NO320647B1 - Anthranilsyreamider og anvendelse derav for fremstilling av medikamenter - Google Patents

Anthranilsyreamider og anvendelse derav for fremstilling av medikamenter Download PDF

Info

Publication number
NO320647B1
NO320647B1 NO20012245A NO20012245A NO320647B1 NO 320647 B1 NO320647 B1 NO 320647B1 NO 20012245 A NO20012245 A NO 20012245A NO 20012245 A NO20012245 A NO 20012245A NO 320647 B1 NO320647 B1 NO 320647B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
phenyl
hydrogen
methyl
pyridyl
Prior art date
Application number
NO20012245A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20012245D0 (no
NO20012245L (no
Inventor
Andreas Huth
Dieter Seidelmann
Eckhard Ottow
Guido Bold
Jeanette Marjorie Wood
Jose Brueggen
Karl-Heinz Thierauch
Martin Krueger
Pascal Furet
Andreas Menrad
Stefano Ferrari
Juergen Mestan
Michael Schirner
Paul William Manley
Original Assignee
Novartis Ag
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9824579.8A external-priority patent/GB9824579D0/en
Priority claimed from DE1999110396 external-priority patent/DE19910396C2/de
Application filed by Novartis Ag, Schering Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of NO20012245D0 publication Critical patent/NO20012245D0/no
Publication of NO20012245L publication Critical patent/NO20012245L/no
Publication of NO320647B1 publication Critical patent/NO320647B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår antranilsyreamider og deres anvendelse for fremstilling av legemiddel for behandling av sykdommer som helbredes gjennom vedvarende angiogenese, samt deres mellomprodukter for fremstilling av antranilsyreamidene.
Vedvarende angiogenese kan være årsak til forskjellige sykdommer som psoriasis, artritt, for eksempel reumatoid artritt, hemangiom, angiofibrom, øyesykdommer som diabetisk retinopati, neovaskulært glaukom, nyresykdommer som glomerulonefritt, diabetisk nefropati, ondartet nefrosklerose, trombiske mikroangiopatiske syndromer, transplantasjonsavstøtninger og glomerulopati, fibrotiske sykdommer som levercirrhose, mesangialcelle-proliferative sykdommer og arteriosklerose, eller føre til en forverring av disse sykdommer.
En direkte eller indirekte inhibering av VEGF-reseptoren kan utnyttes for behandling av slike sykdommer og andre VEGF-frembrakte patologiske angiogeneser og vaskulære, permeable tilstander, som tumorvaskularisering. Eksempelvis er det kjent at veksten av tumorer kan hemmes ved hjelp av oppløselige resep-torer og antistoffer mot VEGF.
Den vedvarende angiogenese frembringes av faktoren VEGF via dens reseptor. For at VEGF skal kunne jevne ut denne virkning er det nødvendig at VEGF binder seg til reseptoren og frem-bringer en tyrosinfosforylering.
Det er allerede kjent fenylantranilamidderivater for anvendelse som angiotensin II-antagonister (EP 564 356) og som antiinflammatoriske midler og antiulcerasjonsmidler (US 3 409 6668) .
Det er nå tilveiebrakt forbindelser som stopper en tyrosinfosforylering eller vedvarende angiogenese og dermed vekst og utbredelse av tumorer.
Oppfinnelsen angår således forbindelser som er kjenne-tegnet ved at de er forbindelser med den generelle formel I:
hvor:
A er en gruppe =NR<2>, W er oksygen,
Z er en gruppe
eller A, Z og R<1> sammen danner en gruppe
m, n og o er 0-3,
q er 1-6,
Ra, Rb, RCf Rdf Re/ Rf uavhengig av hverandre er hydrogen, metyl
eller en gruppe =NR<10>,
X er en gruppe =NR<9>,
Y er en gruppe - (CH2) -,
R<1> er usubstituert eller eventuelt én eller flere ganger med halogen, Ci-6-alkyl, Ci-4-alkoksy, hydroksy, nitro, cyano, én eller flere ganger med halogen substituert Ci-6-alkyl- eller Ci_6-alkoksy- substituert naftyl, bifenyl, fenyl, tiofenyl, furanyl, oksazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, kinolinyl eller isokinolinyl; eller 5-klor-2,3-dihydroindenyl, 2,3-dihydroindenyl, tienyl, 6-fluor-lH-indol-3-yl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, benzo-1,2,5-oksadiazol, 6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl, eller en
gruppe
idet fenyl, substituert fenyl eller naftyl ikke står
umiddelbart ved gruppen =NR<2> angitt under A,
R<2> er hydrogen eller metyl,
R<3> er usubstituert eller eventuelt én eller flere ganger halogen-, Ci_6-alkyl-, Ci-6-alkoksy- eller hydroksy-substituert naftyl, bifenyl, fenyl, tiofenyl, furanyl, oksazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, kinolinyl eller isokinolinyl, eller en gruppe
R<4>, R5, R6 og R<7> uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen eller usubstituert eller eventuelt én eller flere ganger halogensubstituert Ci-6-alkoksy, Ci-6-alkyl, Ci-6-karbok-syalkyl,
eller R5 og R6 sammen danner en gruppe
R<8>, R<9> og R<10> uavhengig av hverandre er hydrogen eller Ci-6-alkyl, og deres isomerer og salter,
idet:
a) dersom R<9> er hydrogen, Y er gruppen -(CH2)P-, hvor p = 1, R<3 >er fenyl og W er oksygen, kan R<1> ikke være usubstituert
imidazol-l-yl eller imidazol-l-yl substituert én eller to
ganger med Ci-C3-alkyl eller fenyl, og
b) dersom R<2> er hydrogen, R<9> er hydrogen, Y er gruppen -(CH2)-, og R<1> er pyridyl, eller
R<1> er fenyl eller med metyl, klor eller^brom én gang substituert fenyl, og Z er metyl eller etyl, kan R<3> ikke være pyridyl, fenyl eller med metyl, klor eller brom én gang substituert fenyl.
Dersom det er til stede en sur funksjon, er egnede salter fysiologisk forlikelige salter av organiske og uorganiske baser, som f.eks. de godt oppløselige alkalimetall- og jord-alkalimetallsalter, samt N-metylglukamin, dimetylglukamin, etyl-glukamin, lysin, 1,6-heksadiamin, etanolamin, glukosamin, sarko-sin, serinol, tris-hydroksymetylaminometan, aminopropandiol, Sovak-base, l-amino-2,3,4-butantriol.
Dersom det foreligger en basisk funksjon, er de fysiologisk forlikelige salter av organiske og uorganiske syrer egnet. Slike syrer er blant andre saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, sitronsyre og vinsyre.
Særlig foretrukkede forbindelser er forbindelser hvor: A er en gruppe =NR<2>,
W er oksygen,
Z er en gruppe
eller A, Z og R<1> sammen danner en gruppe
m, n og o er 0-3,
q er 1-6,
Raf Rbf Rer Rd/ Ref Rf uavhengig av hverandre er hydrogen,
metyl eller en gruppe =NR<10>,
X er en gruppe =NR<9>,
Y er en gruppe -(CH2)P,
p er 1-4,
R<1> er fenyl, pyridyl, 5-klor-2,3-dihydroindenyl, 2,3-dihydroindenyl, tienyl, 6-fluor-lH-indol-3-yl, naftyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, benzo-1,2,5-oksadiazol, 6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl eller en én eller flere ganger med Ci-4-alkyl, Ci_4-alkoksy, hydroksy, halogen, trifluormetyl substituert fenyl- eller pyridylgruppe, eller en gruppe
idet fenyl, substituert fenyl eller naftyl ikke står
umiddelbart ved gruppen =NR<2> angitt under A,
R<2> er hydrogen eller metyl,
R<3> er usubstituert eller eventuelt én eller flere ganger med halogen, Ci_6-alkyl, Ci_6-alkoksy eller hydroksy substituert naftyl, bifenyl, fenyl, tiofenyl, furanyl, oksazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, kinolinyl eller isokinolinyl, eller en gruppe
R<4>, R<5>, R6 og R<7> uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen eller usubstituert eller eventuelt én eller flere ganger halogensubstituert Ci-6-alkoksy eller Ci-6-alkyl,
eller R<5> og R<6> sammen danner en gruppe
R<8>, R<9> og R1<0> uavhengig av hverandre er hydrogen eller Ci-6-alkyl, og deres isomerer og salter,
idet:
a) dersom R<9> er hydrogen, Y er gruppen -(CH2)P-, hvor p = 1, R<3 >er fenyl og W er oksygen, kan R<1> ikke være usubstituert
imidazol-l-yl eller imidazol-l-yl substituert én eller to ganger med Ci-C3-alkyl eller fenyl, og
b) dersom R<2> er hydrogen, R<9> er hydrogen, Y er gruppen -(CH2)-, og R<1> er pyridyl, eller
R<1> er fenyl eller med metyl, klor eller brom én gang substituert fenyl, og Z er metyl eller etyl, kan R<3> ikke være pyridyl, fenyl eller med metyl, klor eller brom én gang substituert fenyl.
Forbindelser som har vist seg å være helt spesielt virksomme, er forbindelser med den generelle formel I,
hvor:
A er en gruppe =NR<2>,
W er oksygen,
Z er en gruppe
eller A, Z og R<1> sammen danner en gruppe
m, n og o er 0-3,
q er 1-6,
Rar Rbf Ref Rdf Ref Rf uavhengig av hverandre er hydrogen eller
metyl eller en gruppe =NR<10>,
X er en gruppe =NR<9>,
Y er en gruppe -CH2-,
R<1> er fenyl, pyridyl, p-klorfenyl, p-metylfenyl, p-metoksyfenyl, 5-klor-2,3-dihydroindenyl, 2,3-di-
hydroindenyl, tienyl, 6-fluor-lH-indol-3-yl, naftyl, 1, 2, 3,4-tetrahydronaftyl, benzo-1,2,5-oksadiazol, 6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl eller en én eller flere ganger med Ci_4-alkyl, Ci_4-alkoksy, hydroksy, halogen, trifluormetyl substituert fenyl- eller pyridylgruppe, eller en gruppe
idet fenyl eller substituert fenyl eller naftyl ikke står umiddelbart ved gruppen =NR<2> angitt under A, R<2> er hydrogen eller metyl, R<3> er pyridyl eller én eller flere ganger hydroksy-, halogen-, metyl- eller metoksysubstituert fenyl, eller en gruppe
R5 og R6 uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen, metyl,
metoksy eller trifluormetyl,
R4 og R7 uavhengig av hverandre er hydrogen,
R<9> er hydrogen, og
R<10> er hydrogen eller metyl,
og deres isomerer og salter,
idet:
dersom W er oksygen, R2 er hydrogen, R<9> er hydrogen,
er R<1> pyridyl,
eller
R1 er fenyl eller med metyl, klor eller brom én gang substituert fenyl, og Z er metyl eller etyl, kan R<3> ikke være pyridyl eller med metyl, klor eller brom én gang substituert fenyl.
Som helt spesielt virksomme har likeledes slike forbindelser med den generelle formel I vist seg å være, hvor:
A er en gruppe =NR<2>,
W er oksygen,
Z er en gruppe eller A, Z og R<1> sammen danner en gruppe
m, n og o er 0-3,
q er 1-6,
Ra/ Rbf Rer Rdf Re og Rf uavhengig av hverandre er hydrogen eller
metyl eller en gruppe =NR<10>,
X er en gruppe =NR<9>,
Y er en gruppe -CH2-,
R<1> er fenyl, pyridyl, 5-klor-2,3-dihydroindenyl, 2,3-dihydroindenyl, tienyl, 6-fluor-lH-indol-3-yl, naftyl, 1,2, 3,4-tetrahydronaftyl, benzo-1,2,5-oksadiazol eller 6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl eller en én eller flere ganger med Ci_4-alkyl, Ci_4-alkoksy, hydroksy, halogen, trifluormetyl substituert fenyl-eller pyridylgruppe, eller en gruppe
idet fenyl eller substituert fenyl eller naftyl ikke
står umiddelbart ved gruppen =NR<2> angitt under A,
R<2> er hydrogen eller metyl,
R<3> er pyridyl eller én eller flere ganger med hydroksy,
halogen, metyl eller metoksy substituert fenyl, pyridyl, eller en gruppe
R<5> og R6 uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen, metyl,
metoksy eller trifluormetyl,
R4 og R<7> uavhengig av hverandre er hydrogen eller halogen,
R<9> er hydrogen, og
R1<0> er hydrogen eller metyl,
og deres isomerer og salter,
idet:
dersom R2 er hydrogen, er R<1> pyridyl,
eller
R<1> er fenyl eller med etyl, klor eller brom én gang substituert fenyl, og Z er metyl eller etyl, kan R3 ikke være pyridyl eller med metyl, klor eller brom én gang substituert fenyl.
Oppfinnelsen angår også anvendelse av forbindelsene med den generelle formel I:
hvor:
hvori A, W, Z, R<1>, R<2>, R<3>, R4, R5, R6, X og Y er som ovenfor definert,
og deres isomerer og salter,
for fremstilling av et legemiddel for behandling av tumorer, psoriasis, artritt, for eksempel reumatoid artritt, hemangiom, angiofibrom, øyesykdommer som diabetisk retinopati, neovaskulært glaukom, nyresykdommer som glomerulonefritt, diabetisk nefropati, ondartet nefrosklerose, trombiske mikroangiopatiske syndromer, transplantasjonsavstøtninger og glomerulopati, fibrotiske sykdommer som levercirrhose, mesangialcelle-proliferative sykdommer, arteriosklerose, tap av nervevev, og for hemming av reokklusjon av kar etter ballongkateterbehandling, ved karprotetikk eller etter innsetting av mekaniske innretninger for å holde kar åpne, som f.eks. stenter.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen forhindrer en fosforylering, hvilket vil si at bestemte tyrosinkinaser kan inhiberes selektivt, hvorved den vedvarende angiogenese kan stoppes. Dermed hindres f.eks. vekst og utbredelse av tumorer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I omfatter også de mulige tautomere former og E- eller Z-isomerene eller, dersom det er til stede et kiralt sentrum, også racematet og enantiomerene.
Forbindelsene med formel I og deres fysiologisk aksep-terbare salter er som følge av deres inhibitoriske aktivitet hva angår fosforylering av VEGF-reseptoren anvendbare som legemiddel. På grunn av deres virkningsprofil egner forbindelsene ifølge oppfinnelsen seg for behandling av sykdommer som kan opp-stå gjennom en vedvarende angiogenese.
Da forbindelsene med formel I viser seg å være inhibitorer av tyrosinkinasene KDR og FLT, er de særlig egnet for behandling av slike sykdommer som oppstår som følge av en via VEGF-reseptoren utløst vedvarende angiogenese eller en økning av kargj ennomtrengeligheten.
Oppfinnelsen angår også anvendelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen som inhibitorer av tyrosinkinasene KDR og
FLT.
Videre angår den foreliggende oppfinnelse et legemiddel for behandling av tumorer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er anvendelige, enten alene eller utblandet til et legemiddel, for behandling av psoriasis, artritt, for eksempel reumatoid artritt, hemangiom, angiofibrom, øyesykdommer som diabetisk retinopati, neovaskulært glaukom, nyresykdommer som glomerulonefritt, diabetisk nefropati, ondartet nefrosklerose, trombiske mikroangiopatiske syndromer, transplantasjonsavstøtninger og glomerulopati, fibrotiske sykdommer som levercirrhose, mesangialcelle-proliferative sykdommer, arteriosklerose og tap av nervevev.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er likeledes anvendelige ved hemming av reokklusjonen av kar etter ballongkateterbehandling, ved karprotetikk eller etter innsetting av mekaniske innretninger for å holde kar åpne, som f.eks. stenter.
Ved behandling av tap av nervevev kan det med forbindelsene ifølge oppfinnelsen hindres en rask narvdannelse på taps-stedene, hvilket vil si at det hindres narvdannelse før aksonene på ny tar opp forbindelse med hverandre. Dermed lettes en gjen-oppbygging av nerveforbindelsene.
Videre kan man med forbindelsene ifølge oppfinnelsen undertrykke dannelsen av bukvatersott hos pasienter. Likeledes lar VEGF-betingede ødemer seg undertrykke.
Slike legemidler, samt deres fremstilling og anvendelse, er også gjenstand for den foreliggende oppfinnelse.
Oppfinnelsen angår videre anvendelse av forbindelsene med den generelle formel I for fremstilling av et legemiddel for behandling av tumorer, psoriasis, artritt, for eksempel reumatoid artritt, hemangiom, angiofibrom, øyesykdommer sbm diabetisk retinopati, neovaskulært glaukom, nyresykdommer som glomerulonefritt, diabetisk nefropati, ondartet nefrosklerose, trombiske mikroangiopatiske syndromer, transplantasjonsavstøtninger og glomerulopati, fibrotiske sykdommer som levercirrhose, mesangialcelle-proliferative sykdommer, arteriosklerose, tap av nervevev, hemming av reokklusjon av kar etter ballongkateterbehandling, ved karprotetikk eller etter innsetting av mekaniske innretninger for å holde kar åpne, som f.eks. stenter.
For bruk av forbindelsene med formel I som legemidler bringes disse i form av et farmasøytisk preparat, som i tillegg til virkestoffet for den enterale eller parenterale administrering inneholder egnede farmasøytiske, organiske eller uorganiske, inerte bærermaterialer, som f.eks. vann, gelatin, gummi arabi-cum, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, planteol-jer, polyalkylenglykoler osv. De farmasøytiske preparater kan foreligge i fast form, f.eks. som tabletter, drasjeer, stikk-piller eller kapsler, eller i væskeform, f.eks. som oppløsning-er, suspensjoner eller emulsjoner. Eventuelt inneholder de ut over dette hjelpestoffer som f.eks. konserveringsmidler, stabil-iseringsmidler, fuktemidler eller emulgatorer, salter for end-ring av det osmotiske trykk eller en buffer.
For parenteral administrering egner seg spesielt injek-sjonsoppløsninger eller -suspensjoner, spesielt vandige oppløs-ninger av de aktive forbindelser i polyhydroksyetoksylert ricinusolje.
Som bærersystemer kan det også anvendes grenseflate-aktive hjelpestoffer som f.eks. salter av gallesyrene eller animalske eller vegetabilske fosfolipider, men også blandinger derav samt liposomer eller deres bestanddeler.
For oral administrering egner seg spesielt tabletter, drasjeer eller kapsler med talkum og/eller hydrokarbonbærer eller -bindemiddel, som f.eks. laktose, mais- eller potet-stivelse. Administreringen kan også foretas i væskeform, f.eks. som en saft, til hvilken det eventuelt tilsettes et søtnings-stoff .
Doseringen av virkestoffet kan variere alt etter administreringsmetoden, pasientens alder og vekt, arten og graden av sykdommen som skal behandles og lignende faktorer. Den daglige dose er 0,5-1000 mg, fortrinnsvis 50-200 mg, idet dosen kan gis én gang som en enkeltdose eller delt i to eller flere dagsdoser.
Også de ovenfor beskrevne blandinger og tilberednings-former er gjenstand for den foreliggende oppfinnelse.
Fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen foretas etter i og for seg kjente metoder. Eksempelvis fås forbindelser med formel I ved at:
a) en forbindelse med formel II:
hvor R4-R7 har de ovenfor angitte betydninger, T er H eller en
beskyttende gruppe, og A er halogen eller OR<13>, idet R<13> betegner et hydrogenatom, Ci-4-alkyl eller Ci-4-acyl eller lukker en ring sammen med T, først N-alkyleres, hvoretter COA overføres til et amid og beskyttende grupper eventuelt avspaltes, eller først overføres til amidet og deretter N-alkyleres, eller
b) en forbindelse med formel III
hvor R4-R7 har de ovenfor angitte betydninger, og T er H eller en
beskyttende gruppe, ortometalliseres og deretter ved oppfanging med en elektrofil overføres til et amid, hvoretter den beskyttende gruppe avspaltes og aminogruppen alkyleres, eller
c) en forbindelse med formel IV
hvor R4-R7 har de ovenfor angitte betydninger, og T er H eller en
beskyttende gruppe, og B er halogen eller O-triflat, O-tosylat eller O-mesylat, overføres til et amid, hvoretter den beskyttende gruppe avspaltes og aminogruppen alkyleres.
Trinnenes rekkefølge kan i alle de tre tilfeller endres.
Amiddannelsen utføres etter metoder som er kjent fra litteraturen. For amiddannelse kan man starte med en tilsvarende ester. Esteren omsettes i henhold til J. Org. Chem. 1995, 8414, med aluminiumtrimetyl og det tilsvarende amin i oppløsnings-middel, som toluen, ved temperaturer på fra 0 °C til oppløsnings-midlets kokepunkt. Denne metode er også anvendelig for ubeskyttede antranilsyreestere. Dersom molekylet inneholder to ester-grupper, blir begge overført til det samme amid. ,
Ved bruk av nitriler istedenfor esteren fås under analoge betingelser amidiner.
For amiddannelse står også alle de fra peptidkjemien kjente fremgangsmåter til rådighet. Eksempelvis kan den tilsvarende syre i aprotiske polare oppløsningsmidler, som f.eks. dimetylformamid, omsettes med aminet over et aktivert syrede-rivat, som f.eks. kan fås med hydroksybenzotriazol og et karbodiimid som f.eks. diisopropylkarbodiimid, eller også med forhåndsdannede reagenser som f.eks. HATU (Chem. Comm. 1994,
201) eller BTU, ved temperaturer mellom 0 °C og oppløsningsmid-lets kokepunkt, fortrinnsvis ved 80 °C, med HATU fortrinnsvis ved romtemperatur. Disse metoder benyttes også ved bruk av de ubeskyttede antranilsyrer. For amiddannelsen kan fremstillingen også skje over det blandede syreanhydrid, imidazolid eller azid. En forutgående beskyttelse av aminogruppen, f.eks. som amid, er ikke nødvendig i alle tilfeller, men kan ha en gunstig innfly-telse på reaksjonen. Et spesielt utgangsmateriale utgjør isato-syreanhydrider, ved bruk av hvilke beskyttelsen av aminogruppen og aktiveringen av syrefunksjonen inntrer samtidig.
Når aminet på forhånd overføres til den BOC-beskyttede forbindelse, lar ortostillingen seg metallisere ved omsetning med metallorganiske forbindelser som f.eks. n-butyllitium, og deretter overføre med isocyanater eller isotiocyanater til antranilamidene eller antraniltioamidene. En brom- eller jod-substituent i denne ortostilling letter gjennom halogen-metall-utveksling ortometalliseringen. Egnet som oppløsningsmiddel er etere, som dietyleter eller tetrahydrofuran, eller hydrokarboner som heksan, men også blandinger derav. Tilsetning av kompleks-dannere som f.eks. tetrametyletylendiamin (TMEDA) er fordelaktig. Temperaturene beveger seg mellom -78 °C og romtemperatur. Spaltningen av BOC-amidet oppnås gjennom behandling med syrer som trifluoreddiksyre uten oppløsningsmiddel eller i oppløs-ningsmidler som f.eks. metylenklorid, ved temperaturer fra 0 °C til oppløsningsmidlets kokepunkt, eller med vandig saltsyre, fortrinnsvis 1 N saltsyre i oppløsningsmidler som etanol eller dioksan, ved temperaturer fra romtemperatur til oppløsnings-midlets kokepunkt.
Amidgruppen kan imidlertid også innføres ved karbonyl-ering. For å oppnå dette starter man med de tilsvarende forbindelser med formel IV (o-jod-, o-brom- eller o-triflyloksy-aniliner), som omsettes med karbonmonoksid ved normalt eller forhøyet trykk og med et amin i nærvær av overgangsmetallkata-lysatorer som f.eks. palladium(II)klorid eller palladium(II)-acetat, eller også palladiumtetrakistrifenylfosfin i oppløs-ningsmidler som dimetylformamid. Tilsetning av en ligand, som f.eks. trifenylfosfin, og tilsetning av en base som f.eks. tri-butylamin kan være fordelaktig, se f.eks. J. Org. Chem. 1974, 3327; J. Org. Chem. 1996, 7482; Synth. Comm. 1997, 367; Tetr. Lett. 1998, 2835.
Dersom innbyrdes ulike amidgrupper skal innføres i molekylet, må f.eks. den andre estergruppe etter oppnåelsen av den første amidgruppe innføres i molekylet og deretter amideres, eller man starter med et molekyl i hvilket én gruppe foreligger som ester og den andre som syre og amiderer de to grupper etter hverandre ved hjelp av ulike metoder.
Tioamider kan fås fra antranilamidene gjennom omsetning med difosfaditianer etter Bull Soc. Chim. Belg. 87, 229, 1978, eller ved omsetning med fosforpentasulfid i oppløsningsmidler som f.eks. pyridin, eller også uten oppløsningsmiddel, ved temperaturer fra 0 °C til 200 °C.
Produktene kan som elektronrike aromater også under-kastes elektrofile, aromatiske substitueringer. Substitueringen foretas da i orto- eller parastillingen til aminogruppen eller den ene av aminogruppene. Således kan det ved Friedel-Crafts-acylering foretas acylering med syreklorider i nærvær av Fried-el-Craf ts-katalysatorer, som f.eks. aluminiumtriklorid i oppløs-ningsmidler som nitrometan, karbondisulfid, metylenklorid eller nitrobenzen, ved temperaturer mellom 0 °C og oppløsningsmidlets kokepunkt, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Ved hjelp av fremgangsmåter kjent i litteraturen kan én eller flere nitrogrupper innføres, f.eks. ved hjelp av nitrer-syre, forskjellige konsentrerte salpetersyrer uten oppløsnings-middel eller ved hjelp av metallnitrater, som f.eks. kobber(II)-nitrat eller jern(III)nitrat, i polare oppløsningsmidler som etanol eller iseddik, eller også i acetanhydrid.
Innføring av halogener foretas etter fremgangsmåter som er kjent fra litteraturen, f.eks. ved omsetning med brom, N-brom- eller N-jodsuksinimid eller urotropinhydrotribromid i polare oppløsningsmidler som f.eks. tetrahydrofuran, aceto-nitril, metylenklorid, iseddik eller dimetylformamid.
Reduksjon av nitrogruppen foretas i polare oppløsnings-midler ved romtemperatur eller forhøyet temperatur. Som katalysatorer ved reduksjonen egner seg metaller som Raney-nikkel eller edelmetallkatalysatorer som palladium eller platina eller også palladiumhydroksid, eventuelt på bærere. Istedenfor hydrogen kan det på kjent måte også benyttes f.eks. ammoniumformiat, sykloheksen eller hydrazin. Også reduksjonsmidler som tinn(II)-klorid eller titan(III)klorid kan benyttes samt komplekse metallhydrider, eventuelt i nærvær av tungmetallsalter. Som reduksjonsmiddel er også jern anvendelig. Reaksjonen utføres da i nærvær av en syre som f.eks. eddiksyre, eller ammoniumklorid, eventuelt under tilsetning av et oppløsningsmiddel som f.eks. vann, metanol osv. Ved lengre reaksjonstid kan det ved disse varianter inntre en acylering av aminogruppen.
Når det ønskes en alkylering av en aminogruppe, kan alkyleringen foretas etter vanlige metoder, f.eks. med alkylhalogenider, eller etter Mitsunobu-varianten ved omsetning med en alkohol i nærvær av f.eks. trifenylfosfin og azodikarboksyl-syreester. Man kan også underkaste aminet en reduktiv alkylering med aldehyder eller ketoner, idet man i nærvær av et reduksjonsmiddel som f.eks. natriumcyanoborhydrid foretar omsetningen i et egnet inert oppløsningsmiddel som f.eks. etanol, ved temperaturer fra 0 °C til oppløsningsmidlets kokepunkt. Når det startes med en primær aminogruppe, kan det eventuelt foretas suksessiv omsetning med to forskjellige karbonylforbindelser, hvorved det oppnås blandede derivater [litteratur: se f.eks. Verardo et al., Synthesis (1993), 121; Synthesis (1991), -447; Kawaguchi, Synthesis (1985), 701; Micovic et al., Synthesis (1991), 1043].
Det kan være fordelaktig først å danne Schiff-basen ved omsetning av aldehydet med aminet i oppløsningsmidler som etanol eller metanol, eventuelt under tilsetning av hjelpestoffer som iseddik, og først deretter å tilsette et reduksjonsmiddel, som f.eks. natriumcyanoborhydrid.
Hydrering av alken- eller alkyngrupper i molekylet foretas på vanlig måte, f.eks. ved hjelp av katalytisk dannet hydrogen. Som katalysatorer kan det benyttes tungmetaller som palladium eller platina, eventuelt på en bærer, eller Raney-nikkel. Som oppløsningsmiddel er alkoholer som f.eks. etanol aktuelt. Det arbeides ved temperaturer fra 0 °C til oppløsnings-midlets kokepunkt og ved trykk på inntil 20 bar, fortrinnsvis ved romtemperatur og normaltrykk. Ved bruk av katalysatorer, som f.eks. en Lindlar-katalysator, lar trippelbindinger seg hydrere partielt til dobbeltbindinger, hvorved fortrinnsvis Z-formen dannes.
Acylering av en aminogruppe foretas på vanlig måte, f.eks. med et syrehalogenid eller syreanhydrid, eventuelt i nærvær av en base som f.eks. dimetylaminopyridin i et oppløsnings-middel som f.eks. metylenklorid, tetrahydrofuran eller pyridin, etter Schotten-Baumann-varianten i vandig oppløsning ved svakt alkalisk pH-verdi og under omsetning med et anhydrid i iseddik.
Innføring av halogenene klor, brom og jod eller azidogruppen via en aminogruppe kan foretas f.eks. etter Sandmeyer, idet diazoniumsaltene som dannes som mellomprodukt med nitritter omsettes med kobber(I)klorid eller kobber(I)bromid i nærvær av den tilsvarende syre, som f.eks. saltsyre eller bromhydrogen-syre, eller med kaliumjodid.
Når det benyttes en organisk salpetersyreester, kan halogenene innføres f.eks. ved tilsetning av metylenjodid eller tetrabrommetan i et oppløsningsmiddel som f.eks. dimetylformamid. Fjerningen av aminogruppen kan enten foretas ved omsetning med en organisk salpetersyreester i tetrahydrofuran eller ved diazotering og reduktiv innkoking av diazoniumsaltet, f.eks. med fosforholdig syre ("phosphoriger Saure"), eventuelt under tilsetning av kobber(I)oksid.
Innføring av fluor foretas f.eks. ved Balz-Schiemann-omsetning av diazoniumtetrafluorboratet eller etter J. Fluor. Chem. 76, 1996, 59-62, ved diazotering i.G av HF x pyridin og derpå følgende innkoking, eventuelt i.G. en fluoridjonkilde, som f.eks. tetrabutylammoniumfluorid.
Innføring av azidogruppen oppnås etter diazotering ved omsetning med natriumazid ved romtemperatur.
Eterspaltninger foretas etter vanlige fremgangsmåter beskrevet i litteraturen. Dermed kan det også oppnås en selektiv spaltning for flere grupper som foreligger i molekylet. Eteren behandles da f.eks. med bortribromid i et oppløsningsmiddel som f.eks. diklormetan, ved temperaturer mellom -100 °C og oppløs-ningsmidlets kokepunkt, fortrinnsvis ved -78 °C. Det er imidlertid også mulig å spalte eteren med natriumtiometylat i et opp-løsningsmiddel som f.eks. dimetylformamid. Temperaturen kan ligge mellom romtemperatur og oppløsningsmidlets kokepunkt, fortrinnsvis ved 150 °C.
N- eller O-alkylering av amider, som f.eks. pyrid-2-on-pyridin eller pyrid-2-hydroksypyridin utføres etter metoder som er kjent fra litteraturen. Således .oppnås en N-alkylering med baser som natriumhydrid eller kaliumkarbonat i oppløsningsmidler som f.eks. dimetylformamid, og alkylering med alkylhalogenider som f.eks. metyljodid. Med baser som sølvkarbonat i oppløsnings-midler som tetrahydrofuran eller toluen, eller fortrinnsvis blandinger derav med alkylhalogenider som f.eks. metyljodid, oppnås en O-alkylering. En O-alkylering oppnås også ved omsetning av trialkyloksoniumtetrafluorborat i et inert oppløsnings-middel som metylenklorid. Ved omsetning med diazometan eller trimetylsilyld-iazometan i oppløsningsmidler som metanol eller toluen, fortrinnsvis i blandinger derav, ved temperaturer opp til oppløsningsmidlets kokepunkt, fortrinnsvis ved romtemperatur, fås blandinger av N- og O-alkylderivater. Metodene mulig-gjør en selektiv alkylering av pyridonet i motsetning til ved bruk av benzosyreamid.'
Isomerblandingene kan i henhold til de vanlige metoder, som f.eks. krystallisasjon, kromatografering eller saltdannelse, skilles i enantiomerene eller E/Z-isomerene.
Fremstilling av saltene foretas på vanlig måte, idet en oppløsning av forbindelsen med formel I omsettes med en ekviva-lent mengde eller et overskudd av en base eller syre, som eventuelt foreligger i oppløsning, og utfellingen fraskilles, eller oppløsningen opparbeides på vanlig måte.
I den grad fremstillingen av utgangsmaterialene ikke er beskrevet, er disse kjente eller analoge med kjente forbindelser, eller de lar seg fremstille etter de fremgangsmåter som her er beskrevet.
Isatosyrederivater med den generelle formel V:
hvor R<3->R<7>, X, Y og W har de samme betydninger som i den generelle formel I, A betegner en gruppe =NR<2>, og Z og R<1> sammen danner en til X bundet gruppe =C=0, samt deres isomerer og salter, er verdifulle mellomprodukter for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I.
De etterfølgende eksempler illustrerer fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Eksempel 1. 0
Fremstilling av N-( 4- pyridylmetyl)- antranilsyremetylester
En blanding av 7,5 g antranilsyremetylester og 8,6 g pyridin-4-karbaldehyd i 300 ml metanol tilsettes under nitrogenatmosfære 3 ml eddiksyre og omrøres i 12 timer ved romtemperatur. Til reaksjonsblandingen tilsettes deretter 5,7 g natriumcyanoborhydrid (85 %-ig), og blandingen omrøres i ytterligere 3 timer ved romtemperatur. Deretter tilsettes 1,14 g natriumcyanoborhydrid (85 %-ig), og blandingen omrøres i ytterligere 12 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes. Residuet tas opp i eddikester og vaskes med mettet natriumhydrogenkarbo-natoppløsning og mettet natriumkloridoppløsning. Den tørkede organiske fase inndampes, og residuet renses ved kolonnekromato-grafering på kiselgel under anvendelse av heksan/eddikester (1 + 1). Det oppnås 10,2 g av den ønskede forbindelse, med smeltepunkt 85,6 °C.
Eksempel 2. 0
Fremstilling av N-( 3- fenylprop- l- yl)- N2-( 4- pyridylmetyl)-antranilsyreamid
242 mg N-(4-pyridylmetyl)-antranilsyremetylester opptas i 3,5 ml toluen, hvoretter det tilsettes 202 mg 3-fenylpropyl-amin og raskt deretter, ved 0 °C, 0,75 ml av en 2 M oppløsning av trimetylaluminium i toluen. Reaksjonsblandingen omrøres deretter i 1 time ved romtemperatur og kokes så med tilbakeløpskjøling i 1 time. Etter avkjøling tilsettes reaksjonsblandingen til en mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, og det foretas ekstraksjon med eddikester. Den organiske fase vaskes, tørkes, filtreres og inndampes i vakuum. Residuet omkrystalliseres deretter fra eddikester. Det fås 265 mg av den ønskede forbindelse, med smeltepunkt 117,4 °C.
På tilsvarende måte som i eksempel 2.0 fremstilles også de følgende forbindelser:
Eksempel 3.0
Fremstilling av N- (4-klorbenzyl) -N2- (4-metoksybeny.yl ) -antrani 1 - amid
425 mg N-(4-metoksybenzyl)-isatosyreanhydrid oppløses i 20 ml tetrahydrofuran p.a. Det tilsettes 234 mg 4-klorbenzyl-amin, og blandingen kokes i 4 timer med tilbakeløpskjøling. Reaksjonsoppløsningen inndampes i vakuum, tas opp i eddikester, vaskes, tørkes, filtreres og inndampes i vakuum. Residuet omkrystalliseres fra etylalkohol. Dette gir den ønskede forbindelse, med smeltepunkt 130,5 °C.
På analog måte fremstilles også de følgende forbindelser:
Eksempel 4
Fremstill ing av N-\ 2-( 4-klorfenyl)etyll-N2-(4-h ydroksyhenzyl)-antranilamid 71 mg N-[2-(4-klorfenyl)etyl]-N2-(4-metoksybenzyl)-antranilamid under nitrogenatmosfære i 2 ml absolutt dimetylformamid og tilsettes 76 mg natriumtiometylat. Reaksjonsblandingen kokes med tilbakeløpskjøling i 1,5 timer. Etter avkjøling tilsettes 30 ml vann, hvoretter det ekstraheres med eddikester. Den organiske fase vaskes, tørkes, filtreres og inndampes til tørrhet i vakuum. Residuet kromatograferes over kiselgel med heksan + eddikester (7+3) som elueringsmiddel. Det fås 23 mg av den ønskede forbindelse, med smeltepunkt 103-105 °C.
Eksempel 5.0
Fremstilling av 2-I" (2-klorpyridin-4-yl) metyll aminol -H-(isn-kinolin-3-yl)-benzosyreamid
300 mg 2-[amino]-N-(isokinolin-3-yl)-benzosyre i 6 ml metanol tilsettes 0,06 ml iseddik og 523 mg av en 39 %-ig opp-løsning av 2-klor-4-pyridinkarbaldehyd i metylenklorid og eddikester, og blandingen omrøres i 20 timer ved romtemperatur under argon. Deretter tilsettes 96 mg natriumcyanoborhydrid, og blandingen omrøres i 6 timer ved romtemperatur. Etter inndamping i vakuum tas residuet opp i 30 ml av en fortynnet oppløsning av natriumhydrogenkarbonat i vann og ekstraheres med eddikester. Eddikesterfasen vaskes med vann, tørkes, filtreres og inndampes. Residuet kromatograferes over kiselgel med eddikester som elueringsmiddel. Etter sammenslåing og inndamping av de tilsvarende fraksjoner fås 56 mg 2-[(2-klorpyridin-4-yl)metyl]amino]-N-(iso-kinolin- 3 -yl) -benzosyreamid.
På analog måte fremstilles også de følgende forbindelser:
Eksempel 6.Q
Fremstil]-ing av 2- T f (1. 2-dihydro-l-metyl-2-oksopyri riin-4-yl ) - metyllaminoi-N-(isokinolin-3-yl)-benzosyreamid 80 mg 2-t[(1,2-dihydro-2-oksopyridin-4-yl)metyl]amino]-N-(isokinolin-3-yl)-benzosyreamid i 2 ml dimetylformamid tilsettes under argon 10 mg natriumhydrid (80 %-ig), og blandingen oppvarmes i 30 minutter ved 60 °C. Det tildryppes så 0,015 ml metyljodid i 0,5 ml dimetylformamid, og blandingen oppvarmes i 1 time ved 60 °C. Etter avkjøling tilsettes satsen til en opp-løsning av natriumhydrogenkarbonat, og det foretas ekstraksjon med eddikester. Eddikesterfasen vaskes, tørkes og inndampes, og residuet kromatograferes over kiselgel med metylenklorid:etanol (97:3) som elueringsmiddel. Det fås 30 mg 2-[[(l,2-dihydro-l-metyl-2-oksopyridin-4-yl)metyl]amino]-N-(isokinolin-3-yl)-benzosyreamid.
På analog måte fremstilles også de følgende forbindelser:
Eksempel 7. 0
Fremsti I ling av 2- \ (2-metoksypyridin-4-yl)metyll aminol -N- (iso-kinolin-3-yl) -benzosyreamid og 1- W (1. 2-dihydro-l -metyl-2-okso-pyridin- 4- yl) metyllaminol-N-(isokinolin-3-yl)-benzosyreamid
130 mg 2-[[(1,2-dihydro-2-oksopyridin-4-yl)metyl]-amino]-N-(isokinolin-3-yl)-benzosyreamid anbringes i 4 ml av en blanding av toluen og metanol (1:3,5) og tilsettes 0,2 ml av en 2-molar oppløsning av trimetylsilyldiazometan i heksan. Blandingen omrøres i 8 timer ved romtemperatur. Etter flere gangers tilsetning av 0,2 ml av trimetylsilyldiazometanoppløsningen og omrøring i 1 time inndampes satsen til tørrhet, og det foretas kromatografering over kiselgel med metylenklorid:etanol (97:3) som elueringsmiddel. Det fås 20 mg 2-[(2-metoksypyridin-4-yl)-metyl]amino]-N-(isokinolin-3-yl)-benzosyreamid og 10 mg 2-[[(1,2-dihydro-l-metyl-2-oksopyridin-4-yl)metyl]amino]-N-(iso-kinolin-3 -yl) -benzosyreamid.
På analog måte fremstilles også de følgende forbindelser:
Eksempel 8. 0
Fremstilling av N-( indazol-5-yl)-N2-(4-pyridylmetyl)-antranil-syr<p>amid
228 mg N-(4-pyridylmetyl)-antranilsyre anbringes i
10 ml dimetylformamid under argon og under utelukkelse av fuktighet. Det tilsettes så 266 mg 5-aminoindazol, 0,27 ml metylmorfolin og 456 mg 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetrametyluroniumheksafluorfosfat (HATU). Blandingen omrøres deretter i 4 timer ved romtemperatur. Det tilsettes så fortynnet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, og det foretas ekstrahering med eddikester tre ganger. De sammenslåtte organiske faser vaskes med vann, tørkes, filtreres og inndampes i vakuum. Residuet kromatograferes over kiselgel med eddikester som elueringsmiddel. Ved utrøring i aceton fås 245 mg av den ønskede forbindelse, med smeltepunkt 209,8 °C.
På analog måte fremstilles også de følgende forbindelser:
Det etterfølgende eksempel illustrerer fremstillingen av mellomproduktene.
Eksempel 9. 0
Fremstilling av N-( 4- metoksybenzyl)- isatosyreanhydrid som mellomprodukt for fremstilling av sluttproduktene ifølge oppfinnelsen
En oppløsning av 5 g isatosyreanhydrid og 100 ml N,N-dimetylacetamid kjøles i et isbad, og under nitrogenatmosfære tilsettes porsjonsvis 1,35 g natriumhydrid (olje ~ 60 %-ig). Reaksjonsblandingen omrøres deretter i 30 minutter ved romtemperatur og så i 30 minutter ved en badtemperatur på 60 °C. Etter avkjøling til romtemperatur tildryppes 5 ml 4-metoksybenzaldehyd under omrøring, og blandingen omrøres natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum og helles over i 100 ml is/vann. Utfellingen fraskilles, tas opp i metylenklorid, vaskes, tørkes, filtreres og inndampes i vakuum. Residuet omkrystalliseres fra alkohol. Det fås 3,4 g av den ønskede forbindelse, med smeltepunkt 143 °C.
På analog måte fremstilles også de følgende forbindelser:
Eksempel 10. 0
Fremstilling av N-f4-pyridylmetyl)-antranilsyre som mellomprodukt for fremstilling av sluttproduktene ifølge oppfinnelsen 2 g N-(4-pyridylmetyl)-antranilsyremetylester oppløses i 15 ml metanol, hvoretter det tilsettes 16 ml 1 N natronlut, og blandingen kokes med tilbakeløpskjøling i 1 time. Etter avkjøl-ing avdestilleres metanolen under vakuum, og residuet tilsettes 20 ml vann og 20 ml 1 N sitronsyreoppløsning. Krystallene fraskilles ved avsuging, vaskes med vann og tørkes. Det fås 1,7 g av den ønskede forbindelse, med smeltepunkt 208,0 °C.
Eksempel 11.0
Fremstilling av W-Mndazol-5-yl)-5-klorantranilsyreamid som mellomprodukt for fremstilling av sluttproduktene ifølge oppfinnelsen
171 mg 5-klorantranilsyre anbringes i 10 ml dimetylformamid under argon og under utelukkelse av fuktighet. Det tilsettes .så suksessivt 253 mg N-metylmorfolin, 266 mg 5-aminoindazol og 456 mg 0-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N<1>,N'-tetra-metyluroniumheksafluorfosfat (HATU), og blandingen omrøres ved romtemperatur i 4 timer. Etter henstand natten over tilsettes 50 ml vann, og det foretas ekstraksjon med 30 ml eddikester. Den
organiske fase vaskes med vann, tørkes, filtreres og inndampes. Residuet kromatograferes over kiselgel med eddikester som elueringsmiddel. Det fås 266 mg N-(indazol-5-yl)-5-klorantranilsyre-amid.
De etterfølgende anvendelseseksempler illustrerer den biologiske virkning og anvendelsen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, uten at disse skal anses som begrenset til eksemp-lene .
Nødvendige oppløsninger ved forsøkene:
Stamoppløsninger:
Stamoppløsning A: 3mM ATP i vann, pH 7,0 (-70 °C) Stamoppløsning B: g-33P-ATP, 1 mCi/100 ul
Stamoppløsning C: poly-(Glu4Tyr), 10 mg/ml i vann
Oppløsning for fortynninger:
Substratoppløsningsmiddel: 10 mM DTT, 10 mM manganklorid,
100 mM magnesiumklorid. Enzymoppløsning: 120 mM Tris/HCl, pH 7,5, 10 uM
natriumvanadiumoksid
Anvendelseseksempel 1
Hemming av aktiviteten av KDR-kinase og FLT-l-kinase i nærvær av forbindelsene ifølge oppfinnelsen
Til et mikrotiterbrett som løper ut en spiss (uten proteinbindung) tilføres 10 ul substratblanding (10 ul Vol ATP-stamoppløsning A + 25 uCi g-33P-ATP (ca. 2,5 ul av stamoppløsning B) + 30 ul poly-(Glu4Tyr), dvs. stamoppløsning C, + 1,21 ml substratoppløsningsmiddel), 10 ul hemmestoffoppløsning (substanser svarende til fortynningene; som kontroll 3 % DMSO i substratoppløsningsmiddel) og 10 ul enzymoppløsning (11,25 ug enzymstamoppløsning (kinase KDR eller FLT-1) ved 4 °C i 1,25 ml enzymoppløsning). Det foretas grundig blanding og inkubering i 10 minutter ved romtemperatur. Deretter tilsettes 10 ml stoppe-oppløsning (250 mM EDTA, pH 7,0), hvoretter det foretas blanding, og 10 ul av oppløsningen overføres til et P81 fosfocellu-losefilter. Deretter foretas vasking flere ganger i 0,1 M fosforsyre. Filterpapiret tørkes, belegges med "Meltilex" og måles i en mikrobetateller. IC50-verdiene bestemmes ut fra den inhibitorkonsentrasjon som er nødvendig for å hemme fosfat-innlemmingen til 50 % av den ikke-hemmede innlemming etter fratrekk av blindverdien (EDTA-stoppet reaksjon).
Resultatene for kinaseinhiberingen ICS0 i uM er gitt i den etterfølgende tabell.

Claims (9)

1. Forbindelser, karakterisert ved at de er forbindelser med den generelle formel I: hvor: A er en gruppe =NR<2>, W er oksygen, Z er en gruppe eller A, Z og R<1> sammen danner en gruppe m, n og o er 0-3, q er 1-6, Ra, Rb/ Rc# Ra» Re» Rf uavhengig av hverandre er hydrogen, metyl eller en gruppe =NR<10>, X er en gruppe =NR<9>, Y er en gruppe -(CH2)-, R<1> er usubstituert eller eventuelt én eller flere ganger med halogen, Ci_6-alkyl, Ci-4-alkoksy, hydroksy, nitro, cyano, én eller flere ganger med halogen substituert Cj.-6-alkyl- eller Ci_6-alkoksy- substituert naftyl, bifenyl, fenyl, tiofenyl, furanyl, oksazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, kinolinyl eller isokinolinyl; eller 5-klor-2,3-dihydroindenyl, 2,3-dihydroindenyl, tienyl, 6-fluor-lH-indol-3-yl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, benzo-1,2,5-oksadiazol, 6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl, eller en gruppe idet fenyl, substituert fenyl eller naftyl ikke står umiddelbart ved gruppen =NR2 angitt under A, R<2> er hydrogen eller metyl, R<3> er usubstituert eller eventuelt én eller flere ganger halogen-, Ci-6-alkyl-, Ci-6-alkoksy- eller hydroksy-substituert naftyl, bifenyl, fenyl, tiofenyl, furanyl, oksazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, kinolinyl eller isokinolinyl, eller en gruppe R<4>, R<5>, R6 og R<7> uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen eller usubstituert eller eventuelt én eller flere ganger halogensubstituert Ci-6-alkoksy, Ci_6-alkyl, Ci-6-karbok-syalkyl, eller R<5> og R6 sammen danner en gruppe R<8>, R9 og R<10> uavhengig av hverandre er hydrogen eller Ci_6-alkyl, og deres isomerer og salter, idet: a) dersom R<9> er hydrogen, Y er gruppen -(CH2)P-, hvor p = 1, R<3 >er fenyl og W er oksygen, kan R<1> ikke være usubstituert imidazol-l-yl eller imidazol-l-yl substituert én eller to ganger med Ci-C3-alkyl eller fenyl, og b) dersom R<2> er hydrogen, R<9> er hydrogen, Y er gruppen -(CH2)-, og R<1> er pyridyl, eller R<1> er fenyl eller med metyl, klor eller brom én gang substituert fenyl, og Z er metyl eller etyl, kan R3 ikke være pyridyl, fenyl eller med metyl, klor eller brom én gang substituert fenyl.
2. Forbindelser med den generelle formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at de er forbindelser hvor: A er en gruppe =NR<2>, W er oksygen, Z er en gruppe eller A, ZogR<1> sammen danner en gruppe m, n og o er 0-3, q er 1-6, Ra, Rb, Rcf Ra» Re# Rf uavhengig av hverandre er hydrogen, metyl eller en gruppe =NR<10>, X er en gruppe =NR<9>, Y er en gruppe -(CH2)P, p er 1-4,R<1> er fenyl, pyridyl, 5-klor-2,3-dihydroindenyl, 2,3-di hydroindenyl, tienyl, 6-fluor-lH-indol-3-yl, naftyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, benzo-1,2,5-oksadiazol, 6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl eller en én eller flere ganger med Ci_4-alkyl, Ci-4-alkoksy, hydroksy, halogen, trifluormetyl substituert fenyl- eller pyridylgruppe, eller en gruppe idet fenyl, substituert fenyl eller naftyl ikke står umiddelbart ved gruppen =NR<2> angitt under A,R<2> er hydrogen eller metyl, R<3> er usubstituert eller eventuelt én eller flere ganger med halogen, Ci_6-alkyl, Ci-6-alkoksy eller hydroksy substituert naftyl, bifenyl, fenyl, tiofenyl, furanyl, oksazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, kinolinyl eller isokinolinyl, eller en gruppeR<4>, R<5>, R6 og R<7> uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen eller usubstituert eller eventuelt én eller flere ganger halogensubstituert Ci-6-alkoksy eller Ci-6-alkyl, eller R<5> og R<6> sammen danner en gruppe R<8>, R<9> og R1<0> uavhengig av hverandre er hydrogen eller Ci-6-alkyl, og deres isomerer og salter, idet: a) dersom R<9> er hydrogen, Y er gruppen -(CH2)P-, hvor p = 1, R<3 >er fenyl og W er oksygen, kan R<1> ikke være usubstituert imidazol-l-yl eller imidazol-l-yl substituert én eller to ganger med Ci-C3-alkyl eller fenyl, og '/■ •. i 4 "■-b) dersom R<2> er hydrogen, R<9> er hydrogen, Y er gruppen -(CH2)-, og R<1> er pyridyl, eller R<1> er fenyl eller med metyl, klor eller brom én gang substituert fenyl, og Z er metyl eller etyl, kan R<3> ikke være pyridyl, fenyl eller med metyl, klor eller brom én gang substituert fenyl.
3. Forbindelser med den generelle formel I, ifølge kravene 1 og 2, karakterisert ved at de er forbindelser hvor: A er en gruppe =NR<2>, W er oksygen, Z er en gruppe eller A, Z og R<1> sammen danner en gruppe m, n og o er 0-3, q er 1-6, Ra/ Rb/ Rc» Ra» Re# Rf uavhengig av hverandre er hydrogen eller metyl eller en gruppe =NR<10>, X er en gruppe «NR<9>, Y er en gruppe -CH2-,R<1> er fenyl, pyridyl, p-klorfenyl, p-metylfenyl, p- metoksyfenyl, 5-klor-2,3-dihydroindenyl, 2,3-dihydroindenyl, tienyl, 6-fluor-lH-indol-3-yl, naftyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, benzo-1,2,5-oksadiazol, 6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl eller en én eller flere ganger med Ci-4-alkyl, Ci-4-alkoksy, hydroksy, halogen, trifluormetyl substituert fenyl- eller pyridylgruppe, eller en gruppe idet fenyl eller substituert fenyl eller naftyl ikke står umiddelbart ved gruppen =NR2 angitt under A,R<2> er hydrogen eller metyl, R<3> er pyridyl eller én eller flere ganger hydroksy-, halogen-, metyl- eller metoksysubstituert fenyl, eller en gruppeR<5> og R<6> uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen, metyl, metoksy eller trifluormetyl,R<4> og R<7> uavhengig av hverandre er hydrogen,R<9> er hydrogen, ogR10 er hydrogen eller metyl, og deres isomerer og salter, idet: dersom W er oksygen, R<2> er hydrogen, R<9> er hydrogen, er R<1> pyridyl, eller R<1> er fenyl eller med metyl, klor eller brom én gang substituert fenyl, og Z er metyl eller etyl, kan R<3> ikke være pyridyl eller med metyl, klor eller brom én gang substituert fenyl.
4. Forbindelser med den generelle formel I, ifølge kravene 1-3, karakterisert ved at de er forbindelser hvor: A er en gruppe =NR<2>, W er oksygen, Z er en gruppe eller A, Z og R<1> sammen danner en gruppe m, n og o er 0-3, q er 1-6, Ra, Rb, RC/ Rd/ Re og Rf uavhengig av hverandre er hydrogen eller metyl eller en gruppe =NR<10>, X er en gruppe =NR<9>, Y er en gruppe -CH2-,R<1> er fenyl, pyridyl, 5-klor-2,3-dihydroindenyl, 2,3-di hydroindenyl, tienyl, 6-fluor-lH-indol-3-yl, naftyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, benzo-1,2,5-oksadiazol eller 6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl eller en én eller flere ganger med Ci-4-alkyl, Ci-4-alkoksy, hydroksy, halogen, trifluormetyl substituert fenyl-eller pyridylgruppe, eller en gruppe idet fenyl eller substituert fenyl eller naftyl ikke står umiddelbart ved gruppen =NR2 angitt under A,R<2> er hydrogen eller metyl,R<3> er pyridyl eller én eller flere ganger med hydroksy, halogen, metyl eller metoksy substituert fenyl, pyridyl, eller en gruppeR<5> og R6 uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen, metyl, metoksy eller trifluormetyl,R<4> og R7 uavhengig av hverandre er hydrogen eller halogen,R<9> er hydrogen, og R<10> er hydrogen eller metyl, og deres isomerer og salter, idet: dersom R<2> er hydrogen, er R<1> pyridyl, eller R<1> er fenyl eller med etyl, klor eller brom én gang substituert fenyl, og Z er metyl eller etyl, kan R<3> ikke være pyridyl eller med metyl, klor eller brom én gang substituert fenyl.
5. Anvendelse av forbindelsene med den generelle formel I: hvor: hvori A, W, Z, R<1>, R<2>, R3, R<4>, R<5>, R<6>, X og Y er som definert i krav 1, og deres isomerer og salter, for fremstilling av et legemiddel for behandling av tumorer, psoriasis, artritt, for eksempel reumatoid artritt, hemangiom, angiofibrom, øyesykdommer som diabetisk retinopati, neovaskulært glaukom, nyresykdommer som glomerulonefritt, diabetisk nefropati, ondartet nefrosklerose, trombiske mikroangiopatiske syndromer, transplantasjonsavstøtninger og glomerulopati, fibrotiske sykdommer som levercirrhose, mesangialcelle-proliferative sykdommer, arteriosklerose, tap av nervevev, og for hemming av reokklusjon av kar etter ballongkateterbehandling, ved karprotetikk eller etter innsetting av mekaniske innretninger for å holde kar åpne, som f.eks. stenter.
6. Legemiddel, karakterisert ved at det inneholder minst én forbindelse ifølge kravene 1-4.
7. Legemiddel ifølge krav 6, for behandling av tumorer, psoriasis, artritt, for eksempel reumatoid artritt, hemangiom, angiofibrom, øyesykdommer som diabetisk retinopati, neovaskulært glaukom, nyresykdommer som glomerulonefritt, diabetisk nefropati, ondartet nefrosklerose, trombiske mikroangiopatiske syndromer, transplantasjonsavstøtninger og glomerulopati, fibrotiske sykdommer som levercirrhose, mesangialcelle-proliferative sykdommer, arteriosklerose, tap av nervevev, og for hemming av reokklusjon av kar etter ballongkateterbehandling, ved karprotetikk eller etter innsetting av mekaniske innretninger for å holde kar åpne, som f.eks. stenter.
8. Forbindelsen med formel I ifølge kravene 1-4 som inhibitorer for tyrosinkinasene KDR og FLT.
9. Forbindelsen med den generelle formel I ifølge kravene 1-4 i form av et farmasøytisk preparat for enteral, parenteral og oral administrering.
NO20012245A 1998-11-10 2001-05-07 Anthranilsyreamider og anvendelse derav for fremstilling av medikamenter NO320647B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9824579.8A GB9824579D0 (en) 1998-11-10 1998-11-10 Organic compounds
DE1999110396 DE19910396C2 (de) 1999-03-03 1999-03-03 Anthranilsäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP1999/008478 WO2000027819A2 (de) 1998-11-10 1999-11-09 Anthranilsäureamide und deren verwendung als arzneimittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20012245D0 NO20012245D0 (no) 2001-05-07
NO20012245L NO20012245L (no) 2001-07-10
NO320647B1 true NO320647B1 (no) 2006-01-09

Family

ID=26052266

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20012245A NO320647B1 (no) 1998-11-10 2001-05-07 Anthranilsyreamider og anvendelse derav for fremstilling av medikamenter

Country Status (23)

Country Link
US (1) US7122547B1 (no)
EP (1) EP1129074A2 (no)
JP (1) JP2002529452A (no)
KR (2) KR100777476B1 (no)
CN (1) CN1151133C (no)
AU (1) AU771180B2 (no)
BG (1) BG65371B1 (no)
BR (1) BR9915553A (no)
CA (1) CA2350208A1 (no)
CZ (1) CZ20011631A3 (no)
EA (1) EA004701B1 (no)
EE (1) EE200100258A (no)
HK (1) HK1041882A1 (no)
HR (1) HRP20010402A2 (no)
HU (1) HUP0104425A3 (no)
NO (1) NO320647B1 (no)
NZ (1) NZ511413A (no)
PL (1) PL348349A1 (no)
SK (1) SK6072001A3 (no)
TR (1) TR200101307T2 (no)
UA (1) UA71587C2 (no)
WO (1) WO2000027819A2 (no)
YU (1) YU31801A (no)

Families Citing this family (153)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002533454A (ja) * 1998-12-23 2002-10-08 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 芳香族アミド類
DE10023486C1 (de) * 2000-05-09 2002-03-14 Schering Ag Ortho substituierte Anthranilsäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023484A1 (de) * 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Anthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023485A1 (de) * 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Anthranylalkyl- und -cycloalkylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
ATE385794T1 (de) 2000-06-21 2008-03-15 Hoffmann La Roche Benzothiazolderivate zur behandlung von alzheimer und parkinson
JP2004521878A (ja) 2000-12-07 2004-07-22 スィーヴィー　セラピューティクス　インコーポレイテッド Ａｂｃａ−１を上昇させる化合物
US7102009B2 (en) * 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US20020147198A1 (en) * 2001-01-12 2002-10-10 Guoqing Chen Substituted arylamine derivatives and methods of use
US20030134836A1 (en) 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) * 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) * 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
PT2269603E (pt) 2001-02-19 2015-09-09 Novartis Ag Tratamento de tumores da mama com um derivado de rapamicina em combinação com exemestano
US6864255B2 (en) 2001-04-11 2005-03-08 Amgen Inc. Substituted triazinyl amide derivatives and methods of use
JP4343681B2 (ja) 2001-05-08 2009-10-14 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト シアノアントラニルアミド誘導体およびそれらの薬剤としての使用
DE10123587B4 (de) * 2001-05-08 2005-04-07 Schering Ag Cyanoanthranylamid-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1389201A1 (de) * 2001-05-08 2004-02-18 Schering Aktiengesellschaft N-oxidanthranylamid-derivate und deren verwendung als arzneimittel
DE10123573B4 (de) * 2001-05-08 2005-06-02 Schering Ag N-Oxidanthranylamid-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
DE50213703D1 (de) * 2001-05-08 2009-09-03 Bayer Schering Pharma Ag Selektive anthranylamidpyridinamide als vegfr-2 und vegfr-3 inhibitoren
JP4477303B2 (ja) 2001-05-16 2010-06-09 ノバルティス アーゲー Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンおよび化学療法剤を含んでなる併用剤
EP1403255A4 (en) 2001-06-12 2005-04-06 Sumitomo Pharma INHIBITORS OF RHO KINASE
TWI315982B (en) 2001-07-19 2009-10-21 Novartis Ag Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof
CA2458533C (en) 2001-10-09 2011-01-04 Tularik Inc. Imidazole derivates as anti-inflammatory agents
GB0126902D0 (en) * 2001-11-08 2002-01-02 Novartis Ag Organic compounds
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
CN1652757B (zh) 2002-05-16 2012-02-08 诺瓦提斯公司 Edg受体结合剂在癌症中的应用
US7307088B2 (en) * 2002-07-09 2007-12-11 Amgen Inc. Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
US7094789B2 (en) 2002-07-22 2006-08-22 Asahi Kasei Pharma Corporation 5-substituted isoquinoline derivatives
US7615565B2 (en) * 2002-07-31 2009-11-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines
DE10235690A1 (de) * 2002-07-31 2004-02-19 Schering Ag VEGFR-2 und VEGFR-3 inhibitorische Anthranylamidpyridinamide
US7338956B2 (en) 2002-08-07 2008-03-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
EP1388341A1 (en) * 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
DE60329030D1 (de) 2002-12-04 2009-10-08 Ore Pharmaceuticals Inc Melanocortin-rezeptormodulatoren
US7696225B2 (en) 2003-01-06 2010-04-13 Osi Pharmaceuticals, Inc. (2-carboxamido)(3-Amino) thiophene compounds
TWI299664B (en) 2003-01-06 2008-08-11 Osi Pharm Inc (2-carboxamido)(3-amino)thiophene compounds
US7087761B2 (en) 2003-01-07 2006-08-08 Hoffmann-La Roche Inc. Cyclization process for substituted benzothiazole derivatives
TW200505450A (en) 2003-02-03 2005-02-16 Janssen Pharmaceutica Nv Quinoline-derived amide modulators of vanilloid VR1 receptor
ATE450533T1 (de) 2003-02-14 2009-12-15 Glaxo Group Ltd Carboxamidderivate
ES2527185T3 (es) 2003-03-07 2015-01-21 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Nuevos compuestos que tienen un grupo 4-piridilalquiltio como sustituyente
PE20050158A1 (es) 2003-05-19 2005-05-12 Irm Llc Compuestos inmunosupresores y composiciones
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
JP2006526660A (ja) * 2003-06-05 2006-11-24 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド Ｖｒ１レセプターのモジュレーター
US7202260B2 (en) 2003-06-13 2007-04-10 Schering Ag VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridones
DE10327719A1 (de) * 2003-06-13 2005-01-20 Schering Ag VEGFR-2 und VEGFR-3 Inhibitorische Anthranylamidpyridone
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
ATE538787T1 (de) * 2003-07-11 2012-01-15 Merck Patent Gmbh Benzimidazol-derivative als raf-kinase-hemmer
GB0326601D0 (en) * 2003-11-14 2003-12-17 Novartis Ag Organic compounds
UA89035C2 (ru) 2003-12-03 2009-12-25 Лео Фарма А/С Эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение
BRPI0507757A (pt) 2004-02-17 2007-07-10 Santen Pharmaceutical Co Ltd composto, composição farmacêutica, e agente terapêutico para uma doença na qual a angiogênese ou a hipermeabilidade vascular está envolvida
DE102004009238A1 (de) * 2004-02-26 2005-09-08 Merck Patent Gmbh Arylamid-Derivate
EP1568368A1 (en) * 2004-02-26 2005-08-31 Schering Aktiengesellschaft Pharmaceutical combination comprising a CDK inhibitor and a VEGF receptor inhibitor
WO2005085188A2 (en) * 2004-03-02 2005-09-15 Compass Pharmaceuticals Llc Compounds and methods for anti-tumor therapy
DE102004011720B4 (de) * 2004-03-10 2008-04-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Radiohalogenierte Benzamidderivate und deren Verwendung in der Tumordiagnostik und Tumortherapie
US7427390B2 (en) * 2004-03-10 2008-09-23 Schering Ag Radiohalogenated benzamide derivatives and their use in tumor diagnosis and tumor therapy
CA2567703C (en) 2004-05-24 2013-03-05 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-hydroxy-4-methyl-piperidine-1-carboxylic acid (4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-amide
DE102004039876A1 (de) * 2004-06-23 2006-01-26 Lanxess Deutschland Gmbh Herstellung von fluorierten 1,3-Benzodioxanen
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
KR101331786B1 (ko) 2004-09-22 2013-11-21 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｍｄｍ2 및 ｐ53간의 상호작용 저해제
EP1657241A1 (en) * 2004-11-03 2006-05-17 Schering Aktiengesellschaft Novel anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
US7906533B2 (en) 2004-11-03 2011-03-15 Bayer Schering Pharma Ag Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
EP1655295A1 (en) * 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
EP1655297A1 (en) * 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
ES2309814T3 (es) 2004-11-05 2008-12-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Proceso para la obtencion de derivados del acido isonicotinico.
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
CA2592900A1 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
DE602006016564D1 (de) * 2005-03-03 2010-10-14 Santen Pharmaceutical Co Ltd Neue cyclische verbindung mit chinolylalkylthiogruppe
SI1863818T1 (sl) 2005-03-23 2010-05-31 Hoffmann La Roche Derivati acetilenil pirazolo pirimidina kot antagonisti mglur
ES2548729T3 (es) 2005-03-31 2015-10-20 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Nuevo compuesto cíclico que tiene grupo pirimidinilalquiltio
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0616571A2 (pt) 2005-09-27 2011-06-21 Hoffmann La Roche oxadiazolil pirazol-piridiminas como antagonistas de mglur2, processo para sua preparação, composição farmacêutica que os contém e uso dos mesmo
AR058065A1 (es) 2005-09-27 2008-01-23 Novartis Ag Compuestos de carboxiamina y uso de los mismos.composiciones farmaceuticas.
US8247556B2 (en) * 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
SI2275103T1 (sl) 2005-11-21 2014-07-31 Novartis Ag mTor inhibitorji pri zdravljenju endokrinih tumorjev
RU2008126228A (ru) * 2005-11-30 2010-01-10 Астеллас Фарма Инк. (Jp) 2-аминобензамидное производное
EP2001868B1 (en) 2006-03-22 2013-07-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of the interaction between mdm2 and p53
EP1999126B1 (en) 2006-03-22 2010-06-09 Janssen Pharmaceutica, N.V. Cyclic-alkylaminederivatives as inhibitors of the interaction between mdm2 and p53
CA2645633A1 (en) 2006-04-05 2007-11-01 Novartis Ag Combinations of therapeutic agents for treating cancer
US20090317489A1 (en) 2006-05-09 2009-12-24 Hanspeter Nick Combination Comprising an Iron Chelator and an Anti-Neoplastic Agent and Use Thereof
GB0612721D0 (en) 2006-06-27 2006-08-09 Novartis Ag Organic compounds
AU2007302263A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as P13K lipid kinase inhibitors
WO2008077809A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the manufacture of 7-oxa-bicyclo derivatives
CN101600712A (zh) 2007-01-29 2009-12-09 参天制药株式会社 具有血管新生抑制活性的新型噁二唑衍生物及噻二唑衍生物
EP2491923A3 (en) 2007-02-15 2012-12-26 Novartis AG Combinations of therapeutic agents for treating cancer
EP1975166A1 (en) * 2007-03-30 2008-10-01 Bayer Schering Pharma AG Synthesis of anthranilamides
TW200922557A (en) 2007-08-06 2009-06-01 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted phenylenediamines as inhibitors of the interaction between MDM2 and p53
CN102036955B (zh) 2008-03-26 2013-03-27 诺瓦提斯公司 脱乙酰酶b的异羟肟酸盐为基础的抑制剂
KR20110045095A (ko) 2008-08-27 2011-05-03 레오 파마 에이/에스 Ｖｅｇｆｒ-2 수용체 및 단백질 티로신 키나아제 억제제인 피리딘 유도체
WO2010043050A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 Celator Pharmaceuticals Corporation Combinations of a liposomal water-soluble camptothecin with cetuximab or bevacizumab
AU2009335887A1 (en) 2008-12-18 2011-06-30 Novartis Ag New salts
BRPI0922457A2 (pt) 2008-12-18 2015-12-15 Novartis Ag forma polimórfica de ácido 1-(4-{1-[(e)-4-ciclo-hexil-3-trifluormetil-benziloxi-imino]-etil)-2-etil-benzil)-azetidino-3-carboxílico"
PE20120336A1 (es) 2008-12-18 2012-04-30 Novartis Ag Sal de hemi-fumarato del acido 1-[4-[1-(4-ciclohexil-3-triflouro-metil-benciloxi-imino)-etil)-2-etil-bencil]-azetidin-3-carboxilico
WO2010088335A1 (en) 2009-01-29 2010-08-05 Novartis Ag Substituted benzimidazoles for the treatment of astrocytomas
NZ594186A (en) 2009-02-04 2012-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Indole derivatives as anticancer agents
DK2445903T3 (da) 2009-06-26 2014-06-23 Novartis Ag 1,3-Disubstituerede imidazolidin-2-on-derivater som CYP17-inhibitorer
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
BR112012003262A8 (pt) 2009-08-12 2016-05-17 Novartis Ag compostos de hidrazona heterocíclica e seus usos para tratar câncer e inflamação
CN105078978A (zh) 2009-08-17 2015-11-25 因特利凯公司 杂环化合物及其用途
WO2011020861A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Novartis Ag Heterocyclic oxime compounds
BR112012008075A2 (pt) 2009-08-26 2016-03-01 Novartis Ag compostos de heteroarila tetrassubstituídos e seu uso como moduladores de mdm2 e/ou mdm4
CA2773661A1 (en) 2009-09-10 2011-03-17 Novartis Ag Ether derivatives of bicyclic heteroaryls
EP2496575B1 (en) 2009-11-04 2014-04-30 Novartis AG Heterocyclic sulfonamide derivatives useful as mek inhibitors
US20120289501A1 (en) 2009-11-25 2012-11-15 Novartis Ag Benzene-fused 6-membered oxygen-containing heterocyclic derivatives of bicyclic heteroaryls
WO2011070030A1 (en) 2009-12-08 2011-06-16 Novartis Ag Heterocyclic sulfonamide derivatives
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
EP2582681A1 (en) 2010-06-17 2013-04-24 Novartis AG Piperidinyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
WO2011157787A1 (en) 2010-06-17 2011-12-22 Novartis Ag Biphenyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
WO2011160206A1 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Morin Ryan D Biomarkers for non-hodgkin lymphomas and uses thereof
US9175331B2 (en) 2010-09-10 2015-11-03 Epizyme, Inc. Inhibitors of human EZH2, and methods of use thereof
HUE028977T2 (en) 2010-09-10 2017-02-28 Epizyme Inc A method for determining the suitability of human EZH2 inhibitors during treatment
WO2012035078A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Novartis Ag 17α-HYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS
US20130324526A1 (en) 2011-02-10 2013-12-05 Novartis Ag [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
WO2012118812A2 (en) 2011-02-28 2012-09-07 Epizyme, Inc. Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds
JP2014507465A (ja) 2011-03-08 2014-03-27 ノバルティス アーゲー フルオロフェニル二環式ヘテロアリール化合物
TWI598336B (zh) 2011-04-13 2017-09-11 雅酶股份有限公司 經取代之苯化合物
JO3438B1 (ar) 2011-04-13 2019-10-20 Epizyme Inc مركبات بنزين مستبدلة بأريل أو أريل غير متجانس
CN103649073B (zh) 2011-04-28 2016-04-13 诺瓦提斯公司 17α-羟化酶/C17,20-裂合酶抑制剂
MX2013014398A (es) 2011-06-09 2014-03-21 Novartis Ag Derivados de sulfonamida heterociclicos.
US8859586B2 (en) 2011-06-20 2014-10-14 Novartis Ag Cyclohexyl isoquinolinone compounds
US8859535B2 (en) 2011-06-20 2014-10-14 Novartis Ag Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives
CA2848809A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Novartis Ag 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyradines as c-met tyrosine kinase
JP5992054B2 (ja) 2011-11-29 2016-09-14 ノバルティス アーゲー ピラゾロピロリジン化合物
WO2013096060A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
AU2012355619A1 (en) 2011-12-23 2014-07-17 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
US9126979B2 (en) 2011-12-23 2015-09-08 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
MX2014007729A (es) 2011-12-23 2015-01-12 Novartis Ag Compuestos para inhibir la interaccion de bcl2 con los componentes de enlace.
WO2013096051A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
CN102603729A (zh) * 2012-01-12 2012-07-25 贵州大学 N-(2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-取代苯基)吡啶甲酰胺类衍生物
JO3357B1 (ar) 2012-01-26 2019-03-13 Novartis Ag مركبات إيميدازوبيروليدينون
WO2013138753A1 (en) 2012-03-16 2013-09-19 Fox Chase Chemical Diversity Center, Inc. Prodrugs of riluzole and their method of use
WO2013149581A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Novartis Ag Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
EP2836491B1 (en) 2012-04-13 2016-12-07 Epizyme, Inc. Salt form of a human histone methyltransferase ezh2 inhibitor
JP6171003B2 (ja) 2012-05-24 2017-07-26 ノバルティス アーゲー ピロロピロリジノン化合物
US9006242B2 (en) 2012-10-15 2015-04-14 Epizyme, Inc. Substituted benzene compounds
US9556180B2 (en) 2013-01-22 2017-01-31 Novartis Ag Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the P53/MDM2 interaction
WO2014115077A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Novartis Ag Substituted purinone compounds
CN105246482A (zh) 2013-03-15 2016-01-13 因特利凯有限责任公司 激酶抑制剂的组合及其用途
CN103130696B (zh) * 2013-03-21 2014-06-11 山东大学 邻氨基苯甲酰胺类化合物及其制备方法与应用
WO2014155268A2 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Novartis Ag Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
CN103405434A (zh) * 2013-08-22 2013-11-27 中国药科大学 Vegfr-2抑制剂及其用途
DK3057962T3 (da) 2013-10-16 2023-11-06 Epizyme Inc Hydrochloridsaltform til ezh2-hæmning
CN104163794A (zh) * 2013-10-17 2014-11-26 中国药科大学 2-氨基芳环类血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂及其制备方法和用途
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
WO2016016822A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Novartis Ag Combination therapy
US20210128615A1 (en) 2017-10-18 2021-05-06 Chemotherapeutisches Forschungsinstitut Georg-Speyer-Haus Methods and compounds for improved immune cell therapy
AU2017444054B2 (en) 2017-12-21 2021-10-07 Hefei Institutes Of Physical Science, Chinese Academy Of Sciences Class of pyrimidine derivative kinase inhibitors
US20220395553A1 (en) 2019-11-14 2022-12-15 Cohbar, Inc. Cxcr4 antagonist peptides
AU2020417293A1 (en) 2020-01-03 2022-09-01 Berg Llc Polycyclic amides as UBE2K modulators for treating cancer
CN117479935A (zh) * 2021-04-19 2024-01-30 上海药苑生物科技有限公司 用于治疗川崎病的苯并噻唑和喹啉衍生物

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3226394A (en) * 1964-06-16 1965-12-28 Shulton Inc Pyridylethylated anthranilamides and derivatives thereof
US3409668A (en) 1964-11-07 1968-11-05 Palazzo Giuseppe Substituted anthranilamides and process for the preparation thereof
JPS5744672B2 (no) * 1974-05-24 1982-09-22
DE2652144A1 (de) * 1976-11-16 1978-05-18 Merck Patent Gmbh Neue chinazolindione
EP0117462A3 (en) * 1983-02-28 1986-08-20 American Cyanamid Company N-(2-4-(1h-imidazol-1-yl)alkyl)arylamides
US4568687A (en) 1983-02-28 1986-02-04 American Cyanamid Company N-[2-4-(1H-Imidazol-1-yl)alkyl]-arylamides and pharmaceutical compositions
FR2689508B1 (fr) 1992-04-01 1994-06-17 Fournier Ind & Sante Derives de l'imidazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique.
RU2128644C1 (ru) * 1993-12-27 1999-04-10 Эйсай Ко., Лтд. Производные антраниловой кислоты или их фармакологически приемлемые соли, промежуточные продукты для их получения и лекарственный препарат на их основе
WO1997034895A1 (de) * 1996-03-15 1997-09-25 Novartis Ag NEUE N-7 HETEROCYCLYL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE UND IHRE VERWENDUNG

Also Published As

Publication number Publication date
BG65371B1 (bg) 2008-04-30
KR20010075689A (ko) 2001-08-09
JP2002529452A (ja) 2002-09-10
HRP20010402A2 (en) 2003-10-31
CZ20011631A3 (cs) 2001-10-17
KR100855396B1 (ko) 2008-08-29
NZ511413A (en) 2004-01-30
PL348349A1 (en) 2002-05-20
NO20012245D0 (no) 2001-05-07
YU31801A (sh) 2003-12-31
HUP0104425A2 (hu) 2002-03-28
CN1325384A (zh) 2001-12-05
US7122547B1 (en) 2006-10-17
UA71587C2 (uk) 2004-12-15
TR200101307T2 (tr) 2002-05-21
AU771180B2 (en) 2004-03-18
EE200100258A (et) 2002-12-16
CN1151133C (zh) 2004-05-26
EP1129074A2 (de) 2001-09-05
HUP0104425A3 (en) 2003-05-28
EA200100524A1 (ru) 2002-02-28
CA2350208A1 (en) 2000-05-18
BG105588A (en) 2002-04-30
WO2000027819A2 (de) 2000-05-18
AU1045400A (en) 2000-05-29
BR9915553A (pt) 2001-08-14
EA004701B1 (ru) 2004-06-24
KR20070087027A (ko) 2007-08-27
KR100777476B1 (ko) 2007-11-16
WO2000027819A3 (de) 2000-08-17
HK1041882A1 (en) 2002-07-26
SK6072001A3 (en) 2002-01-07
NO20012245L (no) 2001-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO320647B1 (no) Anthranilsyreamider og anvendelse derav for fremstilling av medikamenter
KR100904101B1 (ko) 치환된 벤조산 아미드 및 혈관생성 억제에 대한 그의 용도
RU2264399C2 (ru) Замещенные в ортоположении амиды антраниловой кислоты и их применение в качестве лекарственных средств
CA2442114C (en) N-(2-arylethyl)benzylamines as antagonists of the 5-ht6 receptor
JP2002529452A5 (no)
US20040224968A1 (en) Aza-and polyazanthranyl amides and their use as medicaments
ZA200104673B (en) Antrhranilic acid amides and the use thereof as medicaments.
JP2004528378A (ja) Ｎ−オキシドアントラニルアミド誘導体と医薬製剤としての利用
JP2004532281A (ja) シアノアントラニルアミド誘導体およびそれらの薬剤としての使用
DE19910396A1 (de) Anthranilsäureamide und ihre Verwendung als Arzneimittel
MXPA01004692A (en) Antrhranilic acid amides and the use thereof as medicaments