CN117479935A - 用于治疗川崎病的苯并噻唑和喹啉衍生物 - Google Patents

Abstract

本文提供了式(I)或(II)的化合物以及相关组合物和它们用作α‑激酶1(ALPK1)的抑制剂和用于治疗川崎病的方法。

Description

用于治疗川崎病的苯并噻唑和喹啉衍生物

技术领域

本发明涉及使用式I或(II)的化合物抑制ALPK1激酶活性的方法以及相关组合物和其在疗法中的使用方法。

背景技术

α-激酶显示出与常规蛋白激酶很小的序列相似性。已鉴定出总共六个α激酶成员。这些包括α-蛋白激酶1(ALPK1)、ALPK2、ALPK3、延伸因子-2激酶(eEF2K)以及瞬时受体电位阳离子通道M6和M7(TRPM6和TRPM7)。参见Ryazanov等人,Curr Biol 9:R43-45(1999)和Ryazanov等人,Proc Natl Acad Sci USA 94:4884-4889(1997)。

ALPK1是胞浆内丝氨酸苏氨酸蛋白激酶，所述胞浆内丝氨酸苏氨酸蛋白激酶经由TRAF相互作用蛋白与叉头相关结构域(TIFA)依赖的促炎核因子-κ-B(NFkB)信号传导而在激活对细菌的先天性免疫反应中起重要作用。参见Zimmermann等人Cell Rep.20:2384-2395(2017)；Milivojevic等人,PLoS Pathog.13:E1006224-E1006224(2017)；以及Zhou等人,Nature 561:122-126(2018)。TIFA也可以在血管内皮细胞中由氧化和炎症应激激活，引起核苷酸寡聚化结构域样受体家族含热蛋白(pyrin)结构域蛋白3(NLRP3)炎性体激活；参见Lin等人,Proc Natl Acad Sci USA 113:15078-15083(2016)。

ALPK1信号传导的不适当激活牵涉于与过度的或不适当的炎症相关的疾病和障碍。例如，ALPK1牵涉于与一水合尿酸单钠(MSU)诱导的炎症和痛风。Lee等人,Sci.Rep.6:25740-25740(2016)。ALPK1表达升高也与口腔鳞状细胞癌的淋巴结转移和肿瘤生长相关。Chen等人,Am J Pathol 189:190-199(2019)。

发明内容

本公开文本提供了用于抑制靶组织中ALPK1激酶活性的方法以及治疗需要这种治疗的受试者的以过度的或不适当的ALPK1依赖性促炎信号传导为特征的疾病、障碍或病症(诸如川崎病)的方法。所述方法包括向受试者施用本文所述的式(I)或(II)和其子实施方案的化合物。

在一些方面，所述方法包括向受试者施用式(I)的化合物(具有以下结构)或其盐，

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷是如本文所定义的。

在一些实施方案中，式(I)的化合物由式(I-A)表示，其中R¹、R²、R³、R⁴、L¹、R⁹、R^10.1、R^10.2、R^10.3和R^10.4是如本文所定义的。

在一些实施方案中，式(I)的化合物由式(I-B)表示，其中R¹、R²、R³、R⁴、L¹、R⁹、R^10.1、R^10.2、R^10.3和R^10.4是如本文所定义的。

在一些实施方案中，式(I)的化合物由式(I-C)表示，

其中R¹、R²、R³、R⁴、k、R⁹、R^10.1、R^10.2和R^10.3是如本文所定义的。

在一些方面，所述方法包括向受试者施用式(II)的化合物(具有以下结构)或其盐，

其中R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷是如本文所定义的。

在一些实施方案中，式(II)的化合物由式(II-A)或(II-B)表示，

其中R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、L¹¹、R¹⁹、R^20.1、R^20.2、R^20.3和R^20.4是如本文所定义的。

在一些实施方案中，式(II)的化合物由式(II-C)或(II-D)表示，

其中R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、L¹¹、R¹⁹、R^20.1、R^20.2、R^20.3和R^20.4是如本文所定义的。

在一些实施方案中，式(II)的化合物由式(II-E)或(II-F)表示，

其中R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R^20.1、R^20.2和R^20.3是如本文所定义的。

在实施方案中，本公开文本提供了一种用于抑制需要这种疗法的受试者的细胞或组织中的ALPK1激酶活性的方法，所述方法包括向受试者施用如本文所述的式(I)或(II)或其子实施方案的化合物。

在实施方案中，本公开文本提供了一种用于抑制或减轻需要这种治疗的受试者的靶组织中的炎症的方法，所述方法包括向受试者施用如本文所述的式(I)或(II)或其子实施方案的化合物。

在实施方案中，本公开文本提供了一种用于治疗需要这种疗法的受试者的以过度的或不适当的ALPK1依赖性促炎信号传导为特征的疾病、障碍或病症的方法，所述方法包括向受试者施用如本文所述的式(I)或(II)或其子实施方案的化合物。

在实施方案中，所述疾病是川崎病。

在实施方案中，所述需要这种疗法或治疗的受试者是携带ALPK1中的一个或多个基因突变的受试者。在实施方案中，所述携带ALPK1中的一个或多个基因突变的受试者是被诊断患有川崎病的人受试者，所述受试者携带由rs2074380和rs2074381定义的ALPK1SNP中的一个或两个。在实施方案中，所述需要这种疗法或治疗的受试者是被诊断患有川崎病以及周期热、阿弗他口炎、咽炎和腺炎(“PFAPA”)的受试者。

附图说明

图1：条形图示出了用空载体或编码人ALPK1(hALPK1)、在hALPK1中的激活突变(T237M或V1092A)、或在ALPK1中与激酶死亡突变组合的激活突变(hALPK1-T237M-D1194S)的表达载体瞬时转染的HEK293细胞中的IL-8分泌(pg/ml)。

图2：线图示出了在用ALPK1激动剂D-甘油-D-甘露-6-氟-庚糖-1β-S-ADP刺激的PMA分化的THP-1细胞中，IL-1βmRNA的倍数变化与T007 IC50＝21nM的对数浓度的关系。

图3A-图3C：条形图示出了在用仅媒介物(正常)、媒介物和ALPK1激动剂D-甘油-D-甘露-6-氟-庚糖-1β-S-ADP(媒介物)、或ALPK1激动剂和ALPK1抑制剂T007处理的小鼠的冠状动脉(A)、主动脉(B)和心肌(C)中，先天性免疫中涉及的基因的mRNA表达的倍数增加。

图4：条形图示出了在用仅媒介物(正常)、媒介物和ALPK1激动剂D-甘油-D-甘露-6-氟-庚糖-1β-S-ADP(媒介物)、或ALPK1激动剂和ALPK1抑制剂T007处理的SD大鼠的外周血单个核细胞(PBMC)中，CXCL-1的mRNA表达的倍数增加。

图5：热图表示在所有患者中和六个患者组中，川崎病相关基因的颜色编码表达水平(log2转换的急性期相对于恢复期的倍数变化)。

具体实施方式

本公开文本提供了作为ALPK1的抑制剂的化合物、包含其的组合物以及其在疗法中的使用方法。

本文使用的术语“ALPK1”可互换地指由UniProtKB-Q96QP1(ALPK1_HUMAN)鉴定的人序列的同种型1(Q96QP1-1)或替代剪接变体同种型2(Q96QP1-2)。

除非另外陈述，否则术语“烷基”本身或作为另一取代基的部分意指直链(即，无支链)或支链碳链(或碳)或其组合，其可以是完全饱和的、单不饱和或多不饱和的，并且可以包括单价、二价和多价基团。烷基可以包含任何数量的碳，诸如C_1-2、C_1-3、C_1-4、C_1-5、C_1-6、C_1-7、C_1-8、C_1-9、C_1-10、C_2-3、C_2-4、C_2-5、C_2-6、C_3-4、C_3-5、C_3-6、C_4-5、C_4-6和C_5-6。烷基是未环化链。饱和烃基的例子包括但不限于诸如以下的基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、甲基、例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基的同系物和异构体等。

不饱和烷基、“烯基”或“炔基”是具有一个或多个双键或三键的不饱和烷基、“烯基”或“炔基”。不饱和烷基的例子包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基、3-丁炔基以及高级同系物和异构体。

如本文所用，“烯基”是指具有至少2个碳原子和至少一个双键的直链或支链烃。烯基可以包含任何数量的碳，诸如C₂、C_2-3、C_2-4、C_2-5、C_2-6、C_2-7、C_2-8、C_2-9、C_2-10、C₃、C_3-4、C_3-5、C_3-6、C₄、C_4-5、C_4-6、C₅、C_5-6和C₆。烯基可以具有任何合适数量的双键，包括但不限于1、2、3、4、5或更多个。在一些实施方案中，烯基具体1个双键。烯基可以是经取代或未经取代的。

如本文所用，“炔基”是指具有至少2个碳原子和至少一个三键的直链或支链烃。烯基可以包含任何数量的碳，诸如C₂、C_2-3、C_2-4、C_2-5、C_2-6、C_2-7、C_2-8、C_2-9、C_2-10、C₃、C_3-4、C_3-5、C_3-6、C₄、C_4-5、C_4-6、C₅、C_5-6和C₆。炔基可以具有任何合适数量的三键，包括但不限于1、2、3、4、5或更多个。在一些实施方案中，炔基具有1个三键。炔基可以是经取代或未经取代的。

如本文所用，术语“亚烷基”是指具有所指示数量的碳原子并且连接至少两个其他基团的直链或支链饱和脂族基团，即二价烃基。与亚烷基连接的两个部分可以连接至亚烷基的相同原子或不同原子。例如，直链亚烷基可以是-(CH₂)n-的二价基团，其中n是1、2、3、4、5或6。代表性亚烷基包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、异亚丙基、亚丁基、异亚丁基、仲亚丁基、亚戊基和亚己基。亚烷基可以是经取代或未经取代的。在一些实施方案中，亚烷基被1-2个取代基取代。作为非限制性例子，合适的取代基包括卤素和羟基。

烷基部分可以是烯基部分。烷基部分可以是炔基部分。烷基部分可以是完全饱和的。除了一个或多个双键外，烯基可以包括超过一个双键和/或一个或多个三键。除了一个或多个三键外，炔基可以包括超过一个三键和/或一个或多个双键。

如本文所用，术语“烷氧基(alkoxy)”或“烷氧基(alkoxyl)”是指具有氧原子的烷基，所述氧原子将所述烷基连接至附接点：烷基-O-。至于烷基，烷氧基可以具有任何合适数量的碳原子，诸如C1-6。烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、2-丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。烷氧基可以是经取代或未经取代的。

如本文所用，术语“烯氧基(alkenyloxy)”或“烯氧基(alkenyloxyl)”是指具有氧原子的如上所定义的烯基，所述氧原子将烯基连接至附接点：烯基-O-。烯氧基可以具有任何合适数量的碳原子，诸如C1-6。烯氧基可以进一步被其中所述的各种取代基取代。烯氧基可以是经取代或未经取代的。

如本文所用，术语“氨基烷基”意指被-NR’R”取代的一至六个碳原子的直链单价烃基或三至六个碳的支链单价烃基，其中R’和R”独立地是氢、烷基、卤代烷基或羟基烷基，各自如本文所定义，例如，氨基甲基、氨基乙基、甲基氨甲基等。

如本文所用，术语“羟基烷基”是指烷基，其中烷基的至少一个氢原子被OH替代。羟基烷基的例子包括但不限于羟基-甲基、2-羟基-乙基、2-羟基-丙基、3-羟基-丙基和4-羟基-丁基。

除非另外陈述，否则术语“杂烷基”本身或与另一术语组合意指包括至少一个碳原子和至少一个杂原子(例如，O、N、P、Si和S)的稳定的直链或支链或其组合，并且其中氮和硫原子可以任选地被氧化，并且氮杂原子可以任选地被季铵化。一个或多个杂原子(例如，O、N、S、Si或P)可以位于杂烷基的任何内部位置或烷基附接至分子其余部分的位置。杂烷基是未环化链。例子包括但不限于：-CH₂-CH₂-O-CH₃、-CH₂-CH₂-NH-CH₃、-CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃、-CH₂-S-CH₂-CH₃、-CH₂-S-CH₂、-S(O)-CH₃、-CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃、-CH＝CH-O-CH₃、-Si(CH₃)₃、-CH₂-CH＝N-OCH₃、-CH＝CH-N(CH₃)-CH₃、-O-CH₃、-O-CH₂-CH₃和-CN。最多两个或三个杂原子可以是连续的，例如像-CH₂-NH-OCH₃和-CH2-O-Si(CH₃)₃。杂烷基部分可以包含一个杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可以包含两个任选地不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可以包含三个任选地不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可以包含四个任选地不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可以包含五个任选地不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可以包含最多8个任选地不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。除非另外陈述，否则术语“杂烯基”本身或与另一术语组合意指包含至少一个双键的杂烷基。除了一个或多个双键外，杂烯基可以任选地包含超过一个双键和/或一个或多个三键。除非另外陈述，否则术语“杂炔基”本身或与另一术语组合意指包含至少一个三键的杂烷基。除了一个或多个三键外，杂炔基可以任选地包含超过一个三键和/或一个或多个双键。

类似地，除非另外陈述，否则术语“杂亚烷基”本身或作为另一取代基的部分意指衍生自杂烷基的二价基团，如例示为但不限于-CH₂-CH₂-S-CH₂-CH₂-和-CH₂-S-CH₂-CH₂-NH-CH₂-。对于杂亚烷基，杂原子也可以占据任一个或两个链末端(例如，亚烷氧基、亚烷二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。仍进一步地，对于亚烷基和杂亚烷基连接基团，连接基团的取向并非是由连接基团的式的书写方向来表示的。例如，式-C(O)2R'-表示-C(O)2R'-和-R'C(O)2-二者。如上所述，如本文所用的杂烷基包括经由杂原子附接至分子其余部分的那些基团，诸如-C(O)R'、-C(O)NR'、-NR'R”、-OR'、-SR'和/或-SO2R'。在列举“杂烷基”，随后列举特定杂烷基，诸如-NR'R”等的情况下，应理解，术语杂烷基和-NR'R”并非多余的或互相排斥的。相反，列举特定杂烷基以增加清楚性。因此，术语“杂烷基”在本文中不应解释为排除特定杂烷基，诸如-NR'R”等。

除非另外陈述，否则术语“环烷基”和“杂环烷基”本身或与其他术语组合分别意指“烷基”和“杂烷基”的环状形式。环烷基和杂环烷基不是芳族的。另外，对于杂环烷基，杂原子可以占据杂环附接至分子其余部分的位置。环烷基的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的例子包括但不限于1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。单独的或作为另一取代基的部分的“环亚烷基”和“杂环亚烷基”分别意指衍生自环烷基和杂环烷基的二价基团。

如本文所用，“饱和或不饱和”是指环状体系，其中基团中的两个原子可以通过单键、双键或三键彼此结合。饱和的部分是仅具有单键的那些，其中具有多键(例如，至少一个双键或至少一个三键)的部分被称为不饱和的。

如本文所用，“环烷基”是指含有3至10个环原子或所指示数量的原子的饱和环组合体。环烷基可以包含任何数量的碳，诸如C_3-6、C_4-6、C_5-6、C_3-8、C_4-8、C_5-8、C_6-8。当饱和环烷基环可以具有一个或两个双键时，环烷基环可以是饱和的或不饱和的。环烷基环包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、和环辛基。环烷基可以是经取代或未经取代的。在实施方案中，术语“环烷基”意指单环状、二环状或多环状环烷基环体系。在实施方案中，单环状环体系是含有3至8个碳原子的环状烃基，其中此类基团可以是饱和或不饱和的，但不是芳族的。在实施方案中，环烷基是完全饱和的。单环状环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。二环状环烷基环体系是桥接的单环状环或稠合的二环。在实施方案中，桥接的单环状环含有单环状环烷基环，其中单环状环的两个非相邻碳原子通过一个与三个之间的另外碳原子的亚烷基桥连接(即，形式(CH₂)w的桥接基团，其中w是1、2或3)。二环状环体系的代表性例子包括但不限于二环[3.1.1]庚烷、二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷、二环[3.2.2]壬烷、二环[3.3.1]壬烷和二环[4.2.1]壬烷。在实施方案中，稠合二环状环烷基环体系含有单环状环烷基环，所述单环状环烷基环稠合至苯基、单环状环烷基、单环状环烯基、单环状杂环基、或单环状杂芳基。在实施方案中，桥接的或稠合的二环状环烷基通过单环状环烷基环内包含的任何碳原子附接至母体分子部分。在实施方案中，环烷基任选地被一个或两个独立地是氧代基或硫杂的基团取代。在实施方案中，稠合的二环状环烷基是5或6元单环状环烷基环，所述环烷基环稠合至苯基环、5或6元单环状环烷基、5或6元单环状环烯基、5或6元单环状杂环基、或5或6元单环状杂芳基，其中稠合的二环状环烷基任选地被一个或两个独立地是氧代基或硫杂的基团取代。在实施方案中，多环状环烷基环体系是单环状环烷基环(基础环)，所述单环状环烷基环(基础环)稠合至(i)一个选自以下的环体系：二环状芳基、二环状杂芳基、二环状环烷基、二环状环烯基和二环状杂环基；或(ii)两个独立地选自以下的另外环体系：苯基、二环状芳基、单环状或二环状杂芳基、单环状或二环状环烷基、单环状或二环状环烯基、和单环状或二环状杂环基。在实施方案中，多环状环烷基是通过基础环内包含的任何碳原子附接至母体分子部分。在实施方案中，多环状环烷基环体系是单环状环烷基环(基础环)，所述单环状环烷基环(基础环)稠合至(i)一个选自以下的环体系：二环状芳基、二环状杂芳基、二环状环烷基、二环状环烯基和二环状杂环基；或(ii)两个独立地选自以下的另外环体系：苯基、单环状杂芳基、单环状环烷基、单环状环烯基和单环状杂环基。多环状环烷基的例子包括但不限于十四氢菲基、全氢吩噻嗪-1-基和全氢吩噁嗪-1-基。

在实施方案中，环烷基是环烯基。术语“环烯基”根据其简明普通含义来使用。在实施方案中，环烯基是单环状、二环状或多环状环烯基环体系。在实施方案中，单环状环烯基环体系是含有3至8个碳原子的环状烃基，其中此类基团是不饱和的(即，包含至少一个环碳碳双键的)，但不是芳族的。单环状环烯基环体系的例子包括环戊烯基和环己烯基。在实施方案中，二环状环烯基环是桥接的单环状环或稠合的二环状环。在实施方案中，桥接的单环状环含有单环状环烯基环，其中单环状环的两个非相邻碳原子通过一个与三个之间的另外碳原子的亚烷基桥连接(即，形式(CH₂)w的桥接基团，其中w是1、2或3)。二环状环烯基的代表性例子包括但不限于降冰片烯基和二环[2.2.2]十2烯基。在实施方案中，稠合二环状环烯基环体系含有单环状环烯基环，所述单环状环烯基环稠合至苯基、单环状环烷基、单环状环烯基、单环状杂环基、或单环状杂芳基。在实施方案中，桥接的或稠合的二环状环烯基通过单环状环烯基环内包含的任何碳原子附接至母体分子部分。在实施方案中，环烯基任选地被一个或两个独立地是氧代基或硫杂的基团取代。在实施方案中，多环状环烯基环含有单环状环烯基环(基础环)，所述单环状环烯基环(基础环)稠合至(i)一个选自以下的环体系：二环状芳基、二环状杂芳基、二环状环烷基、二环状环烯基和二环状杂环基；或(ii)两个独立地选自以下的环体系：苯基、二环状芳基、单环状或二环状杂芳基、单环状或二环状环烷基、单环状或二环状环烯基、和单环状或二环状杂环基。在实施方案中，多环状环烯基是通过基础环内包含的任何碳原子附接至母体分子部分。在实施方案中，多环状环烯基环包含单环状环烯基环(基础环)，所述单环状环烯基环(基础环)稠合至(i)一个选自以下的环体系：二环状芳基、二环状杂芳基、二环状环烷基、二环状环烯基和二环状杂环基；或(ii)两个独立地选自以下的环体系：苯基、单环状杂芳基、单环状环烷基、单环状环烯基和单环状杂环基。

在实施方案中，杂环烷基是杂环基。如本文所用，术语“杂环基”、“杂环的”或“杂环烷基”是指饱和的或部分饱和的并且是单环状或多环状环杂环基团；其具有3至16个、最优选5至10个并且最优选1或4个环原子；其中一个或多个、优选一至四个、尤其是一或二个环原子是选自氧、氮和硫的杂原子(因此其余环原子是碳)。术语杂环基排除杂芳基。杂环基团可以通过选自氧、氮和硫的杂原子或碳原子附接至分子的其余部分。杂环基可以包括稠合或桥接环以及螺环状环。杂环基的例子包括二氢呋喃基、二氧戊环基、二噁烷基、二噻烷基、哌嗪基、吡咯烷、二氢吡喃基、氧硫杂环戊烷基、二硫杂环戊烷、氧硫杂环己烷基、硫代吗啉代、环氧乙烷基、氮丙啶基、氧杂环丁烷基、氧杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉代、哌嗪基、氮杂卓基、氧杂卓基、氧氮杂环庚烷基、氧硫杂环己烷基、硫杂环庚烷基、氮杂环庚烷基、二氧杂环庚烷基和二氮杂环庚烷基。

如本文所用，“螺杂环基”是指特定二环状杂环基团，其中2个环体系通过单一碳原子连接。例如，术语“螺杂环基”可以是指6-10个螺杂环基。例子包括但不限于6,9-二氮杂螺[4.5]癸烷、2-氧杂-6,9-二氮杂螺[4.5]癸烷、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷、6-氮杂螺[3.4]辛烷、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷、1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷、2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷,2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷、1-硫杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷、1,1-二氧化物、1-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷和1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷。

如本文所用，“桥接杂环基”是指如上文所定义的C_3-6环烷基环或3至6元杂环基环，其中环烷基环或杂环基环的两个非相邻环顶点(“桥头原子”)连接以形成另外的环状部分(“桥”)。桥包含1至4环顶点，不包括桥头原子。例子包括但不限于2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷、3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷、3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷、2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、3,9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷、2-硫杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷2,2-二氧化物、2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯、3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷、3-氧杂-6-氮杂二环[3.1.1]庚烷、6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚烷和2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷。

术语“二环状杂环基”是指如上文所定义的杂环基团，其中两个环体系(例如，稠合环体系)通过两个相邻环顶点连接。典型的“二环状杂环基”环包括具有1至4个选自N、O和S的杂原子环顶点的6至11个环成员(因此其余环原子是碳)。例子包括但不限于苯并二氧杂环戊烯基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并呋咱基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噁唑基、色烷基、噌啉基、二氢苯并呋喃基、二氢异苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噻喃基、二氢苯并噻喃基砜、二氢吲哚基、吲哚基、异色烷基、异吲哚啉基、异喹啉基、异噻唑烷基、萘啶基、吡唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基。

如本文所用，术语“卤素”或“卤代基”是指氟、氯、溴和碘。

另外，诸如“卤代烷基”的术语意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C₁-C₄)烷基”包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。

如本文所用，术语“卤代烷氧基(haloalkoxyl)”或“卤代烷氧基(haloalkoxy)”是指其中一些或全部氢原子被卤素原子取代的如上所定义的烷氧基。至于烷基，卤代烷氧基可以具有任何合适数量的碳原子，诸如C_1-6。烷氧基可以被1、2、3或更多个卤素取代。

如本文所用，术语“芳基”是指具有任何合适数量的环原子和任何合适数量的环的芳族环体系。芳基可以包含任何合适数量的环原子，诸如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个环原子以及6至10、6至12、或6至14个环成员。芳基可以是单环状的，稠合以形成二环或三环基团，或通过键连接以形成联芳基。代表性芳基包括苯基、萘基和联苯基。其他芳基包括具有亚甲基连接基团的苄基。一些芳基具有6至12个环成员，诸如苯基、萘基或联苯基。其他芳基具有6至10个环成员，诸如苯基或萘基。一些其他芳基具有6个环成员，诸如苯基。芳基可以是经取代或未经取代的。

术语“杂芳基”是指含有至少一个杂原子诸如N、O或S的芳基(或环)，其中氮和硫原子任选地被氧化，并且一个或多个氮原子任选地被季铵化。另外的杂原子也可以是有用的，包括但不限于B、Al、Si和P。杂芳基可以包括任何数量的环原子，诸如3至6、4至6、5至6、3至8、4至8、5至8、6至8、3至9、3至10、3至11、或3至12个环成员。杂芳基中可以包含任何合适数量的杂原子，诸如1、2、3、4、或5、或1至2、1至3、1至4、1至5、2至3、2至4、2至5、3至4、或3至5。杂芳基可以具有5至9个环成员和1至4个杂原子、或5至9个环成员和1至3个杂原子、或5至6个环成员和1至4个杂原子、或5至6个环成员和1至3个杂原子。杂芳基可以包括诸如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、四唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1,2,3-、1,2,4-和1,3,5-异构体)、嘌呤的基团。杂芳基也可以稠合至芳族环体系，诸如苯基环，以形成包括但不限于以下的成员：苯并吡咯，诸如吲哚和异吲哚；苯并吡啶，诸如喹啉和异喹啉、苯并吡嗪(喹喔啉)、苯并嘧啶(喹唑啉)；苯并哒嗪，诸如酞嗪和噌啉；苯并噻吩；和苯并呋喃。其他杂芳基包括通过键连接的杂芳基环，诸如联吡啶。杂芳基可以是经取代或未经取代的。

术语“杂芳基”还包括稠合环杂芳基(即，稠合在一起的多环，其中至少一个稠合环是杂芳族环)。5,6-稠合环杂亚芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有5个成员并且另一个环具有6个成员，并且其中至少一个环是杂芳基环。同样，6,6-稠合环杂亚芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有6个成员并且另一个环具有6个成员，并且其中至少一个环是杂芳基环。并且6,5-稠合环杂亚芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有6个成员并且另一个环具有5个成员，并且其中至少一个环是杂芳基环。杂芳基可以经由碳原子或杂原子附接至分子的其余部分。芳基和杂芳基的非限制性例子包括苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、哒嗪基、三嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、嘌呤基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基苯并咪唑基、苯并呋喃、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、异喹啉基、喹喔啉基、喹啉基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述芳基和杂芳基环体系中每一个的取代基选自下文所述的可接受的取代基。单独的或作为另一个取代基的一部分的“亚芳基”和“杂亚芳基”分别意指衍生自芳基和杂芳基的二价基团。杂芳基取代基可以-O-键合至环杂原子氮。

稠合环杂环烷基-芳基是稠合至杂环烷基的芳基。稠合环杂环烷基-杂芳基是稠合至杂环烷基的杂芳基。稠合环杂环烷基-环烷基是稠合至环烷基的杂环烷基。稠合环杂环烷基-杂环烷基是稠合至另一个杂环烷基的杂环烷基。稠合环杂环烷基-芳基、稠合环杂环烷基-杂芳基、稠合环杂环烷基-环烷基或稠合环杂环烷基-杂环烷基可以各自独立地是未经取代的或被本文所述的一个或多个取代基取代。

当需要时，本文的任何定义可以与任何其他定义组合使用以描述复合结构基团。按照惯例，任何这种定义的尾随元素是附接至母体部分的元素。例如，复合基团环烷氧基意指通过氧基附接至母体分子的环烷基。

符号“”表示化学部分与分子或化学式的其余部分的附接点。

如本文所用的术语“氧代”意指是指通过双键(＝O)连接至附接点的氧原子。

上文术语(例如，“烷基”、“杂烷基”、“环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”和“杂芳基”)中的每一个包括所指示基团的取代的和未经取代的形式二者。每种类型的基团的优选取代基提供于下文中。

烷基和杂烷基的取代基(包括那些通常被称为亚烷基、烯基、杂亚烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的基团)可以是多个选自但不限于以下基团中的一个或多个：-OR'、＝O、＝NR'、＝N-OR'、-NR'R”、-SR'、-卤素、-SiR'R”R”'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO₂R'、-CONR'R”、-OC(O)NR'R”、-NR”C(O)R'、-NR'-C(O)NR”R”'、-NR”C(O)₂R'、-NR-C(NR'R”R”')＝NR””、-NR-C(NR'R”)＝NR”'、-S(O)R'、-S(O)₂R'、-S(O)₂NR'R”、-NRSO₂R'、-NR'NR”R”'、-ONR'R”、-NR'C(O)NR”NR”'R””、-CN、-NO₂、-NR'SO₂R”、-NR'C(O)R”、-NR'C(O)-OR”、-NR'OR”，其数量在零至(2m'+1)的范围内，其中m'是这种基团中碳原子的总数量。R、R'、R”、R”'和R””各自优选地独立地是指氢、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基(例如，被1-3个卤素取代的芳基)、经取代的或未经取代的杂芳基、经取代的或未经取代的烷基、烷氧基、或硫代烷氧基、或芳基烷基。在本文所述的化合物包括超过一个R基团时，例如，在这些基团中超过一个存在时，每个R基团被独立地选择为每个R'、R”、R”'和R””基团。在R'和R”附接至同一氮原子时，它们可以与氮原子组合形成4、5、6或7元环。例如，-NR'R”包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。根据取代基的上文讨论，本领域技术人员将理解，术语“烷基”意在包括键合至除氢基团以外的基团的包含碳原子的基团，诸如卤代烷基(例如，-CF₃和-CH₂CF₃)和酰基(例如，-C(O)CH₃、-C(O)CF₃、-C(O)CH₂OCH₃等)。

与针对烷基所述的取代基相类似，芳基和杂芳基的取代基是各种各样的并且选自例如：-OR'、-NR'R”、-SR'、-卤素、-SiR'R”R”'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO₂R'、-CONR'R”、-OC(O)NR'R”、-NR”C(O)R'、-NR'-C(O)NR”R”'、-NR”C(O)₂R'、-NR-C(NR'R”R”')＝NR””、-NR-C(NR'R”)＝NR”'、-S(O)R'、-S(O)₂R'、-S(O)₂NR'R”、-NRSO₂R'、-NR'NR”R”'、-ONR'R”、-NR'C(O)NR”NR”'R””、-CN、-NO₂、-R'、-N₃、-CH(Ph)₂、氟(C₁-C₄)烷氧基、和氟(C₁-C₄)烷基、-NR'SO₂R”、-NR'C(O)R”、-NR'C(O)-OR”、-NR'OR”，其数量在从零到芳族环体系上开放价的总数量的范围内；并且其中R'、R”、R”'和R””最优选地独立地选自氢、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、和经取代的或未经取代的杂芳基。在本文所述的化合物包括超过一个R基团时，例如，在这些基团中超过一个存在时，每个R基团被独立地选择为每个R'、R”、R”'和R””基团。

环(例如，环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环亚烷基、杂环亚烷基、亚芳基或杂亚芳基)的取代基可以被描绘为环上而不是环的特定原子上的取代基(一般称为漂浮取代基)。在这种情况下，取代基可以附接至任何环原子(遵从化学价规则)，并且在稠合环或螺环状环的情况下，描绘为与稠合环或螺环状环的一个成员相关的取代基(单一环上的漂浮取代基)可以是任何稠合环或螺环状环上的取代基(多个环上的漂浮取代基)。在取代基附接至环而不是特定原子(漂浮取代基)并且取代基的下标是大于一的整数时，多个取代基可以位于同一原子、同一环、不同原子、不同稠合环、不同螺环状环上，并且每个取代基可以任选地是不同的。在环与分子其余部分的附接点不限于单一原子(漂浮取代基)的情况下，附接点可以是环的任何原子，并且在稠合环或螺环状环的情况下可以是任何稠合环或螺环状环的任何原子，同时遵从化学价规则。在环、稠合环或螺环状环含有一个或多个环杂原子并且显示所述环、稠合环或螺环状环具有一个或多个漂浮取代基(包括但不限于与分子其余部分的附接点)的情况下，所述漂浮取代基可以键合至所述杂原子。在显示环杂原子键合至具有漂浮取代基的结构或式中的一个或多个氢(例如，具有与环原子的两个键和与氢的第三键的环氮)的情况下，在杂原子键合至漂浮取代基时，所述取代基将被理解为替代氢，同时遵从化学价规则。

两个或更多个取代基可以任选地连接以形成芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。发现此类所谓的成环取代基典型地但不一定附接至环状基础结构。在一个实施方案中，成环取代基附接至基础结构的相邻成员。例如，附接至环状基础结构的相邻成员的两个成环取代基产生稠合环结构。在另一实施方案中，成环取代基附接至基础结构的单一成员。例如，附接至环状基础结构的单一成员的两个成环取代基产生螺环状结构。在又另一个实施方案中，成环取代基附接至基础结构的非相邻成员。

芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地形成式-T-C(O)_p-(CRR')_q-U-的环，其中T和U独立地是-NR-、-O-、-CRR'-或单键，并且每个p和q独立地是0至3的整数。可替代地，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地用式-A-(CH₂)_r-B-的取代基替代，其中A和B独立地是-CRR'-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂NR'-或单键，并且r是1至4的整数。如此形成的新环的一个单键可以任选地被双键替代。可替代地，芳基或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个可以任选地被式-(CRR')_s-X'-(C”R”R”')_d-的取代基替代，其中s和d独立地是0至3的整数，并且X'是-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-或-S(O)₂NR'-。取代基R、R'、R”和R”'优选地独立地选自氢、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、和经取代的或未经取代的杂芳基。

如本文所用，术语“杂原子”或“环杂原子”意在包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、磷(P)和硅(Si)。

如本文所用的“取代基”意指选自以下部分的基团：

(A)氧代基、卤素、-CCl₃、-CBr₃、-CF₃、-CI₃、-CH₂Cl、-CH₂Br、-CH₂F、-CH₂I、-CHCl₂、-CHBr₂、-CHF₂、-CHI₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC(O)NHNH₂、-NHC(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl₃、-OCF₃、-OCBr₃、-OCI₃、-OCHCl₂、-OCHBr₂、-OCHI₂、-OCHF₂、-N₃、未经取代的烷基(例如，C₁-C₈烷基、C₁-C₆烷基或C₁-C₄烷基)、未经取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、未经取代的环烷基(例如，C₃-C₈环烷基、C₃-C₆环烷基或C₅-C₆环烷基)、未经取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、未经取代的芳基(例如，C₆-C₁₀芳基、C₁₀芳基或苯基)或未经取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)，以及

(B)烷基(例如，C₁-C₈烷基、C₁-C₆烷基或C₁-C₄烷基)、杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基、或2至4元杂烷基)、环烷基(例如，C₃-C₈环烷基、C₃-C₆环烷基、或C₅-C₆环烷基)、杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、芳基(例如，C₆-C₁₀芳基、C₁₀芳基或苯基)、杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基、或5至6元杂芳基)，其被至少一个选自以下的取代基取代：

(i)氧代基、卤素、-CCl₃、-CBr₃、-CF₃、-CI₃、-CH₂Cl、-CH₂Br、-CH₂F、-CH₂I、-CHCl₂、-CHBr₂、-CHF₂、-CHI₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC(O)NHNH₂、-NHC(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl₃、-OCF₃、-OCBr₃、-OCI₃、-OCHCl₂、-OCHBr₂、-OCHI₂、-OCHF₂、-N₃、未经取代的烷基(例如，C₁-C₈烷基、C₁-C₆烷基或C₁-C₄烷基)、未经取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、未经取代的环烷基(例如，C₃-C₈环烷基、C₃-C₆环烷基或C₅-C₆环烷基)、未经取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、未经取代的芳基(例如，C₆-C₁₀芳基、C₁₀芳基或苯基)或未经取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)，以及

(ii)烷基(例如，C₁-C₈烷基、C₁-C₆烷基或C₁-C₄烷基)、杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基、或2至4元杂烷基)、环烷基(例如，C₃-C₈环烷基、C₃-C₆环烷基、或C₅-C₆环烷基)、杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、芳基(例如，C₆-C₁₀芳基、C₁₀芳基或苯基)、杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基、或5至6元杂芳基)，其被至少一个选自(i)的基团的取代基取代。

本公开文本的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋体、非对映异构体、几何异构体、区域异构体和单独的异构体(例如，单独的对映异构体)均旨在涵盖在本公开文本的范围内。在一些实施方案中，本公开文本的化合物是基本上不含其他形式的特定对映异构体、异头物、或非对映异构体。

如本文所用，术语“基本上不含”是指10％或更少量的另一种异构体形式，优选8％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、或更少量的另一种形式。在一些实施方案中，异构体是立体异构体。

如本文所用，术语“异构体”是指具有相同原子数量和种类，且因此具有相同分子量，但在原子的结构布置或构型方面不同的化合物。

如本文所用，术语“互变异构体”是指两种或更多种结构异构体之一，所述结构异构体平衡存在且易于从一种异构形式转化为另一种。

对于本领域技术人员将明显，本公开文本的某些化合物可以以互变异构形式存在，所述化合物的所有这样的互变异构形式都在本公开文本的范围内。

除非另外陈述，否则本文描绘的结构还意在包括所述结构的所有立体化学形式；即，每个不对称中心的R和S构型。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构和非对映异构混合物在本公开文本的范围内。

“类似物(analog)”或“类似物(analogue)”根据其在化学和生物学内的简明普通含义来使用，并且是指结构上与另一种化合物(即，所谓的“参考”化合物)类似但不同之处在于组成(例如，在于一个原子被不同元素的原子替代，或者在于特定官能团的存在，或者一个官能团被另一个官能团替代，或者参考化合物的一个或多个手性中心的绝对立体化学)的化学化合物。因此，类似物是与参考化合物在功能和外观方面而非在结构与来源方面类似或可比较的化合物。

如本文所用，术语“一个/一种(a)”或“一个/一种(an)”意指一个或多个/一种或多种。另外，如本文所用的短语“被一个/一种……取代”意指指定基团可以被任何或所有命名的取代基中的一个或多个取代。例如，在基团诸如烷基或杂芳基“被未经取代的C₁-C₂₀烷基或未经取代的2至20元杂烷基取代”的情况下，所述基团可以含有一个或多个未经取代的C₁-C₂₀烷基和/或一个或多个未经取代的2至20元杂烷基。

对本公开文本的化合物的描述受本领域技术人员已知的化学键合的原则的限制。因此，在基团可以被多个取代基中的一个或多个取代的情况下，此类取代被选择以遵从化学键合的原则并且得到这样的化合物，所述化合物并非是固有不稳定的和/或会被本领域普通技术人员认为可能在环境条件(诸如水性条件、中性条件和几种已知的生理条件)下是不稳定的。例如，杂环烷基或杂芳基按照本领域技术人员已知的化学键合的原则经由环杂原子附接至分子其余部分，从而避免固有不稳定的化合物。

术语“离去基团”根据其在化学中的普通含义来使用，并且是指这样的部分(例如，原子、官能团、分子)，所述部分从化学反应(例如，成键、还原消除、缩合、交叉偶联反应)后从分子中分离，所述化学反应涉及离去基团所附接的原子或化学部分，本文也称为“离去基团反应部分”，和互补反应部分(即，与离去基团反应部分发生反应的化学部分)，用于在离去基团反应部分的残余部分与互补反应部分之间形成新键。因此，离去基团反应部分和互补反应部分形成互补反应基团对。所述离去基团的非限制性例子包括氢、氢氧化物、有机锡部分(例如，杂烷基有机锡)、卤素(例如，Br)、全氟烷基磺酸酯(例如，三氟甲磺酸酯)、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、水、醇、硝酸酯、磷酸酯、硫醚、胺、氨、氟化物、羧酸酯、苯氧化物、硼酸、硼酸酯和烷氧化物。在实施方案中，允许两个具有离去基团的分子接触，并且在反应和/或成键(例如，偶姻缩合、羟醛缩合、克莱森缩合(Claisen condensation)、施蒂勒反应(Stillereaction))后，离去基团从相应的分子中分离。在实施方案中，离去基团是生物共轭反应部分。在实施方案中，允许至少两个离去基团(例如，R¹和R¹³)接触，使得离去基团足够近以发生反应、相互作用或物理接触。在实施方案中，离去基团被设计为促进反应。

术语“保护基团”根据其在有机化学中的普通含义来使用，并且是指在去除保护基团之前进行的一个或多个化学反应的过程中，与杂原子、杂环烷基或杂芳基共价键和的部分，以防止杂原子、杂环烷基或杂芳基的反应性。典型地，在多部分合成的一部分的过程中，保护基团与杂原子(例如，O)键和，其中不希望杂原子与试剂反应(例如，化学还原)。保护后，可以去除保护基团(例如，通过调节pH)。在实施方案中，保护基团是醇保护基团。醇保护基团的非限制性例子包括乙酰基、苯甲酰基、苄基、甲氧基甲基醚(MOM)、四氢吡喃基(THP)和甲硅烷基醚(例如，三甲基甲硅烷基(TMS))。在实施方案中，保护基团是胺保护基团。胺保护基团的非限制性例子包括苄氧基羰基(Cbz)、叔丁氧基羰基(BOC)、9-芴基甲氧基羰基(FMOC)、乙酰基、苯甲酰基、苄基、氨基甲酸酯、对甲氧基苄基醚(PMB)、和甲苯磺酰基(Ts)。

术语“溶液”根据使用并且是指液体混合物，其中次要组分(例如，溶质或化合物)均匀分布在主要组分(例如，溶剂)中。

如本文所用的术语“有机溶剂”根据其在化学中的普通含义来使用，并且是指包含碳的溶剂。有机溶剂的非限制性例子包括乙酸、丙酮、乙腈、苯、1-丁醇、2-丁醇、2-丁酮、叔丁醇、四氯化碳、氯苯、氯仿、环己烷、1,2-二氯乙烷、二甘醇、乙醚、二甘醇二甲醚(二甘醇、二甲基醚)、1,2-二甲氧基乙烷(甘醇二甲醚，DME)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、1,4-二噁烷、乙醇、乙酸乙酯、乙二醇、甘油、庚烷、六甲基磷酰胺(HMPA)、六甲基磷、三酰胺(HMPT)、己烷、甲醇、甲基叔丁基醚(MTBE)、亚甲基氯、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、硝基甲烷、戊烷、石油醚(轻石油级分(ligroine))、1-丙醇、2-丙醇、吡啶、四氢呋喃(THF)、甲苯、三乙基胺、邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯。在实施方案中，有机溶剂是或包括氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃或二噁烷。

如本文所用，术语“盐”是指在本公开文本的方法中使用的化合物的酸盐或碱盐。盐的说明性例子是矿物酸(盐酸、氢溴酸、磷酸等)盐、有机酸(乙酸、丙酸、谷氨酸、柠檬酸等)盐、季铵(甲基碘、乙基碘等)盐。

术语“结合”和“键合”根据其朴实且普通的含义来使用，并且是指原子或分子之间的关联。所述关联可以是直接的或间接的。例如，键合的原子或分子可以是直接的，例如，通过共价键或接头(例如，第一接头或第二接头)；或间接的，例如，通过非共价键(例如，静电相互作用(例如，离子键、氢键、卤素键)、范德华相互作用(例如，偶极-偶极、偶极诱导的偶极、伦敦色散(London dispersion))、环堆积(π效应)、疏水相互作用等)。

如本文所用，术语“能够结合”是指能够可测量地结合至靶标(例如，NF-κB、Toll样受体蛋白)的部分(例如，如本文所述的化合物)。在实施方案中，其中部分能够结合靶标，所述部分能够以小于约10μM、5μM、1μM、500nM、250nM、100nM、75nM、50nM、25nM、15nM、10nM、5nM、1nM或约0.1nM的K_d结合。

术语“药学上可接受的盐”意在包括用相对无毒的酸或碱(取决于在本文所述的化合物上所发现的特定取代基)制备的活性化合物的盐。当本公开文本的化合物含有相对酸性的官能团时，可以通过使此类化合物的中性形式与足量的所希望的碱(纯净的或在合适的惰性溶剂中)接触来获得碱加成盐。源自药学上可接受的无机碱的盐的例子包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、二价锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。源自药学上可接受的有机碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺(包括经取代的胺、环状胺、天然存在的胺等，诸如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)、氨基葡萄糖(glucosamine)、组氨酸、海巴明(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等)的盐。当本公开文本的化合物含有相对碱性的官能团时，可以通过使此类化合物的中性形式与足量的所希望的酸(纯净的或在合适的惰性溶剂中)接触来获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的例子包括源自像以下的无机酸的那些：盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等；以及源自像以下的相对无毒的有机酸的盐：乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、反丁烯二酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。还包括氨基酸的盐(诸如精氨酸盐等)和有机酸(像葡糖醛酸或半乳糖醛酸等)的盐(参见例如，Berge,S.M.等人,“Pharmaceutical Salts”,Journal of Pharmaceutical Science,1977,66,1-19)。本公开文本的某些特定化合物含有碱性和酸性两种官能团，所述官能团允许化合物转化为碱加成盐或酸加成盐。

因此，本公开文本的化合物可以作为盐存在，诸如与药学上可接受的酸的盐。本公开文本包括此类盐。此类盐的非限制性例子包括盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、丙酸盐、酒石酸盐(例如，(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或其混合物，包括外消旋混合物)、琥珀酸盐、苯甲酸盐、以及与氨基酸诸如谷氨酸的盐、以及季铵盐(例如，甲基碘、乙基碘等)。这些盐可以通过本领域技术人员已知的方法来制备。

化合物的中性形式可以通过以下方式再生：使盐与碱或酸接触并且以常规方式分离母体化合物。化合物的母体形式在某些物理特性上与各种盐形式不同，诸如在极性溶剂中的溶解度，但是在其他方面为了本公开文本的目的，所述盐与所述化合物的母体形式等同。

本公开文本的某些化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)存在。通常，溶剂化形式等同于非溶剂化形式并且涵盖于本公开文本的范围内。本公开文本的某些化合物可以以多种结晶或无定形形式存在。通常，所有物理形式对于本公开文本考虑的用途是等同的，并且旨在落入本公开文本的范围内。

“药学上可接受的赋形剂”和“药学上可接受的载体”是指这样的物质，所述物质在不引起对患者的显著不良毒理学效应的情况下帮助将活性药剂施用于受试者并且被受试者吸收并且可以包含在本公开文本的组合物中。药学上可接受的赋形剂的非限制性例子包括水、NaCl、生理盐水溶液、乳酸盐林格氏液、正蔗糖、正葡萄糖、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣、甜味剂、调味剂、盐溶液(如林格氏溶液)、醇、油、明胶、碳水化合物(诸如乳糖、直链淀粉或淀粉)、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷和色料等。此类制剂可以是经灭菌的，并且如果希望，与助剂混合，所述助剂诸如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲液、着色剂和/或芳族物质以及不会与本公开文本的化合物有害地反应的类似物质。本领域技术人员将认识到，其他药物赋形剂可用于本公开文本中。

术语“制备”旨在包括用包封材料作为载体配制活性化合物，从而提供胶囊，其中具有或不具有其他载体的活性组分被载体包围，所述载体由此与活性组分关联。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适合于口服施用的固体剂型。

如本文所用，术语“约”意指包括指定值的范围，本领域普通技术人员将认为其合理地类似于指定值。在实施方案中，约意指使用本领域总体上可接受的测量在标准偏差内。在实施方案中，约意指延伸至指定值的+/-10％的范围。在实施方案中，约包括指定值。

如本文所用，术语“EC₅₀”或“半最大有效浓度”是指在指定的暴露时间后能够诱导在基线反应(例如，无治疗或效果)与最大反应中间的反应的分子(例如，药物、小分子、抗体、拮抗剂或特异性抑制剂)浓度。在实施方案中，EC₅₀是产生分子(例如，抗体、嵌合抗原受体或双特异性抗体)的最大可能作用的50％的分子浓度。

如本文所用，术语“IC₅₀”或“半最大抑制浓度”是指在指定的暴露时间后能够将反应的特定生物过程或生化活性抑制在基线反应(例如，无抑制)与最大反应中间的分子(例如，药物、小分子、抗体、拮抗剂或特异性抑制剂)浓度。在实施方案中，IC₅₀是产生分子(例如，药物、小分子、抗体、拮抗剂或特异性抑制剂)的最大可能抑制的50％的分子浓度。

“抑制剂”是指这样的化合物(例如，本文所述的化合物)，所述化合物当与对照(诸如不存在所述化合物或已知无活性的化合物)相比时使活性降低。

如本文所定义，关于蛋白质-抑制剂相互作用的术语“激活(activation)”、“激活(activate)”或“激活(activating)”、“激活剂”等意指相对于在不存在激活剂的情况下蛋白质的活性或功能，正向影响(例如，增强)蛋白质的活性或功能。在实施方案中，激活意指相对于在不存在激活剂的情况下蛋白质的浓度或水平，正向影响(例如，增高)蛋白质的浓度或水平。所述术语可以参考激活，或将信号转导或酶活性或疾病中减少的蛋白质的量激活、增敏或上调。因此，激活可以至少部分地包括部分地或全部地增加刺激，增加或实现激活，或将信号转导或酶活性或与疾病相关的蛋白质(例如，相对于非疾病对照，在疾病中减少的蛋白质)的量激活、增敏或上调。激活可以至少部分地包括部分地或全部地增加刺激，增加或实现激活，或将信号转导或酶活性或蛋白质量激活、增敏或上调。

术语“激动剂”、“激活剂”、“上调剂”等是指能够可检测地增加给定基因或蛋白质的表达或活性的物质。与在不存在激动剂的情况下的对照相比，激动剂可以使表达或活性增加10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多。在某些情形下，表达或活性是在不存在激动剂的情况下的表达或活性的1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍或更高。

如本文所定义，关于蛋白质-抑制剂相互作用的术语“抑制(inhibition)”、“抑制(inhibit)”、“抑制(inhibiting)”等意指相对于在不存在抑制剂的情况下蛋白质的活性或功能，负面影响(例如，降低)蛋白质的活性或功能。在实施方案中，抑制意指相对于在不存在抑制剂的情况下蛋白质的浓度或水平，负面影响(例如，降低)蛋白质的浓度或水平。在实施方案中，抑制是指减轻疾病或疾病的症状。在实施方案中，抑制是指降低特定蛋白质靶标的活性。因此，抑制至少部分地包括部分或完全阻断刺激，降低、阻止或延迟激活，或者使信号转导或酶活性或蛋白质量失活、脱敏下调。在实施方案中，抑制是指由于直接相互作用(例如，抑制剂结合至靶蛋白)而导致靶蛋白活性的降低。在实施方案中，抑制是指通过间接相互作用(例如，抑制剂结合至激活靶蛋白的蛋白质，由此阻止靶蛋白激活)降低靶蛋白的活性。

术语“抑制剂”、“阻遏物”或“拮抗剂”或“下调剂”可互换地是指能够可检测地降低给定基因或蛋白质的表达或活性的物质。与在不存在拮抗剂的情况下的对照相比，拮抗剂可以使表达或活性降低10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多。在某些情形下，表达或活性是不存在拮抗剂的情况下的表达或活性的1.5分之一、2分之一、3分之一、4分之一、5分之一、10分之一或更低。

在与疾病(例如，蛋白质相关疾病、癌症(例如，癌症、炎性疾病、自身免疫性疾病、或感染性疾病)相关的物质或物质活性或功能的上下文中，术语“相关”或“与......相关”意指所述疾病(例如，癌症、炎性疾病、自身免疫性疾病、或感染性疾病)(全部或部分地)由所述物质或物质活性或功能引起，或所述疾病的症状(全部或部分地)由所述物质或物质活性或功能引起。如本文所用，被描述为与疾病相关者(如果是致病因子)可以是所述疾病的治疗的靶标。

在本公开文本中，“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“含有”和“具有”等可以具有在美国专利法中赋予它们的含义并且可以意指“包括(includes)”、“包括(including)”等。“基本上由......组成(consisting essentially)”或“基本上由......组成(consists essentially)”同样具有美国专利法中所赋予的含义，并且所述术语是开放式的，允许存在比所列举的更多内容，只要所列举的内容的基本或新型特征不因所列举的更多内容(但不包括现有技术实施方案)的存在而改变即可。

实施方案的详细描述

本公开文本提供了用于抑制靶组织中ALPK1激酶活性的方法以及治疗需要这种治疗的受试者的以过度的或不适当的ALPK1依赖性促炎信号传导为特征的疾病、障碍或病症(诸如川崎病)的方法，所述方法包括向受试者施用由式(I)或式(II)表示的化合物或其药学上可接受的盐。

所述化合物具有以下结构：

或其盐，

其中：

R¹是氢、卤素、-CX₃、-CHX₂、-CH₂X、-OCX₃、-OCH₂X、-OCHX₂、-OR^1A、经取代的或未经取代的C₁-C₆烷基、经取代的或未经取代的2至6元杂烷基、或经取代的或未经取代的C₃-C₆环烷基；

R²是氢或卤素；

每个R³和R⁴独立地是卤素、-OR^3A、或未经取代的C₁-C₆烷基；

R⁵是氢、-NR^5BR^5C、-(CH₂)_n5NR^5BR^5C、-C(O)NR^5BR^5C、-O(CH₂)_m5OR^5A、-C(O)OR^5A、-OR^5A、-CN、经取代的或未经取代的C₁-C₆烷基、经取代的或未经取代的2至6元杂烷基、经取代的或未经取代的C₃-C₆环烷基、经取代的或未经取代的5至6元杂环烷基、经取代的或未经取代的C₆-C₁₂芳基、或经取代的或未经取代的5至6元杂芳基；

R⁶是氢、-NR^6BR^6C、-(CH₂)_n6NR^6BR^6C、-C(O)NR^6BR^6C、-O(CH₂)_m6OR^6A、-C(O)OR^6A、-OR^6A、-CN、经取代的或未经取代的C₁-C₆烷基、经取代的或未经取代的2至6元杂烷基、经取代的或未经取代的C₃-C₆环烷基、经取代的或未经取代的5至6元杂环烷基、经取代的或未经取代的C₆-C₁₂芳基、或经取代的或未经取代的5至6元杂芳基；

R⁷是氢、-NR^7BR^7C、-(CH₂)_n7NR^7BR^7C、-C(O)NR^7BR^7C、-O(CH₂)_m7OR^7A、-C(O)OR^7A、-OR^7A、-CN、经取代的或未经取代的C₁-C₇烷基、经取代的或未经取代的2至7元杂烷基、经取代的或未经取代的C₃-C₆环烷基、经取代的或未经取代的5至6元杂环烷基、经取代的或未经取代的C₆-C₁₂芳基、或经取代的或未经取代的5至6元杂芳基；

X独立地是-F、-Cl、-Br或-I；

每个n5、n6和n7独立地是1至4的整数；

每个m5、m6和m7独立地是1至4的整数；并且

每个R^1A、R^3A、R^5A、R^5B、R^5C、R^6A、R^6B、R^6C、R^7A、R^7B和R^7C独立地是氢、经取代的或未经取代的C₁-C₄烷基、或经取代的或未经取代的2至4元杂烷基，或R^5B和R^5C连同与其附接的原子任选地连接以形成经取代的或未经取代的5至6元杂环烷基、或经取代的或未经取代的杂芳基；R^6B和R^6C连同与其附接的原子任选地连接以形成经取代的或未经取代的5至6元杂环烷基、或经取代的或未经取代的杂芳基；或R^7B和R^7C连同与其附接的原子任选地连接以形成经取代的或未经取代的5至6元杂环烷基、或经取代的或未经取代的杂芳基。

在一些实施方案中，R²是氢或卤素。在一些实施方案中，R²是氢。在一些实施方案中，R²是-F、-Cl或Br。

在一些实施方案中，每个R³和R⁴独立地是卤素或未经取代的C₁-C₄烷基。在一些实施方案中，R³是卤素或未经取代的C₁-C₄烷基。在一些实施方案中，R⁴是卤素或未经取代的C₁-C₄烷基。在一些实施方案中，每个R³和R⁴独立地是-F、-Cl或甲基。在一些实施方案中，R³是-F、-Cl或甲基。在一些实施方案中，R⁴是-F、-Cl或甲基。

在一些实施方案中，R⁶和R⁷是氢。在一些实施方案中，R^5B和R^5C连同与其附接的原子连接以形成经取代的或未经取代的哌嗪基。在一些实施方案中，R⁶和R⁷是氢；并且R^5B和R^5C连同与其附接的原子连接以形成经取代的或未经取代的哌嗪基。

在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：

其中：

L¹是键、-C(O)-、或-(CH₂)_n5；

R⁹是氢、-(CH₂)_mOH、-(CH₂)_m(C₆H₅)、经取代的或未经取代的C₁-C₆烷基、或经取代的或未经取代的2至6元杂烷基；

每个R^10.1、R^10.2、R^10.3和R^10.4独立地是氢、-OR^10A、-C(O)OR^10A、-NR^10BR^10C、-(CH₂)_mOH、经取代的或未经取代的C₁-C₆烷基、经取代的或未经取代的2至6元杂烷基、或经取代的或未经取代的C₃-C₆环烷基，或R^10.1、R^10.2、R^10.3和R^10.4中的一个或多个任选地彼此连接或连接至哌嗪基环的原子以形成经取代的或未经取代的杂环烷基；

每个m独立地是1至4的整数；并且

每个R^10A、R^10B和R^10C独立地是氢、经取代的或未经取代的C₁-C₄烷基、经取代的或未经取代的2至4元杂烷基、经取代的或未经取代的5至6元杂环烷基、或经取代的或未经取代的5至6元杂芳基。

在式(I-A)中，R¹、R²、R³和R⁴是如上所述的。

在一些实施方案中，L¹是键、-C(O)-、亚甲基、或亚乙基。在一些实施方案中，L¹是键。在一些实施方案中，L¹是-C(O)-。在一些实施方案中，L¹是亚甲基。在一些实施方案中，L¹是亚乙基。

在一些实施方案中，L¹是键、-C(O)-、亚甲基、或亚乙基；并且R⁹是氢或未经取代的C₁-C₄烷基。

在一些实施方案中，L¹是键。在一些实施方案中，R⁹是氢、甲基、乙基、丙基、在一些实施方案中，L¹是键；并且R⁹是氢、甲基、乙基、丙基、

在一些实施方案中，每个R^10.1、R^10.2、R^10.3和R^10.4独立地是氢、氧代基、或未经取代的C₁-C₄烷基、-C(O)OH或-CH₂OH。在一些实施方案中，R^10.1是氢、氧代基、或未经取代的C₁-C₄烷基、-C(O)OH或-CH₂OH。在一些实施方案中，R^10.2独立地是氢、氧代基、或未经取代的C₁-C₄烷基、-C(O)OH或-CH₂OH。在一些实施方案中，R^10.3独立地是氢、氧代基、或未经取代的C₁-C₄烷基、-C(O)OH或-CH₂OH。在一些实施方案中，R^10.4独立地是氢、氧代基、或未经取代的C₁-C₄烷基、-C(O)OH或-CH₂OH。

在一些实施方案中，L¹是键；并且R^10.1、R^10.2、R^10.3和R^10.4是氢。在一些实施方案中，所述化合物是：

R¹、R²、R³和R⁴是如上所述的。

在一些实施方案中，R¹是氢、卤素、未经取代的C₁-C₄烷基、未经取代的C₃-C₆环烷基、-OCX₃、-OCH₂X、-OCHX₂或-OR^1A；并且R^1A是氢或未经取代的C₁-C₄烷基。在一些实施方案中，R¹是氢、甲基、乙基、-C≡CH、-C≡CH-CH₃、-OH、-OCH₃、-OCHF₂、-OCH₂F、-OCF₃、-F、-Cl、或-Br。在实施方案中，R²是氢。在实施方案中，R²是-F、-Cl或-Br。

例如，式(I-A-1)的化合物是：

/>

在一些实施方案中，所述化合物是

在一些实施方案中，在式(I-A-1a)中，R³和R⁴独立地是-F、-Cl、-Br或甲基。在一些实施方案中，式(I-A-1a)的化合物是

在一些实施方案中，L¹是键；R⁹是氢；并且R^10.1、R^10.2、R^10.3和R^10.4中的至少一个不是氢。在一些实施方案中，L¹是键；并且R^10.1、R^10.2、R^10.3和R^10.4中的一个不是氢。

在一些实施方案中，R^10.1或R^10.3是甲基。在一些实施方案中，R^10.2或R^10.4是甲基。在一些实施方案中，R^10.1或R^10.3是氧代基。在一些实施方案中，R^10.2或R^10.4是氧代基。在一些实施方案中，R^10.1或R^10.3是-C(O)OH。在一些实施方案中，R^10.2或R^10.4是-C(O)OH。在一些实施方案中，R^10.1或R^10.3是-CH₂OH。在一些实施方案中，R^10.2或R^10.4是-CH₂OH。例如，式(I-A)的化合物是：

在一些实施方案中，L¹是-C(O)-并且R⁹是氢。在一些实施方案中，所述化合物是：R¹、R²、R³和R⁴是如上所述的。例如，式(I-A-2)的化合物是/>

在一些实施方案中，R^10.1、R^10.2、R^10.3和R^10.4中的一个或多个彼此连接或连接至哌嗪基环的原子以形成经取代的或未经取代的杂环烷基。例如，R^10.1、R^10.2、R^10.3和R^10.4中的一个或多个彼此连接或连接至哌嗪基环的原子以形成经取代的或未经取代的2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷、3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷、3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷、2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、3,9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷、2-硫杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷2,2-二氧化物、2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯、3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷、3-氧杂-6-氮杂二环[3.1.1]庚烷、6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚烷和2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷。

在一些实施方案中，R^10.1或R^10.3连接至哌嗪基环的原子以形成包含哌嗪基环的氮原子的4至6元杂环烷基。在一些实施方案中，R^10.1或R^10.3连接至哌嗪基环的原子以形成的R⁵。例如，所述化合物是/>

在一些实施方案中，R⁵和R⁷是氢。在一些实施方案中，R^6B和R^6C连同与其附接的原子连接以形成经取代的或未经取代的哌嗪基。在一些实施方案中，R⁵和R⁷是氢；并且R^6B和R^6C连同与其附接的原子连接以形成经取代的或未经取代的哌嗪基。

在一些实施方案中，L¹是亚甲基或亚乙基。在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：

R¹、R²、R³、R⁴、R⁹、R^10.1、R^10.2、R^10.3和R^10.4是如上所述的。

在一些实施方案中，R^10.1、R^10.2、R^10.3和R^10.4是氢。在一些实施方案中，R⁹是氢或未经取代的C₁-C₄烷基。在一些实施方案中，R⁹是氢。在一些实施方案中，R⁹是未经取代的C₁-C₄烷基。例如，式(I-A-3)或(I-A-4)的化合物是

在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：

R¹、R²、R³、R⁴、L¹、R⁹、R^10.1、R^10.2、R^10.3和R^10.4是如上所述的。

在一些实施方案中，R⁹是氢。在一些实施方案中，R⁹、R^10.1、R^10.2、R^10.3和R^10.4是氢。在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：

R¹、R²、R³和R⁴是如上所述的。例如，式(I-B-1)的化合物是/>

在一些实施方案中，在式(I-B)中，R⁹是甲基、乙基、丙基、

在一些实施方案中，R⁵和R⁶是氢。在一些实施方案中，R^7B和R^7C连同与其附接的原子连接以形成经取代的或未经取代的哌嗪基。在一些实施方案中，R⁵和R⁶是氢；并且R^7B和R^7C连同与其附接的原子连接以形成经取代的或未经取代的哌嗪基。

在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：

R¹、R²、R³、R⁴、L¹、R⁹、R^10.1、R^10.2、R^10.3和R^10.4是如上所述的。

在一些实施方案中，R⁶和R⁷是氢，并且R⁵是经取代的或未经取代的杂环烷基(例如，哌啶基、吡咯烷基或吗啉基)或经取代的或未经取代的杂芳基(例如，吡啶基或嘧啶基)。在一些实施方案中，R⁶和R⁷是氢、R⁵是-NR^5BR^5C，并且R^5B和R^5C连同与其附接的原子连接以形成经取代的或未经取代的5至6元杂环烷基、或经取代的或未经取代的杂芳基。

在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：

其中：

k是1或2；

每个R^10.1、R^10.2和R^10.3独立地是氢、-OR^10A、-C(O)OR^10A、-NR^10BR^10C、-(CH₂)_mOH、经取代的或未经取代的C₁-C₆烷基、经取代的或未经取代的2至6元杂烷基、或经取代的或未经取代的C₃-C₆环烷基，或R^10.1、R^10.2和R^10.3中的一个或多个任选地彼此连接或连接至杂环的原子以形成经取代的或未经取代的杂环烷基；

m是1至4的整数；并且

每个R^10A、R^10B和R^10C独立地是氢或未经取代的C₁-C₆烷基。

在式(I-C)中，R¹、R²、R³和R⁴是如上所述的。

在一些实施方案中，每个R^10.1、R^10.2和R^10.3独立地是氢、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-NH₂、-OH或-(CH₂)OH。在一些实施方案中，R^10.1独立地是氢、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-NH₂、-OH或-(CH₂)OH。在一些实施方案中，R^10.2独立地是氢、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-NH₂、-OH或-(CH₂)OH。在一些实施方案中，R^10.3独立地是氢、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-NH₂、-OH或-(CH₂)OH。在一些实施方案中，R^10.1是氢。在一些实施方案中，R^10.2是氢。在一些实施方案中，R^10.3是氢。

在一些实施方案中，R^10.1独立地是氢、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-NH₂、-OH或-(CH₂)OH，并且R^10.2和R^10.3是氢。在一些实施方案中，R^10.2独立地是氢、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-NH₂、-OH或-(CH₂)OH，并且R^10.1和R^10.3是氢。在一些实施方案中，R^10.3独立地是氢、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-NH₂、-OH或-(CH₂)OH，并且R^10.1和R^10.3是氢。

在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：

/>R¹、R²、R³、R⁴和R^10.1是如上所述的。

在一些实施方案中，R¹是-OCH₃。在一些实施方案中，R^10.1独立地是氢、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-NH₂、-OH或-(CH₂)OH。例如，式(I-C-1)或(I-C-2)的化合物是

在一些实施方案中，R⁶和R⁷是氢，并且R⁵是经取代的或未经取代的吗啉基。在一些实施方案中，R⁶和R⁷是氢，R⁵是-NR^5BR^5C，并且R^5B和R^5C连同与其附接的原子连接以形成经取代的或未经取代的吗啉基。例如，所述化合物是

在一些实施方案中，R⁶和R⁷是氢，并且R⁵是经取代的或未经取代的吗啉基。在一些实施方案中，R⁵是未经取代的吗啉基。在一些实施方案中，R⁶和R⁷是氢，R⁵是-NR^5BR^5C，并且R^5B和R^5C连同与其附接的原子连接以形成经取代的或未经取代的吗啉基。在一些实施方案中，R^5B和R^5C连同与其附接的原子连接以形成未经取代的吗啉基。例如，所述化合物是

在一些实施方案中，R⁶和R⁷是氢，并且R⁵是经取代的或未经取代的芳基。在一些实施方案中，R⁵是经取代的或未经取代的苯基。例如，所述化合物是

在一些实施方案中，R⁶和R⁷是氢，并且R⁵是-O(CH₂)_mOH或-NHR^5C，R^5C是-(CH₂)_mOH、-(CH₂)_mNH₂、-(CH₂)_mNHCH₃和-(CH₂)_mN(CH₃)₂，并且每个m独立地是1至4的整数。在一些实施方案中，m是1或2。在一些实施方案中，R⁵是 例如，所述化合物是/>/>

在一些实施方案中，R⁵、R⁶和R⁷是氢并且R¹是环丙基或-Br。例如，所述化合物是

当R²、R⁵、R⁶和R⁷是氢并且R³和R⁴是-F时，那么R¹不是-OCH₃。在一些实施方案中，当R⁵、R⁶和R⁷是氢并且R³和R⁴是-F时，那么R¹不是-OCH₃。

在一些实施方案中，式(I)或子实施方案的化合物是

/>

/>

在一些实施方案中，所述化合物是

在一个方面，化合物具有以下结构：

或其盐，

其中：

W是-CR¹⁸＝或-N＝；

R¹¹是氢、卤素、-CX’₃、-CHX’₂、-CH₂X’、-OCX’₃、-OCH₂X’、-OCHX’₂、-OR^11A、经取代的或未经取代的C₁-C₆烷基、经取代的或未经取代的2至6元杂烷基、经取代的或未经取代的C₃-C₆环烷基；

每个R¹²、R¹³和R¹⁴独立地是氢、卤素、-OR^12A或未经取代的C₁-C₆烷基；

R¹⁵是氢、-NR^15BR^15C、-(CH₂)_n15NR^15BR^15C、-C(O)NR^15BR^15C、-O(CH₂)_m15OR^15A、-OR^15A、经取代的或未经取代的C₁-C₆烷基、经取代的或未经取代的2至6元杂烷基、经取代的或未经取代的C₃-C₆环烷基、经取代的或未经取代的5至6元杂环烷基、经取代的或未经取代的C₆-C₁₂芳基、或经取代的或未经取代的5至6元杂芳基；

R¹⁶是氢、-NR^16BR^16C、-(CH₂)_n16NR^16BR^16C、-C(O)NR^16BR^16C、-O(CH₂)_m16OR^16A、-OR^16A、经取代的或未经取代的C₁-C₆烷基、经取代的或未经取代的2至6元杂烷基、经取代的或未经取代的C₃-C₆环烷基、经取代的或未经取代的5至6元杂环烷基、经取代的或未经取代的C₆-C₁₂芳基、或经取代的或未经取代的5至6元杂芳基；

R¹⁷是氢、-NR^17BR^17C、-(CH₂)_n17NR^17BR^17C、-C(O)NR^17BR^17C、-O(CH₂)_m17OR^17A、-OR^17A、经取代的或未经取代的C₁-C₆烷基、经取代的或未经取代的2至6元杂烷基、经取代的或未经取代的C₃-C₆环烷基、经取代的或未经取代的5至6元杂环烷基、经取代的或未经取代的C₆-C₁₂芳基、或经取代的或未经取代的5至6元杂芳基；

R¹⁸是氢或未经取代的C₁-C₆烷基；

X’独立地是-F、-Cl、-Br或-I；

每个n15、n16和n17独立地是1至4的整数；

每个m15、m16和m17独立地是1至4的整数；

每个R^11A、R^12A、R^15A、R^15B、R^15C、R^16A、R^16B、R^16C、R^17A、R^17B和R^17C独立地是氢、经取代的或未经取代的C₁-C₄烷基、或经取代的或未经取代的2至4元杂烷基，或R^15B和R^15C连同与其附接的原子任选地连接以形成经取代的或未经取代的5至6元杂环烷基、或经取代的或未经取代的杂芳基；R^16B和R^16C连同与其附接的原子任选地连接以形成经取代的或未经取代的5至6元杂环烷基、或经取代的或未经取代的杂芳基；或R^17B和R^17C连同与其附接的原子任选地连接以形成经取代的或未经取代的5至6元杂环烷基、或经取代的或未经取代的杂芳基。

在一些实施方案中，W是-N＝。在一些实施方案中，W是-CR¹⁸＝。在一些实施方案中，R¹⁸是氢或甲基。

在一些实施方案中，R¹¹是氢、卤素、未经取代的C₂-C₄炔基、未经取代的C₁-C₄烷基、未经取代的C₃-C₆烷基、-OCX’₃、-OCH₂X’、-OCHX’₂或-OR^11A；并且R^11A是氢或未经取代的C₁-C₄烷基。在一些实施方案中，R¹¹是氢。在一些实施方案中，R¹¹是-OCH₃。在一些实施方案中，在一些实施方案中，R¹¹是-Br。

在一些实施方案中，R¹²是氢、卤素或-OR^12A。在一些实施方案中，R¹²是氢。在一些实施方案中，R¹²是-F、-Cl或Br。在一些实施方案中，R¹²是-OR^12A，并且R^12A是氢或未经取代的C₁-C₄烷基。在一些实施方案中，R^12A是甲基。在一些实施方案中，R¹²是-OCH₃。

在一些实施方案中，每个R¹³和R¹⁴独立地是氢、卤素或未经取代的C₁-C₄烷基。在一些实施方案中，R¹³是氢、卤素或未经取代的C₁-C₄烷基。在一些实施方案中，R¹⁴是氢、卤素或未经取代的C₁-C₄烷基。在一些实施方案中，每个R¹³和¹⁴独立地是氢、-F、-Cl或甲基。在一些实施方案中，R¹⁴是氢、-F、-Cl或甲基。在一些实施方案中，R¹⁴是氢、-F、-Cl或甲基。在一些实施方案中，R¹³和R¹⁴是-F。

在一些实施方案中，R¹⁶和R¹⁷是氢。在一些实施方案中，R^15B和R^15C连同与其附接的原子连接以形成经取代的或未经取代的哌嗪基。在一些实施方案中，R¹⁶和R¹⁷是氢；并且R^15B和R^15C连同与其附接的原子连接以形成经取代的或未经取代的哌嗪基。

在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：

其中：

L¹¹是键或-(CH₂)_n15；

R¹⁹是氢、经取代的或未经取代的C₁-C₆烷基、或经取代的或未经取代的2至6元杂烷基；

每个R^20.1、R^20.2、R^20.3和R^20.4独立地是氢、-OR^20A、-C(O)OR^20A、-NR^20BR^20C、-(CH₂)_m’OH、经取代的或未经取代的C₁-C₆烷基、经取代的或未经取代的2至6元杂烷基、或经取代的或未经取代的C₃-C₆环烷基，或R^20.1、R^20.2、R^20.3和R^20.4中的一个或多个任选地彼此连接或连接至哌嗪基环的原子以形成经取代的或未经取代的杂环烷基；

q是0至8的整数。

每个m’独立地是1至4的整数；并且

每个R^19A、R^20A、R^20B和R^20C独立地是氢、或经取代的或未经取代的C₁-C₆烷基。

在式(II-A)或(II-B)中，R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴和R¹⁸是如上所述的。

在一些实施方案中，R¹⁵和R¹⁷是氢。在一些实施方案中，R^16B和R^16C连同与其附接的原子连接以形成经取代的或未经取代的哌嗪基。在一些实施方案中，R¹⁵和R¹⁷是氢；并且R^16B和R^16C连同与其附接的原子连接以形成经取代的或未经取代的哌嗪基。

在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：

R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、L¹¹、R¹⁸、R¹⁹、R^20.1、R^20.2、R^20.3和R^20.4是如上所述的。

在一些实施方案中，R¹⁵和R¹⁶是氢。在一些实施方案中，R^17B和R^17C连同与其附接的原子连接以形成经取代的或未经取代的哌嗪基。在一些实施方案中，R¹⁵和R¹⁶是氢；并且R^17B和R^17C连同与其附接的原子连接以形成经取代的或未经取代的哌嗪基。

在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：

R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、L¹¹、R¹⁸、R¹⁹、R^20.1、R^20.2、R^20.3和R^20.4是如上所述的。

在一些实施方案中，L¹¹是键。在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：

/>

R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁸、R¹⁹、R^20.1、R^20.2、R^20.3和R^20.4是如上所述的。

在一些实施方案中，R¹⁹是氢或未经取代的C₁-C₄烷基。在一些实施方案中，R¹⁹是氢。在一些实施方案中，R¹⁹是甲基或乙基。在一些实施方案中，R¹⁹是甲基。

在一些实施方案中，R¹¹是-OCH³。在一些实施方案中，R¹²是氢、-F或-OCH₃。在一些实施方案中，R¹³和R¹⁴是-F。在一些实施方案中，R^20.1、R^20.2、R^20.3和R^20.4是氢。在一些实施方案中，R¹⁹是氢或甲基。例如，式(II-A-1)的化合物是

式(II-B-1)的化合物是/>式(II-C-1)的化合物是/>

在一些实施方案中，L¹¹是亚甲基。在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：

/>R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁸、R¹⁹、R^20.1、R^20.2、R^20.3和R^20.4是如上所述的。

在一些实施方案中，R¹¹是-OCH³。在一些实施方案中，R¹²是氢。在一些实施方案中，R¹³和R¹⁴是-F。在一些实施方案中，R^20.1、R^20.2、R^20.3和R^20.4是氢。在一些实施方案中，R¹⁸和R¹⁹是氢。例如，式(II-C-2)的化合物是

在一些实施方案中，R^20.1、R^20.2、R^20.3和R^20.4是氢。

在一些实施方案中，R¹⁶和R¹⁷是氢，并且R¹⁵是经取代的或未经取代的杂环烷基(例如，哌啶基、吡咯烷基或吗啉基)或经取代的或未经取代的杂芳基(例如，吡啶基或嘧啶基)。在一些实施方案中，R¹⁶和R¹⁷是氢、R¹⁵是-NR^15BR^15C，并且R^15B和R^15C连同与其附接的原子连接以形成经取代的或未经取代的5至6元杂环烷基、或经取代的或未经取代的杂芳基。

在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：

其中：

k’是1或2；

每个R^20.1、R^20.2和R^20.3独立地是氢、氧代基、-OR^20A、-C(O)OR^20A、-NR^20BR^20C、-(CH₂)_m’OH、经取代的或未经取代的C₁-C₆烷基、经取代的或未经取代的2至6元杂烷基、或经取代的或未经取代的C₃-C₆环烷基，或R^20.1、R^20.2和R^20.3中的一个或多个任选地彼此连接或连接至杂环的原子以形成经取代的或未经取代的杂环烷基；

每个m’独立地是1至4的整数；并且

每个R^20A、R^20B和R^20C独立地是氢或未经取代的C₁-C₆烷基。

在式(II-E)或(II-F)中，R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁸、R^20.1、R^20.2和R^20.3是如上所述的。

在一些实施方案中，R^20.1、R^20.2和R^20.3独立地是氢、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-NH₂、-OH或-(CH₂)OH。在一些实施方案中，R^20.1独立地是氢、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-NH₂、-OH或-(CH₂)OH。在一些实施方案中，R^20.2独立地是氢、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-NH₂、-OH或-(CH₂)OH。在一些实施方案中，R^20.3独立地是氢、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-NH₂、-OH或-(CH₂)OH。在一些实施方案中，R^20.1独立地是氢、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-NH₂、-OH或-(CH₂)OH，并且R^20.2和R^20.3是氢。在一些实施方案中，R^20.2独立地是氢、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-NH₂、-OH或-(CH₂)OH，并且R^20.1和R^20.3是氢。在一些实施方案中，R^20.3独立地是氢、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-NH₂、-OH或-(CH₂)OH，并且R^20.1和R^20.2是氢。

在一些实施方案中，R^20.1独立地是氢、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-NH₂、-OH或-(CH₂)OH，并且R^20.2和R^20.3是氢。在一些实施方案中，R^20.2独立地是氢、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-NH₂、-OH或-(CH₂)OH，并且R^20.2和R^20.3是氢。

在一些实施方案中，R^20.1独立地是氢、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-NH₂、-OH或-(CH₂)OH，并且R^20.2和R^20.3是氢。

在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：

R¹¹、R¹²、R¹²、R¹⁴、R¹⁸和R^20.1是如上所述的。

在一些实施方案中，R¹¹是-OCH₃并且R¹¹是氢。在一些实施方案中，R^20.1独立地是氢或-OH。例如，式(II-F-1)的化合物是

在一些实施方案中，式(II)或子实施方案的化合物是：

在一些实施方案中，所述化合物选自本文提供的例子。

式I的化合物和示例性化合物的制备

分析细节

NMR：在Bruker Ultrashield TM 400(400MHz)光谱仪上使用或不使用四甲基硅烷(TMS)作为内标进行测量。化学位移(δ)报告为相对于TMS的低场ppm，波谱分裂模式指定为单峰(s)、双峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)、多重峰、未分辨的或重叠信号(m)、宽信号(br)。氘化的溶剂在括号中给出并且具有如NMR波谱数据中所指示的二甲基亚砜(δ2.50ppm)、氯仿(δ7.26ppm)、甲醇(δ3.31ppm)或其他溶剂的化学位移。

LC-MS：系统：Shimadzu20A-2010MS

检测：SPD-M20A

柱：MERCK，RP-18e 25-2mm；

波长：UV 220nm，254nm；

柱温：50℃；MS电离：ESI

流动相：在水中的1.5ML/4LTFA(溶剂A)和在乙腈中的0.75ML/4LTFA(溶剂B)，使用洗脱梯度5％-95％(溶剂B)经0.7分钟并且以1.5ml/min的流速在95％下保持0.4分钟；

快速柱色谱系统

系统：CombiFlash Rf+

柱：Santai Technologies,Inc，SEPAFLASH

样品典型地吸附在isolute上

在HPLC系统上制备

系统：TRILUTION LC 4.0

检测：Gilson 159UV-VIS

条件1：柱：Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3um

洗脱液A：水(0.05％ NH3H2O+10mM NH4HCO3)

洗脱液B：CH3CN

开始B：20％-45％，结束B：80％-20％，梯度时间(min)：8

条件2：柱：Xtimate C18 10μ250mm*50mm；

洗脱液A：水(0.04％ NH3H2O+10mM NH4HCO3)。

洗脱液B：CH3CN 50％-80％；梯度时间(min)：8

用于合成本公开文本化合物的所有起始材料、构建块、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂是可商购的或可以通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法产生。

以下是用于化学的缩写表：

用于合成本公开文本化合物的所有起始材料、构建块、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂是可商购的或可以通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法产生。

合成

通用方法A

在室温下向羧酸(1当量)和胺(1-2当量)在DMF(0.1M)中的溶液中添加HATU/HBTU/PyBOP(1.2-2当量)和TEA/DIEA(2-3当量)。将混合物在室温至100℃下在N₂下搅拌4-16h。将所得悬浮液用EtOAc稀释并且用盐水洗涤并且然后干燥(Na₂SO₄)，过滤并且蒸发至干燥。将所得残余物通过研磨/制备型TLC/FCC/制备型HPLC纯化以得到产物。

实施例1：4-(3,5-二氟-4-((8-甲氧基喹啉-2-基)氨基甲酰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向化合物4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-2,6-二氟苯甲酸(3.34g，9.770mmol)和8-甲氧基喹啉-2-胺(1.7g，9.770mmol)在DMF(40mL)中的溶液中添加HATU(4.46g，11.72mmol)、DIEA(2.52g，19.54mmol，3.2mL)。将混合物在90℃下搅拌过夜。将反应混合物用H₂O(80mL)洗涤，将水层用EA(80mL x 2)萃取，将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na₂SO4干燥，过滤并且浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(PE:EA 3:1)纯化。获得呈淡黄色固体的所希望的化合物(1.79g，产率：36.79％)。MS(ESI)m/z(M+H)＝499。

通用方法B

将羧酸(1当量)、EDCI(2-2.5当量)与或不与HOBt(2当量)和DIEA/吡啶/DMAP(3当量)一起溶解在THF或DMF(0.1M)中并且在室温至80℃下搅拌15-30min。然后一次性添加胺(1当量)并且将反应在室温至70℃下搅拌2-16h。一旦反应完成，将所得悬浮液用有机溶剂稀释并且用盐水洗涤并且然后干燥。过滤和蒸发后，将所得残余物通过研磨/制备型TLC/FCC/制备型HPLC纯化以得到产物。

实施例2：2,6-二氟-4-(4-羟基哌啶-1-基)-N-(4-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺

将2,6-二氟-4-(4-羟基哌啶-1-基)苯甲酸(200.0mg，777.5umol)、4-甲氧基苯并[d]噻唑-2-胺(140.1mg，777.5umol)和EDCI(298.1mg，1.56mmol)在Py(5mL)中的混合物在80℃下搅拌12h。将混合物直接在真空中浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(HCl)纯化。获得呈黄色固体的所希望的化合物(63mg，产率：19.32％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.77(br s,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(t,J＝8.0Hz,1H),7.02(d,J＝7.6Hz,1H),6.72(d,J＝12.8Hz,2H),3.92(s,3H),3.75-3.68(m,2H),3.17(s,2H),3.14-3.05(m,2H),2.07(s,1H),1.83-1.74(m,2H),1.45-1.33(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)⁺＝420.1

通用方法C

向羧酸(1当量)在DCM(0.01-0.1M)中的溶液中添加SOCl₂(1当量)和DMF(3当量)。将反应在0℃下搅拌0.5h。然后添加Py(5当量)和胺(1当量)。将反应混合物在25℃下搅拌24h。一旦经LCMS分析判断为完全，将反应用1M HCl(水溶液)淬灭。将混合物用EtOAc稀释并且用盐水洗涤并且然后干燥(Na₂SO₄)，过滤并且蒸发。将所得残余物通过研磨/制备型TLC/FCC/制备型HPLC纯化以得到产物。

实施例3：化合物4-(3,5-二氟-4-((4-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

在0℃下向4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-2,6-二氟-苯甲酸(1.50g，4.38mmol)在DCM(10mL)中的溶液中逐滴添加SOCl₂(521.0mg，4.38mmol，317.9uL)并且将反应在25℃下搅拌1h。添加Py(1.64g，20.79mmol，1.68mL)并且在25℃下搅拌0.5h。将4-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-胺(674.4mg，3.74mmol)添加到反应中并且将反应在25℃下搅拌16h。将反应用H₂O(10mL)淬灭并且将有机层分离。将有机层用HCl(10mL x 2)、饱和NaHCO₃(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1，1/1)。获得呈白色固体的所希望的化合物(1.2g，产率：57.20％)。

De-BOC通用方法

将Boc化合物溶解在HCl/MeOH中，将反应混合物在室温下搅拌1-2h。将溶液浓缩至干燥以得到最终化合物。

实施例4：2,6-二氟-N-(4-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺的制备

在15℃下向4-(3,5-二氟-4-((4-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200.0mg，397μmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加HCl/EtOAc(4M，6mL)。将混合物在15℃下搅拌1h。直接在真空中浓缩后，将残余物通过制备型HPLC(HCl)纯化。获得呈黄色固体的所希望的化合物(88.2mg，产率：55.2％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.94(br s,1H),9.40(br s,2H),7.56(d,J＝7.94Hz,1H),7.32-7.26(m,1H),7.29(t,J＝8.05Hz,1H),7.02(d,J＝8.16Hz,1H),6.84(br d,J＝12.35Hz,2H),3.92(s,3H),3.67-3.55(m,4H),3.18(br s,4H)。MS(ESI)m/z(M+H)⁺＝427.0。

实施例5：2-氟-N-(4-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-6-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺的制备

4-溴-2-氟-N-(4-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-6-甲基苯甲酰胺(150.0mg，0.38mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(71mg，0.38mmol)、x-phos(36.0mg，0.2mmol)、Pd₂(dba)₃(39.0mg，0.1mmol)和Cs₂CO₃(247.0mg，0.76mmol)在甲苯(5ml)中的溶液，将混合物在110℃下搅拌过夜。一旦经TLC分析鉴定为完全，将所得悬浮液用EtOAc稀释并且用盐水洗涤并且然后干燥(Na₂SO₄)，过滤并且蒸发至干燥。将所得残余物通过研磨、FCC或制备型TLC纯化以得到产物。

表1：苯并噻唑衍生物的化合物(式I)和测定结果

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

表2：喹啉衍生物的化合物(式II)和测定结果

/>

使用方法

ALPK1是胞浆内丝氨酸苏氨酸蛋白激酶，所述激酶在激活先天性免疫反应中起重要作用。ALPK1结合至细菌病原体相关的分子模式代谢物(PAMP)ADP-D-甘油-β-D-甘露-庚糖(ADP-庚糖)。ALPK1-ADP-庚糖结合通过在ALPK1 N末端结构域处的直接相互作用而发生。这种相互作用刺激ALPK1的激酶活性以及其磷酸化和TRAF相互作用蛋白与叉头相关结构域(TIFA)的激活。进而，TIFA激活触发促炎NFkB信号传导，包括促炎细胞因子和趋化因子表达和/或分泌。因此，本文公开的化合物总体上可用做ALPK1激酶活性和NFkB促炎信号传导的下游激活的抑制剂。

本公开文本提供了如本文所述的式(I)或(II)或其子实施方案的化合物用于抑制ALPK1激酶活性并且减轻在靶组织中的炎症的用途。所述方法还涵盖了如本文所述的式(I)或(II)或其子实施方案的化合物用于治疗以过度的或不适当的ALPK1依赖性促炎信号传导为特征的疾病、障碍或病症的用途。在实施方案中，所述疾病是川崎病。

在实施方案中，本公开文本提供了用于通过使细胞或靶组织与本文所述的式(I)或(II)或子实施方案的化合物接触来抑制哺乳动物细胞或靶组织中的ALPK1激酶活性的方法。在实施方案中，所述方法包括以有效抑制受试者的靶细胞或靶组织中的ALPK1激酶活性的量向受试者施用含有本文所述的式(I)或(II)或子实施方案的化合物的药物组合物。在实施方案中，所述方法包括通过向受试者施用本文所述的式(I)或(II)或子实施方案的化合物或包含其的药物组合物来减轻需要这种疗法的受试者的靶组织中的炎症。

在实施方案中，本公开文本提供了治疗患有以过度的或不适当的ALPK1激酶活性的激活为特征的疾病或障碍的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用本文所述的式(I)或(II)或子实施方案的化合物。在实施方案中，所述疾病是川崎病。

在实施方案中，本公开文本进一步提供了鉴定用本文所述的式(I)或(II)或子实施方案的化合物治疗的疾病、障碍或病症的方法，所述方法包括测定来自被诊断患有所述疾病、障碍或病症的受试者的生物样品以了解与所述疾病、障碍或病症不涉及的参考的细胞或组织相比，在所述疾病、障碍或病症涉及的细胞或组织中的ALPK1中的激活突变和ALPK1 mRNA或蛋白质的过表达中的一种或多种。在实施方案中，ALPK1中的激活突变是2770T>C，p.(S924P)。

在本文所述的方法的上下文中，术语“治疗”可以指减轻或稳定与所治疗的疾病、障碍或症状相关的一种或多种症状。术语“治疗”还可以涵盖疾病、障碍或病症的管理，是指受试者从疗法中获得的有益效果，但所述疗法不导致潜在疾病、障碍或病症的治愈。

在其中将治疗有效量的组合物施用于受试者的实施方案中，所述治疗有效量是足以实现所希望的治疗结局(例如，所治疗的疾病、障碍或病症的一种或多种症状的减轻或稳定)的量或者在预防的上下文中足以实现所述疾病、障碍或病症的一种或多种症状的复发、发展、进展或发作的预防的量。

在实施方案中，治疗有效量是与标准疗法相比实现至少等效治疗性作用所需的量。标准疗法的例子是FDA批准的指示用于治疗相同疾病、障碍或病症的药物。

在本文所述的任何方法的上下文中，受试者优选是人，但可以是非人哺乳动物，优选非人灵长类动物。在其他实施方案中，非人哺乳动物可以是例如狗、猫、啮齿动物(例如，小鼠、大鼠、兔)、马、奶牛、绵羊、山羊或任何其他非人哺乳动物。

在实施方案中，人受试者选自成年人类、儿科人类或老年人类，如医学从业者所理解的那些术语，例如，如由美国食品和药物管理局(U.S.Food and Drug Administration)所定义的。

本公开文本提供了治疗川崎病的方法，所述方法包括向需要治疗的受试者施用包含式I的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

在这里描述的任何方法的实施方案中，包括用式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐的单药疗法以及包含式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种另外的疗法或活性药剂的组合的治疗性方案二者。式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或包含其的治疗性方案的施用导致正在治疗的以过度的或不适当的ALPK1激酶活性的激活为特征的疾病或障碍(例如，川崎病)的至少一种症状的减轻或消除或者疾病进展或疾病严重程度的至少一种标记物的改善。在实施方案中，所述方法减少自身抗体产生并且所产生的自身免疫性后遗症和病状，如通过适当的疾病相关量表所衡量。

在针对治疗川崎病的方法的实施方案中，式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或包含式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种另外的疗法或治疗性药剂的治疗性方案的施用导致川崎病的至少一种症状的减轻或消除，所述川崎病的至少一种症状选自发烧、红眼、皮疹、舌头或嘴唇红肿、皮肤红肿、淋巴结肿大、双侧结膜充血、口腔粘膜改变、易怒、皮肤剥落、关节疼痛、腹泻、呕吐和腹痛。

在针对治疗川崎病的方法的实施方案中，式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或包含式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种另外的疗法或治疗性药剂的治疗性方案的施用导致疾病进展或疾病严重程度的至少一种标记物的减少或消除。此类标记物可以包括但不限于炎性生物标记物，其选自红细胞沉降率(ESR)、白细胞总计数(TLC)、血小板计数、平均血小板体积(MPV)、血小板分布宽度(PDW)、C反应蛋白(CRP)、降钙素原、和外周血嗜酸性粒细胞增多(PBE)；免疫学的生物标记物，其选自CD8 T细胞、Th1细胞、Th2细胞、CD14+单核细胞、CD69+CD8T细胞、效应记忆性T-细胞(Tem)、调节性T细胞(Treg)、中枢记忆T-细胞(Tcm)、髓样和浆细胞样树突细胞(DC)、Th17比例、IFN-Y和IL-2、IL-4、IL-10、IL-6、IL-17A/F、ROR-gt、TGF-b、TNFa、CXCL10(IP-10)和CCL-2；以及蛋白质组学生物标记物，其选自NT-pro BNP、致癌性抑制因子2(sST2)、心肌肌钙蛋白I(cTnI)r、骨膜蛋白、γ-谷氨酰转移酶(GGT)和丙氨酸转移酶(ALT)、丛生蛋白、血小板反应蛋白(TSP-1和TSP-2)、纤维蛋白原β和γ链、CD5抗原样前体(CD5L)、一氧化氮合酶(iNOS)、骨膜蛋白、脂多糖结合蛋白(LBP)、富含亮氨酸α-2-糖蛋白(LRG1)、血管紧张素原(AGT)、腱糖蛋白-C；以及尿蛋白标记物(例如，细丝蛋白、踝蛋白、补体调节因子CSMD3、免疫模式识别受体粘蛋白、和免疫细胞因子蛋白酶跨膜肽酶A(meprin A))(Chaudhary等人Front Pediatr.2019；7:242)。

川崎病

川崎病(KD)(“川崎综合征”或“粘膜皮肤淋巴结综合征”)是在儿童(通常是年龄小于5岁的儿童)中引起动脉、静脉和毛细血管炎症的疾病。临床表现包括发热、皮疹、手脚肿胀、眼白刺激和发红、颈部淋巴腺肿大、以及口腔、嘴唇和喉咙的刺激和炎症。川崎病也可能在儿童时期导致心脏病。

川崎病的病因是未知的，但是其被认为是由于具有遗传倾向的儿童对感染的过度免疫反应造成的(McCrindle等人Circulation.135(17):e927-e999)。遗传因素也被认为影响病理和对治疗的反应，特别是冠状动脉瘤的发展，但遗传贡献的确切性质仍是未知的(Lo等人Clinical Immunology 2020 214:108385)。大多数关联研究牵涉到具有免疫调节功能的基因(Dietz,等人European Journal of Pediatrics.176(8):995-1009,2017)。例如，FCGR2A、CASP3、BLK、ITPKC、CD40和ORAI1中的SNP可以与发展冠状动脉瘤的易感性、预后和风险有关(Elakabawi等人Cardiology Research.11(1):9-14,2020)。

患有川崎病的儿童典型地用静脉内免疫球蛋白(IVIG)和/或/施用高剂量阿司匹林的水杨酸盐疗法治疗，其通常在24小时内产生改善(Baumer等人The Cochrane Databaseof Systematic Reviews,2006年10月)。可替代地，开始仅用高剂量的水杨酸盐(例如，阿司匹林)疗法直到发烧消退，并且然后继续以低剂量使用，通常持续两个月以防止血栓形成。也使用皮质类固醇，尤其是当其他治疗失败或症状复发时(Sundel等人The Journal ofPediatrics.142(6):611-16,2003)。

“周期热、阿弗他口炎、咽炎和腺炎”(“PFAPA”)综合征以“周期性疾病”为特征，因为其呈现为短暂的疾患发作与健康期交替，典型地约每月或21-28天复发。所述疾患呈现为持续数天的高烧并且伴有其名称中已标识的一些或全部症状(口腔溃疡或“阿弗他口炎”、咽喉痛或“咽炎”以及“颈淋巴腺炎”的淋巴结肿大)。虽然PFAPA和川崎病二者都是罕见疾病，但与一般群体相比，患有川崎病的患者倾向于发展PFAPA。另外，至少有一例PFAPA患者发展川崎病的报告病例。这些患者队列的交叉可能代表失调的先天性免疫反应的共同遗传倾向。由于ALPK1基因突变已被发现导致PFAPA，PFAPA患者的ALPK1突变也可能使这些患者倾向于发展川崎病(Broderick等人,Pediatrics.2011年2月；127(2):e489-93；Ninomiya,等人Pediatr Int.2013年12月；55(6):801-2)。

川崎病患者可能发展血管炎和心脏障碍。对IVIG治疗无反应的川崎病患者可能经历炎症级联，所述炎症级联产生内皮功能障碍和血管壁损伤。在一些川崎病患者中，这种级联导致动脉瘤扩张。因此，一些严重的川崎病患者经历冠状动脉疾病和心肌梗死。

在一项包括5,771名社区居住个体(被招募到日本的基于群体的队列研究)的研究中，ALPK1的SNP rs2074380和rs2074381表明了心肌梗死的遗传易感性。(Fujimaki,等人Biomedical Reports,2:127-131)。在Yamada的另一项研究中，ALPK1的SNP rs2074380和rs2074381显著与慢性冠状血管疾病的患病率相关。(Yamada等人Biomedical Reports,3:413-419)。

由于严重川崎病患者的血管炎可能是由于遗传倾向，由于ALPK1可能涉及慢性动脉疾病和心肌梗死，因此ALPK1也可能在川崎病患者血管炎的发展中发挥作用。

氧化应激、氧化LDL、动脉粥样硬化倾向流和高脂血症显示出激活人脐静脉内皮细胞(HUVEC)中的TIFA-NLRP3通路的活性。可能的是，ALPK1也被这些刺激物激活，这进而磷酸化TIFA以进行在内皮细胞中的下游NLRP3激活(Lin等人,PNAS,113,52,15078-15083)。

组合疗法

本公开文本还提供了包括组合疗法的方法。如本文所用，“组合疗法”或“共同疗法”包括施用治疗有效量的式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种另外的疗法和活性药剂(本文也称为“活性药物成分”(“API”))，作为治疗方案的一部分旨在提供来自式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐和另外的活性药剂的共同作用的有益作用。根据如下所述的实施方案，“另外的API”应理解为是指在与式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐的组合疗法中施用的至少一种另外的治疗性药剂。另外的API可以以与式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐相同或不同的剂型施用；并且另外的API可以通过与式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐相同或不同的施用途径施用。另外，应理解多于一种如下所述另外的API可以用于组合疗法方案中。术语“组合疗法”或“组合疗法方案”不旨在涵盖施用两种或更多种治疗性化合物，作为分开的单药疗法方案的部分，其偶然地和随意地导致无意的或未预测的有益作用。

优选地，包含式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐与如本文所讨论的一种或多种另外API的组合的组合物的施用在被治疗的受试者中提供了协同反应。在此上下文中，术语“协同”是指组合的功效超过单独的任一单药疗法的加性作用。

根据本公开文本的组合疗法的协同效应可以允许与在组合外至少一种药剂的剂量和/或频率的相比使用更低剂量和/或更低频率施用组合中的所述药剂。组合的另外的有益作用可以表现在避免或减轻与单独使用组合中的任一疗法(也称为单药疗法)相关的不良或不想要的副作用。

在组合疗法的上下文中，包含式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物的施用可以与一种或多种另外的活性药剂或API的施用同时或依序进行。在另一个实施方案中，组合疗法的不同组分的施用可以以不同的频率进行。

在实施方案中，另外的API可以配制用于与包含式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物以单一剂型共同施用。另外的一种或多种API也可以与包含式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐的剂型分开施用。当另外的活性药剂与式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐分开施用时，所述另外的活性药剂可以通过相同或不同的施用途径和/或在相同或不同的时间施用。

在涉及治疗以过度的或不适当的ALPK1激酶活性的激活为特征的疾病或障碍(例如，川崎病)的组合疗法的方法的实施方法中，所述方法可以包括施用如本文所述的式(I)或(II)或其子实施方案的化合物和至少一种另外的治疗性药剂，所述另外的治疗性药剂选自IVIG疗法、水杨酸盐疗法和皮质类固醇疗法。在进一步的实施方案中，另外的治疗性药剂是炎性细胞因子(诸如IL-1、TNFα、IL-17、IL-23)的抑制剂和包括阿托伐他汀的降胆固醇药物。

药物组合物

在实施方案中，本公开文本还提供了用于本文所述的方法的包含本文所述的式(I)或(II)或子实施方案的化合物和载体或赋形剂的药物组合物。在实施方案中，所述药物组合物被配制用于通过口服或直肠途径递送。在实施方案中，所述药物组合物被配制为呈片剂或胶囊形式的口服剂型。在实施方案中，所述药物组合物被配制为呈软膏、栓剂或灌肠剂形式的直肠剂型。在实施方案中，所述药物组合物被配制为肠胃外剂型。在实施方案中，肠胃外剂型适合于通过静脉内、动脉内或肌肉内途径施用，例如，通过注射水性液体。

在实施方案中，本公开文本提供了包含如本文所述的式(I)或(II)或其子实施方案的化合物以及一种或多种赋形剂或载体(优选药学上可接受的赋形剂或载体)的药物组合物。如本文所用，短语“药学上可接受”是指在合理的医学判断的范围内适用于与人类和动物的组织接触而无过多毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物、载体和/或剂型。用于制备药物组合物的赋形剂通常是已知在施用人体或动物体时是安全且无毒的赋形剂。药学上可接受的赋形剂的例子包括但不限于无菌液体、水、缓冲盐水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、油、清洁剂、助悬剂、碳水化合物(例如，葡萄糖、乳糖、蔗糖或右旋糖酐)、抗氧化剂(例如，抗坏血酸或谷胱甘肽)、螯合剂、低分子量蛋白质以及任何前述的合适混合物。组合物中使用的特定赋形剂将取决于各种因素，包括所配制的化合物的化学稳定性和溶解度以及预期的施用途径。

药物组合物可以以散装或单位剂型提供。为了易于施用和剂量的均匀性，以单位剂型配制药物组合物是尤其有利的。术语“单位剂型”是指适合作为待治疗受试者的单位剂量的物理上离散的单位；每个单位含有经计算与所希望的药物载体联合产生所希望的治疗性作用的预定量的活性化合物。单位剂型可以是安瓿、小瓶、栓剂、糖衣丸、片剂、胶囊、IV袋、或气雾剂吸入器上的单一泵。

在治疗性应用中，剂量可以变化，取决于活性化合物的化学和物理特性以及受试者的临床特征(包括例如，年龄、体重和副发病变)。通常，剂量应为治疗有效量。药物组合物的有效量是提供了客观可鉴定的改善的量，如临床医师或其他合格的观察者所指出的。例如，缓解障碍、疾病或病症的症状。

药物组合物可以采取用于通过任何所希望的途径(例如，肺、吸入、鼻内、口服、经颊、舌下、肠胃外、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、胸膜内、鞘内、透皮、透粘膜、直肠等)施用的任何合适的形式(例如，液体、气雾剂、溶液、吸入剂、雾剂、喷雾剂；或固体、粉末、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、贴剂等)。在实施方案中，药物组合物呈口服可接受的剂型形式，包括但不限于胶囊、片剂、颊形式、糖锭剂、锭剂和呈乳剂、水性混悬剂、分散体或溶液形式的口服液。胶囊可以含有赋形剂，诸如惰性填充剂和/或稀释剂，包括淀粉(例如，玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖、人工甜味剂、粉末状纤维素(诸如结晶和微晶纤维素)、粉、明胶、树胶等。在用于口服使用的片剂的情况下，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。还可以添加润滑剂，诸如硬脂酸镁。

在实施方案中，药物组合物呈片剂的形式。片剂可以包含单位剂量的本文所述的化合物以及惰性稀释剂或载体，诸如糖或糖醇，例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇或甘露糖醇。片剂可以进一步包含非糖衍生的稀释剂，诸如碳酸钠、磷酸钙、碳酸钙；或纤维素或其衍生物，诸如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素；以及淀粉，诸如玉米淀粉。片剂可以进一步包含粘合剂和制粒剂，诸如聚乙烯吡咯烷酮、崩解剂(例如，可溶胀的交联聚合物，诸如交联羧甲基纤维素)、润滑剂(例如，硬脂酸酯)、防腐剂(例如，对羟基苯甲酸酯)、抗氧化剂(例如，丁基化羟甲苯)、缓冲剂(例如，磷酸盐或柠檬酸盐缓冲剂)、和泡腾剂(诸如柠檬酸盐/碳酸氢盐混合物)。片剂可以是包衣片剂。包衣可以是保护膜包衣(例如，蜡或清漆)或设计用于控制活性化合物的释放(例如，延迟释放(在摄入后的预定滞后时间后释放活性物)或在胃肠道的特定位置处释放)的包衣。后者可以例如使用肠溶膜包衣(诸如以商标名出售的那些)来实现。

片剂配制品可以通过常规压缩、湿法制粒或干法制粒方法制造，并且利用药学上可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂(包括表面活性剂)、助悬剂或稳定剂，包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、月桂基硫酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、藻酸、阿拉伯胶、黄原胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露糖醇、氯化钠、滑石、干淀粉和粉末状糖。优选的表面改性剂包括非离子表面改性剂和阴离子表面改性剂。表面改性剂的代表性例子包括但不限于泊洛沙姆188、苯扎氯铵、硬脂酸钙、鲸蜡硬脂醇、聚西托醇(cetomacrogol)乳化蜡、脱水山梨醇酯、胶体二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、硅酸铝镁、和三乙醇胺。

在实施方案中，药物组合物呈硬或软明胶胶囊的形式。根据此配制品，本公开文本的化合物可以呈固体、半固体或液体形式。

在实施方案中，药物组合物呈适用于肠胃外施用的无菌水溶液或分散体的形式。如本文所用的术语肠胃外包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、以及颅内注射或输注技术。

在实施方案中，药物组合物呈适用于通过直接注射或通过添加到用于静脉内输注的无菌输注液中施用的无菌水溶液或分散体的形式，并且包含溶剂或分散介质，其含有水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、其合适的混合物、或一种或多种植物油。溶液或混悬剂可以借助共溶剂或表面活性剂在水中制备。合适的表面活性剂的例子包括聚乙二醇(PEG)-脂肪酸和PEG-脂肪酸单酯和二酯、PEG甘油酯、醇-油酯交换产物、聚甘油脂肪酸、丙二醇脂肪酸酯、固醇和固醇衍生物、聚乙二醇脱水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇烷基醚、糖及其衍生物、聚乙二醇烷基酚、聚氧乙烯-聚氧丙烯(POE-POP)嵌段共聚物、脱水山梨醇脂肪酸酯、离子表面活性剂、脂溶性维生素及其盐、水溶性维生素及其两亲性衍生物、氨基酸及其盐、以及有机酸及其酯和酸酐。分散体也可以例如在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备。

本公开文本还提供了用于本文所述方法的包含药物组合物的包装和试剂盒。所述试剂盒可以包含一个或多个选自瓶、小瓶、安瓿、泡罩包装和注射器的容器。所述试剂盒可以进一步包含一个或多个使用说明书、一个或多个注射器、一个或多个施用器、或适用于重构本文所述化合物或组合物的无菌溶液。

除非另有指示，否则本文中使用的所有百分比和比率均按重量计。

通过以下非限制性实施例进一步描述和举例说明本发明。

实施例

在实施方案中，本文所述的式(I)或(II)或子实施方案的化合物是ALPK1的抑制剂，如例如在体外ALPK1激酶测定中或在被设计用于测量ALPK1通路激活的下游靶标的激活(例如，NFkB转录激活)和促炎细胞因子和趋化因子(诸如IL-8，其也称为CXCL-8)的分泌的测定中所测量的。在另一个实施例中，在利用THP-1衍生的巨噬细胞的测定中测量ALPK1抑制活性。在该测定中，ALPK1-TIFA-IL1β通路是通过ALPK1激动剂(D-甘油-D-甘露-6-氟-庚糖-1β-S-ADP)激活的。抑制活性测量为在本文所述的式(I)或(II)或子实施方案的化合物的存在下IL1β的抑制。在另一个实施例中，ALPK1抑制活性是在体内基因表达研究中使用一组参与先天性免疫的基因测量的，所述参与先天性免疫的基因的表达是在冠状动脉、主动脉和心肌中ALPK1激活后诱导的。在另一个实施例中，ALPK1抑制活性是在体内基因表达研究中使用一组参与先天性免疫的基因测量的，所述参与先天性免疫的基因的表达是在PBMC细胞中ALPK1激活后诱导的。通常，计算机程序XL拟合用于数据分析，包括非线性回归分析。半最大抑制浓度(IC50)用作测定中化合物的有效性的度量。使用以下逻辑方程式Y＝min+(max-min)/(1+(X/IC₅₀^-希尔斜率(hillslope))确定IC50值，其中Y是化合物浓度X下的值。使用GraphPad Prism 6.00版软件进行浓度反应曲线拟合。

生物测定和数据

在实施方案中，式(I)或(II)的化合物是ALPK1的抑制剂，如例如在体外ALPK1激酶测定中或在被设计为间接测量ALPK1激酶活性(诸如经由ALPK1通路激活通过测定所述通路中的下游靶标(例如，NFkB转录激活或IL-8分泌))的测定中测量的。通常，计算机程序XL拟合用于数据分析，包括非线性回归分析。半最大抑制浓度(IC50)用作测定中化合物的有效性的度量。使用以下逻辑方程式Y＝min+(max-min)/(1+(X/IC50^-希尔斜率)确定IC50值，其中Y是化合物浓度X下的值。使用GraphPad Prism 6.00版软件进行浓度反应曲线拟合。

ALPK1体外激酶测定

使用ADP-庚糖作为ALPK1配体和其激酶活性的激活因子以及TIFA蛋白作为ALPK1磷酸化底物在体外测定中测量ALPK1激酶活性。由于磷酸化的TIFA蛋白寡聚体化，使用均相时间分辨荧光(HTRF)测量带HA标签的TIFA蛋白之间的蛋白质:蛋白相互作用作为TIFA磷酸化的指标。

简言之，用在补充10％胎牛血清(FBS，Hyclone^TM)的含有抗生素(pen/strep，G418)的杜尔贝科改良伊格尔培养基(DMEM)中培养的HEK293细胞在384孔测定板中进行剂量-反应研究。每个孔含有0.1mg TIFA、ALPK1(在反应混合物中2nM最终浓度)和激酶缓冲液(100mM的HEPES pH 7.4、4mM DTT、40mM MgCl₂、20mM的β-甘油磷酸二钠盐、0.4mM的Na₃VO₄，0.16mg/mL)。在二甲基亚砜(DMSO)中制备测试化合物的逐步调整物。通过添加ATP和ADP-庚糖来引发反应。

对于HTRF，根据制造商的说明书(PerkinElmer^TM，CisBio^TM)将样品与Tb穴状化合物标记的抗HA抗体一起孵育用于捕获带HA标签的蛋白质并且定量荧光信号(TecanInfinite F NANO+)。HTRF信号计算为HTRF比率(在665nm和620nm下测量的荧光的比率)×104(从而使用在620nm下信号作为内标)。

在该测定中，所有化合物展现出TIFA磷酸化的剂量依赖性降低。使用GraphPadPrism 6.00版使用3或4四参数逻辑斯谛方程确定IC50值。参考化合物(A027)用作每个板的阳性对照。该化合物在该测定中具有约50纳摩尔(nM)的IC50。测试化合物的IC50值在1至2000nM的范围内并且示出于表1(式I化合物)和表2(式II化合物)中。

NFκB基因报告物碱性磷酸酶测定

使用碱性磷酸酶报告物测定系统来测量ALPK1依赖性NFκB报告基因激活的抑制。简言之，如上所述将稳定地表达NF-kB报告物的HEK293细胞(本文称为“G9细胞”)维持在DMEM中。对于测定，将细胞以10,000个细胞/孔的密度接种到96孔板中的Freestyle^TM293表达培养基(ThermoFisher)中，并且允许其附着过夜。将细胞用连续稀释的化合物预处理30min并且然后用D-甘油-D-甘露-6-氟-庚糖-1β-S-ADP刺激。该化合物是ADP-庚糖的类似物，其示出了增加的体外稳定性以及类似的激活ALPK1激酶活性的能力。根据制造商的方案(pNPP磷酸酶测定，Beyotime Biotechnology)，使用显色底物磷酸对硝基苯酯(pNPP)检测NFkB基因激活。在该测定中，所有化合物都展现出NFkB启动子驱动的基因表达的剂量依赖性降低。IC50值在0.5-15微摩尔(uM)的范围内并且示出于表1(式I化合物)和表2(式II化合物)中。

基于PMA分化的THP-1细胞的测定

来自川崎患者的外周血单个核细胞(PBMC)示出了ALPK1-TIFA-IL1β通路的激活。我们评价了在THP-1衍生的巨噬细胞中在ALPK1激活后ALPK1抑制剂抑制IL1β水平的能力，其中ALPK1-TIFA-IL1β通路通过ALPK1激动剂(D-甘油-D-甘露-6-氟-庚糖-1β-S-ADP)激活。

将THP-1细胞在含有10％热灭活FBS、青霉素(100单位/ml)和链霉素(100μg/ml)的RPMI 1640中培养，并且维持在含有95％大气空气和5％ CO2的湿润培养箱中。在实验之前，将THP-1细胞以50,0000细胞/ml的细胞密度接种到24孔平底板中。使用佛波醇肉豆蔻酸酯乙酸酯(PMA；50ng/ml)处理THP-1细胞持续48h，并且然后获得THP-1衍生的巨噬细胞。处理后，将THP-1细胞用连续稀释的化合物预处理2小时，并且然后用D-甘油-D-甘露-6-氟-庚糖-1β-S-ADP刺激4h。使用TRIzol法萃取总RNA并且逆转录。通过SYBR绿基因表达测定检测IL1βmRNA表达水平。将mRNA的表达水平相对于GAPDH归一化。通过与媒介物对照相比计算相对表达并且绘制为倍数诱导。所有活性结果均表示为三次确定的平均值。使用Prism软件(来自GraphPad软件6.00版)从剂量反应曲线确定IC50。

如图2A-图2B中所示，ALPK1抑制剂T007在本测定中对由ALPK1激活诱导的IL1βmRNA示出了有效的抑制，IC50值为21nM。

激活的ALPK1的抑制

在ALPK1中的激活突变与疾病或障碍(诸如癌症、螺旋腺瘤、螺旋腺癌、ROSAH综合征和PFAPA综合征)相关。我们进行进一步的实验以评价代表性化合物在两种激活突变(T237M和V1092A)的背景下抑制ALPK1的能力。在初步的实验中，我们确定在用含有这些激活突变中的每一个的人ALPK1表达载体瞬时转染的细胞中IL-8蛋白分泌升高。因此，我们使用IL-8分泌作为在表达这些突变的细胞中激活的ALPK1的抑制的指标。

首先，在初步的实验中，我们确定在瞬时表达两种激活突变(T237M或V1092A)中的任一种的细胞中IL-8分泌显著增加。如上所述培养HEK293细胞，然后用空载体或表达载体瞬时转染，所述载体编码(i)人ALPK1(hALPK1)、(ii)具有T237M激活突变的hALPK1(hALPK1-T237M)、(iii)具有V1092A激活突变的hALPK1(hALPK1-V1092A)或(iv)激酶死亡ALPK1突变体(hALPK1-T237M-D1194S)。根据制造商的方案(Lipofectamine^TM3000，ThermoFisher)进行转染。选择转染的细胞，接种到96孔板上并且用连续稀释的测试化合物处理6.5h。处理后，使用发光细胞活力测定(来自Vazyme Biotech Co.,Ltd.的细胞计数精简版测定(CellCounting-Lite Assay)或“CCL测定”)来确定细胞活力并且收集无细胞上清液并且如上所述通过IL-8ELISA分析IL-8蛋白。图1示出了各个测试组的IL-8分泌。如图所示，在用空载体、hALPK1、或激酶死亡hALPK1突变体中的任一种转染的细胞中可检测到非常少的IL-8。相比之下，在hALPK1中的两种激活突变都诱导了显著的IL-8分泌。

接下来，我们测试了代表性的化合物集在表达每种激活ALPK1突变体(T237M和V1092A)的细胞中对IL-8分泌的抑制。表3示出了在用T237M转染的细胞中对IL-8分泌的抑制，并且表4示出了在用V1092A突变体转染的细胞中对IL-8分泌的抑制。对于T237M突变体研究，我们产生了稳定表达T237M hALPK1突变体的HEK293细胞系(“A2”)。将A2细胞在测试化合物(6uM)的存在下培养共40小时。在24小时添加新鲜培养基和化合物。在第二次添加化合物后16小时使用如上所述CCL测定和IL-8ELISA确定细胞活力和IL-8分泌。表3示出了相对于来自野生型HEK293细胞的IL-8分泌，A2细胞中对IL-8分泌的抑制百分比，使得敲低至来自野生型细胞的IL-8水平被认为是100％抑制。

表3：在表达T237M突变体的细胞中对IL-8分泌的抑制百分比

化合物ID	在6uM下的抑制％
		Q001	69
T048	66
		T007	91

对于表4中示出的V1092A突变体研究，将HEK293细胞用hALPK1-V1092A或hALPK1(野生型)表达载体瞬时转染并且然后用测试化合物处理24小时。在18小时添加新鲜培养基和化合物。在第二次添加化合物后6小时使用如上所述CCL测定和IL-8ELISA确定细胞活力和IL-8分泌。如上所述，针对化合物选择6uM的测试浓度，并且表示出了相对于野生型HEK293细胞的IL-8分泌的抑制百分比。

表4：在表达V1092A突变体的细胞中对IL-8分泌的抑制百分比

化合物ID	在6uM下的抑制％
		Q001	68
T017	50
		Q005	52
T007	95

在冠状动脉、主动脉和心肌中对ALPK1的抑制

川崎病患者展现出冠状动脉、主动脉和心肌中先天性免疫中涉及的基因的异常激活。为了检查ALPK1抑制剂是否能够抑制因ALPK1激活而激活的先天性免疫基因，向SD大鼠口服施用化合物T007，并且通过腹膜内施用ALPK1激动剂D-甘油-D-甘露-6-氟-庚糖-1β-S-ADP激活先天性免疫基因的基因表达。检查冠状动脉、主动脉和心肌组织以了解ALPK1抑制剂对先天性免疫基因表达的抑制。

将二十只雄性斯普拉格-杜勒(Sprague-Dawley)(SD)大鼠随机分为四组。第一对照组(“正常”)口服施用媒介物(0.5％ MC)，随后2小时后通过腹膜内注射(ip)施用PBS。第二对照组(“媒介物”)口服施用媒介物(0.5％ MC)，随后2小时后ip施用ALPK1激动剂D-甘油-D-甘露-6-氟-庚糖-1β-S-ADP(50μpk)。治疗组口服施用ALPK1抑制剂(40mpk)，随后2小时后ip施用ALPK1激动剂。在施用ALPK1激动剂后3小时收集来自各个组的冠状动脉、心肌和主动脉。分离RNA并且通过RT-PCR分析样品的MCP-1(CCL-2)、CCL-7、CXCL-1、CXCL-11、CXCL-10、IL-1β、CCL-5、TNF-a和IL-6mRNA的表达。简言之，按照Rneasy Mini试剂盒(QIAGEN，德国)的方案萃取总RNA。使用HiScript Q RT SuperMix for qPCR试剂盒(Vazyme，中国南京)将信使RNA逆转录为cDNA。使用AceQ qPCR SYBR Green Master Mix试剂盒(Vazyme，中国南京)在QuantStudio 5 applied biosystems(Thermo scientific，USA)上进行定量PCR。使用2-ΔΔCT法计算相对mRNA水平，并且使用HPRT作为参考用于基因表达的归一化。数据呈现为基因相对于其各自在对照组中的表达的倍数变化。

如图3A-图3C中所示，与媒介物组相比，在T007组中冠状动脉TNF-a、CXCL-1、CCL-2和CCL-7；心肌TNF-a、IL-1b、IL-6、CXCL-1、CXCL-10、CXCL-11、CCL-2和CCL-5；以及主动脉IL-6、CXCL-1、CXCL-10、CCL-2的mRNA表达显著降低。

在PBMC细胞中对ALPK1的抑制

川崎病患者的外周血单个核细胞(PBMC)展现出先天性免疫中涉及的基因的异常激活。我们检查了ALPK1抑制剂是否可以在大鼠中抑制一组此类基因的ALPK1依赖性激活。动物口服施用化合物T007，并且通过腹膜内施用ALPK1激动剂D-甘油-D-甘露-6-氟-庚糖-1β-S-ADP诱导ALPK1依赖性基因表达。如下更详细所述，收集PBMC并且分析基因表达。

将三十六只雄性斯普拉格-杜勒(SD)大鼠随机分为六组。第一对照组(“正常”)口服施用媒介物(0.5％ MC)，随后2小时后通过腹膜内注射(ip)施用PBS。第二对照组(“媒介物”)口服施用媒介物(0.5％ MC)，随后2小时后ip施用ALPK1激动剂D-甘油-D-甘露-6-氟-庚糖-1β-S-ADP(50μpk)。治疗组口服施用ALPK1抑制剂(10mpk)，随后2小时后ip施用ALPK1激动剂。ALPK1激动剂施用3小时后，从心脏收集血液并且从各个组提取PBMC。分离RNA并且将样品通过RT-PCR分析基因表达。简言之，按照Rneasy Mini试剂盒(QIAGEN，德国)的方案萃取总RNA。使用HiScript Q RT SuperMix for qPCR试剂盒(Vazyme，中国南京)将信使RNA逆转录为cDNA。使用AceQ qPCR SYBR Green Master Mix试剂盒(Vazyme，中国南京)在QuantStudio 5 applied biosystems(Thermo scientific，USA)上进行定量PCR。使用2-ΔΔCT法计算相对mRNA水平，并且使用HPRT作为参考用于基因表达的归一化。数据呈现为基因相对于其各自在对照组中的表达的倍数变化。如图4A中所示，与媒介物组相比，在T007组中PBMC CXCL-1的mRNA表达显著降低。

ALPK1作为川崎病治疗性靶标的鉴定

Rahmati等人使用现有数据集的生物信息学分析来鉴定川崎病(“KD”)患者的基因和miRNA表达模式。Rahmati等人,Informatics in Medicine Unlocked 20(2020)100423。Rahmati研究检查了从基因表达综合数据库(GEO)获得的KD患者的八个转录组微阵列数据集和一个miRNA阵列数据集，参见Barrett T等人NCBI GEO:archive for functionalgenomics data sets-update.Nucleic Acids Res 2013；41:D991-5.Database issue。Rahmati鉴定出在患者样品中与对照组相比表达增加并且在患者治疗后相对于治疗前表达下降的28个基因和14个miRNA。在KD患者和健康个体的队列中使用实时PCR分析进一步分析选择的基因和miRNA的表达。基于该分析，Rahmati得出以下结论：MyD88、KREMEN1、TLR5、ALPK1、IRAK4、PFKFB3、HK3、CREB、CR1、SLC2A14、FPR1、hsa-miR-575、hsamiR-483-5p、hsa-miR-4271和hsa-miR-4327参与了KD发病机制并且建议将这些基因和miRNA作为进一步研究的主题以建立KD生物标志物(biosignature)和KD生物标记物，Rahamti提出可以进一步研究这些基因和miRNA作为治疗性靶标。

我们通过进一步分析在Hoang等人Genome Med 2014；6(11):541中描述的和从NCBI GEO数据库(登录号GSE63881)获得的非归一化微阵列转录组数据，研究了是否牵涉到特别是ALPK1信号传导作为KD发病机制中的关键驱动因子。我们从样品表中收集了患者识别(ID)、阶段、动脉瘤病症和对IVIG治疗的反应，并且遵循已发表的患者对标准静脉内免疫球蛋白疗法(“IVIG”)的反应或抗性的鉴定，即IVIG反应或IVIG抗性。我们也遵循已发表的将患者分为正常冠状动脉(正常CA)、动脉瘤状冠状动脉(CAA)和扩张型冠状动脉(扩张型CA)。

Hoang等人研究了两组KD患者(急性期和恢复期)的全血转录谱。这两个组是由相同的用IVIG治疗的KD患者(n＝171)创建的，并且因此代表来自相同的KD患者在不同时间(即，在IVIG疗法的急性期和恢复期内)的配对数据点。Hoang使用的统计学方法将急性期样品和恢复期样品作为独立的两个组处理。这在生物医学统计中是常见的做法，因为在这种类型的数据中，相对于个体基线水平的变化增加了总方差，并且甚至可能大于处理组之间的差异，从而成为假阳性结果的重要来源。

在我们的分析中，我们只包括具有急性期和恢复期二者的转录组谱的患者(n＝170)，并且将数据统计为具有配对结构，因为IVIG治疗应用于相同的患者并且产生两种状况(急性期和康复期)。数据中的这种配对结构代表一种随机区组实验，其结果值在统计上不是独立的。因此，在分析具有配对结构的实验数据时，假设和要求独立数据的方法可能错过真实变化并且导致假阳性。因此，我们利用如下所讨论的专化方法，其考虑了区组结构(blocking structure)。

基于每个患者对IVIG的反应和其冠状动脉，最终确定了六个患者组：具有正常CA的IVIG反应组、具有扩张CA的IVIG反应组、具有动脉瘤CA的IVIG反应组、具有正常CA的IVIG抗性组、具有扩张CA的IVIG抗性组、和具有动脉瘤CA的IVIG抗性组。从数据集中除去在任何组中少于三个样品中检测的探针。

我们的分析使用了分位数归一化，而不是z得分归一化，因为分位数归一化是一种全局调整方法，其假设每个样品的经验分布相同。这种假设在许多生物医学基因表达应用中得到合理解释，在这些应用中预期只有少数基因被认为是差异表达的(Bolstad等人,Bioinformatics 2003 19:185-193)。分位数归一化是一种广泛使用的预处理技术，其被设计为去除微阵列数据中的噪声，并且已应用于来自Illumina BeadChip阵列的数据，诸如我们分析的数据集中使用的数据(参加例如，Du P等人,Bioinformatics 2008 24:1547-1548；Schmidt等人,BMC Genomics 2010 11:349-10；Dunning等人,Bioinformatics200723:2183-2184)。使用通过R中的limma包进行的阵列内归一化，随后进行log2转换，对多个样品中的所有检测到的探针进行分位数归一化。

接下来，我们还使用R中的limma包，对相同患者的两个阶段之间的成对差异表达分析进行处理。我们调适了配对t检验，允许线性模型中的阶段信息影响。我们对多重检验校正进行了Benjamini-Hochschule调整，并且只有经调整的p值小于0.05的基因才被认为是成对差异表达的。我们计算了每个患者的急性期相对于恢复期的倍数变化，并且处理了倍数变化值的log2转换。然后，我们计算了六个组中的每组中的患者的log2转换的倍数变化值的平均值，以生成无监督聚类的热图。

我们还分析了原始研究中的数据，忽略配对的区组结构并且将数据视为独立的，即，分成两个组：(i)171个急性期样品，(ii)170个恢复期样品。在R中用limma包进行比较。

结果

使用考虑了数据的配对结构的方法，我们观察到总共7,873个基因具有显著差异表达水平。当忽略配对结构时，我们观察到8,966个差异表达基因。其中约13％(1,093)为假阳性，这是由于个体基线表达水平的多样性，而不是KD患者的基因表达失调。由于当忽略数据的配对结构时获得高水平的假阳性，因此我们仅使用从配对比较获得的结果以进行进一步的下游分析。

我们将我们的分析侧重于由以下三个组的基因组成的选定基因集。(1)由Hoang等人所述的IL1信号传导通路的基因，即IL1b、IL1R1、IL1R2、IL1RAP和IL1RN；(2)基于我们之前未发表的工作，发现作为ALPK1信号传导的关键反应者的基因，即CCL2、CCL3、CCL7、CXCL1、CXCL9、CXCL10、IFNb、IL1b和TNFa；以及(3)由Rahamati等人所述的28个KD相关基因，即ADM、ALPK1、BCL6、CDK5RAP2、CR1、CREB5、CYP1B1、F5、FPR1、HK3、HPSE、IRAK4、KCNJ15、KIF1B、KREMEN1、LIMK2、LRG1、MGAM、MyD88、NFIL3、PFKFB3、PGS1、SIPA1L2、SLC2A14、TLR5、TRIM25、UPP1、ZNF438。

在至少三个患者组中，除了CCL7、CXCL9、CXCL10和IFNb外的所有基因在急性期与恢复期之间均有显著差异表达。通过无监督的二维聚类，我们从热图(图5)中观察到ALPK1与IL1R1、IL1RN和IL1b聚类在一起，表明川崎病中基因表达的共调控。这表明ALPK1参与川崎病的IL-1信号传导。考虑到所有川崎病患者以及在所有六个组的川崎病患者(详细分组信息参见方法部分)、尤其是对IVIG治疗有抗性的具有不同冠状动脉病症的所有三个组的患者中，我们观察到ALPK1的表达水平显著增加。这些数据表明ALPK1是川崎病(包括IVIG抗性患者)的靶标。

等效方案

本领域的技术人员仅使用常规实验就将认识到或能够确定如本文所述的本发明的具体实施方案的许多等效方案。此类等效方案旨在被以下权利要求所涵盖。

将本文引用的所用参考文献通过引用以其整体并且出于所有目的并入本文，其程度如同具体地或单独地指示将每个单独的出版物或专利或专利申请出于所有目的通过引用以其整体并入。

本发明的范围不受本文所述的具体实施例的限制。确实，除了本文所述的内容以外，本发明的各种修改对于本领域技术人员而言也将从以上描述和附图中而变得显而易见。此类修改旨在落入所附权利要求的范围内。

Claims (55)

1.一种用于治疗需要这种治疗的受试者的川崎病的方法，所述方法包括向所述受试者施用具有以下结构的化合物：

其中：

R¹是氢、卤素、-CX₃、-CHX₂、-CH₂X、-OCX₃、-OCH₂X、-OCHX₂、-OR^1A、经取代的或未经取代的C₁-C₆烷基、经取代的或未经取代的2至6元杂烷基、或经取代的或未经取代的C₃-C₆环烷基；

R²是氢或卤素；

每个R³和R⁴独立地是卤素、-OR^3A、或未经取代的C₁-C₆烷基；

R⁵是氢、-NR^5BR^5C、-(CH₂)_n5NR^5BR^5C、-C(O)NR^5BR^5C、-O(CH₂)_m5OR^5A、-C(O)OR^5A、-OR^5A、-CN、经取代的或未经取代的C₁-C₆烷基、经取代的或未经取代的2至6元杂烷基、经取代的或未经取代的C₃-C₆环烷基、经取代的或未经取代的5至6元杂环烷基、经取代的或未经取代的C₆-C₁₂芳基、或经取代的或未经取代的5至6元杂芳基；

R⁶是氢、-NR^6BR^6C、-(CH₂)_n6NR^6BR^6C、-C(O)NR^6BR^6C、-O(CH₂)_m6OR^6A、-C(O)OR^6A、-OR^6A、-CN、经取代的或未经取代的C₁-C₆烷基、经取代的或未经取代的2至6元杂烷基、经取代的或未经取代的C₃-C₆环烷基、经取代的或未经取代的5至6元杂环烷基、经取代的或未经取代的C₆-C₁₂芳基、或经取代的或未经取代的5至6元杂芳基；

R⁷是氢、-NR^7BR^7C、-(CH₂)_n7NR^7BR^7C、-C(O)NR^7BR^7C、-O(CH₂)_m7OR^7A、-C(O)OR^7A、-OR^7A、-CN、经取代的或未经取代的C₁-C₇烷基、经取代的或未经取代的2至7元杂烷基、经取代的或未经取代的C₃-C₆环烷基、经取代的或未经取代的5至6元杂环烷基、经取代的或未经取代的C₆-C₁₂芳基、或经取代的或未经取代的5至6元杂芳基；

X独立地是-F、-Cl、-Br或-I；

每个n5、n6和n7独立地是1至4的整数；

每个m5、m6和m7独立地是1至4的整数；

每个R^1A、R^3A、R^5A、R^5B、R^5C、R^6A、R^6B、R^6C、R^7A、R^7B和R^7C独立地是氢、经取代的或未经取代的C₁-C₄烷基、或经取代的或未经取代的2至4元杂烷基，或

R^5B和R^5C连同与其附接的原子任选地连接以形成经取代的或未经取代的5至6元杂环烷基、或经取代的或未经取代的杂芳基；R^6B和R^6C连同与其附接的原子任选地连接以形成经取代的或未经取代的5至6元杂环烷基、或经取代的或未经取代的杂芳基；或R^7B和R^7C连同与其附接的原子任选地连接以形成经取代的或未经取代的5至6元杂环烷基、或经取代的或未经取代的杂芳基；

或其盐，

条件是当R²、R⁵、R⁶和R⁷是氢并且R³和R⁴是-F时，那么R¹不是-OCH₃。

2.根据权利要求1所述的方法，其中：

R⁶和R⁷是氢；并且

R^5B和R^5C连同与其附接的原子连接以形成经取代的或未经取代的哌嗪基。

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述化合物具有以下结构：

其中：

L¹是键、-C(O)-、或-(CH₂)_n5；

R⁹是氢、-(CH₂)_mOH、-(CH₂)_m(C₆H₅)、经取代的或未经取代的C₁-C₆烷基、或经取代的或未经取代的2至6元杂烷基；

每个R^10.1、R^10.2、R^10.3和R^10.4独立地是氢、-OR^10A、-C(O)OR^10A、-NR^10BR^10C、-(CH₂)_mOH、经取代的或未经取代的C₁-C₆烷基、经取代的或未经取代的2至6元杂烷基、或经取代的或未经取代的C₃-C₆环烷基，或R^10.1、R^10.2、R^10.3和R^10.4中的一个或多个任选地彼此连接或连接至哌嗪基环的原子以形成经取代的或未经取代的杂环烷基；

每个m独立地是1至4的整数；并且

每个R^10A、R^10B和R^10C独立地是氢、经取代的或未经取代的C₁-C₄烷基、经取代的或未经取代的2至4元杂烷基、经取代的或未经取代的5至6元杂环烷基、或经取代的或未经取代的5至6元杂芳基。

4.根据权利要求2至3中任一项所述的方法，其中：

L¹是键、-C(O)-、亚甲基、或亚乙基；并且

R⁹是氢或未经取代的C₁-C₄烷基。

5.根据权利要求2至3所述的方法，其中：

L¹是键；并且

R⁹是氢、甲基、乙基、丙基、

6.根据权利要求3至5中任一项所述的方法，每个R^10.1、R^10.2、R^10.3和R^10.4独立地是氢、氧代基、或未经取代的C₁-C₄烷基、-C(O)OH、或-CH₂OH。

7.根据权利要求3所述的方法，其中所述化合物具有以下结构：

8.根据权利要求7所述的方法，其中R¹是氢、卤素、未经取代的C₁-C₄烷基、未经取代的C₃-C₆环烷基、-OCX₃、-OCH₂X、-OCHX₂或-OR^1A；并且R^1A是氢或未经取代的C₁-C₄烷基。

9.根据权利要求8所述的方法，其中R¹是氢、甲基、乙基、-C≡CH、-C≡CH-CH₃、-OH、-OCH₃、-OCHF₂、-OCH₂F、-OCF₃、-F、-Cl、或-Br。

10.根据权利要求7至9中任一项所述的方法，其中R²是氢、-F、-Cl、或-Br。

11.根据权利要求7所述的方法，其中所述化合物是

12.根据权利要求7所述的方法，其中所述化合物具有以下结构：

13.根据权利要求12所述的方法，其中R³和R⁴独立地是-F、-Cl、-Br、或甲基。

14.根据权利要求12所述的方法，其中所述化合物是

15.根据权利要求3所述的方法，其中R⁵是

16.根据权利要求1所述的方法，其中：

R⁵和R⁷是氢；并且

R^6B和R^6C连同与其附接的原子连接以形成经取代的或未经取代的哌嗪基。

17.根据权利要求16所述的方法，其中所述化合物具有以下结构：

其中：

L¹是键、-C(O)-、或-(CH₂)_n6；

R⁹是氢、-(CH₂)_mOH、-(CH₂)_m(C₆H₅)、经取代的或未经取代的C₁-C₆烷基、经取代的或未经取代的2至6元杂烷基；

每个R^10.1、R^10.2、R^10.3和R^10.4独立地是氢、-OR^10A、-C(O)OR^10A、-NR^10BR^10C、-(CH₂)_mOH、经取代的或未经取代的C₁-C₆烷基、经取代的或未经取代的2至6元杂烷基、或经取代的或未经取代的C₃-C₆环烷基，或R^10.1、R^10.2、R^10.3和R^10.4中的一个或多个任选地彼此连接或连接至哌嗪基环的原子以形成经取代的或未经取代的杂环烷基；

每个m独立地是1至4的整数；并且

每个R^10A、R^10B和R^10C独立地是氢、经取代的或未经取代的C₁-C₄烷基、经取代的或未经取代的2至4元杂烷基、经取代的或未经取代的5至6元杂环烷基、或经取代的或未经取代的5至6元杂芳基。

18.根据权利要求17所述的方法，其中R⁹、R^10.1、R^10.2、R^10.3和R^10.4是氢。

19.根据权利要求17所述的方法，其中R⁹是甲基、乙基、丙基、

20.根据权利要求1所述的方法，其中：

R⁶和R⁷是氢，并且

R⁵是经取代的或未经取代的杂环烷基。

21.根据权利要求20所述的方法，其中所述化合物具有以下结构：

其中：

k是1或2；

每个R^10.1、R^10.2和R^10.3独立地是氢、-OR^10A、-C(O)OR^10A、-NR^10BR^10C、-(CH₂)_mOH、经取代的或未经取代的C₁-C₆烷基、经取代的或未经取代的2至6元杂烷基、或经取代的或未经取代的C₃-C₆环烷基，或R^10.1、R^10.2和R^10.3中的一个或多个任选地彼此连接或连接至杂环的原子以形成经取代的或未经取代的杂环烷基；

m是1至4的整数；并且

每个R^10A、R^10B和R^10C独立地是氢或未经取代的C₁-C₆烷基。

22.根据权利要求21所述的方法，其中每个R^10.1、R^10.2和R^10.3独立地是氢、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-NH₂、-OH或-(CH₂)OH。

23.根据权利要求22所述的方法，其中R^10.1独立地是氢、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-NH₂、-OH或-(CH₂)OH，并且R^10.2和R^10.3是氢。

24.根据权利要求1所述的方法，其中：

R⁶和R⁷是氢，

R⁵是氢、-O(CH₂)_mOH、-NHR^5C、吗啉基、吡啶基、或经取代的或未经取代的苯基；

R^5C是-(CH₂)_mOH、-(CH₂)_mNH₂、-(CH₂)_mNHCH₃、和-(CH₂)_mN(CH₃)₂；并且

每个m独立地是1至4的整数。

25.根据权利要求24所述的方法，其中：

R⁵是

26.根据权利要求2-25中任一项所述的方法，其中R¹是氢、卤素、未经取代的C₁-C₄烷基、未经取代的C₃-C₆环烷基、-OCX₃、-OCH₂X、-OCHX₂或-OR^1A；并且R^1A是氢或未经取代的C₁-C₄烷基。

27.根据权利要求2至19中任一项所述的方法，其中R¹是氢、甲基、乙基、-C≡CH、-C≡CH-CH₃、-OH、-OCH₃、-OCHF₂、-OCH₂F、-OCF₃、-F、-Cl、或-Br。

28.根据权利要求20至23中任一项所述的方法，其中R¹是-OCH₃。

29.根据权利要求24至25中任一项所述的方法，其中R¹是-OCH₃、环丙基、或-Br。

30.根据权利要求2-29中任一项所述的方法，其中R²是氢或卤素。

31.根据权利要求2-30中任一项所述的方法，其中每个R³和R⁴独立地是卤素或未经取代的C₁-C₄烷基。

32.根据权利要求31所述的方法，其中每个R³和R⁴独立地是-F、-Cl、或甲基。

33.根据权利要求2-32中任一项所述的方法，其中所述化合物是

34.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物是

35.一种用于治疗需要这种治疗的受试者的川崎病的方法，所述方法包括向所述受试者施用具有以下结构的化合物：

其中：

W是-CR¹⁸＝或-N＝；

R¹¹是氢、卤素、-CX’₃、-CHX’₂、-CH₂X’、-OCX’₃、-OCH₂X’、-OCHX’₂、-OR^11A、经取代的或未经取代的C₁-C₆烷基、经取代的或未经取代的2至6元杂烷基、经取代的或未经取代的C₃-C₆环烷基；

每个R¹²、R¹³和R¹⁴独立地是氢、卤素、-OR^12A或未经取代的C₁-C₆烷基；

R¹⁵是氢、-NR^15BR^15C、-(CH₂)_n15NR^15BR^15C、-C(O)NR^15BR^15C、-O(CH₂)_m15OR^15A、-OR^15A、经取代的或未经取代的C₁-C₆烷基、经取代的或未经取代的2至6元杂烷基、经取代的或未经取代的C₃-C₆环烷基、经取代的或未经取代的5至6元杂环烷基、经取代的或未经取代的C₆-C₁₂芳基、或经取代的或未经取代的5至6元杂芳基；

R¹⁶是氢、-NR^16BR^16C、-(CH₂)_n16NR^16BR^16C、-C(O)NR^16BR^16C、-O(CH₂)_m16OR^16A、-OR^16A、经取代的或未经取代的C₁-C₆烷基、经取代的或未经取代的2至6元杂烷基、经取代的或未经取代的C₃-C₆环烷基、经取代的或未经取代的5至6元杂环烷基、经取代的或未经取代的C₆-C₁₂芳基、或经取代的或未经取代的5至6元杂芳基；

R¹⁷是氢、-NR^17BR^17C、-(CH₂)_n17NR^17BR^17C、-C(O)NR^17BR^17C、-O(CH₂)_m17OR^17A、-OR^17A、经取代的或未经取代的C₁-C₆烷基、经取代的或未经取代的2至6元杂烷基、经取代的或未经取代的C₃-C₆环烷基、经取代的或未经取代的5至6元杂环烷基、经取代的或未经取代的C₆-C₁₂芳基、或经取代的或未经取代的5至6元杂芳基；

R¹⁸是氢或未经取代的C₁-C₆烷基；

X’独立地是-F、-Cl、-Br或-I；

每个n15、n16和n17独立地是1至4的整数；

每个m15、m16和m17独立地是1至4的整数；

每个R^11A、R^12A、R^15A、R^15B、R^15C、R^16A、R^16B、R^16C、R^17A、R^17B和R^17C独立地是氢、经取代的或未经取代的C₁-C₄烷基、或经取代的或未经取代的2至4元杂烷基，或

R^15B和R^15C连同与其附接的原子任选地连接以形成经取代的或未经取代的5至6元杂环烷基、或经取代的或未经取代的杂芳基；R^16B和R^16C连同与其附接的原子任选地连接以形成经取代的或未经取代的5至6元杂环烷基、或经取代的或未经取代的杂芳基；或R^17B和R^17C连同与其附接的原子任选地连接以形成经取代的或未经取代的5至6元杂环烷基、或经取代的或未经取代的杂芳基；

或其盐。

36.根据权利要求35所述的方法，其中：

R¹⁶和R¹⁷是氢；并且

R^15B和R^15C连同与其附接的原子连接以形成经取代的或未经取代的哌嗪基。

37.根据权利要求36所述的方法，其中所述化合物具有以下结构：

其中：

L¹¹是键或-(CH₂)_n15；

R¹⁹是氢、经取代的或未经取代的C₁-C₆烷基、或经取代的或未经取代的2至6元杂烷基；

每个R^20.1、R^20.2、R^20.3和R^20.4独立地是氢、-OR^20A、-C(O)OR^20A、-NR^20BR^20C、-(CH₂)_m’OH、经取代的或未经取代的C₁-C₆烷基、经取代的或未经取代的2至6元杂烷基、或经取代的或未经取代的C₃-C₆环烷基，或R^20.1、R^20.2、R^20.3和R^20.4中的一个或多个任选地彼此连接或连接至哌嗪基环的原子以形成经取代的或未经取代的杂环烷基；

q是0至8的整数。

每个m’独立地是1至4的整数；并且

每个R^19A、R^20A、R^20B和R^20C独立地是氢、或经取代的或未经取代的C₁-C₆烷基。

38.根据权利要求35所述的方法，其中：

R¹⁵和R¹⁷是氢；并且

R^16B和R^16C连同与其附接的原子连接以形成经取代的或未经取代的哌嗪基。

39.根据权利要求36所述的方法，其中所述化合物具有以下结构：

其中：

L¹¹是键、-(CH₂)_n16；

R¹⁹是氢、经取代的或未经取代的C₁-C₆烷基、或经取代的或未经取代的2至6元杂烷基；

每个R^20.1、R^20.2、R^20.3和R^20.4独立地是氢、氧代基、-OR^20A、-C(O)OR^20A、-NR^20BR^20C、-(CH₂)_m’OH、经取代的或未经取代的C₁-C₆烷基、经取代的或未经取代的2至6元杂烷基、或经取代的或未经取代的C₃-C₆环烷基，或R^20.1、R^20.2、R^20.3和R^20.4中的一个或多个任选地彼此连接或连接至哌嗪基环的原子以形成经取代的或未经取代的杂环烷基；

每个m’独立地是1至4的整数；并且

每个R^19A、R^20A、R^20B和R^20C独立地是氢、或经取代的或未经取代的C₁-C₆烷基。

40.根据权利要求37和39中任一项所述的方法，其中：

L¹¹是键或亚甲基；并且

R¹⁹是氢或未经取代的C₁-C₄烷基。

41.根据权利要求37、39和40中任一项所述的方法，其中R^20.1、R^20.2、R^20.3和R^20.4是氢。

42.根据权利要求35所述的方法，其中所述化合物具有以下结构：

其中：

k’是1或2；

每个R^20.1、R^20.2和R^20.3独立地是氢、氧代基、-OR^20A、-C(O)OR^20A、-NR^20BR^20C、-(CH₂)_m’OH、经取代的或未经取代的C₁-C₆烷基、经取代的或未经取代的2至6元杂烷基、或经取代的或未经取代的C₃-C₆环烷基，或R^20.1、R^20.2和R^20.3中的一个或多个任选地彼此连接或连接至杂环的原子以形成经取代的或未经取代的杂环烷基；

每个m’独立地是1至4的整数；并且

每个R^20A、R^20B和R^20C独立地是氢或未经取代的C₁-C₆烷基。

43.根据权利要求42所述的方法，其中每个R^20.1、R^20.2和R^20.3独立地是氢、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-NH₂、-OH或-(CH₂)OH。

44.根据权利要求43所述的方法，其中R^20.1独立地是氢、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-NH₂、-OH或-(CH₂)OH，并且R^20.2和R^20.3是氢。

45.根据权利要求35至44中任一项所述的方法，其中R¹¹是氢、卤素、未经取代的C₂-C₄炔基、未经取代的C₁-C₄烷基、未经取代的C₃-C₆烷基、-OCX’₃、-OCH₂X’、-OCHX’₂或-OR^11A；并且R^11A是氢或未经取代的C₁-C₄烷基。

46.根据权利要求45所述的方法，其中R¹¹是氢、-OCH₃、或-Br。

47.根据权利要求35至46中任一项所述的方法，其中R¹²是氢、卤素、或OR^12A，并且R^12A是氢或未经取代的C₁-C₄烷基。

48.根据权利要求47所述的方法，其中R¹²是氢、-OCH₃、或卤素。

49.根据权利要求35至47中任一项所述的方法，其中每个R¹³和R¹⁴独立地是氢、卤素、或未经取代的C₁-C₄烷基。

50.根据权利要求49所述的方法，其中R¹³和R¹⁴是-F。

51.根据权利要求35至50中任一项所述的方法，其中R¹⁸是氢或甲基。

52.根据权利要求35至51中任一项所述的方法，其中所述化合物是

53.根据权利要求35所述的方法，其中所述化合物是

54.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述需要这种治疗的受试者是携带ALPK1中的一个或多个基因突变的受试者。

55.根据权利要求1-54中任一项所述的方法，其中所述需要这种治疗的受试者是被诊断患有周期热、阿弗他口炎、咽炎和腺炎(“PFAPA”)的受试者。