SK15222002A3 - Substituované benzamidy a ich použitie - Google Patents

Substituované benzamidy a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK15222002A3
SK15222002A3 SK1522-2002A SK15222002A SK15222002A3 SK 15222002 A3 SK15222002 A3 SK 15222002A3 SK 15222002 A SK15222002 A SK 15222002A SK 15222002 A3 SK15222002 A3 SK 15222002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
alkyl
compounds
hydrogen
diseases
Prior art date
Application number
SK1522-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Andreas Huth
Dieter Seidelmann
Karl-Heinz Thierauch
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Publication of SK15222002A3 publication Critical patent/SK15222002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Substituované benzamidy a ich použitie
Oblasť techniky
Vynález sa týka substituovaných benzamidov a ich použitia na liečenie ochorení, vyvolaných perzistentnou angiogenézou, práve tak ako medziproduktov na prípravu týchto benzamidov.
Doterajší stav techniky
Perzistentná angiogenéza môže byť príčinou rôznych ochorení, medzi ktoré patrí psoriáza, artritída ako je reumatoidná artritída, hemangióm, angiofibróm, očné ochorenia ako je diabetická retinopatia, neovaskulárny glaukóm, ochorenie obličiek ako je glomerulonefritída, diabetická nefropatia, malígna nefroskleróza, trombické mikroangiopatické syndrómy, odmietanie transplantátu a glomerulopatia, fibrotické ochorenie ako je cirhóza pečene, ochorenia spôsobené proliferáciou mezangiálnych buniek a artérioskleróza, alebo môže viesť k zhoršeniu týchto ochorení.
Na liečbu takých ochorení aj iných zahŕňajúcich VEGF-indukovanú patologickú angiogenézu a vaskulárne permeabilné stavy, ako je vaskularizácia nádorov, sa môže použiť priama alebo nepriama inhibícia VEGF-receptora (VEGF = vaskular endothelial growth factor“}. Napríklad je známe, že rozpustné receptory a protilátky proti VEGF inhibujú rast nádorov.
Perzistentná angiogenéza je vyvolaná faktorom VEGF cez jeho receptor. Aby sa tento účinok VEGF rozvinul, je nutné, aby sa VEGF viazal na receptor a vyvolala sa fosforylácia tyrozínu.
Doteraz sa opísali len vzdialené deriváty zlúčenín, uvedených v predloženom vynáleze, ako sú inhibítory kalpaínu (WO 9823581,WO 9825883), inhibítory fosfolipázy A2 (WO 9700583), antagonisty prostaglandínu D2 (WO 9700853), antagonisty neurokinínu A (WO 9516682), sedatíva (US 3892752) alebo anorexigeniká (FR 1600541) .
Účinok týchto známych zlúčenín v súvislosti s VEGF však nebol doteraz opísaný.
Podstata vynálezu
Teraz sa zistilo, že zlúčeniny všeobecného vzorca I
kde
A je skupina =NR7,
W je atóm kyslíka, 'atóm síry, dva atómy vodíka alebo skupina =NR8,
Z je väzba, skupina =NR10, skupina =N-, rozvetvená alebo nerozvetvená Ci-12-alkylová skupina, alebo skupina
F Re
F m n Λ 0
m, n a o sú 0 - 3,
Raz Rbz Rez Rdz Rez Rf nezávisle od seba sú atóm vodíka, atóm fluóru, Ci-4-alkylová skupina alebo skupina =NR10, a/alebo Ra a/alebo Rb s Rc a/alebo Rd alebo Rc s Re a/alebo Rf môžu tvoriť väzbu, alebo až dve zo skupín Ra-Rf môžu uzatvárať mostík, ktorý má až 3 atómy uhlíka, so skupinou R1 alebo so skupinou R7,
R1 je rozvetvená alebo nerozvetvená Ci-6-alkylová, C2-i2-alkenylová alebo C3-i2-alkinylová skupina, tieto skupiny sú prípad3 ne raz alebo niekoľkokrát substituované atómom halogénu alebo Ci-6-alkylovou skupinou, alebo C3_io-cykloalkylová alebo C3-io-cykloalkenylová skupina, tieto skupiny sú prípadne substituované raz alebo niekoľkokrát atómom halogénu alebo Ci-6-alkylovou skupinou, alebo arylová alebo heteroarylová skupina, tieto skupiny sú nesubstituované alebo sú prípadne raz alebo niekoľkokrát substituované atómom halogénu, Ci-6-alkylovou skupinou, Ci-6-alkoxylovou skupinou, alebo Ci-6-alkylovou alebo Ci-6~alkoxylovou skupinou, ktorá je raz alebo niekoľkokrát substituovaná atómom halogénu,
R2 a R3 sú atóm vodíka, skupina OH alebo skupina XR11,
X je C2-6-alkylová skupina, C2-6-alkenylová skupina alebo C2-6~alkinylová skupina,
R11 je monocyklická arylová, bicyklická arylová alebo heteroarylová skupina, tieto skupiny sú nesubstituované alebo sú prípadne raz alebo niekoľkokrát substituované atómom halogénu, Ci-6-alkylovou, Ci-s-alkoxylovou alebo hydroxylovou skupinou,
R4, R5 a R6 sú atóm vodíka, atóm halogénu, alebo Ci-6-alkcxylová, Ci-6-alkylová alebo Cú-6-karboxyalkylová skupina, tieto skupiny sú nesubstituované alebo sú prípadne raz alebo niekoľkokrát substituované atómom halogénu, alebo R4 a R5 spolu tvoria skupinu
O
R7 je atóm vodíka alebo Ci-6-alkylová skupina, alebo tvorí až 3-členný mostík s Ra-Rf v skupine Z alebo so substituentom R1,
R8 a R10 sú atóm vodíka alebo Οχ-6-alkylová skupina, pričom R2 a R3 nie sú súčasne atómy vodíka a ak R2 je skupina OH,
R3 nie je atóm vodíka, a ak R3 je skupina OH, R2 nie je atóm vodíka a R1 nesmie byť tiazolová skupina, zastavujú fosforyláciu tyrozínu, eventuálne perzistentnú angiogenézu, čím bránia rastu a rozšíreniu nádorov.
práve tak, ako ich izoméry a soli,
V prípade, ak R7 tvorí mostík k R1, vznikajú heterocykly, ku ktorým je R1 prikondenzované. Ako príklady je možné uviest:
Ak Ra, Rb, Rc, alebo Ci-4-alkylová zec.
Rd, Re a skupina,
Rf sú potom nezávisle od seba atóm vodíka Z predstavuje alkylový reťaAk Ra a/alebo Rb s Rc a/alebo Rd alebo Re a/alebo Rd s Re a/alebo Rf tvoria väzbu, potom Z predstavuje alkenylový alebo alkinylový reťazec.
Ak Ra-Rf samotné medzi sebou tvoria mostík, potom Z predstavuje cykloalkylovú alebo cykloalkenylovú skupinu.
Ak až dva zo substituentov Ra-Rf tvoria mostík k R, ktorý obsahuje až 3 atómy uhlíka, potom Z spolu s R1 tvorí benzo-kondenzovanú alebo hetaryl-kondenzovanú (Ar) cykloalkylovú skupinu.
Ako príklady je možné uviesť:
Ak jeden zo substituentov Ra-Rf tvorí mostík na R7, vzniká dusíkatý heterocyklus, ktorý môže byť oddelený skupinou od R1.
Ako príklady je možné uviesť:
Alkylovou skupinou sa rozumie nerozvetvená alebo rozvetvená alkylová skupina, ako napríklad metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, sek-butylová skupina, pentylová skupina, izopentylová skupina alebo hexylová skupina, pričom výhodné sú
Ci-4-alkylové skupiny.
Cykloalkylovou skupinou sa rozumie cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina alebo cykloheptylová skupina, cyklooktylová skupina, cyklononylová skupina alebo cyklodecylová skupina.
Cykloalkenylovou skupinou sa rozumie cyklobutenylová skupina, cyklopentenylová skupina, cyklohexenylová skupina, cykloheptenylová skupina, cyklooktenylová skupina, cyklononenylová skupina alebo cyklodecenylová skupina, pričom pripojenie môže byť práve tak na dvojitej väzbe ako na jednoduchých väzbách.
Atómom halogénu sa rozumie atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu.
Alkenylové skupiny a alkinylové skupiny sú nerozvetvené alebo rozvetvené a obsahujú 2 až 6, najmä 2 až 4, atómy uhlíka. Ako príklady sú uvedené nasledujúce skupiny: vinylová skupina, propen-l-ylová skupina, propen-2-ylová skupina, but-l-en-l-ylová skupina, but-l-en-2-ylová skupina, but-2-en-l-ylová skupina, but-2-en-2-ylová skupina, 2-metylprop-2-en-l-ylová skupina, 2-metylprop-l-en-l-ylová skupina, but-l-en-3-ylová skupina, etinylová skupina, prop-l-in-l-ylová skupina, but-l-in-l-ylová skupina, but-2-in-l-ylová skupina, but-3-en-l-ylová skupina, alylová skupina.
Arylová skupina obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka, ako napríklad naftylová skupina, bifenylová skupina a zvlášť fenylová skupina .
Heteroarylová skupina môže byť benzo-kondenzovaná. Príklady päťčlenných heteroaromátov sú: tiofén, furán, oxazol, tiazol, imidazol a ich benzo-deriváty; príklady šesťčlenných heteroaromátov sú: pyridín, pyrimidín, triazín, chinolín, izochinolín a ich benzo-deriváty.
Arylová skupina a heteroarylová skupina môže byť raz, dvakrát alebo trikrát substituovaná rovnakými alebo rôznymi substituentami zo súboru: atóm halogénu, Ci-4-alkoxylová skupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxylová skupina, kyanoskupina, skupina SOqR5 alebo Ci-4-alkylová skupina, pričom q je 0-2.
Ak je prítomná kyslá funkčná skupina, sú ako soli vhodné fyziologicky prijateľné soli organických aj anorganických zásad, ako sú dobre rozpustné alkalické soli a soli kovov alkalických zemín, práve tak ako soli s ΑΓ-metylglukamínom, dimetylglukamínom, etylglukamínom, lyzínom, 1,6-hexándiamínom, etanciamínom, glukosamínom, sarkozínom, serinolom, tris-hydroxymetylaminometánom, aminopropándiolom, sovak-zásadou alebo l-amino-2,3,4-butántriolom.
Ak je prítomná zásaditá funkčná skupina, sú vhodné fyziologicky prijateľné soli organických aj anorganických kyselín, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina vínna, kyselina fumarová a podobne.
Ako zvlášť účinné sa ukázali zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
A je skupina =NR7,
W je atóm kyslíka, atóm síry alebo dva atómy vodíka,
Z . je väzba, skupina =NR10 alebo rozvetvená alebo nerozvetvená
Ci-12-alkylová skupina,
R1 je rozvetvená alebo nerozvetvená Ci_6-alkylová skupina, prípadne raz alebo niekoľkokrát substituovaná atómom halogénu alebo Ci-6-alkylovou skupinou, alebo Ca-io-cykloalkylová skupina, prípadne substituovaná raz alebo niekoľkokrát atómom halogénu alebo Ci-6-alkylovou skupinou, alebo fenylová, pyridylová, naftylová, chinolylová, izochinolylová, indanylová, tetralinylová, indolylová, tienylová, indazolylová alebo benzotiazolylová skupina, tieto skupiny sú nesubstituované alebo sú prípadne raz alebo niekoikokrát substituované atómom halogénu, Ci_6-alkylovou skupinou, Ci-6~alkoxylovou skupinou, alebo Cú-6-alkylovou alebo Ci-6-alkoxylovou skupinou, ktorá je raz alebo niekoikokrát substituovaná atómom halogénu,
R2 a R3 sú atóm vodíka, skupina OH alebo skupina XR11,
X je C2-6~alkylová skupina, C2-6~alkenylová skupina alebo C2-6_alkinylová skupina,
R11 je fenylová, pyrimidinylová alebo pyridylová skupina, tieto skupiny sú nesubstituované alebo sú prípadne raz alebo niekoľkokrát substituované atómom halogénu, Ci_6-alkoxylovou alebo hydroxylovou skupinou,i ,1
- i
R4, R5, R6 a R7 sú atóm vodíka, J ' '
R8 a R10 sú atóm vodíka alebo Ci-6-alkylová skupina, pričom R2 a R3'nie sú súčasne atómy vodíka a ak R2 je skupina OH, R3 nie je atóm vodíka, a ak R3 je skupina OH, R2 nie je atóm vodíka, práve tak, ako ich izoméry a soli.
Ako obzvlášť účinné sa ukázali zlúčeniny všeobecného vzorca
I, kde
A je skupina =NR7,
W je atóm kyslíka alebo jeden alebo dva atómy vodíka,
Z je väzba, skupina =NR10 alebo rozvetvená alebo nerozvetvená Ci-12-alkylová skupina,
R1 je rozvetvená alebo nerozvetvená Ci-6-alkylová skupina alebo
C3-io-cykloalkylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná raz alebo niekoľkokrát atómom halogénu alebo Ci-6-alkylovou skupinou alebo fenylová, pyridylová, naftylová, chinolylová, izochinolylová, indenylová, tetralinylová, indolylová, indazolylová, benzotiazolylová alebo tienylová skupina, tieto skupiny sú nesubstituované alebo sú prípadne raz alebo niekoľkokrát substituované atómom halogénu, Ci-6-alkylovou skupinou, Ci-e-alkoxylovou skupinou alebo Ci-6-alkylovou alebo Ci-6-alkoxylovou skupinou, ktorá je raz alebo niekoľkokrát substituovaná atómom halogénu,
R2 a R3 sú atóm vodíka, skupina OH alebo skupina XR11,
X je C2-6-alkylová skupina, C2-6~alkenylová skupina alebo
C2-6-alkinylová skupina,
R11 je fenylová, pyrimidinylová alebo pyridylová skupina, tieto skupiny sú nesubstituované alebo sú prípadne raz alebo niekoľkokrát substituované atómom halogénu, Ci-6-alkoxylovou alebo hydroxylovou skupinou,
R4, R5, R6 a R7 sú atóm vodíka,
Rs a R10 sú atóm vodíka alebo Ci-6-alkylová skupina, pričom R2 a R3 nie sú súčasne atómy vodíka a ak R2 je skupina OH, R3 nie je atóm vodíka, a ak R3 je skupina OH, R2 nie je atóm vodíka, práve tak, ako ich izoméry a soli.
Zlúčeniny podľa vynálezu bránia fosforylácii, to znamená určité tyrozínkinázy môžu byť selektívne inhibované, čím sa môže zastaviť perzistentná angiogenéza. Tak sa môže napríklad zabrániť rastu a šíreniu nádorov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu zahŕňajú aj možné tautomérne formy aj E- alebo 2-izoméry alebo, ak je prítomné chirálne centrum, týkajú sa tiež racemátov a enantiomérov.
Pre svoju inhibičnú aktivitu pri fosforylácii VEGF-receptora sú zlúčeniny všeobecného vzorca I aj ich fyziologicky prijateľné soli použiteľné ako liečivá. Na základe ich profilu účinnosti sú zlúčeniny podľa vynálezu vhodné na liečbu ochorení, vyvolaných perzistentnou angiogenézou.
Pretože zlúčeniny všeobecného vzorca I sa identifikovali ako inhibítory tyrozínkinázy KDR a FLT, sú vhodné najmä na terapiu ochorení, vyvolaných perzistentnou angiogenézou, indukovanou cez VEGF-receptor, alebo zvýšením cievnej permeability.
Predmetom predloženého vynálezu je tiež použitie zlúčenín podľa vynálezu ako inhibítorov tyrozínkinázy KDR a FLT.
Predmetom predloženého vynálezu sú teda tiež liečivá na terapiu nádorov, eventuálne ich použitie.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu použiť buď samotné alebo vo formuláciách, ako liečivo na terapiu psoriázy, artritídy ako je reumatoidná artritída, hemangiómu, angiofibrómu, očných ochorení ako je diabetická retinopatia, neovaskulárny glaukóm, ochorenie obličiek ako je glomerulonefritída, diabetická nefropatia, malígna nefroskleróza, trombické mikroangiopatické syndrómy, odmietanie transplantátu a glomerulopatia, fibrotických ochorení ako je cirhóza pečene, ochorenia spôsobené proliferáciou mezangiálnych buniek, artériosklerózy a poškodenia nervového tkaniva.
Pri terapii poškodenia nervového tkaniva sa môže pôsobením zlúčenín podľa vynálezu zabrániť rýchlej tvorbe jaziev na miestach poškodenia, to znamená zabráni sa tvorbe jaziev skôr ako dôjde k opätovnému spojeniu axónov. Tým sa uľahčí znovuvytvorenie nervových spojov.
Ďalej sa môže pôsobením zlúčenín podľa vynálezu potlačiť u pacientov tvorbu ascitu. Práve tak sa dajú potlačiť aj VEGF-podmienené edémy.
Také liečivá, ich formulácie a použitie, sú tiež predmetom predloženého vynálezu.
Vynález sa ďalej týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca I na prípravu liečiva na terapiu nádorov, psoriázy, artritídy ako je reumatoidná artritída, hemangiómu, angiofibrómu, očných ochorení ako je diabetická retinopatia, neovaskulárny glaukóm, ochorenie obličiek ako je glomerulonefritída, diabetická nefropatia, malígna nefroskleróza, trombické mikroangiopatické syndrómy, odmietanie transplantátu a glomerulopatia, fibrotických ochorení ako je cirhóza pečene, ochorení spôsobených proliferáciou mezangiálnych buniek, artériosklerózy a poškodenia nervového tkaniva.
Na použitie zlúčenín všeobecného vzorca I ako liečiv sa tieto zlúčeniny prevedú na formu farmaceutického prostriedku, ktorý okrem účinnej látky obsahuje organické alebo anorganické farmaceutické nosiče, vhodné na enterálnu alebo parenterálnu aplikáciu, ako napríklad vodu, želatínu, arabskú gumu, laktózu, škrob, magnézium stearát, mastenec, rastlinné oleje, polyalkylénglykoly atď. . Farmaceutické preparáty môžu byť v tuhej forme, napríklad ako tablety, dražé, čapíky alebo kapsuly, alebo v kvapalnej forme, napríklad ako roztoky, suspenzie alebo emulzie. Môžu prípadne naviac obsahovať pomocné látky, ako konzervačné látky, stabilizátory, sieťovadlá alebo emulgátory, soli na zmenu osmotického tlaku alebo pufry.
Na parenterálnu aplikáciu sú vhodné najmä injekčné roztoky alebo suspenzie, najmä vodné roztoky aktívnych zlúčenín v polyhydroxyetoxylovanom ricínovom oleji.
Ako nosné systémy sa môžu použiť tiež povrchovo aktívne pomocné látky, ako sú soli žlčových kyselín alebo živočíšne alebo rastlinné fosfolipidy, ale tiež ich zmesi, práve tak ako lipozómy alebo ich zložky.
Na orálnu aplikáciu sú vhodné zvlášť tablety, dražé alebo kapsuly s mastencom a/alebo sacharidovým nosičom alebo spojivom, ako je napríklad laktóza, kukuričný alebo zemiakový škrob. Aplikácia je možná aj v tekutej forme, ako napríklad vo forme šťavy, ku ktorej sa prípadne pridá sladidlo.
Dávkovanie účinných látok závisí od formy podávania, od veku a hmotnosti pacienta, od druhu a závažnosti liečeného ochorenia a od podobných faktorov. Denná dávka obsahuje 0,5-1000 mg, výhodne 50-200 mg, pričom je možné túto dávku podať jednorázovo alebo rozdelenú na dve alebo viac dávok.
V predchádzajúcom texte opísané formulácie a aplikačné formy sú tiež predmetom predloženého vynálezu.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa pripravujú známymi metódami. Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca I sa pripravia tak, že
a) zlúčenina všeobecného vzorca II
kde R4 až R6 majú skôr uvedený význam a A je atóm halogénu alebo skupina OR11, pričom R11 je atóm vodíka, Ci_4-alkylová skupina alebo Ci_4-acylová skupina a R2' alebo R3' sú atómy vodíka, aldehydová skupina, atóm halogénu alebo hydroxylová skupina, O-triflátová skupina, O-tosylátová skupina alebo O-mesylátová skupina, potom sa R2' a R3' prevedie na alkenyl alebo alkinyl, prípadne sa uskutoční redukcia na zodpovedajúci alkán, a potom sa COA prevedie na amid, alebo
b) zlúčenina všeobecného vzorca III
kde R4 až R6 majú skôr uvedený význam a T je ochranná skupina, sa podrobí acylácii, ketoskupina sa prípadne zredukuje na alkohol alebo alkán, odštiepi sa ochranná skupina, amín sa prevedie na nitril, nitril sa zmydelní a prevedie na amid.
Poradie krokov sa môže vo všetkých prípadoch zameniť.
Príprava amidov sa uskutočňuje metódami, známymi z literatúry. Amidy sa môžu pripraviť z príslušného esteru. Ester sa opísaným spôsobom (J. Org. Chem. 8414 (1995)) podrobí reakcii so zodpovedajúcim amínom v prítomnosti trimetylalumínia v rozpúšťadle ako je toluén, pri teplote od 0°C až do teploty varu rozpúšťadla. Ak molekula obsahuje dve esterové skupiny, prevedú sa obidve na rovnaký amid.
Ak sa použijú nitrily, namiesto esterov sa získajú za analogických podmienok amidíny.
Amidy sa však môžu pripraviť aj pomocou všetkých postupov, známych z chémie peptidov. Napríklad sa môže zodpovedajúca kyselina v aprotickom polárnom rozpúšťadle, ako napríklad v dimetylformamide, previesť na aktivovaný derivát kyseliny, ktorý napríklad vznikne reakciou s hydroxybenzotriazolom a karbodiimidom ako napríklad diizopropylkarbodiimidom, alebo tiež reakciou s vopred pripraveným činidlom ako je napríklad HATU (Chem. Commun. 201, (1994)) alebo BTU, a tento aktivovaný derivát sa podrobí reakcii s amínom pri teplote v rozsahu 0°C a teplota varu rozpúšťadla, výhodne pri 80°C. Amidy sa môžu pripraviť aj cez zmiešaný anhydrid kyseliny, cez imidazolid alebo cez azid.
Amidy kyseliny salicylovej sa pripravia reakciou zodpovedajúceho fenolu s izokyanátmi alebo izotiokyanátmi za prítomnosti
Fŕiedel-Craftsovho katalyzátora ako je chlorid boritý, v rozpúšťadlách ako je napríklad toluén, pri teplote od 0°C do teploty varu rozpúšťadla.
Ak sa majú do molekuly zaviesť rôzne amidové skupiny, musí sa napríklad až po príprave prvej amidovej skupiny zaviesť druhá esterová skupina, ktorá sa potom prevedie na amid; u molekuly, ktorá obsahuje jednu skupinu vo forme esteru a druhú ako kyselinu, je možné amidovať tieto skupiny jednu po druhej rozdielnymi metódami.
Tioamidy sa môžu získať z antranilamidov reakciou s difosfaditiánmi (Bull. Soc. Chim. Belg., 87, 229 (1978)), alebo reakciou s fosforpentasulfidom v rozpúšťadlách ako je pyridín, alebo aj bez rozpúšťadla, pri teplotách 0°C až 200°C.
Produkty sa môžu podrobiť aj elektrofilnej aromatickej substitúcii. Táto sa uskutočňuje na zlúčeninách všeobecného vzorca III v orto- alebo para-polohe k aminoskupine (alebo jednej z áminoskupín)(u zlúčeniny všeobecného vzorca II v meta-polohe), pričom vzniká karbonylová skupina. Tak sa môže uskutočniť Friedel-Craftsova acylácia pôsobením chloridov kyselín, a to v prítomnosti Friedel-Craftsových katalyzátorov ako je napríklad chlorid hlinitý, v rozpúšťadlách, ako je nitrometán, sírouhlík, metylénchlorid alebo nitrobenzén, pri teplotách v rozsahu 0°C až teplota varu rozpúšťadla, výhodne pri laboratórnej teplote. S použitím v literatúre opísaných postupov je možné zaviesť jednu alebo niekoľko nitroskupín, napríklad pôsobením nitračnej zmesi alebo rôzne koncentrovanej kyseliny dusičnej bez rozpúšťadla, alebo pôsobením kovových dusičnanov ako je napríklad dusičnan meďnatý alebo dusičnan železitý v polárnych rozpúšťadlách, ako etanol alebo kyselina octová alebo tiež acetanhydrid.
Zavedenie halogénov sa uskutoční podľa opísaných postupov, napríklad reakciou s brómom, N-brómsukcínimidom alebo N-jódsukcínimidom alebo urotropínhydrotribromidom v polárnych rozpúšťadlách ako je tetrahydrofurán, acetonitril, metylénchlorid, kyselina octová alebo dimetylformamid.
Redukcia nitroskupiny sa uskutočňuje v polárnych rozpúšťadlách pri laboratórnej alebo zvýšenej teplote. Ako katalyzátory na túto redukciu sú vhodné kovy, ako je Raneyov nikel alebo katalyzátory na báze drahých kovov ako je paládium alebo platina alebo tiež hydroxid paládnatý, prípadne na nosičoch. Namiesto vodíka sa môže použiť známymi spôsobmi napríklad aj mravčan amónny, cyklohexén alebo hydrazín. Taktiež sa môžu použiť redukčné činidlá, ako je chlorid cínatý alebo chlorid titanitý, práve tak ako komplexné hydridy kovov, prípadne v prítomnosti solí ťažkých kovov. Ako redukčné činidlo je použiteľné aj železo. Reakcia sa potom uskutočňuje v prítomnosti kyseliny ako je napríklad kyselina octová alebo chlorid amónny, prípadne s prídavkom rozpúšťadla ako je napríklad voda, metanol alebo sústava železo/amoniak. Pri dlhšom reakčnom čase môže pri tomto variante dochádzať k acylácii aminoskupiny.
Ak je žiaduce alkylovať aminoskupinu, môže sa alkylácia uskutočniť obvyklými spôsobmi, napríklad reakciou s alkylhalogenidmi alebo podľa Mitsonubovho variantu, reakciou s alkoholom v prítomnosti napríklad trifenylfosfínu a azodikarboxylátu. Je tiež možné podrobiť amín reduktívnej alkylácii s aldehydmi alebo ketónmi, ktorá sa uskutočňuje v prítomnosti redukčného činidla ako je napríklad kyanoborohydrid sodný vo vhodnom inertnom rozpúšťadle ako je napríklad etanol, pri teplotách od 0°C do teploty varu rozpúšťadla. Keď sa vychádza z primárnej amínovej skupiny, môže sa prípadne uskutočniť reakcia s dvoma rôznymi karbonylovými zlúčeninami za sebou, čím sa získajú zmiešané deriváty [pozri napríklad B. Verardo a kol., Synthesis 121 (1993); Synthesis 447 (1991); Kawaguchi, Synthesis 701 (1985); Micovic a kol., Synthesis 1043 (1991)]. Výhodne sa môže vopred pripraviť Schiffova zásada reakciou amínu s aldehydom v rozpúš16 ťadlách ako je etanol alebo metanol, prípadne s prídavkom pomocných činidiel ako je kyselina octová, a potom až pridať redukčné činidlo, napríklad kyanoborohydrid sodný.
Hydrogenácia alkénových alebo alkínových skupín v molekule sa uskutočňuje obvyklým spôsobom, napríklad katalytický aktivovaným vodíkom. Ako katalyzátory môžu slúžiť ťažké kovy ako je paládium alebo platina, prípadne na nosiči, alebo Raneyho nikel. Ako rozpúšťadlá prichádzajú do úvahy alkoholy ako napríklad etanol. Pracuje sa pri teplotách od 0°C až do teploty varu rozpúšťadla a pri tlakoch až 20 bar (2 039 kPa) , výhodne pri laboratórnej teplote a atmosférickom tlaku. S použitím katalyzátorov, ako je napríklad Lindlarov katalyzátor, je možné parciálne hydrogenovať trojité väzby na väzby dvojité, pričom vzniká prednostne Z-forma. Táto hydrogenácia sa výhodne uskutočňuje v pyridíne ako rozpúšťadle s použitím paládia na uhličitane vápenatom ako katalyzátore. Rovnako tak sa môže z trojitej väzby pripraviť dvojitá väzba Z-konfigurácie redukciou diimínom, napríklad podľa Moriartyho a kol., (Synth. Comm. 17, 703 (1987)).
Acylácia aminoskupiny sa uskutočňuje obvyklým spôsobom, napríklad halogenidom kyseliny alebo anhydridom kyseliny, prípadne v prítomnosti zásady ako je dimetylaminopyridín v rozpúšťadlách ako je metylénchlorid, tetrahydrofurán alebo pyridín, alebo podlá Schottenovho-Baumannovho variantu vo vodnom roztoku pri slabo alkalickom pH, alebo reakciou s anhydridom v kyseline octovej.
Redukcia ketoskupiny sa uskutočňuje známym spôsobom. Tak je možné selektívne redukovať ketoskupinu na alkohol popri amidovej alebo esterovej skupiny pôsobením komplexných kovových hydridov ako je napríklad borohydrid sodný v rozpúšťadlách ako je napríklad metanol alebo izopropylalkohol. Redukcia ketoskupiny na metylénovú skupinu sa môže uskutočniť pódia Clemmensena zinkom v kyseline chlorovodíkovej, alebo tiež napríklad silánmi v kyseline trifluóroctovej.
Halogény ako chlór, bróm alebo jód, alebo azidová skupina sa môže zaviesť cez amínovú skupinu napríklad Sandmeyerovou reakciou, pričom sa intermediárna diazóniová sol, pripravená reakciou s dusitanmi, podrobí reakcii s chloridom meďným alebo bromidom meďným v prítomnosti zodpovedajúcej kyseliny ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina bromovodíková, alebo v prítomnosti jodidu draselného.
Ak sa použije organický dusitan, môžu sa halogény zaviesť napríklad pridaním metylénjodídu alebo tetrabrómmetánu, v rozpúšťadle, ako je napríklad dimetylformamid. Amínová skupina sa dá odstrániť buď reakciou s organickým dusitanom v tetrahydrofuráne, alebo diazotáciou a redukciou diazóniovej soli, napríklad povarením s fosfornou kyselinou, prípadne s prídavkom oxidu meďného.
Fluór sa zavedie napríklad Balz-Schiemannovou reakciou diazóniumtetrafluoroborátu alebo podlá literatúry (J. Fluor. Chem. 76, 59-62 (1996)) diazotáciou v prítomnosti HF. pyridínu á následným varom, prípadne v prítomnosti zdroja fluoridových iónov ako je napríklad tetrabutylamóniumfluorid.
Azidovú skupinu je možné zaviesť po diazotácii reakciou s azidom sodným pri laboratórnej teplote.
Étery sa môžu štiepiť spôsobmi, opísanými v literatúre. Pritom sa môže dosiahnuť selektívne štiepenie aj u viacerých skupín, prítomných v molekule. Tak napríklad sa éter podrobí pôsobeniu bromidu boritého v rozpúšťadlách ako je dichlórmetán, pri teplotách v rozsahu -100°C a teploty varu rozpúšťadla, výhodne pri -78°C. Je však tiež možné štiepiť éter tiometylátom sodným v rozpúšťadlách ako je dimetylformamid. Teplota sa môže pohybovať v rozsahu laboratórnej teploty a teploty varu rozpúšťadla, výhodne pri 150°C.
Alkenylové skupiny sa zavádzajú pomocou zodpovedajúcich vinylových zlúčenín v podmienkach Hečkovej reakcie. Na zavedenie etinylových skupín slúži Songashirova reakcia.
Ako odstupujúce skupiny R2' sú vhodné halogény ako fluór, chlór, bróm alebo jód, alebo O-mesylátová, O-tosylátová, O-triflátová alebo O-nonaflátová skupina. Nukleofilná substitúcia na zavedenie etinylových alebo etenylových skupín sa uskutočňuje katalýzou komplexov prechodových kovov ako je Pd(0), napríklad paládiumtetrakistrifenylfosfin, alebo Pd(2+) ako napríklad paládium-bis-tri-o-tolylfosfíndichlorid, alebo nikel(II) alebo nikel (0) a to opísanými postupmi, prípadne v prítomnosti zásady a prípadne kokatalýzou sólami ako sú napríklad jodid meďný alebo chlorid lítny.
Ako nukleofily sú vhodné napríklad vinylové alebo erinylové zlúčeniny, organokovové zlúčeniny cínu alebo zinku. Reakcia sa môže uskutočňovať v polárnych rozpúšťadlách ako sú dirr.ecylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrolidón, acetonitril, v uhľovodíkoch ako je toluén, alebo v éteroch ako sú tetrahydrofurán, dimetoxyetán alebo dietyléter. Ako zásady sú vhodné anorganické zásady ako sú hydroxidy, hydrogenuhličitany, uhličitany alebo fosfáty alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, aiebc organické zásady ako sú cyklické, alicyklické a aromatické amíny ako napríklad pyridín, trietylamín, DBU alebo Hunigova zásada, pričom v niektorých prípadoch môžu zásady ako dietylamín alebo piperidin slúžiť tiež ako rozpúšťadlo. Uskutočnenie pod tlakom reakciu uľahčuje.
Ak sa zavedie trimetylsilyletinylová skupina, môže sa trimetylsilylová skupina podrobiť reakcii s fluoridmi ako sú napríklad fluorid draselný alebo tetrabutylamóniumfluorid, v rozpúšťadlách ako sú tetrahydrofurán, metylénchlorid alebo acetonitril, pri teplotách od 0°C do teploty varu rozpúšťadla.
Alkenylovú skupinu je však možné zaviesť tiež olefinačnými reakciami ako sú napríklad Petersonova olefinácia, Wittigova reakcia alebo Wittig-Hornerova reakcia. S tým cieľom sa aldehyd podrobí reakcii s vopred generovaným aniónom, napríklad príslušne substituovanej fosfóniovej soli alebo esteru fosfónovej kyse19 liny, v rozpúšťadlách ako sú toluén, tetrahydrofurán, dietyléter alebo dimetoxyetán. Ako zásady sú vhodné napríklad hydridy alkalických kovov, amidy alkalických kovov, alkoholáty alkalických kovov ako napríklad kálium terc-butoxid, uhličitany alebo hydroxidy alkalických kovov a kovov alkalických zemín, prípadne v prítomnosti katalyzátorov fázového prenosu ako sú napríklad crown-étery, alebo tiež organické zásady ako trietylamín, diizopropyletylamín alebo diazabicykloundekán, prípadne v prítomnosti solí ako bromid lítny.
Zmesi izomérov sa môžu deliť na enantioméry alebo E/Z-izoméry bežnými metódami ako napríklad kryštalizáciou, chromatografiou alebo tvorbou solí.
Soli sa pripravujú bežnými spôsobmi, a to tak, že sa k roztoku zlúčeniny všeobecného vzorca I pridá ekvivalentné množstvo alebo prebytok zásady alebo kyseliny, prípadne ich roztoku a zrazenina sa oddelí, alebo sa roztok spracuje obvyklým spôsobom.
Ak príprava medziproduktov nie je opísaná, sú tieto zlúčeniny známe alebo sa dajú pripraviť analogicky ako známe zlúčeniny alebo spôsobmi, ktoré sú analogické tu opísaným postupom.
Opísané medziprodukty sú vhodné najmä na prípravu benzamidov podlá vynálezu.
Zvlášť vhodné sú také medziprodukty všeobecného vzorca II kde
R2 a R3 sú atóm vodíka alebo skupina XR11,
(II)
X je Ci-6-alkylová skupina, C2-6-alkenylová skupina alebo
C2-6_alkinylová skupina,
R11 je fenylová alebo pyridylová skupina, tieto skupiny sú prípadne substituované Ci_6-alkoxylovou skupinou, pričom R2 a R3 nie sú súčasne atóm vodíka, práve tak ako ich izoméry a soli.
Aj tieto medziprodukty sú zahrnuté v predloženom vynáleze.
Tieto medziprodukty sú čiastočne samotné aktívne a môžu sa teda taktiež použiť na prípravu liečiva na terapiu nádorov, psoriázy, artritídy ako je reumatoidná artritída, hemangiómu, angiofibrómu, očných ochorení ako je diabetická retinopatia, neovaskulárny glaukóm, ochorenie obličiek ako je glomerulonefritída, diabetická nefropatia, malígna nefroskleróza, trombické mikroangiopatické syndrómy, odmietanie transplantátu a glomerulopatia, fibrotických ochorení ako je cirhóza pečene, ochorení spôsobených proliferáciou mezangiálnych buniek, artériosklerózy a poškodenia nervového tkaniva.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady uskutočnenia ilustrujú prípravu zlúčenín pódia vynálezu, bez toho aby sa tým rozsah vynálezu akokoľvek zužoval len na tieto príklady.
Použité skratky:
t-Bu terc-butyl
Me metyl
Ph fenyl
i-Prop izopropyl
n-Prop n-propyl
Príklad 1.0
Príprava N- (4-chlórfenyl)amidu kyseliny 2-(4-pyridyletyl)benzoovej
K roztoku 105 mg metylesteru kyseliny 2-(4-pyridyletyl)benzoovej v 7,5 ml toluénu sa pridá 56 mg 4-chlóranilínu, zmes sa ochladí na 4°C a v atmosfére argónu a s vylúčením vlhkosti sa pridá 0,22 ml trimetylalumínia (2M roztok v hexáne). Zmes sa potom zahrieva počas 2 hodín na 120°C (kúpeľ). Po ochladení sa pridá 30 ml zriedeného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a zmes sa extrahuje dvakrát 25 ml etylacetátu. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa, odfiltruje a zahustí. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli v sústave etylacetát-cyklohexán (1:1). Získa sa 133 mg (89%) N- (4-chlórfenyl)amidu kyseliny 2-(4-pyridyletyl)benzoovej vo forme oleja.
Analogicky, ako je opísané v príklade 1.0, pripravia sa nasledujúce zlúčeniny:
R1
Príklad -Z-R1 R7 R2 R2 Teplota topenia ,c
1.1 ——fl-Prop H H
1.2 H ~<cHí)r<O< H
1.3 —ch,——a H H S8-39
1.4 H -(CHi’?C=/4 H olej
1.5 -ίεΗ,ΐτθ H ^,irQ H olej
1.6 H H olej
1.7 >ô H, H ΙΟΗΛ-θ H
1.8 7-Ό M Me H H olej
1.9 <p H -«ΗΑ-θ H
1.10 W H -ίεΗ2)?<θ< H
1.11 -2’ /-Λ H H olej
1.12 -o H H
1.13 o H H
Príklad -Z-R1 Rr R2 R3 1 R ϊ Teplota to3enia .c
1.14 d N=» H -«^-θ4 Η
1.15 -d a H Η
1.16 -cP H Η
1.17 -cP H Η olej
1.18 H -«=Ηϊ)Γθ< Η
1.19 H ^Ό4 Η
1.20 <0 H HCH^ Η 121-122
1.21 xa: H. Η '
1.22 O'“' H Η
1.23 xr H Η
124 XT H Η 130-131
125 Ό H Η
1.26 X H Η
1.27 -O H -«^Λ-θ4 Η
1.28 A H Η
1.29 L· H Η
1.30 P H -<^-θ Η
1.31 vo «2 H -(Οΐλ-θ Η 105-107
1.32 —(CHj)—Me- H —-Ο Η
Príklad -Z-R1 R7 R2 R3 Teplota topenia »c
1.33 —Me H H
1.34 -S-ICFJ.r-CF, l H H
1.35 —(CH^-CF, H H
1.36 ——i-flu H H
1.37 —(CH,),—i-Prnp H H
1.38 ýo' -HCH.), H -(CH^hQí H (
1.39 —ý~y~ci H H 105,5
1.40 H -tcnA-ý^ H 136,2
1.41 H H olej
1.42 H -2^0 H 181,2
1.43 H H olej
1.44 -ýý—ri-Prop H Aľ> H
1.45 H —Ä H 156Λ
1.46 —NH-ý~ý-Cl H H
1.47 -b H H
1.48 H ^»*0X H
1.49 -Cl· H H 191,6
1.50 -A- H H 106,5
1.51 H H 128,5
1.52 -0-a H H jX> 191,5
1.53 A- H H v^Z> 212,7
1.54 H H —Ό 179
Príklad -Z-R1 Rr R2 R* 0 R I ľeplota tosenia »c
1.55 H H —O >300
1.56 -o- H H 163,5
1.57 -o H H 137,9
1.58 H H 115-118
1.59 H γΌ^Μβ H 151-153
1.60 O H H
1.61 tP H H
1.62 -ČO H γ^Ο^Μβ H
1.63 £T H H
1.64 n-Heptyl H ^-OMe H olej
1.65 -Cl·1 H ^QMe H 120,2
1.66 -O-0 H MeO H 108,6
1.67 ——n-Prop H H 113,7
1.58 -<> H MeO H
1.69 -o H OMe H
1.70 H OMe H
1.71 H —Cite H
1.72 ——n-Prop H H r—°M“·
Príklad -Z-R1 Rz R2 R3 R Eeplota topenia <£
1.73 -cP H H
1.74 -0-° H H EOM· 204.7
1.75 A H H -<CH^^>-OMe >300
1.76 —n-Prop H H —<CH.)j-^~~^—OMe
1.77 -0-° H H OMe 126.6
1.73 -O“ H H MeO 133,2
1.79 A H H OMe -íchi)7<0^ 139,5
1.30 Α H H MeO —(CfVr^^ 126,3
1.81 ^0 H H
1.82 ZO H S ^OMe- H 163,4
1.83 0° H ^MeO^ H 185,4
1.84 H Ej—OMe H olej
1.85 ——n-Prop H -=—OMe H
1.86 Α3 H OMe —0 H 136,8
1.87 0 H MeO —0 H 131,1
1.88 H —~ OMe H 140,6
1.89 -cP H ——OMe H olej
1.90 0° H H -=-(0^—OM 194,6 B
Príklad -Z—r’ R7 R1 Iť Teplota topenia °c
1.91 -CH H H ΟΜβ —Ó 188,9
1.92 H H MeO
1.93 -CH H H 146,4
1.94 H —(σΗ,ίί^^-ΟΜβ H
Príklad 2.0
Príprava N-(4-chlórfenyl)amidu kyseliny (£)-3-(2-pyridyletenyl) benzoovej
179 mg W-(4-chlórfenyl)amidu kyseliny 3-(2-pyridyietinyl)benzoovej v 7 ml pyridínu sa 1,5 hodiny hydrogenuje na 20 mg paládia na uhličitane vápenatom (5%) pri normálnom tlaku a teplote miestnosti. Po odsatí katalyzátora cez celit sa filtrát zahustí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli v zmesi etylaca~át—hexán (1:1). Získa sa 123 mg (68%) N- (4-chlórfenyl)amidu kyseliny (2)-3-(2-pyridyletenyl)benzoovej vo forme oleja.
Analogicky ako v príklade 2 sa pripravia zlúčeniny:
O
Príklad -Z-R1 R7 R2 R3 Teplota topenia °C
2.1 H H ZOMe
2.2 -<P H H ZOMe
2.3 -hQ-C H H ZfO 120,1
2.4 -O~a H H 157,9
2.5 -Q- H H z^OHoMe 95,2
Príklad -Z-R1 R7 R2 R3 Teplota topenia ’C
2.6 H H OMe 116,2
2.7 -Ch H H MeO 123
Príklad 3.0
Príprava N-(4-chlórfenyl)amidu kyseliny (£)-3-(2-pyridyletenyl)benzoovej
K roztoku 120 mg N- (4-chlórfenyl)amidu kyseliny (Z)—3—(2-py— ridyletenyl)benzoovej v toluéne sa pridá jód a zmes sa varí 7 hodín pod spätným chladičom. Po zahustení sa odparok podrobí chromatografii na silikagéli v sústave etylacetát-hexán (1:1). Získa sa tak 60 mg (50%) W-(4-chlórfenyl)amidu kyseliny (E)-3- (2-pyridyletenyl)benzoovej, s teplotou topenia 212,7°C.
Analogickým spôsobom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
Príklad -Z-R1 R7 R2 R3 Teplota topenia °C
3.1 Ch1 H H 173,2
3.2 -Ό~· H H OMe 146,9
3.3 -Ηθ-c. H H 178
Príklad 4.0
Príprava W-(4-chlórfenyl)amidu kyseliny 2-[3-(4-hydroxyfenyl)29 propyl]benzoovej
K roztoku 90 mg N- (4-chlórfenyl)amidu kyseliny 2-[3-(4-metoxyfenyl)propyl]benzoovej v 8 ml metylénchloridu sa pri -78°C prikvapká 1,2 ml bromidu boritého a reakčná zmes sa potom mieša cez noc pri laboratórnej teplote. Potom sa zmes rozleží vodou, metylénchlorid sa oddestiluje vo vákuu a vodný zvyšok sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátová fáza sa zahustí a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli v sústave hexán-etylacetát (8:2). Získa sa tak 24 mg (28%) N-(4-chlórfenyl)amidu kyseliny
2-[3-(4-hydroxyfenyl)propyl]benzoovej.
Analogickým spôsobom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
Príklad -Z-Ŕ* R7 R2 R3 Teplota topenia ’C
4.1 -0-° H H
4.2 H H
4.3 YZy-ct H H
4.4 1 ——n-Prop H H
Príklad -Z-R1 R7 R2 R3 Teplota topenia °C
4.5 H H
4.6 —Cl H H
4.7 -o H OH —(CH,)^2^-OH 164,1
4.8 -0-° H OH -<CH2b-^3 OH 115,3
4.9 H OH —(CH,)j^^-OH 137,4
4.10 -0° H OH -<“*0 OH Ol
4.11 -0- H OH 203,7
4.12 -^0-0 H OH 00
Príklad 5.0
Príprava N- (4-chlórfenyl)amidu kyseliny 3-(4-metoxystyryi)salicylovej
K roztoku 904 mg 4-metoxy-2'-hydroxystilbénu v 40 ml toluénu sa pri 4°C pridá 4 ml roztoku chloridu boritého (IM roztok v hexáne). Zmes sa mieša 1 hodinu pri laboratórnej teplote, pridá sa 614 mg 4-chlórfenylizokyanátu a zahrieva sa 1,5 hodiny na 120’C. Potom sa pridá 5 ml metanolu a zmes sa zahustí. Zvyšok sa dvakrát podrobí chromatografii na silikagéli, prvý raz v sústave etylacetát-hexán (1:1) a druhý raz v sústave toluén-etylacetát (100:3,5). Získa sa 150 mg (10%) N-(4-chlórfenyl)amidu kyseliny
3-(4-metoxystyryl)salicylovej vo forme oleja.
Analogicky sa pripravia z príslušných východiskových zlúčenín aj nasledujúce zlúčeniny:
Cl
Príklad R3 Teplota topenia °C
5.1 3-MeO-Ph 116,3
5.2 3-MeO-Ph-CH2
5.3 4-MeO-Ph-CH2 163, 6
Príprava medziproduktov
Príklad Z-5.0
Príprava 4-metoxy-2'-hydroxystilbénu
K roztoku 2,44 g salicylaldehydu v 200 ml toluénu sa pridá 12,5 g 4-metoxybenzyltrifenylfosfóniumchloridu. Potom sa počas chladenia ladom pridá 2,24 g kálium terc-butoxidu. Zmes sa mieša 1 hodinu pri tejto teplote a potom 3,5 hodiny pri laboratórnej teplote. Po pridaní 100 ml vody a okyslení IN kyselinou chlorovodíkovou sa zmes extrahuje trikrát 50 ml etylacetátu. Spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa, sfiltrujú a zahustia. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli v sústave etylacetát-hexán (2:8). Získa sa 3,1 g (68%) 4-metoxy-2'-hydroxystilbénu.
Analogickým postupom sa pripravia aj nasledujúce zlúčeniny:
OH
Príklad R3 Teplota topenia °C
Z-5.1 3-MeO-Ph olej
Z-5.2 3-MeO-Ph-CH2 olej
Z-5.3 4-MeO-Ph-CH2 olej
Príklad 6.0
Príprava W-(4-chlórfenyl)amidu kyseliny 3-(4-metoxyfenetyl)salicylovej4-Metoxy-2'-hydroxy-l, 2-difenyletán (813 mg) sa podrobí reakcii spôsobom, opísaným v príklade 5.0. Zvyšok, ktorý sa získa opísaným spracovaním, sa podrobí chromatografii na silikagéli v sústave etylacetát-hexán (1:1). Príslušné frakcie sa odparia a odparok kryštalizuje rozmiešaním so zmesou etylacetát-hexán. Získa sa tak 375 mg (27,6%) W- (4-chlórfenyl)amidu kyseliny 3-(4-metoxyfenetyl)salicylovej, t.t. 141°C.
Analogickým spôsobom sa získajú aj nasledujúce zlúčeniny:
Príklad R3 Teplota topenia °C
6.1 3-MeO-Ph 130,2
6.2 3-MeO-Ph-CH2 olej
6.3 4-MeO-Ph-CH2 158
Príprava medziproduktov
Príklad Z-6.0
Príprava 4-metoxy-2'-hydroxy-l, 2-difenyletánu
K roztoku 905 mg 4-metoxy-2'-hydroxystilbénu v 50 ml etanolu sa pridá 1,3 g paládia na uhlí (10%) a zmes sa hydrogenuje 70 minút pri laboratórnej teplote za atmosférického tlaku vodíka. Po odsatí katalyzátora a odparení sa získa 880 mg 4-metoxy-2'-hydroxy-l,2-difenyletánu.
Analogickým spôsobom sa získajú aj nasledujúce zlúčeniny:
-R3
OH
Príklad R3 Teplota topenia °C
Z-6.1 3-MeO-Ph olej
Z-6.2 3-MeO-Ph-CH2 olej
Z-6.3 4-MeO-Ph-CH2
Príklad 7.0
Príprava medziproduktov
Nasledujúce príklady ilustrujú syntézu medziproduktov podlá vynálezu, ktoré sú zvlášť vhodné na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I podlá vynálezu, bez toho aby sa tým rozsah vynálezu obmedzoval len na uvedené príklady.
Metóda A
Príprava metylesteru kyseliny 2-(4-pyridyletenyl)benzoovej
K zmesi 2,10 g metylesteru kyseliny 2-jódbenzoovej a 0,97 g 4-vinylpyridínu v 24 ml dimetylformamidu sa v atmosfére argónu pridá 1,04 g trietylaminu, 40 mg octanu paládnatého a 24 mg tri-o-tolylfosfínu a reakčná zmes sa zahrieva v sklenenom autokláve 5 hodín na 100°C. Po zahustení vo vákuu sa odparok podrobí chromatografii na silikagéli v sústave hexán-etylacetát (1:1).
Získa sa 1,8 g (94%) metylesteru kyseliny 2-(4-pyridyletenyl)benzoovej.
Metóda B
Príprava metylesteru kyseliny 2-(4-pyridyletinyl)benzoovej
K 2,10 g metylesteru kyseliny 2-jódbenzoovej v 25 ml dimetylformamidu sa pod argónom pridá 2,94 g trietylamínu, 179 mg bis (trifenylfosfín) paládium(II) chloridu, 111 mg jodidu med’ného a 900 mg 4-etinylpyridínu a zmes sa zahrieva v sklenenom autokláve 3,5 hodiny na 80°C. Odparenie vo vákuu a chromatografia na silikagéli v zmesi hexán-acetón (1:1) poskytne 1,08 g (45%) metylesteru kyseliny 2-(4-pyridyletinyl)benzoovej.
Metóda C
Príprava metylesteru kyseliny 2-(4-pyridyletyl)benzoovej
K 237 mg metylesteru kyseliny 2-(4-pyridyletinyl)benzoovej v 30 ml etanolu sa pridá 200 mg 10% paládia na uhlí a zmes sa hydrogenuje 20 minút pri laboratórnej teplote pri atmosférickom tlaku vodíka. Po odsatí katalyzátora cez celit sa odparením získa 220 mg metylesteru kyseliny 2-(4-pyridyletyl)benzoovej.
Namiesto etinylovej zlúčeniny sa môže použiť aj zodpovedajúca etenylová zlúčenina.
Metóda D
Spôsobom, opísaným v príklade 2.0 je možné previesť tiež zodpovedajúce estery na Z-zlúčeniny.
Metóda E
Spôsobom, opísaným v príklade 3.0, je možné tiež u esterov previesť zodpovedajúce Z-zlúčeniny na F-zlúčeniny.
Metóda F
Spôsobom, opísaným v metóde B, je možné tiež z metylesteru kyseliny 2-jódbenzoovej reakciou s etinyltrimetylsilánom pripraviť 83% výťažok metylesteru kyseliny trimetylsilyletinylbenzoovej .
Metóda G
K roztoku 464 mg metylesteru kyseliny 2-trimetylsilylerinylbenzoovej v 15 ml absolútneho metylénchloridu sa pridá 2,75 ml IM roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne a zmes sa mieša 2,5 hodiny pri laboratórnej teplote. Po premytí zriedeným roztokom amoniaku sa organická fáza vysuší, odfiltruje a zahustí a produkt sa bez čistenia použije v ďalšom kroku.
Metóda H
440 mg metylesteru kyseliny 2-etinylbenzoovej sa nechá reagovať s 1,94 g 3-jódanizolu postupom, opísaným v metóde E, a po chromatografii na kolóne silikagélu v sústave etylacetác-hexán (2:8) sa získa 680 mg (55,3%) 2-karbetoxymetyl-3'-metoxydifenylacetylénu.
Analogickým spôsobom sa pripravia aj nasledujúce zlúčeniny:
Príklad R2 R3 Metóda
7.0 -(CH2)2-^A H C
7.1 H C
7.2 -'^-0 H C 1
7.3 H A i 1
7.4 H A
7.5 H E i 1 i
7.6 O II H B i í I
7.7 —o H B I 1 1
7.8 —Ό H B í 1
7.9 H c ! i
7.10 H c
7.11 H c
7.12 H A
7.13 H S A
Príklad R2 R3 Metóda
7.14 H -V-O E
7.15 H —o B
7.16 H B
7.17 H Ô II B
7.18 H D
7.19 —=—OMe H B
7.20 —{CH^H^^-OMe H C
7.21 H D
7.22 E—OMe H A
7.23 OMe H A
7.24 OMe H D
7.25 H D
7.26 MeO H C
7.27 OMe H C
7.28 OMe H E
7.29 MeO H A
7.30 · ^OMe H F-H
7.31 MeO —0 H B
7.32 —(CH^-í^^-OMe H C
Príklad R2 R3 Metóda
7.33 H -=—OMe B
7.34 H OMe —Y F-H
7.35 H OMe C
7.36 H *9 o r C
7.37 H MeO —O F-H
7.38 H —(CHjíj^^-OMe C
Nasledujúce príklady použitia ilustrujú biologický účinok a použitie zlúčenín podľa vynálezu, bez toho aby ho obmedzovali len na tieto príklady.
Použité roztoky
Zásobné roztoky:
Zásobný roztok A: 3 mM ATP vo vode, pH 7,0 (-70°C),
Zásobný roztok B: γ-33Ρ-ΑΤΡ 1 mCi/100 μί,
Zásobný roztok C: poly-(Glu4Tyr) 10 mg/ml vo vode.
Riediaci roztok
Pre substrát: 10 mM DTT, 10 mM chlorid manganatý, 100 mM chlorid horečnatý,
Pre enzým: 120 mM Tris/HCl, pH 7,5, μΜ nátriumvanádiumoxid.
Príklad použitia 1
Inhibícia aktivity KDR a FLT-1 kinázy v prítomnosti zlúčenín podía vynálezu
Na mikrotitračnú doštičku s kónickými jamkami (bez naviazaného proteínu) sa nanesie 10 μΐ substrátovej zmesi (10 μΐ zásobného roztoku ATP (A) + 25 μϋί γ-33Ρ-ΑΤΡ (asi 2,5 μΐ zásobného roztoku B) + 30 μΐ zásobného roztoku poly-(Glu4Tyr) (C) +1,21 ml riediaceho roztoku pre substrát), 10 μΐ roztoku inhibítora (zlúčeniny podľa zriedenia, ako kontrola 3% DMSO v riediacom roztoku pre substrát) a 10 μΐ roztoku enzýmu (11,25 μς zásobného roztoku enzýmu (KDR alebo FLT-1 kinázy) sa pri 4°C zriedi 1,25 ml riediaceho roztoku pre enzým). Po dôkladnom premiešaní sa zmes inkubuje 10 minút pri laboratórnej teplote. Potom sa pridá 10 μΐ stop-roztoku (250 mM EDTA, pH 7,0), premieša sa a 10 μΐ roztoku sa prenesie na fosfocelulózový filter P 81 a niekoľkokrát sa premyje 0,1 M kyselinou fosforečnou. Filtračný papier sa vysuší, pokryje sa Meltilexom a odmeria sa v mikro-betadetektore. Hodnoty IC50 sa stanovia z koncentrácie inhibítora, nutnej na 50% inhibíciu inkorporácie fosfátov, vztiahnuté na neinhibovanú inkorporáciu po odpočítaní kontroly (reakcia, zastavená EDTA).
Výsledky inhibície kináz (IC50 v μΜ) sú uvedené v tabuľke:
Príklad č. VEGFR I (FLT) VEGFR II (KDR)
1.60 2 0,5
1.31 0,2 0,4
1.89 2 0,3
1.54 0,05 0,5
1.57 0,2 0,2
1.64 1 Csl 0 0,3
1.67 KH 5
1.1 0,2 0,2
KH = žiadna inhibícia

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I kde
    A je skupina =NR7,
    W je atóm kyslíka, alebo jeden alebo dva atómy vodíka,
    Z je väzba, skupina =NR10 alebo rozvetvená alebo nerozvetvená Ci-12-alkylová skupina,
    R1 je rozvetvená alebo nerozvetvená Ci_6-alkylová skupina, alebo C3-io~cykloalkylová skupina, ktorá je prípadne raz alebo niekoľkokrát substituovaná atómom halogénu alebo Ci-6-alkylovou skupinou, alebo fenylová, pyridylová, naftylová, chinolylová, izochinolylová, indenylová, tetralinylová, indolylová, tienylová, indazolylová alebo benzotiazolylová skupina, tieto skupiny sú nesubstituované alebo sú prípadne raz alebo niekoľkokrát substituované atómom halogénu, Ci-6-alkylovou skupinou, Ci-6-alkoxylovou skupinou, alebo Ci-6-alkylovou alebo Ci-6-alkoxylovou skupinou, ktorá je raz alebo niekoľkokrát substituovaná atómom halogénu,
    R2 a R3 sú atóm vodíka, skupina OH alebo skupina XR11,
    X je C2_6-alkylová skupina, C2.6-alkenylová skupina alebo C2_6-alkinylová skupina,
    R11 je fenylová, pyrimidinylová alebo pyridylová skupina, tieto skupiny sú nesubstituované alebo sú prípadne raz alebo niekoľkokrát substituované atómom halogénu, Ci-6-alkoxylovou alebo hydroxylovou skupinou,
    R4, R5, R6 a R7 sú atóm vodíka,
    Ra a R10 sú atóm vodíka alebo Ci-6-alkylová skupina, pričom R2 a R3 nie sú súčasne atómy vodíka a ak R2 je skupina OH, R3 nie je atóm vodíka, a ak R3 je skupina OH, R2 nie je atóm vodíka, práve tak, ako ich izoméry a soli.
  2. 2. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I, pódia nároku 1, na prípravu liečiva na terapiu nádorov, psoriázy, artritídy ako je reumatoidná artritída, hemangiómu, angiofibrómu, očných ochorení ako je diabetická retinopatia, neovaskulárny glaukóm, ochorenie /
    obličiek ako je glomerulonefritída, diabetická nefropatia, malígna nef roskleróza, trombické mikroangiopatické syndrómy, odmietanie transplantátu a glomerulopatia, fibrotických ochorení ako je cirhóza pečene, ochorení spôsobených proliferáciou mezangiálnych buniek, artériosklerózy a poškodenia nervového tkaniva.
  3. 3. Liečivo, obsahujúce najmenej jednu zlúčeninu podľa nároku 1.
  4. 4. Liečivo podľa nároku 3, na terapiu nádorov, psoriázy, artritídy ako je reumatoidná artritída, hemangiómu, angiofibrómu, očných ochorení ako je diabetická retinopatia, neovaskulárny glaukóm, ochorenie obličiek ako je glomerulonefritída, diabetická nefropatia, malígna nefroskleróza, trombické mikroangiopatické syndrómy, odmietanie transplantátu a glomerulopatia, fíbrotických ochorení ako je cirhóza pečene, ochorení spôsobených proliferáciou mezangiálnych buniek, artériosklerózy a poškodenia nervového tkaniva.
  5. 5. Zlúčeniny podľa nároku 1 s vhodnými formulačnými prísadami a nosičmi.
  6. 6. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I, podľa nároku 1, ako inhibítorov tyrozínkinázy KDR a FLT.
  7. 7. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I, podľa forme farmaceutického preparátu na enterálnu, a orálnu aplikáciu.
    nároku 1 vo pare.nrerálnu
  8. 8. Použitie medziproduktov všeobecného vzorca II kde
    R2 a R3 sú atóm vodíka alebo skupina XR11,
    X je Ci-6-alkylová skupina, C2-6~alkenylová skupina alebo C2-6_alkinylová skupina,
    R11 je fenylová alebo pyridylová skupina, tieto skupiny sú prípadne substituované Ci-6-alkoxylovou skupinou, pričom R2 a R3 nie sú súčasne atóm vodíka, práve tak ako ich izoméry a soli, na prípravu liečiva na terapiu nádorov, psoriázy, artritídy ako je reumatoidná artritída, hemangiómu, angiofibrómu, očných ochorení ako je diabetická retinopatia, neovaskulárny glaukóm, ochorenie obličiek ako je glomerulonefritída, diabetická nefropatia, malígna nefroskleróza, trombické mikroangiopatické syndrómy, odmietanie transplantátu a glomerulopatia, fibrotických ochorení ako je cirhóza pečene, ochorení spôsobených proliferáciou mezangiálnych buniek, artériosklerózy a poškodenia nervového tkaniva.
SK1522-2002A 2000-04-25 2001-04-24 Substituované benzamidy a ich použitie SK15222002A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10021246A DE10021246A1 (de) 2000-04-25 2000-04-25 Substituierte Benzoesäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP2001/004627 WO2001081311A1 (de) 2000-04-25 2001-04-24 Substituierte benzoesäureamide und deren verwendung zur hemmung von angiogenese

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK15222002A3 true SK15222002A3 (sk) 2003-06-03

Family

ID=7640467

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1522-2002A SK15222002A3 (sk) 2000-04-25 2001-04-24 Substituované benzamidy a ich použitie

Country Status (28)

Country Link
US (1) US20110009447A1 (sk)
EP (1) EP1280776B1 (sk)
JP (1) JP2004512259A (sk)
KR (1) KR100904101B1 (sk)
CN (1) CN1285578C (sk)
AT (1) ATE446288T1 (sk)
AU (2) AU5227201A (sk)
BG (1) BG107212A (sk)
BR (1) BR0110246A (sk)
CA (1) CA2406392C (sk)
CZ (1) CZ20023545A3 (sk)
DE (2) DE10021246A1 (sk)
EE (1) EE200200609A (sk)
ES (1) ES2334433T3 (sk)
HK (1) HK1056559A1 (sk)
HR (1) HRP20020933A2 (sk)
HU (1) HUP0300920A1 (sk)
IL (1) IL152292A0 (sk)
MX (1) MXPA02010559A (sk)
NO (1) NO325445B1 (sk)
NZ (1) NZ521681A (sk)
PL (1) PL358457A1 (sk)
RU (1) RU2353618C2 (sk)
SK (1) SK15222002A3 (sk)
UA (1) UA82980C2 (sk)
WO (1) WO2001081311A1 (sk)
YU (1) YU71102A (sk)
ZA (1) ZA200209494B (sk)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US20030134836A1 (en) 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
TWI243164B (en) 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
US7307088B2 (en) 2002-07-09 2007-12-11 Amgen Inc. Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
NZ545747A (en) 2003-08-06 2010-06-25 Senomyx Inc T1R hetero-oligomeric taste receptors, cell lines that express said receptors, and taste compounds
UA89035C2 (ru) 2003-12-03 2009-12-25 Лео Фарма А/С Эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение
TW200529812A (en) 2003-12-26 2005-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Benzamide derivatives
DE102004009238A1 (de) * 2004-02-26 2005-09-08 Merck Patent Gmbh Arylamid-Derivate
US8247556B2 (en) 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
WO2007075869A2 (en) 2005-12-23 2007-07-05 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds
KR101387563B1 (ko) 2006-04-21 2014-04-25 세노믹스, 인코포레이티드 고효능의 조미용 향료를 포함하는 식품 조성물 및 이의 제조 방법
EP2024342A2 (en) 2006-05-01 2009-02-18 Pfizer Products Incorporated Substituted 2-amino-fused heterocyclic compounds
CA2650273C (en) 2006-05-08 2016-06-07 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Monocyclic heteroaryl compounds
EP2023933A4 (en) * 2006-05-08 2011-02-23 Ariad Pharma Inc HETEROARYL ACETYLENE COMPOUNDS
EP2099757B1 (en) * 2006-11-16 2014-06-25 Allergan, Inc. Sulfoximines as kinase inhibitors
EP2425840B1 (en) 2006-12-15 2015-04-08 Abraxis BioScience, Inc. Triazine derivatives and their therapeutical applications
JP5371953B2 (ja) 2007-04-20 2013-12-18 アキュセラ インコーポレイテッド 眼の疾患及び障害を治療するスチレニル誘導体化合物
TWI490214B (zh) * 2008-05-30 2015-07-01 艾德克 上野股份有限公司 苯或噻吩衍生物及該等作為ｖａｐ－１抑制劑之用途
KR20110045095A (ko) 2008-08-27 2011-05-03 레오 파마 에이/에스 Ｖｅｇｆｒ-2 수용체 및 단백질 티로신 키나아제 억제제인 피리딘 유도체
US8846664B2 (en) 2008-11-12 2014-09-30 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Pyrazinopyrazines and derivatives as kinase inhibitors
JP2012513464A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 ザ トラスティーズ オブ コロンビア ユニヴァーシティ イン ザ シティ オブ ニューヨーク ホスホジエステラーゼ阻害剤及びその使用
BRPI1011319A2 (pt) 2009-06-09 2016-06-21 California Capital Equity Llc derivados de triazina benzil-substituídos e suas aplicações terapêuticas
EP2440057A4 (en) 2009-06-09 2012-12-05 California Capital Equity Llc TRIAZINE DERIVATIVES AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATIONS
AR077033A1 (es) * 2009-06-11 2011-07-27 Hoffmann La Roche Compuestos inhibidores de las quinasas de janus y su uso en el tratamiento de enfermedades inmunologicas
WO2012080284A2 (en) 2010-12-17 2012-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted 6,6-fused nitrogenous heterocyclic compounds and uses thereof
CA3022250A1 (en) 2012-12-12 2014-06-12 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 3-(imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methyl-n-{4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl}benzamide mono hydrochloride
JP6744218B2 (ja) * 2013-11-15 2020-08-19 ザ ウィスター インスティテュート オブ アナトミー アンド バイオロジー Ｅｂｎａ１阻害剤およびそれらの使用方法
CN107848964B (zh) 2015-05-14 2021-03-19 威斯塔解剖学和生物学研究所 Ebna1抑制剂和使用其的方法
CN106740403A (zh) * 2017-03-21 2017-05-31 西北工业大学 一种液氮动力输出系统及混合动力冷链运输车
TW201946919A (zh) 2018-05-17 2019-12-16 威斯塔研究所 Ebna1抑制劑晶形、其製備方法及其使用方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1643265C3 (de) * 1967-12-22 1978-08-31 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Kernsubstituierte 2-Aminomethylbenzhydrole, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel auf der Basis dieser Verbindungen
JPH02218654A (ja) * 1988-10-12 1990-08-31 Ono Pharmaceut Co Ltd 安息香酸誘導体、それらの製造方法およびそれらを含有する薬剤
DE19648793A1 (de) * 1996-11-26 1998-05-28 Basf Ag Neue Benzamide und deren Anwendung
US5863455A (en) * 1997-07-14 1999-01-26 Abb Power T&D Company Inc. Colloidal insulating and cooling fluid
WO2000012089A1 (en) * 1998-08-31 2000-03-09 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
JP3013989B2 (ja) * 1998-03-26 2000-02-28 日本たばこ産業株式会社 アミド誘導体及びノシセプチンアンタゴニスト
AU747427B2 (en) * 1998-07-10 2002-05-16 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
CZ20011564A3 (cs) * 1998-11-06 2002-04-17 Basf Aktiengesellschaft Léčivo pro inhibici vaskulární hyperpermeability
GB9824579D0 (en) * 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
HN2001000008A (es) * 2000-01-21 2003-12-11 Inc Agouron Pharmaceuticals Compuesto de amida y composiciones farmaceuticas para inhibir proteinquinasas, y su modo de empleo

Also Published As

Publication number Publication date
US20110009447A1 (en) 2011-01-13
EE200200609A (et) 2004-04-15
EP1280776A1 (de) 2003-02-05
KR100904101B1 (ko) 2009-06-24
EP1280776B1 (de) 2009-10-21
NZ521681A (en) 2006-03-31
NO20025102D0 (no) 2002-10-24
IL152292A0 (en) 2003-05-29
PL358457A1 (en) 2004-08-09
AU2001252272B2 (en) 2007-03-29
BG107212A (bg) 2003-05-30
ZA200209494B (en) 2004-07-14
NO325445B1 (no) 2008-05-05
CN1426396A (zh) 2003-06-25
CN1285578C (zh) 2006-11-22
KR20020093946A (ko) 2002-12-16
HUP0300920A1 (hu) 2003-07-28
AU5227201A (en) 2001-11-07
NO20025102L (no) 2002-12-17
JP2004512259A (ja) 2004-04-22
MXPA02010559A (es) 2003-03-10
RU2353618C2 (ru) 2009-04-27
DE50115189D1 (de) 2009-12-03
YU71102A (sh) 2006-03-03
ES2334433T3 (es) 2010-03-10
DE10021246A1 (de) 2001-10-31
BR0110246A (pt) 2003-03-05
ATE446288T1 (de) 2009-11-15
WO2001081311A1 (de) 2001-11-01
UA82980C2 (ru) 2008-06-10
CZ20023545A3 (cs) 2003-02-12
HRP20020933A2 (en) 2005-02-28
HK1056559A1 (en) 2004-02-20
CA2406392C (en) 2011-08-30
CA2406392A1 (en) 2001-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK15222002A3 (sk) Substituované benzamidy a ich použitie
AU771180B2 (en) Antrhranilic acid amides and the use thereof as medicaments
AU2013339167B2 (en) Novel amine derivative or salt thereof
CZ20023678A3 (cs) Anthranilamidy a jejich použití k potlačení angiogeneze
CZ20023677A3 (cs) ortho-Substituované anthranilamidy a jejich použití k potlačení angiogeneze
US20040224968A1 (en) Aza-and polyazanthranyl amides and their use as medicaments
JP2002529452A5 (sk)
US20030176469A1 (en) Anthranylalkyl and cycloalkyl amides and use thereof as vegf receptor inhibitors
JP2004532281A (ja) シアノアントラニルアミド誘導体およびそれらの薬剤としての使用
JP2004528378A (ja) Ｎ−オキシドアントラニルアミド誘導体と医薬製剤としての利用

Legal Events

Date Code Title Description
FB9A Suspension of patent application procedure