KR20110045095A

KR20110045095A - Ｖｅｇｆｒ-2 수용체 및 단백질 티로신 키나아제 억제제인 피리딘 유도체

Info

Publication number: KR20110045095A
Application number: KR1020117007031A
Authority: KR
Inventors: 자콥 펠딩; 시후 리앙; 앤 마리 호르네만; 티나 달럽 폴센; 젠스 크리스챤 호즐랜드 라센
Original assignee: 레오 파마 에이/에스
Priority date: 2008-08-27
Filing date: 2009-08-27
Publication date: 2011-05-03
Also published as: EP2346827B1; JP2012500812A; ES2445517T3; US20110190282A1; EP2346827A1; NZ591820A; PL2346827T3; CR20110082A; RU2522444C2; CN102131782A; PT2346827E; PA8840701A1; WO2010022725A1; CN102131782B; ZA201102189B; IL211417A; JP5553415B2; DK2346827T3; TW201010702A; MX2011002069A

Abstract

본 발명은 일반식 I 화합물과 관련이 있으며,

상기 W, D, E, G, J, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 Y 는 여기에서 정의한 바에 따르고, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매 화물, 질병 치료에 사용하기 위한 -홀로 또는 하나 이상의 다른 약학적 활성 화합물의 조합- , 암과 안구 질병들과 같은 탈조절된 혈관형성과 관련된 질병들을 치료하기 위한 것이다.

Description

ＶＥＧＦＲ-2 수용체 및 단백질 티로신 키나아제 억제제인 피리딘 유도체{PYRIDINE DERIVATIVES AS VEGFR-2 RECEPTOR AND PROTEIN TYROSINE KINASE INHIBITORS}

본 발명은 신규한 VEGFR-2 수용체 및 단백질 티로신 키나아제 억제제들에 관한 것으로, 치료에 이용하기 위한 상기 화합물들, 상기 화합물로 구성된 약학적 조성물, 상기 화합물의 유효량을 필요로 하는 환자들에게 투여하는 것을 포함하는 질병 치료방법, 및 의약의 제조에 상기 화합물의 사용에 관한 것이다.

본 발명은 혈관형성의 억제를 가능케 하는, 예를 들어 새로운 혈관의 성숙 또는 생성의 억제를 가능하게 하는 신규 화합물과 관련이 있다. 상기 화합물은 암과 황반변성, 당뇨망막병증같은 안구 질병들, 류마티스관절염 및 주사비, 건선, 피부염와 같은 염증성 질환, 아테롬성 동맥 경화증과 같은 다양한 질병의 치료에 유익할 것이라고 보인다.

최근에는 보조적 치료로 종양 주변의 혈관형성을 막는 암 치료의 다양한 방법이 폭넓게 행해지고 있다. 이것은 다른 억제인자와 근접한 혈관형성 억제제로 하는 임상실험 그리고 다수의 개선 프로젝트들이 있다는 것이 반영한다. VEGF/VEGFR의 억제 신호에 의해 혈관형성 제한에 목적이 있는 신약이 30개 이상이고, 5개의 개시된 약이 존재한다.

VEGF 수용체 억제제, 특히 VEGFR-2(KDR) 수용체 억제제와 관련하여 혈관형성을 막는 방법에 대해 본 발명은 특히 관심이 있다. 소라페니브(Sorafenib)와 수니티닙(Sunitinib)는 2006년에 개시되었고 둘 다 여러가지 다른 수용체중에서 VEGFR-2를 표적으로 한다. 수니티닙(Sunitinib)은 각각 9nM 와 8nM의 IC₅₀값으로 VEGFR-2와 PDGFR-β를 억제한다. 소라페니브(Sorafenib)의 개발자들이 RAf-1 키나아제에 맞서 그것의 활성 개선에 전념하는 과정에서, 그것은 VEGFR-2에 대해 22nM의 IC₅₀값을 또한 보였다. 문헌[Kiselyov, Expert Opin. Investig. Drugs(2007) 16(1):83-107] 에서 억제제의 임상실험에 대해 검토했다.

VEGF의 역할 및 주사비와 같은 피부병에서 이것의 수용체인 VEGF-R2와 VEGF-R1의 역할에 대한 조사가 많은 연구를 통해 이루어졌다. 주사비는 주로 얼굴 피부에 영향을 주는 흔한 만성질환이고 보이는 혈관, 얼굴 중심의 홍반 그리고 종종 여드름과 농포에 특징이 있다. 질병의 발생은 완벽히 설명되어 지지 않았으나, VEGF와 관련된, 특히 비-유종주사비(non-phymatous rosacea)의 경우 Smith J R 등의[Br J Opthalmol 2007;91:226-229]에서 및 Gomaa A H A 등의[J Cutan Pathol 2007;34:748-753]에서 제안이 됐다.

특정한 VEGF에서 혈관형성 인자들의 발현의 증가는 급성 당뇨망막병증의 가장 중요한 원인임을 제한하기 위한 명백한 증거이다. 이러한 질환과 전망막(preretinal) 혈관형성, 겸상 적혈구 망막증, 연령관련 황반변성, Eales씨병과 망막정맥폐쇄증, 초기의 망막병증과 같은 다른 질병은 눈이 멀게되는 가장 중요한 이유이다. 새로운 혈관은 망막 내부 혈관계로부터 유리체 안으로 자라난다. 이것은 유리체 출혈 및/또는 새로운 혈관과 연관된 섬유조직의 수축에 때문에 생기는 정지마찰에 따른 망막분리에 의해 시력 저하를 일으킬 수 있다. 최근에, 제약회사들은 연령관련황반변성의 치료를 위한 계속되는 임상실험에서 Src-키나아제와 VEGFR-2모두를 억제하는 TG100801를 이용한, 혈관형성 경로들의 억제가 목적인 약을 개발해오고 있다. 안구 질병을 치료하기 위한 VEGF경로의 다른 억제제들은 문헌[Slevin, Expert Opin. Investig. Drugs(2008) 17(9):1301-1304]에서 논의되었다.

WO 01/29009 및 WO 01/58899는 VEGF-의존성 세포 증식과 상기 VEGF 수용체 티로신 키나아제의 억제제로 피리딘 유도체를 서술하고 있다.

WO 02/090346는 혈관형성 억제 작용을 가진 VEGF 수용체 티로신 키나아제의 억제제로 프탈라진(Phthalazine) 유도체를 서술하고 있다.

WO 04/056806는 안과질병의 치료에 유용한 단백질 키나아제 억제제로 2-(1-H-인다졸-6-일아미노)-벤즈아마이드 화합물을 서술하고 있다.

모든 PCT 공개문헌 WO 00/27819, WO 00/27820, WO 01/55114, WO 01/81311, WO 01/85671, WO 01/85691 WO 01/85715, WO 02/055501, WO 02/066470, WO 02/090349, WO 02/090352, WO 03/000678, WO 02/068406, WO 03/040101, 및 WO 03/040102은 일반식 A의 화합물을 포함하는 안트라닐산 아미드 유도체(anthranilic acid amide derivatives), 그들의 조제용 물질과 VEGF-의존성 세포 증식과 관련된 질병의 치료를 위한 VEGF 수용체 티로신 키나아제 억제제로의 사용에 대해 말하고 있다.

A

치료목적을 위한 안트라닐산 아미드 유도체의 사용은 이미 예를 들어,US 3,409,688(진통제, 항염증, 항궤양), 및 EP 564,356(안지오텐신 II 타입 길항제)에서 공개되었다.

PCT 공개문헌들 WO 02/06213 및 WO 99/01426는 일반구조 B의 화합물을 포함하는 페닐아미노 벤즈히드록삼산 유도체(phenylamino benzhydroxamic acid derivatives)가 MEK 억제제로 치환된것, 약학적 조성물 및 그것들의 사용의 방법에 대해 말하고 있다.

B

US 5,155,110은 억제제에 의해 긍정적인 영향을 받는 치료 환경을 위한 약학적 조성물과 5-리폭시게나아제(5-lipoxygenase) 억제 특성과 사이클로옥시게나아제(cyclooxygenase)를 가진 히드록삼산 유도체(hydroxamic acid)를 말하고 있다. 상기 인용문헌은 공개된 히드록삼산 에스터 유도체의 티로신 키나아제 억제 작용에 대하여 설명하는데 실패하였다.

WO 05/054179는 특정한 VEGHR-2(KDR)수용기에서 VEGF 수용기 억제에 의해 행동하는 혈관형성 억제제로 일반구조 C를 가지는 히드록삼산 에스터 유도체를 말하고 있다.

C

본 발명의 화합물이 Src, Yes, Fyn, Lyn, Fgr, Lck 및/또는 Hck, 및/또는 JAK-2, 및/또는 Raf-1. 및/또는 cKit. 및/또는 Fma/CSF-1R 단백질 티로신 키나아제같은 Src군의 단백질 티로신 키나아제 같은 다른 키나아제 억제제들로 유용할 것이고 염증의 치료에서 보통 보여지는 효과 및 상기 키나아제가 포함된 비-자가면역 질환에 유용할 것이라고 예상된다.

단백질 티로신 키나아제는 단백질 기질에서 아데노신 트리포스페이트(adenosine triphophate)의 인산 말단을 티로신(tyosine)잔기로 교환하는 것을 촉진하는 촉매과 이다. 단백질 기질에서 티로신 잔기의 인산화는 면역체계 세포 예를 들어 T세포(T-cell)의 활성화와 성숙과 같은 세포내 과정의 광범위한 조절을 하는 세포내 신호전달을 유발한다. T-세포의 활성화는 많은 염증 질환들과 면역체계의 장애 예를 들면, 자가면역 질환과 연관 있지만, 단백질 티로신 키나아제 활성의 조절은 염증질환의 관리에 매력적인 경로로 보여진다. 다수의 단백질 티로신 키나아제는 수용체 단백질 티로신 키나아제, 예를 들어 인슐린 수용체, 또는 비-수용체 단백질 티로신 키나아제일 것이라고 인정되었다.

Src군의 단백질 티로신 키나아제는 염증반응과 관련된 세포 내 신호 전달에 관하여 특히 중요한 것으로 밝혀졌다(비교. D. Okutani 등, Am. J.Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 291, 2006, pp. L129-L141; C.A. Lowell, Mol. Immunol. 41, 2004, pp. 631-643). 어떤 Src군의 단백질 티로신 키나아제들, 예를 들어 Src, Yes 및 Fyn는 조직과 다양한 세포종류들로 발현되지만, 다른 것들의 발현은 특정 세포 종류, 예를 들면 조혈모세포로 제한된다. 따라서, 상기 단백질 티로신 키나아제 Lck는 상기 T-세포의 수용체의 하류 활성을 위한 최초의 신호 전달 분자로써 거의 T-세포에서 전용으로 발현되고, 그것의 활성은 T-세포 신호전달에 가장 중요하다. Hck, Lyn 및 Fgr의 발현은 성숙한 단핵구와 대식세포에서 LPS와 같은 염증 자극에 의해 증가된다. 또한, 만약 Lyn, Fyn, 및 Blk로 불리는 주 B-세포 Src 군 키나아제의 유전자 발현이 방해된다면, 미성숙 B-세포들은 성숙 B-세포로 성장하는 것을 막는다. Src 군 키나아제는 조직세포의 염증반응과 관련하여서도 꼭 필요하듯이 단핵구, 대식세포, 호중성 백혈구의 활성과 보충을 위해 꼭 필요하고 확인되었다. 예를 들어, Hck, Lyn 및 Fgr의 발현은 성숙 단핵구들과 대식세포들에서 LPS와 같은 염증 자극에 의해 증가된다.

자가면역의 상당수와 염증질병들에는 T-세포와 B-세포 뿐만 아니라 단핵구 및 대식세포들과 같은 면역체계의 다른 세포들이 연관되어있다. 상기 세포 종류의 활성 억제가 가능한 화합물은 그러므로 이런 질병의 치료에 있어서 치료제로 유용하다고 여겨진다.

본 발명은 새로운 혈관의 성숙 또는 생성의 억제를 가능하게 하는 신규 화합물을 이용하여 암과 황반변성, 당뇨망막병증같은 안구 질병들, 류마티스관절염 및 주사비, 건선, 피부염와 같은 염증성 질환, 아테롬성 동맥 경화증과 같은 다양한 질병의 치료에 사용하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은 아미드(amides)와 티오아미드(thioamides)의 새로운 분류가 최근에는 KDR수용체라고 여겨지는, VEGFR-2라고 불리는, 특정 VEGF 수용체에서 높은 수용체 티로신 키나아제 억제 활성을 보이는 것을 발견하였다.

또한 본 발명의 새로운 안트라닐산 아미드가 Src 과, 및/또는 JAK-2, 및/또는 Raf-1, 및/또는 cKit, 및/또는 Fma/CSF-1R 단백질 티로신 키나아제에서 높은 단백질 티로신 키나아제 억제 활성을 보일 것으로 예상된다.

본 발명의 상기 새로운 아트라닐산 아미드는 WO 05/054179의 히드록삼산 에스터 유도체와 관련이 있고 알려진 구조와 관련이 있는 안트라닐산 아미드와 비교할때 많은 장점을 가지고 있다.

본 발명의 화합물들은 용해성 및 흡수성의 개선과 같은 약물동력학 성질을 개선시킬것이며, 불리한 부작용을 감소시키고 알려진 구조적으로 관련된 안트라닐산 아미드와 비교할 때 대사 안정성을 감소시킨다. WO 05/054179의 화합물과 본 발명의 화합물을 비교했을 때 특별한 장점은 본 발명의 화합물이 더 쉽게 대사 작용을 한다는 것이다.

게다가, WO 05/054179의 히드록삼산 에스터 유도체와 관련해서, 본 발명의 화합물은 비슷하거나 증가된 수용체 친화성에 더하여 광안정성을 개선시킨 것으로 보인다. 광안정성은 임의의 화합물에 대한 약학적 사용에 좋은 성질이지만, 탈조절된 혈관 형성과 관련된 안과질환, 또는 주사비 및 피부염, 건선과 같은 피부질환, 다른 여러 질환들 중에서 치료목적의 화합물에 대하여 특히 중요하다.

그래서, 상기 발명은 일반식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물;

I

상기 R₁, R₂ 및 R₃ 는 수소 또는 선형 또는 분지형의 포화 또는 불포화 C₁ _-6 수소 라디칼이며;

D는 질소 또는 CH이며;

E는 질소 또는 CH이며;

G는 질소 또는 CH이며;

J는 질소 또는 CH이며;

L는 질소 또는 CH이며;

n은 1 내지 2의 정수이며;

W는 산소 또는 황이며;

R₄는 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C₁ _- ₆히드록시알킬, C₃ _- ₈사이클로알킬, C₃ _- ₈사이클로알케닐, C₂ _- ₇헤테로사이클로알킬, C₆ _- ₁₂아릴, C₃ _- ₁₂헤테로아릴 또는 C_2-7헤테로사이클로알케닐이며, 상기 C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C₁ _- ₆히드록시알킬, C₃ _- ₈사이클로알킬, C₃ _- ₈사이클로알케닐, C₂ _- ₇헤테로사이클로알킬, C₆ _- ₁₂아릴, C₃ _- ₁₂헤테로아릴 또는 C₂ _- ₇헤테로사이클로알케닐은, 선택적으로 수소, 할로겐, 산소, 히드록시, 트리플루오로메틸, 카복시, 시아노기, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알콕시카보닐, C₁ _- ₆알킬티오, C₃ _- ₈사이클로알킬, C₃ _- ₈사이클로알케닐, C₂ _- ₇헤테로사이클로알킬, C₆ _- ₁₂아릴, C₃ _- ₁₂헤테로아릴 및 C₁ _- ₃알킬아미노로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 동일 또는 상이한 치환기가 치환되며, 여기서 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알콕시카보닐, C₁ _- ₆알킬티오, C₃ _- ₈사이클로알킬, C₃ _- ₈사이클로알케닐, C₂ _- ₇헤테로사이클로알킬, C₆ _- ₁₂아릴, C₃ _- ₁₂헤테로아릴 및 C₁ _- ₃알킬아미노는, 선택적으로 히드록시, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬옥시카보닐로부터 독립적으로 선택된 동일 또는 상이한 하나 이상의 치환기가 치환되며;

또는 R₃ 및 R₄ 는R₃ _- ₈사이클로알킬기의 일부를 함께 구성하며;

Y는 카보닐 또는 티옥소(thioxo)이며;

R₅ 는 수소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬아미노, C₁ _- ₆알콕시, C₃ _- ₈사이클로알킬, C₃ _- ₈사이클로알케닐, C₂ _- ₇헤테로사이클로알킬 또는 C₂ _- ₇헤테로아릴이며, 상기 C₁ _- ₆알킬, C_1-6알킬아미노, C₁ _- ₆알콕시, C₃ _- ₈사이클로알킬, C₂ _- ₇헤테로사이클로알킬 또는 C₂ _- ₇헤테로아릴는, 선택적으로 시아노, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시카보닐 또는 C₁ _- ₆알킬카보닐옥시 로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기와 치환된다.

다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 약학적으로 허용가능한 비히클 또는 부형제와 함께 그것들을 혼합한 용매 화합물을 포함하는 약학적 조성물들과 관련이 있다.

다른 측면에서, 본 발명은 비정상적 혈관생성과 연관된 질환들 또는 질병 개선 또는 치료, 예방의 방법과 관련이 있으며, 상기 방법은 그것들을 필요로 하는 환자들에게 화학식 I에 따른 화합물의 효과적인 양을 투여하는 것을 포함하는 것 과 관련 있다.

더 나아간 또 다른 측면에서, 본 발명은 치료에 사용을 위한 화학식 I에 따른 화합물들과 관련이 있다.

더 나아간 또 다른 측면에서, 본 발명은 치료 또는 비조절 혈관형성과 연관된 안구 또는 피부질병의 개선 또는 치료에 사용하기 위한 화학식 I에 따른 화합물과 관련이 있다.

더 나아간 또 다른 측면에서, 본 발명은 질병예방, 치료 또는 안구질병의 개선 또는 급성 황반변성, 연령 관련 황반변성, 맥락막 신생혈관, 망막염, 사이토메갈로바이러스 망막염(cytomegalovirus retinitis), 황반부종, 망막병증, 당뇨망막병증, 신생혈관 녹내장 및 허혈성망막병증과 같은 비조절 혈관형성과 관련된 질환들을 위한 약의 제조에 있어서 화학식 I에 따른 화합물의 사용과 관련이 있다.

더 나아간 또 다른 측면에서, 본 발명은 질병예방, 치료 또는 피부질병의 개선 또는 주사비, 건선, 피부염, 편평상피암, 기저세포암, 악성 흑색종, 악성 피부 림프종, 혈관 육종, 카포시 육종, 급성 혈관종, 수포성의 유천포창, 다형홍반, 바이러스성 사마귀, UV손상과 모발의 성장과 주기와 같은 비 조절성 혈관형성과 연관이 있는 질환들 또는 피부 질병들 및 상처 치료와 관련된 질병들의 예방, 치료 또는 개선을 위한 약의 제조를 위해 화학식 I에 따른 화합물의 사용과 관련이 있으며, 다른 치료적으로 활성인 화합물이 선택적으로 구성된다.

더 나아간 또 다른 측면에서, 본 발명은 질병예방, 치료 또는 질병의 개선 또는 아테롬성 동맥 경화증, 혈관종, 혈관내피종, 화농성 육아종, 켈로이드의 흉터(scar keloids), 부종 알레르기, 기능장애 자궁 출혈, 자궁내막증, 비만, 관절염, 류마티스 관절염, 활막염, 뼈와 연골의 파괴, 골수염, 판누스종양(pannus growth), 골증식체 형성물, 염증과 감염질환(간염, 폐렴, 사구체 신염), 천식, 비폴립(nasal polyps), 이식(transplantation), 간재생(liver regeneration), 림프 장애, 갑상선염, 갑상선 비대증, 폐쇄성 폐질환과 같은 비 조절성 혈관형성과 연관된 질환들, 또는 대뇌 허열 재관류 손상 또는 알츠하이머 질병을 위한 약의 제조에 있어서 화학식 I에 따른 화합물의 사용과 관련이 있다.

더 나아간 또 다른 측면에서, 본 발명은 단백질 티로신 키나아제들의 상기Src 군에서 단백질 티로신 키나아제의 활성조절을 가능하게 하는 소염제로 화학식 I에 따른 화합물들의 사용과 관련이 있다.

더 나아간 또 다른 측면에서, 본 발명은 JAK-2 또는 Raf-1 또는 cKit 또는 Fma/CSF-1R 단백질 티로신 키나아제들의 활성조절을 가능하게 하는 소염제로 화학식 I에 따른 화합물들의 사용과 관련이 있다.

더 나아간 또 다른 측면에서, 본 발명은 치료, 개선 또는 비감염성 소염제성의 페로필락시스(pherophylaxis) 또는 자가면역 질환 또는 상기 비감염성 염증 질환들 또는 급성 폐질환, 급성 호흡 장애 증후군, 알레르기, 아나필락시스(anaphylaxis), 패혈증 또는 이식 편대 숙주 질환과 같은 급성 염증성 질환으로 구성된 그룹으로부터 선택된 질환들, 또는 아토피 피부염, 크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염, 골관절염, 통풍(gout), 건선 관절염, 간 경변증, 다발성 경화증과 같은 만성 염증 질환들, 또는 눈의 질환 또는 비감염성 결막염(예를 들어, 알레르기), 포도막염, 홍채염, 각막염, 공막염, 상공막염, 교감성안염(sympathetic ophthalmitis), 안건염, 건성각결막염과 같은 질환, 또는 면역학적의 각막 이식 거부반응, 및 상기 자가면역 질환 또는 자가면역성 위염, 애디슨병(Addison's disease), 자가면역성 용혈성 빈혈, 자가면역성 갑상선염, 만성 특유의 두드러기질환, 만성 면역성 다신장해(chronic immune polynephropathy), 당뇨병, 당뇨 신장해, 중증 근무력증, 심상성천포창(phemphigus vulgaris), 악성 빈혈, 원발담즙성간경변, 전신홍반성 낭창 및 갑상선 안구 질환으로 구성된 그룹으로 부터 선택되는 질병들에 관하여 화학식 I에 따른 화합물들의 사용과 관련이 있다.

더 나아간 또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I 화합물의 조제를 위해 하기 화합물들로 구성된 그룹으로부터 선택된 중간체와 관련이 있다.

N-[4-(2,4-디옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아세트아미드 (화합물 501);

[4-(2,4-디옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-카밤산 메틸에스터 (화합물 502);

옥사졸-5-카복실산[4-(2,4-디옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드 (화합물 503);

퓨란-2-카복실산[4-(2,4-디옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드 (화합물 504).

정의

상기 용어 "탄화수소 라디갈(hydrocarbon radical)"은 오직 수소와 탄소 원자만을 함유한 라디칼을 가리키는 것을 의미하는 것으로, 이는 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 탄소-탄소 결합들을 가질 수 있으며, 그리고 이것은 분기 또는 선형부들로 조합된 환형부로 구성된다. 상기 탄화수소는 1 내지 20개 탄소 원자들로 구성되고, 바람직하게는 1 내지 12 또는 1 내지 10 예를 들어 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2 탄소 원자들로 구성된다. 상기 용어는 후술하는 알킬기, 알케닐기, 사이클로알킬기, 사이클로알케닐기, 알키닐기 및 아릴기 을 포함한다.

이와 관련하여, 상기 용어 "알킬(alkyl)"은 탄화수소로부터 하나의 수소 원자가 제거되어 얻은 라디갈을 가리키는 것을 의미한다. 상기 알킬은 1 내지 20, 바람직하게는 1 내지 12개 탄소 원자들, 더 바람직하게는 2 내지 6개, 더욱더 바람직하게는 3 내지 4개 탄소 원자들로 구성되어 진다. 상기 용어는 일반 알킬(n-알킬), 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필(isopropyl), n-부틸, 아이소부틸, sec-뷰틸, tert-부틸, 펜틸기, 아이소펜틸, 헥실 및 아이소헥실,와 같은 2차 및 3차 알킬기 서브클래스(subclass)를 포함한다.

상기 용어 "사이클로알킬(cycloalkyl)"은 바이사이클릭(bicyclic) 또는 트리사이클릭(tricyclic) 라디칼들 같은 다환 라디칼들을 포함하는 포화 사이클로알케인 라디칼을 가리키는 것을 의미하며, 3 내지 20개 탄소 원자들로 구성되고, 바람직하게는 3 내지 10개 탄소 원자들, 더 바람직하게는 3 내지 8개 탄소 원자들, 더욱더 바람직하게는 3 내지 6개 탄소 원자들, 더더욱 바람직하게는 4 내지 5개 탄소 원자들로 구성되며, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸가 있다.

상기 용어 "알케닐(alkenyl)"는 예를 들어 에테닐, 알릴, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 노네닐, 또는 헥세닐로 구성된 모노(mono-), 디(di-), 트리(tri-), 테트라(tetra-) 또는 펜타불포화(pentaunsaturated)와 같은 2 내지 10개 탄소 원자들, 바람직하게는 2 내지 6개 탄소 원자들, 더 바람직하게는 2 내지 4개 탄소 원자들로 구성되는 탄화수소 라디칼을 가리키는 것을 의미한다.

상기 용어 "사이클로알케닐(cycloalkenyl)"은 다환 라디칼(polycyclic radical)을 포함하여, 모노, 디, 트리, 또는 테트라불포화(tetraunsaturated) 비 방향족 사이클릭 탄화수소 라디칼들을 가리키는 것을 의미하며, 이는 3 내지 20개 탄소 원자들, 일반적으로 3 내지 10개 탄소 원자들, 바람직하게는 3 내지 6개 탄소 원자들, 더 바람직하게는 4 내지 5 탄소 원자들로 구성되며, 예를 들어 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐 또는 사이클로헥세닐이 있다.

상기 용어 "알키닐(alkynyl)"은 1 내지 5개 탄소-탄소 삼중결합들과 2 내지 20개 탄소 원자들로 구성되는 탄화수소 라디칼을 가리키는 것을 의미하며, 알케인 사슬은 일반적으로 2 내지 10개 탄소 원자들, 바람직하게는 2 내지 6개 원자들, 더 바람직하게는 2 내지 4개 탄소 원자들로 구성되며, 예를 들어 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 또는 헥세닐이 있다.

상기 용어 "헤테로사이클로알킬(heterocycloalkyl)"은 다환 라디칼들을 포함하여, 상기 정의된 사이클로알킬 라디칼을 가리키는 것을 의미하며, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된, 1 내지 6개 헤테로 원자들, 바람직하게는 1 내지 3개 헤테로 원자들로 구성된 카르보사이클릭고리(carbocyclic ring)들과 선택적으로 결합한 것이며, 예를 들어 테트라하이드로퓨라닐, 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 디옥솔라닐기(dioxolanyl), 모르폴린(morpholine), 이미다졸리디닐(imidazolidinyl), 또는 피페리디닐(piperidinyl)이 있다.

상기 용어 "헤테로사이클로알케닐(heterocycloalkenyl)"은 다환 라디칼들을 포함하여, 상기 정의된 사이클로알케닐 라디칼을 가리키는 것을 의미하며, 이는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된, 1 내지 6개 헤테로 원자들, 바람직하게는 1 내지 3개 헤테로 원자들로 구성된 카르보사이클릭고리와 선택적으로 결합한 것이다.

상기 용어 "아릴(aryl)"은 6 내지 20개 탄소 원자들, 바람직하게는 6 내지 14개 탄소 원자들, 더 바람직하게는 6 내지 10개 탄소 원자들, 특히 5 또는 6각 고리들로 구성된 방향족 카르보사이클릭 고리들의 라디칼을 가리키는 것을 의미하는 것으로, 이는 페닐, 나프틸(naphthyl), 안드라세닐(anthracenyl), 인데닐(indeyl) 또는 인다닐(indanyl)중 적어도 하나의 방향족 고리와 카르보사이클릭 고리와 선택적으로 결합한 것이다.

상기 용어 "헤테로아릴(heteroaryl)"은 헤테로사이클릭 방향족 고리들의 라디칼들을 포함하는 것을 의미하며, 이는 카르보사이클릭 고리들 또는 1 내지 6개 헤테로 원자들(산소, 황, 및 질소로부터 선택된)및 1 내지 20개 탄소 원자들로 구성된 헤테로사이클릭 고리들, 바람직하게는 1 내지 5개 헤테로 원자들 및 1 내지 10개 탄소 원자들, 더 바람직하게는 1 내지 5개 헤테로 원자들과 1 내지 6개 탄소 원자들, 더욱더 바람직하게는 1 내지 5개 헤테로 원자들과 1 내지 3개 탄소 원자들, 특히 산소, 황, 및 질소로부터 선택된 1 내지 4개 헤테로 원자들 또는 1 내지 2개 헤테로 원자들을 가진 5 또는 6각 고리와 선택적으로 결합하는 것이며, 또는 바이사이클릭 고리(bicyclic ring)들과 1 내지 4개 헤테로 원자들이 선택적으로 결합하는 것이고, 그 중에 적어도 한 고리는 방향족이어야 하며, 이러한 예로 피리딜, 퀴놀릴(quinolyl), 아이소퀴놀릴, 인돌릴(indolyl), 테트라졸릴(tetrazolyl), 퓨릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리미디닐기(imidazo[1,2-a]pyrimidinyl), 피라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 1,2,4-트리아졸릴, 아이소옥사졸릴(isoxazolyl), 티에닐, 피라지닐(pyrazinyl), 피리미디닐, [1,2,3]트리아졸릴, 아이소티아졸릴, 이미다조[2,1-b]티아졸릴기(imidazo[2,1-b]thiazolyl), 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨라닐, 또는 벤조퓨라닐이 있다.

상기 용어 "카르보사이클릭(carbocyclic)"은 상술한 아릴, 사이클로알카닐, 및 사이클로알케닐를 포함한다.

상기 용어 "헤테로사이클릭(heterocyclic)"은 상술한 헤테로알릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알케닐를 포함한다.

상기 용어 "할로겐(halogen)"은 주기율표의 7족 주된 그룹을 형성하는, 바람직하게는 플루오로, 클로로, 및 브로모 치환기를 가리키는 것을 의미한다.

상기 용어 "아킬아미노(alkylamino)"는 -NR₂ 화학식의 라디칼을 가리키는것을 의미하며, 상기 화학식에서 각각 R은 독립적으로 알킬, 알케닐 또는 상술한 사이클로알킬이며, 이의 예로 메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 사이클로헥실아미노 또는 tert-뷰틸아미노가 있다.

상기 용어 "아릴아미노(arylamino)"는 -NR₂ 화학식의 라디칼을 가리키는 것을 의미하며, 상기 화학식에서 R은 상술한 아릴이며 이의 예로 페닐아미노가 있다.

상기 용어 "알콕시(alkoxy)"는 -OR 화학식의 라디칼을 가리키는 것을 의미하며, 상기 화학식에서 R은 알킬기 또는 상술한 알케닐이며, 이의 예로 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, 부톡시등이 있다.

상기 용어 "알킬티오(alkylthio)"는 -S-R 화학식의 라디칼을 가리키는 것을 의미하며, 상기 화학식에서 R은 상술한 알킬기이다.

상기 용어 "알콕시카르보닐(alkoxycarbonyl)"은 -C(O)-O-R 화학식의 라디칼을 가리키는 것을 의미하며, 상기 화학식에서 R은 상술한 알킬이며, 이의 예로 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, n-프로폭시카보닐, 아이소프로폭시카보닐 등이 있다.

상기 용어 "알킬카르보닐옥시(alkylcarbonyloxy)"는 -O-C(O)-R 화학식의 라디칼을 가리키는 것을 의미하며, 상기 화학식에서 R은 사술한 알킬이며, 이의 예로 메틸카르보닐옥시, 또는 에틸카르보닐옥시가있다.

상기 용어 "알킬카르보닐(alkylcarbonyl)"은 -C(O)-R 화학식의 라디칼을 가리키는 것을 의미하며, 상기 화학식에서 R은 알킬기이며, 이의 예로 아세틸이 있다.

상기 용어 "히드록시알킬(hydroxyalkyl)"는 -R-OH 화학식의 라디칼을 가리키는 것을 의미하며, 상기 화학식에서 R은 알킬이며, 이의 예로 히드록시메틸 또는 히드록시에틸이 있다.

상기 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 화학식 I 화합물과 염산, 브롬산, 요오드산, 황산, 질산, 인산, 포름산, 아세트산, 2,2-디클로로아세트, 아디프산, 아스코르브산, L-아스파르트산, L-글루타믹산, 갈락탄산(galactaric acid), 젖산, L-말산, 프탈릭산(phthalic acid), 시트르산(citric acid), 프로피온산, 벤조산, 글루타릭산, 글루콘산(gluconic acid), D-글루쿠론산(D-glucuronic acid), 메탄설폰산, 살리실산(salicylic acid), 숙신산(succinic acid), 말론산, 타르타르산(tartaric acid), 벤젠설폰산(benzenesulfonic acid), 에텐-1,2-디설폰산(ethane-1,2-disulfonic acid), 2-히드록시 에텐설폰산(2-hydroxy ethanesulfonic acid), 톨루엔설폰산(toluenesulfonic acid), 술팜산(sulfamic acid) 또는 푸마르산(fumaric acid)와 같은 적절한 무기(inorganic) 또는 유기산과 반응하여 조제된 염을 가리키는 것을 의미한다. 화학식 I 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염은 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 마그네슘, 수산화 칼슘, 수산화 은, 암모니아 또는 이러한 비슷한 것들을 적절한 염기와 반응시켜 조제할 수 있다.

상기 용어 "용매화물(solvate)"는 화합물간 상호작용에 의해 형성되는 종을 가리키는 것을 의미하며, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 및 용매, 용매의 예로는 알콜, 글리세롤, 또는 물이 있으며, 여기서 상기 종은 고체 형태이다. 만약 물이 용매이면, 상기 종은 수화물이라고 불린다.

상기 용어 "Src"는 광범위한 세포들에서 발현되고 대식세포에서 발현을 유도하는 Src 군의 단백질 티로신 키나아제를 가리키는데 이용된다. Src는 염증 유전자 발현의 신호 전달 경로에 관련되어 있으며, 예를 들어 LPS에서 TNF-alpha 발현의 조절은 대식세포를 활성화 시킨다.

상기 용어 "Yes"는 광범위한 세포들에서 발현되는 Src 군의 단백질 티로신 키나아제를 가리키는데 이용된다. Yes는 면역과 염증 세포들에서 사이토킨 신호의 후속 신호와 연관이 있다.

상기 용어 "Fyn"은 T-세포 수용체를 통한 신호전달을 수반하는 T-세포들, B-세포들, NK 세포들 및 비만세포들 중에서 유착 매개 신호전달을 발현하는 Src 군의 단백질 티로신 키나아제를 가리키는데 이용된다. 이것은 비만 세포의 탈과립과 사이토킨의 생성에 중요한 역할을 한다.

상기 용어 "Lck"는 T-세포들과 T-세포에서 중심역할을 하는 NK세포들 중에서 활성과 분화를 발현하는 Src 군의 단백질 티로신 키나아제를 가리키는데 이용된다.

상기 용어 "Lyn"은 B-cell의 반응의 조절을 수반하는 T-세포들, B-세포들, NK 세포들, 호중성 백혈구들, 호산성 백혈구들, 대식세포들, 단핵세포들, 비만세포들 및 수지상 세포들과 같은 것 중에서, 조혈 세포들 어디에서나 발현하는 Src 군의 단백질 티로신 키나아제를 가리키는데 이용된다.

상기 용어 "Hck"는 세포작용에 근본적으로 영향을 미치는 다양한 세포외 신호들을 전달하는 것을 수반하는 호중성 백혈구들, 호산성 백혈구들, 단핵세포들, 대식세포들 및 수지상 세포들중에, 증식, 분화 및 이동을 포함하여 발현하는 Src 군의 단백질 티로신 키나아제를 가리키는데 이용된다.

상기 용어 "Fgr"은 B-세포 수용체로부터 신호의 순차적 전달을 수반하는 호중성 백혈구들, 호산성 백혈구들, 단핵세포들, 대식세포들 및 수지상 세포들중에, FcR 및 수용체들의 인테그린(integrin)군에서 발현되는 Src 군의 단백질 티로신 키나아제를 가리키는데 이용된다.

상기 용어 "Jak-2"는 염증성 사이토킨들 IL-6, IFN-γ, IL-3, IL-5 및 GM-CSF를 포함하는 성장 인자들 및 많은 사이토킨들의 후속 신호를 위하여 꼭 필요한 면역 세포들에서 높게 발현되는 JAK(Janus 단백질 티로신 키나아제)의 단백질 티로신 키나아제를 가리키는데 이용된다.

상기 용어 "cKit"는 줄기세포 인자(SCF) 수용체인 수용체 티로신 키나아제를 가리키는데 이용되고, 정상적인 혈액 생성을 위해 필요하다. SCF로써 비만세포의 기능에 꼭 필요한 역할을 하는 cKit는 비만 세포의 성장, 증식과 생존에 꼭 필요하다. SCF는 최적의 IgE/항원-유도성 비만세포 탈과립 및 사이토킨 생성에 필수적이다. c-kit의 활성은 호산성 백혈구들의 활성과 탈과립을 유도한다.

상기 용어 "Fms/CSF-1R"은 CSF-1의 수용체이고 주로 단핵세포와 대식세포에 의하여 발현되는 수용체 티로신 키나아제를 가리키는데 이용된다. CSF-1은 염증과정, 대식세포 분화, 생존 및 기능의 조절에서 대식세포 반응기 기능에 중추적인 역할을 담당한다.

상기 용어 "Raf-1"은 티로신 키나아제와 비슷하며, GTP-bound Ras가 MEK-MAP 키나아제 경로를 활성화시기키 위한 주 반응기들로 구성된 RAF 군의 세린(serine)/트레오닌(threonine) 키나아제를 가리키는데 이용된다. 이 경로는 전염증성 사이토킨 GM-CSF의 발현과 오랜 시간 동안 호중성 백혈구의 방해에 의한 만성적 염증성장과 관련이 있다.

화학식 I의 화합물들의 바람직한 실시예들

현재 본 발명 W의 바람직한 실시예는 산소이다.

본 발명의 다른 바람직한 실시예는, Y가 C(O)인 것이다.

본 발명 R₁의 다른 바람직한 실시예는, 수소 또는 메틸기이다.

본 발명의 또 다른 실시예에서, R₂는수소 또는 메틸기이다.

본 발명의 또 다른 실시예에서, R₃는 수소 또는 메틸기이다.

본 발명 R₁의 다른 바람직한 실시예는 수소이다.

본 발명의 또 다른 실시예에서, R₂는 수소이다.

본 발명의 또 다른 실시예에서, R₃는 수소이다.

본 발명의 또 다른 실시예에서, R₁, R₂, 및 R₃는 각각 수소이다.

본 발명의 D의 또 다른 바람직한 실시예는 CH이다.

본 발명의 E의 또 다른 바람직한 실시예는 CH이다.

본 발명의 G의 또 다른 바람직한 실시예는 CH이다.

본 발명의 J의 또 다른 바람직한 실시예는 CH이다.

본 발명의 L의 또 다른 바람직한 실시예는 CH이다.

본 발명의 또 다른 실시예에서, n은 1이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에서, W는 산소이고, Y는 C(O)이며, R₁, R₂, 및 R₃는 각각 수소, CH이며, n은 1이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에서, D는 CH이고, E는 CH이고, G는 CH이고, J는 CH이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에서, D는 질소이고, E는 CH이고, G는 CH이고, J는 CH이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에서, R₄ 는 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₁ _- ₄히드록시알킬, C₃ _- ₆사이클로알킬, C₃ _- ₆사이클로알케닐, C₂ _- ₅헤테로사이클로알킬, C₂ _- ₅헤테로사이클로알케닐, C₆ _- ₁₂아릴 또는 C₆ _- ₁₂헤테로아릴이며, 상기 C₁ _- ₆알킬, C_2-6알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₁ _- ₄히드록시알킬, C₃ _- ₆사이클로알킬, C₃ _- ₆사이클로알케닐, C₂ _- ₅헤테로사이클로알킬, C₂ _- ₅헤테로사이클로알케닐, C₆ _- ₁₂아릴 또는 C₆ _- ₁₂헤테로아릴은, 선택적으로 수소, 플루오로, 히드록시, 트리플루오로메틸(trifluoromethyl), 시아노, C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₄알케닐, C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄알킬티오, C₃ _- ₆사이클로알킬, C₃ _- ₆사이클로알케닐, C₂ _- ₅헤테로사이클로알킬, C₂ _- ₅헤테로사이클로알케닐 및 C₁ _- ₃알킬아미노로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 동일 또는 상이한 하나 이상의 치환기가 치환되며, 여기서 C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₄알케닐, C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄알킬티오, C₃ _- ₆사이클로알킬, C₃ _- ₆사이클로알케닐, C₂ _- ₅헤테로사이클로알킬, C₂ _- ₅헤테로사이클로알케닐 및 C₁ _- ₃알킬아미노는, 선택적으로 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐로부터 독립적으로 선택된 동일 또는 상이한 하나 이상의 치환기로 치환된다.

바람직하게는, 상기 그룹은 R₄이고, 이는 1 내지 10개 탄소 원자들로 구성된다. 더 바람직하게는, 상기 그룹은 R₄이고, 이는 3 내지 8개 탄소 원자들로 구성된다.

본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에서, R₄는 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₃ _- ₆사이클로알킬, C₃ _- ₆사이클로알케닐, C₂ _- ₅헤테로사이클로알킬, C₂ _- ₅헤테로사이클로알케닐기이며, 상기 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₃ _- ₆사이클로알킬, C₃ _- ₆사이클로알케닐, C₂ _- ₅헤테로사이클로알킬, C₂ _- ₅헤테로사이클로알케닐는, 선택적으로 수소, C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₄알케닐, C_3-6사이클로알킬, C₃ _- ₆사이클로알케닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 동일 또는 상이한 하나 이상의 치환기로 치환되며, 여기서 화학식 C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₄알케닐, C₃ _- ₆사이클로알킬, C₃ _- ₆사이클로알케닐는 선택적으로 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택된 동일 또는 상이한 하나 이상의 치환기로 치환된다.

다른 바람직한 실시예에 있어서, R₄는 3개 이하의 헤테로 원자들이 함유되어있으며, 더 바람직하게는 1개의 헤테로 원자만을 그리고 가장 바람직하게는 오직 탄소와 수소 원자들로만 구성되는 것이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에서, R₄는 아이소뷰틸, 아이소펜틸, 메틸뷰틸, 에틸뷰틸, tert-뷰틸, tert-뷰틸메틸, 히드록시에틸, 히드록시아이소뷰틸, 에틸히드록시뷰틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에틸티오메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 시아노메틸, 디에틸아미노메틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 에톡시카보닐사이클로프로필(ethoxycarbonylcyclopropyl), 사이클로뷰틸, 사이클로뷰틸메틸, 사이클로뷰틸에틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥세닐메틸, 테트라히드로퓨라닐메틸, 테트라히드로퓨라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피라닐메틸, 디메틸디옥솔라닐(dimethyldioxolanyl), 피롤리디닐메틸(pyrrolidinylmethyl), 퓨르퓨릴(furfuryl), 티에닐, 티에닐메틸, 페닐, 벤질, 페닐에틸, 페닐히드록시메틸, 피리딜메틸이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에서, R₄는 사이클로펜틸메틸, 2-에틸-뷰틸, 3-메틸-뷰틸, tert-뷰틸-메틸 또는 사이클로헥스-1-에닐메틸(cyclohex-1-enylmethyl)이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에서, R₃ 및 R₄는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실고리의 일부를 구성한다.

본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에서, R₅는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, C_1-3알킬아미노, 메톡시, 에톡시, C₃ _- ₆사이클로알킬, C₄ _- ₆사이클로알케닐, C₂ _- ₅헤테로사이클로알킬 또는 C₂ _- ₅헤테로아릴이며, 상기 메틸, 에틸, 프로필, C₁ _- ₃알킬아미노, 메톡시, 에톡시, C₃ _- ₆사이클로알킬, C₄ _- ₆사이클로알케닐, C₂ _- ₅헤테로사이클로알킬 또는 C_2-5헤테로아릴는, 선택적으로 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 메틸카보닐옥시 또는 에틸카보닐옥시로 구성된 그룹으로부터 선택된 동일 또는 상이한 하나 이상의 치환기로 치환된다.

본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에서, R₅는 수소, 메틸, 메틸아미노, 에틸아미노, 메톡시, 에톡시, 시아노메틸, 사이클로프로필, 메톡시카보닐에틸, 메틸카보닐옥시메틸, 테트라히드로퓨라닐, 퓨릴, 티에닐, 아이소옥사졸릴(isoxazolyl), 옥사졸릴, 티아졸(thiazole), 옥사디아졸릴(oxadiazolyl), 티아디아졸릴 또는 트리아졸릴 이며, 상기 모두는 메틸기로 선택적 치환될 수 있다.

본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에서, R₅는 100 돌턴(Dalton)이하의 분자중량을 갖는다.

또 다른 실시예에 있어서, R₅는 5개 이하의 탄소 원자들로 구성 되어진다.

본 발명의 또 다른 실시예에 있어서, R₅는 메틸, 퓨릴, 메톡시 또는 옥사졸릴이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에서, 화학식 I 상기 화합물은 하기로 구성된 그룹으로부터 선택된다.

(4-{[2-(3,3-디메틸-부틸카바모일)-페닐아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-카밤산 메틸 에스터 (화합물 101);

2-[(2-아세틸아미노-피리딘-4-일메틸)-아미노]-N-(2-사이클로펜틸-1-에틸)-벤즈아미드 (화합물 102);

2-[(2-아세틸아미노-피리딘-4-일메틸)-아미노]-N-(3-에틸-펜틸)-벤즈아미드 (화합물 103);

옥사졸-5-카복실산(4-{[2-(3-에틸-펜틸카바모일)-페닐아미노]-메틸}-피리딘-2-일-아미드 (화합물 104);

퓨란-2-카복실산(4-{[2-(2-사이클로펜틸-에틸카바모일)-페닐아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-아미드 (화합물 105);

퓨란-2-카복실산(4-{[2-(4-메틸-펜틸카바모일)-페닐아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-아미드 (화합물 106);

퓨란-2-카복실산(4-{[2-(3,3-디메틸-부틸카바모일)-페닐아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-아미드 (화합물 107);

퓨란-2-카복실산(4-{[2-(2-사이클로헥스-1-에닐-에틸카바모일)-페닐아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-아미드 (화합물 108);

퓨란-2-카복실산(4-{[2-(3-에틸-펜틸카바모일)-페닐아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-아미드 (화합물 109).

또 다른 바람직한 실시예 에 있어서, 일반적인 화학식 I 화합물들은 1300 돌턴 이하의 분자량를 갖는다.(예를 들어, 900돌턴 이하, 800 돌턴 이하, 700 돌턴 이하, 600 돌턴 이하, 500 돌턴 이하)

또 다른 바람직한 실시예 에 있어서, 약학적 조성물들은 다른 치료 활성 화합물로 더 구성될 수 있다.

화학식 I 화합물들은 유기용매로부터 농축에 의하여 또는 유기 용매나 물과 같은 유기 또는 무기(inorganic)인 공용매의 혼합물과 상기 용매의 혼합물로부터의 재결정화 또는 결정화에 의하여 결정의 형태로 직접 얻을 수 있다. 상기 결정들은 본질적으로 무용매 형태 또는 수화물과 같은 용매화 혼합물의 형태로 고립되어 있을 것이다. 본 발명은 모든 결정성 변형체들과 결정형태들과 또한 그들의 혼합물을 포함한다.

화학식 I의 화합물들은 비대칭 치환된(키랄의) 탄소 원자들 및 동질 이성질체 예를 들어 거울쌍체, 부분입체이성질체 및 기하이성질체의 존재를 증가시키는 탄소-탄소 이중결합들로 구성된다. 본 발명은 순수한 형태거나 그들의 혼합물이거나, 모두 상기 이성질체들과 관련이 있다. 본 발명은 화학식 I 화합물들의 가능한 모든 토토머들(tautomers)과 또한 관련이 있다.

새로운 혈관들의 형성은 혈관이 형성되게 그리고 형성되지 못하게 하는 인자들, 즉 혈관형성 촉진과 혈관형성 억제 화합물 사이의 균형내에서 일어난다. 생성 초기에는, 증식하고 분화하는 내피세포들은 무혈관 조직에 앞서 혈관을 형성한다. 첫 단계는 성숙한 혈관이 되기 위해 리모델링 되어야 하는 구멍난 그물망이다. 이 과정은 혈관형성 단계로 일컬어진다. 새로운 혈관의 형성은 혈관형성 발아라고 일컬어지는 과정하에서 이미 존재하는 혈관으로부터 또한 발생할 수 있다. 여기서, 상기 "old" 혈관은 위치한 장소에서 처음에 불안정해 지며, 새 혈관은 거기로 부터 형성되고 그 후에 성숙된다.

상기 과정들은 보통 혈관내피를 포함하고, 상기 혈관내피는 세포 내강 혈관들을 덮고 있는 평활세포 단일층으로 구성된 특정 종류의 내피이다. 상기 내피에 작용하는 많은 특정 성장 인자들은 확인이 되었고, 그리고 그것들은 혈관내피 성장인자(VEGF)군의 5개의 구성물들, 혈관형성 촉진 성장인자(angiopoietin)군의 4개 의 구성물들, 및 큰 에프린(ephrin)군의 한개의 구성물을 포함한다. 반면에, VEGF는 혈관형성과 혈관형성 발아[Yancopoulos, Nature, 407, 242-248, 2000] 둘 다에 의한 미성숙 혈관형성의 개시에 필요한 것 같이 혈관 형성의 대단히 중요한 추진요인의 위치에 있다. 원래 "혈관 투과성 인자"(VPF)라고 일컬어지는 VEGF는 성장과 혈관계의 분화 및 배아 발생, 정상적 성장 및 세포 수용체와 마찬가지로 다양한 병리학적 아노몰리(anomolies)를 조절하는 네트워크의 중심에 놓여있는 혈관형성 인자이다[G. Breier et al., Trends in Cell Biology 6, 454- 6, 1996].

VEGF는 2량체이며, "혈소판유래성장인자(Platelet Derived Growth factor)" (PDGF)와 관련이 있는 디설파이드(disulfide)-결합한 46-kDa 당단백질(glycoprotein)이며; 이것은 정상 세포주와 암세포주에 의해 만들어지고; 이것은 내피 세포-구체적으로 미토겐이고; 체내시험계(in vivo test systems) (예,rabbit cornea)에서 혈관형성 활성을 보이며; 내피 세포들과 단핵구들에 대해 화학주화성이 있고; 그리고 내피 세포들에서 플라스미노겐(plasminogen) 활성인자를 유발하며, 이는 모세혈관들의 생성과정에서 세포외 기질의 단백질 가수분해의 저하를 수반한다. 알려진 많은 VEGF의 이성질형태들은 비교할 만한 생물학적 활성을 보이지만, 그들의 해파린 결합 능력과 그것을 분비하는 세포들의 종류는 다르다. 이에 더하여, "태반 성장 인자(Placenta Growth Factor)"(PIGF) 와 VEGF-C와 같은 VEGF군의 다른 구성물들이 있다.

VEGF들은 그것이 혈관의 고투과성과 부종 형성의 원인이 되는 것으로 알려진 혈관형성 성장 인자라는 점에서 특별하다. 정말로, 발현 또는 다른 많은 성장인자들의 투여와 연관된 혈관의 고투과성 과 부종은 VEGF 생성을 통하여 영향을 주는 것 같아 보인다.

염증성 사이토킨들은 VEGF 생성을 자극한다. 저산소증(Hypoxia)은 많은 조직들에서 VEGF의 뚜렷한 상향조절을 야기하고, 이런 이유로 경색증, 혈관 폐색, 국소성 빈혈, 빈혈증, 또는 혈액순환 장애 일반적으로 인보크(invoke) VEGF/VPF-매개 반응들, 혈관 고투과성, 부종 관련된것, 내피세포횡단 교환 변화 및 혈관외 유출을 동반하는 고분자 분출,을 포함하는 상황들은, 과도한 매트릭스의 축적, 비정상적 기질의 증식, 섬유증 등을 야기할 수 있다. 이런 이유로, VEGF-매개 고투과성은 특히 그것의 병인학적 특성들와 함께 기능장애의 원인이 된다. 엄밀히 말하면, 그러한 혈관형성의 조절기들은 중요한 치료물질이 되었다.

세개의 알려진 VEGF 수용기들은 VEGFR-1(또는 fms와 같은 티로신 키나아제 수용기(Flt-1)), VEGFR-2 및 VEGFR-3이고, 그것들은 내피세포들에서 거의 독점적으로 발현된다. VEGFR-2는 이전에 KDR(kinase insert domain-containing receptor)로 알려졌었고, 이 수용기는 VEGF에 의한 세포 증식유도의 중요한 역할을 하는 것으로 보인다[Ellis, Seminars in Oncology, 28, 94- 104, 2001]. VEGF 수용체들은 티로신 키나아제 수용체의 그룹에 속하고, 그들은 7개의 세포밖 Ig-비슷한 도메인(domain), VEGF 결합 사이트(site) 공간과 세포내의 티로신 키나아제 도메인에 으로 구성된다. 세포내 와 세포외 도메인들은 짧은 트랜스막 부분으로 연결되어있다[Shawver, DDT, 2, 50-63, 1997]. 다른 수용체 티로신 키나아제들과 같이, VEGF에 결합 되어있는 VEGFR-2 이량체, 및 티로신 키나아제 도메인은 자기인산화된다(autophosphorylated). 상기 활성화된 형태는 차례차례 다른 활성화된 분자들에 결합하며, 이런 예로 또 다른 인산화반응에 의한 것이 있다. 이 폭포수 같은 신호전달은 결국 내피 세포들의 증식을 폭파적이게 하고, 이렇게 하여 새로운 혈관이 형성된다.

건강한 성인들의 혈관들이 대체로 진행이 중단된데 반해서, 성인 피부는 조직 치료 과정과 건선, 다양한 종류의 피부염, 수포증, 편평상피암을 포함하는 피부암, 악성 흑색종, 및 카포시 육종, 및 유아기의 혈관종 증식과 같은 염증성 피부 질환들에 있어서 혈관형성의 빠른 개시 능력을 계속 보유한다. 피부에서의 혈관 신생은 주사비와 기저 세포암을 포함하여, 돌출된 혈관들, 육안으로 보이는 것을 특징으로 하는 다른 많은 질병들의 원인이다. 본 발명의 화합물들은 각각의 상기 질환들을 치료하는데에 특히 유용할 것이다.

혈관의 정지가 내생의 혈관형성 억제제들의 영향에 의해 유지되는지, 혈관형성 자극의 보다 더 큰 영향에 의해 유지되는지에 대해 정상 피부에서 실험이 제안되었다. 그러므로, 혈관형성은 혈관형성 인자 분비의 증가에 의한 것 또는 혈관형성 억제제들의 하향조절에 의한 것일 것이다.

혈관 내피 성장 인자는 혈관형성인자가 피부의 혈관형성 증가와 관련된 질병의 원인임을 보여주는 열쇠이다. 정상적인 피부에서는 VEGF가 낮은 수준에서 발현하지만, 건선, 접촉성 피부염, 몇몇의 수포성 질환들, 바이러스성 유두종 및 혈관형성, 편평상피암을 포함하는 혈관형성과 관련된 피부 질환들은 피부 각질에 의한 VEGF 발현의 현저한 상향조절이 있다는 것이 발견되었다.

피부 혈관 신생에서 VEGF의 역할에 대한 더 구체적인 논의는 문헌[Detmar, Journal of Dermatological Science 24 Suppl.l (2000); 78-84]에서 제시된다.

본 발명에서 특히 관심이 있는 것은 주사비이다. 주사비는 흔한 질병으로 염증과 얼굴 피부와 안구의 혈관 이상으로 특징 된다. 홍반과 얼굴의 붉어짐은 일시적인 것에서 반복되는 것으로 발전 될 수 있고 종종 모세관 확장증 또는 여드름과 농포를 수반한다. 몇몇 경우에 있어서, 끊임없는 부종의 결과 코 조직이 두꺼워지는 경우도 있다. 대부분의경우 몇몇의 이런 특징들만이 현재 존재하고, 이는 포괄적인 개념인 주사비를 하부분류로 나눌 필요성을 야기시킨다. 이는 특히 중요하다, 왜냐하면 주사비의 한 종류로부터 아파하는 환자들에게 매우 효과적인 치료들이 종종 다른 환자들에게는 덜 효과적일 수 있기 때문이다. 주사비는 4개의 하부-종류들로 나누어진다: 에리스마텔안지엑타틱(erythematelangiectatic) , 파풀로퍼스툴러(papulopustular), 피마토스(phymatous) 및 오큘라(ocular) (참조 문헌 [Crawford G H 등, J Am Acad Dermatol, 2004; 51 : 327-41]).

주사비에서 VEGF의 역할은 문헌[Gomaa A H A 등, J Cutan Pathol 2007; 34: 748-753] 및 [Smith J R 등, Br J Opthalmol 2007; 91: 226- 229]에 의하여 발견되었으며, 비-피마토스(non-phymatous) 주사비 환자들로부터 얻은 병소 피부 시료들에서 피부의 VEGF 발현의 증가를 찾은 후자는 VEGF가 비-피마토스 주사비에서 혈관형성을 증가시키는 것과 관련이 있을 것이라고 약식으로 제안하였다.

그러므로, 본 발명의 화합물들은 주사비의 치료, 특히 비-피마토스 주사비의 치료에 유용할 것이다.

후술하듯이, 인간 암들의 다수는 암 세포들에 의한 VEGF의 과다발현과 암과 관련된 혈관에 있는 VEGF 수용체들의 과다발현에 특징이 있다. VEGF는 피부의 편평상피암에서 극초기 암 성장에 영향을 미치는 것으로 또한 보여진다. VEGF-C는 VEGFR-2과 VEGFR-3에서 또한 작용하고, 이것의 발현은 카보시 육종 열쇠로 생각된다.

암 세포들은 성장하고 전이하기 위해 산소가 필요하다. 산소는 매우 제한된 확산범위를 가지고 있어서, 암의 성장 크기가 매우 제한되며, 그들은 수동적인 산소 수송에 의지할 수 없기에, 그 대신 능동적인 산소 수송, 즉 숙주로부터 혈관을 끌어당기는 것을 확립하여야 한다. 암이 필요로 하는 영양소들은 혈관을 통하여 또한 제공된다. 암은 낮은 pO₂ 와 pH에서 발병하거나 또는 그 결과 최종적으로 무혈관 영역으로 퍼지고, 이러한 요소들은 상향조정, 예를 들어 암 세포들에서 VEGF의 촉진을 촉발시킨다. 충분한 산소와 영양공급 없으면 암 세포들은 괴저(necrotic) 또는 세포사멸(apoptotic)되고, 그리하여 암의 성장은 중단될 것이고, 퇴행할 수도 있을 것이다. 혈관형성은 지름이 약 1 내지 2 mm 이상 자란 암들에 대한 완벽한 전제조건으로 여겨지고; 이 한도까지, 산소와 영양분이 확산에 의하여 암세포들에게 제공 될 것이다. 각각의 암의 기원과 원인에 상관없이, 각각의 종양들이 일정 크기에 도달한 후의 성장은 혈관형성에 의존적이다. 많은 수의 인간 종양들, 특히 신경교종 및 상피성암은 높은 수준의 VEGF를 발현한다. 이는 암세포들로부터 분비되는 VEGF가 모세혈관의 성장과 파라크린 방식(paracrine manner)에서 개선된 혈액 공급을 통해 종양내피의 증식을 촉진한다는 추측을 야기하며, 종양의 성장을 가속화시킨다. VEGF 발현의 증가는 신경교종 환자들에게 발생하는 뇌부종을 설명해준다. 종양 혈관 신생 인자로써 체내에서 진행되는 VEGF 역할의 직접적인 증거는 VEGF 발현 또는 VEGF 활성이 억제되는 연구에서 보여진다. 이는 항-VEGF 항체, 신호 전달을 억제하는 우성-음성 VEGFR-2 변종들, 및 안티센스-VEGF RNA 테크닉들에 의해 달성된다. 모든 처리방법들은 신경교종주의 성장 또는 종양 혈관형성을 억제한 결과로 체내에서의 다른 종양세포주의 축소를 초래한다. 1971년 Folkman은 혈관형성의 억제가 고체 종양들에 의해 분명해지는 암 치료를 위한 전략이 될 수 있다고 이미 제안했다 [Folkman, in Cancer Medicine, (Eds Holland 등), 132-152, Decker Ontario, Canada, 2000]. 이 생각은 혈관형성이 종양들 주변에 발생한다는 더 이른 시기의 관찰들에 근거하고, 그리고 "혈관형성" 원리가 종양들에 의해 생성된다는 가설에 근거한다.

세가지 주요한 메카니즘(mechanism)은 종양들에 대항하여 혈관형성 억제제 활성에서 중요한 일부를 담당한다: 1) 아팝토시스(apoptosis) 와 증식 가운데 달성된 균형 때문에 순 종양의 성장이 없는 결과, 혈관, 특히 모세혈관에서 혈관 정지 종양으로 성장의 억제; 2) 종양들로부터 및 종양들로 유입되는 피의 부재 때문에 종양 세포들의 이동 방지; 및 3) 내피세포 증식을 억제하여 정상적으로 혈관막을 형성한 내피세포 옆 주변 조직에 파라크린(paracrine) 성장-촉진 효과를 막는것[R. Connell 등, Exp. Opin. Ther. Patents, 11, 77-114, 2001]. 전술한 바와 같이, 본 발명의 상기 화합물들은 VEGFR-2(KDR) 를 억제하고, 그 결과 혈관형성, 즉 신혈관의 형성을 막고 종양 성장을 중단시키고, 아마 퇴행시킬 것이다.

본 발명의 화합물들은 질병예방, 치료 또는 질환의 개선, 또는 질병예방, 치료 또는 종양의 개선 같은 탈조절된 혈관형성, 또는 편평상피암, 기저세포 암종, 악성흑색종, 악성피부림프종, 혈관 육종, 카포시 육종 및 증식 혈관종(proliferating hemangiomas)과 같은 종양성 질환과 관련된 질환에 유용할 것이다.

많은 안구 질환들은 혈관형성의 과정과 또한 관련이 있는데, 예를 들어 증식성 당뇨망막병증, 조숙망막병증(retinopathy of prematurity), 피부조홍채(rubeosis iridis) 및 branch와 중심망막정맥폐색 이후 2차 녹내장, 연령-관련 황반증 및 각막 신혈관형성(corneal neovascularisation)이 있다. 혈관형성 조절의 복잡한 시스템이 아직 완전히 이해되지 않기 때문에, VEGF 수준의 증가는 많은 이러한 질환들과 관련되어 있다. 저산소증과 염증조직은 이것의 분비를 촉진할 수 있고, 산소-감지 햄 단백질(oxygen-sensing haem protein)에 의해 조절되는 VEGF mRNA의 수준을 증가시키는 것은 분리된 망막의 혈중 산소 감소 영역에 있는 것으로 알려진다. 당뇨망막병증에서 역시 망막의 저산소 비관류 영역(hypoxic nonperfused area)에서 VEGF를 분비하며, 상기 질환에 있어 가장 중요한 인자로 보여진다.

뮬러세포(Mueller cell)와 더불어 망막에서 모세혈관벽의 세포들(내피 세포들, 혈관 주세포(pericytes), 및 평활근 세포들)및 망막 색소 상피세포들은 VEGF를 모두 분비할 수 있고 VEGF 수용기들은 안구 내피 세포들에서 높은 농도로 발견되었다. VEGF는 망막 근처에서 작용할 수도 있고 (예를 들어 증식성 당뇨 망막병증에서) 또는 전방부분으로(피부조홍채 또는 홍채각막각의 피부조홍을 일으킬수 있는 곳) 확산 될 수 있다. 혈관형성의 원인 뿐만 아니라, VEGF는 혈관 투과성 증가효과 도 가지고 있어서 혈관형성과 관련된 염증성 질환들의 원인을 보여주는데, 그것은 혈액-망막 장벽의 분해이다.

VEGF 억제를 위한 4가지 목표가 있다. 이것은 VEGF 분비의 억제, VEGF의 비활성화, 안구 내피 세포들에 있는 VEGF 수용기를 막는 것과 시냅스 후부의 유도세포 활성의(postsynaptic VEGF induced cell activation) 억제이다. 본 발명은 VEGF 수용기를 막는 것, 특히 VEGFR-2와 관련이 있다.

반면에, 복잡한 혈관형성 신호 경로들과, 단일 인자나 수용기를 막는 많은 혈관형성 인자들 때문에 혈관형성의 감소를 이루기는 충분하지 못할 것이다. 그러므로, 본 발명의 화합물들은 다른 항-혈관형성 화합물, 특히 다른 부분의 혈관형성 조절계를 목표로 하는 것과 결합하는데 사용하기 적합하다.

안구 질환들에서 VEGF와 혈관형성의 역할은 Cursiefen과 Schoenherr에 의하여 Klin Monatsbl Augenheilkd 1997; 210: 341-351에서 더 자세히 논의되었다.

탈조절된 혈관형성은 다양한 병리학의 질환들 또는 질병들[참고 문헌 P. Carmeliet & R. K. Jain, Nature, Vol. 407, 2000, pp. 249-257; A.H. Vagnucci & W. W. Li, The Lancet, Vol. 361, 2003, 605-608; B. Xuan 등, J. Ocular Pharmacology & Therapeutics, Vol. 15(2), 1999, pp. 143-152]의 원인이다. 본 발명의 화합물들은 유용할 것이지만, 예방, 질병예방, 치료 또는 질환의 개선 또는 탈조절된 혈관형성과 연관 또는 관련된 질환들에만 한정되는 것은 아니다. 이런 질환들 또는 질병은 질환들 또는 비정상적 혈관형성 또는 혈관의 기능장애에 특징이 있는 질병, 주시비, 아테롬성 동맥 경화증, 혈관종, 혈관내피종, 무사마귀, 화농성 육아종, 모발성장, 켈로이드성 흉터(scar keloids), 알레르기성 부종, 기능장애 자궁 출혈, 난포 낭종, 과배란, 자궁내막증, 비만, 관절염, 류마티스 관절염, 활막염, 뼈 및 연골 파괴, 골수염, 판누스 종양, 골증식체 형성물, 염증 및 감염 질병들(간염, 폐렴, 사구체 신염), 천식, 비용종, 이식, 간 재생, 망막병증, 당뇨망막병증, 혈관형성성녹내장, 자궁내막증, 건선, 림프증식 장애, 갑상선염, 갑상선비대증, 폐색성 폐질환, 또는 대뇌 허열 재관류 손상, 알츠하이머질병, 및 급성황반변성, 연령 관련 황반변성, 맥락막 혈관형성(chroidal neovascularisation), 망막염, 시토메갈로 바이러스성 망막염(cytomegalovirus retinitis), 황반 부종 및 허혈성 망막증와 같은 안구질병을 포함한다.

화학식 I 화합물은 Src, Yes, Fyn, Lyn, Fgr, Lck 및/또는 Hck, 및/또는 JAK-2, 및/또는 Raf-1, 및/또는 cKit, 및/또는 Fma/CSF-1R 단백질 티로신 키나아제와 같은 Src 군의 단백질 티로신 키나아제 같은 다른 키나아제의 억제제로도 유용하다고 여전히 믿어지고, 상기 화합물은 치료, 개선 또는 비-감염성 염증의 예방 또는 자가면역 질병 또는 상기에서 이러한 키나아제들을 포함하는 질환들에 유용할 것이라고 믿어진다.

비-감염성 염증성 질병 또는 질환들의 예들로는 급성 폐 손상, 급성 호흡 곤란 증후근, 알레르기, 아나필락시(anaphylaxis), 패혈증 또는 이식 편대 숙주 질병와 같은 급성 염증성 질병 또는 아토피성 피부염, 크론병, 궤양성 대장염, 골관절염, 통풍, 건선성 관절염, 간경변 또는 다발성 경화종와 같은 만성 염증성 질병들로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이다.

자가면역 질병의 예들로는 자가면역 위염, 에디슨병, 자가면역 용혈성 빈혈,자가면역 갑상선염, 만성질환의 두드러기, 만성 면역 다신병증(chronic immune polynephropathy), 당뇨병, 당뇨병성 신병증, 중증 근 무력증, 심상성천포창, 악성빈혈, 원발담즙성간경변, 전신 홍반성 낭창 및 갑상선 안구 질환으로 구성된 그룹에서 선택된 것이다.

화학식 I의 화합물들은 비-감염 염증성 안구 질병들의 치료 또는 비-감염성 (예를 들어, 알레르기)결막염, 포도막염, 홍채염, 각막염, 공막염, 상공막염, 교감신경계의 안구염, 안건염, 건성각결막염, 또는 면역학적 각막 접지 거부반응과 같은 질환들에 특히 유용하다고 믿어진다.

본 발명의 화합물은, 인간의 치료에 유용할 뿐만 아니라 말, 소, 양, 돼지들, 개들 및 고양이들과 같은 포유동물을 포함하는 동물들의 치료에도 유용할 것이다.

치료에 사용함에 있어서, 본 발명의 화합물들은 전형적으로 약학적 조성물 또는 약학적 제형의 형태이다. 본 발명은 따라서 선택적으로 비타민 D 유도체 및 모두-트랜스형태의 레티놀산(all-trans retinoid acid)과 같은 분화제들(differentiating agents)같은 하나 이상의 다른 치료적으로 활성인 화합물의 결합; 약학적으로 허용가능한 비히클(vehicle) 및 부형제와 덱사메사손(dexamethasone) 및 프레드니손(prednisone), 화학요법제, 항암제, 세포독성제(cytotoxic agents)와 같은 코르티코스테로이드(corticosteroids)와의 결합에 따른, 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학적 조성물과 관련된다. 상기 부형제는 반드시 다른 구성성분들의 조성과 화합할 수 있는 "허용가는한" 것이어야 하고 그것의 수용체에게 유해하지 않아야한다.

만약 치료가 또 다른 치료용 활성 화합물의 투여를 포함하면, 상기 화합물의 유용한 투여를 위해 문헌 [Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed., J. G. Hardman 및 L.E. Limbird (Eds.), McGraw-Hill 1995]를 참고하기를 추천한다.

유용하게도, 상기 활성 성분은 0.1 내지 99.9 %중량 조성을 포함한다.

"투여단위(dosage unit)"용어는 단일의, 즉 환자에게 투여 가능한 단일 투여량을 의미하며, 그리고 이는 손쉽게 다루고 소지할 수 있고, 활성물질 같은 것 또는 고체나 액체의 약학의 희석액 또는 매게체들의 혼합물 중에 하나를 포함하는 물리적 화학적으로 안정된 단위로 남아 있는 투여량을 의미한다. 투여단위에 있어서, 화합물은 적절한 간격을 두고 하루에 한번 이상, 항상 환자의 상태에 의존하여, 그리고 처방전에 준하여 약사에 의해 제조된 것을 투여해야 할 것이다. 특정한 치료에서는 긴 간격 예를 들어 매일, 매주, 또는 이보다 더 긴 기간을 두고 투약하는 것이 효과적일 것으로 예상된다.

안성맞춤으로, 제형의 투여단위는 0.01 과 10000 mg 사이이고, 바람직하게는 100 과 3000 mg 사이이고, 예를 들면 200 과 1000 mg 사이의 화학식 I 화합물을 함유하고 있다.

상기 제형은 예를 들어 안구에 적합한 형태(지속된 또는 지효성의), 구강의(지속된 또는 지효성의), 직장의(rectal), 장관외의(parenteral)(피하의, 복강내의, 근육내의, 관절내의 및 정맥내의), 경피성의, 국부의(topical), 코의 또는 구강 투여용을 포함한다.

상기 제형들은 편리하게 투여단위 형태로 존재하고 제약의 분야에서 잘 알려진 방법, 예를 들어 Remington에 공개된 문헌, The Science and Practice of Pharmacy, 20^th ed.,2000 과 같은 임의의 방법들로 제조된다. 모든 방법들은 활성 구성성분을 매개체와 밀접하게 가져오는 단계를 포함하며, 이는 하나 이상의 부수적 구성성분을 이루고 있다. 보통, 상기 제형들은 활성 구성성분을, 액체 매개체 또는 미분된 고체 매개체 또는 둘 다를 가져와서 균등하고 긴밀하게 제조되며, 그 다음에 만약 필요하다면, 산물을 희망했던 제형으로 변형한다.

안구 제제로써 적합한 제형들은 활성 구성성분들의 멸균 수성 조제용 물질로써, 수성 미세결정질 서스펜션(suspension)의 형태와 같은 미세결정질 형태일 것이다. 리포섬(liposomal) 제형들 또는 생분해성 폴리머(polymer)계는, 예를 들어 문헌 [Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.2, 1989]에서 공개되었듯이, 안구 제제로써 활성 구성성분을 나타나게 하는데 또한 사용될 것이다.

국부의 또는 안구의 제재로 적합한 제형들은 액체 또는 리니먼트(liniments), 로션(lotions), 젤(gels), 지원자(applicants), 수중유적(oil-in-water)와 같은 반-액체 조제용 물질 또는 크림, 연고 또는 풀과 같은 유중 수적형 에멀전(water-in-oil emulsions); 또는 용액 또는 방울들, 안약(intravitreal injection)와 같은 서스펜션(suspensions) 및 지효성 약물 장치이다.

구강용 물질에 적합한 본 발명의 제형들은 캡슐들, 봉지들, 알약들 또는 캔디라는 별개 단위로 이루어지며, 각각은 미리 결정된 활성 요소의 양을 함유하며; 파우더 또는 작은 알갱이의 형태이며; 에탄올 또는 글라이콜과 같은 수성 용액 또는 비-수성 용액에서의 서스펜션 또는 용액의 형태; 또는 수중유적 에멀젼 또는 유중수적형 에멀젼의 형태이다. 어떤 오일들은 식용의 오일, 예를 들어 면실유(cottonseed oil), 참기름, 코코넛유 또는 땅콩유와 같은 것이다. 수성 서스펜션에 적합한 분산제 또는 서스펜션화제(suspending agent)는 트라가칸스(tragacanth), 알지네이트(alginate), 아카시아(acacia), 덱스트란(dextran), 나트륨 카르복시메틸셀룰로스(sodium carboxymethylcellulose), 젤라틴(gelatin), 메틸셀룰로스(methylcellulose), 히드록시메틸셀룰로스 (hydroxypropylmethylcellulose), 히드록시프로필셀룰로스 (hydroxypropylcellulose), 카보머(carbomers) 및 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone)와 같은 인조의 또는 자연의 수지들이다. 활성 구성성분들은 덩어리, 연약, 반죽의 형태로 또한 투여될 것이다.

알약은 하나 이상의 선택된 부-구성성분들과 함께 몰딩하거나 압축하여서 만들어진다. 압축된 알약들은 유당(lactose), 포도당(glucose), 전분(starch), ㅈ제젤라틴, 아카시아 검, 트라가간스 검, 알긴산 나트륨(sodium alginate), 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스(hydroxypropylmethylcellulose), 폴리에틸렌 글라이콜(polyethylene glycol), 왁스(waxes) 또는 이와 비슷한 것이 바인더에서 선택적 혼합에 의해 제조되며, 압축하기 적합한 기계에서 파우더 또는 알갱이 형태와 같은 자유 흐름 형태인 활성 구성요소들의 압축에 의해 제조되며; 예를 들어 올레인산 나트륨(sodium oleate), 스테아린산 나트륨(sodium stearate), 스테아린산 마그네슘(magnesium stearate),벤조산 나트륨(sodium benzoate), 아세트산 나트륨(sodium acetate), 염화나트륨(sodium chloride) 같은 윤활제 또는 그 밖의 유사한 것들; 예를 들어 전분, 메틸셀룰로스, 한천(agar), 벤토나이트(bentonite), 크로스카멜로오스 나트륨(croscarmellose sodium), 나트륨 전분 글라이콜레이트(sodium starch glycollate), 크로스포비돈(crospovidone)와 같은 붕해제(disintegrating agent) 또는 이와 유사한 것들 또는 polysorbate 80 같은 분산제(disintegrating agent)이다. 주조된 알약들은 파우더형태의 활성 구성성분과 비활성 희석액이 묻은 적합한 매개체의 혼합물이 적합한 기계에서 몰딩(moulding)에 의해 만들어진다.

직장투여를 위한 제형은 본 발명의 화합물이 코코아 버터(cocoa butter), ㅅ수소화 식물성 오일(hydrogenated vegetable oils), 폴리에틸렌 글라이콜(polyethylene glycol) 또는 폴리에틸렌 글라이콜 의 지방산 에스터(fatty acids esters of polyethylene glycols)와 같은 저온-수용 또는 비수용 고체들과 혼합된 좌약의 형태이며, 이는 미리스틸 팔미트산염(myristyl palmitate)를 사용하여 제조된 묘약이다.

비경구(parenteral) 투여를 위한 제형은 무균 오일상(sterile oily) 또는 활성 구성성분들의 수성 조제용 물질로 구성되며, 바람직하게 혈액 수용에 있어 등장액(isotonic)이며, 이의 예로 식염수, 포도당 등장액 또는 완충액이 있다. 상기 제형은 예를 들어 필터에 박테리아가 고정된 필터를 통한 여과, 제형에 살균제 첨가, 제형의 방사선 요법 또는 제형의 가열에 의해 알맞게 살균되어 진다. 문헌[ Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.9, 1994] 에 공개된 리포솜의 제형들은 비경구 투여에 또한 적합하다.

그렇지 않으면, 화학식 I의 화합물은 살균한, 고체 조제용 물질(예를 들어, 동결건조 파우더)로 보이며, 이는 사용에 앞서 손쉽게 살균한 용액에 곧바로 용해된다.

경피성(transcutaneous) 제형들은 경고제(plaster) 또는 패치(patch)의 형태이다.

코와 구강투여에 적합한 제형들은 파우더, 자주형(self-propelling), 그리고 에어로졸(aerosol)과 분무기와 같은 스프레이 형태를 포함한다. 상기 제형들은 예를 들어 문헌[Modern Pharmaceutics, 2nd ed., G. S. Banker 및 CT. Rhodes (Eds.), pp.427-432, Marcel Dekker, New York; Modern Pharmaceutics, 3th ed., G. S. Banker 및 CT. Rhodes (Eds.), pp. 618-619 및 718-721, Marcel Dekker, New York 및 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology vol. 10, J Swarbrick 및 J. C Boylan (Eds), pp. 191-221, Marcel Dekker, New York]에 매우 자세히 공개되어있다.

전술한 구성성분들에 덧붙여, 화학식 I의 화합물의 상기 제형들은 희석제, 완충제, 향미제, 착색제, 계면활성제, 증점제(thickeners), 메틸히드록시벤조에이트(methyl hydroxybenzoate) (항산화제를 포함하는)와 같은 보존제, 유화제(emulsifying agents) 그리고 이와 비슷한 하나 이상의 추가적인 구성성분들을 포함한다.

활성 구성성분이 약학적으로 허용되는 무독성의 산들 또는 염기들의 염 형태로 투여될 때, 특정한 또는 적절한 흡수 속도를 얻기 위해서 우선순위의 염들은 수이용성 또는 수난용성 염들이다.

제조 방법

본 발명의 화합물들은 유기 합성의 당업자에서 잘 알려진 많은 방법으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물들은 합성 유기화학의 알려진 방법에 의한 합성, 또는 당업자가 인식할 수 있는 그것들의 변형된 방법에 의해 합성될 수 있다. 선호되는 방법들은 후술하겠지만, 여기에 한정되지는 않는다.

화학식 I의 신규 화합물들은 반응들과 이 섹션(section)에서 설명할 기술들을 사용하여 제조한다. 상기 반응들은 시약과 이용되는 물질들에게 적절한 용매에서 수행되고 적절한 변화에 영향을 받는다. 또한, 후술하는 합성 방법에서, 용매의 선택, 반응 환경, 반응 온도, 실험의 기간 및 워크업(work-up)과정을 포함하는 모든 제안된 반응 조건들은 각 반응에 대하여 당업자에게 이미 인식된 일반적인 조건으로 선택되는 것을 알게 될 것이다. 반응에서 최초 분자의 다양한 부분에 존재하는 작용기는 제안된 시약과 반응에 친해야한다고 유기합성 당업자는 생각한다. 특정 분류로 나뉜 화학식 I의 모든 화합물이 후술할 방법에서 요구되는 임의의 반응 조건들과 친한 것은 아니다. 반응조건과 친한 치환기들에 대한 제한들은 당업자에게 이미 자명하고 대체 방법이 사용될 수 있다.

화학식 I 화합물들은 당업자에게 용이한 기법과 방법에 의해 제조될 수 있으며, 예로써 후술하는 방법은 하기의 반응식으로 설명한다. 이러한 계획은 어떤 방법으로도 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 없다. 다른 명시된 사항이 없으면, 모든 치환기들은 전술된 정의에 의한다. 시약들과 시작 물질은 당업자가 쉽게 구할 수 있다.

상기 화학식 (I)의 화합물들은 일반적으로 반응식 1에서 같이 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (III)의 아민과 반응하여 얻는다. 선호되는 용매는 DMF 나 피리딘 같은 비양자성 용매이다.

상기 반응들은 일반적으로 -78 내지 60˚C 사이의 온도에서 수행되며, 종종 실온에서 그리고 일반적으로 2시간 내지 5일 안에 반응이 종결된다. 낮은 압력에서 용매의 여과와 증발은 순수한 산물들을 제공하며, 만약 더 순수한 산물을 원하면 크로마토그래피, 결정화, 또는 증류 같은 보통의 방법을 통해 얻는다. 그 대신에, 반응을 수행하기 위해서 사용되었던 용매를 제거, 예를 들어 낮은 압력에서 증발시킴으로 산물을 분리할 수 있으며, 더 순수한 것을 원하면 상술한 바에 의한다.

반응식 1 : 일반식(II) 화합물로부터 일반식(I) 화합물의 제조를 위한 일반적인 방법.

일반식(II) 화합물들은 일반적으로 일반식(IV)아민과 화학식(V) 화합물을 반응시켜 제조된다. 선호되는 용매는 피리딘과 같은 비-양성자성 용매이다.

상기 반응들은 일반적으로 -78 내지 60˚C 사이의 온도에서 수행되며, 종종 실온에서 그리고 일반적으로 2시간 내지 5일 안에 반응이 종결된다.

반응식 2 : 일반식(II)의 화합물의 제조를 위한 일반적인 방법.

질소 치환된 일반식[IV] 무수물은 반응식 3에서 반응식된 일반식[VI] 무수물로부터 제조될 수 있다. 일반식[VI] 무수물을 알코올[VII]로 처리하는 것, 미수노부와 같은 반응에서는 LG = OH 이고, 적절한 용매에서 트리페닐포스파인(triphenylphosphine) 및 디에틸아조디카르보실레이트(diethyl azodicarboxylate)(DEAD) 또는 디아이소프로필 아코디카르보실레이트(diisopropyl azodicarboxylate)같은 것으로 처리하는 것은 테트라히드로퓨란(tetrahydrofuran) 또는 디에틸에터(diethylether) 같은 것에 제한되지 않는다. 그 대신에, 일반식[IV]의 N-알킬레이션된 무수물은 탄산나트륨(sodium carbonate) 또는 수소화 나트륨(sodium hydride) 같은 적절한 염기[VI]에 적절한 할로겐화 알킬[VII](LG = Cl, Br, I)을 알킬레이션하여 제조될 수 있다. 이러한 제제들(preparations)의 비 제한 예들은 문헌[G. M. Coppola: Synthetic Communications (2002), 32, 1009-1013] 및 여기에 참고문헌 및 WO 00/27819 참고문헌에서 설명된다.

일반식[VI] 무수물은 통상적으로 구할 수 있거나 당업자에게 잘 알려진 방법으로 제조될 수 있다. 이러한 제제들의 비제한 예들은 문헌[G. M. Coppola: Synthesis (1980), 505-536; S. Jonsson 등 : J. Med. Chem. (2004), 47, 2075-2088; J. Clews 등 : Tetrahedron (2000), 56, 8735-8746] 및 미국특허 3,887,550에서 설명된다.

반응식 3 : 일반식[VI] 무수물로부터 일반식[IV} 질소 치환된 무수물의 제조에 대한 일반적인 방법

최초 물질들 [III]과 [VIII]는 통상적으로 구할 수 있거나 유기합성의 당업자가 보통의 방법으로 합성할 수 있다.

상기 반응식 1,2 및 3은 한가지 가능한 합성 경로를 보여주는 것이기 때문에, 다른 합성 경로들 또한 가능하다는 것을 말한다. 예를 들어 반응식 1과 2에서 보여준 순서과정은 마지막 과정으로 아실화(acylation) 또는 티오아실화(thiioacylation)가 있기 바로 직전에 아미드 또는 티오아미드가 생성되는 과정이 있는 것으로 바뀔 수 있다.

일반적 과정들, 조제용 물질들 및 실시예들

¹H 핵자기공명(NMR) 스펙트라(spectra)는 보통 300 Mhz 및 ¹³C NMR 스펙트라 75.6 Mhz 에서 기록된다. 화학적 이동량(δ, ppm단위)은 테트라메틸실란(tetramethylsilane)(δ= 0.00) 또는 클로로포름(chloroform)(δ= 7.25) 또는 튜테리오클로로포름(deuteriochloroform)(¹³C에 대하여δ= 76.81)과 관련된 특정 용매에서 표준값을 갖는다. (이중선(d), 삼중선(t), 사중선(q)) 또는 그 외(m)것 중에 하나로 정의되는 다중선의 값은 범위가 인용되지 않는 한 주어진다. (bs)는 넓은 단일선을 가리킨다. 사용된 유기용매들은 보통 무수물이다. 크로마토그래피는 머크 실리카겔(Merck silica gel) 60 (0.040 내지 0.063 mm)에서 수행된다. 상기 용매 비율은 알려진 것이 없다면 5 대 5 를 가리키는 것을 말한다.

후술하는 축약형들은 계속 사용 되어진다:

ATP Adenosine triphosphate

BSA Bovine Serum Albumin

DCM dichloromethane

DMF N,N'-Dimethylformamide

DMSO dimethyl sulfoxide

Et ethyl

Eq equivalent(s)

h hour(s)

L litre

LG Leaving group

m milli

M Molar (mol/l)

Me methyl

MHz Mega Hertz

NMR nuclear magnetic resonance

o/n Overnight it

rt room temperature

SEB Supplement enzymatic buffer

RT Retention time

TBS Tris-buffered saline

THF tetrahydrofuran

Tris Tris(hydroxymethyl)aminomethane v volume

v volume

[표 1]

일반식[I] 의 화합물들 (W = 산소; R1, R2 및 R3 = 수소, n=1)

화학식 X를 포함하는 화합물의 제조를 위한 일반적인 과정, 그 안에 R₅는 상술한 바에 따른다:

l-(2-아미노-피리딘-4-일메틸)-lH-벤조[d][l,3]옥사진-2,4-다이온은 (5 mmol) (WO2005054179에 따른 과정에 의해 제조된) 건조된 피리딘 (20 ml) 에 녹인다. 상기 아실화제는 (15 mmol, 3 당량) 10분 동안 방울씩 첨가한다. 상기 반응은 실온에서 밤새도록 놓아둔다. 상기 용매는 진공에서 제거된다. 미가공의 산물은 EtOAc (100 mL)에 다시 녹이고 물(3x30 mL)와 염화 나트륨(포화, 30mL)로 씻어주고 그 후에 황산나트륨으로 건조 시키고 진공에서 증발시킨다. 화합물들은 더 이상의 정제를 거치지 않고 사용된다.

제조예 1 (화합물 501)

N-[4-(2,4-디옥소-4H-벤조[d][l,3]옥사진-l-일메틸)-피리딘-2-일]-아세트아미드

아실화제 : 아세틸 클로라이드(Acetyl chloride)

화합물 501은 흰색 결정들로 얻어지고 더 이상의 정제를 거치지 않고 사용된다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ = 10.49 (IH, s), 8.22 (IH, d), 8.07 (2H, m), 7.75 (IH, m), 7.33 (IH, t), 7.20 (IH, d), 7.09 (IH, m), 5.32 (2H, s), 2.07 (3H, s).

제조예 2 (화합물 502)

[4-(2,4-디옥소-4H-벤조[d][l,3]옥사진-l-일메틸)-피리딘-2-일]-카밤산 메틸 에스터

아실화제 : 메틸 클로로포르메이트(Methyl chloroformate)

화합물 502는 시작물질과 화합물 502가 각각 57 대 43 비율로 혼합된 혼합물로 얻어진다. 상기 화합물은 더 이상 정제 과정 없이 사용된다.

제조예 3 (화합물 503)

옥사졸-5-카복실산[4-(2,4-디옥소-4H-벤조[d][l,3]옥사진-l-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드

아실화제 : 옥사졸-5-카르보닐 클로라이드(oxazole-5-carbonyl chloride)는 옥사졸-5-카복실산을 DCM에서 1.5 당량 옥살릴 클로라이드(oxalyl chloride) 및 촉매량의 DMF를 보통으로 처리하여 만들어진다.

화합물 503은 시작 물질, 불순물 화합물 503이 각각 70 대 30의 비율로 혼합된 혼합물로 얻어진다. 상기 혼합물은 더 이상의 정제 과정 없이 사용된다.

제조예 4 (화합물 504)

퓨란-2-카복실산[4-(2,4-디옥소-4H-벤조[d][l,3]옥사진-l-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드

아실화제 : 퓨란-2-카보노일 클로라이드(Furan-2-carbonoyl chloride)

화합물 504는 시작 물질과 화합물 504각 각각 71 대 29의 비율로 혼합된 혼합물로 얻어진다. 상기 혼합물은 더 이상의 정제 과정 없이 사용된다.

제조예 5 (화합물 505)

3-에틸펜테인나이트릴(Ethylpentanenitrile)

DMSO하에서 3-클로로메틸펜테인 (25g, 207 mmol)과 NaCN (15g, 306.1 mmol)의 혼합물은 100˚C 에서 18시간 동안 저어준다. 상기 혼합물은 Et₂O로 두번 추출해준다. 상기 결합된 유기층은 소금물로 씻어주고, MgSO₄에서 건조시키고, 그리고 진공에서 농축시키면, 노란색 액체의 상기 표제의 화합물이 주어진다.

¹H NMR (DMSO-Cf6): δ (ppm) = 2.48 (2H, d), 1.58-1.23 (5H, m), 0.87 (6H, d).

제조예 6 (화합물 506)

3-에틸펜틸아민 히드로클로라이드(Ethylpentylamine hydrochloride)

3-에틸펜테인나이트릴 용액(23g, 207 mmol)에 Na(15g, 652.2 mmol)를 한 시간 동안 첨가해 준다. 상기 혼합물은 1시간 동안 환류로 가열해준다. 그 다음에 상기 반응 용액은 H₂0에 붓고 CH₂Cl₂로 두 번 추출해준다. 상기 결합된 유기층은 MgSO₄로 건조시키고, 원 부피의 반으로 농축시키고, 1,4-다이옥세인에서 4N HCl로 산성화시킨다. 상기 용액은 건조한 상태로 농축시킨다. 잔여물을 CH₃CN으로부터 결정화하여 정제하면, 흰색 고체로 표제 화합물 (10g)이 주어진다.

¹H NMR (DMSO-Cf6): δ (ppm) = 8.20-8.00 (3H, bs), 2.80-2.65 (2H, m), 1.60- 1.50 (2H, m), 1.32-1.19 (5H, m), 0.83 (6H, t).

화학식 Z를 가진 화합물의 준비를 위한 일반적인 제조과정

이사토익산(isatoic) 유도체(0.07 mmol, 불순물을 보정하지 않고 1 내지 4 준비과정으로 얻은 것)은 건조한 DMF(0.2 mL) 에 용해시킨다. 피리딘(0.2 mL)에 녹인 아민(0.077 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 휘젓는다. 상기 반응 혼합물은 추출되고 진공에서 농축된다. 원래 그대로의 물질은 DMF(0.5 mL)에 다시 용해시키고 HPLC/MS를 이용하여 정제시킨다.

이 과정을 거쳐서, 본 발명의 다음 화합물들을 얻는다:

실시예 1 (화합물 101)

4-{[2-(3,3-디메틸-부틸카바모일)-페닐아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-카밤산 메틸 에스터

아민 : 3,3-디메틸부틸아민

이사토익산 유도체 : 실시예 2로부터의 화합물 502

LC/MS : (m/z) 385.2 (MH+); RT = 6.21 min; purity (UV) = 100%.

¹H NMR (DMSO-Cl6) δ = 10.11 (IH, s), 8.33 (2H, m), 8.16 (IH, d), 7.82 (IH, d), 7.53 (IH, d), 7.16 (IH, m), 6.98 (IH, m), 6.56 (IH, t), 6.47 (IH, d), 4.41 (2H, d), 3.64 (3H, s), 0.93 (9H, s).

실시예 2(화합물 102)

2-[(2-아세틸아미노-피리딘-4-일메틸)-아미노]-N-(2-사이클로펜틸-에틸)-벤즈아미드

아민 : 2-사이클로펜틸에틸아민

이사토익산 유도체 : 실시예 2로부터의 화합물 501

LC/MS: (m/z) 381.2 (MH + ); RT = 5.74 min; purity (UV) = 100%

¹H NMR (DMSO-d6) δ = 10.43 (IH, s), 8.20 (IH, d), 8.07 (IH, s), 7.54 (IH, d), 7.17 (IH, t), 7.01 (IH, d), 6.56 (IH, t), 6.48 (IH, d), 4.40 (2H, d), 3.24 (2H, m), 2.06 (3H, s), 1.78 (3H, m), 1.55 (6H, m), 1.10 (2H, m).

실시예 3 (화합물 103)

2-[(2-아세틸아미노-피리딘-4-일메틸)-아미노]-N-(3-에틸-펜틸)-벤즈아미드

아민 : 조제용 물질 6에서 얻은 3-에틸펜틸아민 히드로클로라이드

이사토익산 유도체 : 실시예 1로부터의 화합물 501

¹H NMR (DMSOd6) δ = 10.43 (IH, s), 8.32 (2H, m), 8.20 (IH, d), 8.05 (IH, s), 7.52 (IH, d), 7.17 (IH, t), 7.01 (IH, d), 6.56 (IH, t), 6.48 (IH, d), 4.41 (2H, d), 3.23 (2H, m), 1.49 (2H, m), 1.31 (5H, m), 0.85 (6H, d).

실시예 4 (화합물 104)

옥사졸-5-카복실산(4-{[2-(3-에틸-펜틸카바모일)-페닐아미노]-메틸}-피리딘-2-일-아미드

이사토익산 유도체 : 제조예 3에서 얻은 화합물 503

¹H NMR (DMSO-de) δ = 10.95 (IH, s), 8.63 (IH, s), 8.32 (3H, m), 8.20 (IH, s), 8.11 (IH, s), 7.54 (IH, d), 7.18 (IH, t), 7.12 (IH, d), 6.57 (IH, t), 6.50 (IH, d), 4.48 (2H, d), 3.24 (2H, m), 1.49 (2H, m), 1.29 (5H, m), 0.84 (6H, d).

실시예 5 (화합물 105)

퓨란-2-카복실산(4-{[2-(2-사이클로펜틸-에틸카바모일)-페닐아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-아미드

아민 : 2-사이클로펜틸에틸아민

이사토익산 유도체 : 제조예 4에서 얻은 화합물 504

LC/MS: (m/z) 433.2 (MH + ); RT = 6.64 min; purity (UV) = 100%

실시예 6 (화합물 106)

퓨란-2-카복실산(4-{[2-(4-메틸-펜틸카바모일)-페닐아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-아미드

아민 : 4-메틸펜틸아민

이사토익산 유도체 : 제조예 4에서 얻은 화합물 504

LC/MS: (m/z) 421.2 (MH + ); RT = 6.51 min; purity (UV) = 100%

실시예 7 (화합물 107)

퓨란-2-카복실산(4-{[2-(3,3-디메틸-부틸카바모일)-페닐아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-아미드

아민 : 3,3-디메틸부틸아민

이사토익산 유도체 : 조제용 물질 4에서 얻은 화합물 504

LC/MS: (m/z) 421.1 (MH + ); RT = 6.44 min; purity (UV) = 100%

실시예 8 (화합물 108)

퓨란-2-카복실산(4-{[2-(2-사이클로헥스-1-에닐-에틸카바모일)-페닐아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-아미드

아민 : 2-사이클로헥스-l-에닐-에틸아민

이사토익산 유도체 : 제조예 4에서 얻은 화합물 504

LC/MS: (m/z) 445.1 (MH + ); RT = 6.67 min; purity(UV) = 98%

실시예 9 (화합물 109)

퓨란-2-카복실산(4-{[2-(3-에틸-펜틸카바모일)-페닐아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-아미드

이사토익산 유도체 : 조제용 물질 4에서 얻은 화합물 504

LC/MS: (m/z) 435.1 (MH + ); RT = 6.81 min; purity(UV) = 100%

실시예 10

KDR 분석 - HTRF KinEASE-TK

실험을 거친 화합물들은 DMSO에서 10mM 농도로 용해되고, -20˚C에서 보관하고, 빛을 차단한다. 생체 외에서 진행되는 분석방법에서 DMSO의 최대 농도는 0.75%이다. 샘플들이 실험 화합물들로 처리되는 동안에 표준샘플들은 동일 농도의 용매를 받는다.

키나아제 분석시험에서, HTRF KinEase™- TK kit (CisBio (#62TKOPEJ)가 사용된다. HTRF KinEase™- TK kit의 모든 구성요소들은 설명서에 따라 다루어진다. 간단히, 화합물들의 DMSO 모액(100% DMSO)은 실온에서 lμL 를 384-well 대용판(proxyplate) (Perkin Elmer(#6008289))에 옮겨놓기 전에 5OmM Hepesbuffer+0.05%BSA (Sigma Aldrich(A3294))하에서 6% DMSO로 가희석된다. 키나아제 기질(substrate)은(2μL, CisBio) 화합물이 있는 대용판에 첨가한다. ATP(1002μM, Sigma Aldrich(A7699))를 포함하는 효소 혼합체(5μL, Milipore (14-630)), MgCl₂(5mM; Sigma Aldrich M1028) 및 SEB(50 nM, CisBio)는 반응시작에 첨가된다. 상기 판들은 실온에서 15분간 배양된다. 상기 분석방법은 탐지 혼합체(Detection mix)(4μL,CisBio)의 첨가와 함께 멈추고 판들은 밀봉하고 1분간1000rpm에서 회전시킨다. 상기 판들은 실온에서 밤새 어둠 속에서 배양된다. 상기 판들은 Envision(Perkin Elmer)판독기에서 읽힌다. 제품의 설명에 따라 340nm 에서 높은 여기(excitation)를 갖는 두개의 파장(665 및 620nm)으로부터 신호를 보낸다. 간단히, 형광성(fluorescence)은 400μs 지연시간 후에 플래시(flash) 간격이 400μs로 측정된다. 효소가 없는 바탕액의 측정치는 모든 샘플의 측정치에서 빼준다. 최대한의 효소의 활성을 50%로 억제하는 몰랄 농도는 선량 반응곡선(dose-response curve)의 sigmoid curve fit model에서 4개의 파라메터(parameter)가 있는 다음 식에 기초하여 계산된다: y=((a-d)/(1+(x/c)^b))+d; 여기서 a는 최소값 이고, d는 최대값 이고, c는 IC₅₀ 값이고, d는 기울기이다.

본 발명의 일반식(I) 화합물들의 생체 외에서 KDR 억제제의 활성은 표2에 나와있다.

[표 2]

생체 외에서 KDR 억제

실시예 11

신진대사의 안정성

신진대사의 안정성은 인간 간의 마이크로솜(microsome)내에서 실험하고(In Vitro Technologies, pooled mixed sexes, 20 mg/mL); 마이크로솜은 주 약물-대사 상 I 효소를 함유하고, 시토크롬(cyochrome) P450(CYP)군 및 플라빈(flavin) 모노산소첨가효소(monooxygenase)(FMO)를 포함하는 준세포분획이다.

외관상 정화치(clearance)는((mL/min/kg) 간으로부터 실험화합물 소멸의 측정으로 계산된다.

절차 : 인산염 완충액(pH 7.4, 10OmM KH₂PO₄/1O mM MgCI₂)에서 인간 마이크로솜 배양 혼합물(0.5 mg 마이크로솜 단백질/mL)은 NADPH(1 mM)과 섞는다. 상기 혼합물은 37˚C로 7분간 예열 되고, 실험 화합물(0.5μM)이 첨가되고, 혼합물은 30분 동안 배양된다. 배양은 복제물을 만들어내고 Tecan RSP에 의해 수행된다. 샘플들은 0, 5, 10, 20, 및 30분에 꺼내고 모든 효소 활성을 끝내는 내부 표준을 함유하는 메탄올과 섞고 단백질을 촉발시킨다. NADPH없는 음성제어(비특이성의 단백질 바인딩(binding) 또는 열 불안정을 알아내기 위한)그리고 마이크로솜 없는 음성제어(활성 효소의 부존재상태에서 화합물을 평가하기 위한)가 수행된다. 샘플들은 LC-MS/MS에 의해 분석된다.

데이타 분석 : 실험 화합물과 내부 표준물 의 피크(peak) 면적비의 로그값 대(versus) 배양시간이 그래프로 그려진다. 실험 화합물 감소의 속도 상수(k)는 커브(식.1)의 직선 부분으로부터 계산되고, 반감기(t₁ _/2)는 기울기(식.2)로부터 계산된다.

[수학식 1] 속도상수 (k) (min^-1) = - slope

[수학식 2] 반감기 (t₁ _/2) (min) = ln 2 / k

고유한 정화치(Cl_int)는 속도상수 (k) (min^-1)와 단백질 농도(0.5 mg/mL)(식.3)으로부터 계산된다.

[수학식 3] Cl_int(mL/min/mg 단백질) = k / 단백질 농도

외관상의 정화치로의 전환(Cl_app)은 Cl_int에 1g간 당 마이크로솜 단백질의 양(45mg/g)을 곱하고 몸의 kg 무게 당 간의 무게(20g/kg)를 곱하여 수행한다.(수학식.4)

[수학식 4] Cl_app (mL/min/kg) = Cl_int x (mg 마이크로솜 단백질 / g 간) x (g 간 / kg 몸무게)

해석 : 거의 정확히 10 mL/min/kg(거의 30%의 추출 비율에 해당하는)이하의 외관상의 고유한 정화치는 낮은 정화치로 여겨진다(높은 대사 과정의 안정도). 거의 정확히 60 mL/min/kg(거의 75%의 추출 비율에 해당하는)이상의 외관상의 고유한 정화치는 높은 정화치로 여겨진다(낮은 대사 과정의 안정도). 다음의 HLM 분석 인용 화합물들은 다음의 고유한 정화치 값을 제공한다:

와파린(Warfarin) (Sigma-Aldrich A 2250)는 10 mL/min/kg이하의 낮은 정화치를 가진다.

프로프라놀롤 히드로클로라이드(Propranolol hydrochloride) (Sigma-AIdrich P0884)는 25-35 mL/min/kg의 중간의 정화치를 가진다.

미드아졸람(Midazolam) (Ultrafine Chemicals UC-429)는 200 mL/min/kg 이상의 높은 정화치를 가진다.

본 발명의 일반식[I] 화합물의 대사과정의 안정도는 표 3에 나와있다.

[표 3]

대사과정의 안정도:

Claims

하기 일반식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:

상기에서 R₁, R₂ 및R₃ _는 수소 또는 선형 또는 분지형의 포화 또는 불포화 C₁ _-6 탄화수소 라디칼이며;
D는 질소 또는 CH를 이며;
E는 질소 또는 CH를 이며;
G는 질소 또는 CH를 이며;
J는 질소 또는 CH를 이며;
L은 질소 또는 CH를 이며;
n은 1 내지 2의 정수를 이며;
W는 산소 또는 황을 이며;
R₄는 수소, C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C₁ _- ₆히드록시알킬, C₃ _- ₈사이클로알킬, C₃ _- ₈사이클로알케닐, C₂ _- ₇헤테로사이클로알킬, C₆ _- ₁₂아릴, C₃ _- ₁₂헤테로아릴 또는 C_2-7헤테로사이클로알케닐이며, 상기 C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C₁ _- ₆히드록시알킬, C₃ _- ₈사이클로알킬, C₃ _- ₈사이클로알케닐, C₂ _- ₇헤테로사이클로알킬, C₆ _- ₁₂아릴, C₃ _- ₁₂헤테로아릴 또는 C₂ _- ₇헤테로사이클로알케닐은 선택적으로 수소, 할로겐, 옥소, 히드록시, 트리플루오로메틸, 카르복시, 시아노, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알콕시카보닐, C₁ _- ₆알킬티오, 트리플루오로메틸, C₃ _- ₈사이클로알킬, C₃ _- ₈사이클로알케닐, C_2-7헤테로사이클로알킬, C₂ _- ₇헤테로사이클로알케닐, C₆ _- ₁₂아릴, C₃ _- ₁₂헤테로아릴 및 C₁ _- ₃알킬아미노로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 치환되며, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알콕시카보닐, C₁ _- ₆알킬티오, 트리플루오로메틸, C₃ _- ₈사이클로알킬, C₃ _- ₈사이클로알케닐, C₂ _- ₇헤테로사이클로알킬, C₂ _- ₇헤테로사이클로알케닐, C₆ _- ₁₂아릴, C₃ _- ₁₂헤테로아릴 및 C₁ _- ₃알킬아미노는, 선택적으로 히드록시, C₁ _- ₄알킬, C₁ _-4알킬기옥시카보닐로부터 선택된 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 치환되며;
또는 R₃ 및 R₄는 함께 C₃ _- ₈사이클로알킬의 일부를 구성하며;
Y는 카르보닐 또는 티옥소를 대표하며;
R₅는 수소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬아미노, C₁ _- ₆알콕시, C₃ _- ₈사이클로알킬, C₃ _- ₈사이클로알케닐, C₂ _-7헤테로사이클로알킬 또는 C₂ _- ₇헤테로아릴이며, 상기 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬아미노, C₁ _- ₆알콕시, C₃ _- ₈사이클로알킬, C₃ _- ₈사이클로알케닐, C₂ _-7헤테로사이클로알킬 또는 C₂ _- ₇헤테로아릴은 선택적으로 시아노, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시카보닐 또는 C₁ _- ₆알킬카보닐옥시로 구성된 그룹에서 독립적으로 하나 이상의 치환기들로 치환된다.
제 1항에 있어서, W가 산소임을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, Y가 C(O)임을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, R₁, R₂, 및 R₃는 수소임을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1임을 특징으로 하는 화합물.
제 1항에 있어서, W는 산소, Y는 -C(O)-, R₁, R₂ 및 R₃는 수소, 그리고 n은 1임을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, L은 CH임을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, D는 CH, E는 CH, G는 CH, 그리고 J는 CH임을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, D는 질소, E는 CH, G는 CH, 그리고 J는 CH임을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 그 중에 R₄는 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₁ _- ₄히드록시알킬, C₃ _- ₆사이클로알킬, C₃ _- ₆사이클로알케닐, C₂ _- ₅헤테로사이클로알킬, C₂ _- ₅헤테로사이클로알케닐, C₆ _- ₁₂아릴 또는 C₆ _- ₁₂헤테로아릴이며, 상기 _1- ₆알킬기, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₁ _- ₄히드록시알킬, C₃ _- ₆사이클로알킬, C₃ _- ₆사이클로알케닐, C₂ _- ₅헤테로사이클로알킬, C₂ _- ₅헤테로사이클로알케닐, C₆ _- ₁₂아릴 또는 C₆ _- ₁₂헤테로아릴은, 선택적으로 수소, 플루오로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, C₁ _-4알킬, C₂ _- ₄알케닐, C₁ _- ₄알콕시, C₁ _-4알킬티오, C₃ _- ₆사이클로알킬, C₃ _- ₆사이클로알케닐, C_2-5헤테로사이클로알킬, C₂ _- ₅헤테로사이클로알케닐 및 C₁ _- ₃알킬아미노로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 동일하거나 하나 이상의 상이한 치환기로 치환되며, 여기서 상기 C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₄알케닐, C₁ _- ₄알콕시, C₁ _-4알킬티오, C₃ _- ₆사이클로알킬, C₃ _- ₆사이클로알케닐, C₂ _- ₅헤테로사이클로알킬, C₂ _- ₅헤테로사이클로알케닐 및 C₁ _- ₃알킬아미노는, 선택적으로 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐로부터 독립적으로 선택된 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 10항에 있어서, R₄는 이소부틸, 이소펜틸, 메틸부틸, 에틸부틸 , tert-부틸, tert-부틸메틸, 히드록시에틸, 히드록시이소부틸, 에틸히드록시부틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에틸티오메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 시아노메틸, 디에틸아미노메틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 에톡시카보닐사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로부틸에틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로펜틸히드록시메틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 사이클로헥세닐메틸, 테트라히드로퓨라닐메틸, 테트라히드로퓨라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피라닐메틸, 디메틸디옥솔라닐(dimethyldioxolanyl), 피롤리디닐메틸, 퓨르퓨릴, 티에닐, 티에닐메틸, 페닐, 벤질, 페닐에틸, 페닐히드록시메틸, 또는 피리딜메틸인 화합물.
제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, R₅는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, C₁ _- ₃알킬아미노, 메톡시, 에톡시, C₃ _- ₆사이클로알킬, C₄ _- ₆사이클로알케닐, C₂ _- ₅헤테로사이클로알킬 또는 C₂ _- ₅헤테로아릴이며, 상기 메틸, 에틸, 프로필, C₁ _- ₃알킬아미노, 메톡시, 에톡시, C₃ _- ₆사이클로알킬, C₄ _-6사이클로알케닐, C₂ _- ₅헤테로사이클로알킬기 또는 C₂ _- ₅헤테로아릴은, 선택적으로 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐 또는 메틸카보닐옥시, 에틸카보닐옥시로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는 화합물.
제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 그 중에 R₅는 수소, 메틸, 메틸아미노, 에틸아미노, 메톡시, 에톡시, 시아노메틸, 사이클로프로필, 메톡시카보닐에틸, 메틸카보닐옥시메틸, 테트라히드로퓨라닐, 퓨릴기, 티에닐, 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴 또는 트리아졸릴이며, 상기 모두는 선택적으로 메틸로 치환되는 화합물.
제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, R₃ 및 R₄는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실고리의 일부를 구성하는 화합물.
제 1항 내지 13항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로 구성된 그룹에서 선택된 화합물:
2-[(2-아세틸아미노-피리딘-4-일메틸)-아미노]-N-(2-사이클로펜틸-1-ㅇcyclo에틸)-벤즈아미드(화합물 102);
2-[(2-아세틸아미노-피리딘-4-일메틸)-아미노]-N-(3-에틸-펜틸)-벤즈아미드(화합물 103);
옥사졸-5-카복실산(4-{[2-(3-에틸-펜틸카바모일)-페닐아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-아미드(화합물 104);
퓨란-2-카복실산(4-{[2-(2-사이클로펜틸-에틸카바모일)-페닐아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-아미드(화합물 105);
퓨란-2-카복실산(4-{[2-(4-메틸-펜틸카바모일)-페닐아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-아미드(화합물 106);
퓨란-2-카복실산(4-{[2-(3,3-디메틸-부틸카바모일)-페닐아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-아미드(화합물 107);
퓨란-2-카복실산(4-{[2-(2-사이클로헥스-l-에닐-에틸카바모일)-페닐아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-아미드(화합물 108);
퓨란-2-카복실산(4-{[2-(3-에틸-펜틸카바모일)-페닐아미노]-메틸l}-피리딘-2-일)-아미드(화합물 109).
제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물을, 약학적으로 허용가능한 비히클(vehicle) 또는 부형제와 함께 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제 16항에 있어서, 추가적인 치료 활성 화합물을 더 포함하는 조성물.
제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 치료에 사용하기 위한 화합물.
제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 탈조절된 혈관형성과 연관된 눈 또는 피부 질환의 개선 또는 치료에 사용하기 위한 화합물.
제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 급성황반변성, 연령관련 황반변성, 맥락막의 신혈관화, 망막염, 시토메갈로바이러스성 망막염, 황반 부종, 망막병증, 당뇨망막병증, 혈관형성성녹내장 및 허혈성 망막증과 같은 탈조절된 혈관형성과 연관된 눈 질환 또는 질변의 치료 또는 개선, 이의 예방을 위한 의약품의 제조에 있어서 화합물의 사용.
제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 주사비, 건선, 피부염, 편평상피암, 기저세포암, 악성 흑색종, 악성 피부 림프종, 혈관 육종, 카포시 육종, 급성 혈관종, 수포성의 유천포창, 다형홍반, 바이러스성 사마귀, UV손상 및 모발 성장과 주기에 연관된 질환과 같은 탈조절된 혈관형성과 관련된 피부 질병 또는 질환, 그리고 상처 치료의 예방, 치료 또는 이의 예방을 위한 의약품의 제조에 있어서 화합물의 사용.
제 21항에 있어서, 그 중에 의약품은 추가적인 치료 활성 화합물을 더 포함하는 화합물의 사용.
제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, Src 군 단백질 티로신 키나아제들의 단백질 티로신 키나아제의 활성을 조절할 수 있는 항-염증제로 사용하기 위한 화합물.
제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, JAK-2 또는 Raf-1 또는 cKit 또는 Fma/CSF-1R 단백질 티로신 키나아제의 활성을 조절할 수 있는 항-염증제로 사용하기 위한 화합물.
제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 비-전염 항-염증성 또는 자가면역성 질병 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는데 사용하기 위한 화합물에 있어서, 상기 비-전염 염증 질병 또는 질환은 급성 폐 손상, 급성 호흡 곤란 증후근, 알레르기, 아나필락시, 패혈증 또는 이식 편대 숙주 질병와 같은 급성 염증성 질병, 또는 아토피성 피부염, 크론병, 궤양성 대장염, 골관절염, 통풍, 건선성 관절염, 간경변 또는 다발성 경화종와 같은 만성 염증성 질병, 또는 비감염성 (예를 들어, 알레르기) 결막염, 포도막염, 홍채염, 각막염, 공막염, 상공막염, 교감성안염, 안건염, 건성각결막염과 같은 질병 또는 질환, 또는 면역학적의 각막 이식 거부반응으로부터 선택되고 상기 자가면역성 질병 또는 질환은 자가면역성 위염, 에디슨병, 자가면역성 용혈성 빈혈, 자가면역성 갑상선염, 만성 특발성 두드러기질환, 만성 면역성 다신장해, 당뇨병, 당뇨 신장해, 중증 근무력증, 심상성천포창, 악성 빈혈, 원발담즙성간경변, 전신홍반성 낭창 및 갑상선 눈병증으로부터 선택되는 것을 특징으로하는 화합물.
비정상 혈관형성과 관련된 질병 또는 질환의 개선, 치료, 또는 예방하는 방법으로서, 상기 방법은 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 필요로 하는 환자들에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
제 26항에 있어서, 비정상 혈관형성과 관련된 질병 또는 질환은 급성황반변성, 연령관련 황반변성, 맥락막의 신혈관화, 망막염, 시토메갈로바이러스성 망막염, 황반 부종, 망막병증, 당뇨망막병증, 혈관형성성녹내장 및 허혈성 망막증, 주사비, 건선, 아토피 피부염, 편평상피암, 기저세포암, 악성 흑색종, 악성 피부 림프종, 혈관 육종, 카포시 육종, 급성 혈관종, 수포성의 유천포창, 다형홍반, 바이러스성 사마귀, UV손상 및 모발성장과 주기와 관련된 질환 그리고 상처의 치료인 것을 특징으로 하는 방법.