CN102603729A - N-(2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-取代苯基)吡啶甲酰胺类衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类具有抗癌作用的N-(2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-取代苯基)吡啶甲酰胺类衍生物，其化合物结构由下列通式(I)表示。本发明介绍了以取代吡啶甲酸、取代邻氨基苯甲酸、取代苯并噻唑胺、二氯亚砜和醋酸酐为原料，经过氯化、酰化、环化和开环四步反应，合成了含苯并噻唑环邻苯甲酰氨基苯甲酰胺类化合物，该类化合物可用于制备抗癌药物。
Description
技术领域
本发明涉及具有抗植物病毒作用的N-(2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-取代苯基)吡啶甲酰胺类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
邻苯甲酰氨基苯甲酰胺类化合物是一类具有良好生物活性的鱼尼汀受体类似物，以鱼尼汀受体为母体进行结构修饰为新农药的创制开辟了新的领域。目前，已有几个商品化的产品出现，如日本农药公司、拜耳公司和杜邦公司发现的两个广谱的鱼尼汀受体结构的合成杀虫剂氟虫酰胺和氯虫酰胺等。邻苯甲酰氨基苯甲酰胺类化合物与鱼尼汀碱具有相同的作用特性，不仅对害虫有着优异的杀虫活性，而且对哺乳动物安全。
2005年Lahm等(Lahm，G.P.；Selby，T.P.；Freudenberger，J.H.；Stevenson，T.M.；Myers，B.J.；Seburyamo，G.；Smith，B.K.；Flexner，L.；Clark，C.E.；Cordova，D.Insecticidal anthranilic diamides：A new class of potent ryanodine receptor activators[J].Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2005，25(22)，4898-4906.)以三氟乙酰乙酸乙酯、取代苯肼、取代邻氨基苯甲酸、3-(三氟甲基)-1H-吡唑、2，3-二氯吡啶为原料合成一系列新颖的邻甲酰氨基苯甲酰胺类化合物，其中部分化合物可以抑制细胞内钙的释放来引发了鱼尼汀受体，对鳞翅目害虫草地夜蛾(Spodoptera frugiperda)、绿棉铃虫(Heliothis Virescens)、小菜蛾(Plutella xylostella)具有很好的杀虫活性。
2006年，Masanori等(Masanori，T.；Hayami，N.；Kazuyuki，S.；Shinsuke，F.；Hideo，K.；Eiji，K.；Tateki，N，；Takashi，F.；Toshiaki，S.；Akira，S.Phthalic acid diamide derivatives，agricultural and horticultural insecticides and a method for application of the insecticides[P].EP 1700844(A1)，2006.)报道了一类具有较好的杀虫活性邻苯二甲酸双酰胺衍生物，在500×10-6浓度下大部分化合物对农业和园艺害虫有较好活性。
2006年，Jeanguenat等(Jeanguenat，A.；Osullivan，A.C.Anthranilamide derivatives as insecticides[P].WO 2006061200，2006[Chem.Abstr.2006，145，62886].)报道了一类邻位甲酰氨基苯甲酰胺类化合物，在浓度为400mg/L，化合物对烟蚜、豆蚜、小菜蛾、烟蚜夜蛾、斜纹夜蛾等致死率在80％以上。
2006年，Richards等(Richards，M.L.；Lio，S.C.；Sinha，A.；Banie，H.；Thomas，R.J.；Major，M.；Tanji，M.；Sircar，J.C.Substituted2-phenyl-benzimidazole derivativesL：novel compounds that suppress key markers of allergy[J].Tetrahedron，1998，54(25)，6977-6086.)以3，4-二氨基苯 甲酸、取代对氨基苯甲酸、取代对甲酰基苯甲酸甲酯为原料合成了一系列的苯并咪唑类化合物，生物活性实验表明：这类化合物能抑制白介素-4(IL-4)、白介素-5(IL-5)在T细胞的响应和在B细胞中CD23表达(CD23是人和脊椎动物的低亲和力IgE受体，主要分布于B细胞、T细胞、滤泡树突细胞、单核戏班哦等细胞膜上)，这些化合物结构的广泛性使得其具有开发为治疗哮喘新药的潜力。
2007年，Lu，Ding等(Lu，D.；Vince，R.Discovery of potent HIV-1protease inhibitors incorporating sulfoximine functionality[J].Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2007，17(20)，5614-5619.)设计合成了一系列含砜亚胺结构的双酰胺化合物，活性测试表明该类化合物对HIV-1蛋白酶具有较好的抑制作用。活性最好的化合物在10μM对HIV-1蛋白酶的抑制率达87％，抗HIV-1蛋白酶IC50为2.5nM、抗HIV-1的IC50为408nM。
2007年，Loiseleur等(Loiseleur，O.；Durieux，P.；Trah，S.；Edmunds，A.；Jeanguenat，A；Stoller，A.；Hughes，D.J.Preparation of pyrazole derivatives as pesticides[P].WO 2007093402，2007[Chem.Abstr.2007，147，55334].)报道了一类含吡唑的双酰胺类化合物，在浓度为400×10-6，该化合物对烟芽夜蛾(Heliothis virescens)、小菜蛾(Plutella xvlostella)、玉米根蚜蝇(Diabrotica balteata)的致死率都在80％以上。
2008年，David等(David，C.A.；Lahm，G.P.；Smith，B.K.；Barry，J.D.；Clagg，D.G.Synthesis of insecticidal fluorinated anthranilic diamides[J].Bioorganic & Medicinal Chemistry，2008，16(6)，3163-3170.)以氯虫酰胺为先导，设计合成了一系列的高活性含氟的邻氨基苯甲酸二胺类杀虫剂，生物活性测试表明：该类化合物对桃蚜和棉蚜的抑制活性较高，其中部分化合物在250×10-6浓度下为100％。
2008年，Scott，D.A.等(Scott，D.A.；Aquila，B.M.；Bebernitz，G.A.；Cook，D.J.；Deegan，T.L.；Hattersley，M.M.；Ioannidis，S.；Lyne，P.D.；Omer，C.A.；Ye，M.；Zheng，X.L.Pyridyl and thiazolyl bisamides CSF-1R inhibitors for the treatment of cancer[J].Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2008 18(17)，4794-4797.)以间氨基苯甲酸、取代苯甲酸为原料设计合成了含噻唑、吡啶等杂环的双酰胺化合物，该了化合物对受体络氨酸激酶具有较好的抑制活性，构效关系表明噻唑类衍生物IC50普遍优于吡啶类化合物。
2009年，柴宝山等(柴宝山，彭永武，李慧超，张弘，刘长令.氯虫酰胺的合成与杀虫活性[J].农药，2009，48(1)，13-16)报道以2，3-二氯吡啶和2-甲基-4-氯苯胺为原料，经多步反应得到6-氯-2-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-8-甲基-4H-1，3-苯并噁嗪-4-酮，再与甲胺反应得到目标化合物氯虫酰胺，生物活性测试结果表明该化合物对鳞翅目害虫如小菜蛾、甜菜夜蛾、稻纵卷叶螟等具有优异的杀虫活性。
苯并噻唑类化合物也被发现具有较好的抗菌活性，自从20世纪60年 代美国贝克曼公司研制苯噻硫氰(benthiazole)杀菌剂以来，该类化合物的分子设计和合成及生物活性研究是农药创制的热点。
2003年，Mahran等(Mahran，M.A.；El-nassy，S.F.；Allam，S.R.Synthesis of some benzothiazole derivatives as potential antimicrobial and antiparasotic agents[J].Pharmazie，2003，58(8)，527-530.)合成了一系列取代噻唑环的苯并噻唑衍生物，生物活性测试表明，部分化合物对稻温病菌(Pyricularia oryzae)、小麦叶锈病(Puccinia recondite)、立枯病菌(Rhizoctonia solani)都有一定的杀菌活性。
2003年，王敏等(王敏，江树人，侯学太.7-甲酸甲酯苯并噻唑-2-氨基取代甲酰类衍生物——杀菌剂[P].CN 1395832，2003)等报到了以邻氨基苯甲酸为原料，经闭环和酰胺化合成了7-甲酸甲酯苯并噻唑-2-氨基取代甲酰类化合物。采用平皿法进行生物活性测试，结果表明部分化合物在1.0mg/mL浓度下对黄瓜灰霉病(Botrytis cinereapers)的抑制活性较好；采用活体小株法进行抑菌活性测试，结果表明：在1.0mg/mL浓度下，部分化合物对黄瓜灰霉病(Botrytis cinereapers)的抑制率在70％左右。
2006年，侯太学等(侯学太，王敏，江树人.苯并噻二唑类和苯并噻唑类化合物的合成及生物活性研究[J].农药，2006，45(12)，812-817.))报道了在苯并噻唑为母体结构的基础上，以间氨基苯甲酸为原料，经过酯化、闭环、酰胺化合成了一系列苯并噻唑类化合物，生物活性测试表明：在离体条件下，部分化合物在1.0mg/L对黄瓜灰霉病(Botrytis cinereapers)的抑制率在60％左右，在中离体条件下，部分化合物在1.0mg/mL的浓度下对黄瓜灰霉病没有抑制作用；在活体条件下，对黄瓜灰霉病的抑制率也较高。
发明内容
本发明目的在于设计合成了一系列结构新颖的邻苯甲酰氨基苯甲酰胺类衍生物，该类化合物既具有双酰胺结构，也含有苯并噻唑结构和吡啶活性基团，并对该系列化合物进行了合成方法和抗癌活性研究。其结构通式(I)如下：
其中R1为氢；邻，间，对位单取代卤原子；C1-6烷基；C1-6烷氧基；
R2为氢；单取代卤原子；C1-6烷基；C1-6烷氧基；
R3为氢；单取代卤原子；C1-6烷基；C1-6烷氧基；
X为3位、4位上的氮原子。
本发明内容中，C1-6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基、异己基、 叔己基、新己基；卤原子可为氟、氯、溴或碘。
本发明内容中，化合物的用途是作为抗肿瘤制剂，特别是对人乳腺癌细胞(Bcap-37)有着很好的活性。
本发明通式(I)化合物的制备方法是以取代吡啶酸、取代邻氨基苯甲酸、取代苯并噻唑氨、二氯亚砜和醋酸酐为原料，经过氯化、酰化、环化和开环四步反应合成，合成路线如下：
四步合成方法为
第一步：取代吡啶酰氯的制备
取一定量的取代吡啶甲酸于100mL的三口瓶中(带温度计、干燥管和尾气吸收装置)，然后向其中加入二氯亚砜，加热回流数小时，反应完全，TLC跟踪，反应完全，蒸出过量的二氯亚砜，得产物；
第二步：2-取代吡啶甲酰胺基苯甲酸的制备
取一定量的2-氨基-取代苯甲酸于250mL的三口瓶中，然后向反应瓶中加入二氯甲烷，然后向其中加入三乙胺溶液，直到溶液澄清，然后将已制备好的酰氯用二氯甲烷稀释之后，逐滴滴入到反应液中，常温搅拌，反应体系中析出大量固体，TLC跟踪，反应完全，抽滤得固体，水洗，二氯甲烷洗，然后将滤液脱溶得固体，水洗，抽滤得固体，将两份固体合并得产物；
第三步：苯并噁嗪酮的制备
取一定量的酰胺酸于100mL的三口瓶中，向其中加入适量的醋酸酐于三口瓶中，加热回流数小时，静置，冷却析出固体，抽滤，水洗，得产物；
第四步：N-(2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基)吡啶甲酰胺的制备向100mL的三口瓶中加入适量的苯并噁嗪酮，然后向其中加入乙腈，搅拌使其溶解，然后向反应体系中加入碳酸钾(烘干)和苯并噻唑氨，加热回流，TLC跟踪，反应完全，过滤，脱溶，DMF和水重结晶，抽滤，得产物；
本步骤适用于所有上述目标化合物N-(2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基)吡啶甲酰胺的合成。
根据发明路线和制备方法已合成并证明有抗癌作用的化合物如下：
化合物a：
N-(2-(4-甲基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基)吡啶甲酰胺
化合物b：
N-(2-(6-甲基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基)吡啶甲酰胺
化合物c：
N-(2-(苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基)吡啶甲酰胺
化合物d：
N-(2-(6-甲氧基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基)吡啶甲酰胺
化合物e：
N-(2-(6-乙氧基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基吡啶甲酰胺
化合物f：
N-(2-(6-氯苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基)吡啶甲酰胺
化合物g：
N-(2-(6-甲基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-溴吡啶-3-甲酰胺
化合物h：
N-(2-(4-甲基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-溴吡啶-3-甲酰胺
化合物i：
N-(2-(苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-溴吡啶-3-甲酰胺
化合物j：
N-(2-(6-甲氧基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-溴吡啶-3-甲酰胺
化合物k：
N-(2-(6-乙氧基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-溴吡啶-3-甲酰胺
化合物l：
N-(2-(6-氯苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-溴吡啶-3-甲酰胺
化合物m：
N-(2-(6-甲氧基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)吡啶-4-甲酰胺
化合物n：
N-(2-(6-乙氧基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)吡啶-4-甲酰胺
化合物o：
N-(2-(苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)吡啶-4-甲酰胺
化合物p：
N-(2-(6-甲基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)吡啶-4-甲酰胺
化合物q：
N-(2-(6-氟苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)吡啶-4-甲酰胺
化合物r：
N-(2-(6-氯苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)吡啶-4-甲酰胺
化合物s：
N-(2-(4-甲基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)吡啶-4-甲酰胺
具体实施方式
实施例一、化合物a：N-(2-(4-甲基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基)吡啶甲酰胺(化合物编号为a)的合成：
(1)3-吡啶甲酰氯的合成
取0.070mol的3-吡啶甲酸于100mL的三口瓶中(带温度计、干燥管和尾气吸收装置)，然后向其中加入20mL二氯亚砜，加热回流10h，TLC跟踪，反应完全，蒸出过量的二氯亚砜，得产物；
(2)2-(3-吡啶甲酰胺基)-5-甲基苯甲酸的合成
取0.038mol的2-氨基-5-甲基苯甲酸于250mL的三口瓶中，然后向反应瓶中加入30mL的二氯甲烷，然后向其中加入6mL三乙胺溶液，直到溶液呈棕色澄清，然后将已制备好的酰氯用30mL的二氯甲烷稀释之后，逐滴滴入到反应液中，常温搅拌，1h后反应体系中析出大量的灰色固体，8h反应完全，抽滤得灰色固体，水洗，二氯甲烷洗，然后将滤液脱溶得固体，水洗，抽滤得固体，将两份固体合并得产物，粗产物直接用于下一步；
(3)2-(3-吡啶基)-6-甲基-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮的合成
取6.00g 2-(3-吡啶甲酰胺基)-5-甲基苯甲酸于50mL的三口瓶中，向其中加入25mL的醋酸酐于三口瓶中，加热回流9h，静置，冷却析出灰白色固体，水洗，烘干，丙酮重结晶，得产物；
(4)N-(2-(4-甲基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基)吡啶甲酰胺的合成
向100mL的三口瓶中加入0.68g(0.0025mol)的2-(3-吡啶基)-6-甲基-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮，然后向其中加入30mL的乙腈，搅拌使其溶解，然后向反应体系中加入0.35g(0.0025mol)的碳酸钾(烘干)和0.41g(0.0025mol)的2-氨基-4-甲基苯并噻唑，加热回流7h，反应完全，过滤，脱溶，用DMF和水重结晶或者硅胶柱层析分离纯化，得白色晶体，产率：45％，mp：210-212℃。
实施例二、化合物N-(2-(6-甲基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基)吡啶甲酰胺(化合物编号为b)的合成
(1)3-吡啶甲酰氯的合成
如实施例一(1)条件和方法合成；
(2)2-(3-吡啶甲酰胺基)-5-甲基苯甲酸的合成
如实施例一(2)条件和方法合成；
(3)2-(3-吡啶基)-6-甲基-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮的合成
如实施例一(3)条件和方法合成；
(4)N-(2-(6-甲基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基)吡啶甲酰胺的合 成
如实施例一(4)条件和方法合成，区别在于加入0.41g 2-氨基-6-甲基苯并噻唑，反应时间6h，产率：48％，mp：243-245℃。
实施例三、化合物N-(2-(苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基)吡啶甲酰胺
(化合物编号为c)的合成
(1)3-吡啶甲酰氯的合成
如实施例一(1)条件和方法合成；
(2)2-(3-吡啶甲酰胺基)-5-甲基-苯甲酸的合成
如实施例一(2)条件和方法合成；
(3)2-(3-吡啶基)-6-甲基-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮的合成
如实施例一(3)条件和方法合成；
(4)N-(2-(苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基)吡啶甲酰胺的合成
如实施例一(4)条件和方法合成，区别在于加入0.38g 2-氨基苯并噻唑，反应时间9h，产率：43％，mp：222-224℃。
实施例四、化合物N-(2-(6-甲氧基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基)吡啶甲酰胺(化合物编号为d)的合成
(1)3-吡啶甲酰氯的合成
如实施例一(1)条件和方法合成；
(2)2-(3-吡啶甲酰胺基)-5-甲基苯甲酸的合成
如实施例一(2)条件和方法合成；
(3)2-(3-吡啶基)-6-甲基-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮的合成
如实施例一(3)条件和方法合成；
(4)N-(2-(6-甲氧基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基)吡啶甲酰胺的合成
如实施例一(4)条件和方法合成，区别在于加入0.45g 2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑，反应时间5h，产率：47％，mp：244-246℃。
实施例五、化合物N-(2-(6-乙氧基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基吡啶甲酰胺(化合物编号为e)的合成
(1)3-吡啶甲酰氯的合成
如实施例一(1)条件和方法合成；
(2)2-(3-吡啶甲酰胺基)-5-甲基苯甲酸的合成
如实施例一(2)条件和方法合成；
(3)2-(3-吡啶基)-6-甲基-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮的合成
如实施例一(3)条件和方法合成；
(4)N-(2-(6-乙氧基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基吡啶甲酰胺的合成
如实施例一(4)条件和方法合成，区别在于加入0.49g 2-氨基-6-乙氧基苯并噻唑，反应时间10h，产率：46％，mp：235-236℃。
实施例六、化合物N-(2-(6-氯苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基)吡啶甲酰胺(化合物编号为f)的合成
(1)3-吡啶甲酰氯的合成
如实施例一(1)条件和方法合成；
(2)2-(3-吡啶甲酰胺基)-5-甲基苯甲酸的合成
如实施例一(2)条件和方法合成；
(3)2-(3-吡啶基)-6-甲基-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮的合成
如实施例一(3)条件和方法合成；
(4)N-(2-(6-氯苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基)吡啶甲酰胺的合成
如实施例一(4)条件和方法合成，区别在于加入0.40g 2-氨基-6-氯苯并噻唑，反应时间：6h，产率：48％，熔点：240-242℃。
实施例七、化合物N-(2-(6-甲基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-溴吡啶-3-甲酰胺(化合物编号为g)的合成
(1)5-溴-3-吡啶甲酰氯的合成
如实施例一(1)条件和方法合成，区别在于加入0.070mol的5-溴-3-吡啶甲酸；
(2)2-(5-溴3-吡啶甲酰胺基)-3-甲基苯甲酸的合成
如实施例一(2)条件和方法合成，区别在于加入0.034mol的5-溴-3-吡啶甲酰氯，0.034mol的2-氨基-3-甲基苯甲酸和7mL的三乙胺；
(3)2-(5-溴-3-吡啶基)-8-甲基-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮的合成
如实施例一(3)条件和方法合成，区别在于加入40mL的醋酸酐；
(4)N-(2-(6-甲基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-溴吡啶-3-甲酰胺的合成
如实施例一(4)条件和方法合成，区别在于加入0.41g 2-氨基-6-甲基苯并噻唑，反应时间：7h，产率：41％，mp：247-249℃。
实施例八、化合物N-(2-(4-甲基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-溴吡啶-3-甲酰胺(化合物编号为h)的合成
(1)5-溴-3-吡啶甲酰氯的合成
如实施例七(1)条件和方法合成；
(2)2-(5-溴3-吡啶甲酰胺基)-3-甲基苯甲酸的合成
如实施例七(2)条件和方法合成；
(3)2-(5-溴-3-吡啶基)-8-甲基-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮的合成
如实施例七(3)条件和方法合成；
(4)N-(2-(6-甲基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-溴吡啶-3-甲酰胺的合成
如实施例七(4)条件和方法合成，区别在于加入0.41g 2-氨基-4-甲基苯并噻唑，反应时间：7h，产率：46％，mp：253-255℃。
实施例九、化合物N-(2-(苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-溴吡啶-3-甲酰胺(化合物编号为i)的合成
(1)5-溴-3-吡啶甲酰氯的合成
如实施例七(1)条件和方法合成；
(2)2-(5-溴-3-吡啶甲酰胺基)-3-甲基苯甲酸的合成
如实施例七(2)条件和方法合成；
(3)2-(5-溴-3-吡啶基)-8-甲基-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮的合成
如实施例七(3)条件和方法合成；
(4)N-(2-(苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-溴吡啶-3-甲酰胺的合成
如实例七(4)条件和方法合成，区别在于加入0.38g的2-氨基苯并噻唑，反应时间10h，产率：40％，mp：241-243℃。
实施例十、化合物N-(2-(6-甲氧基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-溴吡啶-3-甲酰胺(化合物编号为j)的合成
(1)5-溴-3-吡啶甲酰氯的合成
如实施例七(1)条件和方法合成；
(2)2-(5-溴-3-吡啶甲酰胺基)-3-甲基苯甲酸的合成
如实施例七(2)条件和方法合成；
(3)2-(5-溴-3-吡啶基)-8-甲基-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮的合成
如实施例七(3)条件和方法合成；
(4)N-(2-(6-甲氧基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-溴吡啶-3-甲酰胺的合成
如实例七(4)条件和方法合成，区别在于加入0.45g的2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑，反应时间8h，产率：47％，mp：248-250℃。
实施例十一、化合物N-(2-(6-乙氧基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-溴吡啶-3-甲酰胺(化合物编号为k)的合成
(1)5-溴-3-吡啶甲酰氯的合成
如实施例七(1)条件和方法合成；
(2)2-(5-溴-3-吡啶甲酰胺基)-3-甲基苯甲酸的合成
如实施例七(2)条件和方法合成；
(3)2-(5-溴-3-吡啶基)-8-甲基-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮的合成
如实施例七(3)条件和方法合成；
(4)N-(2-(6-乙氧基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-溴吡啶-3-甲酰胺的合成
如实例七(4)条件和方法合成，区别在于加入0.48g的2-氨基-6-乙氧基苯并噻唑，反应时间7.5h，产率：49％，mp：243-245℃。
实施例十二、N-(2-(6-氯苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-溴吡啶-3-甲酰胺(化合物编号为l)的合成
(1)5-溴-3-吡啶甲酰氯的合成
如实施例七(1)条件和方法合成；
(2)2-(5-溴-3-吡啶甲酰胺基)-3-甲基苯甲酸的合成
如实施例七(2)条件和方法合成；
(3)2-(5-溴-3-吡啶基)-8-甲基-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮的合成
如实施例七(3)条件和方法合成；
(4)N-(2-(6-氯苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-溴吡啶-3-甲酰胺的合成
如实例八(4)条件和方法合成，区别在于加入0.40g的2-氨基-6-氯苯并噻唑，反应时间11h，产率：43％，mp：272-274℃。
实施例十三、化合物N-(2-(6-甲氧基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基)吡啶-4-甲酰胺(化合物编号为m)的合成：
(1)4-吡啶甲酰氯的合成
如实施例一(1)条件和方法合成，区别在于加入4-吡啶甲酸；
(2)2-(4-吡啶甲酰胺基)苯甲酸的合成
如实施例一(1)条件和方法合成，区别在于加入4-吡啶甲酰氯和2-氨基苯甲酸；
(3)2-(4-吡啶基)-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮的合成
如实施例一(1)条件和方法合成，区别在于加入2-(4-吡啶甲酰胺基)苯甲酸；
(4)N-(2-(6-甲氧基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基)吡啶-4-甲酰胺的合成
如实施例一(1)条件和方法合成，区别在于加入0.45g 2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑，反应时间6h，产率：35％，mp：257-259℃。
实施例十四、化合物N-(2-(6-乙氧基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基)吡啶-4-甲酰胺(化合物编号为n)的合成
(1)4-吡啶甲酰氯的合成
如实施例十三(1)条件和方法合成；
(2)2-(4-吡啶甲酰胺基)苯甲酸的合成
如实施例十三(2)条件和方法合成；
(3)2-(4-吡啶基)-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮的合成
如实施例十三(3)条件和方法合成；
(4)N-(2-(6-乙氧基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基)吡啶-4-甲酰胺的合成
如实施例十三(4)条件和方法合成，区别在于加入0.49g 2-氨基-6-乙氧基苯并噻唑，反应时间8h，产率：33％，mp：255-256℃。
实施例十五、化合物N-(2-(苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基)吡啶-4-甲酰胺(化合物编号为o)的合成
(1)4-吡啶甲酰氯的合成
如实施例十三(1)条件和方法合成；
(2)2-(4-吡啶甲酰胺基)苯甲酸的合成
如实施例十三(2)条件和方法合成；
(3)2-(4-吡啶基)-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮的合成
如实施例十三(3)条件和方法合成；
(4)N-(2-(苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基)吡啶-4-甲酰胺的合成
如实施例十三(4)条件和方法合成，区别在于加入0.38g 2-氨基苯并噻唑，反应时间9h，产率：36％，mp：271-272℃。
实施例十六、化合物N-(2-(6-甲基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基)吡啶-4-甲酰胺(化合物编号为p)的合成
(1)4-吡啶甲酰氯的合成
如实施例十三(1)条件和方法合成；
(2)2-(4-吡啶甲酰胺基)苯甲酸的合成
如实施例十三(2)条件和方法合成；
(3)2-(4-吡啶基)-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮的合成
如实施例十三(3)条件和方法合成；
(4)N-(2-(6-甲基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基)吡啶-4-甲酰胺的合成
如实施例十三(4)条件和方法合成，区别在于加入0.41g 2-氨基-6-甲基苯并噻唑，反应时间5h，产率：32％，mp：275-276℃。
实施例十七、化合物N-(2-(6-氟苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基)吡啶-4-甲酰胺(化合物编号为q)的合成
(1)4-吡啶甲酰氯的合成
如实施例十三(1)条件和方法合成；
(2)2-(4-吡啶甲酰胺基)苯甲酸的合成
如实施例十三(2)条件和方法合成；
(3)2-(4-吡啶基)-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮的合成
如实施例十三(3)条件和方法合成；
(4)N-(2-(6-氟苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基)吡啶-4-甲酰胺的合成
如实施例十三(4)条件和方法合成，区别在于加入0.42g 2-氨基-6-氟苯并噻唑，反应时间10h，产率：34％，mp：272-273℃。
实施例十八、化合物N-(2-(6-氯苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基)吡啶-4-甲酰胺(化合物编号为r)的合成
(1)4-吡啶甲酰氯的合成
如实施例十三(1)条件和方法合成；
(2)2-(4-吡啶甲酰胺基)苯甲酸的合成
如实施例十三(2)条件和方法合成；
(3)2-(4-吡啶基)-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮的合成
如实施例十三(3)条件和方法合成；
(4)N-(2-(6-氯苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基)吡啶-4-甲酰胺的合成
如实施例十三(4)条件和方法合成，区别在于加入0.43g 2-氨基-6-氯苯并噻唑，反应时间：6h，产率：35％，熔点：283-284℃。
实施例十九、化合物N-(2-(4-甲基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基)吡啶-4-甲酰胺(化合物编号为s)的合成
(1)4-吡啶甲酰氯的合成
如实施例十三(1)条件和方法合成；
(2)2-(4-吡啶甲酰胺基)苯甲酸的合成
如实施例十三(2)条件和方法合成；
(3)2-(4-吡啶基)-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮的合成
如实施例十三(3)条件和方法合成；
(4)N-(2-(4-甲基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基)吡啶-4-甲酰胺的合成
如实施例十三(4)条件和方法合成，区别在于加入0.41g 2-氨基-4-甲基苯并噻唑，反应时间：6h，产率：34％，熔点：286-287℃。
所合成部分化合物结构式如下：
部分合成的N-(2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基)取代吡啶甲酰胺的波谱数据如下所示。
化合物a：N-(2-(4-甲基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基)吡啶甲酰胺
白色晶体，收率45％，熔点：210-212℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：12.87(s，1H，NH)，11.03(s，1H，NH)，9.07(s，1H，Ph-H)，8.74(d，J＝4.6Hz，2H，Ph-H)，8.23(d，J＝6.9Hz，1H，Ph-H)，7.95(s，1H，Ph-H)，7.81(s，1H，Ph-H)，7.55(q，1H，Ph-H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H，Ph-H)，7.22(d，J＝6.9Hz，1H，Ph-H)，7.18(t，1H，Ph-H)，2.46(s，3H，CH3)，2.36(s，3H，CH3)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：164.0，152.9，148.9，135.7，133.6，130.8，130.6，127.2，124.3，124.1，119.7，20.9，18.5；IR(KBr)v：3043，2916，1854，1689，1674，1595，1539，1516，1477，1408，1352，1309，1263，1224，1197，941，721，702，682；Anal.calcd for C22H18N4O2S：C 65.65，H 4.51，N 13.92；Found C，65.31，H 4.27，N13.59.
化合物b：N-(2-(6-甲基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基)吡啶甲酰胺
白色晶体，收率48％，熔点：243-245℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：12.77(s，1H，NH)，11.19(s，1H，NH)，9.07(s，1H，Ph-H)，8.74(d，J＝5.2Hz，1H，Ph-H)，8.23(d，J＝7.5Hz，1H，Ph-H)，8.00(s，1H，Ph-H)，7.81(s，1H，Ph-H)，7.73(q，1H，Ph-H)，7.57-7.55(m，2H，Ph-H)，7.41(d，J＝8.1Hz，1H，Ph-H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H，Ph-H)，2.38(s，3H，CH3)，2.34(s，3H，CH3)；13CNMR(125MHz，DMSO-d6)δ：163.9，152.8，148.7，135.6，133.9，133.5，130.7，130.3，127.9，124.5，123.2，121.9，21.5，20.9；IR(KBr)v：3178，3053，2916，1693，1678，1643，1595，1550，1519，1444，1425，1340，1323，1265，1234，1193，952，941，845，827，798，721，702；Anal.calcd for C22H18N4O2S：C，65.65，H4.51，N 13.92；Found C，65.26，H 4.77，N 13.85.
化合物c：N-(2-(苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基)吡啶甲酰胺
淡黄色晶体，收率43％，熔点：222-224℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ： 12.90(s，1H，NH)，11.28(s，1H，NH)，9.08(s，1H，Ph-H)，8.74(d，J＝4.6Hz，1H，Ph-H)，8.25(d，J＝7.4Hz，1H，Ph-H)，7.95(d，J＝8.1Hz，1H，Ph-H)，7.82(s，1H，Ph-H)，7.69(d，J＝8.0Hz，1H，Ph-H)，7.56(q，1H，Ph-H)，7.42(d，J＝6.9Hz，2H，Ph-H)，7.29(t，1H，Ph-H)，2.31(s，3H，CH3)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：164.0，152.9，148.9，135.7，133.9，133.6，130.8，130.6，129.6，126.8，126.6，124.5，124.3，124.2，122.4，120.0，20.9；IR(KBr)v：3228，2918，1682，1654，1556，1521，1419，1267，1193，941，818，700；Anal.calcd forC21H16N4O2S：C，64.93，H 4.15，N 14.42；Found C，64.56，H 4.32，N 14.12.
化合物d：N-(2-(6-甲氧基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基)吡啶甲酰胺
淡黄色晶体，收率47％，熔点：244-246℃；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ：9.06(s，1H，Ph-H)，8.74(d，J＝4.6Hz，1H，Ph-H)，8.25(d，J＝7.4Hz，1H，Ph-H)，7.96(s，2H，Ph-H)，7.77(s，1H，Ph-H)，7.61-7.52(m，2H，Ph-H)，7.40(d，J＝7.6Hz，1H，Ph-H)，7.01(d，J＝7.2Hz，1H，Ph-H)，3.76(s，3H，OCH3)，2.34(s，3H，CH3)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：164.0，156.7，152.9，148.9，135.7，133.5，130.7，130.4，124.3，115.5，105.3，56.2，20.9；IR(KBr)v：3070，2949，1670，1645，1608，1597，1558，1519，1448，1431，1317，1292，1259，1224，1205，1180，1055，1028，950，825，771，711；Anal.calcd for C22H18N4O3S：C，63.14；H，4.34；N，13.39；Found C，62.85；H，4.25；N，13.54.
化合物e：N-(2-(6-乙氧基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基)吡啶甲酰胺
淡黄色晶体，收率46％，熔点：235-236℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：9.06(s，1H，Ph-H)，8.73(d，J＝4.6Hz，1H，Ph-H)，8.25(s，1H，Ph-H)，7.96(s，1H，Ph-H)，7.76(s，1H，Ph-H)，7.59-7.55(m，3H，Ph-H)，7.40(d，J＝8.6Hz，1H，Ph-H)，7.00(d，J＝10.3Hz，H，Ph-H)，4.01(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2)，2.46(s，3H，CH3)，1.30(t，J＝6.9Hz，3H，CH3)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：164.1，155.9，153.0，148.1，135.6，134.0，133.4，130.6，130.3，124.7，124.3，115.6，105.7，20.6，14.8；IR(KBr)v：3226，2980，2933，1670，1635，1606，1593，1558，1621，1473，1458，1315，1284，1278，1257，1226，1199，1060，818，705；Anal.calcd for C23H20N4O3S：C，63.87；H，4.66；N，12.95；Found C，63.53；H，4.52；N，12.62.
化合物f：N-(2-(6-氯苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基)吡啶甲酰胺
淡黄色晶体，收率48％，熔点：240-242℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：9.05(s，1H，Ph-H)，8.60(s，2H，Ph-H)，8.12(s，1H，Ph-H)，7.73(d，J＝20.0Hz，2H，Ph-H)，7.51-7.44(m，2H，Ph-H)，7.18(t，2H，Ph-H)，2.17(s，3H，CH3)；13CNMR(125MHz，DMSO-d6)δ：170.0，163.5，163.4，163.0，152.7，149.4，148.7，148.6，136.1，132.6，130.9，125.2，124.3，121.3，121.2，21.0；IR(KBr)v：3205， 3184，3126，2922，1697，1645，1593，1527，1471，1444，1423，1350，1222，1201，1028，952，840，829，800，771，698；Anal.calcd for C21H15ClN4O2S：C，59.64；H，3.58；N，13.25；Found C，59.26；H，3.53；N，13.02.
化合物g：N-(2-(6-甲基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-溴吡啶-3-甲酰胺
白色晶体，收率41％，熔点：247-249℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：12.70(s，1H，NH)，10.31(s，1H，NH)，7.85(s，1H，Ph-H)，7.75(s，1H，Ph-H)，7.64(d，J＝6.9Hz，1H，Ph-H)，7.60(d，J＝5.2Hz，2H，Ph-H)，7.54(d，J＝6.3Hz，1H，Ph-H)，7.37(d，J＝8.0Hz，1H，Ph-H)，7.32(s，1H，Ph-H)，7.23(d，J＝7.5Hz，1H，Ph-H)，2.41(s，3H，CH3)，2.32(s，3H，CH3)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：167.0，166.2，163.5，158.1，153.3，147.7，146.0，138.2，136.5，133.9，133.5，132.3，128.0，127.2，127.0，121.8，120.6，21.5，18.5；IR(KBr)v：3288，3078，1653，1556，1531，1506，1458，1303，1280，1024，925，856，808.Anal.calcd for C22H17BrN4O2S：C，54.89；H，3.56；N，11.64；Found C，54.48；H，3.53；N，12.02.
化合物h：N-(2-(4-甲基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-溴吡啶-3-甲酰胺
白色晶体，收率46％，熔点：253-255℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：9.09(s，1H，Ph-H)，8.91(s，1H，Ph-H)，8.48(s，1H，Ph-H)，7.77(d，J＝7.5Hz，1H，Ph-H)，7.67(d，J＝7.5Hz，1H，Ph-H)，7.52(d，J＝7.5Hz，1H，Ph-H)，7.37(t，1H，Ph-H)，7.23(d，J＝7.5Hz，1H，Ph-H)，7.18(t，1H，Ph-H)，2.51(s，3H，CH3)，2.33(s，3H，CH3)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：167.4，166.2，163.4，162.8，158.8，153.3，148.3，147.8，138.2，133.8，131.9，127.4，127.0，123.8，119.5，18.8，18.6；IR(KBr)v：3253，3051，2954，2918，1674，1645，1595，1533，1487，1462，1417，1377，1301，1249，1178，1022，958，854，742；Anal.calcd for Anal.calcdfor C22H17BrN4O2S：C，54.89；H，3.56；N，11.64；Found C，54.76；H，3.70；N，11.48.
化合物i：N-(2-(苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-溴吡啶-3-甲酰胺
白色晶体，收率40％，熔点：241-243℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：12.80(s，1H，NH)，10.34(s，1H，NH)，9.02(d，J＝10.0Hz，1H，Ph-H)，8.90(d，J＝9.7Hz，1H，Ph-H)，7.98(t，1H，Ph-H)，7.63(s，1H，Ph-H)，7.55(t，1H，Ph-H)，7.44(d，J＝7.5Hz，1H，Ph-H)，7.41(t，1H，Ph-H)，7.32(t，1H，Ph-H)，2.33(s，3H，CH3)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：167.1，167.0，163.7，153.3，153.2，147.7，138.2，131.9，127.2，127.0，126.6，124.0，122.2，121.0，120.6，114.9，18.3；IR(KBr)v：3280，3197，3076，3061，1676，1666，1651，1600，1583，1558，1531， 1487，1446，1417，1379，1303，854，815，750，721，686；Anal.calcd forC21H15BrN4O2S：C，53.97；H，3.24；N，11.99；Found C，53.57；H，3.53；N，12.30.
化合物j：N-(2-(6-甲氧基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-溴吡啶-3-甲酰胺
白色晶体，收率47％，熔点：248-250℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：12.64(s，1H，NH)，10.30(s，1H，NH)，9.01(s，1H，Ph-H)，8.90(s，1H，Ph-H)，8.46(s，1H，Ph-H)，7.65(d，J＝8.6Hz，1H，Ph-H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H，Ph-H)，7.55(t，2H，Ph-H)，7.38(t，1H，Ph-H)，7.22(s，1H，Ph-H)，7.03(d，J＝8.6Hz，1H，Ph-H)，3.81(s，3H，OCH3)，2.32(s，3H，CH3)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：166.9，163.5，156.7，153.3，147.7，138.2，136.5，134.3，133.8，133.3，133.2，132.3，132.1，127.2，127.1，121.6，120.6，118.6，115.4，113.4，106.0，105.2，56.1，18.5；IR(KBr)v：3282，3174，3165，3076，1666，1651，1610，1556，1531，1506，1487，1471，1435，1417，1303，1278，1265，1222，1058，1022，817，771，734，686；Anal.calcd for C22H17BrN4O3S：C，53.13；H，3.45；N，11.26；Found C，52.77；H，3.57；N，11.52.
化合物k：N-(2-(6-乙氧基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-溴吡啶-3-甲酰胺
白色晶体，收率49％，熔点：243-245℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：12.64(s，1H，NH)，10.29(s，1H，NH)，9.00(s，1H，Ph-H)，8.90(s，1H，Ph-H)，8.46(s，1H，Ph-H)，7.64(d，J＝8.6Hz，1H，Ph-H)，7.59(d，J＝7.5Hz，1H，Ph-H)，7.53(s，2H，Ph-H)，7.38(t，1H，Ph-H)，7.02(d，J＝9.2Hz，1H，Ph-H)，4.05(q，J＝6.9Hz，3H，OCH3)，2.32(s，3H，CH3)，1.35(t，J＝6.9Hz，3H，CH3)； 13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：166.9，163.5，155.9，153.3，147.7，138.2，136.5，134.3，133.8，133.3，132.3，132.0，127.2，121.6，120.6，115.8，106.7，105.8，64.1，18.5，15.2；IR(KBr)v：3278，3199，3076，1668，1645，1608，1558，1537，1463，1305，1263，1222，1058，815，686；Anal.calcd for C23H19BrlN4O3S：C，54.02；H，3.74；N，10.96；Found C，53.79；H，3.66；N，11.12.
化合物l：N-(2-(6-氯苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-溴吡啶-3-甲酰胺白色晶体，收率43％，熔点：272-274℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：12.88(s，1H，NH)，10.31(s，1H，NH)，8.99(s，1H，Ph-H)，8.90(s，1H，Ph-H)，8.44(s，1H，Ph-H)，7.74(s，1H，Ph-H)，7.59(s，1H，Ph-H)，7.54(s，2H，Ph-H)，7.45(s，1H，Ph-H)，7.38(s，1H，Ph-H)，2.32(s，3H，CH3)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：167.7，167.3，163.5，159.8，153.3，148.0，147.7，138.2，134.0，132.3，127.2，127.0，122.2，121.9，120.6，105.6，18.5；IR(KBr)v：3292，3196，3078，3061，1678，1651，1597，1556，1531，1446，1417，1301，1276，856，808， 694；Anal.calcd for C21H14BrClN4O2S：C，50.27；H，2.81；N，11.17；Found C，49.96；H，3.00；N，11.63.
化合物m：N-(2-(6-甲氧基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)吡啶-4-甲酰胺
浅黄色固体，收率为35％，熔点：257-259℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：12.85(s，1H，NH)，11.21(s，1H，NH)，8.82(d，J＝5.8Hz，2H，Ph-H)，7.87(s，2H，Ph-H)，7.65(t，2H，Ph-H)，7.59(d，J＝2.9Hz，1H，Ph-H)，7.35(t，1H，Ph-H)，7.06(dd，J＝2.3，2.3Hz，1H，Ph-H)，3.82(s，3H，OCH3)；13CNMR(125MHz，DMSO-d6)δ：164.0，156.6，151.1，142.1，133.0，130.2，124.9，121.8，115.4，105.4，104.0，56.2，40.4，40.2，39.9.15.3；IR(K Br)v：3562，3456，3415，3379，1676，1589，1548，1487，1442，1427，1348，1301，1259，1213，1149，1056，918，877，821，756，702，690；Anal.calcd for C21H16N4O3S：C，62.36；H，3.99；N，13.85；Found C，62.68；H，3.84；N，13.73.
化合物n：N-(2-(6-乙氧基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)吡啶-4-甲酰胺
浅黄色固体，收率33％，熔点：255-256℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：12.82(s，1H，NH)，11.21(s，1H，NH)，8.83(d，J＝5.8Hz，2H，Ph-H)，8.10(m，2H，Ph-H)，7.85(d，J＝5.2Hz，2H，Ph-H)，7.67-7.64(m，2H，Ph-H)，7.57(d，J＝2.3Hz，1H，Ph-H)，7.35(t，1H，Ph-H)，7.04(dd，J＝2.3，2.3Hz，1H，Ph-H)，4.07(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2)，1.36(t，J＝6.9Hz，3H，CH3)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：164.1，156.0，151.1，142.1，133.2，125.0，124.9，121.7，116.0，64.1，39.9，15.2；IR(KBr)v：3051，2974，2860，1681，1591，1496，1442，1425，1408，1340，1265，1253，1205，1147，1109，1062，1037，1006，912，862，842，756，709，638；Anal.calcd for C22H18N4O3S：C，63.14；H，4.34；N，13.39；Found C，63.33；H，4.70；N，13.51.
化合物o：N-(2-(苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)吡啶-4-甲酰胺
浅黄色固体，收率36％，熔点：271-272℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：12.94(s，1H，NH)，11.16(s，1H，NH)，8.82(s，2H，Ph-H)，8.00(d，J＝7.4Hz，2H，Ph-H)，7.85(s，2H，Ph-H)，7.75(s，1H，Ph-H)，7.66(t，1H，Ph-H)，7.47(t，1H，Ph-H)，7.35(q，2H，Ph-H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：164.1，162.9，151.1，151.0，142.1，133.2，126.8，125.0，124.9，124.3，122.5，122.4，121.8；IR(KBr)v：3047，2858，2744，1681，1593，1548，1498，1473，1460，1417，1307，1284，1219，1157，1058，1007，918，845，748，688，640；Anal.calcd forC20H14N4O2S：C，64.16；H，3.77；N，14.96；Found C，64.09；H，3.80；N，15.00.
化合物p：N-(2-(6-甲基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)吡啶-4-甲酰胺
浅黄色固体，收率32％，熔点：275-276℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：12.90(s，1H，NH)，11.17(s，1H，NH)，8.84(s，2H，Ph-H)，7.86(s，2H，Ph-H)， 7.79(s，1H，Ph-H)，7.64(d，J＝8.0Hz，2H，Ph-H)，7.64(d，J＝8.0Hz，2H，Ph-H)，7.35-7.27(m，2H，Ph-H)，2.43(s，3H，CH3)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：164.1，151.1，142.1，133.7，133.2，128.1，124.9，121.8，21.5；IR(KBr)v：3041，3020，2918，2856，1681，1593，1543，1496，1446，1429，1355，1303，1284，1257，1157，1060，1004，921，846，800，752，688，677，663；Anal.calcd for C21H16N4O2S：C，64.93；H，4.15；N，14.42；Found C，64.72；H，4.21；N，13.99.
化合物q：N-(2-(6-氟苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)吡啶-4-甲酰胺
浅黄色固体，收率34％，熔点：272-273℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：12.99(s，1H，NH)，11.11(s，1H，NH)，8.82(s，2H，Ph-H)，7.92(dd，J＝2.9，2.9Hz，3H，Ph-H)，7.84(d，J＝5.2Hz，2H，Ph-H)，7.77(s，1H，Ph-H)，7.66(t，1H，Ph-H)，7.38-7.30(m，2H，Ph-H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：164.2，160.2，158.3，151.1，142.0，133.2，130.1，125.1，121.8，114.9，114.8，108.9，108.6；IR(KBr)v：3041，3022，2758，2665，1680，1598，1560，1500，1448，1361，1307，1249，1195，1157，1008，929，904，883，850，808，754，677；Anal.calcd forC20H13FN4O2S：C，61.22；H，3.34；N，14.28；Found C，61.08；H，3.38；N，14.38.
化合物r：N-(2-(6-氯苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)吡啶-4-甲酰胺
浅黄色固体，收率35％，熔点：283-284℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：13.08(s，1H，NH)，11.19(s，1H，NH)，8.82(d，J＝5.3Hz，2H，Ph-H)，8.15(d，J＝1.8Hz，1H，Ph-H)，8.02(s，1H，Ph-H)，7.94(s，1H，Ph-H)，7.84(d，J＝5.2Hz，2H，Ph-H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H，Ph-H)，7.67(t，1H，Ph-H)，7.48(dd，J＝2.3，2.3Hz，1H，Ph-H)，7.37(t，1H，Ph-H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：164.2，162.8，151.1，144.5，142.0，137.6，133.2，130.1，128.2，127.1，125.1，123.8，122.1，121.8；IR(KBr)v：3105，1685，1618，1587，1573，1548，1496，1452，1433，1342，1330，1282，1261，1224，1159，1136，1097，1060，1006，916，842，750，698，640；Anal.calcd for C20H13ClN4O2S：C，58.75；H，3.20；N，13.70；Found C，58.46；H，3.37；N，13.53.
化合物s：N-(2-(4-甲基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)吡啶-4-甲酰胺
浅黄色固体，收率34％，熔点：286-287℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：13.04(s，1H，NH)，8.86(d，J＝4.6Hz，2H，Ph-H)，8.13(s，4H，Ph-H)，7.72(s，1H，Ph-H)，7.58(s，1H，Ph-H)，7.21(t，3H，Ph-H)，2.50(s，3H，CH3)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：169.6，163.3，151.0，142.3，132.0，131.8，130.9，128.8，126.1，125.5，123.7，122.3，121.6，119.0，18.9；IR(KBr)v：3169，3051，2976，2920，1689，1653，1589，1531，1457，1406，1350，1300，1261，1220，1180，1062，999，920，848，754，692，665；Anal.calcd for C21H16N4O2S：C，64.93；H，4.15；N， 14.42；Found C，64.61；H，4.29；N，14.43.
实施例二十、化合物对三种癌细胞的体外增殖抑制活性测试方法
将96孔板的上、下行用灭菌二次水封边，每孔200μL。取对数生长期细胞，常规消化后，重悬于含10％FBS的RPMI 1640或DMDM培养基中，以2×104个/mL的终浓度接种于96孔培养板，每孔100μL，最右侧一列为空白对照组，加无细胞的有血清RPMI 1640培养基。置于37℃、5％CO2的饱和湿度培养箱中培养24h使细胞贴壁。吸掉培养基，加入含不同药物浓度的有血清培养基，每孔200μL，注意培养基中DMSO终浓度不能超过0.1％，空白对照组每孔加200μL完全培养基。分别处理实验要求时间，去除上清，加100μL/well浓度0.5mg/mL的MTT。培养4h后再补加100μL/well的10％的SDS。37℃下10h使结晶物充分溶解后取出，微震荡5min，放置室温下30min，在A595波长下测OD值，并计算细胞活性、抑制率和P值。
以药物浓度或处理时间为横轴，OD值或者抑制率为纵轴，绘制曲线。每样本浓度重复六个孔，每个实验重复三次，取平均值为最终结果。
实验结果以SPSS软件进行方差分析，p＜0.05时为差异显著，p＜0.01时为差异极显著。
细胞增殖的抑制率计算公式如下：
表1吡啶双酰胺衍生物对三种肿瘤细胞的抑制率
从表1可以看出，在浓度为1μM和10μM时化合物i对人乳腺癌细胞株(Bcap-37)癌细胞的抑制活性较好，抑制率分别为65.0和67.2％；在浓度为10μM时化合物i对人前列腺癌细胞株(PC-3)癌细胞的抑制活性较好，抑制率为69.3％，优于对照药剂阿霉素(adm)。
本发明实施例辅以说明本发明的技术方案，但实施例的内容并不局限于此。
Claims (5)
1.N-(2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)吡啶甲酰胺类衍生物，其化合物结构通式如下：
其中R1为氢；邻，间，对位单取代卤原子；C1-6烷基；C1-6烷氧基；
R2为氢；单取代卤原子；C1-6烷基；C1-6烷氧基；
R3为氢；单取代卤原子；C1-6烷基；C1-6烷氧基；
X为3位、4位上的氮原子。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述化合物如下所示：
化合物a：
N-(2-(4-甲基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基)吡啶甲酰胺
化合物b：
N-(2-(6-甲基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基)吡啶甲酰胺
化合物c：
N-(2-(苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基)吡啶甲酰胺
化合物d：
N-(2-(6-甲氧基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基)吡啶甲酰胺
化合物e：
N-(2-(6-乙氧基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基吡啶甲酰胺
化合物f：
N-(2-(6-氯苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基)吡啶甲酰胺
化合物g：
N-(2-(6-甲基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-溴吡啶-3-甲酰胺
化合物h：
N-(2-(4-甲基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-溴吡啶-3-甲酰胺
化合物i：
N-(2-(苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-溴吡啶-3-甲酰胺
化合物j：
N-(2-(6-甲氧基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-溴吡啶-3-甲酰胺
化合物k：
N-(2-(6-乙氧基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-溴吡啶-3-甲酰胺
化合物l：
N-(2-(6-氯苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-溴吡啶-3-甲酰胺
化合物m：
N-(2-(6-甲氧基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)吡啶-4-甲酰胺
化合物n：
N-(2-(6-乙氧基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)吡啶-4-甲酰胺
化合物o：
N-(2-(苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)吡啶-4-甲酰胺
化合物p：
N-(2-(6-甲基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)吡啶-4-甲酰胺
化合物q：
N-(2-(6-氟苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)吡啶-4-甲酰胺
化合物r：
N-(2-(6-氯苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)吡啶-4-甲酰胺
化合物s：
N-(2-(4-甲基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)吡啶-4-甲酰胺
3.根据权利要求1或2所述的化合物在制备抗癌药物中的应用。
4.根据权利要求1所述的N-(2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)吡啶甲酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于通式(I)化合物的制备方法是以取代吡啶甲酸、取代邻氨基苯甲酸、取代苯并噻唑氨、二氯亚砜和醋酸酐为原料，经过氯化、酰化、环化和开环四步反应合成，其合成路线为：
5.根据权利要求4所述的N-(2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)吡啶甲酰胺类衍生物的制备方法，其特征是四步合成，合成方法为第一步：取代吡啶酰氯的制备，取一定量的取代吡啶甲酸于100mL的三口瓶中(带温度计、干燥管和尾气吸收装置)，然后向其中加入二氯亚砜，加热回流数小时，反应完全，TLC跟踪，反应完全，蒸出过量的二氯亚砜，得产物；第二步：2-取代吡啶甲酰胺基苯甲酸的制备，取一定量的2-氨基-取代苯甲酸于250mL的三口瓶中，然后向反应瓶中加入二氯甲烷，然后向其中加入三乙胺溶液，直到溶液澄清，然后将已制备好的酰氯用二氯甲烷稀释之后，逐滴滴入到反应液中，常温搅拌，反应体系中析出大量固体，TLC跟踪，反应完全，抽滤得固体，水洗，二氯甲烷洗，然后将滤液脱溶得固体，水洗，抽滤得固体，将两份固体合并得产物；第三步：苯并噁嗪酮的制备，取一定量的酰胺酸于100mL的三口瓶中，向其中加入适量的醋酸酐于三口瓶中，加热回流数小时，静置，冷却析出固体，抽滤，水洗，得产物；第四步：2-取代吡啶甲酰胺基-N-(苯并[d]噻唑-2基)取代苯甲酰胺的制备，向100mL的三口瓶中加入适量的苯并噁嗪酮，然后向其中加入乙腈，搅拌使其溶解，然后向反应体系中加入碳酸钾(烘干)和苯并噻唑氨，加热回流，TLC跟踪，反应完全，过滤，脱溶，DMF和水重结晶，抽滤，得最终产物。
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2012
- 2012-01-12 CN CN2012100083378A patent/CN102603729A/zh active Pending
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| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
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Application publication date: 20120725 |