EA004701B1 - Амиды антраниловой кислоты и их применение в качестве лекарственных средств - Google Patents

Амиды антраниловой кислоты и их применение в качестве лекарственных средств Download PDF

Info

Publication number
EA004701B1
EA004701B1 EA200100524A EA200100524A EA004701B1 EA 004701 B1 EA004701 B1 EA 004701B1 EA 200100524 A EA200100524 A EA 200100524A EA 200100524 A EA200100524 A EA 200100524A EA 004701 B1 EA004701 B1 EA 004701B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
phenyl
methyl
hydrogen
stands
Prior art date
Application number
EA200100524A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200100524A1 (ru
Inventor
Андреас Хут
Дитер Зайдельманн
Карл-Хайнц Тираух
Гуидо Больд
Пол Уилльям Манли
Паскаль Фуре
Жанетта Маржори Вуд
Юрген Местан
Йозе Брюгген
Стефано Феррари
Мартин Кругер
Эккхард Оттов
Андреас Менрад
Михаэль Ширнер
Original Assignee
Шеринг Акциенгезельшафт
Новартис Акциенгезельшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9824579.8A external-priority patent/GB9824579D0/en
Priority claimed from DE1999110396 external-priority patent/DE19910396C2/de
Application filed by Шеринг Акциенгезельшафт, Новартис Акциенгезельшафт filed Critical Шеринг Акциенгезельшафт
Publication of EA200100524A1 publication Critical patent/EA200100524A1/ru
Publication of EA004701B1 publication Critical patent/EA004701B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

В изобретении описываются амиды антраниловой кислоты и их применение в качестве лекарственных средств для лечения заболеваний, обусловленных персистирующим ангиогенезом, а также промежуточные продукты для получения этих амидов антраниловой кислоты.

Description

Настоящее изобретение относится к амидам антраниловой кислоты и к их применению в качестве лекарственных средств для лечения заболеваний, вызываемых персистирующим ангиогенезом, а также к промежуточным продуктам для получения этих амидов антраниловой кислоты.
Персистирующий ангиогенез может являться причиной различных заболеваний, таких как псориаз, артрит, в частности ревматоидный артрит, гемангиома, ангиофиброма, глазные болезни, такие как диабетическая ретинопатия, неоваскулярная глаукома, заболевания почек, такие как гломерулонефрит, диабетическая нефропатия, злокачественный нефросклероз, синдромы тромботической микроангиопатии, отторжение трансплантата и гломерулопатия, фиброзные заболевания, такие как цирроз печени, заболевания, связанные с пролиферацией мезангиальных клеток и артериосклероз, или может привести к прогрессированию названных болезней.
Прямое или косвенное ингибирование рецептора УЕСЕ (васкулярного эндотелиального ростового фактора - основного индуктора ангиогенеза) может использоваться для лечения названных болезней, равно как и иных форм патологического ангиогенеза, индуцированных УЕСЕ, и для предупреждения условий, способствующих их проявлению, таких, в частности, как васкуляризация опухолей. Так, например, известно, что благодаря растворимым рецепторам и антителам к УЕСЕ можно подавлять рост опухолей.
Персистирующий ангиогенез индуцируется УЕСЕ-фактором через его рецептор. С целью обеспечить УЕСЕ возможность проявлять свои биологические эффекты необходимо, чтобы УЕСЕ связывался с рецептором и способствовал фосфорилированию тирозина.
Известны производные фенилантраниламидов, которые применяют в качестве антагонистов ангиотензина II (см. заявку ЕР 564356), а также в качестве ингибиторов воспалений и противоязвенных соединений (см. патент и8 3409668).
Объектом настоящего изобретения являются соединения общей формулы I
α'Ό1
а< Аг ЯЛ/
А*-^ ОД
н7
I в которой А обозначает группу -ΝΚ2-, обозначает кислород, Ζ обозначает группу
или Α, Ζ и К1 вместе образуют группу
т, η и о обозначают 0-3,
Ка, Кь, Кс, К,|. Ке, К£, каждый независимо друг от друга, обозначает водород, метил,
Х обозначает группу -ΝΚ9-,
Υ обозначает группу -СН2,
К1 обозначает фенил, пиридил, 5-хлор-2,3дигидроинденил, 2,3-дигидроинденил, тиенил, 6-фтор-1Н-индол-3-ил, нафтил, 1,2,3,4тетрагидронафтил, бензо-1,2,5-оксадиазол, 6,7диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил или одно- или многократно замещенные галогеном, С1-С6алкилом, С1-С4алкокси-, гидрокси-, трифторметилом фенил или пиридил, или представляет собой группу
ро
&
-^ίο
р?
4Сэ 40,
ЧО 40
£0·
СО-
яо ЙО Хо11”'
при этом фенил, замещенный фенил или нафтил не расположены непосредственно у группы -ΝΚ2-, указанной как значение А,
К2 обозначает водород или метил, К3 обозначает необязательно одно- или многократно замещенные галогеном, С1-С6алкилом, С1С6алкокси- либо гидроксигруппой фенил, пиридил либо пиримидинил, или представляет собой группу
К4, К5, К6 и К7, каждый независимо друг от друга, обозначает водород, галоген или незамещенные либо необязательно одно- или многократно замещенные галогеном Сг
С6алкоксигруппу, С1-С6алкил, Сг
С6карбоксиалкил, или
К5 и К6 вместе образуют группу
К8, К9 и К10, каждый независимо друг от друга, обозначает водород или С1-С6алкил, а также их изомеры и соли, при этом если К2 представляет собой водород, К9 представляет собой водород, Υ представляет собой группу -СН2- и К1 представляет собой пиридил, или если К1 представляет собой фенил либо замещенный метилом, хлором или бромом фенил и Ζ представляет собой метил или этил, то К3 не может обозначать пиридил, фенил либо замещенный метилом, хлором или бромом фенил.
Кроме того, при проведении исследований было установлено, что соединения общей формулы I
в которой А обозначает группу -Х1К2-, обозначает кислород, серу, два атома водорода или группу =ХК8, Ζ обозначает группу -ХК10- или -Х(К10)-(СИ2)Ч-, разветвленный либо неразветвленный С1-С6алкил или группу
или А, Ζ и К1 вместе образуют группу
т, η и о обозначают 0-3, ц обозначает 1-6,
Ка, Кь, Кс, Ка, Ке, Кг, каждый независимо друг от друга, обозначает водород, С1-С4алкил, и/или Ка и/или Кь с и/или Ка или с Ке и/или Кг могут образовывать связь, или до двух радикалов из числа Ка-Кр могут образовывать соот ветственно содержащий до 3 С-атомов мостик к К1 либо к К2,
Х обозначает группу -ХК9Υ обозначает группу -(СН2)Р, р обозначает 1-4,
К1 обозначает незамещенный либо необязательно одно- или многократно замещенный галогеном, С1-С6алкилом, одно- или многократно замещенными галогеном С1-С6алкилом или алкоксигруппой арил либо гетероарил, за исключением соединений, в которых арил непосредственно связан с группой -ХК2-, указанной как значение А,
К2 обозначает водород или С1-С6алкил либо вместе с Ка-Кг образует от Ζ или к К1 содержащий до 3 членов мостик,
К3 обозначает незамещенный либо необязательно одно- или многократно замещенный галогеном, С1-С6алкилом, С1-С6алкоксигруппой либо гидроксигруппой моноциклической или бициклической арил либо гетероарил,
К4, К5, К6 и К7, каждый независимо друг от друга, обозначает водород, галоген или незамещенные либо необязательно одно- или многократно замещенные галогеном С1-С6алкоксигруппу, С1-С6алкил, С1-С6карбоксиалкил, или
К5 и К6 вместе образуют группу
О о
К8, К9 и К10, каждый независимо друг от друга, обозначает водород или С1-С6алкил, а также их изомеры и соли, и указанные соединения подавляют фосфорилирование тиразина, соответственно персистирующий ангиогенез и препятствуют тем самым росту и распространению опухолей.
Если К2 образует мостик к К1, то образуются гетероциклы, с которыми К1 сконденсирован. В качестве примеров можно назвать следующие:
Если Ка, Кь, Кс, К4, Ке и Кр каждый независимо друг от друга представляет собой водород или С1-С4алкил, то Ζ образует алкильную цепь.
Если Ка и/или Кь с Кс и/или Ка или Кс и/или
Ка с Ке и/или Кг образуют связь, то Ζ обозначает алкенильную или алкинильную цепь.
Если Ка-Кг образуют мостик между собой, то Ζ представляет собой циклоалкильную или циклоалкенильную группу.
Если два из радикалов Ка-Кг образуют содержащий до 3 С-атомов мостик к К1, то Ζ вместе с К1 представляет собой бензо- или гетарилсконденсированный (Аг) циклоалкил. В качест-
мостик к К2, то образуется азотный гетероцикл, который может быть отделен от К1 соответствующей группой. В качестве примеров можно
Под понятием алкил имеются в виду соответственно прямоцепочечный либо разветвленный алкильный радикал, такой, например, как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, пентил, изопентил или гексил, предпочтительными при этом являются С1С4алкильные радикалы.
Под понятием циклоалкил имеются в виду соответственно циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.
Под понятием циклоалкенил имеются в виду соответственно циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил или циклогептенил, при этом присоединение может происходить как двойной связью, так и простыми связями.
Под понятием галоген имеются в виду фтор, хлор, бром или иод.
Алкенильные и алкинильные заместители являются соответственно прямоцепочечными либо разветвленными и содержат 2-6, предпочтительно 2-4 С-атома. В качестве примеров можно назвать следующие радикалы: винил, пропен-1-ил, пропен-2-ил, бут-1-ен-1-ил, бут-1ен-2-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, 2метилпроп-2-ен-1-ил, 2-метилпроп-1-ен-1-ил, бут-1-ен-3-ил, этинил, проп-1-ин-1-ил, бут-1-ин1-ил, бут-2-ин-1-ил, бут-3-ен-1-ил, аллил.
В качестве арильного радикала, содержащего соответственно 6-12 атомов углерода, можно назвать, например, нафтил, бифенил и прежде всего фенил.
Гетероарильный радикал может быть соответственно бензосконденсирован. В качестве примеров можно назвать такие 5-членные гетероароматические соединения, как тиофен, фуран, оксазол, тиазол, имидазол, пиразол и их бензопроизводные, и такие 6-членные гетероароматические соединения, как пиридин, пиримидин, триазин, хинолин, изохинолин и их бензопроизводные, при этом в случае бензосконденсированных гетероарильных радикалов связь может осуществляться как у гетероцикла, так и у бензойного кольца.
Арильный и гетероарильный радикал может быть соответственно одно-, дву- или тризамещенным идентичными либо разными заместителями, а именно, галогеном, С1-С4алкокси-, нитрогруппой, трифторметилом, трифторметокси-, цианогруппой, 8ОЧК5 или С1-С4алкилом, при этом ς обозначает 0-2.
При наличии кислотной функциональной группы в качестве солей пригодны физиологически приемлемые соли органических и неорганических оснований, например, такие как легко растворимые соли щелочных и щелочноземельных металлов, а также Ν-метилглюкамин, диметилглюкамин, этилглюкамин, лизин, 1,6 гексадиамин, этаноламин, глюкозоамин, саркозин, серинол, трисгидроксиметиламинометан, аминопропандиол, основание Совака, 1-амино2,3,4-бутантриол.
При наличии основной функциональной группы пригодными являются физиологически приемлемые соли органических и неорганических кислот, таких как соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, винная кислота и др.
Особенно эффективными, как было установлено, являются такие соединения общей формулы I, в которой
А обозначает группу -ΝΚ2-, обозначает кислород, серу, два атома водорода или группу =ΝΚ8,
Ζ обозначает группу -ΝΚ10- или -Ν(Κ10)(СН2)Ч-, разветвленный либо неразветвленный С1-С6алкил или группу
К.
т 1 η О
или Α, Ζ и К1 вместе образуют группу
т, η и о обозначают 0-3, ς обозначает 1-6,
Ка, Кь, Кс, Ка, Ке, К, каждый независимо друг от друга, обозначает водород, С1-С4алкил,
Х обозначает группу -ΝΒ9-,
Υ обозначает группу -(СН2)Р-, р обозначает 1-4,
К1 обозначает фенил, пиридил, 5-хлор-2,3дигидроинденил, 2,3-дигидроинденил, тиенил, 6-фтор-1Н-индол-3-ил, нафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, бензо-1,2,5-оксадиазол, 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил или однолибо многократно замещенный С1-С4алкилом, С1-С4алкокси-, гидроксигруппой, галогеном, трифторметилом, фенил или пиридил или представляет собой группу______________________
$х<° рО’ ро
¢0 Ьо
АХ
ДМ3 . ро
4оа 40,
ЧО рР -4
р5 до
да- X' ро
н,с
Д’; ро ро
ρό Ж1
при этом фенил, замещенный фенил или нафтил не расположены непосредственно у группы ΝΚ2-, указанной как значение А,
К2 обозначает водород либо С1-С6алкил или вместе с Ка-К£ образует содержащий до 3 членов кольца мостик от Ζ или к К1, К3 обозначает незамещенный либо необязательно одноили многократно замещенный галогеном, С1С6алкилом, С1-С6алкокси- или гидроксигруппой моноциклический либо бициклический арил или моноциклический либо бициклический гетероарил,
К4, К5, К6 и К7, каждый независимо друг от друга, обозначает водород, галоген или незамещенные либо необязательно одно- или многократно замещенные галогеном С1-С6алкоксигруппу или С1-С6алкил, или К5 и К6 вместе образуют группу
К8, К9 и К10, каждый независимо друг от друга, обозначает водород или С1-С6алкил, а также их изомеры и соли.
К особенно предпочтительным относятся также соединения общей формулы I
А
АА
Д7
I в которой А обозначает группу -ΝΉ2-, обозначает кислород, серу или два атома водорода,
Ζ обозначает группу -ΝΒ.10-, -№(К10)(СН2)д- или группу
к. ί
п> *< ’ η
или А, Ζ и К1 вместе образуют группу
т, η и о обозначают 0-3, ς обозначает 1-6,
Ка, Кь, Кс, К4, Ке, К, каждый независимо друг от друга, обозначает водород либо метил,
Х обозначает группу -ΝΒ9-,
Υ обозначает группу -СН2-,
К1 обозначает фенил, пиридил, 5-хлор-2,3дигидроинденил, 2,3-дигидроинденил, тиенил, 6-фтор-1Н-индол-3-ил, нафтил, 1,2,3,4тетрагидронафтил, бензо-1,2,5-оксадиазол, 6,7диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил либо одно- или многократно замещенный С1С4алкилом, С1-С4алкокси-, гидроксигруппой, галогеном, трифторметилом фенил или пиридил либо представляет собой группу
рр рр
¢0 ЛТ
дх. Аэ
ж Р7
едС, ед
-€О 40
ι£Χζ
4ί> <4 ед
рО
00
обозначает кислород,
Ζ обозначает группу -ΝΒ.10-, -Н(К10)(СН2)Я- или группу
или А, Ζ и К1 вместе образуют группу
ХОСО-ζΟ ест
I I '
т, η и о обозначает 0-3, ς обозначает 1-6,
Ка, Кь, Кс, Ка, Ке, К, каждый независимо друг от друга, обозначает водород либо метил,
Х обозначает группу -ΝΗ9-,
Υ обозначает группу -СН2-,
К1 обозначает фенил, пиридил, 5-хлор-2,3дигидроинденил, 2,3-дигидроинденил, тиенил, 6-фтор-1Н-индол-3-ил, нафтил, 1,2,3,4тетрагидронафтил, бензо-1,2,5-оксадиазол или 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил либо одно- или многократно замещенный С1С4алкилом, С1-С4алкокси-, гидроксигруппой, галогеном, трифторметилом фенил или пиридил либо представляет собой группу при этом фенил или замещенный фенил либо нафтил не расположены непосредственно у группы -ΝΚ2-, указанной как значение А, К2 обозначает водород или метил, К3 обозначает пиридил или замещенный гидроксигруппой, галогеном, метилом либо метоксигруппой фенил, пиридил или 1,2,3,4-тетрагидронафтил или представляет собой группу
0 ед
(Х Агой
V
К5 и К6, каждый независимо друг от друга, обозначает водород, галоген, метил, метоксигруппу или трифторметил,
К4 и К7, каждый независимо друг от друга, обозначает водород или галоген,
К9 обозначает водород,
К10 обозначает водород или метил, а также их изомеры и соли.
Наиболее эффективными, как было установлено, являются такие соединения общей формулы I, в которой
А обозначает группу -ΝΕ2-,
ед Ό0 едедедед
X» ХО
ед едедед
N--N ААср, χΧθ ΌΌ
40 н XX
хх XX ед
ХО XX/ 40
ед ххед,,
еа дед XX
н,с Х0
£0 (р Х0
ОХ 'ХО
при этом фенил или замещенный фенил либо нафтил не расположены непосредственно у группы -ΝΚ2-, указанной как значение А,
К2 обозначает водород или метил,
К3 обозначает пиридил либо одно- или многократно замещенный гидроксигруппой, галогеном, метилом или метоксигруппой фенил, пиридил или 1,2,3,4-тетрагидронафтил либо представляет собой группу_______________
Ό ΌΓ X
Анз ХГ хг
хг ж
X X
К5 и К6, каждый независимо друг от друга, обозначает водород, галоген, метил, метоксигруппу или трифторметил,
К4 и К7, каждый независимо друг от друга, обозначает водород и галоген, К9 обозначает водород,
К10 обозначает водород или метил, а также их изомеры и соли.
Наиболее эффективными зарекомендовали себя также, такие соединения общей формулы I, в которой
А обозначает группу -ΝΕ2-, обозначает серу,
Ζ обозначает группу -ΝΕ10-, -Н(К10)-(СН2\ или группу
или А, Ζ и К1 вместе образуют группу
т, η и о обозначают 0-3, ς обозначает 1-6,
Ка, Кь, Кс, Ка, Ке, Кг, каждый независимо друг от друга, обозначает водород либо метил.
Х обозначает группу -ΝΕ9-,
Υ обозначает группу -СН2-,
К1 обозначает фенил, пиридил, 5-хлор-2,3дигидроинденил, 2,3-дигидроинденил, тиенил, 6-фтор-1Н-индол-3-ил, нафтил, 1,2,3,4тетрагидронафтил, бензо-1,2,5-оксадиазол или 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил либо одно- или многократно замещенный С1С4алкилом, С1-С4алкокси-, гидроксигруппой, галогеном, трифторметилом фенил или пиридил либо представляет собой группу
XX XX
хо хо
«-Vе1 д Д φο
XX. др Ο-Ώ
хо н хо
4а 4а Х7
40 XX? 4
хо -ох.
ха XX 4ОС
40 . Н,с -ΟΌ хо
хо ср Χό
при этом фенил или замещенный фенил либо нафтил не расположены непосредственно у группы -НК2-, указанной как значение А,
К2 обозначает водород или метил,
К3 обозначает пиридил либо одно- или многократно замещенный гидроксигруппой, галогеном, метилом или метоксигруппой фенил, пиридил или 1,2,3,4-тетрагидронафтил либо представляет собой группу
Ό ХГ С
V- Ан, АГ и
Аг” ХА АГ
ф'сн. С
К5 и К6, каждый независимо друг от друга, обозначает водород, галоген, метил, метоксигруппу или трифторметил,
К4 и К7, каждый независимо друг от друга, обозначает водород и галоген,
К9 обозначает водород,
К10 обозначает водород или метил, а также их изомеры и соли.
К наиболее эффективным наряду с вышеуказанными относятся, как было установлено, также такие соединения общей формулы I, в которой
А обозначает группу -НК2-, обозначает два атома водорода,
или А, Ζ и К1 вместе образуют группу
т, η и о обозначают 0-3, ς обозначает 1-6,
Ка, Кь, Кс, Ка, Ке, К, каждый независимо друг от друга, обозначает водород либо метил,
Х обозначает группу -НК9-,
Υ обозначает группу -СН2-,
К1 обозначает фенил, пиридил, 5-хлор-2,3дигидроинденил, 2,3-дигидроинденил, тиенил,
6-фтор-1Н-индол-3-ил, нафтил, 1,2,3,4тетрагидронафтил, бензо-1,2,5-оксадиазол или 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил либо одно- или многократно замещенный С1С4алкилом, С1-С4алкокси-, гидроксигруппой, галогеном, трифторметилом фенил или пиридил либо представляет собой группу
X»
хо АО уо
χτ да
4
Ά АО
γΓ -са ХГ
40 АЙ 4
Х0· χο 40%
са
А5 аА
хо уо АЙ
аг
при этом фенил или замещенный фенил либо нафтил не расположены непосредственно у группы -НК2-, указанной как значение А,
К2 обозначает водород или метил,
К3 обозначает пиридил либо одно- или многократно замещенный гидроксигруппой, галогеном, метилом или метоксигруппой фенил, пиридил или 1,2,3,4-тетрагидронафтил либо представляет собой группу
\ ж \ X .ОМе Ан,
\ Ν- ,С1 ХГ \ χ -ОН XX
.Ν^.ΟΜβ -Ν. -ОН ХГ
ф'». о ф О
Я4 и Я7, каждый независимо друг от друга, обозначает водород, галоген, метил, метоксигруппу или трифторметил,
Я5 и Я6, каждый независимо друг от друга, обозначает водород и галоген,
Я9 обозначает водород,
Я10 обозначает водород или метил, а также их изомеры и соли.
Предлагаемые в изобретении соединения препятствуют фосфорилированию, иными словами, с их помощью возможно селективное ингибирование определенных тирозинкиназ, при этом можно подавлять персистирующий ангиогенез. Тем самым можно предотвращать, например, рост и распространение опухолей.
Соединения общей формулы I по изобретению содержат также возможные таутомерные формы и включают Е- либо Ζ-изомеры или, при наличии хирального центра, также рацематы и энантиомеры.
Соединения формулы I, равно как и их физиологически приемлемые соли благодаря их ингибирующей активности по отношению к фосфорилированию УЕСЕ-рецептора могут применяться в качестве лекарственных средств. Этот механизм действия обеспечивает возможность применения предлагаемых соединений для лечения заболеваний, обусловленных персистирующим ангиогенезом.
Поскольку соединения формулы I идентифицированы как ингибиторы тирозинкиназы КЭЯ и ЕЬТ, они пригодны прежде всего для лечения таких заболеваний, которые обусловлены вызываемым УЕСЕ-фактором персистирующим ангиогенезом или повышением проницаемости сосудов.
Объектом настоящего изобретения является также применение предлагаемых соединений в качестве ингибиторов тирозинкиназ КОЯ и ЕЬТ.
Еще одним объектом настоящего изобретения являются в соответствии с этим лекарственные средства, для лечения опухолей.
Соединения по изобретению могут применяться либо как таковые, либо в составе соответствующей лекарственной композиции, пред назначенной для лечения опухолей, псориаза, артрита, в частности ревматоидного артрита, гемангиомы, ангиофибромы, глазных болезней, таких как диабетическая ретинопатия, неоваскулярная глаукома, заболеваний почек, таких как гломерулонефрит, диабетическая нефропатия, злокачественный нефросклероз, синдромы тромботической микроангиопатии, отторжение трансплантатов и гломерулопатия, фиброзных заболеваний, таких как цирроз печени, заболеваний, связанных с пролиферацией мезангиальных клеток, артериосклероза и повреждений нервной ткани.
Соединения по изобретению могут применяться также с целью ингибировать реокклюзию сосудов после баллонной дилатации, при протезировании сосудов или после применения механических устройств для сохранения просвета сосудов, таких как стенты.
При лечении поврежденной нервной ткани с помощью предлагаемых в изобретении соединений можно предотвратить быстрое рубцевание поврежденных мест, т.е. предотвратить образование рубцов до того момента, когда аксоны восстановят связь друг с другом. Тем самым удалось бы облегчить реконструкцию нервных связей.
Далее, с помощью соединений по изобретению можно подавить образование у пациентов асцита. Равным образом может подавляться и образование отеков, обусловленных УЕСЕфактором.
Лекарственные средства такого типа, содержащие их в своем составе композиции и их применение также являются объектом настоящего изобретения.
Изобретение относится далее к применению соединений общей формулы I для получения соответствующего лекарственного средства, предназначенного для лечения опухолей, псориаза, артрита, в частности ревматоидного артрита, геманангиомы, ангиофибромы, глазных болезней, таких как диабетическая ретинопатия, неоваскулярная глаукома, заболеваний почек, таких как гломерулонефрит, диабетическая нефропатия, злокачественный нефросклероз, синдромы тромботической микроангиопатии, отторжение трансплантатов и гломерулопатия, фиброзных заболеваний, таких как цирроз печени, заболеваний, связанных с пролиферацией мезангиальных клеток, артериосклероза, повреждений нервной ткани, для подавления реокклюзии сосудов после баллонной дилатации, при протезировании сосудов или после введения механических устройств для сохранения просвета сосудов, например, таких как стенты.
Для применения соединений формулы I в качестве лекарственных средств из них изготавливают соответствующие препаративные формы, которые наряду с активным веществом содержат пригодные для энтерального или парентерального введения фармацевтические, орга17 нические или неорганические инертные носители, например, такие как вода, желатин, гуммиарабик, молочный сахар, крахмал, стеарат магния, тальк, масла растительного происхождения, полиалкиленгликоли и т.п. Фармацевтические препараты могут изготавливаться в твердой форме, например в виде таблеток, драже, суппозиториев, капсул, либо в жидкой форме, например в виде растворов, суспензий или эмульсий. При необходимости они могут содержать, кроме того, вспомогательные вещества, такие как консерванты, стабилизаторы, смачиватели или эмульгаторы, соли для регулирования осмотического давления или буферы.
Для парентерального применения предназначаются прежде всего инъекционные растворы или суспензии, в частности водные растворы активных соединений в полигидроксиэтоксилированном касторовом масле.
В качестве носителей можно использовать поверхностно-активные вспомогательные вещества, такие как соли желчных кислот или фосфолипиды животного либо растительного происхождения, равно как и их смеси, а также липосомы либо их компоненты.
Для орального применения предназначаются прежде всего таблетки, драже или капсулы с тальком и/или углеводородными носителями либо связующими, как, например, лактоза, кукурузный или картофельный крахмал. Вводить препараты можно и в жидкой форме, например в виде микстуры, при необходимости с добавками подслащивающих веществ.
Дозировка активных веществ в каждом случае может варьироваться в зависимости от методики введения, возраста и веса пациента, вида и степени тяжести заболевания, для которого предназначена данная терапия, и других подобных факторов. Суточная доза составляет от 0,5 до 1000 мг, предпочтительно от 50 до 200 мг, при этом ее можно назначать для одноразового приема или же разделять на 2 и более приемов.
Описанные выше композиции и формы применения также являются объектом настоящего изобретения.
Предлагаемые в изобретении соединения получают по известным методам. Так, например, соединения формулы I можно получать следующим образом:
в которой К4-К7 имеют указанные выше значения, а Т обозначает Н или защитную группу и А обозначает галоген или ОК.13, где К13 обозначает атом водорода, С1-С4алкил либо С1С4ацил или образует с Т кольцо, сначала Νалкилируют, а затем СОА переводят в амид, после чего при необходимости отщепляют защитные группы, либо сначала переводят в амид, а затем Ν-алкилируют, или
б) соединение формулы III в которой К4-К7 имеют указанные выше значения, а Т обозначает Н или защитную группу, орто- металлируют и затем за счет улавливания электрофилом переводят в амид, после чего отщепляют защитную группу и аминогруппу алкилируют, или
в) соединение формулы IV в которой К4-К7 имеют указанные выше значения, а Т обозначает Н или защитную группу и В обозначает галоген или О-трифлат, Отозилат либо О-мезилат, переводят в амид, после чего отщепляют защитную группу и аминогруппу алкилируют.
Последовательность описанных операций во всех трех случаях можно варьировать.
Образование амида осуществляют по методам, известным из литературы. Так, например, при образовании амида можно исходить из соответствующего сложного эфира. Этот эфир согласно 1оигл. Огд. СЬет., стр. 8414 (1995) подвергают взаимодействию с триметилалюминием и соответствующим амином в растворителях, таких как толуол, при температурах в интервале от 0°С до температуры кипения растворителя. Этот метод можно применять и в случае незащищенных эфиров антраниловой кислоты. Если в молекуле содержатся две сложноэфирные группы, то обе переводят в один и тот же амид.
При использовании вместо сложного эфира нитрилов в аналогичных условиях получают амидины.
Для образования амидов наряду с вышеназванными могут использоваться также способы, известные из химии пептидов. Так, в частности, соответствующую кислоту можно подвергать в апротонных полярных растворителях, например диметилформамиде, через активированное производное кислоты, получаемое, например, реакцией с гидроксибензотриазолом и карбодиимидом, таким как диизопропилкарбодиимид, или же с реагентами-предшественниками, такими как ГАТУ (гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-ННИ.И-тетраметилурония) (СЬет. Сотт. 1994, стр. 201) либо БТУ (бензилтиоурацил), при температурах в интервале от 0°С до температуры кипения растворителя, предпочтительно при 80°С, взаимодействию с амином в случае НАТи, предпочтительно при комнатной температуре. Эту методику можно использовать и в случае незащищенных антраниловых кислот. Для образования амида можно применять также способ, осуществляемый через смешанный ангидрид кислоты, имидазолид или азид. Предварительная защита аминогруппы, например в качестве амида, не во всех случаях является обязательной, оказывая даже положитель ное воздействие на реакцию. Особым исходным материалом является ангидриды изатокислоты, при использовании которых одновременно защищают аминогруппу и активируют кислотную функцию.
Если амин переводить предварительно в соединение с БОК-защищенной группой, то в орто-положении его можно металлировать взаимодействием с металлоорганическими соединениями, например, такими как нбутиллитий и затем по реакции захвата с помощью изоцианатов или изотиоцианатов получать антраниламиды, соответственно антранилтиоамиды. Бром- или иодзаместитель в этом ортоположении за счет замещения галогена на металл облегчают орто-металлирование. В качестве растворителей в этих целях пригодны простые эфиры, такие как диэтиловый эфир либо тетрагидрофуран, или углеводороды, такие как гексан, а также их смеси. Целесообразным может оказаться и добавление комплексообразователей, таких как тетраметилэтилендиамин (ТМЭДА). Диапазон температур находится в интервале от -78°С до комнатной температуры. Расщепление БОК-амидов осуществляют путем обработки кислотами, такими как трифторуксусная кислота, без растворителей либо в растворителях, таких как метиленхлорид, при температурах в интервале от 0°С до температуры кипения растворителя, или водной соляной кислотой, предпочтительно 1н. соляной кислотой, в растворителях, таких как этанол или диоксан, при температурах в интервале от комнатной температуры до температуры кипения используемого растворителя.
Амидогруппу можно вводить также путем карбонилирования. При этом исходят из соответствующих соединений формулы IV (о-иод-, о-бром- или о-трифлилоксианилинов), которые подвергают взаимодействию с моноксидом углерода при нормальном или же повышенном давлении и с амином в присутствии катализаторов переходных металлов, например хлорида палладия (II) либо ацетата палладия (II) или палладийтетракистрифенилфосфина, в растворителях, таких как диметилформамид. Целесообразным может оказаться добавление лиганда, такого как трифенилфосфин, и добавление основания, такого как трибутиламин (см., например, 1оитп. Отд. СНст. (1974), стр. 3327; 1оитп. Огд. Сйет. (1996), стр. 7482; 8уп1й. Сотт. (1997), стр. 367; Те1г. Ье«. (1998), стр. 2835).
Если предусматривается ввести в молекулу различные амидогруппы, то необходимо, например вторую сложноэфирную группу вводить в молекулу после образования первой амидогруппы и затем ее амидировать либо при наличии молекулы, в которой одна группа представлена в виде сложного эфира, а другая в виде кислоты, последовательно амидируют обе группы с помощью различных методов.
Тиоамиды могут быть получены из антраниламидов взаимодействием с дифосфадитианами согласно Ви11. 8ое. Сйет. Ве1д. 87, стр. 229 (1978) либо взаимодействием с пентасульфидом фосфора в растворителях, таких как пиридин, или же без растворителей при температурах в интервале от 0 до 200°С.
Продукты, представляющие собой богатые электронами ароматические соединения, могут подвергаться также электрофильному ароматическому замещению. Замещение в этих случаях осуществляют в орто- либо пара-положении с получением в результате аминогруппы или одной из аминогрупп. Так, в частности, ацилирование можно проводить по реакции ФриделяКрафтса с использованием хлорангидридов кислоты в присутствии катализаторов указанной реакции Фриделя-Крафтса, например трихлорида алюминия, в растворителях, таких как нитрометан, сероуглерод, метиленхлорид или нитробензол, при температурах в интервале от 0°С до температуры кипения соответствующего растворителя, предпочтительно при комнатной температуре.
По известным из литературы методам, например, с помощью нитрующей кислоты, азотной кислоты в различной концентрации, без использования растворителей или с помощью нитратов металлов, например нитрата меди (II) либо нитрата железа (III), в полярных растворителях, таких как этанол или ледяная уксусная кислота, или же в ацетангидриде можно вводить одну либо несколько нитрогрупп.
Галогены вводят по известным из литературы методам, например взаимодействием с бромом, Ν-бром- либо Ν-иодсукцинимидом или с гидротрибромидом уротропина в полярных растворителях, таких как тетрагидрофуран, ацетонитрил, метиленхлорид, ледяная уксусная кислота или диметилформамид.
Восстановление нитрогруппы проводят в полярных растворителях при комнатной либо повышенной температуре. В качестве катализаторов восстановления пригодны металлы, такие как никель Ренея или катализаторы на основе благородных металлов, такие как палладий или платина или же гидроксид палладия, необязательно на носителях. Вместо водорода возможно также использование по известной технологии, например, формиата аммония, циклогексена или гидразина. В качестве восстановителей наряду с хлоридом олова (II) или хлоридом титана (III) можно применять также комплексные гидриды металлов, необязательно в присутствии солей тяжелых металлов. В качестве восстановителя приемлемо и железо. В этих случаях реакцию осуществляют в присутствии кислоты, например уксусной кислоты, либо хлорида аммония, необязательно с добавлением растворителя, такого как вода, метанол и т.п.. При большей продолжительности реакции в этом вариан те может произойти ацилирование аминогруппы.
Если предусматривается алкилирование аминогруппы, то этот процесс можно проводить по известным методам, например с помощью алкилгалогенидов, или согласно варианту Митцунобы (МйзипоЬи), в котором осуществляют взаимодействие со спиртом в присутствии, например, трифенилфосфина и эфира азодикарбоновой кислоты. В равной степени амин можно подвергать восстановительному алкилированию альдегидами или кетонами, работая при этом в присутствии восстановителя, такого как цианоборогидрид натрия, в соответствующем инертном растворителе, например этаноле, при температурах в интервале от 0°С до температуры кипения растворителя. Если исходить из первичной аминогруппы, то реакцию можно осуществлять при необходимости с последовательным использованием двух различных карбонильных соединений, получая в результате смешанные производные [литература: например, Уетатйо и др., ЗупШемх (1993), стр. 121; 8уШ11С515 (1991), стр. 447; Ка^адисЫ, 8уп1йе518 (1985), стр. 701; М1соу1с и др., БупШекй (1991), стр. 1043].
Целесообразным может оказаться образование сначала шиффова основания взаимодействием альдегида с амином в растворителях, таких как этанол или метанол, необязательно с добавлением вспомогательных веществ, таких как ледяная уксусная кислота, и лишь после этого добавлять восстановитель, например цианоборогидрид натрия.
Гидрирование алкеновых или алкиновых групп в молекуле осуществляют по обычной технологии, например с помощью каталитически инициированного водорода. В качестве катализаторов могут использоваться тяжелые металлы, такие как палладий либо платина, необязательно на носителе, или никель Ренея. В качестве растворителей приемлемы спирты, например этанол. Работают при температурах в интервале от 0°С до температуры кипения соответствующего растворителя и при давлении до 20 бар, предпочтительно, однако, при комнатной температуре и нормальном давлении. Благодаря применению катализаторов, например, таких как катализатор Линдлара, тройные связи можно частично гидрировать до двойных связей, при этом предпочтительно образуется Ζформа.
Ацилирование аминогруппы осуществляют по обычной технологии, например с помощью галогенангидрида кислоты либо ангидрида кислоты, необязательно в присутствии основания, такого как диметиламинопиридин, в растворителях, таких как метиленхлорид, тетрагидрофуран или пиридин, а в варианте по реакции Шоттена-Баумана в водном растворе при слабощелочном значении рН, или взаимодействием с ангидридом в ледяной уксусной кислоте.
Вводить галогены хлор, бром, иод или азидогруппу через аминогруппу можно и иным образом, например по реакции Зандмейера, подвергая образующиеся с помощью нитритов в качестве промежуточных продуктов соли диазония взаимодействию с хлоридом меди (I) либо бромидом меди (I) в присутствии соответствующей кислоты, такой как соляная кислота либо бромисто-водородная кислота, или с иодидом калия.
При использовании эфира органической азотистой кислоты галогены можно вводить, например, добавляя метилениодид или тетрабромметан в растворителе, таком как диметилформамид. Удаление аминогруппы можно проводить либо взаимодействием с эфиром органической азотистой кислоты в тетрагидрофуране, либо диазотированием и восстановительной вываркой соли диазония, например, с использованием фосфористой кислоты, необязательно с добавлением оксида меди (I).
Вводить фтор можно, например, по реакции Бальца-Шимана разложением тетрафторбората диазония или согласно 1оитп. Е1иот. Сйет. 76, (1996), стр. 59-62, диазотированием в присутствии НЕхпиридина и последующей вываркой, необязательно в присутствии источника ионов фторида, такого как фторид тетрабутиламмония.
Вводить азидогруппу предпочтительно после диазотирования взаимодействием с азидом натрия при комнатной температуре.
Отщепление простых эфиров осуществляют по методам, известным из литературы. При этом при наличии в молекуле нескольких групп возможно и селективное отщепление. В этих случаях эфир обрабатывают, например, трибромидом бора в растворителях, таких как дихлорметан, при температурах в интервале от -100°С до температуры кипения используемого растворителя, предпочтительно при -78°С. Другой возможностью отщепления эфира является обработка тиометилатом натрия в растворителях, таких как диметилформамид. Эту реакцию можно проводить при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, предпочтительно при 150°С.
Ν- или О-алкилирование амидов, таких как пирид-2-он, соответственно 2-гидроксипиридин, предпочтительно осуществляют по методам, известным из литературы. Так, в частности, с помощью оснований, таких как гидрид натрия или карбонат калия, в растворителях, таких как диметилформамид, и алкилированием алкилгалогенидами, такими как метилиодид, удается достичь эффективное Ν-алкилирование. Что касается О-алкилирования, то его можно осуществлять с помощью оснований, таких как карбонат серебра, в растворителях, таких как тетрагидрофуран или толуол, либо предпочтительно с использованием их смесей с алкилгалогенида ми, такими как метилиодид. Равным образом Оалкилирование можно проводить взаимодействием с тетрафторборатом триалкилоксония в инертных растворителях, таких как метиленхлорид. При взаимодействии с диазометаном или триметилсилилдиазометаном в растворителях, таких как метанол или толуол, предпочтительно в их смесях, при температурах, близких температуре кипения растворителей, предпочтительно, однако, при комнатной температуре, получают смеси Ν- и О-алкильных производных. Вышеуказанные методы обеспечивают возможность селективного алкилирования пиридона в отличие от амида бензойной кислоты.
Смеси изомеров по обычным методам, таким как кристаллизация, хроматография или образование солей, можно разделять на энантиомеры, соответственно на Ε/Ζ-изомеры.
Соли получают по обычной технологии, а именно: к раствору соединения формулы I примешивают эквивалентное количество либо избыток основания или кислоты, необязательно в растворенном виде, и выпавший осадок отделяют или же раствор перерабатывают обычным образом.
Если в описании отсутствуют пояснения касательно получения исходных соединений, то подразумевается, что они известны либо могут быть получены аналогично известным соединениям или же по описанным в данной заявке способам.
Объектом настоящего изобретения являются также производные изатокислоты общей формулы V
V в которой В3-В7, X, Υ и V имеют значения, указанные в общей формуле I, и в которой А обозначает группу -ΝΚ2- или кислород, а Ζ и В1 вместе образуют связанную с Х=С=О-группу, а также их изомеры и соли, в качестве ценных промежуточных продуктов для получения предлагаемых соединений общей формулы I.
Особенно ценными являются такие промежуточные продукты общей формулы V, в которой
А и V обозначают кислород,
Ζ и В1 вместе образуют связанную с Х=С=О-группу,
Х обозначает группу -ΝΒ9-, Υ обозначает группу -СН2-,
В3 обозначает пиридил или замещенный гидроксигруппой, бромом, метилом либо метоксигруппой фенил или 1,2,3,4-тетрагидронафтил,
В5 и В6 обозначают водород, хлор, метил, метоксигруппу или трифторметил,
В4 и В7 обозначают водород, В9 обозначает водород, а также их изомеры и соли.
Указанные промежуточные продукты сами частично являются активными и могут тем самым также применяться для получения соответствующего лекарственного средства, предназначенного для лечения опухолей, псориаза, артрита, в частности ревматоидного артрита, гемангиомы, ангиофибромы, глазных болезней, таких как диабетическая ретинопатия, неоваскулярная глаукома, заболеваний почек, таких как гломерулонефрит, диабетическая нефропатия, злокачественный нефросклероз, синдромы тромботической микроангиопатии, отторжение трансплантатов и гломерулопатия, фиброзных заболеваний, таких как цирроз печени, заболеваний, связанных с пролиферацией мезангиальных клеток, артериосклероза, повреждений нервной ткани, для подавления реокклюзии сосудов после баллонной дилатации, при протезировании сосудов или после введения механических устройств для сохранения просвета сосудов, например, таких как стенты.
Ниже получение предлагаемых соединений более подробно поясняется на примерах, которые никоим образом не ограничивают объем изобретения.
Пример 1. Получение метилового эфира Ν(4-пиридилметил)антраниловой кислоты.
В атмосфере азота к смеси из 7,5 г метилового эфира антраниловой кислоты и 8,6 г пиридин-4-карбальдегида в 300 мл метанола примешивают 3 мл уксусной кислоты и в течение 12 ч перемешивают при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси примешивают 5,7 г цианоборогидрида натрия (85%-ного) и продолжают перемешивание еще в течение 3 ч при комнатной температуре. По истечении этого промежутка времени повторно добавляют 1,14 г цианоборогидрида натрия (85%-ного) и продолжают перемешивание в течение последующих 12 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрируют, остаток растворяют в уксусном эфире и промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия. Высушенную органическую фазу упаривают и остаток очищают посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием гексана/уксусного эфира в соотношении 1:1. В результате, получают 10,2 г указанного в заголовке соединения с 1пл 85,6°С.
Пример 2. Получение амида N-(3фенилпроп-1-ил)-Ы2-(4-пиридилметил)антраниловой кислоты.
242 мг метилового эфира N-(4пиридилметил)антраниловой кислоты предварительно помещают в 3,5 мл толуола, смешивают с 202 мг 3-фенилпропиламина и при 0°С равномерно примешивают 0,75 мл 2-молярного раствора триметилалюминия в толуоле. Далее реакционную смесь нагревают сначала в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем в течение 1 ч - с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь сливают на насыщенный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагируют уксусным эфиром. Органическую фазу промывают, сушат, фильтруют и концентрируют под вакуумом. В завершение остаток перекристаллизовывают из уксусного эфира, получая в результате 265 мг указанного в заголовке соединения с 1пл 117,4°С. Аналогично примеру 2 получают также следующие соединения:
В2Д9=Н
Пример К1 гпл, °С
2.1 —С1 ' 133.4
2.2 -СО 152,8
2.3 107,7
2.4 —а масло
2.5 123-124
2.6 88,1
2.7 114,5
2.8 ЬУ —(СН,), 170,5
2.9 хсс 65,5
2.10 масло
2.11 /СН2 . 119
2.12 156,2
2.13 рО 121,7
2.14 масло
2.15 —сн;сн3)—РР—οι 166,4
2.16 —сн^-сщсн,)—РР~а масло
2.17 —СЩСН^-СН^-Рр—С1 132,9
2.18 —СН^СЖСНз)—рр масло
2.19 -С(СНз)г-рр 133,8
2.20 рст масло
2.21 --αζ масло
2.22 масло
2.23 ΌΟ масло
2,24 рО масло
2.25 лСО масло
2.26 ро 129,7
2.27 182,4
2.28 105-106
2.29 94-95
2.30 масло
2.31 ρο 152,3
2.32 лУ 173-175
2.33 190-192
К2=-СНз
К9=Н
Пример к‘ Ат’С
2.57 -«4)Γθ масло
А»
К2, К9=Н
К9
Пример 3. Получение Ы-(4-хлорбензил)М2-(4-метоксибензил)антраниламида.
425 мг ангидрида Ы-(4-метоксибензил) изатокислоты растворяют в 20 мл тетрагидрофурана с чистотой для анализа, смешивают с 234 мг 4-хлорбензиламина и в течение 4 ч нагревают с обратным холодильником. Затем реакционную смесь концентрируют под вакуумом, растворяют в уксусном эфире, промывают, сушат, фильтруют и повторно концентрируют под вакуумом. В завершение остаток перекристаллизовывают из этилового спирта, получая в результате указанное в заголовке соединение с 1пл 130,5°С.
Аналогичным путем получают следующие соединения:
В2, В9=Н
Пример К3 К1 1п.т °С
3.1 —СНГ^~^—оме --СНд——ОМе 100,7
3.2 --СНг—ОМе —(СНг)г—(2^—С1 110.5
Пример 4. Получение Ы-[2-(4-хлорфенил) этил]-Ы2-(4-гидроксибензил)антраниламида.
мг М-[2-(4-хлорфенил)этил]-Ы2-(4-метоксибензил)антраниламида растворяют в атмосфере азота в 2 мл абсолютного диметилформамида и смешивают с 76 мг тиометилата натрия. Затем реакционную смесь в течение 1,5 ч нагревают с обратным холодильником. После охлаждения примешивают 30 мл воды и затем экстрагируют уксусным эфиром. Органическую фазу промывают, сушат, фильтруют и концентрируют досуха под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием гексана/уксусного эфира (в соотношении 7:3) в качестве элюентов. В результате, получают 23 мг указанного в заголовке соединения с 1,,,, 103105°С.
Пример 5. Получение амида 2-[[(2-хлорпиридин-4-ил)метил]амино]-Ы-(изохинолин-3ил)бензойной кислоты.
300 мг амида 2-[амино]-Ы-(изохинолин-3ил)бензойной кислоты смешивают в 6 мл метанола с 0,06 мл ледяной уксусной кислоты и 523 мг 39%-ного раствора 2-хлор-4-пиридинкарбальдегида в метиленхлориде и уксусном эфире и в течение 20 ч перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона. Затем добавляют 96 мг цианоборогидрида натрия и в течение 6 ч продолжают перемешивание при комнатной температуре. После концентрирования под вакуумом остаток растворяют в 30 мл разбавленного раствора гидрокарбоната натрия в воде и экстрагируют уксусным эфиром. Уксусно-эфирную фазу промывают водой, сушат, фильтруют и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюента уксусный эфир. После объединения и концентрирования соответствующих фракций получают 56 мг амида 2-[[(2-хлорпиридин-4ил)метил]амино]-Ы-(изохинолин-3-ил)бензойной кислоты.
Аналогичным путем получают также следующие соединения:
Пример К! к3 κ6 κ5 ’ил· Ο(~·
5.1 ά он Η Η масло
5.2 Ν он Η Η 238,3
5.3 'а Ρ Η масло
5.4 Η Ρ масло
5.5 $ ίχ С1 Η масло
5.6 А ό Η Η 171,8
5.7 А? ά» Η Η масло
5.8 -€О Ρ Η масло
5.9 ά. Η Η масло
5.10 де ά Η Ρ масло
5.11 у ά. Η 11 масло
Ы-(изохинолин-3-ил)бензойной кислоты.
мг амида 2-[[(1,2-дигидро-2-оксопиридин-4-ил)метил]амино]-Ы-(изохинолин-3-ил) бензойной кислоты в 20 мл диметилформамида смешивают в атмосфере аргона с 10 мг гидрида натрия (80%-ного) и нагревают в течение 30 мин до 60°С. Затем по каплям добавляют 0,015 мл метилиодида в 0,5 мл диметилформамида и в течение 1 ч нагревают до 60°С. После охлаждения смесь сливают в раствор гидрокарбоната натрия и экстрагируют уксусным эфиром. Уксусно-эфирную фазу промывают, сушат и концентрируют и остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюентов метиленхлорид/этанол в соотношении 97:3. В результате, получают 30 мг амида 2-[[(1,2дигидро-1-метил-2-оксопиридин-4-ил)метил] амино]-Ы-(изохинолин-3-ил)бензойной кислоты.
Аналогичным путем получают также сле дующие соединения:
Пример К1 к3 К6 κ5 Τη.τ °С
6.1 ψ. Η Η масло
6.2 V Η Η масло
6.3 05 1 V г Η масло
6.4 ψ. Η Ρ масло
6.5 С1 Η масло
6.6 х)3 Η Η масло
6.7 хо А Η Η масло
Пример 7. Получение амида 2-[[(2-метоксипиридин-4-ил)метил]амино]-Ы-(изохинолин3-ил)бензойной кислоты и амида 2-[[(1,2-дигидро-1-метил-2-оксопиридин-4-ил)метил]амино]-Ы-(изохинолин-3-ил)бензойной кислоты.
130 мг амида 2-[[(1,2-дигидро-2-оксопиридин-4-ил)метил]амино]-Ы-(изохинолин-3-ил) бензойной кислоты предварительно помещают в 4 мл смеси из толуола и метанола в соотношении 1:3,5, затем примешивают 0,2 мл 2молярного раствора триметилсилилдиазометана в гексане и в течение 8 ч перемешивают при комнатной температуре. После повторного добавления 0,2 мл раствора триметилсилилдиазометана и перемешивания в течение 1 ч смесь концентрируют досуха и хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюентов метиленхлорид/этанол в соотношении 97:3. В результате, получают 20 мг амида амида 2-[[(2метоксипиридин-4-ил)метил]амино]-Ы-(изохинолин-3-ил)бензойной кислоты и 10 мг амида 2[[(1,2-дигидро-1-метил-2-оксопиридин-4-ил) метил]амино]-Ы-(изохинолин-3-ил)бензойной кислоты.
Аналогичным путем получают также следующие соединения:
Пример к1 к3 к6 в5 1П1. °С
7.1 ό'οΜ. н н масло
7.2 ОМе н II масло
7.3 9О„. Р н масло
7.4 аТ АХ н Р масло
7.5 а? АХ. С1 II масло
7.6 Χύ н н масло
7.7 ххэ н н масло
Пример 8. Получение амида Ы-(индазол-5ил)-Н2-(4-пиридилметил)антраниловой кислоты.
228 мг Ы-(4-пиридилметил)антраниловой кислоты предварительно помещают в 10 мл диметилформамида в атмосфере аргона и исключая доступ влаги. После этого добавляют 266 мг 5-аминоиндазола, 0,27 мл метилморфолина и 456 мг гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол1-ил)-Н.НИ.И-тетраметилурония (ГАТУ). Затем смесь в течение 4 ч перемешивают при комнатной температуре. Далее примешивают разбавленный раствор гидрокарбоната натрия и трижды экстрагируют уксусным эфиром. Объе33 диненные органические фазы промывают водой, сушат, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюента уксусный эфир. В результате размешивания с ацетоном получают 245 мг указанного в заголовке соединения с 1пл 209,8°С.
Аналогичным путем получают также сле дующие соединения:
На приведенных далее примерах, которые не ограничивают объем изобретения, подробнее поясняется получение предлагаемых промежуточных продуктов.
Пример 9. Получение ангидрида N-(4метоксибензил)изатокислоты в качестве промежуточного продукта для получения соответствующих конечных продуктов по изобретению.
В атмосфере азота раствор из 5 г ангидрида изатокислоты и 100 мл Ν,Νдиметилацетамида охлаждают в ледяной бане и порциями смешивают с 1,35 г гидрида натрия (приблизительно 60%-ного в масле). Затем реакционную смесь в течение 30 мин перемешивают при комнатной температуре и продолжают перемешивание еще в течение 30 мин при температуре бани 60°С. После охлаждения до комнатной температуры по каплям добавляют при перемешивании 5 мл 4-метоксибензальдегида и в течение ночи перемешивают при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрируют под вакуумом и сливают на 100 мл льда/воды. Выпавший осадок отделяют, растворяют в 50 мл метиленхлорида, промывают, сушат, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают из спирта, получая в результате 3,4 г указанного в заголовке соединения с 1пл 143°С.
Аналогичным путем получают также сле дующие соединения:
Пример к3 1пл. °с
9.1 масло
9.2 —ΟΗ,-^^—ΟΗ, масло
Пример 10. Получение Д-(4-пиридилметил)антраниловой кислоты в качестве промежуточного продукта для получения соответствующих конечных продуктов по изобретению.
г метилового эфира №(4-пиридилметил)антраниловой кислоты растворяют в 15 мл метанола, примешивают 16 мл 1н. едкого натра и в течение 1 ч нагревают с обратным холодильником.
После охлаждения метанол отгоняют под вакуумом и остаток смешивают с 20 мл воды и 20 мл 1н. раствора лимонной кислоты. Выпавшие кристаллы отфильтровывают с помощью вакуум-фильтра, промывают водой и сушат. В результате получают 1,7 г указанного в заголовке соединения с 1пл 208,0°С.
Пример 11. Получение амида Д-(индазол5-ил)-5-хлорантраниловой кислоты в качестве промежуточного продукта для получения соответствующих конечных продуктов по изобретению.
171 мг 7-хлорантраниловой кислоты в атмосфере аргона и исключая доступ влаги предварительно помещают в 10 мл диметилформамида, затем последовательно примешивают 253 мг Ν-метилморфолина, 266 мг 5-аминоиндазола и 456 мг гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Х,Х,Х',Х'-тетраметилурония (ГАТУ) и в течение 4 ч перемешивают при комнатной температуре. После выдержки в течение ночи примешивают 50 мл воды и экстрагируют 30 мл уксусного эфира. Органическую фазу промывают водой, сушат, фильтруют и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюента уксусный эфир. В результате, получают 266 мг амида Х-(индазол5-ил)-5-хлорантраниловой кислоты.
На приведенных ниже примерах, которые никоим образом не ограничивают объем изобретения, более подробно поясняются биологическое действие предлагаемых соединений и их применение.
В опытах использовали следующие растворы:
Исходные растворы исходный раствор А: 3 мМ АТФ в воде, рН 7,0 (-70°С) исходный раствор Б: д-33Р-АТФ 1 мКи/100 мкл исходный раствор В: поли(О1и4Туг) 10мг/мл в воде
Раствор для разведений растворитель субстратов: 10 мМ ДТТ (дитиотреитол), 10 мМ хлорид марганца, 100 мМ хлорид магния раствор фермента: 120 мМ трис/НС1, рН 7,5, 10 мкМ оксид натрия-ванадия
Пример 1 по применению. Подавление активности киназ КОК и ГЬТ-1 в присутствии соединений по изобретению.
На ромбовидный микротитрационный планшет (без связывания протеина) помещают 10 мкл смеси субстратов (10 мкл содержащего АТФ исходного раствора А + 25 мкКи д-33РАТФ (приблизительно 2,5 мкл исходного раствора Б) + 30 мкл содержащего поли(О1и4Туг) исходного раствора В + 1,21 мл растворителя субстратов), 10 мкл ингибирующего раствора (субстанции в соответствующих разведениях, в качестве контроля - 3% ДМСО в растворителе субстратов) и 10 мкл раствора фермента (11,25 мкг исходного раствора фермента (КОК- или ЕЬТ-1-киназа) разбавляют при 4°С в 1,25 мл раствора фермента). После тщательного перемешивания инкубируют в течение 10 мин при комнатной температуре. Затем добавляют 10 мкл раствора, прекращающего реакцию (250 мМ ЭДТК, рН 7,0), перемешивают и 10 мкл раствора переносят на фосфоцеллюлозный фильтр типа Р 81. После этого несколько раз промывают в 0,1М фосфорной кислоте. Фильтровальную бумагу сушат, покрывают слоем Ме1111ех и из меряют радиоактивность с помощью микросчетчика β-излучения.
Значения 1С50 определяют на основании концентрации ингибитора, которая требуется для подавления внедрения фосфата на 50% от его внедрения в неингибированном состоянии за вычетом фонового значения (обусловленного реакцией, прекращенной введением ЭТДК).
Результаты ингибирования киназы (значение 1С50 в мкМ) представлены в нижеследующей таблице.
Пример № УЕОГК I (ГЬТ) УЕОГК II (КОК)
2.0 0,05 0,05
2.1 0,01 0,3
2.2 0,1 0,5
2.3 0,02 0,02
2.4 0,02 0,1
2.5 1 10
2.6 0,2 2
2.8 0,5 0,1
2.9 5 1
2.10 3 10
2.11 0,02 0,2
2.12 0,7 3
2.13 0,7 3
2.14 0,5 0,3
2.15 1,0 КН
2.16 0,1 0,2
2.17 0,4 0,5
2.18 0,3 0,5
2.19 >10 >10
2.20 4 КН
2.21 2 0,3
2.23 0,02 0,67
2.24 0,5 >1
2.25 0,3 0,2
2.26 0,2 0,2
2.27 0,02 0,02
2.28 1 2
2.29 2 3
2.30 0,005 0,02
2.31 0,1 0,27
2.32 0,02 0,02
2.33 1 2
2.34 2 0,1
2.35 0,098 0,02
2.36 0,05 0,2
2.37 0,2
2.38 7 0,2
2.39 0,05 0,03
2.40 0,5
2.41 1 0,3
2.42 0,5 0,1
2.43 0,02 0,05
2.44 0,3 0,2
2.45 0,1 1
2.46 0,04 0,05
2.47 0,02 1
2.48 0,1 0,5
2.49 0,08 0,05
2.50 КН КН
2.51
2.52 0,05
2.53 0,02 0,02
2.54 0,02 0,005
2.55 0,3 0,2
2.56 0,04 0,02
2.57 КН КН
2.58 0,5 5
2.59 50 КН
2.60 0,5 0,7
2.61 10 10
2.63 0,0003
2.64 0,04 0,04
2.65 0,0002
2.74 1 КН
2.75 0,3 5
3.0 КН 3,0
3.2 2,0 2,0
4.0 0,5 0,2
8.0 0,04 0,04
8.2 0,2 0,2
8.3 0,05 0,04
8.8 0,05 0,02
8.9 0,5 0,5
8.10 0,02 0,02
8.11 0,2 1
8.12 0,2 0,1
8.13 0,5 0,5
8.14 0,5 0,2
8.15 0,2 0,2
8.16 0,2 0,3
8.17 0,05
8.18 0,05
Примечание: КН означает, что подавление отсутствует.

Claims (8)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединения общей формулы I
    Н’
    I в которой
    А обозначает группу -ΝΚ2-, обозначает кислород,
    Ζ обозначает группу
    Ϊ· Г т· 1 т 1 η 1 о
    или А, Ζ и К1 вместе образуют группу т, η и о обозначают 0-3,
    Ка, Кь, Кс, Ка, Ке, Кр, каждый независимо друг от друга, обозначает водород, метил,
    Х обозначает группу -ИК9-,
    Υ обозначает группу -СН2,
    К1 обозначает фенил, пиридил, 5-хлор-2,3дигидроинденил, 2,3-дигидроинденил, тиенил, 6-фтор-1Н-индол-3-ил, нафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, бензо-1,2,5-оксадиазол, 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил или одноили многократно замещенные галогеном, С1С6алкилом, С1-С4алкокси-, гидрокси-, трифторметилом фенил или пиридил, или представляет собой группу нафтил не раположены непосредственно у группы -ΝΚ2-, указанной как значение А,
    К2 обозначает водород или метил,
    К3 обозначает необязательно одно- или многократно замещенные галогеном, С1С6алкилом, С1-С6алкокси- либо гидроксигруппой фенил, пиридил либо пиримидинил или представляет собой группу
    В4, В5, В6 и В7, каждый независимо друг от друга, обозначает водород, галоген или незамещенные либо необязательно одно- или многократно замещенные галогеном С1-С6алкоксигруппу, С1-С6алкил, С1-С6карбоксиалкил, или
    В5 и В6 вместе образуют группу
    В8, В9 и В10, каждый независимо друг от друга, обозначает водород или С1-С6алкил, а также их изомеры и соли, при этом если В2 представляет собой водород, В9 представляет собой водород, Υ представляет собой группу -СН2- и В1 представляет собой пиридил, или если В1 представляет собой фенил либо замещенный метилом, хлором или бромом фенил и Ζ представляет собой метил или этил, то В3 не может обозначать пиридил, фенил либо замещенный метилом, хлором или бромом фенил.
  2. 2. Соединения общей формулы I по п.1, в которой А обозначает группу -ΝΚ2-,
    V обозначает кислород,
    Ζ обозначает группу или А, Ζ и В1 вместе образуют группу т, η и о обозначают 0-3,
    Ва, Вь, Вс, В4, Ве, Вг, каждый независимо друг от друга, обозначает водород, метил,
    Х обозначает группу -ИВ9-,
    Υ обозначает группу -СН2-,
    В1 обозначает фенил, пиридил, 5-хлор-2,3дигидроинденил, 2,3-дигидроинденил, тиенил, 6-фтор-1Н-индол-3-ил, нафтил, 1,2,3,4тетрагидронафтил, бензо-1,2,5-оксадиазол или 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил или одно- либо многократно замещенные С1С4алкилом, С1-С4алкокси-, гидроксигруппой, галогеном, трифторметилом, фенил или пиридил, либо представляет собой группу
    х τχ· рЭ X х ро X ро X. До -хо X X X -хо X 40 X 40 чхх. са X ~о-о X χ^ рО X (X- X™
    при этом фенил, замещенный фенил или нафтил не расположены непосредственно у группы -ИВ2-, указанной как значение А,
    В2 обозначает водород или метил,
    В3 обозначает пиридил или одно- или многократно замещенные гидроксигруппой, галогеном, метилом или метоксигруппой фенил или пиридил, или представляет собой группу
    В5 и В6, каждый независимо друг от друга, обозначает водород, галоген, метил, метоксигруппу или трифторметил,
    В4 и В7, каждый независимо друг от друга, обозначает водород или галоген,
    В9 обозначает водород,
    В10 обозначает водород или метил, а также их изомеры и соли, при этом если В2 представляет собой водород, В1 означает фенил, и если В1 представляет собой фенил либо однозамещенный метилом, хлором или бромом фенил и Ζ представляет собой метил или этил, то В3 не может обозначать пиридил, фенил либо однозамещенный метилом, хлором или бромом фенил.
  3. 3. Применение соединений общей формулы I по п.1 или 2 для получения фармацевтического препарата, обладающего ингибирующим действием в отношении тирозинкиназ ΚΌΚ. и ЕЬТ.
  4. 4. Фармацевтический препарат, содержащий в своем составе по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1 или 2.
  5. 5. Фармацевтический препарат по п.4 для ингибирования тирозинкиназ ΚΌΚ и ЕЬТ.
  6. 6. Соединения по любому из пп.1 или 2 и фармацевтические препараты по пп.4 и 5, используемые совместно с вспомогательными ве ществами и носителями для получения соответствующих композиций.
  7. 7. Применение соединений формулы I по любому из пп.1 или 2 в качестве ингибиторов тирозинкиназ ΚΌΚ и ЕЬТ.
  8. 8. Применение соединений общей формулы I по любому из пп.1 или 2 в форме фармацевтического препарата для энтерального, парентерального и орального введения.
EA200100524A 1998-11-10 1999-11-09 Амиды антраниловой кислоты и их применение в качестве лекарственных средств EA004701B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9824579.8A GB9824579D0 (en) 1998-11-10 1998-11-10 Organic compounds
DE1999110396 DE19910396C2 (de) 1999-03-03 1999-03-03 Anthranilsäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP1999/008478 WO2000027819A2 (de) 1998-11-10 1999-11-09 Anthranilsäureamide und deren verwendung als arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200100524A1 EA200100524A1 (ru) 2002-02-28
EA004701B1 true EA004701B1 (ru) 2004-06-24

Family

ID=26052266

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100524A EA004701B1 (ru) 1998-11-10 1999-11-09 Амиды антраниловой кислоты и их применение в качестве лекарственных средств

Country Status (23)

Country Link
US (1) US7122547B1 (ru)
EP (1) EP1129074A2 (ru)
JP (1) JP2002529452A (ru)
KR (2) KR100855396B1 (ru)
CN (1) CN1151133C (ru)
AU (1) AU771180B2 (ru)
BG (1) BG65371B1 (ru)
BR (1) BR9915553A (ru)
CA (1) CA2350208A1 (ru)
CZ (1) CZ20011631A3 (ru)
EA (1) EA004701B1 (ru)
EE (1) EE200100258A (ru)
HK (1) HK1041882A1 (ru)
HR (1) HRP20010402A2 (ru)
HU (1) HUP0104425A3 (ru)
NO (1) NO320647B1 (ru)
NZ (1) NZ511413A (ru)
PL (1) PL348349A1 (ru)
SK (1) SK6072001A3 (ru)
TR (1) TR200101307T2 (ru)
UA (1) UA71587C2 (ru)
WO (1) WO2000027819A2 (ru)
YU (1) YU31801A (ru)

Families Citing this family (153)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6635657B1 (en) * 1998-12-23 2003-10-21 Eli Lilly And Company Aromatic amides
DE10023484A1 (de) * 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Anthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023485A1 (de) * 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Anthranylalkyl- und -cycloalkylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023486C1 (de) * 2000-05-09 2002-03-14 Schering Ag Ortho substituierte Anthranilsäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
MXPA02012596A (es) * 2000-06-21 2003-04-10 Hoffmann La Roche Derivados de benzotiazol.
HUP0400708A3 (en) 2000-12-07 2007-10-29 Cv Therapeutics Substituted 1,3,5-triazine and pyrimidine derivatives, their use and pharmaceutical compositions containing them
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US20030134836A1 (en) 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US20020147198A1 (en) * 2001-01-12 2002-10-10 Guoqing Chen Substituted arylamine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) * 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
EP2269603B1 (en) 2001-02-19 2015-05-20 Novartis AG Treatment of breast tumors with a rapamycin derivative in combination with exemestane
US6864255B2 (en) 2001-04-11 2005-03-08 Amgen Inc. Substituted triazinyl amide derivatives and methods of use
JP4343681B2 (ja) * 2001-05-08 2009-10-14 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト シアノアントラニルアミド誘導体およびそれらの薬剤としての使用
DE10123573B4 (de) * 2001-05-08 2005-06-02 Schering Ag N-Oxidanthranylamid-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
US7459470B2 (en) 2001-05-08 2008-12-02 Schering Ag N-oxide anthranylamide derivatives and their use as medicaments
DE50213703D1 (de) * 2001-05-08 2009-09-03 Bayer Schering Pharma Ag Selektive anthranylamidpyridinamide als vegfr-2 und vegfr-3 inhibitoren
DE10123587B4 (de) * 2001-05-08 2005-04-07 Schering Ag Cyanoanthranylamid-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
PL392652A1 (pl) 2001-05-16 2010-12-06 Novartis Ag Kombinacja zawierająca N-{5-[4-(4-metylo-piperazyno-metylo)-benzoiloamido]-2-metylofenylo}-4-(3-pirydylo)-2-pirymidyno-aminę oraz środek chemoterapeutyczny, jej zastosowanie, kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca oraz zestaw zawierający taką kombinację
US7199147B2 (en) 2001-06-12 2007-04-03 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Rho kinase inhibitors
TWI315982B (en) 2001-07-19 2009-10-21 Novartis Ag Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof
CA2458533C (en) 2001-10-09 2011-01-04 Tularik Inc. Imidazole derivates as anti-inflammatory agents
GB0126902D0 (en) * 2001-11-08 2002-01-02 Novartis Ag Organic compounds
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
CN1652757B (zh) 2002-05-16 2012-02-08 诺瓦提斯公司 Edg受体结合剂在癌症中的应用
US7307088B2 (en) 2002-07-09 2007-12-11 Amgen Inc. Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
US7094789B2 (en) 2002-07-22 2006-08-22 Asahi Kasei Pharma Corporation 5-substituted isoquinoline derivatives
US7615565B2 (en) * 2002-07-31 2009-11-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines
DE10235690A1 (de) * 2002-07-31 2004-02-19 Schering Ag VEGFR-2 und VEGFR-3 inhibitorische Anthranylamidpyridinamide
US7338956B2 (en) 2002-08-07 2008-03-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
EP1388341A1 (en) * 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
AU2003297629A1 (en) 2002-12-04 2004-06-23 Ore Pharmaceuticals Inc. Modulators of melanocortin receptor
TWI299664B (en) 2003-01-06 2008-08-11 Osi Pharm Inc (2-carboxamido)(3-amino)thiophene compounds
US7696225B2 (en) 2003-01-06 2010-04-13 Osi Pharmaceuticals, Inc. (2-carboxamido)(3-Amino) thiophene compounds
US7087761B2 (en) 2003-01-07 2006-08-08 Hoffmann-La Roche Inc. Cyclization process for substituted benzothiazole derivatives
AU2004209456A1 (en) * 2003-02-03 2004-08-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline-derived amide modulators of vanilloid VR1 receptor
US7531558B2 (en) 2003-02-14 2009-05-12 Glaxo Group Limited Carboxamide derivatives
TWI422583B (zh) 2003-03-07 2014-01-11 參天製藥股份有限公司 具有以４-吡啶烷硫基為取代基之新穎化合物
PE20050158A1 (es) 2003-05-19 2005-05-12 Irm Llc Compuestos inmunosupresores y composiciones
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
EP1628661A2 (en) * 2003-06-05 2006-03-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of vr1 receptor
US7202260B2 (en) 2003-06-13 2007-04-10 Schering Ag VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridones
DE10327719A1 (de) * 2003-06-13 2005-01-20 Schering Ag VEGFR-2 und VEGFR-3 Inhibitorische Anthranylamidpyridone
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
ATE538787T1 (de) 2003-07-11 2012-01-15 Merck Patent Gmbh Benzimidazol-derivative als raf-kinase-hemmer
GB0326601D0 (en) * 2003-11-14 2003-12-17 Novartis Ag Organic compounds
UA89035C2 (ru) 2003-12-03 2009-12-25 Лео Фарма А/С Эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение
WO2005085201A1 (ja) 2004-02-17 2005-09-15 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 置換又は無置換アミノ基を導入した４－ピリジルアルキルチオ基を有する新規環式化合物
DE102004009238A1 (de) * 2004-02-26 2005-09-08 Merck Patent Gmbh Arylamid-Derivate
EP1568368A1 (en) * 2004-02-26 2005-08-31 Schering Aktiengesellschaft Pharmaceutical combination comprising a CDK inhibitor and a VEGF receptor inhibitor
WO2005085188A2 (en) * 2004-03-02 2005-09-15 Compass Pharmaceuticals Llc Compounds and methods for anti-tumor therapy
DE102004011720B4 (de) * 2004-03-10 2008-04-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Radiohalogenierte Benzamidderivate und deren Verwendung in der Tumordiagnostik und Tumortherapie
US7427390B2 (en) * 2004-03-10 2008-09-23 Schering Ag Radiohalogenated benzamide derivatives and their use in tumor diagnosis and tumor therapy
JP4668265B2 (ja) 2004-05-24 2011-04-13 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
DE102004039876A1 (de) * 2004-06-23 2006-01-26 Lanxess Deutschland Gmbh Herstellung von fluorierten 1,3-Benzodioxanen
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
SI1809622T1 (sl) 2004-09-22 2010-11-30 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitorji interakcije med MDM in P
EP1657241A1 (en) 2004-11-03 2006-05-17 Schering Aktiengesellschaft Novel anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
EP1655295A1 (en) * 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
US7906533B2 (en) * 2004-11-03 2011-03-15 Bayer Schering Pharma Ag Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
EP1655297A1 (en) * 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
ATE400557T1 (de) 2004-11-05 2008-07-15 Hoffmann La Roche Verfahren zur herstellung von isonikotinsäurederivaten
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
EP1833482A4 (en) 2005-01-03 2011-02-16 Myriad Genetics Inc COMPOUNDS AND ITS THERAPEUTIC USE
ES2351613T3 (es) 2005-03-03 2011-02-08 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Nuevo compuesto cíclico que tiene un grupo quinolilalquiltio.
MX2007011483A (es) 2005-03-23 2007-10-12 Hoffmann La Roche Derivados de acetilenil-pirazolo-pirimidina como antagonistas de glutamato metabotropico 2.
EP1864977B1 (en) 2005-03-31 2015-07-29 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Novel cyclic compound having pyrimidinylalkylthio group
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
EP1996550A2 (en) 2005-09-27 2008-12-03 Novartis AG Carboxyamine compounds and their use in the treatment of hdac dependent diseases
CA2623721C (en) 2005-09-27 2014-05-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Oxadiazolyl pyrazolo-pyrimidines as mglur2 antagonists
US8247556B2 (en) * 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
NO20220050A1 (no) 2005-11-21 2008-08-12 Novartis Ag Neuroendokrin tumorbehandling
US8106190B2 (en) * 2005-11-30 2012-01-31 Astellas Pharma Inc. 2-aminobenzamide derivatives
JP5162574B2 (ja) 2006-03-22 2013-03-13 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｍｄｍ２及びｐ５３間の相互作用のインヒビターとしての環式アルキルアミン誘導体
CA2644643C (en) 2006-03-22 2015-05-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of the interaction between mdm2 and p53
EP2591775A1 (en) 2006-04-05 2013-05-15 Novartis AG Combinations comprising mtor inhibitors for treating cancer
BRPI0711385A2 (pt) 2006-05-09 2011-11-08 Novartis Ag combinação compreendendo um quelante de ferro e um agente anti-neoplástico e seu uso
GB0612721D0 (en) 2006-06-27 2006-08-09 Novartis Ag Organic compounds
ATE502943T1 (de) 2006-09-29 2011-04-15 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine als pi3k-lipidkinasehemmer
WO2008077809A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the manufacture of 7-oxa-bicyclo derivatives
WO2008093677A1 (ja) 2007-01-29 2008-08-07 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 血管新生阻害活性を有する新規オキサジアゾール誘導体およびチアジアゾール誘導体
BRPI0807812A2 (pt) 2007-02-15 2020-06-23 Novartis Ag Combinações de lbh589 com outros agentes terapêuticos para tratar câncer
EP1975166A1 (en) * 2007-03-30 2008-10-01 Bayer Schering Pharma AG Synthesis of anthranilamides
WO2009019274A1 (en) 2007-08-06 2009-02-12 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted phenylenediamines as inhibitors of the interaction between mdm2 and p53
ES2519474T3 (es) 2008-03-26 2014-11-07 Novartis Ag Inhibidores de las desacetilasas B basados en hidroxamato
ES2445517T3 (es) 2008-08-27 2014-03-03 Leo Pharma A/S Derivados de piridina como inhibidores de receptor VEGFR-2 y proteína tirosina cinasa
EP2344161B1 (en) 2008-10-16 2018-12-19 Celator Pharmaceuticals, Inc. Combinations of a liposomal water-soluble camptothecin with cetuximab or bevacizumab
ES2531831T3 (es) 2008-12-18 2015-03-20 Novartis Ag Forma polimórfica del ácido 1-(4-{1-[(E)-4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidin-3-carboxilico
MX2011006609A (es) 2008-12-18 2011-06-30 Novartis Ag Sal de hemi-fumarato del acido 1-[4-[1-(4-ciclohexil-3-trifluoro-m etil-benciloxi-imino)-etil]-2-etil-bencil]-azetidin-3-carboxilico .
US8486930B2 (en) 2008-12-18 2013-07-16 Novartis Ag Salts
SI2391366T1 (sl) 2009-01-29 2013-01-31 Novartis Ag Substituirani benzimidazoli za zdravljenje astrocitomov
ES2639752T3 (es) 2009-02-04 2017-10-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibidores de la interacción entre MDM2 y p53
JO2892B1 (en) 2009-06-26 2015-09-15 نوفارتيس ايه جي CYP inhibitors 17
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
CA2770873A1 (en) 2009-08-12 2011-02-17 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
SG178454A1 (en) 2009-08-17 2012-03-29 Intellikine Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
IN2012DN01453A (ru) 2009-08-20 2015-06-05 Novartis Ag
BR112012008075A2 (pt) 2009-08-26 2016-03-01 Novartis Ag compostos de heteroarila tetrassubstituídos e seu uso como moduladores de mdm2 e/ou mdm4
JP2013504543A (ja) 2009-09-10 2013-02-07 ノバルティス アーゲー 二環ヘテロアリール類のエーテル誘導体
PE20121471A1 (es) 2009-11-04 2012-11-01 Novartis Ag Derivados de sulfonamida heterociclicos utiles como inhibidores de mek
CN102712648A (zh) 2009-11-25 2012-10-03 诺瓦提斯公司 双环杂芳基的与苯稠合的6元含氧杂环衍生物
WO2011070030A1 (en) 2009-12-08 2011-06-16 Novartis Ag Heterocyclic sulfonamide derivatives
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
CN102947275A (zh) 2010-06-17 2013-02-27 诺瓦提斯公司 哌啶基取代的1,3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺衍生物
JP2013528635A (ja) 2010-06-17 2013-07-11 ノバルティス アーゲー ビフェニル置換１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン誘導体
US20130102477A1 (en) 2010-06-23 2013-04-25 Ryan D. Morin Biomarkers for non-hodgkin lymphomas and uses thereof
RU2765155C2 (ru) 2010-09-10 2022-01-26 Эпизайм, Инк. Ингибиторы ezh2 человека и способы их применения
US9175331B2 (en) 2010-09-10 2015-11-03 Epizyme, Inc. Inhibitors of human EZH2, and methods of use thereof
WO2012035078A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Novartis Ag 17α-HYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS
US20130324526A1 (en) 2011-02-10 2013-12-05 Novartis Ag [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
WO2012118812A2 (en) 2011-02-28 2012-09-07 Epizyme, Inc. Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds
JP2014507465A (ja) 2011-03-08 2014-03-27 ノバルティス アーゲー フルオロフェニル二環式ヘテロアリール化合物
TW201733984A (zh) 2011-04-13 2017-10-01 雅酶股份有限公司 經取代之苯化合物
JO3438B1 (ar) 2011-04-13 2019-10-20 Epizyme Inc مركبات بنزين مستبدلة بأريل أو أريل غير متجانس
WO2012149413A1 (en) 2011-04-28 2012-11-01 Novartis Ag 17α-HYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS
EP2718276A1 (en) 2011-06-09 2014-04-16 Novartis AG Heterocyclic sulfonamide derivatives
US8859586B2 (en) 2011-06-20 2014-10-14 Novartis Ag Cyclohexyl isoquinolinone compounds
EP2721008B1 (en) 2011-06-20 2015-04-29 Novartis AG Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives as p53 (mdm2 or mdm4) inhibitors
CA2848809A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Novartis Ag 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyradines as c-met tyrosine kinase
WO2013080141A1 (en) 2011-11-29 2013-06-06 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine compounds
BR112014015308A8 (pt) 2011-12-23 2017-06-13 Novartis Ag compostos para inibição da interação de bcl2 com contrapartes de ligação
MX2014007725A (es) 2011-12-23 2015-01-12 Novartis Ag Compuestos para inhibir la interaccion de bcl2 con los componentes de enlace.
US20140357633A1 (en) 2011-12-23 2014-12-04 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
BR112014015322A8 (pt) 2011-12-23 2017-06-13 Novartis Ag compostos e composições para inibir a interação de bcl2 com parceiros de ligação
KR20140107573A (ko) 2011-12-23 2014-09-04 노파르티스 아게 Bcl2와 결합 파트너의 상호작용을 억제하기 위한 화합물
CN102603729A (zh) * 2012-01-12 2012-07-25 贵州大学 N-(2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-取代苯基)吡啶甲酰胺类衍生物
UY34591A (es) 2012-01-26 2013-09-02 Novartis Ag Compuestos de imidazopirrolidinona
WO2013138753A1 (en) 2012-03-16 2013-09-19 Fox Chase Chemical Diversity Center, Inc. Prodrugs of riluzole and their method of use
EP3964513A1 (en) 2012-04-03 2022-03-09 Novartis AG Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
ES2745016T3 (es) 2012-04-13 2020-02-27 Epizyme Inc Bromhidrato de N-((4,6-dimetil-2-oxo-L,2-dihidropiridin-3-il)metil)-5-(etil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-4-metil-4'-(morfolinometil)-[L,1'-bifenil]-3-carboxamida para su uso en el tratamiento de un trastorno proliferativo celular del sistema hematológico
JP6171003B2 (ja) 2012-05-24 2017-07-26 ノバルティス アーゲー ピロロピロリジノン化合物
BR112015008487B1 (pt) 2012-10-15 2022-05-31 Epizyme, Inc Compostos de benzeno substituído, composição farmacêutica compreendendo os ditos compostos e uso terapêutico dos mesmos para tratar um distúrbio mediado por ezh2
EP2948453B1 (en) 2013-01-22 2017-08-02 Novartis AG Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction
EP2948451B1 (en) 2013-01-22 2017-07-12 Novartis AG Substituted purinone compounds
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
CN103130696B (zh) * 2013-03-21 2014-06-11 山东大学 邻氨基苯甲酰胺类化合物及其制备方法与应用
WO2014155268A2 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Novartis Ag Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
CN103405434A (zh) * 2013-08-22 2013-11-27 中国药科大学 Vegfr-2抑制剂及其用途
HUE063984T2 (hu) 2013-10-16 2024-02-28 Epizyme Inc Hidroklorid só forma az EZH2 gátlásához
CN104163794A (zh) * 2013-10-17 2014-11-26 中国药科大学 2-氨基芳环类血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂及其制备方法和用途
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
AU2015294889B2 (en) 2014-07-31 2018-03-15 Novartis Ag Combination therapy
CA3079076A1 (en) 2017-10-18 2019-04-25 Chemotherapeutisches Forschungsinstitut Georg-Speyer-Haus Methods and compounds for improved immune cell therapy
JP7021356B2 (ja) 2017-12-21 2022-02-16 ヘフェイ インスティテューツ オブ フィジカル サイエンス， チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズ ピリミジン誘導体系キナーゼ阻害剤類
WO2021097256A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Cohbar, Inc. Cxcr4 antagonist peptides
JP2023509452A (ja) 2020-01-03 2023-03-08 バーグ エルエルシー がんを処置するためのｕｂｅ２ｋモジュレータとしての多環式アミド
WO2022222890A1 (en) * 2021-04-19 2022-10-27 Shanghai Yao Yuan Biotechnology Co., Ltd. Benzothiazole and quinoline derivatives for use in treating kawasaki disease

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3226394A (en) * 1964-06-16 1965-12-28 Shulton Inc Pyridylethylated anthranilamides and derivatives thereof
US3409668A (en) 1964-11-07 1968-11-05 Palazzo Giuseppe Substituted anthranilamides and process for the preparation thereof
JPS5744672B2 (ru) * 1974-05-24 1982-09-22
DE2652144A1 (de) 1976-11-16 1978-05-18 Merck Patent Gmbh Neue chinazolindione
US4568687A (en) * 1983-02-28 1986-02-04 American Cyanamid Company N-[2-4-(1H-Imidazol-1-yl)alkyl]-arylamides and pharmaceutical compositions
EP0117462A3 (en) * 1983-02-28 1986-08-20 American Cyanamid Company N-(2-4-(1h-imidazol-1-yl)alkyl)arylamides
FR2689508B1 (fr) 1992-04-01 1994-06-17 Fournier Ind & Sante Derives de l'imidazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique.
HUT74450A (en) * 1993-12-27 1996-12-30 Eisai Co Ltd Anthranilic acid derivative and pharmaceutical compns. contg. such compds.
BR9709443B1 (pt) * 1996-03-15 2009-05-05 n-7-heterociclil-pirrol[2,3-d]pirimidinas, bem como composições farmacêuticas compreendendo as mesmas.

Also Published As

Publication number Publication date
CA2350208A1 (en) 2000-05-18
KR100855396B1 (ko) 2008-08-29
NZ511413A (en) 2004-01-30
PL348349A1 (en) 2002-05-20
HRP20010402A2 (en) 2003-10-31
TR200101307T2 (tr) 2002-05-21
CN1325384A (zh) 2001-12-05
EP1129074A2 (de) 2001-09-05
KR100777476B1 (ko) 2007-11-16
CN1151133C (zh) 2004-05-26
KR20070087027A (ko) 2007-08-27
AU1045400A (en) 2000-05-29
UA71587C2 (ru) 2004-12-15
BG105588A (en) 2002-04-30
SK6072001A3 (en) 2002-01-07
NO20012245L (no) 2001-07-10
BG65371B1 (bg) 2008-04-30
KR20010075689A (ko) 2001-08-09
AU771180B2 (en) 2004-03-18
JP2002529452A (ja) 2002-09-10
US7122547B1 (en) 2006-10-17
EE200100258A (et) 2002-12-16
NO20012245D0 (no) 2001-05-07
BR9915553A (pt) 2001-08-14
YU31801A (sh) 2003-12-31
WO2000027819A2 (de) 2000-05-18
NO320647B1 (no) 2006-01-09
EA200100524A1 (ru) 2002-02-28
HUP0104425A3 (en) 2003-05-28
CZ20011631A3 (cs) 2001-10-17
HUP0104425A2 (hu) 2002-03-28
WO2000027819A3 (de) 2000-08-17
HK1041882A1 (en) 2002-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA004701B1 (ru) Амиды антраниловой кислоты и их применение в качестве лекарственных средств
RU2353618C2 (ru) Замещенные амиды бензойной кислоты и их содержащий фармацевтический препарат
RU2264399C2 (ru) Замещенные в ортоположении амиды антраниловой кислоты и их применение в качестве лекарственных средств
JP2002529452A5 (ru)
US6818661B2 (en) Anthranylalkyl and cycloalkyl amides and use thereof as VEGF receptor inhibitors
US20080275057A1 (en) Compounds with anti-cancer activity
ZA200104673B (en) Antrhranilic acid amides and the use thereof as medicaments.
JP2003533450A (ja) アントラニルアミドおよび製剤としてのそれらの使用
JP4343681B2 (ja) シアノアントラニルアミド誘導体およびそれらの薬剤としての使用
EP1389201A1 (de) N-oxidanthranylamid-derivate und deren verwendung als arzneimittel
DE19910396A1 (de) Anthranilsäureamide und ihre Verwendung als Arzneimittel
MXPA01004692A (en) Antrhranilic acid amides and the use thereof as medicaments
DE10123573B4 (de) N-Oxidanthranylamid-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10125293A1 (de) N-Oxidanthranylamid-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel (II)

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU