KR100904101B1 - 치환된 벤조산 아미드 및 혈관생성 억제에 대한 그의 용도 - Google Patents

치환된 벤조산 아미드 및 혈관생성 억제에 대한 그의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR100904101B1
KR100904101B1 KR1020027014257A KR20027014257A KR100904101B1 KR 100904101 B1 KR100904101 B1 KR 100904101B1 KR 1020027014257 A KR1020027014257 A KR 1020027014257A KR 20027014257 A KR20027014257 A KR 20027014257A KR 100904101 B1 KR100904101 B1 KR 100904101B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
group
halogen
hydrogen
positions
Prior art date
Application number
KR1020027014257A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20020093946A (ko
Inventor
안드레아스 후트
디에터 사이델만
칼-하인츠 티에라우흐
Original Assignee
바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 filed Critical 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트
Publication of KR20020093946A publication Critical patent/KR20020093946A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100904101B1 publication Critical patent/KR100904101B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 치환된 벤조산 아미드 및 지속적 혈관생성에 의해 유발되는 질병을 치료하기 위한 제약 제제로서의 그의 용도, 및 본 발명의 벤조산 아미드를 제조하기 위한 그의 중간체 생성물에 관한 것이다.
Figure 112002034917572-pct00032
벤조산 아미드, 지속적 혈관생성, 타이로신 키나아제 억제제

Description

치환된 벤조산 아미드 및 혈관생성 억제에 대한 그의 용도{SUBSTITUTED BENZOIC ACID AMIDES AND USE THEREOF FOR THE INHIBITION OF ANGIOGENESIS}
본 발명은 치환된 벤조산 아미드 및 지속적 혈관생성 (persistent angiogenesis)에 의해 유발되는 질병을 치료하기 위한 제약 제제로서의 그의 용도 및 벤조산 아미드의 생산을 위한 그의 중간체 생성물에 관한 것이다.
지속적 혈관 생성은 다양한 질병, 예를 들면 건선; 류마티스 관절염과 같은 관절염, 혈관종, 혈관 섬유종; 안 질환, 예를 들면, 당뇨병성 망막병증, 신생혈관 녹내장; 신 질환, 예를 들면 사구체신염, 당뇨병성 신병증, 악성 신경화증, 혈전성 미세혈관병성 증후군, 이식 거부반응 및 사구체병증; 섬유성 질환, 예를 들면 간 경변증, 혈관간세포 증식성 질환 및 동맥경화의 원인이 될 수 있거나 이러한 질병을 악화시킬 수 있다.
VEGF 수용체 (VEGF = 혈관 내피세포 증식 인자)의 직접 또는 간접 억제는 이러한 질병 및 다른 VEGF-유발 병적 혈관생성 및 혈관의 투과성 상태, 예를 들면 종양 혈관신생을 치료하기 위하여 사용될 수 있다. 예를 들면, 종양의 증식은 VEGF에 대한 가용성 수용체 및 항체에 의해 억제될 수 있다.
지속적 혈관생성은 VEGF 수용체를 통해 VEGF 인자에 의해 유발된다. VEGF가 이 작용을 나타내기 위해서는, VEGF가 수용체에 결합하고 타이로신 인산화가 유도 되어야 한다.
본원에 청구된 화합물의 먼 유도체 만이 칼페인 억제제 (WO 9823581, WO 9825883), 포스포리파제 A2 억제제 (WO 9700583), 프로스타글란딘 D2 길항제 (WO 9700853), 뉴로키닌 A 길항제 (WO 9516682), 신경안정제 (US 3892752) 또는 식욕억제제 (FR 1600541)로 기재되어 있다.
VEGF와 관련된 이 공지 화합물의 작용은 이전에 기재된 바 없다.
본원에서는 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 이성질체 및 염이 타이로신 인산화 또는 지속적 혈관생성을 중단시키고 그럼으로써 종양의 성장 및 증식을 막는다는 것이 밝혀졌다.
Figure 112002034917572-pct00001
여기서 A는 =NR7기를 나타내고,
W는 산소, 황, 두 개의 수소 원자 또는 =NR8기를 나타내고,
Z는 결합, =NR10기 또는 =N-을 나타내거나, 분지 또는 비분지 C1-12-알킬 또는 다음의 기를 나타내고
Figure 112002034917572-pct00002
여기서 m, n 및 o는 0-3을 나타내고,
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf는 서로 독립적으로 수소, 불소, C1-4-알킬 또는 =NR10기을 나타내고(나타내거나), Ra 및(또는) Rb는 Rc 및(또는) Rd와 결합을 형성할 수 있거나 Rc는 Re 및(또는) Rf와 결합을 형성할 수 있거나, Ra-R f 라디칼 중 2 개 이하는 각각 3개 이하의 탄소 원자를 갖는 가교를 폐환시켜 R1 또는 R7을 형성할 수 있고,
R1은 1 이상의 위치에 할로겐 또는 C1-6-알킬로 선택적으로 치환된 분지 또는 비분지 C1-6-알킬, C2-12-알케닐 또는 C3-12-알키닐을 나타내거나; 또는 1 이상의 위치에 할로겐 또는 C1-6-알킬로 선택적으로 치환된 C3-10-시클로알킬 또는 C3-10 -시클로알케닐을 나타내거나; 또는 비치환되거나 1 이상의 위치에 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 또는 1 이상의 위치에 할로겐으로 치환된 C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시로 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고,
R2 및 R3는 수소, OH 기 또는 XR11기를 나타내고,
X는 C2-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐을 나타내고,
R11은 비치환되거나 1 이상의 위치에 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 또는 히드록시로 선택적으로 치환된 모노시클릭 아릴, 바이시클릭 아릴 또는 헤테로아릴을 의미하고,
R4, R5 및 R6 은 수소, 할로겐, 또는 C1-6-알콕시, 비치환되거나 1 이상의 위치에 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬 또는 C1-6-카르복시알킬을 나타내거나, 또는 R4 및 R5가 함께
Figure 112002034917572-pct00003
기를 형성하고
R7은 수소 또는 C1-6-알킬을 나타내거나, Z의 Ra-Rf와 함께 또는 R1으로의, 3 개 이하의 고리 원자를 갖는 가교를 형성하고,
R8 및 R10은 수소 또는 C1-6-알킬을 나타내고, 여기서 R2 및 R3은 동시는 아니지만 수소를 나타내고, R2가 OH 기를 나타낸다면, R3는 수소가 아니고, R3가 OH 기를 나타낸다면, R2는 수소가 아니고, R1은 티아졸이 아니어야 한다.
R7이 R1으로의 가교를 형성한다면, R1이 접합된 헤테로시클릭 화합물이 생성 된다. 예를 들면, 다음과 같다:
Figure 112002034917572-pct00004
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf가 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬을 나타내면, Z는 알킬 사슬을 형성한다.
Ra 및(또는) Rb가 Rc 및(또는) Rd와 결합을 형성하거나 Rc 및(또는) Rd가 Re 및(또는) Rf와 결합을 형성하면, Z는 알케닐 또는 알키닐 사슬을 나타낸다.
Ra-Rf 가 그 자체로 가교를 형성하면, Z는 시클로알킬 또는 시클로알케닐기를 나타낸다.
2 이하의 Ra-Rf 라디칼이 R1을 형성하는 3 개 이하의 탄소 원자와 가교를 형성하면, Z는 R1과 함께 벤조축합 또는 헤테로아릴 축합된 (Ar) 시클로알킬이다.
예를 들면, 다음과 같다:
Figure 112002034917572-pct00005
Ra-Rf 라디칼 중 하나가 R7로의 가교를 폐환시키면, 하나의 기에 의해 R 1으로부터 분리될 수 있는 질소 헤테로시클릭 화합물이 형성된다.
예를 들면, 다음과 같다:
Figure 112002034917572-pct00006
알킬은 각 경우 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 또는 헥실로서 정의되고, 여기서 C1-4-알킬 라디칼이 바람직하다.
시클로알킬은 각 경우 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 또는 시클로데실로 정의된다.
시클로알케닐은 각 경우 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐, 시클로노네닐 또는 시클로데세닐로 정의되고, 여기서 연결은 이중 결합 및 단일 결합 모두에서 이루어질 수 있다.
할로겐은 각 경우 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로 정의된다.
알케닐 및 알키닐 치환체는 각 경우 직쇄 또는 분지쇄이고, 2-6 개, 바람직하게는 2-4 개의 C 원자를 포함한다. 예를 들면, 다음 라디칼을 들 수 있다: 비닐, 프로펜-1-일, 프로펜-2-일, 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 2-메틸-프로프-2-엔-1-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-1-엔-3-일, 에티닐, 프로프-1-인-1-일, 부트-1-인-1-일, 부트-2-인-1-일, 부트-3-엔-1-일, 및 알릴.
아릴 라디칼은 각 경우 6-12 개의 탄소 원자를 갖고, 예를 들면, 나프틸, 바이페닐, 특히 페닐이다.
헤테로아릴 라디칼은 각 경우 벤조 축합될 수 있다. 예를 들면, 5-원 헤테로방향족 화합물로서, 티오펜, 푸란, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸 및 이들의 벤조 유도체를 들 수 있고, 6-원 헤테로 방향족 화합물로서, 피리딘, 피리미딘, 트리아진, 퀴놀린, 이소퀴놀린 및 이들의 벤조 유도체를 들 수 있다.
아릴 라디칼 및 헤테로아릴 라디칼은 각 경우 1, 2 또는 3 위치에 같거나 다르게 할로겐, C1-4-알콕시, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, SOqR5 또는 C1-4알킬로 치환될 수 있고, 여기서 q는 0-2를 나타낸다.
산 기가 포함된다면, 생리학적으로 허용가능한 유기 및 무기 염기의 염, 예를 들면 쉽게 녹는 알칼리 및 알칼리-토 금속 염 및 N-메틸-글루카민, 디메틸-글루카민, 에틸-글루카민, 라이신, 1,6-헥사디아민, 에탄올아민, 글루코스아민, 사르코신, 세리놀, 트리스-히드록시-메틸-아미노-메탄, 아미노프로판디올, 소바크 (Sovak) 염기, 및 1-아미노-2,3,4-부탄트리올이 염으로서 적당하다.
염기성 기가 포함된다면, 생리학적으로 허용 가능한 유기 및 무기 산의 염, 예를 들면 염산, 황산, 인산, 시트르산, 타르타르산, 푸마르산의 염이 적당하다.
화학식 I의 화합물 중에서
A가 =NR7을 나타내고,
W가 산소, 황 또는 두 개의 수소 원자를 나타내고,
Z가 결합, =NR10 기 또는 분지 또는 비분지 C1-12-알킬을 나타내고,
R1은 1 이상의 위치에 할로겐 또는 C1-6-알킬로 선택적으로 치환되는 분지 또는 비분지 C1-6-알킬을 나타내거나; 또는 1 이상의 위치에 할로겐, C1-6-알킬로 선택적으로 치환된 C3-10-시클로알킬을 나타내거나; 또는 비치환되거나 1 이상의 위치에 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-알콕시 또는 1 이상의 위치에 할로겐으로 치환된 C1-6 -알킬 또는 C1-6-알콕시로 선택적으로 치환된 페닐, 피리딜, 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다닐, 테트랄리닐, 인돌릴, 티에닐, 인다졸릴 또는 벤조티아졸릴을 나타내고,
R2 및 R3은 수소, OH 기 또는 XR11 기를 나타내고,
X는 C2-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐을 나타내고
R11은 비치환되거나 1 이상의 위치에 할로겐, C1-6-알콕시 또는 히드록시로 선택적으로 치환된 페닐, 피리미디닐 또는 피리딜을 의미하고,
R4, R5, R6 및 R7은 수소를 나타내고,
R8 및 R10은 수소 또는 C1-6-알킬을 나타내고, 여기서 R2 및 R3은 동시는 아니지만 수소를 나타내고, R2가 OH 기를 나타내면, R3은 수소가 아니고, R3이 OH 기를 나타내면, R2는 수소가 아닌 화합물 및 이들의 이성질체 및 염이 특히 효과적이라는 것이 입증되었다.
화학식 I의 화합물 중에서
A가 =NR7을 나타내고,
W가 산소 또는 1 또는 2 개의 수소 원자를 나타내고,
Z가 결합, =NR10기 또는 분지 또는 비분지 C1-12-알킬을 나타내고,
R1은 분지 또는 비분지 C1-6-알킬을 나타내거나; 1 이상의 위치에 할로겐 또는 C1-6-알킬로 선택적으로 치환된 C3-10-시클로알킬을 나타내거나; 비치환되거나 1 이상의 위치에 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-알콕시 또는 1 이상의 위치에 할로겐으로 치환된 C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시로 선택적으로 치환된 페닐, 피리딜, 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인데닐, 테트랄리닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조티아졸릴 또는 티에닐을 나타내고,
R2 및 R3는 수소, OH 기 또는 XR11기를 나타내고,
X는 C2-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐을 나타내고,
R11은 비치환되거나 1 이상의 위치에 할로겐, C1-6-알콕시 또는 히드록시로 선택적으로 치환된 페닐, 피리미디닐 또는 피리딜을 나타내고
R4, R5, R6 및 R7은 수소를 나타내고,
R8 및 R10은 수소 또는 C1-6-알킬을 나타내고, 여기서 R2 및 R3은 동시는 아니지만 수소를 나타내고, R2가 OH 기를 나타내면, R3은 수소가 아니고, R3이 OH 기를 나타내면, R2는 수소가 아닌 화합물 및 이들의 이성질체 및 염이 특히 더욱 효과적이라는 것이 밝혀졌다.
본 발명에 따른 화합물은 인산화를 억제하고, 즉 특정 타이로신 키나아제를 선택적으로 억제할 수 있고, 그럼으로써 지속적 혈관생성을 중단시킬 수 있다. 따라서, 예를 들면 종양의 성장 및 증식을 억제한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 또한 가능한 토토머 형태를 포함하고 E- 또는 Z-이성질체, 또는 키랄 중심이 존재한다면, 라세미체 및 거울상이성질체를 또한 포함한다.
화학식 I의 화합물 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염은 VEGF 수용체의 인산화에 대한 그의 억제 활성에 기초하여 제약 제제로서 사용될 수 있다. 그의 활 성 프로파일에 기초하여, 본 발명에 따른 화합물은 지속적 혈관생성에 의해 유발되는 질병을 치료하기에 적합하다.
화학식 I의 화합물이 타이로신 키나아제 KDR 및 FLT의 억제제로서 확인되었으므로, 이들은 VEGF 수용체를 통하여 유발되는 지속적 혈관생성 또는 혈관 투과성 증가에 의해 유발되는 질병을 치료하는데 특히 적합하다.
본 발명의 대상은 또한 타이로신 키나아제 KDR 및 FLT의 억제제로서, 본 발명에 따른 화합물의 용도이다.
따라서 본 발명의 대상은 또한 종양을 치료하기 위한 제약 제제 또는 이들의 용도이다.
본 발명에 따른 화합물은 단독으로 또는 조성물로 건선; 류마티스 관절염과 같은 관절염, 혈관종, 혈관 섬유종; 안 질환, 예를 들면, 당뇨병성 망막병증, 신생혈관 녹내장; 신 질환, 예를 들면 사구체신염, 당뇨병성 신병증, 악성 신경화증, 혈전성 미세혈관병성 증후군, 이식 거부반응 및 사구체병증; 섬유성 질환, 예를 들면 간 경변증, 혈관간세포 증식성 질환, 동맥경화 및 신경 조직 손상을 치료하기 위한 제약 제제로서 사용될 수 있다.
신경 조직 손상을 치료하는데 있어서, 손상 부위에 신속한 반흔 형성이 본 발명에 따른 화합물로 방지될 수 있는데, 즉, 축삭이 재연결되기 전 반흔 형성이 발생하는 것을 막는다. 따라서 신경 구성물질의 재구축이 용이하게 된다.
또한 본 발명에 따른 화합물에 의해 환자에게서 복수의 형성이 억제될 수 있다. VEGF-유도 부종도 또한 억제될 수 있다.
이러한 제약 제제, 그의 조성물 및 용도도 또한 본 발명의 대상이다.
따라서 본 발명은 종양, 건선; 류마티스 관절염과 같은 관절염, 혈관종, 혈관 섬유종; 안 질환, 예를 들면, 당뇨병성 망막병증, 신생혈관 녹내장; 신 질환, 예를 들면 사구체신염, 당뇨병성 신병증, 악성 신경화증, 혈전성 미세혈관병성 증후군, 이식 거부반응 및 사구체병증; 섬유성 질환, 예를 들면 간 경변증, 혈관간세포 증식성 질환, 동맥경화 및 신경 조직 손상을 치료하기 위한 제약 제제를 생산하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물을 제약 제제로서 사용하기 위하여, 경구 또는 비경구 투여를 위한 활성 성분 이외에 적합한 약제학적 유기 또는 무기 불활성 담체 물질, 예를 들면, 물, 젤라틴, 아라비아 고무, 락토스, 전분, 스테아린산 마그네슘, 탈크, 식물성 오일, 폴리알킬렌 글리콜 등을 제약 제제의 형태 내에 함유한다. 제약 제제는 고체 형태, 예를 들면, 정제, 코팅된 정제, 좌제, 캡슐, 또는 액체 형태, 예를 들면 용액, 현탁액 또는 유액의 형태로 존재할 수 있다. 이들은 또한 선택적으로 보조제, 예를 들면 보존제, 안정제, 습윤제 또는 유화제, 삼투압 조절을 위한 염 또는 완충액을 포함한다.
비경구 투여, 특히 주사 용액 또는 현탁액을 위해서는 폴리히드록시에톡실화 피마자유 중의 활성 성분의 수용액이 특히 적합하다.
담체 시스템으로서, 계면 활성 보조제, 예를 들면 담즙산의 염 또는 동물성 또는 식물성 인지질, 또는 이들의 혼합물 및 리포좀 또는 이들의 구성 성분을 사용할 수 있다.
경구 투여를 위해서는, 특히 탈크 및(또는) 탄화수소 담체 또는 결합제, 예를 들면 락토스, 옥수수 전분 또는 감자 전분을 포함하는 정제, 코팅된 정제 또는 캡슐이 적합하다. 액체 형태, 예를 들면 선택적으로 감미제가 첨가된 즙으로 투여할 수도 있다.
활성 성분의 용량은 투여 방법, 환자의 연령 및 체중, 치료하려는 질병의 유형 및 심각성 및 유사 인자에 따라 변경될 수 있다. 1일 용량은 0.5-1000 mg, 바람직하게는 50-200 mg이고, 여기서 용량은 1일 용량을 한 번 투여하는 일회 투약으로 또는 2회 이상으로 분할해서 투여할 수 있다.
조제를 위한 상기 조성물 및 제형도 또한 본 발명의 대상이다.
본 발명에 따른 화합물의 생산은 당해 기술분야에서 공지인 방법에 따라 수행된다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 다음과 같은 방법으로 얻어진다.
a) 화학식 II의 화합물에서,
<화학식 II>
Figure 112002034917572-pct00007
(여기서 R4 내지 R6은 상기한 의미를 갖고, A는 할로겐 또는 OR11이고, 여기서 R11은 수소, C1-4-알킬 또는 C1-4-아실을 의미하고, R2'및 R 3'은 수소, 알데히드, 할로겐 또는 OH, O-트리플레이트, O-토실레이트 또는 O-메실레이트를 의미함)
먼저 R2' 또는 R3'를 알케닐 또는 알키닐로 전환시키고, 선택적으로 상응하는 알칸으로 포화시키고, 그 후 COA를 아미드로 전환시키거나, 또는
b) 화학식 III의 화합물을 아실화하고,
<화학식 III>
Figure 112002034917572-pct00008
(여기서 R4 내지 R6은 상기한 의미를 갖고, T는 보호기를 의미함)
그 후, 선택적으로 케토기를 알콜 또는 알칸으로 환원하고, 보호기를 제거하고, 아민을 니트릴로 전환시키고, 니트릴을 비누화시키고 아미드로 전환시킨다.
단계의 순서는 모든 경우에 상호 변경될 수 있다.
아미드 형성은 문헌에 공지된 방법에 따라 수행한다.
아미드 형성을 위해서는, 상응하는 에스테르로부터 출발하는 것이 가능하다. 에스테르는 문헌 [J. Org. Chem. 1995, 8414]에 따라 0℃ 내지 용매의 비등점 이하의 온도에서 톨루엔과 같은 용매 중에서 알루미늄 트리메틸 및 상응하는 아민과 반응시킨다. 분자가 두 개의 에스테르 기를 함유한다면, 둘다 동일한 아미드로 전환시킨다.
에스테르 대신 니트릴을 사용할 때, 유사한 조건 하에서 아미딘이 얻어진다.
그러나, 아미드 형성을 위해서는, 펩티드 화학에서 공지인 모든 방법도 또한 사용할 수 있다. 예를 들면, 상응하는 산을, 예를 들면, 히드록시벤조트리아졸 및 카르보디이미드, 예를 들면 디이소프로필카르보디이미드를 사용하거나, 미리 제조된 시약, 예를 들면, HATU (Chem. Comm. 1994, 201) 또는 BTU를 사용하여 얻을 수 있는 활성화된 산 유도체를 경유하여, 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 극성 용매 중의 아민과, 0℃ 내지 용매의 비등점 사이의 온도, 바람직하게는 80℃에서 반응시킬 수 있다. 아미드 형성을 위해서는, 혼성 산무수물, 이미다졸리드 또는 아지드를 사용하는 공정도 사용할 수 있다.
상응하는 페놀을 삼염화붕소와 같은 프리델-크래프트 촉매의 존재 하에서, 예를 들면 톨루엔과 같은 용매 중에서, 0℃ 내지 용매의 비등점 사이의 온도에서 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트와 반응시키면 살리실아미드가 얻어진다.
분자 내에 다양한 아미드기를 도입하려면, 예를 들면 첫번째 아미드기의 생성 후 두번째 에스테르기를 분자 내에 도입시키고 아미드화시키거나, 또는 하나의 기가 에스테르로 존재하고 다른 기가 산으로 존재하는 분자에서 다양한 방법에 따라 순차적으로 두 기를 아미드화시킨다.
티오아미드는 문헌 [Bull Soc. Chim. Belg. 87, 229, 1978]의 방법에 따라 디포스파디티안과의 반응에 의해 또는 피리딘과 같은 용매 중에서 또는 용매 없이 0℃ 내지 200℃의 온도에서 오황화 인과의 반응에 의해 안트라닐아미드로부터 얻을 수 있다.
생성물은 또한 친전자성 방향족 치환을 시킬 수 있다. 화학식 III의 화합물에서 아미노기 또는 아미노기 중의 하나에 대하여 오르토- 또는 파라-위치에서, 화 학식 II의 화합물에서 카르보닐기에 대하여 메타-위치에서 치환이 일어난다. 따라서, 아실화는 프리델-크래프트 아실화에 의하여 프리델-크래프트 촉매, 예를 들면 삼염화 알루미늄의 존재 하에서, 니트로메탄, 이황화탄소, 메틸렌 클로라이드 또는 니트로벤젠과 같은 용매 중에서, 0℃ 내지 용매의 비등점 사이의 온도, 바람직하게는 실온에서 산 염화물을 사용하여 수행할 수 있다. 문헌에서 공지된 방법에 따라, 1 이상의 니트로기는 용매 없이, 예를 들면 다양한 농도의 질산에 의하여, 또는 금속 질산화물, 예를 들면, 질산 구리(II) 또는 질산 철(III)에 의하여 에탄올 또는 빙초산과 같은 극성 용매 또는 아세트산 무수물 중에서 도입할 수 있다.
할로겐은 문헌에서 공지된 방법에 따라, 예를 들면 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드, 빙초산 또는 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매 중에서 브롬, N-브로모- 또는 N-요오도숙신이미드 또는 유로트로핀 히드로트리브로마이드와의 반응으로 도입할 수 있다.
니트로기의 환원은 극성 용매 중에서 실온 또는 승온에서 수행한다. 환원을 위한 촉매로는, 선택적으로 담체 상에 있는 라니 니켈과 같은 금속 또는 팔라듐 또는 백금 또는 수산화 팔라듐과 같은 귀금속 촉매가 적합하다. 수소 대신, 예를 들면 암모늄 포르메이트, 시클로헥센 또는 히드라진을 공지의 방법으로 사용할 수 있다. 또한 선택적으로 중금속 염의 존재 하에서, 금속 착수소화물로서, 염화 주석(II) 또는 염화 티타늄(III)과 같은 환원제를 사용할 수 있다. 또한 철을 환원제로 사용할 수도 있다. 아세트산과 같은 산 또는 염화 암모늄의 존재 하에서, 선택적으로 물, 메탄올, 철/암모니아 등과 같은 용매를 첨가하여, 반응을 수행한 다. 반응 시간이 길어지면, 아미노기의 아실화가 이 변형에서 생성될 수 있다.
아미노기의 알킬화를 원한다면, 통상적으로 사용되는 방법 (예를 들면 알킬 할라이드를 사용)에 따라, 또는 및 미트소누보 (Mitsonubo) 변형에 따라 예를 들면 트리페닐포스핀 및 아조디카르복실산 에스테르의 존재 하에서 알콜과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 또한 알데히드 또는 케톤을 사용하여 아민을 환원적 알킬화시킬 수 있는데, 여기서 반응은 에탄올과 같은 적합한 불활성 용매 중에서 소듐 시아노보로히드리드와 같은 환원제의 존재 하에, 0℃ 내지 용매의 비등점 이하의 온도에서 수행된다. 1차 아미노기에서 출발한다면, 반응은 선택적으로 두개의 상이한 카르보닐 화합물을 사용하여 수행될 수 있고, 이로써 혼합된 유도체가 얻어진다 (예를 들면 문헌 [Verardo et al. Synthesis (1993), 121; Synthesis (1991), 447; Kawaguchi, Synthesis (1985), 701; Micovic et al. Synthesis (1991), 1043]). 먼저 에탄올 또는 메탄올과 같은 용매 중에서 선택적으로 빙초산과 같은 보조제를 첨가하여 알데히드를 아민과 반응시켜 쉬프 (Schiff) 염기를 형성한 후, 예를 들면 소듐 시아노보로히드리드와 같은 환원제만을 첨가하는 것이 유리할 수 있다.
분자 중의 알켄 또는 알킨기의 수소화는 통상적인 방법, 예를 들면, 촉매적으로 활성화된 수소에 의해 수행할 수 있다. 촉매로서, 선택적으로 담체 상에 있는 팔라듐 또는 백금과 같은 중금속, 또는 라니 니켈을 사용할 수 있다. 반응 과정은 0℃ 내지 용매의 비등점 사이의 온도 및 20 바 이하의 압력에서, 바람직하게는 실온 및 상압에서 수행한다. 예를 들면 린들라 (Lindlar) 촉매와 같은 촉매를 사용함으로써, 삼중 결합이 부분적으로 이중 결합으로 수소화될 수 있고, 그럼으로 써 바람직하게는 Z-형이 생성된다. 이 수소화는 바람직하게는 용매로서 피리딘 중에서 촉매로서 탄산 칼슘 상의 팔라듐을 사용하여 수행된다. 같은 방법으로, 예를 들면 문헌 [R. M. Moriatry et al. Synth. Comm. 17, 703, 1987]에 따라 생성된 디이민을 사용하여 환원시킴으로써 삼중 결합으로부터 Z-이중 결합을 생성할 수 있다.
아미노기의 아실화는 통상의 방법으로, 예를 들면 약알칼리성 pH의 수용액 중에서의 쇼튼-바우만 (Schotten-Baumann) 반응에 따라 디메틸아미노피리딘과 같은 염기의 존재 하에서, 메틸렌 클로라이드, 테트라히드로푸란 또는 피리딘과 같은 용매 중에서 산 할라이드 또는 산 무수물을 사용하거나, 또는 빙초산 중의 무수물과의 반응에 의하여 수행할 수 있다.
케토기의 반응은 해당 기술 분야에서 공지의 방법에 따라 수행된다. 따라서, 메탄올 또는 이소프로판올과 같은 용매 중에서 소듐 보로히드리드와 같은 금속 착수소화물에 의하여 아미드기 또는 에스테르기 및 케토기를 알콜로 선택적으로 환원할 수 있다. 케토기의 메틸렌기로의 환원은 클레멘센 (Clemmensen) 반응에 따라 염산 중의 아연을 사용하여 또는 예를 들면 트리플루오로아세트산 중의 실란을 사용하여 수행할 수 있다.
아미노기를 경유한 할로겐, 즉 염소, 브롬, 요오드 또는 아지도 기의 도입은 예를 들면, 샌드마이어 (Sandmeyer) 반응에 따라 아질산염을 상응하는 산, 예를 들면 염산 또는 브롬화수소산의 존재 하에서 염화 구리(I) 또는 브롬화 구리(I)와 반응시키거나 요오드화 칼륨과 반응시켜 중간체로 생성되는 디아조늄 염에 의하여 수 행될 수 있다.
유기 아질산염을 사용한다면, 예를 들면, 메틸렌 요오다이드 또는 테트라브로모메탄을 첨가함으로써 할로겐을 디메틸포름아미드와 같은 용매로 도입할 수 있다. 아미노기는 테트라히드로푸란 중의 유기 아질산염과의 반응에 의해, 또는 디아조화에 이어 예를 들면 인산을 사용하고 선택적으로 산화 구리(I)을 첨가하여 디아조늄 염의 환원적 비등에 의해 제거할 수 있다.
불소는, 예를 들면 문헌 [J. Fluor. Chem. 76, 1996, 59-62]에 따라 HFx피리딘의 존재하에서 디아조화에 이어 선택적으로 불소 이온 공급원, 예를 들면 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 존재 하에서 비등시킴으로써 또는 디아조늄 테트라플루오로보레이트의 발츠-쉬만 (Balz-Schiemann) 반응에 의해 도입할 수 있다.
아지도기는 디아조화 후 실온에서 소듐 아지드와 반응시킴으로써 도입할 수 있다.
에테르 절단은 문헌의 통상의 방법에 따라 수행한다. 이 경우, 선택적 절단은 분자에 존재하는 몇몇 기에서 일어날 수 있다. 이 경우, 에테르를 예를 들면 디클로로메탄과 같은 용매 중에서, -100℃ 내지 용매의 비등점 사이의 온도, 바람직하게는 -78℃에서 삼브롬화 붕소로 처리한다. 그러나, 에테르를 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 소듐 티오메틸레이트로 절단할 수도 있다. 온도는 실온 및 용매의 비등점 사이, 바람직하게는 150℃이다.
알케닐기는 헤크 (Heck) 반응의 조건 하에서 상응하는 비닐 화합물을 사용하여 도입할 수 있다. 에티닐기의 도입을 위해서는 손가시라 (Songashira) 반응이 사용된다.
이탈기 R2'로서는, 할로겐, 예를 들면, 염소, 불소, 요오드 또는 O-메실레이트, O-토실레이트, O-트리플레이트 또는 O-노나플레이트가 적합하다. 에티닐 또는 에테닐 라디칼의 도입을 위한 친핵성 치환은 문헌에서 공지된 방법에 따라, 전이 금속 착물의 촉매, 예를 들면 팔라듐 테트라키스 트리페닐포스핀과 같은 Pd(O), 또는 팔라듐-비스-트리-o-톨릴포스핀-디클로라이드와 같은 Pd(2+), 니켈(II) 또는 니켈(O) 하에서, 선택적으로 염기의 존재 하에서 및 선택적으로 염, 예를 들면 요오드화 구리(I) 또는 염화 리튬의 공촉매 하에서 수행할 수 있다.
친핵체로서는, 예를 들면 비닐 또는 에티닐 화합물, 유기 주석 화합물 또는 유기 아연 화합물이 적합하다. 반응은 극성 용매, 예를 들면 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 아세토니트릴 중에서, 탄화수소, 예를 들면 톨루엔 중에서 또는 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 또는 디에틸 에테르 중에서 수행할 수 있다. 염기로는, 무기 염기, 예를 들면 알칼리 또는 알칼리토 금속의 수산화물 또는 중탄산염, 탄산염, 인산염 또는 유기 염기, 예를 들면 시클릭, 알리시클릭 및 방향족 아민, 예를 들면 피리딘, 트리에틸아민, DBU 및 후니그 (Hunig) 염기가 적합하고, 많은 경우, 디에틸아민 또는 피페리딘과 같은 염기는 동시에 용매가 될 수 있다. 압력을 가하는 것이 반응에 유리할 수 있다.
트리메틸실릴에티닐기를 도입하면, 트리메틸실릴기는 테트라히드로푸란, 메틸렌 클로라이드 또는 아세토니트릴과 같은 용매 중에서 0℃ 내지 용매의 비등점 사이의 온도에서, 플루오라이드, 예를 들면 포타슘 플루오라이드 또는 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 반응시켜 제거할 수 있다.
알케닐기는 올레핀화 반응, 예를 들면 페터슨 (Peterson) 올레핀화, 비티히 (Wittig) 반응 또는 비티히-호르너 (Horner) 반응에 의해 도입할 수 있다. 이 목적을 위하여, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 또는 디메톡시에탄과 같은 용매 중에서 미리 생성시킨 음이온, 예를 들면 상응하게 치환된 포스포늄 염 또는 포스폰산 에스테르와 알데히드를 반응시킨다. 염기로서는, 상전이 촉매, 예를 들면 크라운 에테르 또는 기타 유기 염기, 예를 들면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 디아자바이시클로운데칸의 존재 하에, 선택적으로 브롬화 리튬과 같은 염의 존재 하에 예를 들면 알칼리 히드리드, 알칼리 아미드, 알칼리 알콜레이트, 예를 들면 포타슘 tert-부틸레이트, 알칼리 및 알칼리토 금속 탄산염 또는 수산화물이 선택적으로 적합하다.
이성질체 혼합물은 통상의 방법, 예를 들면 결정화, 크로마토그래피 또는 염 형성을 통해 거울상이성질체 또는 E/Z 이성질체로 분리될 수 있다.
염의 생성은 통상의 방법에 따라 화학식 I의 화합물의 용액을 선택적으로 용액 중에 있는 동등량 또는 과량의 염기 또는 산과 혼합하고, 침전을 분리하거나 통상의 방법으로 용액을 후처리하여 수행할 수 있다.
중간체 화합물의 생성이 기재되지 않는다면, 본원에 기재된 공지의 화합물 또는 방법에 유사하게 생산할 수 있다.
기재된 중간체 화합물은 본 발명에 따른 벤조산 아미드의 생산에 특히 적합 하다.
특히 적합한 것은 하기 화학식 II의 중간체 화합물 및 그의 이성질체 및 염이다.
Figure 112002034917572-pct00009
여기서,
R2 및 R3은 수소 또는 XR11기를 의미하고,
X는 C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐을 의미하고
R11은 C1-6-알콕시에 의해 선택적으로 치환된 페닐 또는 피리딜을 의미하고, 여기서 R2 및 R3는 동시는 아니지만 수소를 의미한다.
중간체 화합물도 또한 본 발명의 대상이다.
중간체 생성물은 그 자체가 부분적으로 활성이 있고, 따라서 종양, 건선; 류마티스 관절염과 같은 관절염, 혈관종, 혈관 섬유종; 안 질환, 예를 들면, 당뇨병성 망막병증, 신생혈관 녹내장; 신 질환, 예를 들면 사구체신염, 당뇨병성 신병증, 악성 신경화증, 혈전성 미세혈관병성 증후군, 이식 거부반응 및 사구체병증; 섬유성 질환, 예를 들면 간 경변증, 혈관간세포 증식성 질환 및 동맥경화 및 신경 조직 손상을 치료하기 위한 제약 제제의 생산에 사용될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 화합물의 제조를 설명하지만 청구된 화합물의 범위가 이 실시예에 한정되지는 않는다.
실시예 1.0
(N-4-클로로페닐)-2-(4-피리딜에틸)벤조산 아미드의 제조
105 mg의 2-(4-피리딜에틸)벤조산 메틸 에스테르를 56 mg의 4-클로로아닐린과 7.5 ml의 톨루엔 중에서 혼합하고, 4℃로 냉각하고, 아르곤 하 및 습기가 없는 환경에서 0.22 ml의 트리메틸알루미늄 (헥산 중의 2 mol 용액)과 혼합하였다. 그 후, 혼합물을 2 시간 동안 120℃의 조 온도로 가열하였다. 냉각 후, 30 ml의 묽은 중탄산 나트륨 용액과 혼합하고 각각 25 ml의 에틸 아세테이트로 두번 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 건조, 여과하고 증발 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 용출제로서 에틸 아세테이트:시클로헥산 = 1:1을 사용하여 크로마토그래피하였다. 133 mg (이론치의 89%)의 (N-4-클로로페닐)-2-(4-피리딜에틸)-벤조산 아미드를 오일로서 얻었다.
다음을 실시예 1.0과 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure 112002034917572-pct00010
Figure 112002034917572-pct00011
Figure 112002034917572-pct00012
Figure 112002034917572-pct00013
Figure 112002034917572-pct00014
Figure 112002034917572-pct00015
실시예 2.0
Z-N-4-클로로페닐-3-(2-피리딜에테닐)벤조산 아미드의 제조
179 mg의 N-4-클로로페닐-3-(2-피리딜에티닐)벤조산 아미드를 7 ml의 피리딘 중에서 20 mg의 탄산 칼슘 상의 팔라듐 (5%)과 혼합하고, 실온 및 정상 수소 압력 하에서 1.5 시간 동안 수소화하였다. 촉매를 규조토 하에서 감압 여과하고, 여액을 농축 증발하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트:헥산 = 1:1을 용출제로하여 크로마토그래피하였다. 123 mg (이론치의 68%)의 (Z)-N-4-클로로페닐-3-(2-피리딜에테닐)-벤조산 아미드를 오일로서 얻었다.
실시예 2.0과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다:
Figure 112002034917572-pct00016
실시예 3.0
(E)-N-4-클로로페닐-3-(2-피리딜에테닐)벤조산 아미드의 제조
120 mg의 (Z)-N-4-클로로페닐-3-(2-피리딜에테닐)벤조산 아미드를 톨루엔 중에서 요오드와 혼합하고 7 시간 동안 환류시켰다. 증발 농축한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트:헥산 = 1:1을 용출제로 하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 융점이 212.7℃인 60 mg (이론치의 50%)의 (E)-N-4-클로로페닐-3-(2-피리딜에테닐) 벤조산 아미드를 얻었다.
유사하게 다음 화합물을 제조하였다:
Figure 112002034917572-pct00017
실시예 4.0
N-(4-클로로페닐)-2-(3-[4-히드록시페닐]프로필)벤조산 아미드의 제조
90 mg의 N-(4-클로로페닐)-2-(3-[4-메톡시페닐]프로필)벤조산 아미드를 8 ml의 메틸렌 클로라이드 중에서 -78℃에서 1.2 ml의 삼염화 붕소에 적가하여 혼합하고, 적가가 완료된 후 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 물과 혼합하고, 메틸렌 클로라이드를 진공 하에서 증류시키고, 물을 에틸 아세테이트와 함께 진탕시켰다. 에틸 아세테이트 상을 증발 농축하고, 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트 = 8:2를 용출제로 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 24 mg (이론치의 28%)의 N-(4-클로로페닐)-2-(3-[4-히드록시페닐]프로필)-벤조산 아미드를 얻었다.
유사하게 다음 화합물을 제조하였다:
Figure 112002034917572-pct00018
Figure 112002034917572-pct00019
실시예 5.0
N-(4-클로로페닐)-3-(4-메톡시스티릴)살리실산 아미드의 제조
904 mg의 4-메톡시-2'-히드록시스티렌을 40 ml의 톨루엔에 넣고 4℃에서 4 ml의 삼염화 붕소의 용액 (헥산 중의 1 mol)과 혼합하였다. 그 후 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 614 mg의 4-클로로페닐 이소시아네이트와 혼합하고 1.5 시간 동안 120℃로 가열하였다. 그 후, 이를 5 ml의 메탄올과 혼합하고 증발하여 농축하였다. 잔류물을 처음엔 에틸 아세테이트:헥산 = 1:1로, 두번째는 톨루엔:에틸 아세테이트 = 100:3.5를 용출제로 사용하여 실리카겔 상에서 두 번 크로마토그래피 하였다. 150 mg (이론치의 10%)의 N-(4-클로로페닐)-3-(4-메톡시스티릴)살리실산 아미드를 오일로서 얻었다.
상응하는 출발물질로부터 다음 화합물을 유사하게 제조하였다.
Figure 112002034917572-pct00020
중간체 화합물의 제조
실시예 Z-5.0
4-메톡시-2'-히드록시스티렌의 제조
2.44 g의 살리실 알데히드를 200 ml의 톨루엔 중에서 12.5 g의 4-메톡시-벤질트리페닐포스포늄 클로라이드와 혼합하였다. 그 후 얼음으로 냉각하면서 2.24 g의 포타슘 tert-부틸레이트를 첨가하였다. 그 후 1 시간 동안 이 온도에서 교반하고 3.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 100 ml의 물과 혼합하고 1N 염산으로 산성화한 후, 50 ml의 에틸 아세테이트로 세 번 추출하였다. 유기상을 모아 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 건조, 여과하고 증발하여 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트:헥산 = 2:8을 용출제로 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 3.1 g (이론치의 68%)의 4-메톡시-2'-히드록시스티렌을 얻었다.
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다:
Figure 112002034917572-pct00021
실시예 6.0
N-(4-클로로페닐)-3-(4-메톡시페네틸)살리실산 아미드의 제조
813 mg의 4-메톡시-2'-히드록시-1,2-디페닐에탄을 실시예 Z-5.0과 유사하게 반응시켰다. 상기 방법으로 후처리하여 얻은 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트:헥산 = 1:1을 용출제로 사용하여 크로마토그래피하고, 해당하는 분획을 증발하여 농축하고 결정 형태로 에틸 아세테이트/헥산과 교반하였다. 융점이 141℃인 375 mg (이론치의 27.6%)의 N-(4-클로로페닐)-3-(4-메톡시페닐에틸)살리실산 아미드를 얻었다.
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다:
Figure 112002034917572-pct00022
중간체 화합물의 제조
실시예 Z-6.0
4-메톡시-2'-히드록시-1,2-디페닐에탄의 제조
905 mg의 4-메톡시-2'-히드록시스티렌을 50 ml의 에탄올 중에서 1.3 g의 탄소 상의 팔라듐 (10%)과 혼합하고 70 분 동안 실온 및 정상 수소 압력 하에서 수소화하였다. 촉매를 감압여과하여 제거한 후 증발 농축하여, 880 mg의 4-메톡시-2'-히드록시-1,2-디페닐에탄을 얻었다.
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다:
Figure 112002034917572-pct00023
실시예 7.0
중간체 화합물의 제조
하기 실시예는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 생산에 적합한 본 발명에 따른 중간체 화합물의 제조를 설명하지만, 본 발명은 이 실시예에 한정되지는 않는다.
방법 A
2-(4-피리딜에테닐)벤조산 메틸 에스테르의 제조
24 ml의 디메틸포름아미드 중의 2.10 g의 2-요오도벤조산 메틸 에스테르 및 0.97 g의 4-비닐피리딘의 혼합물을 아르곤 하에서 1.04 g의 트리에틸아민 및 40 mg의 팔라듐 (II) 아세테이트 및 24 mg의 트리-o-톨릴포스핀과 혼합하고, 5 시간 동안 유리 압력 용기 내에서 100℃로 가열하였다. 진공 하에서 증발 농축한 후, 잔류물을 용출제로서 헥산:에틸 아세테이트 = 1:1을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다.
1.8 g (이론치의 94%)의 2-(4-피리딜에테닐)-벤조산 메틸 에스테르를 얻었다.
방법 B
2-(4-피리딜에티닐)벤조산 메틸 에스테르의 제조
2.10 g의 2-요오도벤조산 메틸 에스테르를 25 ml의 디메틸포름아미드 중에서 아르곤 하에서 2.94 g의 트리에틸아민, 179 mg의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 111 mg의 요오드화 구리(I) 및 900 mg의 4-에티닐피리딘과 혼합하고, 유리 압력 용기 내에서 3.5 시간 동안 80℃의 조 온도로 가열하였다. 진공 하에서 증발 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산:아세톤 = 1:1을 용출제로서 사용하여 크로마토그래피하였다.
1.08 g (이론치의 45%)의 2-(4-피리딜에티닐)-벤조산 메틸 에스테르를 얻었다.
방법 C
2-(4-피리딜에틸)벤조산 메틸 에스테르의 제조
237 mg의 2-(4-피리딜에티닐)벤조산 메틸 에스테르를 30 ml의 에탄올 중에서 200 mg의 탄소 상의 팔라듐 (10%)과 혼합하고 정상 압력 및 실온에서 20 분 동안 수소화하였다. 그 후, 촉매를 규조토 상에서 감압 여과하여 제거하고, 여액을 증발 농축하였다. 220 mg의 2-(4-피리딜에틸)벤조산 메틸 에스테르를 얻었다.
에티닐 화합물 대신, 상응하는 에테닐 화합물도 사용할 수 있다.
방법 D
실시예 2.0에 기재된 방법에 따라, 상응하는 에스테르를 Z 화합물로 전환시킬 수 있다.
방법 E
실시예 3.0에 기재된 방법에 따라, 에스테르의 경우, E 화합물을 상응하는 Z 화합물로부터 제조할 수 있다.
방법 F
방법 B에 기재된 방법에 따라, 2-트리메틸실릴에티닐벤조산 메틸 에스테르를 2-요오도벤조산 에틸 에스테르 및 에티닐트리메틸실란으로부터 83%의 수득율로 제조할 수 있다.
방법 G
464 mg의 2-트리메틸실릴에티닐벤조산 메틸 에스테르를 15 ml의 무수 메틸렌 클로라이드 중에서 2.75 ml의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (테트라히드로푸란 중의 1M)와 혼합하고 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 묽은 암모니아로 세척한 후, 유기상을 건조, 여과하고 증발 농축하고 더이상의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
방법 H
440 mg의 2-에티닐벤조산 메틸 에스테르를 방법 B에 따라 1.94 g의 3-요오도아니솔과 반응시키고, 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트:헥산 = 2:8을 용출제로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피하여 680 mg (이론치의 55.3%)의 2-카르브에톡시메틸-3'-메톡시디페닐아세틸렌을 얻었다.
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다:
Figure 112002034917572-pct00024
Figure 112002034917572-pct00025
Figure 112002034917572-pct00026
하기 시료 적용은 본 발명에 따른 화합물의 생물학적 활성 및 용도를 설명하지만, 이는 실시예에 한정되지는 않는다.
시험을 위해 필요한 용액
모액
모액 A: 물 중의 3 mmol의 ATP, pH 7.0 (-70℃)
모액 B: g-33P-ATP 1mCi/100 ㎕
모액 C: 물 중의 폴리-(Glu4Tyr) 10 mg/ml
희석용 용액
기질 용매: 10 mmol의 DTT, 10 mmol의 염화 망간, 100 mmol의 염화 마그네슘
효소 용액: 120 mmol의 tris/HCl, pH 7.5, 10μM의 소듐 바나듐 옥시드
시료 적용 1
본 발명에 따른 화합물의 존재 하에 KDR- 및 FLT-1 키나아제 활성의 억제
끝이 표족한 마이크로타이터 플레이트 (단백질 부착 없음)에, 10 ㎕의 기질 혼합물 (10 ㎕ 부피의 ATP 모액 A + 25μCi의 g-33P-ATP (약 2.5 ㎕의 모액 B) + 30 ㎕의 폴리-(Glu4Tyr) 모액 C + 1.21 ml의 기질 용매), 10 ㎕의 억제제 용액 (희석시킨 물질, 대조구로서 기질 용매 중의 3% DMSO) 및 10 ㎕의 효소 용액 (11.25 ㎍의 효소 모액 (KDR 또는 FLT-1 키나아제)을 4℃에서 1.25 ml의 효소 용액 (희석) 중에 첨가하였다. 완전히 혼합하고, 10 분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 그 후, 10 ㎕의 중단 용액 (250 mmol의 EDTA, pH 7.0)을 첨가하고, 혼합하고, 10 ㎕의 용액을 P 81 포스포셀룰로오스 필터로 옮겼다. 그 후, 0.1 M 인산 중에서 수 회 세척하였다. 필터지를 건조하고, 멜틸렉스 (Meltilex)로 코팅하고 마이크로베타 카운터에서 측정하였다.
블랭크 측정값 (EDTA로 중단된 반응)의 제거 후 억제되지 않은 포스페이트 혼입에 비하여 50%로 포스페이트 혼입을 억제하기 위하여 필요한 억제제 농도로부터 IC50 값을 측정하였다.
μM로 나타낸 키나아제 억제 IC50의 결과를 하기 표에 나타내었다:
Figure 112002034917572-pct00027
KH = 억제하지 않음

Claims (11)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    Figure 112008005918230-pct00028
    여기서 A는 =NR7기를 나타내고,
    W는 산소를 나타내고,
    Z는 결합, =NR10기 또는 =N-을 나타내거나, 분지 또는 비분지 C1-12-알킬 또는 다음의 기를 나타내고
    Figure 112008005918230-pct00029
    m, n 및 o는 0-3을 나타내고,
    Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf는 서로 독립적으로 수소, 불소, C1-4-알킬 또는 =NR10기를 나타내고(나타내거나); Ra 및(또는) Rb는 Rc 및(또는) Rd와 결합을 형성할 수 있거나 Rc는 Re 및(또는) Rf와 결합을 형성할 수 있거나; Ra-Rf 라디칼 중 2 개 이하는, R1을 형성하는 3개 이하의 탄소 원자로 가교(bridge)를 폐환시킬 수 있고,
    R1은 1 이상의 위치에 할로겐 또는 C1-6-알킬로 선택적으로 치환된 분지 또는 비분지 C1-6-알킬, C2-12-알케닐 또는 C3-12-알키닐을 나타내거나; 또는 1 이상의 위치에 할로겐 또는 C1-6-알킬로 선택적으로 치환된 C3-10-시클로알킬 또는 C3-10-시클로알케닐을 나타내거나; 또는 비치환되거나 1 이상의 위치에 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 또는 1 이상의 위치에 할로겐으로 치환된 C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시로 선택적으로 치환된 페닐, 피리딜, 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다닐, 테트랄리닐, 인돌릴, 티에닐, 인다졸릴 또는 벤조티아졸릴을 나타내고,
    R2 및 R3은 수소, OH 기 또는 XR11기를 나타내고,
    X는 C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐을 나타내고,
    R11은 비치환되거나 1 이상의 위치에 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 또는 히드록시로 선택적으로 치환된 페닐, 피리미디닐 또는 피리딜을 의미하고,
    R4, R5, R6 및 R7은 수소를 나타내고,
    R10은 수소 또는 C1-6-알킬을 나타내고, 여기서 R2 및 R3은 동시는 아니지만 수소를 나타내고, R2가 OH 기를 나타낸다면, R3은 수소가 아니고, R3이 OH 기를 나타낸다면, R2는 수소가 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    A가 =NR7을 나타내고,
    W가 산소를 나타내고,
    Z가 결합, =NR10 기 또는 분지 또는 비분지 C1-12-알킬을 나타내고,
    R1은 1 이상의 위치에 할로겐 또는 C1-6-알킬로 선택적으로 치환된 분지 또는 비분지 C1-6-알킬을 나타내거나; 또는 1 이상의 위치에 할로겐 또는 C1-6-알킬로 선택적으로 치환된 C3-10-시클로알킬을 나타내거나; 또는 비치환되거나 1 이상의 위치에 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-알콕시 또는 1 이상의 위치에 할로겐으로 치환된 C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시로 선택적으로 치환된 페닐, 피리딜, 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다닐, 테트랄리닐, 인돌릴, 티에닐, 인다졸릴 또는 벤조티아졸릴을 나타내고,
    R2 및 R3은 수소, OH 기 또는 XR11 기를 나타내고,
    X는 C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐을 나타내고
    R11은 비치환되거나 1 이상의 위치에 할로겐, C1-6-알콕시 또는 히드록시로 선택적으로 치환된 페닐, 피리미디닐 또는 피리딜을 의미하고,
    R4, R5, R6 및 R7은 수소를 나타내고,
    R10은 수소 또는 C1-6-알킬을 나타내고, 여기서 R2 및 R3은 동시에는 아니지만 수소를 나타내고, R2가 OH 기를 나타내면, R3은 수소가 아니고, R3이 OH 기를 나타내면, R2는 수소가 아닌 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    A가 =NR7을 나타내고,
    W가 산소를 나타내고,
    Z가 결합, =NR10기 또는 분지 또는 비분지 C1-12-알킬을 나타내고,
    R1은 분지 또는 비분지 C1-6-알킬을 나타내거나; 1 이상의 위치에 할로겐 또는 C1-6-알킬로 선택적으로 치환된 C3-10-시클로알킬을 나타내거나; 비치환되거나 1 이상의 위치에 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-알콕시 또는 1 이상의 위치에 할로겐으로 치환된 C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시로 선택적으로 치환된 페닐, 피리딜, 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다닐, 테트랄리닐, 인돌릴, 티에닐, 인다졸릴 또는 벤조티아졸릴을 나타내고,
    R2 및 R3은 수소, OH 기 또는 XR11기를 나타내고,
    X는 C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐을 나타내고,
    R11은 비치환되거나 1 이상의 위치에 할로겐, C1-6-알콕시 또는 히드록시로 선택적으로 치환된 페닐, 피리미디닐 또는 피리딜을 나타내고
    R4, R5, R6 및 R7은 수소를 나타내고,
    R10은 수소 또는 C1-6-알킬을 나타내고, 여기서 R2 및 R3은 동시에는 아니지만 수소를 나타내고, R2가 OH 기를 나타내면, R3은 수소가 아니고, R3이 OH 기를 나타내면, R2는 수소가 아닌 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
  4. 종양, 건선; 류마티스 관절염, 혈관종, 혈관 섬유종; 당뇨병성 망막병증 및 신생혈관 녹내장으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 안 질환; 사구체신염, 당뇨병성 신병증, 악성 신경화증, 혈전성 미세혈관병성 증후군, 이식 거부반응 및 사구체병증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 신 질환; 간 경변증, 혈관간세포 증식성 질환, 동맥경화 및 신경 조직 손상으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 섬유성 질환을 치료하기 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 제제.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제4항에 있어서, 적합한 조성(formulation) 및 담체를 갖는 제약 제제.
  8. 삭제
  9. 제4항에 있어서, 장관내, 비경구 및 경구 투여용 제약 제제.
  10. 삭제
  11. 삭제
KR1020027014257A 2000-04-25 2001-04-24 치환된 벤조산 아미드 및 혈관생성 억제에 대한 그의 용도 KR100904101B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10021246.8 2000-04-25
DE10021246A DE10021246A1 (de) 2000-04-25 2000-04-25 Substituierte Benzoesäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20020093946A KR20020093946A (ko) 2002-12-16
KR100904101B1 true KR100904101B1 (ko) 2009-06-24

Family

ID=7640467

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020027014257A KR100904101B1 (ko) 2000-04-25 2001-04-24 치환된 벤조산 아미드 및 혈관생성 억제에 대한 그의 용도

Country Status (28)

Country Link
US (1) US20110009447A1 (ko)
EP (1) EP1280776B1 (ko)
JP (1) JP2004512259A (ko)
KR (1) KR100904101B1 (ko)
CN (1) CN1285578C (ko)
AT (1) ATE446288T1 (ko)
AU (2) AU5227201A (ko)
BG (1) BG107212A (ko)
BR (1) BR0110246A (ko)
CA (1) CA2406392C (ko)
CZ (1) CZ20023545A3 (ko)
DE (2) DE10021246A1 (ko)
EE (1) EE200200609A (ko)
ES (1) ES2334433T3 (ko)
HK (1) HK1056559A1 (ko)
HR (1) HRP20020933A2 (ko)
HU (1) HUP0300920A1 (ko)
IL (1) IL152292A0 (ko)
MX (1) MXPA02010559A (ko)
NO (1) NO325445B1 (ko)
NZ (1) NZ521681A (ko)
PL (1) PL358457A1 (ko)
RU (1) RU2353618C2 (ko)
SK (1) SK15222002A3 (ko)
UA (1) UA82980C2 (ko)
WO (1) WO2001081311A1 (ko)
YU (1) YU71102A (ko)
ZA (1) ZA200209494B (ko)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US20030134836A1 (en) 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
TWI243164B (en) 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
US7307088B2 (en) 2002-07-09 2007-12-11 Amgen Inc. Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
NZ545747A (en) 2003-08-06 2010-06-25 Senomyx Inc T1R hetero-oligomeric taste receptors, cell lines that express said receptors, and taste compounds
UA89035C2 (ru) 2003-12-03 2009-12-25 Лео Фарма А/С Эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение
TW200529812A (en) 2003-12-26 2005-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Benzamide derivatives
DE102004009238A1 (de) * 2004-02-26 2005-09-08 Merck Patent Gmbh Arylamid-Derivate
US8247556B2 (en) 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
WO2007075869A2 (en) 2005-12-23 2007-07-05 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds
KR101387563B1 (ko) 2006-04-21 2014-04-25 세노믹스, 인코포레이티드 고효능의 조미용 향료를 포함하는 식품 조성물 및 이의 제조 방법
EP2024342A2 (en) 2006-05-01 2009-02-18 Pfizer Products Incorporated Substituted 2-amino-fused heterocyclic compounds
CA2650273C (en) 2006-05-08 2016-06-07 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Monocyclic heteroaryl compounds
EP2023933A4 (en) * 2006-05-08 2011-02-23 Ariad Pharma Inc HETEROARYL ACETYLENE COMPOUNDS
EP2099757B1 (en) * 2006-11-16 2014-06-25 Allergan, Inc. Sulfoximines as kinase inhibitors
EP2425840B1 (en) 2006-12-15 2015-04-08 Abraxis BioScience, Inc. Triazine derivatives and their therapeutical applications
JP5371953B2 (ja) 2007-04-20 2013-12-18 アキュセラ インコーポレイテッド 眼の疾患及び障害を治療するスチレニル誘導体化合物
TWI490214B (zh) * 2008-05-30 2015-07-01 艾德克 上野股份有限公司 苯或噻吩衍生物及該等作為ｖａｐ－１抑制劑之用途
KR20110045095A (ko) 2008-08-27 2011-05-03 레오 파마 에이/에스 Ｖｅｇｆｒ-2 수용체 및 단백질 티로신 키나아제 억제제인 피리딘 유도체
US8846664B2 (en) 2008-11-12 2014-09-30 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Pyrazinopyrazines and derivatives as kinase inhibitors
JP2012513464A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 ザ トラスティーズ オブ コロンビア ユニヴァーシティ イン ザ シティ オブ ニューヨーク ホスホジエステラーゼ阻害剤及びその使用
BRPI1011319A2 (pt) 2009-06-09 2016-06-21 California Capital Equity Llc derivados de triazina benzil-substituídos e suas aplicações terapêuticas
EP2440057A4 (en) 2009-06-09 2012-12-05 California Capital Equity Llc TRIAZINE DERIVATIVES AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATIONS
AR077033A1 (es) * 2009-06-11 2011-07-27 Hoffmann La Roche Compuestos inhibidores de las quinasas de janus y su uso en el tratamiento de enfermedades inmunologicas
WO2012080284A2 (en) 2010-12-17 2012-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted 6,6-fused nitrogenous heterocyclic compounds and uses thereof
CA3022250A1 (en) 2012-12-12 2014-06-12 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 3-(imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methyl-n-{4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl}benzamide mono hydrochloride
JP6744218B2 (ja) * 2013-11-15 2020-08-19 ザ ウィスター インスティテュート オブ アナトミー アンド バイオロジー Ｅｂｎａ１阻害剤およびそれらの使用方法
CN107848964B (zh) 2015-05-14 2021-03-19 威斯塔解剖学和生物学研究所 Ebna1抑制剂和使用其的方法
CN106740403A (zh) * 2017-03-21 2017-05-31 西北工业大学 一种液氮动力输出系统及混合动力冷链运输车
TW201946919A (zh) 2018-05-17 2019-12-16 威斯塔研究所 Ebna1抑制劑晶形、其製備方法及其使用方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1643265C3 (de) * 1967-12-22 1978-08-31 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Kernsubstituierte 2-Aminomethylbenzhydrole, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel auf der Basis dieser Verbindungen
JPH02218654A (ja) * 1988-10-12 1990-08-31 Ono Pharmaceut Co Ltd 安息香酸誘導体、それらの製造方法およびそれらを含有する薬剤
DE19648793A1 (de) * 1996-11-26 1998-05-28 Basf Ag Neue Benzamide und deren Anwendung
US5863455A (en) * 1997-07-14 1999-01-26 Abb Power T&D Company Inc. Colloidal insulating and cooling fluid
WO2000012089A1 (en) * 1998-08-31 2000-03-09 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
JP3013989B2 (ja) * 1998-03-26 2000-02-28 日本たばこ産業株式会社 アミド誘導体及びノシセプチンアンタゴニスト
AU747427B2 (en) * 1998-07-10 2002-05-16 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
CZ20011564A3 (cs) * 1998-11-06 2002-04-17 Basf Aktiengesellschaft Léčivo pro inhibici vaskulární hyperpermeability
GB9824579D0 (en) * 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
HN2001000008A (es) * 2000-01-21 2003-12-11 Inc Agouron Pharmaceuticals Compuesto de amida y composiciones farmaceuticas para inhibir proteinquinasas, y su modo de empleo

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. Am. Chem. Soc. 121(40), pp.9449-9450, (1999.)*
J. Org. Chem. 64(3), pp.925-932, (1999.)*
Tetrahedron Letters, 39(19), pp. 3011-3012, (1998.05.07.)*

Also Published As

Publication number Publication date
US20110009447A1 (en) 2011-01-13
EE200200609A (et) 2004-04-15
EP1280776A1 (de) 2003-02-05
EP1280776B1 (de) 2009-10-21
NZ521681A (en) 2006-03-31
NO20025102D0 (no) 2002-10-24
IL152292A0 (en) 2003-05-29
PL358457A1 (en) 2004-08-09
AU2001252272B2 (en) 2007-03-29
BG107212A (bg) 2003-05-30
SK15222002A3 (sk) 2003-06-03
ZA200209494B (en) 2004-07-14
NO325445B1 (no) 2008-05-05
CN1426396A (zh) 2003-06-25
CN1285578C (zh) 2006-11-22
KR20020093946A (ko) 2002-12-16
HUP0300920A1 (hu) 2003-07-28
AU5227201A (en) 2001-11-07
NO20025102L (no) 2002-12-17
JP2004512259A (ja) 2004-04-22
MXPA02010559A (es) 2003-03-10
RU2353618C2 (ru) 2009-04-27
DE50115189D1 (de) 2009-12-03
YU71102A (sh) 2006-03-03
ES2334433T3 (es) 2010-03-10
DE10021246A1 (de) 2001-10-31
BR0110246A (pt) 2003-03-05
ATE446288T1 (de) 2009-11-15
WO2001081311A1 (de) 2001-11-01
UA82980C2 (ru) 2008-06-10
CZ20023545A3 (cs) 2003-02-12
HRP20020933A2 (en) 2005-02-28
HK1056559A1 (en) 2004-02-20
CA2406392C (en) 2011-08-30
CA2406392A1 (en) 2001-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100904101B1 (ko) 치환된 벤조산 아미드 및 혈관생성 억제에 대한 그의 용도
KR100777476B1 (ko) 안트라닐산 아미드 및 제약 제제로서의 그의 용도
JP2002529452A5 (ko)
ZA200209905B (en) Anthranyl amides and their use as medicaments.
ZA200104673B (en) Antrhranilic acid amides and the use thereof as medicaments.
KR20020094024A (ko) 오르토 치환 안트라닐산 아미드 및 그의 약제로서의 용도
US7459470B2 (en) N-oxide anthranylamide derivatives and their use as medicaments
US20040266770A1 (en) Cyanoanthranilamide derivatives and the use thereof as medicaments
MXPA01004692A (en) Antrhranilic acid amides and the use thereof as medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee