파르티스 아게 헤테로시클릭 술폰아미드 유도체
US8859535B2 (en) 2011-06-20 2014-10-14 Novartis Ag Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives
WO2012175487A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Novartis Ag Cyclohexyl isoquinolinone compounds
ES2691650T3 (es) 2011-09-15 2018-11-28 Novartis Ag 3-(quinolin-6-il-tio)-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-piridinas 6-sustituidas como inhibidores de tirosina quinasa c-Met
WO2013080141A1 (en) 2011-11-29 2013-06-06 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine compounds
EA201491259A1 (ru) 2011-12-23 2014-11-28 Новартис Аг Соединения и композиции для ингибирования взаимодействия bcl2 с партнерами связывания
EA201491260A1 (ru) 2011-12-23 2014-11-28 Новартис Аг Соединения и композиции для ингибирования взаимодействия bcl2 с партнерами по связыванию
CA2859862A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
CN104136429A (zh) 2011-12-23 2014-11-05 诺华股份有限公司 用于抑制bcl2与结合配偶体相互作用的化合物
AU2012355623A1 (en) 2011-12-23 2014-07-17 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
CN102603729A (zh) * 2012-01-12 2012-07-25 贵州大学 N-(2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-取代苯基)吡啶甲酰胺类衍生物
US8815926B2 (en) 2012-01-26 2014-08-26 Novartis Ag Substituted pyrrolo[3,4-D]imidazoles for the treatment of MDM2/4 mediated diseases
WO2013138753A1 (en) 2012-03-16 2013-09-19 Fox Chase Chemical Diversity Center, Inc. Prodrugs of riluzole and their method of use
US20150297604A1 (en) 2012-04-03 2015-10-22 Novartis Ag Combination Products with Tyrosine Kinase Inhibitors and their Use
MX362339B (es) 2012-04-13 2019-01-11 Epizyme Inc Forma de sal de un inhibidor de histona metiltransferasa humana ezh2.
CN104321325B (zh) 2012-05-24 2016-11-16 诺华股份有限公司 吡咯并吡咯烷酮化合物
BR112015008480A2 (pt) 2012-10-15 2017-07-04 Epizyme Inc compostos de benzeno substituído
WO2014115077A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Novartis Ag Substituted purinone compounds
US9556180B2 (en) 2013-01-22 2017-01-31 Novartis Ag Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the P53/MDM2 interaction
JP2016512835A (ja) 2013-03-15 2016-05-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤の組み合わせ及びそれらの使用
CN103130696B (zh) * 2013-03-21 2014-06-11 山东大学 邻氨基苯甲酰胺类化合物及其制备方法与应用
WO2014155268A2 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Novartis Ag Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
CN103405434A (zh) * 2013-08-22 2013-11-27 中国药科大学 Vegfr-2抑制剂及其用途
MX2016004703A (es) 2013-10-16 2017-02-28 Epizyme Inc Forma salina de hidrocloruro para la inhibicion de ezh2.
CN104163794A (zh) * 2013-10-17 2014-11-26 中国药科大学 2-氨基芳环类血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂及其制备方法和用途
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
JP6526789B2 (ja) 2014-07-31 2019-06-05 ノバルティス アーゲー 組み合わせ療法
US20210128615A1 (en) 2017-10-18 2021-05-06 Chemotherapeutisches Forschungsinstitut Georg-Speyer-Haus Methods and compounds for improved immune cell therapy
JP7021356B2 (ja) 2017-12-21 2022-02-16 ヘフェイ インスティテューツ オブ フィジカル サイエンス， チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズ ピリミジン誘導体系キナーゼ阻害剤類
EP4058465A1 (de) 2019-11-14 2022-09-21 Cohbar Inc. Cxcr4-antagonistenpeptide
AU2020417293A1 (en) 2020-01-03 2022-09-01 Berg Llc Polycyclic amides as UBE2K modulators for treating cancer
WO2022222890A1 (en) * 2021-04-19 2022-10-27 Shanghai Yao Yuan Biotechnology Co., Ltd. Benzothiazole and quinoline derivatives for use in treating kawasaki disease

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3226394A (en) * 1964-06-16 1965-12-28 Shulton Inc Pyridylethylated anthranilamides and derivatives thereof
US3409668A (en) 1964-11-07 1968-11-05 Palazzo Giuseppe Substituted anthranilamides and process for the preparation thereof
JPS5744672B2 (de) 1974-05-24 1982-09-22
DE2652144A1 (de) 1976-11-16 1978-05-18 Merck Patent Gmbh Neue chinazolindione
US4568687A (en) 1983-02-28 1986-02-04 American Cyanamid Company N-[2-4-(1H-Imidazol-1-yl)alkyl]-arylamides and pharmaceutical compositions
EP0117462A3 (de) 1983-02-28 1986-08-20 American Cyanamid Company N-(2-4-(1H-Imidazol-1-yl)alkyl)arylamide
FR2689508B1 (fr) * 1992-04-01 1994-06-17 Fournier Ind & Sante Derives de l'imidazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique.
CN1118595A (zh) * 1993-12-27 1996-03-13 卫材株式会社 氨茴酸衍生物
DE59710417D1 (de) * 1996-03-15 2003-08-14 Novartis Ag N-7 HETEROCYCLYL-PYRROLO[ 2,3-d]PYRIMIDINE UND IHRE VERWENDUNG

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO0027819A2 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7834016B2 (en) 2004-09-22 2010-11-16 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitors of the interaction between MDM2 and p53
US8404683B2 (en) 2004-09-22 2013-03-26 Janssen Pharmaceutical N.V. Inhibitors of the interaction between MDM2 and P53
WO2007107543A1 (en) 2006-03-22 2007-09-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of the interaction between mdm2 and p53
US8088795B2 (en) 2006-03-22 2012-01-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Cyclic-alkylamine derivatives as inhibitors of the interaction between MDM2 and p53
US8377961B2 (en) 2006-03-22 2013-02-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Cyclic-alkylamine derivatives as inhibitors of the interaction between MDM2 and P53
WO2010089327A2 (en) 2009-02-04 2010-08-12 Janssen Pharmaceutica Nv Indole derivatives as anticancer agents

Also Published As

Publication number Publication date
BG105588A (en) 2002-04-30
WO2000027819A3 (de) 2000-08-17
HRP20010402A2 (en) 2003-10-31
YU31801A (sh) 2003-12-31
CN1325384A (zh) 2001-12-05
AU1045400A (en) 2000-05-29
NZ511413A (en) 2004-01-30
UA71587C2 (uk) 2004-12-15
KR20070087027A (ko) 2007-08-27
NO20012245D0 (no) 2001-05-07
KR20010075689A (ko) 2001-08-09
TR200101307T2 (tr) 2002-05-21
JP2002529452A (ja) 2002-09-10
HK1041882A1 (en) 2002-07-26
EA200100524A1 (ru) 2002-02-28
US7122547B1 (en) 2006-10-17
BR9915553A (pt) 2001-08-14
EA004701B1 (ru) 2004-06-24
AU771180B2 (en) 2004-03-18
CA2350208A1 (en) 2000-05-18
HUP0104425A3 (en) 2003-05-28
NO20012245L (no) 2001-07-10
BG65371B1 (bg) 2008-04-30
PL348349A1 (en) 2002-05-20
EE200100258A (et) 2002-12-16
CN1151133C (zh) 2004-05-26
KR100855396B1 (ko) 2008-08-29
SK6072001A3 (en) 2002-01-07
CZ20011631A3 (cs) 2001-10-17
WO2000027819A2 (de) 2000-05-18
HUP0104425A2 (hu) 2002-03-28
KR100777476B1 (ko) 2007-11-16
NO320647B1 (no) 2006-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1129074A2 (de) Anthranilsäureamide und deren verwendung als arzneimittel
EP1280776B1 (de) Substituierte benzoesäureamide und deren verwendung zur hemmung von angiogenese
DE10023486C1 (de) Ortho substituierte Anthranilsäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2001085715A2 (de) Aza- und polyazanthranylamide und deren verwendung als arzneimittel
EP1280762A2 (de) Anthranylamide und deren verwendung als arzneimittel
WO2001085691A1 (de) Anthranylalkyl- und -cycloalkylamide und deren verwendung als vegf-rezeptorenhemmer
JP2002529452A5 (de)
EP1387838B1 (de) Cyanoanthranylamid-derivate und deren verwendung als arzneimittel
WO2002090349A1 (de) N-oxidanthranylamid-derivate und deren verwendung als arzneimittel
DE19910396C2 (de) Anthranilsäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
EP0068240B1 (de) 2-Acylaminomethyl-1,4-benzodiazepin-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE10123573B4 (de) N-Oxidanthranylamid-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10123587B4 (de) Cyanoanthranylamid-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10125295A1 (de) Cyanoanthranylamid-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel (II)
DE10125293A1 (de) N-Oxidanthranylamid-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel (II)

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20010317

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LI LU MC NL PT SE

AX Request for extension of the european patent

Free format text: AL PAYMENT 20010317;LT PAYMENT 20010317;LV PAYMENT 20010317;MK PAYMENT 20010317;RO PAYMENT 20010317;SI PAYMENT 20010317

17Q First examination report despatched

Effective date: 20040518

17Q First examination report despatched

Effective date: 20040518

RAP1 Party data changed (applicant data changed or rights of an application transferred)

Owner name: NOVARTIS AG

Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AG

RAP1 Party data changed (applicant data changed or rights of an application transferred)

Owner name: NOVARTIS AG

Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

17Q First examination report despatched

Effective date: 20040518

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20081007