MXPA02010559A - Amidas del acido benzoico sustituidas y su uso para la inhibicion de la angiogenesis. - Google Patents
Amidas del acido benzoico sustituidas y su uso para la inhibicion de la angiogenesis.Info
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Abstract
La invencion se refiere a amidas de acido benzoico sustituidas de formula generla (I), y a su uso como medicamentos para el tratamiento de enfermedades desencadenadas por la angiogenesis persistente, y a los productos intermedios para producir las amidas de acido benzoico inventivas.
Description
AMIDAS DEL ACIDO BENZOICO SUSTITUIDAS Y SU USO PARA LA INHIBICIÓN DE LA ANGIOGENESIS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a amidas del ácido benzoico sustituidas y a su uso como medicamentos farmacéuticos para el tratamiento de enfermedades que son desencadenadas por la angiogénesis persistente asi como a sus productos intermedios para la producción de las amidas del ácido benzoico. La angiogénesis persistente puede ser la causa de varias enfermedades, tales como la psoriasis; artritis, tal co o artritis reumatoide, hemangioma, angiofibroma; enfermedades de los ojos tales como retinopatía diabética, glaucoma neovascular, enfermedades renales, como glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefrosclerosis maligna, síndromes de microangiopatía trombótica, rechazos de transplante y glomerulopatía; enfermedades fibróticas, como la cirrosis hepática, enfermedades proliferativas de las células del mesangio y arteriosclerosis, o conducir a un agravamiento de estas enfermedades. La inhibición directa o indirecta del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF por sus siglas en inglés) se puede usar para el tratamiento de estas enfermedades y otras angiogénesis patológica y condiciones vasculares permeables inducidas por VEGF, como
la vascularización de tumores. Por ejemplo, se sabe que el crecimiento de los tumores se puede inhibir mediante receptores solubles y anticuerpos contra el VEGF. La angiogénesis persistente es inducida por el factor VEGF a través de su receptor. Para que el VEGF pueda desarrollar este efecto es necesario que el VEGF se enlace al receptor y se induzca una fosforilación de la tirosina. Solamente se han descrito derivados lejanos de los compuestos aqui reivindicados como inhibidores de calpain (WO 9823581, WO 9825883), inhibidores de la fosfolipasa A2 (WO 9700583) , antagonistas de prostaglandina D2 (WO 9700853) , antagonistas de neuroquinina A (WO 95 16682), tranquilizadores (US 3892752) ó anorexígenos (FR 1600541) . Una acción de estos compuestos conocidos con relación al VEGF no ha sido descrita previamente. Se descubrió ahora que los compuestos de fórmula general I
KJ
en la que A representa el grupo = NR7, W representa oxigeno, azufre, dos átomos de hidrógeno o el grupo NR8, Z representa un enlace, el grupo NR10 ó =N-, un alquilo-C?_?_ ramificado o no ramificado, o el grupo
m, n y o representan 0-3, Ra, Rb, Rc, d/ Re Rf independientes uno de otro representan hidrógeno, flúor, alquilo-C?_ ó el grupo = NR10, y/o Ra y/o Rb pueden formar un enlace con Rc y/o Rd, ó Rc puede formar un enlace con Re y/o Rf, ó hasta dos radicales Ra _ Rf pueden cerrar un puente con hasta tres átomos de C cada uno, para formar R1 ó para formar R7, R1 representa alquilo-C?-6, alquenilo-C2-?2 ó alquinilo-C3-?2 ramificado o sin ramificar opcionalmente mono o polisustituido con halógeno o alquilo-C?-6 ó representa cicloalquilo-C3_?o ó cicIoalquenilo-C3_?o que opcionalmente se sustituye en uno o varios sitios con halógeno o alquilo-Cj.-6," o representa arilo o heteroarilo que está insustituido o que opcionalmente se sustituye en uno o varios sitios con
halógeno, alquilo-C?-6/ alcoxi-C?_6, ó alquilo-Ci-e ó alcoxi-C?_6 que se sustituye en uno o varios sitios con halógeno,
R y R representan hidrógeno, un grupo OH o el grupo XR 11 , X representa alquilo-C2-6/ alquenilo-C2-e ó alquinilo-C2-6,
R 11 significa arilo monocíclico, arilo biciclico heteroarilo que está insustituido o que opcionalmente se sustituye en uno o varios sitios con halógeno, alquilo-Ci-ß, alcoxi-C?-6, ó hidróxi, R4, R5 y R6 representan hidrógeno, halógeno -> alcoxi-C?-6, alquilo-C?-6 ó carboxialquilo-C?-6 que está insustituido o que opcionalmente se sustituye en uno o varios sitios con halógeno, ó R4 y R5 conjuntamente forman el grupo
R7 representa hidrógeno o alquilo-C_-6, o forma un puente con hasta 3 miembros del anillo con Ra - Rf de Z o para formar R1, R y R representan hidrógeno o alquilo-C?_6, siendo que R y R3 representan hidrógeno, aunque no en forma simultánea, y si R2 representa un grupo OH, R3 no representa hidrógeno, y si R3 representa un grupo OH, R2 no representa hidrógeno, y R1 no debe ser tiazol, así como sus isómeros y sus sales detienen una fosforilación de la tirosina o la angiogénesis
persistente y por consiguiente impiden el crecimiento y la proliferación de tumores. Si R7 forma un puente para formar R1, entonces resultan compuestos heterocíclicos a los cuales se fusiona
R1. Se pueden mencionar, por ejemplo:
Si Ra/ Rb/ Rc/ Rd/ Re/ Rf/ independientes uno de otro representan hidrógeno o alquilo-C_- , entonces Z forma una cadena de alquilo. Si Ra y/o Rb forman un enlace con Rc y/o Rd, o Rc y/o Rd forman un enlace con Re y/o Rf, entonces Z representa
una cadena de alquenilo o alquinilo. Si Ra - Rf forma un puente consigo mismo, entonces Z representa un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo. Si hasta dos de los radicales Ra - Rf forman un puente con hasta 3 átomos de C a R1, entonces Z es conjuntamente con R1 un cicloalquilo benzo- o hetaril-fusionado (Ar) . Se pueden mencionar, por ejemplo:
Si uno de los radicales Ra - Rf cierra un puente para formar R7 se forma un compuesto heterociclico de nitrógeno que puede estar separado de R1 por un grupo.
Se pueden mencionar, por ejemplo:
Alquilo se define en cada caso como un radical alquilo de cadena recta o ramificado, tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo o hexilo, siendo que se prefieren los radicales alquilo-C?_ . Cicloalquilo se define en cada caso como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicioheptilo, ciclooctilo, ciclononilo o ciclodecilo. Cicloalquenilo se define en cada caso como ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciciohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclononenilo o
ciclodecenilo, siendo que el enlace se puede llevar a cabo tanto al doble enlace y a los enlaces sencillos. Halógeno se define en cada_ caso como flúor, cloro, bromo o yodo. Los sustitutos alquenilo y alquinilo son en cada caso de cadena recta o ramificada y contienen 2-6, preferiblemente 2-4 átomos de C . Se pueden mencionar, por ejemplo, los siguientes radicales: vinilo, propen-1-ilo, propen-2-ilo, but-1-en-l-ilo, but-l-en-2-ilo, but-2-en-l-ilo, but-2-en-2-ilo, 2-metil-pro-2-en-l-ilo, 2-metil-prop-1-en-l-ilo, but-l-en-3-ilo, etinilo, prop-1-in-l-ilo, but-1-in-l-iló, but-2-in-l-ilo, but-3-en-l-ilo, y alilo. El radical arilo tiene en cada caso 6-12 átomos de carbono, tal como, por ejemplo, naftilo, bifenilo y, en particular fenilo. El radical heteroarilo en cada caso puede estar benzofusionado. Se pueden mencionar como compuestos heteroaromáticos de 5 anillos, por ejemplo, tiofeno, furano, oxazol, tiazol, imidazol y sus benzoderivados, y como compuestos heteroaromáticos de 6 anillos se pueden mencionar: piridina, pirimidina, triacina, quinolina, isoquinolina y benzoderivados. El radical arilo y el radical heteroarilo se pueden sustituir en cada caso de manera igual o diferente en 1, 2 ó 3 sitios con halógeno, alcoxi-C?-4, nitro,
trifluormetilo, trifluormetoxi, ciano, SOqR5 ó alquilo-C?_ , siendo que q representa 0-2. Si se incluye una función acida, entonces son adecuadas como sales las sales fisiológicamente compatibles de bases orgánicas e inorgánicas como, por ejemplo, las sales alcalinas y alcalinotérreas fácilmente solubles, así como también N-metil-glucamina, dimetil-glucamina, etil-glucamina, lisina, 1, 6-hexadiamina, etanolamina, glucosamina, sarcosina, serinol, tris-hidroxi-metil-amino-metano, aminopropandiol, base de Sovak, y l-amino-2, 3, 4-butantriol . Si se incluye una función básica, entonces son adecuadas las sales fisiológicamente compatibles de ácidos orgánicos e inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fumárico, entre otros. Se comprobó que son particularmente efectivos aquellos compuestos de fórmula general I en la que A representa el grupo = NR7, W representa oxígeno, azufre, dos átomos de hidrógeno,
Z representa un enlace, el grupo NR10 ó alquilo-C?_?2 ramificado o no ramificado, R1 representa alquilo-Ci-s ramificado o sin ramificar, que opcionalmente se sustituye en uno o varios sitios con halógeno o alquilo-Ci-e, ó representa cicloalquilo-C3_?0 que
opcionalmente se sustituye en uno o varios sitios con halógeno o alquilo-C?-6; o representa fenilo, piridilo, naftilo, quinolilo, isoquinolilo, indanilo, tetralinilo, indolilo, tienilo, indazolilo ó benzotiazolilo que está insustituido o que opcionalmente se sustituye en uno o varios sitios con halógeno, alquilo-C?_6, alcoxi-C?_6 ó alquilo-C?-6 ó alcoxi-C?-6 que se sustituye en uno o varios sitios con halógeno, R2 y R3 representan hidrógeno, un grupo OH o el grupo XR11, X representa alquilo-C2-6/ alquenilo-C-.s ó alquinilo-C2_6/
R 11 significa fenilo, pirimidinilo piridilo que está insustituido o que opcionalmente se -sustituye en uno o varios sitios con halógeno, alcoxi-Ci-e ó hidróxi, R4, R5, R6 y R7 representan hidrógeno, R8 y R10 representan hidrógeno o alquilo-C?-6, siendo que R2 y R3 representan hidrógeno, aunque no en forma simultánea, y si ?* representa un grupo OH, R3 no representa hidrógeno, y si R3 representa un grupo OH, R2 no representa hidrógeno, así como sus isómeros y sus sales. Se comprobó que son muy particularmente efectivos aquellos compuestos de fórmula general I en la que A representa el grupo = NR7, W representa oxígeno o uno o dos átomos de hidrógeno, Z representa un enlace, el grupo NR10 ó alquilo-C?_?_ ramificado o no ramificado,
R1 representa alquilo-C_-_. ramificado o sin ramificar, ó representa cicloalquilo-C3_?0 que opcionalmente se sustituye en uno o varios sitios con halógeno ' o alquilo-C?_6; o representa fenilo, piridilo, naftilo, quinolilo, isoquinolilo, indenilo, tetralinilo, indolilo, indazolilo, benzotiazolilo o tienilo que está insustituido o que opcionalmente se sustituye en uno o varios sitios con halógeno, alquilo-C?-6, alcoxi-C?_6 ó alquilo-C?_6, ó alcoxi-C?-6 que se sustituye en uno o varios sitios con halógeno, R2 y R3 representan hidrógeno, un grupo OH o el grupo XR11, X representa alquilo-C2_6, alquenilo-C2_6 ó alquinilo-C2_6, R11 significa fenilo, pirimidinilo o piridilo que está insustituido o que opcionalmente se sustituye en uno o varios sitios con halógeno, alcoxi-C?_6 ó hidróxi, R4, R5, R6 y R7 representan hidrógeno, R8 y R10 representan hidrógeno o alguilo-C?-6, siendo que R¿ y R3 representan hidrógeno, aunque no en forma simultánea, y si R2 representa un grupo OH, R3 no representa hidrógeno, y si R3 representa un grupo OH, R2 no representa hidrógeno, así como sus isómeros y sus sales. Los compuestos de conformidad con la invención evitan una fosforilación, es decir, es posible inhibir selectivamente determinadas tirosina-cinasas, mediante lo que se puede detener la angiogénesis persistente. De esta manera se suprime, por ejemplo, el crecimiento y la
proliferación de tumores. Los compuestos de fórmula general I de conformidad con la invención también abarcan las posibles formas tautómeras, y comprenden los isómeros E o Z o, si se encuentra presente un centro quiral, también los racematos y enantiómeros. Los compuestos de fórmula I asi como también sus sales fisiológicamente compatibles se pueden usar como medicamentos en virtud de su actividad inhibidora con relación a la fosforilación del receptor VEGF. En base a su perfil de actividad, los compuestos de conformidad con la invención son adecuados para el tratamiento de enfermedades que son ocasionadas por la angiogénesis persistente. Puesto que los compuestos de fórmula I se identifican como inhibidores de la tirosina-cinasa KDR y FLT, son adecuados en particular para tratar aquellas enfermedades que son ocasionadas por la angiogénesis persistente que es desencadenada por la vía del receptor VEGF o por un incremento de la permeabilidad vascular. El objeto de esta invención es también el uso de los compuestos de conformidad con la invención como inhibidores de la tirosina-cinasa KDR y FLT. Por consiguiente son también objetos de esta invención los medicamentos para el tratamiento de tumores y su uso.
Los compuestos de conformidad con la invención se pueden usar, ya sea solos o en una formulación como medicamentos, para el tratamiento de psoriasis; artritis, tal como artritis reumatoide, hemangioma, angiofibroma; enfermedades de los ojos, como retinopatia diabética, glaucoma neovascular; enfermedades renales, como glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefrosclerósis maligna, síndromes microangiopáticos trombóticos, rechazos de transplante y glomerulopatia; enfermedades fibróticas, tales como la cirrosis hepática, enfermedades proliferativas de las células del mesangio, arterioesclerosis y lesiones del tejido. nervioso. En el tratamiento de lesiones al tejido nervioso es posible evitar con los compuestos de conformidad con la invención la rápida formación de la cicatriz en los sitios de las lesiones, es decir, se evita que la formación de la cicatriz ocurra antes de reconectarse las axonas. Por consiguiente se facilitó la reconstrucción de las conexiones nerviosas. Con los compuestos de conformidad con la invención también se puede suprimir la formación de ascitis en los pacientes. También se pueden inhibir los edemas inducidos por VEGF. También son objetos de esta invención estos medicamentos, sus formulaciones y sus usos.
La invención por lo tanto se refiere al uso de los compuestos de fórmula general I para la producción de un agente farmacéutico para tratar tumores, psoriasis, artritis, como artritis reumatoide, hemangioma, angiofíbroma, enfermedades de los ojos, como retinopatia diabética, glaucoma neovascular, enfermedades renales, tales como glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefrosclerósis maligna, síndromes microangiopáticos trombóticos, rechazos de transplante y glomerulopatia; enfermedades fibróticas, como la cirrosis hepática, enfermedades proliferativas de las células del mesangio, arterioesclerosis y lesiones del tejido nervioso. Para usar los compuestos de fórmula I como agentes farmacéuticos, estos últimos se llevan a la forma de una preparación farmacéutica la cual, adicionalmente al ingrediente activo para la administración entérica o parenteral contiene excipientes orgánicos o inorgánicos inertes, farmacéuticamente adecuados, como, por ejemplo, agua, gelatina, goma arábiga, lactosa, almidón, estearato de magnesio, talco, aceites de origen vegetal, polialquileno glicoles, etc. Las preparaciones farmacéuticas pueden existir en forma sólida, por ejemplo como tabletas, tabletas revestidas, supositorios, cápsulas, o en forma liquida, por ejemplo como soluciones, suspensiones o emulsiones. Opcionalmente contienen además
coadyuvantes, como preservativos, estabilizadores, agentes humectantes o emulgentes, sales para modificar la presión osmótica o reguladores . Para la administración parenteral son adecuadas en particular las soluciones o suspensiones inyectables, en particular las soluciones acuosas de los compuestos activos en aceite de ricino polihidroxietoxilado. Como sistemas de vehículo se pueden usar los coadyuvantes tensioactivos, como sales de ácidos biliares o fosfolípidos de origen animal o vegetal, pero también mezclas de estos asi como también liposomas o sus componentes. Para la administración oral son adecuadas en particular las tabletas, las tabletas revestidas o cápsulas con talco y/o vehículos de carbohidratos como aglutinantes como, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o almidón de patata. La administración se puede efectuar en forma líquida como, por ejemplo, como jugo al cual opcionalmente se le adiciona un edulcorante. La dosificación de los ingredientes activos puede variar en función del método de administración, la edad y el peso del paciente, el tipo y gravedad de la enfermedad a ser tratada y factores similares. La dosis diaria es de 0.5-1000 mg, preferiblemente 50-200 mg, siendo que la dosis se puede dar como dosis única a ser administrada una sola
vez o dividida en dos o mas dosis diarias. También son objeto de la invención las formulaciones y formas de administración precedentemente descritas . La producción de los compuestos de conformidad con la invención se lleva a cabo de acuerdo a métodos que son conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I se obtienen procediendo de manera que a) en un compuesto de fórmula general II
II en la que R4 a R6 tienen el significado mencionado en lo precedente, y A es halógeno u OR11, siendo que R11 significa hidrógeno, alquilo-C2_6 o acilo-C?_4, y R2' y R3' significan hidrógeno, aldehido, halógeno u OH, O-triflato, O-tosilato u O-mesilato, primero R2' o R3' se convierte a un alquenilo o alquinilo, opcionalmente se satura al alcano correspondiente, y después COA se convierte a una amida, o procediendo de manera que b) se acila un compuesto de la fórmula III
en la que R4 a R6 tienen el significado anterior y T significa un grupo protegido, y luego, opcionalmente, el grupo ceto se reduce al alcohol o al alcano, el grupo protector se separa, la amina se convierte a un nitrilo, el nitrilo se saponifica y se convierte a una amida. La secuencia de las etapas se puede intercambiar en todos los casos. La formación de la amida se lleva a cabo de acuerdo a métodos que se conocen en la literatura. Para la formación de la amida es posible empezar a partir de un éster correspondiente. El éster se hace reaccionar de acuerdo a J. Org. Chem. 1995, 84414 con aluminio trimetilo y la amina correspondiente en solventes como tolueno a temperaturas de 0°C y hasta el punto de ebullición del solvente. Si la molécula contiene dos grupos de éster, ambos se convierten a la misma amida. Si se usan nitrilos en lugar de éster se obtienen amidinas bajo condiciones análogas. Sin embargo, para la formación de la amida
también están disponibles todos los procesos que se conocen de la química de los péptidos. Por ejemplo, es posible hacer reaccionar el ácido correspondiente con la amina en solventes polares apróticos como, por ejemplo, dimetilformamida a través de un derivado de ácido activado que, por ejemplo, se puede obtener con hidroxibenzotriazol y una carbodiimida como, por ejemplo, diisopropilcarbodiimida, o también con reactivos preformados tales como, por ejemplo, HATU (Chem. Comm. 1994, 201) o BTU, a temperaturas entre 0°C y la temperatura de ebullición del solvente, preferiblemente a 80°C. Para la formación ' de la amida el proceso también se puede usar el método con la mezcla de anhídrido de ácido, imidazolida o azida . Las salicilamidas se obtienen si se hace reaccionar el fenol correspondiente en la presencia de un catalizador Friedel-Crafts tal como, por ejemplo, tricloruro de boro con isocianatos o isotiocianatos en solventes como, por ejemplo, tolueno, a temperaturas de 0°C hasta la temperatura de ebullición del solvente. Si se deben introducir varios grupos de amidas a la molécula es necesario, por ejemplo, introducir el segundo grupo éster en la molécula después de la producción del primer grupo de amida y anudarlo después, o existe una molécula en la cual se encuentra presente un grupo como
éster, el otro como ácido, y los dos grupos se amidan sucesivamente de acuerdo a métodos distintos. Las tioamidas se pueden obtener a partir de las amidas de antranilo mediante la reacción con difosfaditianos de acuerdo al Bull. Soc. Chim Belg. 87, 229, 1978 o mediante la reacción con pentasulfuro de fósforo en solventes como piridina o incluso del todo sin solvente, a temperaturas de 0°C a 200°C. Los productos también se pueden someter a una sustitución aromática electrofila. La sustitución tiene lugar entonces en compuestos de fórmula III en la posición orto o para al grupo o uno de_ los grupos amino (en compuestos de fórmula II en la posición meta) al grupo carbonilo. Por lo tanto es posible acilar mediante la acilación de Friedel-Crafts con cloruros de ácido en la presencia de catalizadores Friedel-Crafts como, por ejemplo, aluminio tricloruro en solventes como nitrometano, sulfuro de carbono,, cloruro de metileno o nitrobenceno a temperaturas de entre 0°C y la temperatura de ebullición del solvente, preferiblemente a la temperatura ambiente. Es posible introducir uno o varios grupos nitro de acuerdo a métodos conocidos por la literatura, por ejemplo, mediante ácido sulfonítrico, ácido nítrico de varias concentraciones sin solvente, o mediante nitratos de metal como, por ejemplo, nitrato de cobre (II) o nitrato de hierro (III) en
solventes polares tales como etanol o ácido acético glacial o también en anhídrido acético. La introducción de halógenos se lleva a cabo de acuerdo a métodos que se conocen en la literatura, por ejemplo, mediante reacción con bromo, N-bromo- ó N-yodo succinimida o hidrotribromuro de urotropina en solventes polares como tetrahidrofurano, acetonitrilo, cloruro de metileno, ácido acético glacial o dimetilformamida. La reducción del grupo nitro se lleva a cabo en solventes polares a la temperatura ambiente o temperatura elevada. Como catalizadores para la reacción son adecuados los metales como níquel Raney o catalizadores de metales nobles tales como paladio o platino, o también hidróxido de paladio, opcionalmente sobre portadores. En lugar de hidrógeno también se pueden usar de manera conocida, por ejemplo, formiato de amonio, ciciohexeno o hidracina. También es posible usar agentes reductores tales como cloruro de estaño (II) o cloruro de titanio (III) al igual que hidruros de metal complejos, opcionalmente en la presencia de sales de metales pesados. También se puede usar hierro como agente reductor. Entonces la reacción se lleva a cabo en la presencia de un ácido como, por ejemplo, ácido acético o cloruro de amonio, opcionalmente con la adición de un solvente como, por ejemplo, agua, metanol, hierro/amoniaco, etc. En el caso de un tiempo de reacción
prolongado puede ocurrir una acilación del grupo amino con esta variante. Si se desea una alquilación de un grupo amino, entonces es posible efectuar la alquilación de acuerdo a métodos usuales - por ejemplo, con halogenuros de alquilo -o de acuerdo a la variante Mitsonubo mediante la reacción con un alcohol en la presencia de, por ejemplo, trifenilfosfina y éster del ácido azodicarboxilico . La amina también se puede someter a alquilación reductora con aldehidos o cetonas, siendo que la reacción se lleva a cabo en la presencia de un agente reductor como, por ejemplo, cianoborohidruro de sodio en un solvente inerte adecuado como, por ejemplo, etanol, a temperaturas de 0°C hasta el punto de ebullición del solvente. Si se comienza a partir de un grupo amino primario, entonces la reacción se puede llevar a cabo opcionalmente en sucesión con dos diferentes compuestos carbonilo, con lo que se obtienen derivados mixtos (Literatura, por ejemplo, Verardo et al., Synthesis
(1993), 121; Synthesis (1991), 447; Ka aguchi, Synthesis (1985), 701; Micovic et al. Synthesis (1991), 1043). Puede ser conveniente formar primero la base de Schiff mediante la reacción del aldehido con la amina en solventes como etanol o metanol, opcionalmente con la adición de coadyuvantes como ácido acético glacial, y solamente luego adicionar los agentes reductores como, por ejemplo,
cianoborohidruro de sodio. La hidrogenación de los grupos algueno o alquino en la molécula tiene lugar de la manera usual mediante, por ejemplo, hidrógeno catalíticamente activado. Como catalizadores se pueden usar metales pesados como paladio o platino, opcionalmente sobre un portador, o niquel Raney. Como solventes entran en consideración alcoholes como, por ejemplo, etanol. Se trabaja a temperaturas de 0°C hasta la temperatura de ebullición del solvente y a presiones de hasta 20 bar, pero preferiblemente a la temperatura ambiente y la presión normal. Mediante el uso de catalizadores como, por ejemplo, un catalizador Lindlar, los enlaces triples se pueden hidrogenar parcialmente a enlaces dobles, mediante lo que preferiblemente se produce la forma Z. Esta hidrogenación se lleva a cabo preferiblemente en piridina como solvente, con paladio sobre carbonato de calcio como un catalizador. De igual manera es posible producir el doble enlace Z a partir del triple enlace mediante la reducción con diimina, por ejemplo, producirlo de acuerdo a R.M. Moriatry et al. Synth. Comm. 17, 703, 1987. La acilación de un grupo amino se lleva a cabo de manera usual, por ejemplo, con un halogenuro de ácido o anhídrido de ácido, opcionalmente en la presencia de una base como dimetilaminopiridina, en solventes como cloruro
de metileno, tetrahidrofurano o piridina, de acuerdo a la variante de Schotten-Baumann en solución acuosa a pH débilmente alcalino, o mediante reacción con un anhídrido en ácido acético glacial. Una reducción de un grupo ceto se lleva a cabo de acuerdo a métodos de suyo conocidos. De esta manera, mediante hidruros de metal complejos como, por ejemplo, borohidruro de sodio en solventes como metanol o isopropanol es posible reducir selectivamente el grupo ceto al alcohol, adicionalmente al grupo amido o al grupo éster. Una reducción de un grupo ceto al grupo metileno se puede llevar a 'cabo de acuerdo a Clemmensen con zinc en ácido clorhídrico, o sino, por ejemplo, con silanos en ácido trifluoracético . La introducción de los halógenos cloro, bromo, yodo o el grupo azido a través de un grupo amino también se puede llevar a cabo, por ejemplo, de acuerdo a Sandmeyer, mediante la reacción de las sales de diazonio formadas de manera intermedia con los nitritos, con cloruro de cobre (I) o bromuro de cobre (I) en la presencia del ácido correspondiente como ácido clorhídrico o ácido bromhidrico, o con yoduro de potasio. Si se usa un éster nitroso orgánico es posible introducir los halógenos, por ejemplo, mediante la adición de yoduro de metileno o tetrabromometano, en un solvente
como, por ejemplo, dimetilformamida. La remoción del grupo amino se puede llevar a cabo ya sea mediante la reacción con un éster nitroso orgánico en tetrahidrofurano o mediante la diazoisación y reducción evaporativa por ebullición de la sal de diazonio con, por ejemplo, ácido fosforoso, opcionalmente con la adición de óxido de cobre (I) . La introducción del flúor se logra, por ejemplo, mediante la reacción de Balz-Schiemann del tetrafluorborato de diazonio o, de acuerdo a J. Fluor. Chem. 76, 1996, 59-62 mediante la diazoisación en la presencia de HFxpiridina y subsiguiente reducción evaporativa por ebullición, opcionalmente en la presencia de una fuente de iones de fluoruro, como, por ejemplo, fluoruro de tetrabutilamonio. La introducción del grupo azido se lleva a cabo después de la diazoisación mediante la reacción con azida de sodio a la temperatura ambiente. Las escisiones del éter se llevan a cabo de acuerdo a métodos que son comunes en la literatura. En este aspecto también es posible lograr una escisión selectiva en el caso de existir varios grupos en la molécula. En esto el éter se trata, por ejemplo, con tribromuro de boro en solventes como diclorometano a temperaturas de entre -100°C hasta el punto de ebullición del solvente, preferiblemente a -78°C. Sin embargo, también es posible escindir el éter
mediante tiometilato de sodio en solventes como dimetilformamida. La temperatura se puede encontrar entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente, preferiblemente en 150°C. La introducción del grupo alquenilo se lleva a cabo con los correspondientes compuestos de vinilo bajo las condiciones de la reacción de Heck. Para la introducción de los grupos etinilo se usa la reacción de Songashira. Como grupo perdido R2' son adecuados los halógenos como flúor, cloro, bromo, yodo u O-mesilato, O-tosilato, 0-triflato u O-nonaflato. La sustitución " nucleófila para la introducción de radicales de etinilo o respectivamente etenilo se lleva a cabo con la catálisis de complejos de metales de transición como Pd(O), por ejemplo, paladiotetrakistrifenilfosfina, o Pd(2+), como dicloruro de paladio-bis-tri-o-tolifosfina, níquel (II) o níquel (0), de acuerdo a métodos que se conocen en la literatura, opcionalmente en la presencia de una base y opcionalmente con la co-catálisis de una sal como, por ejemplo, yoduro de cobre (I) o cloruro de litio. Como nucleófilos son adecuados, por ejemplo, compuestos de vinilo o etinilo, compuestos orgánicos de estaño o compuestos orgánicos de zinc. La reacción se puede llevar a cabo en solventes" polares como dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, acetonitrilo, en
hidrocarburos como tolueno o en éteres como tetrahidrofurano, dimetoxietano o dietiléter. Como bases son adecuadas las bases inorgánicas como hidróxidos alcalinos o alcalinoterreos, o bicarbonatos, carbonatos, fosfatos, o bases orgánicas como aminas cíclicas, alicíclicas y aromáticas como piridina, trietilamina, DBU, base de Hünig, siendo que en algunos casos las bases como dietilamina o piperidina también pueden ser simultáneamente solventes. La aplicación de presión puede ser beneficiosa para la reacción. Si se introduce un grupo trimetilsililetinilo, entonces el grupo trimetilsililo se puede (omisión) mediante la reacción con fluoruros como, por ejemplo, fluoruro de potasio o fluoruro de tetrabutilamonio en solventes como tetrahidrofurano, cloruro de metileno o acetonitrilo a temperaturas de 0°C a la temperatura de ebullición del solvente. Pero un grupo alquenilo también se puede introducir mediante reacciones olefínicas como, por ejemplo, la olefinación de Peterson, la reacción de Wittig o de Wittig-Horner . Para este propósito el aldehido se hace reaccionar con el anión previamente producido, por ejemplo de una sal de fosfonio o éster del ácido fosfónico correspondientemente sustituido, en solventes como tolueno, tetrahidrofurano, dietiléter o dimetoxietano. Como bases
son adecuadas, por ejemplo, hidruros alcalinos, amidas alcalinas, alcoholatos alcalinos como, por ejemplo, butilato terciario de potasio, carbonatos o hidróxidos alcalinos o alcalinoterreos, opcionalmente en presencia de catalizadores de transferencia de fase como, por ejemplo, éteres corona, o también bases orgánicas como trietilamina, diisopropiletilamina o diazabicicloundecano, opcionalmente en presencia de sales como bromuro de litio. Las mezclas de isómeros se pueden separar de acuerdo a métodos usuales como, por ejemplo, cristalización, cromatografía o formación de la sal en los enantiómeros o bien isómeros E/Z. La producción de las sales se lleva a cabo de la manera usual mezclando una solución del compuesto de fórmula I con la cantidad equivalente o un excedente de una base o un ácido que opcionalmente se encuentra en solución, y separando el sedimento o reacondicionando la solución de la manera usual. En cuanto no se describe la producción de los compuestos intermedios, estos son conocidos o se pueden producir de manera análoga "a compuestos conocidos o según procesos que se describen en este documento. Los compuestos intermedios descritos son particularmente adecuados para la producción de las amidas de ácido benzoico de conformidad con la invención.
Son particularmente adecuados aquellos compuestos intermedios de fórmula general II
R^
I I en la que R2 y R3 significan hidrógeno o el grupo XR11, X significa alquilo-C2_6, alquenilo-C2_6 ó alquinilo-
R 11 significa fenilo o piridilo opcionalmente sustituido con alcoxi-C?_6, siendo que R2 y R3 no representan simultáneamente hidrógeno, así como sus isómeros y sus sales. Estos compuestos intermedios son igualmente objeto de la presente invención. Los productos intermedios en parte son activos ellos mismos y por consiguiente ~~se pueden aplicar igualmente para la preparación de un medicamento para el tratamiento de tumores, psoriasis, artritis, como artritis reumatoide, hemangioma, angiofibroma, enfermedades de los ojos, como retinopatia diabética, glaucoma neovascular,
enfermedades renales, tales como glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefrosclerósis maligna, síndrome microangiopático trombótico, rechazos de transplante y glomerulopatia; enfermedades fibróticas, como la cirrosis hepática, enfermedades proliferativas de las células del mesangio, arterioesclerosis y lesiones del tejido nervioso. Los ejemplos siguientes explican la producción de los compuestos de conformidad con la invención, sin limitar la totalidad de los compuestos reivindicados a estos ejemplos. Ejemplo 1.0 Preparación de amida del ácido (N-4-clorofenil) -2- (4-piridiletil) benzoico 105 mg de éster metilico del ácido 2- (4-piridiletil) benzoico se mezclan en 7.5 ml de tolueno con 56 mg de 4-cloranilina, se enfrían a 4°C y se mezclan bajo argón y exclusión de humedad con 0.22 ml de trimetilaluminio (solución 2m en hexano) . A continuación la mezcla se calienta 2 h a una temperatura de baño de 120°C. Después del enfriamiento se mezcla con 30 ml de una solución diluida de bicarbonato de sodio y se extrae dos veces con respectivamente 25 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, se seca, se filtra y se concentra. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo: ciciohexano = 1:1 como eluyente. Se
obtienen 133 mg (89% de la teoría) de amida del ácido (N-4- clorofenil) -2- (4-piridiletil) benzoico como aceite. De manera similar al ejemplo 1.0 se producen:
Ejemplo 2.0
Producción de amida del ácido (Z)- N-4- clorofenil-3- (2-piridiletenil) benzoico 179 mg de amida del ácido Ñ-4-clorofenil-3- (2- piridiletinil) benzoico se mezclan en 7 ml de piridina con 20 mg de paladio sobre carbonato de calcio (al 5%) y se hidrogenan 1.5 h bajo presión normal de hidrógeno a la temperatura ambiente. Después de separar por succión del catalizador sobre diatomita el filtrado se concentra. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo: hexano = 1:1 como eluyente. Se obtienen 123 mg (68% de la teoría) de amida del ácido (Z)- N-4-clorofenil-3- (2- piridiletenil) benzoico como aceite. Procediendo de manera análoga al ejemplo 2.0 se produjeron también los compuestos siguientes:
Ejemplo 3.0 Producción de amida del ácido (E)- K-4- clorofenil-3- (2-piridiletenil) benzoico 120 mg de amida del ácido (Z)- N-4-clorofenil-3- (2-piridiletenil) benzoico se mezclan en tolueno con yodo y se mantienen 7 h en ebullición a reflujo. Después de concentrar se cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo:hexano = 1:1 como eluyente. Se obtienen 60 mg (50% de la teoría) de amida del ácido (E)- N-4-clorofenil-3- (2- piridiletenil) benzoico con punto de fusión de 212.7°C
De manera análoga se producen:
Ejemplo 4.0 Producción de amida del ácido (N-4-clorofenil) -2- (3- [4- idroxifenil] propil) benzoico 90 mg de amida del ácido (N-4-clorofenil) -2- (3- [4-metoxifenil] propil) benzoico se mezclan gota a gota en 8 ml de cloruro de metileno a -78°C con 1.2 ml de tribromuro de boro, y después de terminada la adición se agitan durante la noche a la temperatura ambiente. A continuación
se mezcla con agua, el cloruro de metileno se separa por destilación al vacío y el agua se precipita con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se concentra y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice con hexano: acetato de etilo = 8:2 como eluyente. Se obtienen 24 mg (28% de la teoría) de amida del ácido (N-4-clorofenil) - 2- (3- [4-hidroxifenil] propil) benzoico Precediendo de manera análoga se producen:
Ejemplo 5.0 Producción de la amida del ácido N-4-clorofenil- 3- (4-metoxiestiril) salicílico 904 mg de 4-metoxi-2 ' -hidroxiestireno se preparan en 40 ml de tolueno y se mezclan a 4°C con 4 ml de una solución de tricloruro de boro (1 molar en hexano) . Luego
se agita durante 1 h a la temperatura ambiente, se mezcla con 614 mg de 4-clorfenilisocianato y se calienta 1.5 h a 120°C. A continuación se mezcla con 5 ml de metanol y se concentra. El residuo se cromatografía dos veces sobre gel de sílice, primero con acetato de etilo: hexano = 1:1 y una segunda vez con tolueno : acetato de etilo = 100:3.5 como eluyente. Se obtienen 150 mg (10% de la teoría) de amida del ácido N-4-clorofenil-3- (4-metoxiestiril) salicílico como aceite. Procediendo de manera análoga se producen a partir de los materiales de partida correspondientes:
Producción de los compuestos intermedios Ejemplo Z - 5.0 Producción de 4-metoxi-2 ' -hidroxiestireno 2.44 g de salicilaldehido se mezclan en 200 ml de tolueno primero con 12.5 g de cloruro de 4-metoxi-benciltrifenilfosfonio . Con enfriamiento por hielo se adicionan luego 2.24 g de terbutilato de potasio. Después se agita primero 1 h a esta temperatura y a continuación 3.5 h a la temperatura ambiente. Después de mezclar con 100 ml de agua y acidificar con ácido clorhídrico ÍN se extrae tres veces con 50 ml de acetato de etilo. La fase orgánica reunida se lava con solución saturada de cloruro de sodio, se seca, se filtra y se concentra. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo:hexano = 2:8 como eluyente. Se obtienen 3.1 g (68% de la teoría) de 4-metoxi-2 ' -hidroxiestireno . Con una manera de proceder análoga se producen también los compuestos siguientes:
Ejemplo 6.0 Producción de la amida del ácido N-(4- clorofenil) -3- (4-metoxifenetil) salicílico 813 mg de 4-metoxi-2 ' -hidroxi-1, 2-difeniletano se hacen reaccionar de manera análoga al ejemplo Z - 5.0. El residuo que se obtiene de acuerdo al reacondicionamiento que en aquel se describe se cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo:hexano = 1:1 como eluyente, y las reacciones correspondientes se concentran y se agitan cristalinas con acetato de etilo/hexano. Se obtienen 375 mg (27.6% de la teoría) de amida del ácido N- (4-clorofenil) -3- (4-metoxifeniletil) salicílico con punto de fusión de 141°C. Procediendo de manera análoga se producen también los compuestos siguientes:
Producción de compuestos intermedios Ejemplo Z - 6.0 Producción de 4-metoxi-2 ' -hidroxi-1, 2- difeniletano 905 mg de 4-metoxi-2 ' -hidroxiestireno se mezclan en 50 ml de etanol con 1.3 g de paladio sobre carbono (10) y se hidrogenan 70 min a la temperatura ambiente bajo presión normal de hidrógeno. Después de separar por succión el catalizador y concentrar se obtienen 880 mg de 4-metoxi- 2 ' -hidroxi-1, 2-difeniletaño . Procediendo de manera análoga se producen también los compuestos siguientes:
Ejemplo 7.0 Producción de los productos intermedios Los siguientes ejemplos explican la producción de los compuestos intermedios de conformidad con la invención que son particularmente bien adecuados para la producción de los compuestos de fórmula general I de conformidad con la invención, sin limitar la invención -a estos ejemplos. Método A Producción de éster metílico del ácido 2- (4- piridiletenil) benzoico Una mezcla de 2.10 g de éster metílico del ácido yodobenzóico y 0.97 g de 4-vinilpiridina en 24 ml de dimetilformamida se entremezcla bajo atmósfera de argón con 1.04 g de trietilamina y 40 mg de acetato de paladio (II) así como 24 mg de tri-o-tolifosfina, y se calienta 5 h a 100°C en un recipiente de presión de vidrio. Después de concentrar al vacio el residuo se cromatografía sobre gel de sílice con hexano: acetato de etilo =_J.:1 como eluyente. Se obtienen 1.8 g (94% de la teoría) de éster metílico del ácido 2- ( -piridiletenil ) -benzoico .
Método B Producción de éster metílico del ácido 2- (4-piridiletinil) benzoico 2.10 g de éster metílico del ácido yodobenzóico se mezclan bajo atmósfera de argón en 25 ml de dimetilformamida con 2.94 g de trietilamina, 179 mg de cloruro de bis (trifenilfosfin) paladio ( II) , 111 mg de yoduro de cobre (I) y 900 mg de 4-etinilpiridina, y se calientan durante 3.5 h a una temperatura de baño de 80°C en un recipiente de presión de vidrio. Después de concentrar al vacío el residuo se cromatografía sobre gel de sílice con hexano : acetona = 1:1 como eluyente. Se obtienen 1.08 g (45% de la teoría) de éster metílico del ácido 2- ?4-piridiletinil) -benzoico. Método C Producción de éster metilico del ácido 2- (4-piridiletil) benzoico 237 mg de éster metílico _ del ácido 2- (4-piridiletinil) benzoico se mezclan en 30 ml de etanol con 200 mg de paladio sobre carbono (al 10%) y se hidrogenan durante 20 minutos a la presión normal y la temperatura ambiente. A continuación se succiona a través de diatomita para separar del catalizador, y el filtrado se concentra. Se obtienen 220 mg de éster metílico del ácido 2- (4-piridiletil) benzoico .
En lugar del compuesto de etinilo también se puede usar el correspondiente compuesto de etenilo. Método D De acuerdo al método que se describe en el ejemplo 2.0 también es posible convertir los esteres correspondientes a los compuestos Z. Método E De acuerdo al método descrito en el ejemplo 3.0 es posible con los esteres del correspondiente compuesto Z producir los compuestos E. Método F De acuerdo al método que se describe en el método
B, también se puede producir metiléster del ácido trimetilsililetinilbenzóico a partir de etiléster del ácido 2-yodobenzóico con etiniltrimetilsilano con rendimiento de
83%. Método G 464 mg del éster metilico del ácido 2-trimetilsililetinilbenzóico se mezcla en 15 ml de cloruro de metileno absoluto con 2.75 ml de fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en tetrahidrofurano) y se agita durante 2.5 horas a ia temperatura ambiente. Después de lavar con amoniaco diluido la fase orgánica se seca, se filtra y se concentra por evaporación y se usa sin mayor purificación en la siguiente etapa.
Método H 440 mg de éster metílico del ácido 2- etinilbenzóico se hacen reaccionar con 1.94 g de 3- yodoanisol de acuerdo al método B, y se produce 680 mg (55.3% de la teoría) de 2-carbetoximetil-3 ' - metoxidifenilacetileno después de la cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo: hexano = 2:8 como un eluyente.
- Se producen de manera similar también los compuestos siguientes:
Los siguientes ejemplos de aplicación explican la actividad biológica y el uso de los compuestos de conformidad con la invención sin limitarlos a los ejemplos.
Soluciones que se requieren para las pruebas Soluciones normal Solución normal A 3mmol de ATP en agua pH 7.0 (-70°C Solución normal B g-33P-ATP ImCi/lOOµl Solución normal C poli- (Glu4Tyr) lOmg/ml en agua Solución para diluciones Solvente del sustrato: lOmmol de DTT, 10 mmol de cloruro de manganeso, 100 mM de cloruro de magnesio Solución enzimática: 120 mmol de tris/HCl, pH 7.5, 10 µM de óxido de vanadio de sodio Ejemplo de aplicación 1 Inhibición de la actividad cinasa de KDR- y FLT-1 en presencia de los compuestos de conformidad con la invención
En una placa micro-tituladora (sin enlace de proteína) que se ahusa a una punta se adicionan 10 µl de mezcla de sustrato (lOµl vol de solución normal A de ATP + 25µCi de g-33P-ATP (aproximadamente 2.5 µl de la solución normal B) + 30 µl de solución normal C de poli- (Glu4Tyr) + 1.21 ml de solvente de sustrato), 10 µl de solución inhibidora (las sustancias- corresponden a las diluciones, como control 3% de DMSO en solvente de sustrato) y 10 µl de solución enzimática (11.25 µg de solución normal enzimática (KDR ó FLT-1 cinasa) a 4°C en 1.25 ml de solución enzimática (diluida) . Se mezcla perfectamente y se incuba durante 10 minutos a la temperatura ambiente. A
continuación se adicionan 10 µl de solución de paro (250 mm de EDTA, pH 7.0), se mezcla y se transfieren 10 µl de la solución sobre un filtro de fosfocelulosa P81. A continuación se lava varias veces en ácido fosfórico 0.1 M. El papel filtrante se seca, se recubre con Meltilex y se mide en un contador microbeta. Los valores CI50 se determinan por la concentración de inhibidor que se requiere para inhibir la incorporación de fosfato a 50% de la incorporación no inhibida después de restar el valor neutro (reacción detenida con EDTA) . 'Los resultados de la inhibición de cinasa CI50 en µm se representan en la tabla siguiente:
KH sin inhibición
Claims (11)
1. Compuestos de fórmula general I, caracterizados porgue A representa el grupo = NR7, W representa oxigeno, azufre, dos átomos de hidrógeno o el grupo NR8, Z representa un enlace, el grupo NR10 ó =N-, alquilo-Ci-i? ramificado o no ramificado, o el grupo m, n y o representan 0-3, a b Rc/ R<_/ Re/ Rf/ independientes uno de otro representan hidrógeno, flúor, alquilo-C?_ ó el grupo = NR10, y/o Ra y/o Rb pueden formar un enlace con Rc y/o Rd, ó Rc puede formar un enlace con Re y/o Rf, ó hasta dos radicales Ra _ Rf pueden cerrar un puente con hasta tres átomos de C cada uno, para formar R1 ó para formar R7, R1 representa alquilo-C?_6, alquenilo-C2-?2 ó alquinilo-C3-?2 ramificado o sin ramificar que --pcionalmente esta mono o polisustituido con halógeno o alquilo-Ci-e, ó representa cicloalquilo-C3_?o ó cicloalquenilo-C3-?o que opcionalmente esta mono o polisustituido con halógeno o alquilo-C?-6; o representa arilo o heteroarilo gue está insustituido o que opcionalmente esta mono o polisustituido con halógeno, alquilo-C?-6/ alcoxi-C?_6, ó alquilo-C?-6 ó alcoxi-C?-6 mono o polisustituido con halógeno, R2 y R3 representan hidrógeno, un grupo OH o el grupo XR11, X representa alquilo-C2_6, alquenilo-C2_6 ó alquiniIo-C2_6,
R 11 significa arilo monocíclico, arilo bicíclico heteroarilo que está insustituido o que opcionalmente se sustituye en uno o varios sitios con halógeno, alquilo-C?_s, alcoxi-C?-6, ó hidróxi, R4, R5 y R6 representan hidrógeno, halógeno o alcoxi-C?-6, alquilo-C?-6 ó carboxialquilo-Ci-s que está insustituido o que opcionalmente se sustituye en uno o varios sitios con halógeno, ó R4 y R5 conjuntamente forman el grupo
O O
R7 representa hidrógeno o alquilo-C?_6, o forma un puente con hasta 3 miembros del anillo con Ra - Rf de Z o para formar R1, R8 y R10 representan hidrógeno o alquilo-C?_6, siendo que R2 y R3 representan hidrógeno, aunque no en forma simultánea, y si R2 representa un grupo OH, R3 no representa hidrógeno, y si R3 representa un grupo OH, R2 no representa hidrógeno, y R1 no debe ser tiazol, así como sus isómeros y sus sales. 2. Compuestos de fórmula general I, según la reivindicación 1, caracterizados porque A representa el grupo = NR7, W representa oxígeno, azufre, dos átomos de hidrógeno, Z representa un enlace, el grupo NR10 ó alquilo-C:_?2 ramificado o no ramificado, R1 representa alquilo-C?-6 ramificado o sin ramificar, opcionalmente mono o polisustituido con halógeno o alquilo-C?_6, ó representa cicloalquilo-C3-?o opcionalmente mono o polisustituido con halógeno o alquilo-C?-6; o representa fenilo, piridilo, naftilo, quinolilo, isoquinolilo, indanilo, tetralinilo, indolilo, tienilo, indazolilo ó benzotiazolilo que está insustituido o que opcionalmente se sustituye en uno o varios sitios con halógeno, alquilo-C?_6, alcoxi-Ci-g ó alquilo-C?-6 ó alcoxi-C?-6 mono o polisustituido con halógeno, R2 y R3 representan hidrógeno, un grupo OH o el grupo XR11, X representa alquilo-C2_6, alquenilo-C2_6 ó alquinilo-C2_6,
R 11 significa fenilo, pirimidinilo piridilo gue está insustituido o que opcionalmente se sustituye en uno o varios sitios con halógeno, alcoxi-C?-6 ó hidróxi, R4, R5, R6 y R7 representan hidrógeno, R8 y R10 representan hidrógeno o alquilo-C?-6, siendo que R2 y R3 representan hidrógeno, aunque no en forma simultánea, y si R2 representa un grupo OH, R3 no representa hidrógeno, y si R3 representa un grupo OH, R2 no representa hidrógeno, así como sus isómeros y sus sales. 3. Compuestos de fórmula general I, según las reivindicaciones 1 y 2, caracterizados porque A representa el grupo = NR7, W representa oxígeno o uno o dos átomos de hidrógeno, Z representa un enlace, el grupo TIR10 ó alquilo-C?-?2 ramificado o no ramificado, R1 representa alquilo-C?-6 ramificado o sin ramificar, ó representa cicloalquilo-C3_?o que opcionalmente se sustituye en uno o varios sitios con halógeno o alquilo-Ci-ß; o representa fenilo, piridilo, naftilo, quinolilo, isoquinolilo, indenilo, tetralinilo, indolilo, indazolilo, benzotiazolilo o tienilo que está insustituido o que opcionalmente se sustituye en uno o varios sitios con halógeno, alquilo-C?-6, alcoxi-C?-6 ó alquilo-C?-6, ó alcoxi-C?-6 que se sustituye en uno o varios sitios con halógeno, R2 y R3 representan hidrógeno, un grupo OH o el grupo XR11, X representa alquilo-C2_6, alquenilo-C2_6 ó alquinilo-C2_6, R11 significa fenilo, pirimidinilo o piridilo que está insustituido o que opcionalmente se sustituye en uno o varios sitios con halógeno, alcoxi-C?-6 ó hidróxi, R4, R5, R6 y R7 representan hidrógeno, R8 y R10 representan hidrógeno o alquilo-C?_6, siendo que R2 y R3 representan hidrógeno, aunque no en forma simultánea, y si R2 representa un grupo OH, R3 no representa hidrógeno, y si R3 representa un grupo OH, R2 no representa hidrógeno, así como sus isómeros y sus sales. 4. Uso de los compuestos de fórmula general I, según las reivindicaciones 1 a 3, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de tumores, psoriasis, artritis, como artritis reumatoide, hemangioma, angiofibroma, enfermedades de los ojos, como retinopatia diabética, glaucoma neovascular, enfermedades renales, tales como glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefrosclerósis maligna, síndromes microangiopáticos trombóticos, rechazos de transplante y glomerulopatia; enfermedades fibróticas, como la cirrosis hepática, enfermedades proliferativas de las células del mesangio, arterioesclerosis y lesiones del tejido nervioso. 5. Medicamento, caracerizado porgue contiene al menos un compuesto según las reivindicaciones 1 a 3.
6. Medicamento según la reivindicación 5, para el tratamiento de tumores, psoriasis, artritis, como artritis reumatoide, hemangioma, angiofibroma, enfermedades de los ojos, como retinopatia diabética, glaucoma neovascular, enfermedades renales, tales como glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefrosclerósis maligna, síndromes microangiopáticos trombóticos, rechazos de transplante y glomerulopatia; enfermedades fibróticas, como la cirrosis hepática, enfermedades proliferativas de las células del mesangio, arterioesclerosis y lesiones del tejido nervioso.
7. Compuestos según las reivindicaciones 1 a 3, con sustancias adecuadas de formulación y vehículo.
8. Uso de los compuestos de fórmula I según las reivindicaciones 1 a 3 como inhibidores de la tirosinacinasa KDR y FLT.
9. Uso de los compuestos de fórmula I según las reivindicaciones 1 a 3 en forma de una preparación farmacéutica para la aplicación entérica, parenteral y oral.
10. Compuestos intermedios de fórmula general II RJ II en la que R2 y R3 significan hidrógeno o el grupo XR .1111, X significa alquilo-C2_6, alquenilo-C2-6 ó alquinilo- R 11 significa fenilo o piridilo opcionalmente sustituido con alcoxi-C?_6, siendo que R2 y R3 no representan simultáneamente hidrógeno, así como sus isómeros y sus sales, como productos intermedios para la producción de compuestos de la fórmula general I.
11. Compuestos de fórmula general II, según la reivindicación lo, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de tumores, psoriasis, artritis, como artritis reumatoide, hemangioma, angiofibroma, enfermedades de los ojos, como retinopatia diabética, glaucoma neovascular, enfermedades renales, tales como glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefrosclerósis maligna, síndromes microangiopáticos trombóticos, rechazos de transplante y glomerulopatia; enfermedades fibróticas, como la cirrosis hepática, enfermedades proliferativas de las células del mesangio, arterioesclerosis y lesiones del tejido nervioso.
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