KR20070087027A - 안트라닐산 아미드 및 제약 제제로서의 그의 용도 - Google Patents

안트라닐산 아미드 및 제약 제제로서의 그의 용도 Download PDF

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마르틴 크뤼거
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Abstract

본 발명은 안트라닐산 아미드, 및 지속성 맥관형성에 의해 발생하는 질병의 치료용 제약 제제로서 안트라닐산 아미드의 용도 뿐만 아니라 안트라닐산 아미드의 제조를 위한 그의 중간체 생성물에 관한 것이다.
안트라닐산 아미드, 지속성 맥관형성, VEGF 수용체, 티로신 인산화

Description

안트라닐산 아미드 및 제약 제제로서의 그의 용도{Anthranilic Acid Amides and The Use Thereof as Medicaments}
기술분야
본 발명은 안트라닐산 아미드, 및 지속성 맥관형성에 의해 발생하는 질병의 치료용 제약 제제로서 안트라닐산 아미드의 용도 뿐만 아니라 안트라닐산 아미드의 제조를 위한 그의 중간체 생성물에 관한 것이다.
배경기술
지속성 맥관형성은 건선, 류마티즘성 관절염과 같은 관절염, 혈관종, 맥관섬유종, 당뇨망막병증, 신혈관 녹내장과 같은 안질환, 사구체신염, 당뇨병성 신증, 악성 신경화증과 같은 신질환, 트롬빈 미세혈관병성 증후군, 이식 거부증 및 사구체병증, 간경변증, 혈관간세포 증식성 질환, 동맥경화증과 같은 섬유성 질환과 같은 다양한 질병을 일으키거나 이러한 질병을 중증으로 진행시킬 수 있다.
VEGF 수용체의 직접 또는 간접 억제는, 상기 질병의 치료, 및 VEGF-유도 병적 맥관형성 및 혈관 투과성 질환, 예컨대 종양 혈관화의 치료에 이용될 수 있다. 예를 들어, VEGF에 대한 가용성 수용체 및 항체를 통해, 종양 성장을 억제할 수 있 다는 것은 알려져 있다.
지속성 맥관형성은 VEGF 수용체를 통한 VEGF 인자에 의해 유도된다. VEGF가 이러한 작용을 나타낼 수 있으려면 VEGF가 수용체에 결합되고 티로신 인산화가 일어나는 것이 필요하다.
페닐-안트라닐아미드 유도체가 안지오텐신 II-항체(EP 564 356호), 및 항염제 및 항궤양 화합물(U. S. 3,409,668호)로 사용된다는 것은 이미 공지되어 있다.
본 발명은 안트라닐산 아미드, 및 지속성 맥관형성에 의해 발생하는 질병의 치료용 제약 제제로서 안트라닐산 아미드의 용도 뿐만 아니라 안트라닐산 아미드의 제조를 위한 그의 중간체 생성물을 제공하기 위한 것이다.
하기 화학식 1의 화합물, 및 그의 이성질체 및 염이 티로신 인산화 또는 지속성 맥관형성을 정지시켜서 종양 증식을 예방할 수 있다는 것을 드디어 밝혀내었다.
Figure 112007050563044-PAT00001
식 중,
A는 =NR2기를 나타내고,
W는 산소, 황, 2개의 수소 원자 또는 =NR8기를 나타내고,
Z는 =NR10기, =N-기 또는 -N(R10)-(CH2)q-기, 분지형 또는 비분지형 C1 -6 알킬 또는
Figure 112007050563044-PAT00002
기 [여기서, m, n 및 o는 0 내지 3을 나타내고, q는 1 내지 6을 나타내고, Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 서로 독립적으로 수소, C1 -4 알킬 또는 =NR10기를 나타내고(나타내거나) Ra 및(또는) Rb는 Rc 및(또는) Rd와 결합을 형성할 수 있거나 또는 Rc는 Re 및(또는) Rf와 결합을 형성할 수 있거나, 또는 라디칼 Ra 내지 Rf 중 두 개 이하가 3개 이하의 C 원자로 된 가교를 이루고 상기 가교가 R1 또는 R2에 연결됨]를 나타내거나, 또는 A, Z 및 R1은 함께 하기의 기를 형성하고,
Figure 112007050563044-PAT00003
X는 =NR9기 또는 =N-기를 나타내고,
Y는 -(CH2)p기를 나타내고,
p는 1 내지 4를 나타내고,
R1은 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는 1개 이상의 위치에서 할로겐, C1 -6 알킬, 또는 1개 이상의 위치에서 할로겐으로 치환된 C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며, 단, 아릴은 상기 A의 정의에서 =NR2기에 직접 결합된 아릴이 아니며,
R2는 수소 또는 C1 -6 알킬을 나타내거나, 또는 Z의 Ra 내지 Rf와 함께 또는 R1과 3원 이하의 고리로 된 가교를 이루며,
R3은 비치환되거나 또는 임의로는 1개 이상의 위치에서 할로겐, C1 -6 알킬, C1-6 알콕시 또는 히드록시로 치환된 단일고리 또는 이중고리의 아릴 또는 헤테로아 릴을 나타내며,
R4, R5, R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 비치환되거나 또는 임의로는 1개 이상의 위치에서 할로겐으로 치환된 C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 카르복실알킬을 나타내거나, 또는 R5 및 R6은 함께
Figure 112007050563044-PAT00004
기를 형성하고,
R8, R9 및 R10은 서로 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬을 나타낸다.
R2가 R1과 가교되는 경우, R1이 융합된 헤테로고리가 생성된다. 예를 들어, 하기의 것이 언급될 수 있다.
Figure 112007050563044-PAT00005
Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf가 서로 독립적으로 수소 또는 C1 -4 알킬을 나타내는 경우, Z는 알킬 쇄를 형성한다.
Ra 및(또는) Rb가 Rc 및(또는) Rd와 결합을 형성하거나 Rc 및(또는) Rd가 Re 및(또는) Rf와 결합을 형성하는 경우, Z는 알케닐 또는 알키닐 쇄를 나타낸다.
Ra 내지 Rf가 자체적으로 가교되는 경우, Z는 시클로알킬 또는 시클로알케닐기를 나타낸다.
라디칼 Ra 내지 Rf 중 두 개 이하가 3개 이하의 C 원자로 된 가교를 이루어, 상기 가교가 R1에 연결되는 경우, Z는 R1과 함께 벤조- 또는 헤타릴-축합(Ar) 시클로알킬을 형성한다.
예를 들어, 하기의 것을 언급할 수 있다.
Figure 112007050563044-PAT00006
라디칼 Ra 내지 Rf 중 한 개가 R2에 연결되는 가교를 이루는 경우, 질소 헤테로고리(R1으로부터 기에 의해 분리될 수 있음)가 형성된다.
예를 들어, 하기의 것을 언급할 수 있다.
Figure 112007050563044-PAT00007
알킬은 각각의 경우에 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸, 이소펜틸 또는 헥실로 정의되며, C1 -4 알킬 라디칼이 바람직하다.
시클로알킬은 각각 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸로 정의된다.
시클로알케닐은 각각 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐로 정의되며, 이 때 결합은 이중 결합 및 단일 결합 모두일 수 있다.
할로겐은 각각 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로 정의된다.
알케닐 및 아키닐 치환체는 각각의 경우에 직쇄 또는 분지쇄이며, 2 내지 6 개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 4 개의 탄소 원자를 포함한다. 예를 들어, 비닐, 프로펜-1-일, 프로펜-2-일, 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 부트-2-엔-1- 일, 부트-2-엔-2-일, 2-메틸-프로프-2-엔-1-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-1-엔-3-일, 에티닐, 프로프-1-인-1-일, 부트-1-인-1-일, 부트-2-인-1-일, 부트-3-엔-1-일, 알릴을 언급할 수 있다.
각각의 경우에, 아릴 라디칼은 6 내지 12 개의 탄소 원자를 포함하며, 예를 들어, 나프틸, 비페닐 및 특히 페닐이 있다.
각각의 경우에, 헤테로아릴 라디칼은 벤조축합될 수 있다. 예를 들어, 5원 고리 헤테로방향족 화합물로는 티오펜, 푸란, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 피라졸, 및 이들의 벤조 유도체가 언급될 수 있고, 6원 고리 헤테로방향족 화합물로는 피리딘, 피리미딘, 트리아진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 및 이들의 벤조 유도체가 언급될 수 있으며, 벤조축합된 헤테로아릴 라디칼의 경우에, 결합은 헤테로고리 및 벤조 고리 모두에 대해 이루어질 수 있다.
각각의 경우에, 아릴 라디칼 및 헤테로아릴 라디칼은 1, 2 또는 3 위치에서 동일하거나 상이한 성분, 할로겐, C1 -4 알콕시, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, SOqR5 또는 C1 -4 알킬로 치환될 수 있으며, 이 때 q는 0 내지 2를 나타낸다.
산기가 포함되는 경우, 염으로는 무기 염기 및 유기 염기의 생리적 상용성 염이 적합하며, 예를 들어, N-메틸-글루카민, 디메틸 글루카민, 에틸 글루카민, 리신, 1,6-헥사디아민, 에탄올아민, 글루코스아민, 사르코신, 세리놀, 트리스-히드록시-메틸-아미노-메탄, 아미노프로판디올, 소박(Sovak) 염기, 1-아미노-2,3,4-부탄 트리올 뿐만 아니라 용이하게 가용성인 알칼리 및 알칼리토류 염이 있다.
염기성 기가 포함되는 경우, 염산, 황산, 인산, 시트르산, 타타르산 등과 같은 유기산 및 무기산의 생리적 상용성 염이 적합하다.
A가 =NR2기를 나타내고,
W가 산소, 황, 2개의 수소 원자 또는 =NR8기를 나타내고,
Z가 =NR10기, =N-기 또는 -N(R10)-(CH2)q-기, 분지형 또는 비분지형 C1 -6 알킬 또는
Figure 112007050563044-PAT00008
기 [여기서, m, n 및 o는 0 내지 3을 나타내고, q는 1 내지 6을 나타내고, Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 서로 독립적으로 수소, C1 -4 알킬 또는 =NR10기를 나타냄]를 나타내거나, 또는 A, Z 및 R1은 함께 하기의 기를 형성하고,
Figure 112007050563044-PAT00009
X가 =NR9기 또는 =N-기를 나타내고,
Y가 -(CH2)p기를 나타내고,
p가 1 내지 4를 나타내고,
R1이 페닐, 피리딜, 5-클로로-2,3,-디히드로인데닐, 2,3-디히드로인데닐, 티에닐, 6-플루오로-1H-인돌-3-일, 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 벤조-1,2,5-옥사디아졸, 6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸을 나타내거나, 또는 1개 이상의 위치에서 C1 내지 C4 알킬, C1 내지 C4 알콕시, 히드록시, 할로겐, 또는 트리플루오로메틸로 치환된 피리딜 또는 페닐을 나타내거나; 또는 하기의 기를 나타내며,
Figure 112007050563044-PAT00010
단, 페닐, 치환된 페닐 또는 나프틸은 상기 A의 정의에서 =NR2기에 직접 결합되지 않으며,
R2가 수소 또는 C1 -6 알킬을 나타내거나, 또는 Z의 Ra 내지 Rf와 함께 또는 R1과 3원 이하의 고리로 된 가교를 이루며,
R3이 비치환되거나 또는 임의로는 1개 이상의 위치에서 할로겐, C1 -6 알킬, C1-6 알콕시 또는 히드록시로 치환된 단일고리 또는 이중고리의 아릴, 또는 단일고리 또는 이중고리의 헤테로아릴를 나타내며,
R4, R5, R6 및 R7이 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 비치환되거나 또는 임의로는 1개 이상의 위치에서 할로겐으로 치환된 C1 -6 알콕시 또는 C1 -6 알킬을 나타내거나, 또는 R5 및 R6은 함께
Figure 112007050563044-PAT00011
기를 형성하고,
R8, R9 및 R10이 서로 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬을 나타내는 것인 화학식 1의 화합물, 및 그의 이성질체 및 염이 특히 효과적인 것으로 증명되었다.
A가 =NR2기를 나타내고,
W가 산소, 황 또는 2개의 수소 원자를 나타내고,
Z가 =NR10기, =N-기, -N(R10)-(CH2)q-기 또는
Figure 112007050563044-PAT00012
기 [여기서, m, n 및 o는 0 내지 3을 나타내고, q는 1 내지 6을 나타내고, Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸 또는 =NR10기를 나타냄]를 나타내거나, 또는 A, Z 및 R1은 함께 하기의 기를 형성하고,
Figure 112007050563044-PAT00013
X가 =NR9기 또는 =N-기를 나타내고,
Y가 -CH2-기를 나타내고,
R1이 페닐, 피리딜, 5-클로로-2,3,-디히드로인데닐, 2,3-디히드로인데닐, 티에닐, 6-플루오로-1H-인돌-3-일, 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 벤조-1,2,5-옥사디아졸, 6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸을 나타내거나, 또 는 1개 이상의 위치에서 C1 내지 C4 알킬, C1 내지 C4 알콕시, 히드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸로 치환된 피리딜 또는 페닐을 나타내거나; 또는 하기의 기를 나타내며,
Figure 112007050563044-PAT00014
단, 페닐, 치환된 페닐 또는 나프틸은 상기 A의 정의에서 =NR2기에 직접 결합되지 않으며,
R2가 수소 또는 메틸을 나타내며,
R3이 피리딜을 나타내거나, 또는 히드록시, 할로겐, 메틸 또는 메톡시로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 피리딜 또는 페닐을 나타내거나, 또는
Figure 112007050563044-PAT00015
기를 나타내며,
R5 및 R6이 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
R4 및 R7이 서로 독립적으로, 수소 또는 할로겐을 나타내고,
R9이 수소를 나타내고,
R10이 수소 또는 메틸을 나타내는 것인 화학식 1의 화합물 및, 그의 이성질체 및 염이 또한 특히 바람직하다.
A가 =NR2기를 나타내고,
W가 산소를 나타내고,
Z가 =NR10기, =N-기, -N(R10)-(CH2)q-기 또는
Figure 112007050563044-PAT00016
기 [여기서, m, n 및 o는 0 내지 3을 나타내고, q는 1 내지 6을 나타내고, Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸 또는 =NR10기를 나타냄]를 나타내거나, 또는 A, Z 및 R1은 함께 하기의 기를 형성하고,
Figure 112007050563044-PAT00017
X가 =NR9기 또는 =N-기를 나타내고,
Y가 -CH2-기를 나타내고,
R1이 페닐, 피리딜, 5-클로로-2,3,-디히드로인데닐, 2,3-디히드로인데닐, 티에닐, 6-플루오로-1H-인돌-3-일, 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 벤조- 1,2,5-옥사디아졸 또는 6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸을 나타내거나, 또는 1개 이상의 위치에서 C1 내지 C4 알킬, C1 내지 C4 알콕시, 히드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸로 치환된 피리딜 또는 페닐을 나타내거나; 또는 하기의 기를 나타내며,
Figure 112007050563044-PAT00018
단, 페닐, 치환된 페닐 또는 나프틸은 상기 A의 정의에서 =NR2기에 직접 결합되지 않으며,
R2가 수소 또는 메틸을 나타내며,
R3이 피리딜을 나타내거나, 또는 1개 이상의 위치에서 히드록시, 할로겐, 메틸 또는 메톡시로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 피리딜 또는 페닐을 나타내거나, 또는
Figure 112007050563044-PAT00019
기를 나타내며,
R5 및 R6이 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
R4 및 R7이 서로 독립적으로, 수소 또는 할로겐을 나타내고,
R9이 수소를 나타내고,
R10이 수소 또는 메틸을 나타내는 것인 화학식 1의 화합물, 및 그의 이성질체 및 염이 특히 상당히 효과적인 것으로 증명되었다.
A가 =NR2기를 나타내고,
W가 황을 나타내고,
Z가 =NR10기, =N-기, -N(R10)-(CH2)q-기 또는
Figure 112007050563044-PAT00020
기 [여기서, m, n 및 o는 0 내지 3을 나타내고, q는 1 내지 6을 나타내고, Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸 또는 =NR10기를 나타냄]를 나타내거나, 또는 A, Z 및 R1은 함께 하기의 기를 형성하고,
Figure 112007050563044-PAT00021
X가 =NR9기 또는 =N-기를 나타내고,
Y가 -CH2-기를 나타내고,
R1이 페닐, 피리딜, 5-클로로-2,3,-디히드로인데닐, 2,3-디히드로인데닐, 티 에닐, 6-플루오로-1H-인돌-3-일, 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 벤조-1,2,5-옥사디아졸 또는 6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸을 나타내거나, 또는 1개 이상의 위치에서 C1 내지 C4 알킬, C1 내지 C4 알콕시, 히드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸로 치환된 피리딜 또는 페닐을 나타내거나; 또는 하기의 기를 나타내며,
Figure 112007050563044-PAT00022
단, 페닐, 치환된 페닐 또는 나프틸은 상기 A의 정의에서 =NR2기에 직접 결합되지 않으며,
R2가 수소 또는 메틸을 나타내며,
R3이 피리딜을 나타내거나, 또는 1개 이상의 위치에서 히드록시, 할로겐, 메틸 또는 메톡시로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 피리딜 또는 페닐을 나타내거나, 또는
Figure 112007050563044-PAT00023
기를 나타내며,
R5 및 R6이 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
R4 및 R7이 서로 독립적으로, 수소 또는 할로겐을 나타내고,
R9이 수소를 나타내고,
R10이 수소 또는 메틸을 나타내는 것인 화학식 1의 화합물, 및 그의 이성질체 및 염이 특히 상당히 효과적인 것으로 증명되었다.
A가 =NR2기를 나타내고,
W가 2개의 수소 원자를 나타내고,
Z가 =NR10기, =N-기, -N(R10)-(CH2)q-기 또는
Figure 112007050563044-PAT00024
기 [여기서, m, n 및 o는 0 내지 3을 나타내고, q는 1 내지 6을 나타내고, Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸 또는 =NR10기를 나타냄]를 나타내거나, 또는 A, Z 및 R1은 함께 하기의 기를 형성하고,
Figure 112007050563044-PAT00025
X가 =NR9기 또는 =N-기를 나타내고,
Y가 -CH2-기를 나타내고,
R1이 페닐, 피리딜, 5-클로로-2,3,-디히드로인데닐, 2,3-디히드로인데닐, 티에닐, 6-플루오로-1H-인돌-3-일, 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 벤조-1,2,5-옥사디아졸 또는 6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸을 나타내거나, 또는 1개 이상의 위치에서 C1 내지 C4 알킬, C1 내지 C4 알콕시, 히드록시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸로 치환된 피리딜 또는 페닐을 나타내거나; 또는 하기의 기를 나타내며,
Figure 112007050563044-PAT00026
단, 페닐, 또는 치환된 페닐 또는 나프틸은 상기 A의 정의에서 =NR2기에 직접 결합되지 않으며,
R2가 수소 또는 메틸을 나타내며,
R3이 피리딜을 나타내거나, 또는 1개 이상의 위치에서 히드록시, 할로겐, 메틸 또는 메톡시로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 피리딜 또는 페닐을 나타내거나, 또는
Figure 112007050563044-PAT00027
기를 나타내며,
R4 및 R7이 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
R5 및 R6이 서로 독립적으로, 수소 및 할로겐을 나타내고,
R9이 수소를 나타내고,
R10이 수소 또는 메틸을 나타내는 것인 화학식 1의 화합물, 및 그의 이성질체 및 염 또한 특히 상당히 효과적인 것으로 증명되었다.
본 발명에 따른 화합물은 인산화를 방지함으로써(즉, 특정 티로신 키나아제를 선택적으로 억제할 수 있음) 지속성 맥관형성을 중지시킬 수 있다. 따라서, 예를 들어, 종양의 성장 및 증식이 억제될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물에는 또한 가능한 호변이성질체 형태가 포함되고, E- 또는 Z-이성질체를 포함하거나, 또는 키랄 중심이 존재하는 경우에는 라세미체 및 거울상 이성질체도 포함한다.
화학식 1의 화합물 및 이의 생리적 상용성 염은, VEGF 수용체의 인산화에 관련한 이들의 억제 활성을 근거로 제약 제제로 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은, 이러한 프로파일의 작용을 근거로, 지속성 맥관형성에 기인한 질병의 치료에 적합하다.
화학식 1의 화합물이 티로신 키나아제 KDR 및 FLT의 억제제로 밝혀졌으므로, 상기 화합물은 VEGF 수용체 또는 맥관투과성의 증가에 의해 발생하는 지속성 맥관형성에 기인한 질병의 치료에 특히 적합하다.
본 발명의 주제는 또한 티로신 키나아제 KDR 및 FLT의 억제제로서 본 발명에 따른 화합물의 용도이다.
따라서, 본 발명의 주제는 또한 종양 치료용 제약 제제이다.
본 발명에 따른 화합물은 건선, 류마티즘성 관절염과 같은 관절염, 혈관종, 맥관섬유종, 당뇨망막병증, 신혈관 녹내장과 같은 안질환, 사구체신염, 당뇨병성 신증, 악성 신경화증과 같은 신질환, 트롬빈 미세혈관병성 증후군, 이식 거부증 및 사구체병증, 간경변증, 혈관간세포 증식성 질환, 동맥경화증과 같은 섬유성 질환, 신경 조직의 손상의 치료용 제약 제제로서 단독으로 또는 제형으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 풍선 카테터 치료 후, 혈관 보철술에서 또는 혈관 개방을 유지하는 데 사용되는 기계 장치, 예컨대 스텐드를 사용한 후의 혈관 재폐색을 억제하는 데 사용될 수 있다.
신경 조직 손상 치료의 경우에, 손상 부위에서 반흔이 급속히 형성되는 것, 즉 축삭이 서로 재연결되기 전에 반흔이 형성되는 것은 본 발명에 따른 화합물을 사용하여 방지할 수 있다. 따라서, 신경 연결을 재구성하는 것이 용이할 것이다.
환자의 복수(腹水) 형성 또한 본 발명에 따른 화합물을 사용하여 억제될 수 있다. VEGF-유도 부종 또한 억제될 수 있다.
그러한 제약 제제, 그의 제형 및 용도 또한 본 발명의 주제이다.
본 발명은 또한 종양, 건선, 류마티즘성 관절염과 같은 관절염, 혈관종, 맥관섬유종, 당뇨망막병증, 신혈관 녹내장과 같은 안질환, 사구체신염, 당뇨병성 신증, 악성 신경화증과 같은 신질환, 트롬빈 미세혈관병성 증후군, 이식 거부증 및 사구체병증, 간경변증, 혈관간세포 증식성 질환, 동맥경화증과 같은 섬유성 질환, 신경 조직의 손상의 치료용, 및 풍선 카테터 치료 후, 혈관 보철술에서 또는 혈관 개방을 유지하는데 사용되는 기계 장치, 예컨대 스텐드를 사용한 후의 혈관 재폐색 을 억제용 제약 제제 제조를 위한 화학식 1의 화합물 용도에 관한 것이다.
화학식 1의 화합물을 제약 제제로 사용하기 위해, 제약 제제는 경구 또는 비경구 투여용 활성 성분 외에 적합한 제약, 유기 또는 무기 불활성 지지 매질, 예를 들어, 물, 젤라틴, 아리비안 검, 락토스, 전분, 스테아르산 마그네슘, 활석, 식물성 오일, 폴리알킬렌 글리콜 등을 포함하는 제약 제조품 형태로 만들어진다. 제약 제제는 고형, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 좌약, 캡슐제로 존재하거나, 또한 액체형, 예를 들어 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로 존재할 수 있다. 게다가, 제약 제제는 임의로는 방부제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 삼투압 변화용 염 또는 완충제와 같은 보조제를 함유한다.
비경구 사용의 경우에, 특히 주사 용액 또는 현탁액, 특히 폴리히드록시에톡실화된 피마자유 중의 활성 화합물의 수용액이 적합하다.
비히클계로는, 담즙산, 또는 동물성 또는 식물성 인지질의 염과 같은 계면활성 보강제 및 이들의 혼합물, 및 리포좀 또는 그의 구성 성분이 또한 사용될 수 있다.
경구 사용의 경우, 특히 정제, 활석으로 코팅된 정제 또는 캡슐제 및(또는) 예를 들어, 락토스, 옥수수 또는 감자 전분과 같은 탄화수소 비히클 또는 결합제가 적합하다. 경구 사용은 예를 들어, 임의로는 감미료가 첨가된 쥬스와 같은 액상형으로도 수행될 수 있다.
활성 성분의 복용량은 투여 방법, 환자의 연령 및 체중, 치료할 질병의 유형 및 경중, 및 유사 인자에 따라 변할 수 있다. 1일 복용량은 0.5 내지 1000 mg, 바 람직하게는 50 내지 200 mg이며, 이 때, 1일 복용량은 매일 단일 투여되거나 2회 이상 나누어 투여될 수 있다.
상기 기재된 조제용 제형 및 투여 형태 또한 본 발명의 주제이다.
본 발명에 따른 화합물의 제조는 당업계에 공지된 방법에 따라 수행된다. 예를 들어, 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 2, 3 또는 4의 화합물로부터 다음과 같이 수득된다.
a) 하기 화학식 2의 화합물
먼저 N을 알킬화시킨 후에 COA를 아미드로 전환시키고, 이어서 임의로는 보호기를 분리하거나, 또는 먼저 COA를 아미드로 전환시킨 후에 N-알킬화시킨다.
b) 하기 화학식 3의 화합물
오르토금속화된 형태이며, 이어서 친전자체의 공격에 의해 아미드로 전환시킨 후, 보호기는 분리시키고, 아미노기를 알킬화시킨다.
c) 하기 화학식 4의 화합물
아미드로 전환시킨 후, 보호기는 분리시키고, 아미노기를 알킬화시킨다.
Figure 112007050563044-PAT00028
Figure 112007050563044-PAT00029
Figure 112007050563044-PAT00030
식 중, R4 내지 R7은 상기 의미이고, T는 H 또는 보호기이며, A는 할로겐 또는 OR13이고, R13은 수소 원자, C1 -4 알킬 또는 C1 -4 아실, 또는 T와 연결되는 고리이고, B는 할로겐 또는 O-필트레이트, O-토실레이트 또는 O-메실레이트이다.
반응 단계의 순서는 세 경우 모두 가역적일 수 있다.
아미드 형성은 문헌에 공지된 방법에 따라 수행된다.
아미드 형성의 경우, 상응하는 에스테르로부터 출발할 수 있다. 문헌(J. Org. Chem. 1995, 8414)에 따르면, 에스테르는 0 ℃ 내지 용매의 비점 온도에서 톨루엔과 같은 용매 중의 상응하는 아민 및 알루미늄 트리메틸과 반응시킨다. 이 방법은 또한 비보호된 아트라닐산 에스테르에 사용될 수 있다. 분자가 두 개의 에스테르기를 함유하면, 두 개의 에스테르기 모두가 동일한 아미드로 전환된다.
니트릴을 에스테르 대신 사용하면, 유사한 조건하에 아미딘이 수득된다.
그러나, 아미드 형성의 경우에는 펩티드 화학으로부터 공지된 모든 방법이 또한 이용가능하다. 예를 들어, 상응하는 산 또는 그로부터 수득될 수 있는 활성 산 유도체를 비양성자성 극성 용매(예를 들어, 디메틸포름아미드) 중에서 0 ℃ 내지 용매의 비점의 온도, 바람직하게는 80 ℃에서 예비형성된 시약, 예를 들어 HATU(Chem. Comm. 1994, 201) 또는 BTU와 함께, 예를 들어, 히드록시벤조트리아졸 및 카르보디이미드(예를 들어, 디이소프로필카르보디이미드)와 반응시키거나, 또는 바람직하게는 실온에서 HATU와 함께 아민과 반응시킬 수 있다. 이러한 방법은 비보호된 안트라닐산에도 사용될 수 있다. 아미드 형성의 경우, 상기 방법은 혼합된 산무수물, 이미다졸리드 또는 아지드에 또한 사용될 수 있다. 아미노기(예를 들어, 아미드)의 선행 보호는 모든 경우에 필요한 것은 아니지만, 반응을 유리하게 할 수 있다. 아미노기의 보호 및 산 작용기의 활성화가 동시에 존재하는 이사토산 무수물은 특별한 출발 물질이다.
아민이 이미 BOC-보호된 화합물로 전환되었다면, 오르토 위치는 유기금속 화합물, 예를 들어 n-부틸리튬과의 반응에 의해 금속화된 후, 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트의 공격에 의해 안트라닐아미드 또는 아트라닐티오아미드를 형성할 수 있다. 이 오르토 위치의 브롬 또는 요오드 치환체는 할로겐-금속 교환에 의해 오르토 금속화를 촉진한다. 용매로서, 디에틸 에테르와 같은 에테르 또는 테트라히드로푸란 또는 헥산과 같은 탄화수소 및 이들의 혼합물이 적합하다. 테트라메틸에틸렌디아민(TMEDA)와 같은 복합 제제를 첨가하는 것이 유리하다. 온도는 -78 ℃ 내지 실온 범위내이다. BOC-아미드의 분리는, 용매 없이 또는 염화메틸렌과 같은 용매 중에서, 0 ℃ 내지 용매의 비점 온도에서 트리플루오로아세트산과 같은 산으로 처리하거나, 또는 에탄올 또는 디옥산과 같은 용매 중에서 실온 내지 용매의 비점 온도에서 수성의 염산, 바람직하게는 1N 염산으로 처리하여 수행된다.
그러나, 아미드기는 또한 카르보닐화에 의해 유도될 수 있다. 이를 위해, 화학식 4에 상응하는 화합물(o-요드, o-브롬, o-트리플릴옥시아닐린)로부터 출발하며, 이들을 상압 또는 승압에서 일산화탄소와 반응시키고 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 전이금속 촉매, 예를 들어 팔라듐(II) 클로라이드 또는 팔라듐(II) 아세테이트 또는 팔라듐 테트라키스 트리페닐포스핀의 존재하에 아민과 반응시킨다. 트리페닐포스핀과 같은 리간드 및 트리부틸아민과 같은 염기를 첨가하는 것이 유리할 수 있다(예를 들어, J. Org. Chem. 1974, 3327; J. Org. Chem. 1996, 7482; Synth. Comm. 1997, 367; Tetr. Lett 1998, 2835 참조).
여러 개의 아미드기가 분자내로 도입되려면, 예를 들어, 제1의 아미드기가 생성된 후에 제2의 에스테르기가 분자내로 도입되고, 이어서 아미드화 되어야 하거나, 또는 한 기는 에스테르로, 다른 한 기는 산으로 존재하고, 이 두 기가 여러 방법에 따라 연속 아미드화되는 분자이어야 한다.
티오아미드는 0 ℃ 내지 200 ℃의 온도에서 피리딘과 같은 용매 중에서 또는 용매 없이 안트라닐아미드를 디포스파디티안과 반응시키거나(Bull Soc. Chim. Belg. 87, 229, 1978에 따름), 또는 오황화인과 반응시켜 수득될 수 있다.
전자가 풍부한 방향족 화합물로서, 생성물은 또한 친전자성 방향족 치환체의 공격을 받을 수 있다. 그 후, o- 또는 p-위치에서 치환되어 아미노기 또는 아미노기들 중 하나를 형성한다. 따라서, 생성물은 0 ℃ 내지 용매의 비점 온도에서, 바람직하게는 실온에서, 니트로메탄, 이황화탄소, 염화메틸렌 또는 니트로벤젠과 같은 용매 중에서 예를 들어, 알루미늄 트리클로라이드와 같은 프리델-크래프트 촉매의 존재하에 산 염화물과 프리델-크래프트 아실화시켜 아실화될 수 있다.
1개 이상의 니트로기는 문헌에 공지된 방법에 따라, 예를 들어 용매 없이 질화산, 각종 진한 질산에 의해, 또는 에탄올 또는 빙초산과 같은 극성 용매 또는 아세트산 무수물 중에서, 예를 들어 질산구리(II) 또는 질산철(III)과 같은 금속 질산염에 의해 도입될 수 있다.
할로겐의 도입은 문헌에 공지된 방법에 따라, 예를 들어 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 염화메틸렌, 빙초산 또는 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매 중에서 브롬, N-브롬, 또는 N-요오도숙신이미드 또는 우로트로핀 히드로트리브로미드와의 반응에 의해 수행될 수 있다.
니트로기의 환원은 실온 또는 승온에서 극성 용매 중에서 수행된다. 환원용 촉매로는, 라니 니켈과 같은 금속, 임의로는 비히클상의 팔라듐 또는 백금과 같은 귀금속 촉매 또는 수산화 팔라듐이 적합하다. 수소 대신, 예를 들어 포름산 암모늄, 시클로헥센 또는 히드라진도 공지된 방식으로 사용될 수 있다. 임의로는 중금속 염의 존재하에 염화주석(II) 또는 염화티타늄(III), 착체 금속 수화물과 같은 환원제도 사용될 수 있다. 철 또한 환원제로 사용될 수 있다. 그 후, 환원 반응은 예를 들어, 아세트산과 같은 산 또는 염화암모늄의 존재하에 임의로는 예를 들 어, 물, 메탄올 등과 같은 용매를 첨가하여 수행된다. 연장된 반응 시간의 경우에, 아미노기의 아실화가 이와 같은 변형법으로 일어날 수 있다.
아미노기의 알킬화가 필요한 경우에는, 알킬화는 일반적으로 사용되는 방법(예를 들어, 알킬 할로겐화물을 사용) 또는 미쯔노부(Mitsunobu) 변형법에 따라, 예를 들어, 트리페닐포스핀 및 아조디카르복실산 에스테르의 존재하에 알콜과 반응시켜 수행될 수 있다. 아민은 또한 알데히드 또는 케톤으로 환원성 알킬화시킬 수 있으며, 이는 예를 들어, 소듐 시아노보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재하에 예를 들어, 에탄올과 같은 적합한 불활성 용매 중에서 0 ℃ 내지 용매의 비점 온도에서 반응시킨다. 1차 아미노기로부터 출발하면, 반응은 임의로는 2종의 상이한 카보닐 화합물과 연속 수행될 수 있으며, 이로 인해 혼합 유도체가 수득된다[문헌, 예를 들어, Verardo 등. Synthesis (1993), 121; Synthesis (1991), 447; Kawaguchi, Synthesis (1985), 701; Micovic 등. Synthesis (1991), 1043].
에탄올 또는 메탄올과 같은 용매 중에서 임의로는 빙초산과 같은 보조제를 첨가하여 알데히드를 아민과 반응시켜 스키프(Schiff) 염기를 형성한 후, 예를 들어, 소듐 시아노보로하이드라이드와 같은 환원제만을 첨가하는 것이 유리할 수 있다.
분자내의 알켄기 또는 알킨기의 수소화는 예를 들어, 촉매접촉 활성화된 수소를 사용한 일반적인 방법으로 수행된다. 촉매로는, 임의로는 비히클상의 팔라듐 또는 백금과 같은 중금속 또는 라니 니켈이 사용될 수 있다. 용매로는, 예를 들어 에탄올과 같은 알콜이 적합하다. 이 방법은 0 ℃ 내지 용매의 비점 온도 및 20 bar 이하의 압력에서 수행되지만, 바람직하게는 실온 및 상압에서 수행된다. 예를 들어, 린들러(Lindlar) 촉매와 같은 촉매를 사용하여 삼중 결합이 부분적으로 이중 결합으로 수소화될 수 있으며, 이로 인해 바람직하게는 Z-형이 생성된다.
아미노기의 아실화는 약알칼리 pH의 수용액 중에서 쇼텐-바우만(Schotten-Baumann) 변형법에 따라 염화메틸렌, 테트라히드로푸란 또는 피리딘과 같은 용매 중에서 임의로는 디메틸아미노피리딘과 같은 염기의 존재하에 예를 들어, 산 할로겐화물, 산 무수물을 사용하여 일반적인 방법으로 수행되거나, 또는 빙초산 중에서 무수물과 반응시켜 수행된다.
아미노기를 통한 할로겐(염소, 브롬, 요오드) 또는 아지도기의 도입은 또한 예를 들어, 샌드메이어(Sandmeyer)에 따르면, 아질산염과의 중간체 생성물로 형성된 디아조늄염을, 염산 또는 브롬화수소산과 같은 상응하는 산의 존재하에 염화 구리(I) 또는 브롬화 구리(I) 또는 요오드칼륨과 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
유기 아질산염을 사용하면, 할로겐은 예를 들어, 메틸렌 요오드화물 또는 테트라브로모메탄을 첨가함으로써 용매, 예를 들어, 디메틸포름아미드에 도입될 수 있다. 아미노기의 제거는 테트라히드로푸란 중에서 유기 아질산염과 반응시키거나, 또는 디아조화시키고 생성된 디아조늄염을 임의로는 산화 구리(I)를 첨가하여, 예를 들어 인산과 함께 환원성 농축(reductive boiling down)하여 달성될 수 있다.
불소의 도입은 예를 들어, 디아조늄 테트라플루오로보레이트의 발츠-쉬에만(Balz-Schiemann) 반응에 의해 또는 문헌(J. Fluor. Chem. 76, 1996, 59-62)에 따라 HF 및 피리딘의 존재하에 디아조화하고, 이어서 임의로는 플루오라이드 이온 공 급원, 예컨대 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 존재하에 농축하여 수행될 수 있다.
아지도기의 도입은 디아조화 후, 실온에서 아지드화 나트륨과 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
에테르 분해는 문헌의 일반적인 방법에 따라서 수행된다. 이러한 경우에, 선택적 분해는 분자내에 존재하는 다수의 기에서 또한 달성될 수 있다. 이러한 경우에, 에테르를 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 -100 ℃ 내지 용매의 비점 사이의 온도, 바람직하게는 -78 ℃에서 예를 들어, 보론 트리브로미드로 처리한다. 그러나, 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 소듐 티오메틸레이트에 의해 에테르를 분해하는 것 또한 가능하다. 온도는 실온 내지 용매의 비점이며, 바람직하게는 150 ℃이다.
피리드-2-온 또는 2-히드록시피리딘과 같은 아미드의 N- 또는 O-알킬화는 문헌에 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다. 따라서, N-알킬화는 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 수소화나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기를 사용하여 요오드화메틸과 같은 알킬 할로겐화물을 사용하여 알킬화하여 달성될 수 있다. O-알킬화는 테트라히드로푸란 또는 톨루엔 또는 바람직하게는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 탄산은과 같은 염기를 사용하여 요오드화메틸과 같은 알킬 할로겐화물을 사용하여 알킬화하여 달성될 수 있다. O-알킬화는 또한 염화메틸렌과 같은 불활성 용매 중에서 트리알킬옥소늄 테트라플루오로보레이트를 사용한 전환 동안에 이루어질 수 있다. N- 및 O-알킬 유도체의 혼합물은 메탄올 또는 톨루엔, 바람직하게는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 용매의 비점 이하의 온도, 바람직하게는 실온에서 디아조메탄 또는 트리메틸실릴디아조메탄과의 반응으로 수득된다. 상기 방법들은 벤조산 아미드에 대해 피리돈의 선택적인 알킬화를 가능케 한다.
예를 들어, 결정화, 크로마토그래피 또는 염 형성과 같은 통상적으로 사용되는 방법에 따르면, 이성질체 혼합물을 거울상 이성질체 또는 E/Z-이성질체로 분리할 수 있다.
염의 제조는 일반적인 방법으로, 화학식 1의 화합물의 용액을 등량 또는 과량의 염기 또는 산과 혼합하고(임의로는 용액으로 존재), 침전물을 분리하거나 용액을 일반적인 방식으로 처리(work-up)하여 수행된다.
출발 화합물의 제조가 기재되어 있지 않은 경우엔, 출발 화합물은 공지되어 있거나 본 명세서에 기재된 공지된 화합물 또는 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
또한 발명의 주제는 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 제조를 위해 유용한 중간체 생성물로서, 하기 화학식 5의 이사토산 유도체, 및 그의 이성질체 및 염이다.
Figure 112007050563044-PAT00031
식 중, R3 내지 R4, X, Y 및 W는 화학식 1에 기재된 의미를 갖는다(여기서, A는 =NR2기 또는 산소를 나타내고, Z 및 R1은 함께 X에 결합되는 =C=O기를 형성함).
A 및 W는 산소를 나타내고, Z 및 R'는 함께 X에 결합되는 =C=O기를 형성하고, X는 =NR9기 또는 =N-기를 나타내고, Y는 -CH2-기를 나타내고, R3는 히드록시, 브롬, 메틸 또는 메톡시로 치환된 피리딜 또는 페닐 또는 1,2,3,4-테트라히드로나프틸을 나타내고, R5 및 R6은 수소, 염소, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸을 나타내고, R4 및 R7은 수소를 나타내고, R9는 수소를 나타내는 화학식 5의 중간체 생성물, 및 그의 이성질체 및 염이 특히 유용하다.
중간체 생성물은 그 자체가 부분적으로 활성이므로, 종양, 건선, 류마티즘성 관절염과 같은 관절염, 혈관종, 맥관섬유종, 당뇨망막병증, 신혈관 녹내장과 같은 안질환, 사구체신염, 당뇨병성 신증, 악성 신경화증과 같은 신질환, 트롬빈 미세혈관병성 증후군, 이식 거부증 및 사구체병증, 간경변증, 혈관간세포 증식성 질환, 동맥경화증과 같은 섬유성 질환, 신경 조직의 손상의 치료용, 및 풍선 카테터 치료 후, 혈관 보철술에서 또는 혈관 개방을 유지하는 데 사용되는 기계 장치, 예컨대 스텐트를 사용한 후의 혈관 재폐색 억제용 제약 제제를 제조하는 데 또한 사용될 수 있다.
하기의 실시예는 청구항의 화합물의 범위를 이에 제한하지 않으면서 본 발명에 따른 화합물의 제조를 설명하고 있다.
실시예
<실시예 1>
N-(4-피리딜메틸)-안트라닐산 메틸 에스테르의 제조
질소 분위기하에, 메탄올 300 ml 중의 피리딘-4-카르브알데히드 8.6 g과 안트라닐산 메틸 에스테르 7.5 g과의 혼합물을 아세트산 3 ml와 혼합하고, 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 소듐 시아노보로히드리드(85%) 5.7 g과 혼합하고 실온에서 3 시간 동안 추가로 교반하였다. 그 후에, 소듐 시아노보로히드리드(85%) 1.14 g을 재차 첨가하고 실온에서 12 시간 동안 추가로 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 증발시켜 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 건조된 유기상을 증발시켜 농축하고, 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트(1+1)를 사용한 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다.
녹는점이 85.6 ℃인 표제 화합물 10.2 g이 수득되었다.
<실시예 2>
N-(3-페닐프로프-1-일)-N2-(4-피리딜메틸)-안트라닐산 아미드의 제조
N-(4-피리딜메틸)-안트라닐산 메틸 에스테르 242 mg을 톨루엔 3.5 ml에 주입하고, 3-페닐프로필아민 202 mg과 혼합하고, 0 ℃에서 톨루엔 중의 2몰 트리메틸알루미늄 용액과 신속히 혼합하였다. 이어서, 실온에서 반응 혼합물을 1 시간 동안 가열한 후, 1 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기상을 세척, 건조, 여과하고 진공하에 증발시켜 농축하였다. 이어서, 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정시켰다.
녹는점이 117.4 ℃인 표제 화합물 265 mg이 수득되었다.
또한 실시예 2와 유사하게 제조된 것으로 하기의 화합물이 있다.
Figure 112007050563044-PAT00032
R2, R9 = H
Figure 112007050563044-PAT00033
Figure 112007050563044-PAT00034
Figure 112007050563044-PAT00035
Figure 112007050563044-PAT00036
Figure 112007050563044-PAT00037
Figure 112007050563044-PAT00038
Figure 112007050563044-PAT00039
Figure 112007050563044-PAT00040
R2 = -CH3
R9 = H
Figure 112007050563044-PAT00041
*
Figure 112007050563044-PAT00042
Figure 112007050563044-PAT00043
R2, R9 = H
Figure 112007050563044-PAT00045
Figure 112007050563044-PAT00046
<실시예 3.0>
N-(4-클로로벤질)-N2-(4-메톡시벤질)안트라닐아미드의 제조
N-(4-메톡시벤질)이사토산 무수물 425 mg을 테트라히드로푸란 p. A. 20 mg에 용해시키고, 4-클로로벤질아민 234 mg과 혼합하고, 4 시간 동안 환류시켰다. 반응 용액을 진공하에 증발시켜 농축하고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 세척, 건조, 여과하고 진공하에 증발시켜 농축하였다. 잔류물을 에틸 알콜로부터 재결정시켰다. 녹는점이 130.5 ℃인 표제 화합물이 수득되었다.
유사하게 제조된 화합물로는 하기의 화합물이 있다.
Figure 112007050563044-PAT00047
R2, R9 = H
Figure 112007050563044-PAT00048
<실시예 4>
N-[2-(4-클로로페닐)에틸]-N2-(4-히드록시벤질)안트라닐아미드의 제조
질소 분위기하에 N-[2-(4-클로로페닐)에틸]-N2-(4-메톡시벤질)안트라닐아미드 71 mg을 무수 디메틸포름아미드 2 ml 중에 용해시키고, 소듐 티오메틸레이트 76 mg과 혼합하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 물 30 ml와 혼합한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 세척, 건조, 여과하고 진공하에 건조상으로 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헥산 + 에틸 아세테이트 (7 + 3)를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켰다.
녹는점이 103-105 ℃인 표제 화합물 23 mg이 수득되었다.
<실시예 5>
2-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]아미노]-N-(이소퀴놀린-3-일)벤조산 아미드의 제조
메탄올 6 ml 중에서 2-[아미노]-N-(이소퀴놀린-3-일)벤조산 아미드 300 mg을 빙초산 0.06 ml 및 염화메틸렌과 에틸 아세테이트 중의 39% 2-클로로-4-피리딘 카르브알데히드 용액 523 mg과 혼합하고, 아르곤 분위기하에 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 시아노보로히드리드 96 mg을 첨가하고, 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 진공하에 증발시켜 농축한 후, 잔류물을 묽은 중탄산염 수용액 30 ml에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트상을 물로 세척하고, 건조, 여과하고 증발시켜 농축하였다. 잔류물을 용리액으로 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 상응하는 분획들을 결합시킨 후, 증발시켜 농축하여, 2-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]아미노]-N-(이소퀴놀린-3-일)벤조산 아미드 56 ml이 수득되었다.
유사하게 제조된 화합물로는 하기의 화합물이 있다.
Figure 112007050563044-PAT00049
Figure 112007050563044-PAT00050
<실시예 6>
2-[[(1,2-디히드로-1-메틸-2-옥소피리딘-4-일)메틸]아미노]-N-(이소퀴놀린-3-일)벤조산 아미드의 제조
아르곤 분위기하에 디메틸포름아미드 2 ml 중의 2-[[(1,2-디히드로-2-옥소피리딘-4-일)메틸]아미노]-N-(이소퀴놀린-3-일)벤조산 아미드 80 mg을 수소화나트륨 (80%) 10 mg과 혼합하고, 30 분에 걸쳐 60 ℃로 가열하였다. 이어서, 디메틸포름아미드 0.5 ml 중의 메틸 요오드화물 0.015 ml를 적가하고, 1 시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 냉각 후, 상기 배치를 중탄산나트륨 용액에 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 세척, 건조하고, 증발시켜 농축하고, 잔류물을 염화메틸렌 : 에탄올 = 97 : 3을 용리액으로 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켰다.
2-[[(1,2-디히드로-1-메틸-2-옥소피리딘-4-일)메틸]아미노]-N-(이소퀴놀린-3-일)벤조산 아미드 30 mg이 수득되었다.
유사하게 제조된 화합물로 또한 하기의 화합물이 있다.
Figure 112007050563044-PAT00051
<실시예 7>
2-[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸]아미노]-N-(이소퀴놀린-3-일)벤조산 아미드 및 2-[[(1,2-디히드로-1-메틸-2-옥소피리딘-4-일)메틸]아미노]-N-(이소퀴놀린-3-일)벤조산 아미드의 제조
2-[[(1,2-디히드로-2-옥소피리딘-4-일)메틸]아미노]-N-(이소퀴놀린-3-일)벤조산 아미드 130 mg을 톨루엔 : 메탄올 = 1: 3.5로 이루어진 혼합물 4 ml에 도입하고, 헥산 중의 2 몰 트리메틸실릴디아조메탄 용액 0.2 ml와 혼합하고, 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 트리메틸실릴디아조메탄 용액 0.2 ml를 반복하여 첨가하고 1 시간 동안 교반한 후, 상기 배치를 건조 상태로 증발시키고, 염화메틸렌 : 에탄올 = 97 : 3을 용리액으로 사용한 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 2-[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸]아미노]-N-(이소퀴놀린-3-일)벤조산 아미드 20 mg 및 2-[[(1,2-디히드로-1-메틸-2-옥소피리딘-4-일)메틸]아미노]-N-(이소퀴놀린-3-일)벤조산 아미드 10 mg이 수득되었다.
유사하게 제조된 화합물로 또한 하기의 화합물이 있다.
Figure 112007050563044-PAT00052
<실시예 8>
N-(인다졸-5-일) N2-(4-피리딜메틸)-안트라닐산 아미드의 제조
아르곤 및 비습식 분위기하에 N-(4-피리딜메틸)-안트라닐산 228 mg을 디메틸포름아미드 10 ml에 도입하였다. 5-아미노인다졸 266 mg, 메틸모르폴린 0.27 ml 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 456 mg을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 묽은 중탄산나트륨 용액과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 세 번 추출하였다. 결합된 유기상을 물로 세척하고, 건조, 여과하고 진공하에 증발시켜 농축하였다. 잔류물을 용리액으로 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켰다.
아세톤 중의 흡수성 침전으로, 녹는점이 209.8 ℃인 표제 화합물 245 mg이 수득되었다.
유사하게 제조된 화합물로 또한 하기의 화합물이 있다.
Figure 112007050563044-PAT00053
Figure 112007050563044-PAT00054
Figure 112007050563044-PAT00055
Figure 112007050563044-PAT00056
하기의 실시예는 본 발명을 제한하지 않으면서, 본 발명에 따른 중간체 생성물의 제조를 설명한다.
<실시예 9>
본 발명에 따른 최종 생성물의 제조를 위한 중간체 생성물로서의 N-(4-메톡시벤질)이사토산 무수물의 제조
질소 분위기하에, 이사토산 무수물 5 g 및 N,N-디메틸아세트아미드 100 ml로 이루어진 용액을 얼음조에서 냉각하고, 수소화나트륨(오일 ~ 60%) 1.35 g과 분할하여 혼합하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 60 ℃의 반응조 온도에서 추가로 30 분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 교반하면서 4-메톡시벤즈알데히드 5 ml를 적가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 증발시켜 농축하고, 얼음/물 100 ml 상에 부었다. 침전물을 분리하여 염화메틸렌 50 ml에 용해시키고, 세척, 건조, 여과하고 진공하에 증발시켜 농축하였다. 잔류물을 알콜로부터 재결정시켰다.
녹는점이 143 ℃인 표제 화합물 3.4 g이 수득되었다.
유사하게 제조된 화합물로 또한 하기의 화합물이 있다.
Figure 112007050563044-PAT00057
<실시예 10>
본 발명에 따른 최종 생성물의 제조를 위한 중간체 생성물로서의 N-(4-피리딜메틸)-안트라닐산의 제조
N-(4-피리딜메틸)-안트라닐산 메틸 에스테르 2 g을 메탄올 15 ml 중에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 용액 16 ml와 혼합하고, 1 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 메탄올을 진공하에 증류제거하고, 잔류물을 물 20 ml 및 1N 시트르산 용액 20 ml와 혼합하였다. 결정을 흡인제거하고, 물로 세척하고 건조하였다.
녹는점이 208.0 ℃인 표제 화합물 1.7 g이 수득되었다.
<실시예 11>
본 발명에 따른 최종 생성물의 제조를 위한 중간체 생성물로서의 N-(인다졸-5-일)-5-클로로안트라닐산 아미드의 제조
아르곤 및 비습식 분위기하에, 5-클로로안트라닐산 171 mg을 디메틸포름아미드 10 ml에 도입하고, N-메틸모르폴린 253 mg, 5-아미노인다졸 266 mg 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU) 456 mg과 연이어 혼합하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 밤새 방치한 후, 물 50 ml와 혼합하고, 에틸 아세테이트 30 ml로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 건조, 여과하고 진공하에 증발시켜 농축하였다. 잔류물을 용리액으로 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켰다. N-(인다졸-5-일)-5-클로로안트라닐산 아미드 266 mg이 수득되었다.
하기의 샘플 적용예는 본 발명에 따른 화합물의 생물학적 작용 및 용도를 하기예에 제한됨 없이 설명한다.
<시험에 요구되는 용액>
원액
원액 A: 물 중의 ATP 3 mmol, pH 7.0 (-70 ℃)
원액 B: g-33P-ATP 1 mCi/100 ㎕
원액 C: 폴리-(Glu4Try) 10 mg/물 ml
희석용 용액
기질 용액: DTT 10 mmol, 염화망간 10 mmol, 염화마그네슘 100 mmol
효소 용액: tris/HCl 120 mmol, pH 7.5, 소듐 바나듐 옥시드 10 ㎛
<샘플 적용예 1>
본 발명에 따른 화합물 존재하의 KDR- 및 FLT-1 키나아제 활성의 억제
하나의 점으로 좁아지는 미량역가 판에(단백질 결합 없음), 기질 혼합물 10 ㎕(ATP 원액 A 10 ㎕ + g-33P-ATP 25 μCi(원액 B 약 2.5 ㎕) + 폴리-(Glu4Try) 원액 C 30 ㎕ + 기질 용매 1.21 ml), 억제제 용액(희석액에 상응하는 물질, 대조용으로서 기질 용매 중의 3% DMSO) 10 ㎕, 및 효소 용액 10 ㎕(4 ℃에서 효소 원액(KDR- 또는 FLT-1 키나아제) 11.25 ㎍을 효소 용액 1.25 ml 중에 희석시킴)을 첨가하였다. 완전히 혼합하고, 실온에서 10 분 동안 항온처리하였다. 이어서, 정지 용액(EDTA 250 mmol, pH 7.0) 10 ㎕를 첨가하고, 이 용액 10 ㎕를 P 81 포스포셀룰로오스 필터로 옮겼다. 이어서, 이것을 0.1 M 인산으로 여러 차례 세척하였다. 여과지를 건조시키고, 멜티렉스(Meltilex)로 코팅하고, 미크로베타 계수기로 측정하였다.
IC50 값은, 공실험(EDTA-정지 반응)을 끝낸 후에, 억제되지 않은 편입치(incorporation)의 50%에 해당하는 값으로 인산염 편입을 억제하는 데 필요한 억제제 농도로부터 결정하였다.
μmol 단위의 키나아제 억제 IC50의 결과는 하기 표에 기술되었다.
Figure 112007050563044-PAT00058
Figure 112007050563044-PAT00059
Figure 112007050563044-PAT00060
Figure 112007050563044-PAT00061
본 발명에 따르면 종양, 건선, 류마티즘성 관절염과 같은 관절염, 혈관종, 맥관섬유종, 당뇨망막병증, 신혈관 녹내장과 같은 안질환, 사구체신염, 당뇨병성 신증, 악성 신경화증과 같은 신질환, 트롬빈 미세혈관병성 증후군, 이식 거부증 및 사구체병증, 간경변증, 혈관간세포 증식성 질환, 동맥경화증과 같은 섬유성 질환, 신경 조직의 손상의 치료 효과, 및 풍선 카테터 치료 후, 혈관 보철술에서 또는 혈관 개방을 유지하는데 사용되는 기계 장치, 예컨대 스텐드를 사용한 후의 혈관 재폐색을 억제 효과가 있는 안트라닐산 아미드 화합물이 제공된다.

Claims (11)

1종 이상의 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 염, 및 제약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는, 종양, 건선, 류마티즘성 관절염, 혈관종 또는 맥관섬유종 치료용 제약 제제.
<화학식 1>
Figure 112007050563044-PAT00062
식 중,
A는 -NR2-기를 나타내고,
W는 산소를 나타내고,
Z는
Figure 112007050563044-PAT00063
기 [여기서, m, n 및 o는 0 내지 3을 나타내고, Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 -NR10-기를 나타냄]를 나타내거나,
또는 A, Z 및 R1은 함께 하기의 기를 형성하고,
Figure 112007050563044-PAT00064
X는 -NR9-기를 나타내고,
Y는 -(CH2)-기를 나타내고,
R1은 비치환되거나, 1개 이상의 위치에서 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -4 알콕시, 히드록시, 니트로, 시아노, 1개 이상의 위치에서 할로겐으로 치환된 C1 -6 알킬, 또는 C1-6 알콕시로 치환된 나프틸, 비페닐, 페닐, 티오페닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐; 또는 5-클로로-2,3-디히드로인데닐, 2,3-디히드로인데닐, 티에닐, 6-플루오로-1H-인돌-3-일, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 벤조-1,2,5-옥사디아졸, 6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸; 또는 하기의 기를 나타내며,
Figure 112007050563044-PAT00065
단, 페닐, 치환된 페닐 또는 나프틸은 상기 A의 정의에서 -NR2-기에 직접 결합되지 않으며,
R2는 수소 또는 메틸을 나타내고,
R3은 비치환되거나 1개 이상의 위치에서 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 또는 히드록시로 치환된 나프틸, 비페닐, 페닐, 티오페닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐을 나타내거나, 또는
Figure 112007050563044-PAT00066
기를 나타내고,
R4, R5, R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 비치환되거나 1개 이상의 위치에서 할로겐으로 치환된 C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 카르복시알킬을 나타내고,
R9 및 R10은 서로 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬을 나타내되, 단,
a) R9가 수소이고, Y가 -(CH2)-이고, R3가 페닐이면, R1은 비치환된 이미다졸-1-일이 아니고,
b) R2가 수소이고, R9가 수소이며, Y가 -(CH2)-기이고, R1이 피리딜, 페닐 또는 하나의 위치에서 메틸, 염소 또는 브롬에 의해 치환된 페닐이고, Z가 메틸 또는 에틸이면, R3은 피리딜, 페닐, 또는 1개의 위치에서 메틸, 염소 또는 브롬에 의해 치환된 페닐이 아니고,
c) R2, R4, R5, R6, R7 및 R9가 수소이고, m, n 및 o가 0이고, R1이
Figure 112007050563044-PAT00067
또는
Figure 112007050563044-PAT00068
이거나,
R4, R5, R6, R7 및 R9가 수소이고, R2가 CH3이고, Z가 에틸이고, R1이 페닐이거나,
R4, R5, R6, R7 및 R9가 수소이고, A, Z 및 R1이 함께
Figure 112007050563044-PAT00069
를 형성하면,
R3은 4-피리딜이 아니고,
d) R2, R4, R5, R6, R7 및 R9가 수소이고, Z가 CH2이고, R1이 4-클로로페닐이면, R3은 4-메톡시페닐이 아니다.
제1항에 있어서,
A는 -NR2-기를 나타내고,
W는 산소를 나타내고,
Z는
Figure 112007050563044-PAT00070
기[여기서, m, n 및 o는 0 내지 3을 나타내고, Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 -NR10-기를 나타냄]를 나타내거나,
또는 A, Z 및 R1은 함께 하기의 기를 형성하고,
Figure 112007050563044-PAT00071
X는 -NR9-기를 나타내고,
Y는 -CH2-기를 나타내고,
R1은 페닐, 피리딜, 5-클로로-2,3-디히드로인데닐, 2,3-디히드로인데닐, 티에닐, 6-플루오로-1H-인돌-3-일, 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 벤조-1,2,5-옥사디아졸, 6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸을 나타내거나, 또는 1개 이상의 위치에서 C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 히드록시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸로 치환된 피리딜 또는 페닐을 나타내거나, 또는 하기의 기를 나타내되,
Figure 112007050563044-PAT00072
단, 페닐, 또는 치환된 페닐 또는 나프틸은 상기 A의 정의에서 -NR2-기에 직접 결합되지 않으며,
R2는 수소 또는 메틸을 나타내고,
R3은 피리딜을 나타내거나, 또는 1개 이상의 위치에서 히드록시, 할로겐, 메 틸 또는 메톡시로 치환된 페닐, 피리딜 또는 1,2,3,4-테트라히드로나프틸을 나타내거나, 또는
Figure 112007050563044-PAT00073
기를 나타내고,
R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
R4 및 R7은 서로 독립적으로 수소 및 할로겐을 나타내고,
R9는 수소를 나타내고,
R10은 수소 또는 메틸을 나타내되, 단
a) R2가 수소이고, R1이 피리딜이거나, R1이 페닐 또는 하나의 위치에서 메틸, 염소 또는 브롬으로 치환된 페닐이고, Z가 메틸 또는 에틸이면, R3은 피리딜 또는 1개의 위치에서 메틸, 염소 또는 브롬에 의해 치환된 페닐이 아니고,
b) R2, R4, R5, R6 및 R7이 수소이고, m, n 및 o가 0이고, R1이
Figure 112007050563044-PAT00074
이거나,
R4, R5, R6 및 R7이 수소이고, R2가 CH3이고, Z가 에틸이고, R1이 페닐이거나,
R4, R5, R6 및 R7이 수소이고, A, Z 및 R1이 함께
Figure 112007050563044-PAT00075
를 형성하면,
R3은 4-피리딜이 아니고,
c) R2, R4, R5, R6 및 R7이 수소이고, Z가 CH2이고, R1이 4-클로로페닐이면, R3은 4-메톡시페닐이 아닌, 제약 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 소화관내 투여, 비경구 또는 경구 투여용 제약 제제.
1종 이상의 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 염, 및 제약학적으로 허용되 는 담체 또는 희석제를 포함하는, 당뇨망막병증 또는 신혈관 녹내장 치료용 제약 제제.
<화학식 1>
Figure 112007050563044-PAT00076
식 중,
A는 -NR2-기를 나타내고,
W는 산소를 나타내고,
Z는
Figure 112007050563044-PAT00077
기 [여기서, m, n 및 o는 0 내지 3을 나타내고, Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 -NR10-기를 나타냄]를 나타내거나,
또는 A, Z 및 R1은 함께 하기의 기를 형성하고,
Figure 112007050563044-PAT00078
X는 -NR9-기를 나타내고,
Y는 -(CH2)-기를 나타내고,
R1은 비치환되거나, 1개 이상의 위치에서 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -4 알콕시, 히드록시, 니트로, 시아노, 1개 이상의 위치에서 할로겐으로 치환된 C1 -6 알킬, 또는 C1-6 알콕시로 치환된 나프틸, 비페닐, 페닐, 티오페닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐; 또는 5-클로로-2,3-디히드로인데닐, 2,3-디히드로인데닐, 티에닐, 6-플루오로-1H-인돌-3-일, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 벤조-1,2,5-옥사디아졸, 6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸; 또는 하기의 기를 나타내며,
Figure 112007050563044-PAT00079
단, 페닐, 치환된 페닐 또는 나프틸은 상기 A의 정의에서 -NR2-기에 직접 결합되지 않으며,
R2는 수소 또는 메틸을 나타내고,
R3은 비치환되거나 1개 이상의 위치에서 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 또는 히드록시로 치환된 나프틸, 비페닐, 페닐, 티오페닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐을 나타내거나, 또는
Figure 112007050563044-PAT00080
기를 나타내고,
R4, R5, R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 비치환되거나 1개 이상의 위치에서 할로겐으로 치환된 C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 카르복시알킬을 나타내고,
R9 및 R10은 서로 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬을 나타내되, 단,
a) R9가 수소이고, Y가 -(CH2)-이고, R3가 페닐이면, R1은 비치환된 이미다졸-1-일이 아니고,
b) R2가 수소이고, R9가 수소이며, Y가 -(CH2)-기이고, R1이 피리딜, 페닐 또는 하나의 위치에서 메틸, 염소 또는 브롬에 의해 치환된 페닐이고, Z가 메틸 또는 에틸이면, R3은 피리딜, 페닐, 또는 1개의 위치에서 메틸, 염소 또는 브롬에 의해 치환된 페닐이 아니고,
c) R2, R4, R5, R6, R7 및 R9가 수소이고, m, n 및 o가 0이고, R1이
Figure 112007050563044-PAT00081
또는
Figure 112007050563044-PAT00082
이거나,
R4, R5, R6, R7 및 R9가 수소이고, R2가 CH3이고, Z가 에틸이고, R1이 페닐이거나,
R4, R5, R6, R7 및 R9가 수소이고, A, Z 및 R1이 함께
Figure 112007050563044-PAT00083
를 형성하면,
R3은 4-피리딜이 아니고,
d) R2, R4, R5, R6, R7 및 R9가 수소이고, Z가 CH2이고, R1이 4-클로로페닐이면, R3은 4-메톡시페닐이 아니다.
제4항에 있어서,
A는 -NR2-기를 나타내고,
W는 산소를 나타내고,
Z는
Figure 112007050563044-PAT00084
기[여기서, m, n 및 o는 0 내지 3을 나타내고, Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 -NR10-기를 나타냄]를 나타내거나,
또는 A, Z 및 R1은 함께 하기의 기를 형성하고,
Figure 112007050563044-PAT00085
X는 -NR9-기를 나타내고,
Y는 -CH2-기를 나타내고,
R1은 페닐, 피리딜, 5-클로로-2,3-디히드로인데닐, 2,3-디히드로인데닐, 티에닐, 6-플루오로-1H-인돌-3-일, 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 벤조-1,2,5-옥사디아졸, 6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸을 나타내거나, 또는 1개 이상의 위치에서 C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 히드록시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸로 치환된 피리딜 또는 페닐을 나타내거나, 또는 하기의 기를 나타내되,
Figure 112007050563044-PAT00086
단, 페닐, 또는 치환된 페닐 또는 나프틸은 상기 A의 정의에서 -NR2-기에 직접 결합되지 않으며,
R2는 수소 또는 메틸을 나타내고,
R3은 피리딜을 나타내거나, 또는 1개 이상의 위치에서 히드록시, 할로겐, 메 틸 또는 메톡시로 치환된 페닐, 피리딜 또는 1,2,3,4-테트라히드로나프틸을 나타내거나, 또는
Figure 112007050563044-PAT00087
기를 나타내고,
R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
R4 및 R7은 서로 독립적으로 수소 및 할로겐을 나타내고,
R9는 수소를 나타내고,
R10은 수소 또는 메틸을 나타내되, 단
a) R2가 수소이고, R1이 피리딜이거나, R1이 페닐 또는 하나의 위치에서 메틸, 염소 또는 브롬으로 치환된 페닐이고, Z가 메틸 또는 에틸이면, R3은 피리딜 또는 1개의 위치에서 메틸, 염소 또는 브롬에 의해 치환된 페닐이 아니고,
b) R2, R4, R5, R6 및 R7이 수소이고, m, n 및 o가 0이고, R1이
Figure 112007050563044-PAT00088
이거나,
R4, R5, R6 및 R7이 수소이고, R2가 CH3이고, Z가 에틸이고, R1이 페닐이거나,
R4, R5, R6 및 R7이 수소이고, A, Z 및 R1이 함께
Figure 112007050563044-PAT00089
를 형성하면,
R3은 4-피리딜이 아니고,
c) R2, R4, R5, R6 및 R7이 수소이고, Z가 CH2이고, R1이 4-클로로페닐이면, R3은 4-메톡시페닐이 아닌, 제약 제제.
1종 이상의 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 염, 및 제약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는, 사구체신염, 당뇨병성 신증, 악성 신경화증, 트롬빈 미세혈관병성 증후군, 이식 거부증 또는 사구체병증 치료용 제약 제제.
<화학식 1>
Figure 112007050563044-PAT00090
식 중,
A는 -NR2-기를 나타내고,
W는 산소를 나타내고,
Z는
Figure 112007050563044-PAT00091
기 [여기서, m, n 및 o는 0 내지 3을 나타내고, Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 -NR10-기를 나타냄]를 나타내거나,
또는 A, Z 및 R1은 함께 하기의 기를 형성하고,
Figure 112007050563044-PAT00092
X는 -NR9-기를 나타내고,
Y는 -(CH2)-기를 나타내고,
R1은 비치환되거나, 1개 이상의 위치에서 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -4 알콕시, 히드록시, 니트로, 시아노, 1개 이상의 위치에서 할로겐으로 치환된 C1 -6 알킬, 또는 C1-6 알콕시로 치환된 나프틸, 비페닐, 페닐, 티오페닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐; 또는 5-클로로-2,3-디히드로인데닐, 2,3-디히드로인데닐, 티에닐, 6-플루오로-1H-인돌-3-일, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 벤조-1,2,5-옥사디아졸, 6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸; 또는 하기의 기를 나타내며,
Figure 112007050563044-PAT00093
단, 페닐, 치환된 페닐 또는 나프틸은 상기 A의 정의에서 -NR2-기에 직접 결합되지 않으며,
R2는 수소 또는 메틸을 나타내고,
R3은 비치환되거나 1개 이상의 위치에서 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 또는 히드록시로 치환된 나프틸, 비페닐, 페닐, 티오페닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐을 나타내거나, 또는
Figure 112007050563044-PAT00094
기를 나타내고,
R4, R5, R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 비치환되거나 1개 이상의 위치에서 할로겐으로 치환된 C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 카르복시알킬을 나타내고,
R9 및 R10은 서로 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬을 나타내되, 단,
a) R9가 수소이고, Y가 -(CH2)-이고, R3가 페닐이면, R1은 비치환된 이미다졸-1-일이 아니고,
b) R2가 수소이고, R9가 수소이며, Y가 -(CH2)-기이고, R1이 피리딜, 페닐 또는 하나의 위치에서 메틸, 염소 또는 브롬에 의해 치환된 페닐이고, Z가 메틸 또는 에틸이면, R3은 피리딜, 페닐, 또는 1개의 위치에서 메틸, 염소 또는 브롬에 의해 치환된 페닐이 아니고,
c) R2, R4, R5, R6, R7 및 R9가 수소이고, m, n 및 o가 0이고, R1이
Figure 112007050563044-PAT00095
또는
Figure 112007050563044-PAT00096
이거나,
R4, R5, R6, R7 및 R9가 수소이고, R2가 CH3이고, Z가 에틸이고, R1이 페닐이거나,
R4, R5, R6, R7 및 R9가 수소이고, A, Z 및 R1이 함께
Figure 112007050563044-PAT00097
를 형성하면,
R3은 4-피리딜이 아니고,
d) R2, R4, R5, R6, R7 및 R9가 수소이고, Z가 CH2이고, R1이 4-클로로페닐이면, R3은 4-메톡시페닐이 아니다.
제6항에 있어서,
A는 -NR2-기를 나타내고,
W는 산소를 나타내고,
Z는
Figure 112007050563044-PAT00098
기[여기서, m, n 및 o는 0 내지 3을 나타내고, Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 -NR10-기를 나타냄]를 나타내거나,
또는 A, Z 및 R1은 함께 하기의 기를 형성하고,
Figure 112007050563044-PAT00099
X는 -NR9-기를 나타내고,
Y는 -CH2-기를 나타내고,
R1은 페닐, 피리딜, 5-클로로-2,3-디히드로인데닐, 2,3-디히드로인데닐, 티에닐, 6-플루오로-1H-인돌-3-일, 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 벤조-1,2,5-옥사디아졸, 6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸을 나타내거나, 또는 1개 이상의 위치에서 C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 히드록시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸로 치환된 피리딜 또는 페닐을 나타내거나, 또는 하기의 기를 나타내되,
Figure 112007050563044-PAT00100
단, 페닐, 또는 치환된 페닐 또는 나프틸은 상기 A의 정의에서 -NR2-기에 직접 결합되지 않으며,
R2는 수소 또는 메틸을 나타내고,
R3은 피리딜을 나타내거나, 또는 1개 이상의 위치에서 히드록시, 할로겐, 메 틸 또는 메톡시로 치환된 페닐, 피리딜 또는 1,2,3,4-테트라히드로나프틸을 나타내거나, 또는
Figure 112007050563044-PAT00101
기를 나타내고,
R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
R4 및 R7은 서로 독립적으로 수소 및 할로겐을 나타내고,
R9는 수소를 나타내고,
R10은 수소 또는 메틸을 나타내되, 단
a) R2가 수소이고, R1이 피리딜이거나, R1이 페닐 또는 하나의 위치에서 메틸, 염소 또는 브롬으로 치환된 페닐이고, Z가 메틸 또는 에틸이면, R3은 피리딜 또는 1개의 위치에서 메틸, 염소 또는 브롬에 의해 치환된 페닐이 아니고,
b) R2, R4, R5, R6 및 R7이 수소이고, m, n 및 o가 0이고, R1이
Figure 112007050563044-PAT00102
이거나,
R4, R5, R6 및 R7이 수소이고, R2가 CH3이고, Z가 에틸이고, R1이 페닐이거나,
R4, R5, R6 및 R7이 수소이고, A, Z 및 R1이 함께
Figure 112007050563044-PAT00103
를 형성하면,
R3은 4-피리딜이 아니고,
c) R2, R4, R5, R6 및 R7이 수소이고, Z가 CH2이고, R1이 4-클로로페닐이면, R3은 4-메톡시페닐이 아닌, 제약 제제.
1종 이상의 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 염, 및 제약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는, 간경변증, 혈관간세포 증식성 질환, 동맥경화증, 또는 신경 조직의 손상의 치료용 제약 제제.
<화학식 1>
Figure 112007050563044-PAT00104
식 중,
A는 -NR2-기를 나타내고,
W는 산소를 나타내고,
Z는
Figure 112007050563044-PAT00105
기 [여기서, m, n 및 o는 0 내지 3을 나타내고, Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 -NR10-기를 나타냄]를 나타내거나,
또는 A, Z 및 R1은 함께 하기의 기를 형성하고,
Figure 112007050563044-PAT00106
X는 -NR9-기를 나타내고,
Y는 -(CH2)-기를 나타내고,
R1은 비치환되거나, 1개 이상의 위치에서 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -4 알콕시, 히드록시, 니트로, 시아노, 1개 이상의 위치에서 할로겐으로 치환된 C1 -6 알킬, 또는 C1-6 알콕시로 치환된 나프틸, 비페닐, 페닐, 티오페닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐; 또는 5-클로로-2,3-디히드로인데닐, 2,3-디히드로인데닐, 티에닐, 6-플루오로-1H-인돌-3-일, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 벤조-1,2,5-옥사디아졸, 6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸; 또는 하기의 기를 나타내며,
Figure 112007050563044-PAT00107
단, 페닐, 치환된 페닐 또는 나프틸은 상기 A의 정의에서 -NR2-기에 직접 결합되지 않으며,
R2는 수소 또는 메틸을 나타내고,
R3은 비치환되거나 1개 이상의 위치에서 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 또는 히드록시로 치환된 나프틸, 비페닐, 페닐, 티오페닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐을 나타내거나, 또는
Figure 112007050563044-PAT00108
기를 나타내고,
R4, R5, R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 비치환되거나 1개 이상의 위치에서 할로겐으로 치환된 C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 카르복시알킬을 나타내고,
R9 및 R10은 서로 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬을 나타내되, 단,
a) R9가 수소이고, Y가 -(CH2)-이고, R3가 페닐이면, R1은 비치환된 이미다졸-1-일이 아니고,
b) R2가 수소이고, R9가 수소이며, Y가 -(CH2)-기이고, R1이 피리딜, 페닐 또는 하나의 위치에서 메틸, 염소 또는 브롬에 의해 치환된 페닐이고, Z가 메틸 또는 에틸이면, R3은 피리딜, 페닐, 또는 1개의 위치에서 메틸, 염소 또는 브롬에 의해 치환된 페닐이 아니고,
c) R2, R4, R5, R6, R7 및 R9가 수소이고, m, n 및 o가 0이고, R1이
Figure 112007050563044-PAT00109
또는
Figure 112007050563044-PAT00110
이거나,
R4, R5, R6, R7 및 R9가 수소이고, R2가 CH3이고, Z가 에틸이고, R1이 페닐이거나,
R4, R5, R6, R7 및 R9가 수소이고, A, Z 및 R1이 함께
Figure 112007050563044-PAT00111
를 형성하면,
R3은 4-피리딜이 아니고,
d) R2, R4, R5, R6, R7 및 R9가 수소이고, Z가 CH2이고, R1이 4-클로로페닐이면, R3은 4-메톡시페닐이 아니다.
제8항에 있어서,
A는 -NR2-기를 나타내고,
W는 산소를 나타내고,
Z는
Figure 112007050563044-PAT00112
기[여기서, m, n 및 o는 0 내지 3을 나타내고, Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 -NR10-기를 나타냄]를 나타내거나,
또는 A, Z 및 R1은 함께 하기의 기를 형성하고,
Figure 112007050563044-PAT00113
X는 -NR9-기를 나타내고,
Y는 -CH2-기를 나타내고,
R1은 페닐, 피리딜, 5-클로로-2,3-디히드로인데닐, 2,3-디히드로인데닐, 티에닐, 6-플루오로-1H-인돌-3-일, 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 벤조-1,2,5-옥사디아졸, 6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸을 나타내거나, 또는 1개 이상의 위치에서 C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 히드록시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸로 치환된 피리딜 또는 페닐을 나타내거나, 또는 하기의 기를 나타내되,
Figure 112007050563044-PAT00114
단, 페닐, 또는 치환된 페닐 또는 나프틸은 상기 A의 정의에서 -NR2-기에 직접 결합되지 않으며,
R2는 수소 또는 메틸을 나타내고,
R3은 피리딜을 나타내거나, 또는 1개 이상의 위치에서 히드록시, 할로겐, 메 틸 또는 메톡시로 치환된 페닐, 피리딜 또는 1,2,3,4-테트라히드로나프틸을 나타내거나, 또는
Figure 112007050563044-PAT00115
기를 나타내고,
R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
R4 및 R7은 서로 독립적으로 수소 및 할로겐을 나타내고,
R9는 수소를 나타내고,
R10은 수소 또는 메틸을 나타내되, 단
a) R2가 수소이고, R1이 피리딜이거나, R1이 페닐 또는 하나의 위치에서 메틸, 염소 또는 브롬으로 치환된 페닐이고, Z가 메틸 또는 에틸이면, R3은 피리딜 또는 1개의 위치에서 메틸, 염소 또는 브롬에 의해 치환된 페닐이 아니고,
b) R2, R4, R5, R6 및 R7이 수소이고, m, n 및 o가 0이고, R1이
Figure 112007050563044-PAT00116
이거나,
R4, R5, R6 및 R7이 수소이고, R2가 CH3이고, Z가 에틸이고, R1이 페닐이거나,
R4, R5, R6 및 R7이 수소이고, A, Z 및 R1이 함께
Figure 112007050563044-PAT00117
를 형성하면,
R3은 4-피리딜이 아니고,
c) R2, R4, R5, R6 및 R7이 수소이고, Z가 CH2이고, R1이 4-클로로페닐이면, R3은 4-메톡시페닐이 아닌, 제약 제제.
1종 이상의 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 염, 및 제약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는, 풍선 카테터 치료 후, 혈관 보철술에서 또는 혈관 개방을 유지하는 데 사용되는 기계 장치를 사용한 후의 혈관 재폐색 억제용 제약 제제.
<화학식 1>
Figure 112007050563044-PAT00118
식 중,
A는 -NR2-기를 나타내고,
W는 산소를 나타내고,
Z는
Figure 112007050563044-PAT00119
기 [여기서, m, n 및 o는 0 내지 3을 나타내고, Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 -NR10-기를 나타냄]를 나타내거나,
또는 A, Z 및 R1은 함께 하기의 기를 형성하고,
Figure 112007050563044-PAT00120
X는 -NR9-기를 나타내고,
Y는 -(CH2)-기를 나타내고,
R1은 비치환되거나, 1개 이상의 위치에서 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -4 알콕시, 히드록시, 니트로, 시아노, 1개 이상의 위치에서 할로겐으로 치환된 C1 -6 알킬, 또는 C1-6 알콕시로 치환된 나프틸, 비페닐, 페닐, 티오페닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐; 또는 5-클로로-2,3-디히드로인데닐, 2,3-디히드로인데닐, 티에닐, 6-플루오로-1H-인돌-3-일, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 벤조-1,2,5-옥사디아졸, 6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸; 또는 하기의 기를 나타내며,
Figure 112007050563044-PAT00121
단, 페닐, 치환된 페닐 또는 나프틸은 상기 A의 정의에서 -NR2-기에 직접 결합되지 않으며,
R2는 수소 또는 메틸을 나타내고,
R3은 비치환되거나 1개 이상의 위치에서 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 또는 히드록시로 치환된 나프틸, 비페닐, 페닐, 티오페닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐을 나타내거나, 또는
Figure 112007050563044-PAT00122
기를 나타내고,
R4, R5, R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 비치환되거나 1개 이상의 위치에서 할로겐으로 치환된 C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 카르복시알킬을 나타내고,
R9 및 R10은 서로 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬을 나타내되, 단,
a) R9가 수소이고, Y가 -(CH2)-이고, R3가 페닐이면, R1은 비치환된 이미다졸-1-일이 아니고,
b) R2가 수소이고, R9가 수소이며, Y가 -(CH2)-기이고, R1이 피리딜, 페닐 또는 하나의 위치에서 메틸, 염소 또는 브롬에 의해 치환된 페닐이고, Z가 메틸 또는 에틸이면, R3은 피리딜, 페닐, 또는 1개의 위치에서 메틸, 염소 또는 브롬에 의해 치환된 페닐이 아니고,
c) R2, R4, R5, R6, R7 및 R9가 수소이고, m, n 및 o가 0이고, R1이
Figure 112007050563044-PAT00123
또는
Figure 112007050563044-PAT00124
이거나,
R4, R5, R6, R7 및 R9가 수소이고, R2가 CH3이고, Z가 에틸이고, R1이 페닐이거나,
R4, R5, R6, R7 및 R9가 수소이고, A, Z 및 R1이 함께
Figure 112007050563044-PAT00125
를 형성하면,
R3은 4-피리딜이 아니고,
d) R2, R4, R5, R6, R7 및 R9가 수소이고, Z가 CH2이고, R1이 4-클로로페닐이면, R3은 4-메톡시페닐이 아니다.
제10항에 있어서,
A는 -NR2-기를 나타내고,
W는 산소를 나타내고,
Z는
Figure 112007050563044-PAT00126
기[여기서, m, n 및 o는 0 내지 3을 나타내고, Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 -NR10-기를 나타냄]를 나타내거나,
또는 A, Z 및 R1은 함께 하기의 기를 형성하고,
Figure 112007050563044-PAT00127
X는 -NR9-기를 나타내고,
Y는 -CH2-기를 나타내고,
R1은 페닐, 피리딜, 5-클로로-2,3-디히드로인데닐, 2,3-디히드로인데닐, 티에닐, 6-플루오로-1H-인돌-3-일, 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 벤조-1,2,5-옥사디아졸, 6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸을 나타내거나, 또는 1개 이상의 위치에서 C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 히드록시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸로 치환된 피리딜 또는 페닐을 나타내거나, 또는 하기의 기를 나타내되,
Figure 112007050563044-PAT00128
단, 페닐, 또는 치환된 페닐 또는 나프틸은 상기 A의 정의에서 -NR2-기에 직접 결합되지 않으며,
R2는 수소 또는 메틸을 나타내고,
R3은 피리딜을 나타내거나, 또는 1개 이상의 위치에서 히드록시, 할로겐, 메 틸 또는 메톡시로 치환된 페닐, 피리딜 또는 1,2,3,4-테트라히드로나프틸을 나타내거나, 또는
Figure 112007050563044-PAT00129
기를 나타내고,
R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
R4 및 R7은 서로 독립적으로 수소 및 할로겐을 나타내고,
R9는 수소를 나타내고,
R10은 수소 또는 메틸을 나타내되, 단
a) R2가 수소이고, R1이 피리딜이거나, R1이 페닐 또는 하나의 위치에서 메틸, 염소 또는 브롬으로 치환된 페닐이고, Z가 메틸 또는 에틸이면, R3은 피리딜 또는 1개의 위치에서 메틸, 염소 또는 브롬에 의해 치환된 페닐이 아니고,
b) R2, R4, R5, R6 및 R7이 수소이고, m, n 및 o가 0이고, R1이
Figure 112007050563044-PAT00130
이거나,
R4, R5, R6 및 R7이 수소이고, R2가 CH3이고, Z가 에틸이고, R1이 페닐이거나,
R4, R5, R6 및 R7이 수소이고, A, Z 및 R1이 함께
Figure 112007050563044-PAT00131
를 형성하면,
R3은 4-피리딜이 아니고,
c) R2, R4, R5, R6 및 R7이 수소이고, Z가 CH2이고, R1이 4-클로로페닐이면, R3은 4-메톡시페닐이 아닌, 제약 제제.
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