EP1280762A2 - Anthranylamide und deren verwendung als arzneimittel - Google Patents

Anthranylamide und deren verwendung als arzneimittel

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Publication number
EP1280762A2
EP1280762A2 EP01938194A EP01938194A EP1280762A2 EP 1280762 A2 EP1280762 A2 EP 1280762A2 EP 01938194 A EP01938194 A EP 01938194A EP 01938194 A EP01938194 A EP 01938194A EP 1280762 A2 EP1280762 A2 EP 1280762A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
acid
halogen
optionally
substituted
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP01938194A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Martin Krüger
Andreas Huth
Orlin Petrov
Dieter Seidelmann
Karl-Heinz Thierauch
Martin Haberey
Andreas Menrad
Alexander Ernst
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/24—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D265/26—Two oxygen atoms, e.g. isatoic anhydride
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    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
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    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the invention relates to substituted anthranylamides and their use as medicaments for the treatment of diseases which are triggered by persistent angiogenesis and their intermediates for the preparation of the anthranylamides.
  • Persistent angiogenesis can be the cause of various diseases such as psoriasis, arthritis, such as rheumatoid arthritis, hemangioma, angiofribroma, eye diseases, such as diabetic retinopathy, neovascular glaucoma,
  • Kidney diseases such as glomerulonephritis, diabetic nephropathy, malignant nephrosclerosis, thrombic microangiopatic syndromes, transplant rejection and glomerulopathy, fibrotic diseases such as cirrhosis of the liver, mesangial cell proliferative diseases and atherosclerosis may be or worsen these diseases.
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • Persistent angiogenesis is induced by the factor VEGF via its receptor.
  • VEGF binds to the receptor and tyrosine phosphorylation is caused.
  • Residues R a -R f can bridge each with up to 3 carbon atoms to R 1 or to R 7 ,
  • R 1 for optionally one or more times with halogen
  • Hetaryl is, X is Ci-e-alkyl,
  • R 2 unsubstituted or optionally one or more times with halogen, C ⁇ - 6 alkyl, C ⁇ - 6 alkoxy, C ⁇ . 6 -acyl, amino, C ⁇ -
  • Heterocycles means and DN or CR 3 , EN or CR 4 ,
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 for hydrogen, halogen or unsubstituted or optionally mono- or polysubstituted with halogen Ci- ⁇ -alkoxy, C ⁇ . 6 -alkyl, Ci- ⁇ -carboxyalkyl, R 7 represents hydrogen or C ⁇ e-alkyl or forms a bridge with up to 3 ring members with R a -R f from Z or to R 1 , R 8 , R 9 R 10 and R 11 stand for hydrogen or de-alkyl, R 12 and R 13 stand for hydrogen, C ⁇ - 6 alkyl or form a ring.
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 for hydrogen, halogen or unsubstituted or optionally mono- or polysubstituted with halogen Ci- ⁇ -alkoxy, C ⁇ . 6 -alkyl, Ci- ⁇ -carboxyalkyl, R 7 represents hydrogen or C ⁇ e-alkyl or forms a bridge with up to 3
  • R 7 forms a bridge to R 1 , heterocycles are formed to which R 1 is fused. Examples include:
  • R a , R b , R c , Rd, Re, Rf independently of one another are hydrogen or C 4 alkyl, Z forms an alkyl chain.
  • R a and / or R form a bond with R c and / or R d or R c and / or R d with R e and / or R f , then Z represents an alkenyl or alkynyl chain.
  • Z represents a cycloalkyl or cycloalkenyl group.
  • R a -R f form a bridge with up to 3 C atoms to R 1 , then Z together with R 1 is a benzo or hetaryl-fused (Ar) cycloalkyl. Examples include:
  • Alkyl is in each case a straight-chain or branched alkyl radical, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. To understand butyl, pentyl, isopentyl or hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl.
  • Cycloalkyl means monocyclic alkyl rings such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl or cyclodecyl, but also bicyclic rings or tricyclic rings such as, for example, adamantanyl.
  • Alicyclic ketones are to be understood as monocyclic ketones such as cyclopropanone, cyclobutanone, cyclopentanone, cyclohexanone, cycloheptanone and their oximes, the starting point not being defined.
  • Cycloalkenyl is to be understood in each case as cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl, cyclononenyl or cyclodecenyl, it being possible for the linkage to take place both on the double bond and on the single bonds.
  • the alicyclic alkyl, alkenyl compounds and ketones can each be substituted one or more times by halogen, hydroxyl, C 4 alkoxy or d 4 alkyl.
  • Halogen is to be understood as fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • alkenyl substituents are each straight-chain or branched and contain 2-6, preferably 2-4, carbon atoms.
  • the following radicals may be mentioned, for example: vinyl, propen-1-yl, propen-2-yl, but-1-en-1-yl, but-1-en-2-yl, but-2-en-1-yl , But-2-en-2-yl, 2-methyl-prop-2-en-1-yl, 2-methyl-prop-1-en-1-yl, but-1-en-3-yl, but -3-en-1-yl, allyl.
  • the aryl radical has 6 to 12 carbon atoms such as naphthyl, biphenyl and especially phenyl.
  • the heteroaryl radical can be benzo-condensed in each case.
  • Examples include 5-ring heteroaromatics: thiophene, furan, oxazole, thiazole, imidazole, pyrazole and benzo derivatives thereof, and 6-ring heteroaromatics pyridine, pyrimidine, triazine, quinoline, isoquinoline and benzo derivatives.
  • aryl and heteroaryl radicals can each be substituted 1 -, 2- or 3-fold, identically or differently, with hydroxy, halogen, C-
  • Non-aromatic heterocycles are to be understood as 4-8-membered heterocycles which contain one or more heteroatoms such as nitrogen, oxygen or sulfur.
  • 4 rings are: oxetane, azetidine.
  • 5 rings are: tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, pyrroline, pyrrolidine, oxazolidine, imidazolidine.
  • 6 rings are: tetrahydropyran, dihydropyran, tetrahydrothiopyran, piperidine, dihydropyridine, hexahydropyrimidine.
  • 7-rings are: hexahydrooxepin, hexahydroazepine, hexahydrodiazepine, hexahydrothiepin.
  • the non-aromatic heterocycles can each be substituted by hydroxy, oxo, halogen, Cf_4-alkoxy, by C 1-4 alkyl, one or more times by halogen-substituted Ci-4-alkyl.
  • the physiologically compatible salts of organic and inorganic bases are suitable as salts, such as the readily soluble alkali and alkaline earth metal salts and N-methylglucamine, dimethylglucamine, ethylglucamine, lysine, 1,6-hexadiamine, Ethanolamine, glucosamine, sarcosine, serinol, tris-hydroxymethylamino-methane, aminopropanediol, sovak base, 1-amino-2,3,4-butanetriol.
  • physiologically compatible salts of organic and inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, tartaric acid, fumaric acid and others are suitable.
  • Preferred compounds are those compounds of the general formula I in which
  • R 1 for optionally one or more times with halogen
  • C ⁇ - 12 alkyl or C 2 -1 2 alkenyl or optionally C 3 - ⁇ o-cycloalkyl or C 3 - ⁇ 0 -cycloalkenyl which is substituted one or more times with halogen hydroxy, C ⁇ - 6- alkyloxy, C- ⁇ -6-alkyl and / or NR 12 R 13 ; or optionally one or more times with halogen, hydroxy, C 6 alkyloxy,
  • X represents Ci-e-alkyl, R 2 unsubstituted or optionally one or more times with halogen, Ci- ⁇ -alkyl, C ⁇ - 6 alkoxy, C ⁇ . 6 acyl, amino, C ⁇ - 6 -CarboxyaIkylamino and / or hydroxy substituted C 3-10 alicyclic, AlicyclisGhe ketones, or means non-aromatic heterocycles, and
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 represent hydrogen, halogen or unsubstituted or optionally mono- or polysubstituted by halogen Ci- ⁇ -alkoxy, Ci-e-alkyl, C - 6 carboxyalkyl, R 7 represents hydrogen or C ⁇ - 6 alkyl,
  • R 8 and R 9 represent hydrogen or C ⁇ - 6 alkyl
  • R 2 and R 13 are hydrogen, C 6 alkyl or form a ring which may contain a further hetero atom, and their isomers and salts.
  • W stands for oxygen
  • Z stands for a bond
  • R 1 for optionally one or more times with halogen
  • Alkyl and / or NR 12 R 13 substituted C 3 - ⁇ o-cycloalkyl or C 3 - o-cycloalkenyl; or optionally one or more times with halogen, hydroxy, C 6 alkyloxy, aralkyloxy, C 6 alkyl! and / or one or more times with Halogen substituted C ⁇ - 6 alkyl, substituted aryl or
  • Hetaryl is, X is Ci- ⁇ -alkyl, R 2 is unsubstituted or optionally one or more times with halogen, C - 6 alkyl, C ⁇ - 6 alkoxy, C. 6 -acyl, amino, Ci- ⁇ -carboxyalkylamino and / or hydroxy substituted C 3 -
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 represent hydrogen, halogen or unsubstituted or optionally mono- or polysubstituted by halogen Ci- ⁇ -alkoxy, Ci-e-alkyl, C- ⁇ -carboxyalkyl, R 7 represents hydrogen or C ⁇ - 6 alkyl,
  • R 9 represents hydrogen or Ci-e-alkyl and R 12 and R 13 represent hydrogen, C ⁇ - 6 alkyl or form a ring which may contain a further heteroatom, and their isomers and salts.
  • R 1 for optionally one or more times with halogen, hydroxy, Ci- ⁇ -alkyloxy, aralkyloxy, C ⁇ - 6 alkyl and / or
  • NR 12 R 13 substituted branched or unbranched C-12 alkyl or C 2 - 12 alkenyl; or optionally one or more times with halogen hydroxy, C ⁇ . 6 -alkyloxy, Ci- ⁇ - Alkyl and / or NR 12 R 13 substituted C 3 - ⁇ o-cycloalkyl or C 3 - ⁇ o-cycloalkenyl; or optionally one or more times with halogen, hydroxy, Ci- ⁇ -alkyloxy,
  • X represents Ci-e-alkyl
  • R 2 is unsubstituted or optionally one or more times with halogen, C - 6 alkyl, Ci- ⁇ -alkoxy, Ci- ⁇ -acyl, amino, C ⁇ - 6 carboxyalkylamino and / or hydroxy substituted C 3-10 alicyclic, alicyclic ketones or non-aromatic heterocycles
  • D is CR 3
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 for hydrogen, halogen or unsubstituted or optionally mono- or polysubstituted with halogen -CC 6 alkoxy, Ci- ⁇ -alkyl, -C. 6 -carboxyalkyl,
  • R 7 for hydrogen or C ⁇ . 6 alkyl
  • R 9 represents hydrogen or C 6 alkyl and R 12 and R 13 represent hydrogen, Ci-e-alkyl or form a ring which may contain a further heteroatom, and their isomers and salts.
  • Z represents a bond, R 1 for optionally one or more times with halogen and / or
  • X represents Ci-e-alkyl
  • R 2 unsubstituted or optionally one or more times with
  • Ci-e-alkyl -C 6 alkoxycarbonyl, C 6 alkylene dioxy or phenyl substituted cyclohexyl, piperidinyl or oxocyclohexyl and D CR 3 ,
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are hydrogen and R 7 and R 9 are hydrogen, and their isomers and salts.
  • the compounds of the invention prevent phosphorylation, i.e. H. certain tyrosine kinases can be selectively inhibited, whereby persistent angiogenesis can be stopped. This prevents the growth and spread of tumors, for example.
  • the compounds of general formula I according to the invention also include the possible tautomeric forms and include the E or Z isomers or, if a chiral center is present, also the racemates and enantiomers.
  • the compounds of the formula I and their physiologically tolerable salts can be used as medicaments on account of their inhibitory activity with regard to phosphorylation of the VEGF receptor.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment of diseases which are caused or promoted by persistent angiogenesis. Since the compounds of the formula I are identified as inhibitors of the tyrosine kinase KDR and FLT, they are particularly suitable for the treatment of diseases which are caused or promoted by persistent angiogenesis triggered by the VEGF receptor or an increase in vascular permeability.
  • the present invention also relates to the use of the compounds according to the invention as inhibitors of the tyrosine kinase KDR and FLT.
  • the present invention thus also relates to medicaments for the treatment of tumors and their use.
  • the compounds according to the invention can be used either alone or in formulations as medicaments for the treatment of psoriasis, arthritis, such as rheumatoid arthritis, hemangioma, angiofribroma, eye diseases, such as diabetic retinopathy, neovascular glaucoma, kidney diseases, such as glomerulonephritis, diabetic nephropathy, malignant nephrosic syndrome, malignant nephrosic syndrome, Transplant rejection and glomerulopathy, fibrotic diseases such as cirrhosis of the liver, mesangial cell proliferative diseases, atherosclerosis and injuries to the nerve tissue are used.
  • arthritis such as rheumatoid arthritis, hemangioma, angiofribroma
  • eye diseases such as diabetic retinopathy, neovascular glaucoma
  • kidney diseases such as glomerulonephritis, diabetic nephropathy, malignant nephrosic
  • VEGF-related edema can also be suppressed.
  • drugs, their formulations and uses are also the subject of the present invention.
  • the invention further relates to the use of the compounds of general formula I for the manufacture of a medicament for the treatment of tumors, psoriasis, arthritis, such as rheumatoid arthritis, hemangioma, angiofribroma, eye diseases, such as diabetic retinopathy, neovascular glaucoma, kidney diseases, such as glomerulonephritis, diabetic nephropathy , malignant nephrosclerosis, thrombic microangiopatic syndromes, transplant rejection and glomerulopathy, fibrotic diseases such as cirrhosis of the liver, mesangial cell proliferative diseases, atherosclerosis and nerve tissue injuries.
  • arthritis such as rheumatoid arthritis, hemangioma, angiofribroma
  • eye diseases such as diabetic retinopathy, neovascular glaucoma
  • kidney diseases such as glomerulonephritis, diabetic nephropathy , malignant
  • VEGF-related edema can also be suppressed.
  • the compounds of the formula I are brought into the form of a pharmaceutical preparation which, in addition to the active ingredient for enteral or parenteral administration, has suitable pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier materials, such as, for example, water, gelatin, gum arabic, milk sugar , Starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, etc.
  • suitable pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier materials such as, for example, water, gelatin, gum arabic, milk sugar , Starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, etc.
  • the pharmaceutical preparations can be in solid form, for example as tablets, coated tablets, suppositories,
  • Capsules or in liquid form for example as solutions, suspensions or emulsions. If necessary, they also contain auxiliary substances such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers.
  • Injection solutions or suspensions in particular aqueous solutions of the active compounds in polyhydroxyethoxylated castor oil, are particularly suitable for parenteral use.
  • Surfactant auxiliaries such as salts of bile acids or animal or vegetable phospholipids, but also mixtures thereof and liposomes or their components can also be used as carrier systems.
  • Tablets, coated tablets or capsules with talc and / or hydrocarbon carriers or binders, such as lactose, corn or potato starch, are particularly suitable for oral use. They can also be used in liquid form, for example as juice, to which a sweetener or, if necessary, one or more flavorings is added.
  • the dosage of the active ingredients can vary depending on the route of administration, age and weight of the patient, type and severity of the disease to be treated and similar factors.
  • the daily dose is 0.5-1000 mg, preferably 50-200 mg, and the dose can be given as a single dose to be administered once or divided into 2 or more daily doses.
  • D to G have the meaning given above and A is OR 13 , where R 13 is hydrogen or C 4 alkyl or C 4 acyl, first alkylating the amine and then converting COA to an amide, or NH 2 in halogen transferred, A converted into an amide and halogen converted into the corresponding amine and optionally one Splitting off protective group, acylating an amine or reducing a ketone, converting it into an oxime or converting it into an amide or lactone with ring expansion, or b) a compound of the formula III
  • D to G are as defined above and K is hydroxy or halogen and A is halogen or OR 13 , where R 13 can be hydrogen, lower alkyl or acyl, convert K to an amine, convert COA to an amide or, if K Hydroxy means converting it to halogen and then proceeding as above. or d) first alkylating a compound of formula V and then converting the anhydride into the amide.
  • the amide formation takes place according to methods known from the literature.
  • ester can be used to form the amide.
  • the ester is reacted with aluminum trimethyl and the corresponding amine in solvents such as toluene at temperatures from 0 ° C. to the boiling point of the solvent. If the molecule contains two ester groups, both are converted into the same amide.
  • amidines are obtained under analogous conditions.
  • aprotic polar solvents such as dimethylformamide
  • an activated acid derivative for example obtainable with hydroxybenzotriazole and a carbodiimide such as diisopropylcarbodiimide or with pre-formed reagents such as HATU (Chem. Comm. 1994, 201) or BTU
  • HATU Hex. Comm. 1994, 201
  • BTU BTU
  • the process via the mixed acid anhydride, the acid chloride, the imidazolide or the azide can also be used for the amide formation.
  • dimethylacetamide is preferred as solvent at temperatures from room temperature to the boiling point of the solvent, preferably at 80-100 ° C.
  • the second ester group for example, must be created after the first Amide group is introduced into the molecule and then amidated or one has a molecule in which one group is an ester and the other is an acid and the two groups are amidated in succession using different methods.
  • Thioamides are derived from the anthranilamides by reaction with diphosphadithians according to Bull Soc.Chim.Belg. 87, 229, 1978 or by reaction with phosphorus pentasulfide in solvents such as pyridine or even completely without solvents at temperatures from 0 ° C. to 200 ° C.
  • the reduction of the nitro group is carried out in polar solvents at room temperature or elevated temperature.
  • Suitable catalysts for the reduction are metals such as Raney nickel or noble metal catalysts such as palladium or platinum or also palladium hydroxide, optionally on supports.
  • metals such as Raney nickel or noble metal catalysts such as palladium or platinum or also palladium hydroxide, optionally on supports.
  • noble metal catalysts such as palladium or platinum or also palladium hydroxide, optionally on supports.
  • Cyclohexene or hydrazine can be used in a known manner.
  • Reducing agents such as tin (II) chloride or titanium (III) chloride can be used as well as complex metal hydrides, possibly in the presence of heavy metal salts.
  • Iron can also be used as a reducing agent.
  • the reaction is then carried out in the presence of an acid such as e.g. Acetic acid or ammonium chloride optionally carried out with the addition of a solvent such as water, methanol, iron / ammonia etc. With an extended reaction time, acylation of the amino group can occur in this variant.
  • the amine can be subjected to reductive alkylation with aldehydes or ketones, in the presence of a reducing agent such as sodium cyanoborohydride in a suitable inert solvent such as ethanol at temperatures from 0 ° C. to the boiling point of the solvent implements.
  • a reducing agent such as sodium cyanoborohydride
  • a suitable inert solvent such as ethanol
  • one starts from a primary amino group one can optionally react in succession with two different carbonyl compounds, giving mixed derivatives [literature, for example Verardo et al. Synthesis (1993), 121; Synthesis (1991), 447; Kawaguchi, Synthesis (1985), 701; Micovic et al. Synthesis (1991), 1043].
  • the Schiff base may be advantageous to first form the Schiff base by reacting the aldehyde with the amine in solvents such as ethanol or methanol, optionally with the addition of auxiliaries such as glacial acetic acid, and only then reducing agents such as. B. add sodium cyanoborohydride.
  • An alkylation can also be achieved by reacting the Mitsonubo variant with an alcohol in the presence of, for example, triphenylphosphine and azodicarboxylic acid esters.
  • the amino group can also be alkylated by alkylating agents such as halides, tosylates, mesylates or triflates.
  • suitable solvents are polar solvents such as ethanol, tetrahydrofuran, acetonitrile or dimethylformamide.
  • an auxiliary base such as triethylamine, DABCO pyridine or potassium carbonate can be advantageous. Since there is a risk of double alkylation in the case of a free amino group, isatoic anhydride can advantageously be used.
  • Ether cleavages are carried out according to methods customary in the literature. Selective cleavage can also be achieved with several groups present in the molecule.
  • the ether is treated, for example, with boron tribromide in solvents such as dichloromethane at temperatures between -100 ° C to the boiling point of the solvent, preferably at -78 ° C.
  • solvents such as dichloromethane
  • the temperature can preferably be between 150 ° C. and between room temperature and the boiling point of the solvent.
  • benzyl ether cleavage is also possible with strong acids such as
  • Trifluoroacetic acid at temperatures from room temperature to the boiling point.
  • the conversion of a hydroxyl group, which is ortho or para to a nitrogen of a 6-ring hetaryl, into halogen can be carried out, for example, by Reaction with inorganic acid halides such as phosphorus oxychloride, optionally in an inert solvent, at temperatures up to the boiling point of the solvent or the acid halide.
  • inorganic acid halides such as phosphorus oxychloride
  • halogens chlorine, bromine or iodine via an amino group can also be carried out, for example, according to Sandmeyer, in that the diazonium salts formed intermediately with nitrites are treated with copper (l) chloride or copper (l) bromide in the presence of the corresponding acid such as hydrochloric acid or hydrobromic acid or with Potassium iodide converts.
  • the halogens can e.g. by adding methylene iodide or tetrabromomethane in a solvent such as dimethylformamide.
  • a solvent such as dimethylformamide.
  • the removal of the amino group can be accomplished either by reaction with an organic nitric acid ester in tetrahydrofuran or by diazotization and reductive boiling of the diazonium salt, for example with phosphorous acid, optionally with the addition of copper (I) oxide.
  • Fluorine can be introduced, for example, by Balz-Schiemann reaction of the diazonium tetrafluoroborate or according to J. Fluor. Chem. 76, 1996, 59-62 Diazotization iG of HFxPyridin and subsequent boiling if necessary iG a fluoride ion source such as tetrabutylammonium fluoride.
  • Ketal protective groups are split off in a known manner, for example by reacting in a solvent such as ethanol or acetone with an aqueous acid, preferably 4N hydrochloric acid, at temperatures between room temperature and the boiling point of the solvent.
  • a solvent such as ethanol or acetone
  • an aqueous acid preferably 4N hydrochloric acid
  • the t-butoxycarbonyl group is split off by reacting in a solvent such as tetrahydrofuran, dioxane or ethanol with an acid such as 1N hydrochloric acid at temperatures between room temperature and the boiling point of the solvent. It is also possible to split off the t-BOC group with strong acids such as trifluoroacetic acid at temperatures between - 20 ° C to the boiling point, preferably at room temperature.
  • a solvent such as methylene chloride is not essential, but can be beneficial.
  • a ketone is reduced in a known manner by a complex metal hydride such as sodium borohydride or lithium borohydride in solvents such as ethanol, tetrahydrofuran or diethyl ether at temperatures from 0 ° C. to the boiling point of the solvent.
  • a complex metal hydride such as sodium borohydride or lithium borohydride in solvents such as ethanol, tetrahydrofuran or diethyl ether at temperatures from 0 ° C. to the boiling point of the solvent.
  • acylation of an amine is carried out in a known manner either by the processes described under amide formation or by reaction with activated acid derivatives such as, for example, acid chloride or acid anhydride in solvents such as methylene chloride, acetonitrile or tetrahydrofuran, optionally in the presence of bases such as triethylamine.
  • activated acid derivatives such as, for example, acid chloride or acid anhydride in solvents such as methylene chloride, acetonitrile or tetrahydrofuran, optionally in the presence of bases such as triethylamine.
  • bases such as triethylamine.
  • catalytic amounts of dimethylaminopyridine can be advantageous.
  • a ring expansion of a ketone to the next higher lactone can be achieved by Bayer Villiger Oxidation, for which a number of variants have been described.
  • the ketone can be mixed with a peracid such as m-Chloroperbenzoic acid or magnesium monoperoxyphthalate can be reacted in solvents such as methylene chloride.
  • a reaction with hydrogen peroxide in formic acid or sodium perborate in trifluoroacetic acid is also possible.
  • Ring expansion of the ketone to the next higher lactam can be carried out in a known manner by a Schmidt reaction of the ketone or by the Beckmann rearrangement of the oxime. A whole series of variations are described for both reactions.
  • the Schmidt reaction the ketone is reacted, for example, with sodium azide in strong acids such as concentrated hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid or methanesulfonic acid without a solvent or in solvents such as acetonitrile, chloroform or methylene chloride.
  • the oxime of a carbonyl compound is reacted with acids such as polyphosphoric acid or its trimethylsilyl ester or with Lewis acids such as aluminum triiodide or iron (III) chloride-impregnated montmorillonite without solvent or in solvents such as acetonitrile at elevated temperature.
  • acids such as polyphosphoric acid or its trimethylsilyl ester or with Lewis acids such as aluminum triiodide or iron (III) chloride-impregnated montmorillonite without solvent or in solvents such as acetonitrile at elevated temperature.
  • Lewis acids such as aluminum triiodide or iron (III) chloride-impregnated montmorillonite without solvent or in solvents such as acetonitrile at elevated temperature.
  • the mesylate or tosylate of the oxime can also be prepared and then treated with bases such as aqueous sodium hydroxide solution or with Lewis acids such as diethyl aluminum chloride.
  • the oxime is formed in a known manner by reaction with hydroxylamine hydrochloride in solvents such as ethanol, optionally with the addition of bases such as pyridine, sodium acetate or aqueous sodium hydroxide solution, at temperatures up to the boiling point of the solvent.
  • solvents such as ethanol
  • bases such as pyridine, sodium acetate or aqueous sodium hydroxide solution
  • the isomer mixtures can be separated into the enantiomers or E / Z isomers by customary methods such as, for example, crystallization, any form of chromatography or salt formation.
  • the salts are prepared in the customary manner by adding a solution of the compound of the formula I with the equivalent amount or an excess of a base or acid, which is optionally in solution, and separating off the precipitate or working up the solution in the customary manner.
  • the following examples illustrate the preparation of the compounds according to the invention without restricting the scope of the claimed compounds to these examples.
  • Ethylenedioxy) cyclohexylmethyl) aminobenzoic acid amide are placed in 15 ml of acetone and mixed with 1 ml of 4N hydrochloric acid. The mixture is stirred at room temperature for 3 hours. The precipitate is then suctioned off. The residue is taken up in ethyl acetate and with
  • Ethyl 4,4- (ethylenedioxy) cyclohexane carboxylate is prepared according to J.org.Chem., 62, 5288, 1997.
  • the intermediate compounds described are particularly suitable for the preparation of the anthranylamides according to the invention.
  • the intermediate compounds are partially active themselves and can therefore also be used to prepare a medicament for the treatment of tumors, psoriasis, arthritis, such as rheumatoid arthritis, hemangioma, angiofribroma,
  • Eye diseases such as diabetic retinopathy, neovascular glaucoma, kidney diseases, such as glomerulonephritis, diabetic nephropathy, malignant nephrosclerosis, thrombic microangiopatic syndromes, transplant rejection and glomerulopathy, fibrotic diseases, such as cirrhosis of the liver, mesangial cell proliferative diseases, atherosclerosis and nerve tissue injuries are used.
  • VEGF-related edema can also be suppressed.
  • Stock solution A 3mM ATP in water pH 7.0 (-70 ° C)
  • Stock solution B g-33P-ATP 1mCi / 100 ⁇ l
  • stock solution C poly- (Glu4Tyr) 10mg / ml in water
  • Substrate solvent 10mM DTT, 10mM manganese chloride, 100mM magnesium chloride
  • Enzyme solution 120mM Tris / HCl, pH 7.5, 10 ⁇ M sodium vanadium oxide
  • Substrate solvent 10 ⁇ l inhibitor solution (substances corresponding to the dilutions, as a control 3% DMSO in substrate solvent) and 10 ⁇ l enzyme solution (11.25 ⁇ g enzyme stock solution (KDR or FLT-1 kinase) are diluted in 1, 25ml enzyme solution at 4 ° C) given. It is mixed thoroughly and incubated at room temperature for 10 minutes. Then add 10 ⁇ l stop solution (250mM EDTA, pH 7.0), mix and transfer 10 ⁇ l of the solution to a P 81 phosphocellulose filter. It is then washed several times in 0.1 M phosphoric acid. The filter paper is dried, coated with Meltilex and measured in the micro beta counter. The IC50 values are determined from the inhibitor concentration which is necessary to inhibit phosphate incorporation to 50% of the uninhibited incorporation after deduction of the blank value (EDTA stopped reaction).

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Abstract

Es werden substituierte Anthranylamide der allgemeinen Formel (I), in der A für die Gruppe=NR7 steht, W für Sauerstoff, Schwefel, zwei Wasserstoffatome oder die Gruppe=NR8 steht, und D,E,F,G,XZ,R?1,R2,R7,R8 und R9¿ die in der Beschreibung angegebenen Bedeutung haben, und deren Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen, die durch persistente Angiogenese ausgelöst werden sowie deren Zwischenprodukte zur Herstellung der Anthranylamide beschrieben.

Description

Anthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
Die Erfindung betrifft substituierte Anthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen, die durch persistente Angiogenese ausgelöst werden sowie deren Zwischenprodukte zur Herstellung der Anthranylamide.
Persistente Angiogenese kann die Ursache für verschiedene Erkrankungen wie Psoriasis, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom,
Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropathie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen und Artheriosklerose sein oder zu einer Verschlimmerung dieser Erkrankungen führen.
Eine direkte oder indirekte Inhibition des VEGF-Rezeptors (VEGF = vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor) kann zur Behandlung derartiger Erkrankungen und anderer VEGF-induzierter pathologischer Angiogenese und vaskulärer permeabiler Bedingungen, wie Tumor-Vaskularisierung, verwendet werden.
Beispielsweise ist bekannt, daß durch lösliche Rezeptoren und Antikörper gegen VEGF das Wachstum von Tumoren gehemmt werden kann.
Die persistente Angiogenese wird durch den Faktor VEGF über seinen Rezeptor induziert. Damit VEGF diese Wirkung entfalten kann ist es nötig, daß VEGF am Rezeptor bindet und eine Tyrosinphosphorylierung hervorgerufen wird.
Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I
R9
in der
A für die Gruppe =NR7 steht,
W für Sauerstoff, Schwefel, zwei Wasserstoffatome oder die
Gruppe =NR8 steht, für eine Bindung, die Gruppe =NR10 oder =N-, verzweigtes oder unverzweigtes Cι-12-Alkyl oder die
Gruppe
steht, m, n und o für 0 - 3 stehen,
Ra, Rb> Rc, Rd> Re, Rf unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor,
C1-4 Alkyl oder die Gruppe =NR11 stehen und/ oder Ra und/ oder Rb mit Rc und/ oder Rd oder Rc mit Re und/ oder Rf eine Bindung bilden können, oder bis zu zwei der
Reste Ra-Rf eine Brücke mit je bis zu 3 C-Atomen zu R1 oder zu R7 schließen können,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen,
Hydroxy, Cι-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, Ci-β-Alkyl; und/ oder
NR12R13 substituiertes verzweigtes oder unverzweigtes
Cι-ι2-Alkyl oder C2-12-Alkenyl; oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy, Cι.6-Alkyloxy, Cι-6- Alkyl und/ oder NR12R13 substituiertes C3-ιo-Cycloalkyl oder C3--ιo-Cycloalkenyl; oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy, Ci-e-Alkyloxy, Aralkyloxy, Cι.6-Alkyl und/ oder ein oder mehrfach mit
Halogen substituiertes C-i-β-Alkyl, substituiertes Aryl oder
Hetaryl steht, X für Ci-e-Alkyl steht,
R2 unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Cι-6-Alkyl, Cι-6-Alkoxy, Cι.6-Acyl, Amino, Cι-
6-Carboxyalkylamino und/ oder Hydroxy substituierte C3-
10 Alicyclen, Alicyclische Ketone, oder nicht aromatische
Heterocyclen bedeutet und D N oder C-R3 , E N oder C-R4,
F N oder C-R5 und
G N oder C-R6 bedeuten, wobei
R3,R4 ,R5 und R6 für Wasserstoff, Halogen oder unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen substituiertes Ci-β-Alkoxy, Cι.6-Alkyl, Ci-β-Carboxyalkyl stehen, R7 für Wasserstoff oder C^e-Alkyl steht oder mit Ra-Rf von Z oder zu R1 eine Brücke mit bis zu 3 Ringgliedern bildet, R8, R9 R10 und R11 für Wasserstoff oder d-e-Alkyl stehen, R12 und R13 für Wasserstoff, Cι-6-Alkyl stehen oder einen Ring bilden.der ein weiteres Heteroatom enthalten kann, sowie deren Isomeren und Salze, eine Tyrosinphosphorylierung bzw. die persistente Angiogenese stoppen und damit das Wachstum und ein Ausbreiten von Tumoren verhindern.
Falls R7 eine Brücke zu R1 bildet, entstehen Heterocyclen, an die R1 ankondensiert ist. Beispielsweise seien genannt:
Stellen Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf unabhängig voneinander Wasserstoff oder Cι-4 Alkyl dar, so bildet Z eine Alkylkette.
Bilden Ra und/ oder R mit Rc und/ oder Rd oder Rcund/ oder Rd mit Re und/ oder Rf eine Bindung, so steht Z für eine Alkenyl- oder Alkinylkette.
Bilden Ra - Rf eine Brücke mit sich selbst, so stellt Z eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe dar.
Bilden bis zu zwei der Reste Ra-Rf eine Brücke mit bis zu 3 C-Atomen zu R1 aus, so ist Z zusammen mit R1 ein benzo- oder hetarylkondensiertes (Ar) Cycloalkyl. Beispielsweise seien genannt:
Schließt einer der Reste Ra - Rf zu R7 eine Brücke, so bildet sich ein Stickstoffheterozyklus, der durch eine Gruppe von R1 getrennt sein kann. Beispielsweise seien genannt:
Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, Pentyl, Isopentyl oder Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl zu verstehen.
Unter Cycloalkyl sind monocyclische Alkylringe wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl oder Cyclodecyl, aber auch bicyclische Ringe oder tricyclische Ringe wie zum Beispiel Adamantanyl zu verstehen.
Unter alicyclischen Ketonen sind monocyclische Ketone wie Cyclopropanon, Cyclobutanon, Cyclopentanon, Cyclohexanon, Cycloheptanon sowie deren Oxime zu verstehen, wobei der Anknüpfungspunkt nicht festgelegt ist.
Unter Cycloalkenyl ist jeweils Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Cyclononenyl oder Cyclodecenyl zu verstehen, wobei die Anknüpfung sowohl an der Doppelbindung wie auch an den Einfachbindungen erfolgen kann. Die Alicyclischen Alkyl, Alkenylverbindungen sowie Ketone können jeweils ein oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy , Cι-4-Alkoxy oder d-4-Alkyl substituiert sein.
Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.
Die Alkenyl-Substituenten sind jeweils geradkettig oder verzweigt und enthalten 2 6, bevorzugt 2 - 4 C-Atome. Beispielsweise seien die folgenden Reste genannt: Vinyl, Propen-1 -yl, Propen-2-yl, But-1 -en-1 -yl, But-1 -en-2-yl, But-2-en-1 -yl, But-2- en-2-yl, 2-Methyl-prop-2-en-1-yl, 2-Methyl-prop-1 -en-1 -yl, But-1-en-3-yl, But-3-en- 1-yl, Allyl.
Der Arylrest hat jeweils 6 - 12 Kohlenstoffatome wie beispielsweise Naphthyl, Biphenyl und insbesondere Phenyl.
Der Heteroarylrest kann jeweils benzokondensiert sein. Beispielsweise seien als 5-Ringheteroaromaten genannt: Thiophen, Furan, Oxazol, Thiazol, Imidazol, Pyrazol und Benzoderivate davon und als 6-Ring-Heteroaromaten Pyridin, Pyrimidin, Triazin, Chinolin, Isochinolin und Benzoderivate.
Der Aryl- und der Heteroarylrest kann jeweils 1 -, 2- oder 3-fach gleich oder verschieden substitutiert sein mit Hydroxy, Halogen, C-|_4-Alkoxy, mit C-|_4-Alkyl, ein oder mehrfach mit Halogen substituiertes C-j-4-Alkyl.
Unter nicht aromatischen Heterocyclen sind 4-8 gliedrige Heterocyclen zu verstehen die ein oder mehrere Heteroatome wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Als 4-Ringe seien beispielsweise genannt: Oxetan, Azetidin. Als 5-Ringe seien beispielsweise genannt: Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophen, Pyrrolin, Pyrrolidin, Oxazolidin, Imidazolidin. Als 6-Ringe seien beispielsweise genannt: Tetrahydropyran, Dihydropyran, Tetrahydrothiopyran, Piperidin, Dihydropyridin, Hexahydropyrimidin. Als 7-Ringe seien beispielswesie genannt: Hexahydrooxepin, Hexahydroazepin, Hexahydrodiazepin, Hexahydrothiepin. Die nicht aromatischen Heterocyclen können jeweils durch Hydroxy, Oxo, Halogen, Cf_4-Alkoxy, mit C-|^-Alkyl, ein oder mehrfach mit Halogen substituiertes Ci-4-Alkyl substituiert sein.
Ist eine saure Funktion enthalten, sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Basen geeignet wie beispielsweise die gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze sowie N-Methyl-glukamin, Dimethyl-glukamin, Ethyl-glukamin, Lysin, 1 ,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris-hydroxy-methyl-amino-methan, Aminopropandiol, Sovak-Base, 1- Amino-2,3,4-butantriol.
Ist eine basische Funktion enthalten sind die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Säuren geeignet wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Fumarsäue u.a.
Bevorzugte Verbindungen sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
A für die Gruppe =NR7 steht, W für Sauerstoff, Schwefel, zwei Wasserstoffatome oder die
Gruppe =NR8 steht,
Z für eine Bindung steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen,
Hydroxy, Cι-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, Cι-6-Alkyl und/ oder NR12R13 substituiertes verzweigtes oder unverzweigtes
Cι-12-Alkyl oder C2-12-Alkenyl; oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen Hydroxy, Cι-6-Alkyloxy, C-ι-6- Alkyl und/ oder NR12R13 substituiertes C3-ιo-Cycloalkyl oder C3-ι0-Cycloalkenyl; oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy, Cι-6-Alkyloxy,
Aralkyloxy, Cι-6-Alkyl und/ oder ein oder mehrfach mit Halogen substituiertes Ci-β-Alkyl, substituiertes Aryl oder, Hetaryl steht,
X für Ci-e-Alkyl steht, R2 unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Ci-β-Alkyl, Cι-6-Alkoxy, Cι.6-Acyl, Amino, Cι-6-CarboxyaIkylamino und/ oder Hydroxy substituierte C3-10 Alicyclen, AlicyclisGhe Ketone, oder nicht aromatische Heterocyclen bedeutet und
D N oder C-R3,
E N oder C-R4,
F N oder C-R5 und G N oder C-R6 bedeuten, wobei
R3,R4 ,R5 und R6 für Wasserstoff, Halogen oder unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen substituiertes Ci-β-Alkoxy, Ci-e-Alkyl, C -6-Carboxyalkyl stehen, R7 für Wasserstoff oder Cι-6-Alkyl steht,
R8 und R9 für Wasserstoff oder Cι-6-Alkyl stehen und
R 2 und R13 für Wasserstoff, Cι-6-Alkyl stehen oder einen Ring bilden, der ein weiteres Heteroatom enthalten kann, sowie deren Isomeren und Salze.
Als ganz besonders wertvoll haben sich solche Verbindungen der allgemeinen
Formel I erwiesen, in der
A für die Gruppe =NR7 steht,
W für Sauerstoff steht, Z für eine Bindung steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen,
Hydroxy, Cι-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, Ci-e-Alkyl und/ oder NR12R13 substituiertes verzweigtes oder unverzweigtes Cι-12-Alkyl oder C2-12-Alkenyl; oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen Hydroxy, Cι-6-Alkyloxy, C1-6-
Alkyl und/ oder NR12R13 substituiertes C3-ιo-Cycloalkyl oder C3- o-Cycloalkenyl; oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy, Cι-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, Cι-6-Alky! und/ oder ein oder mehrfach mit Halogen substituiertes Cι-6-Alkyl, substituiertes Aryl oder
Hetaryl steht, X für Ci-β-Alkyl steht, R2 unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C -6-Alkyl, Cι-6-Alkoxy, C .6-Acyl, Amino, Ci- β-Carboxyalkylamino und/ oder Hydroxy substituierte C3-
10 Alicyclen, Alicyclische Ketone, oder nicht aromatische
Heterocyclen bedeutet und D N oder C-R3,
E N oder C-R4,
F N oder C-R5 und
G N oder C-R6 bedeuten, wobei
R3,R4 ,R5 und R6 für Wasserstoff, Halogen oder unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen substituiertes Ci-β-Alkoxy, Ci-e-Alkyl, C -β-Carboxyalkyl stehen, R7 für Wasserstoff oder Cι-6-Alkyl steht ,
R9 für Wasserstoff oder Ci-e-Alkyl steht und R12 und R13 für Wasserstoff, Cι-6-Alkyl stehen oder einen Ring bilden, der ein weiteres Heteroatom enthalten kann, sowie deren Isomeren und Salze.
Ebenfalls von besonderem Interesse sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
A für die Gruppe =NR7 steht,
W für Sauerstoff steht,
Z für eine Bindung steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy, Ci-β-Alkyloxy, Aralkyloxy, Cι-6-Alkyl und/ oder
NR12R13 substituiertes verzweigtes oder unverzweigtes Cι-12-Alkyl oder C2-12-Alkenyl; oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen Hydroxy, Cι.6-Alkyloxy, Ci-β- Alkyl und/ oder NR12R13 substituiertes C3-ιo-Cycloalkyl oder C3-ιo-Cycloalkenyl; oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy, Ci-β-Alkyloxy,
Aralkyloxy, Cι-6-Alkyl und/ oder ein oder mehrfach mit Halogen substituiertes C - β-Alkyl, substituiertes Aryl oder Hetaryl steht,
X für Ci-e-Alkyl steht, R2 unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C -6-Alkyl, Ci-β-Alkoxy, Ci-β-Acyl, Amino, Cι-6-Carboxyalkylamino und/ oder Hydroxy substituierte C3-10 Alicyclen, Alicyclische Ketone, oder nicht aromatische Heterocyclen bedeutet und D C-R3,
E C-R4,
F C-R5 und
G C-R6 bedeuten, wobei
R3,R4 ,R5 und R6 für Wasserstoff, Halogen oder unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen substituiertes Cι-6-Alkoxy, Ci-β-Alkyl, Cι.6-Carboxyalkyl stehen,
R7 für Wasserstoff oder Cι.6-Alkyl steht ,
R9 für Wasserstoff oder Cι-6-Alkyl steht und R12 und R13 für Wasserstoff, Ci-e-Alkyl stehen oder einen Ring bilden, der ein weiteres Heteroatom enthalten kann, sowie deren Isomeren und Salze.
Von ganz besonderem Interesse sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
A für die Gruppe =NR7 steht,
W für Sauerstoff steht,
Z für eine Bindung steht, R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen und/ oder
Trifluormethyl substituiertes Phenyl oder Isochinolinyl steht,
X für Ci-e-Alkyl steht,
R2 unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit
Halogen, Ci-e-Alkyl, Cι-6-Alkoxycarbonyl, Cι-6-Alkylendioxy oder Phenyl substituiertes Cyclohexyl, Piperidinyl oder Oxocyclohexyl bedeutet und D C-R3,
E C-R4,
F C-R5,
G C-R6 bedeuten, wobei
R3,R4 ,R5 und R6 für Wasserstoff stehen und R7 und R9 für Wasserstoff stehen, sowie deren Isomeren und Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen verhindern eine Phosphorylierung, d. h. bestimmte Tyrosinkinasen können selektiv inhibiert werde, wobei die persistente Angiogenese gestoppt werden kann. Somit wird beispielsweise das Wachstum und die Ausbreitung von Tumoren unterbunden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I beinhalten auch die möglichen tautomeren Formen und umfassen die E- oder Z-Isomeren oder, falls ein chirales Zentrum vorhanden ist, auch die Racemate und Enantiomeren.
Die Verbindungen der Formel I sowie deren physiologisch verträglichen Salze sind auf Grund ihrer inhibitorischen Aktivität in Bezug auf Phosphorylierung des VEGF- Rezeptors als Arzneimittel verwendbar. Auf Grund ihres Wirkprofils eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen, die durch eine persistente Angiogenese hervorgerufen oder gefördert werden. Da die Verbindungen der Formel I als Inhibitoren der Tyrosinkinase KDR und FLT identifiziert werden, eignen sie sich insbesondere zur Behandlung von solchen Krankheiten, die durch die über den VEGF-Rezeptor ausgelöste persistente Angiogenese oder eine Erhöhung der Gefäßpermeabilität hervorgerufen oder gefördert werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Inhibitoren der Tyrosinkinase KDR und FLT.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit auch Arzneimittel zur Behandlung von Tumoren bzw. deren Verwendung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder alleine oder in Formulierung als Arzneimittel zur Behandlung von Psoriasis, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen, Artheriosklerose und Verletzungen des Nervengewebes zum Einsatz kommen.
Bei der Behandlung von Verletzungen des Nervengewebes kann mit den erfindungsgemäßen Verbindungen eine schnelle Narbenbildung an den Verletzungsstellen verhindert werden, d. h. es wird verhindert, daß die Narbenbildung eintritt, bevor die Axone wieder Verbindung miteinander aufnehmen. Damit würde eine Rekonstruktion der Nervenverbindungen erleichtert.
Ferner kann mit den erfindungsgemäßen Verbindungen die Ascites-Bildung bei Patienten unterdrückt werden. Ebenso lassen sich VEGF bedingte Ödeme unterdrücken. Derartige Arzneimittel, deren Formulierungen und Verwendungen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumoren, Psoriasis, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen, Artheriosklerose und Verletzungen des Nervengewebes.
Ferner kann mit den erfindungsgemäßen Verbindungen die Ascites-Bildung bei Patienten unterdrückt werden. Ebenso lassen sich VEGF bedingte Ödeme unterdrücken.
Zur Verwendung der Verbindungen der Formel I als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien,
Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.
Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet. Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff oder bei Bedarf ein oder mehrere Geschmacksstoffe beigefügt ist.
Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,5-1000 mg, vorzugsweise 50-200 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.
Die oben beschrieben Formulierungen und Darreichungsformen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Beispielsweise gelangt man zu Verbindungen der Formel I dadurch, daß man a) eine Verbindung der Formel II
II worin D bis G die obige Bedeutung haben und A OR13 ist, wobei R13 Wasserstoff oder Cι-4-Alkyl oder Cι-4-Acyl ist, zuerst das Amin alkyliert und dann COA in ein Amid überführt, oder NH2 in Halogen überführt, A in ein Amid überführt und Halogen in das entsprechende Amin überführt sowie gegebenenfalls eine Schutzgruppe abspaltet, ein Amin acyliert oder ein Keton reduziert, es in ein Oxim verwandelt oder unter Ringaufweitung in ein Amid oder Lakton überführt, oder b) eine Verbindung der Formel III
O r A
O' NO.
III worin D bis G die obige Bedeutung haben und A Halogen oder OR13 ist, wobei R 3 Wasserstoff, niedrig Alkyl oder Acyl sein kann, COA in ein Amid überführt, die Nitrogruppe zum Amin reduziert und dann alkyliert. oder c) eine Verbindung der Formel IV
IV worin D bis G die obige Bedeutung haben und K Hydroxy oder Halogen bedeutet und A Halogen oder OR13 ist, wobei R13 Wasserstoff, niedrig Alkyl oder Acyl sein kann, K in ein Amin überführt, COA in ein Amid überführt oder, wenn K Hydroxy bedeutet, es in Halogen überführt und dann wie oben weiterverfährt. oder d) eine Verbindung der Formel V zuerst alkyliert und dann das Anhydrid in das Amid überführt.
V Die Reihenfolge der Schritte kann in allen Fällen vertauscht werden.
Die Amidbildung erfolgt nach literaturbekannten Methoden.
Zur Amidbildung kann man von einem entsprechenden Ester ausgehen. Der Ester wird nach J. Org. Chem. 1995, 8414 mit Aluminiumtrimethyl und dem entsprechenden Amin in Lösungsmitteln wie Toluol bei Temperaturen von 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels umgesetzt. Enthält das Molekül zwei Estergruppen, werden beide in das gleiche Amid überführt.
Beim Einsatz von Nitrilen statt des Esters erhält man unter analogen Bedingungen Amidine.
Zur Amidbildung stehen aber auch alle aus der Peptidchemie bekannten Verfahren zur Verfügung. Beispielsweise kann die entsprechende Säure in aprotischen polaren Lösungsmitteln wie zum Beispiel Dimethylformamid über eine aktiviertes Säurederivat, zum Beispiel erhältlich mit Hydroxybenzotriazol und einem Carbodiimid wie zum Beispiel Diisopropylcarbodiimid oder auch mit vorgebildeten Reagenzien wie zum Beispiel HATU (Chem. Comm. 1994, 201) oder BTU, bei Temperaturen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels mit dem Amin umgesetzt werden. Für die Amidbildung kann auch das Verfahren über das gemischte Säureanhydrid, das Säurechlorid, das Imidazolid oder das Azid eingesetzt werden. Bei Umsetzungen des Säurechlorids ist als Lösungsmittel Dimethylacetamid bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels vorzugsweise bei 80-100°C bevorzugt.
Sollen verschiedene Amidgruppen in das Molekül eingeführt werden, muss beispielsweise die zweite Estergruppe nach der Erzeugung der ersten Amidgruppe in das Molekül eingeführt und dann amidiert werden oder man hat ein Molekül in dem eine Gruppe als Ester, die andere als Säure vorliegt und amidiert die beiden Gruppen nacheinander nach verschiedenen Methoden.
Thioamide sind aus den Anthranilamiden durch Umsetzung mit Diphosphadithianen nach Bull Soc.Chim.Belg. 87, 229,1978 oder durch Umsetzung mit Phosphorpentasulfid in Lösungsmitteln wie Pyridin oder auch ganz ohne Lösungsmittel bei Temperaturen von 0°C bis 200°C zu erhalten.
Die Reduktion der Nitrogruppe wird in polaren Lösungsmitteln bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur durchgeführt. Als Katalysatoren für die Reduktion sind Metalle wie Raney-Nickel oder Edelmetallkatalysatoren wie Palladium oder Platin oder auch Palladiumhydroxid gegebenenfalls auf Trägern geeignet. Statt Wasserstoff können auch zum Beispiel Ammoniumformiat,
Cyclohexen oder Hydrazin in bekannter Weise benutzt werden. Reduktionsmittel wie Zinn-ll-chlorid oder Titan-(lll)-chlorid können ebenso verwendet werden wie komplexe Metallhydride eventuell in Gegenwart von Schwermetallsalzen. Als Reduktionsmittel ist auch Eisen nutzbar. Die Reaktion wird dann in Gegenwart einer Säure wie z.B. Essigsäure oder Ammoniumchlorid gegebenenfalls unter Zusatz eines Lösungsmittels wie zum Beispiel Wasser, Methanol, Eisen/ Ammoniak etc. durchgeführt. Bei verlängerter Reaktionszeit kann bei dieser Variante eine Acylierung der Aminogruppe eintreten.
Wird eine Alkylierung einer Aminogruppe gewünscht, so kann man das Amin einer reduktiven Alkylierung mit Aldehyden oder Ketonen unterwerfen, wobei man in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie beispielsweise Natriumcyanoborhydrid in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Ethanol bei Temperaturen von 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels umsetzt. Wenn man von einer primären Aminogruppe ausgeht, so kann man gegebenenfalls nacheinander mit zwei verschiedenen Carbonylverbindungen umsetzen, wobei man gemischte Derivate erhält [Literatur z.B. Verardo et al. Synthesis (1993), 121 ; Synthesis (1991), 447; Kawaguchi, Synthesis (1985), 701 ; Micovic et al. Synthesis (1991), 1043]. Es kann vorteilhaft sein, zunächst die Schiffsche Base durch Umsetzung des Aldehyds mit dem Amin in Lösungsmitteln wie Ethanol oder Methanol, gegebenenfalls unter Zugabe von Hilfsstoffen wie Eisessig zu bilden und dann erst Reduktionsmittel wie z. B. Natriumcyanoborhydrid zuzusetzen.
Eine Alkylierung kann man auch dadurch erreichen, daß man nach der Mitsonubo Variante mit einem Alkohol in Gegenwart von beispielsweise Triphenylphosphin und Azodicarbonsäureester umsetzt. Eine Alkylierung der Aminogruppe kann aber auch durch Alkylierungsmittel wie Halogenide, Tosylate, Mesylate oder Triflate erfolgen. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise polare Lösungsmittel wie Ethanol, Tetrahydrofuran, Acetonitril oder Dimethylformamid. Der Zusatz einer Hilfsbase wie Triethylamin, DABCO Pyridin oder Kaliumcarbonat kann vorteilhaft sein. Da bei einer freien Aminogruppe die Gefahr einer Doppelalkylierung besteht, kann vorteilhaft Isatosäureanhydrid eingesetzt werden. Mit Basen wie Natriumhydrid aber auch Cäsiumkarbonat in Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise bei 60°C, lässt es sich in das Anion überführen, das dann mit dem Alkylierungsmittel weiter umgesetzt wird.
Etherspaltungen werden nach literaturüblichen Verfahren durchgeführt. Dabei kann auch bei mehreren im Molekül vorhandenen Gruppen eine selektive Spaltung erreicht werden. Dabei wird der Ether beispielsweise mit Bortribromid in Lösungsmitteln wie Dichlormethan bei Temperaturen zwischen -100 °C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels vorzugsweise bei -78 °C behandelt. Es ist aber auch möglich, den Ether durch Natriumthiomethylat in Lösungsmitteln wie Dimethylformamid zu spalten. Die Temperatur kann zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels vorzugsweise bei 150°C liegen. Bei Benzyläthem gelingt die Spaltung auch mit starken Säuren wie zum Beispiel
Trifluoressigsäure bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt.
Die Umwandlung einer Hydroxygruppe, die ortho- oder paraständig zu einem Stickstoff eines 6-Ringhetaryls steht, in Halogen, kann beispielsweise durch Umsetzen mit anorganischen Säurehalogeniden wie zum Beispiel Phosphoroxychlorid, gegebnenfalls in einem inerten Lösungsmittel, bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels oder des Säurehalogenids durchgeführt werden.
Die Substitution eines Halogens, Tosylates, Triflates oder Nonaflates , die ortho oder para zu einem Stickstoff in einem 6-gliedrigen Heteroaromaten stehen, gelingt durch Umsetzung mit einem entsprechenden Amin in inerten Lösungsmitteln wie beispielsweise Xylol oder in polaren Lösungsmitteln wie N- Methylpyrrolidon oder Dimethylacetamid bei Temperaturen von 60-170°C. Es ist aber auch Erhitzen ohne Lösungsmittel möglich. Der Zusatz einer Hilfsbase wie Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat oder der Zusatz von Kupfer und/oder Kupferoxid kann vorteilhaft sein. Bei nicht aktivierten Halogenen oder Triflaten ist nach J.org.Chem. 2000,1158 eine Palladium-katalysierte Einführung des Aminteils möglich. Als Base dient vorzugsweise Natrium-t-butylat, als Hilfsligang ein Biphenylphosphin.
Die Einführung der Halogene Chlor, Brom oder Jod über eine Aminogruppe kann beispielsweise auch nach Sandmeyer erfolgen, indem man die mit Nitriten intermediär gebildeten Diazoniumsalze mit Kupfer(l)chlorid oder Kupfer(l)bromid in Gegenwart der entsprechenden Säure wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure oder mit Kaliumjodid umsetzt.
Wenn ein organischer Salpetrigsäureester benutzt wird, kann man die Halogene z.B. durch Zusatz von Methylenjodid oder Tetrabrommethan einführen in einem Lösungsmittel wie zum Beispiel Dimethylformamid. Die Entfernung der Aminogruppe kann entweder durch Umsetzung mit einem organischen Salpetrigsäureester in Tetrahydrofuran oder durch Diazotierung und reduktive Verkochung des Diazoniumsalzes beispielsweise mit phosphoriger Säure gegebenenfalls unter Zugabe von Kupfer (I) oxid bewerkstelligt werden.
Die Einführung von Fluor gelingt beispielsweise durch Balz-Schiemann-Reaktion des Diazoniumtetrafluorborates oder nach J. Fluor. Chem. 76,1996,59-62 durch Diazotierung i.G. von HFxPyridin und anschliessende Verkochung gegebenenfalls i.G. einer Fluoridionenquelle wie z.B. Tetrabutylammoniumfluorid.
Die Abspaltung von Ketalschutzgruppen erfolgt in bekannter Weise beispielsweise, indem man in einem Lösungsmittel wie Ethanol oder Aceton mit einer wässrigen Säure, vorzugsweise 4N-Salzsäure bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels umsetzt.
Die Abspaltung der t-Butoxycarbonylgruppe erfolgt bekanntermassen dadurch, dass man in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Ethanol mit einer Säure wie zB 1 N-Salzsäure bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels umsetzt. Es ist auch möglich, die t-BOC- Gruppe mit starken Säuren wie Trifluoressigsäure bei Temperaturen zwischen - 20°C bis zum Siedepunkt, vorzugsweise bei Raumtemperatur abzuspalten. Ein Lösungsmittel wie Methylenchlorid ist nicht unbedingt erforderlich, kann aber vorteilhaft sein.
Die Reduktion eines Ketons geschieht in bekannter Weise durch ein komplexes Metallhydrid wie beispielsweise Natriumborhydrid oder Lithiumborhydrid in Lösungsmitteln wie Ethanol, Tetrahydrofuran oder Diethylether bei Temperaturen von 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels.
Die Acylierung eines Amins erfolgt in bekannter Weise entweder nach den unter Amidbildung beschriebenen Verfahren oder durch Umsetzung mit aktivierten Säurederivaten wie beispielsweise Säurechlorid oder Säureanhydrid in Lösungsmiteln wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Tetrahydrofuran, gegebenenfalls in Gegenwart von Basen wie Triethylamin. Ein Zusaz von katalytischen Mengen Dimethylaminopyridin kann vorteilhaft sein.
Eine Ringaufweitung eines Ketons zum nächsthöheren Lakton kann durch die Bayer Villiger Oxydation, für die eine Reihe von Varianten beschrieben ist, erreicht werden. Das Keton kann zum Beispiel mit einer Persäure wie m-Chlorperbenzoesäure oder Magnesiummonoperoxyphthalat in Lösungsmitteln wie beispielsweise Methylenchlorid umgesetzt werden. Möglich ist aber auch eine Reaktion mit Wasserstoffperoxid in Ameisensäure oder Natriumperborat in Trifluoressigsäure.
Eine Ringaufweitung des Ketons zum nächsthöheren Laktam kann in bekannter Weise durch eine Schmidt-Reaktion des Ketons oder durch die Beckmann Umiagerung des Oxims erfolgen. Für beide Reaktionen sind eine ganze Reihe von Variationen beschrieben. Bei der Schmidt-Reaktion wird das Keton beispielsweise mit Natriumazid in starken Säuren wie konzentrierter Salzsäure, Schwefelsäure, Trifluoressigsäure oder Methansulfonsäure ohne Lösungsmittel oder in Lösungsmitteln wie Acetonitril, Chloroform oder Methylenchlorid umgesetzt.
Bei der Beckmann-Umlagerung wird das Oxim einer Carbonylverbindung mit Säuren wie Polyphosphorsäure oder deren Trimethylsilylester oder mit Lewis- Säuren wie Aluminiumtrijodid oder Eisen(lll)chlorid imprägniertem Montmorillonit ohne Lösungsmittel oder in Lösungsmitteln wie Acetonitril bei erhöhter Temperatur umgesetzt. Man kann aber auch das Mesylat oder Tosylat des Oxims herstellen und anschliessend mit Basen wie wässriger Natronlauge oder mit Lewis-Säuren wie Diethylaluminiumchlorid behandeln.
Die Oximbildung erfolgt in bekannter Weise durch Umsetzung mit Hydroxylaminhydrochlorid in Lösungsmitteln wie Ethanol, gegebenenfalls unter Zusatz von Basen, wie Pyridin, Natriumacetat oder wässriger Natronlauge, bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels.
Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, jede Form von Chromatographie oder Salzbildung in die Enantiomeren bzw. E/Z-Isomeren aufgetrennt werden.
Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel I mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuß einer Base oder Säure, die gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet. Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, ohne den Umfang der beanspruchten Verbindungen auf diese Beispiele zu beschränken.
Beispiel 1
N-(lsochinolin-3-yl)-2-(4,4-Ethylendioxy)cyclohexylmethyl)aminobenzoesäureamid
144mg (ImMol) 3-Aminoisochinolin werden in 10ml absolutem Toluol unter Argon und Feuchtigkeitsausschluss bei 4°C mit 0,5ml einer 2molaren Lösung von Trimethylaluminium in Toluol versetzt und 15 min bei dieser Temperatur gerührt. Anschliessend fügt man 240mg (0,92mMol) 2-(4,4- Ethylendioxy)cyclohexylmethyl)-aminobenzoesäuremethylester dazu und erwärmt für 2h auf 120°C Badtemperatur. Der Ansatz wird mit 30ml einer verdünnten Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und dreimal mit ca 30ml Essigester ausgeschüttelt. Die vereinigte organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Hexan:Essigester=1:1 als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 151mg (39,3% d.Th.) an 2-(4,4- N-(lsochinolin-3-yl)-2-(4,4-Ethylendioxy)cyclo- hexylmethyl)aminobenzoesäureamid vom Schmelzpunkt 176,7°C.
In analoger Verfahrenseise zu Beispiel 1 werden hergestellt:
BOC= tert.-Butoxycarbonyl Beispiel 2
2-(4,4- N-(lsochinolin-3.-yl)-2-(4-oxocyclohexylmethyl)aminobenzoesäureamid
100mg (0,24mMol) 2-(4,4- N-(lsochinolin-3-yl)-2-(4,4-
Ethylendioxy)cyclohexylmethyl)-aminobenzoesäureamid werden in 15ml Aceton vorgelegt und mit 1ml 4-N Salzsäure versetzt. Es wird 3h bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird der Niederschlag abgesaugt. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen und mit
1 -N Natronlauge ausgeschüttelt. Der unlösliche Rückstand wird abgesaugt. Die Essigesterphase wird getrocknet, filtriert und eingeengt. Aus dem abgesaugten Rückstand und dem Eindampfrückstand der Essigesterphase erhält man 66mg (73%d.Th.) 2-(4,4- N-(lsochinolin-3-yl)-2-(4- oxocyclohexylmethyl)aminobenzoesäure-amid vom Schmelzpunkt 147,7°C.
Beispiel 3
N-(lndazoI-5-yl)-2-(tetrahydropyran-4-yl)methylaminoben2oesäureami
235 mg (ImMol) 2-(Tetrahydropyran-4-yl)methylaminobenzoesäure werden in
10ml Dimethylformamid mit 266mg (2mMol) 5-Aminoindazol versetzt. Zu dieser
Lösung werden unter Argon und Feuchtigkeitsausschluß 253mg (2,5mMol) N-
Methylmorpholin und 456mg (1 ,2mMol) 0-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1 ,1 ,3,3- tetramethyluroniumhexafluorophosphat hinzugefügt. Diese Mischung wird 3h bei Raumtemperatur gerührt. Man engt am Vakuum ein, nimmt in verdünnter Natriumhydrogenkarbonatlösung auf und extrahiert dreimal mit je 30ml Essigester. Die vereinigte organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird in Essigester ausgerührt und abgesaugt. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand wird über Kieselgel mit Methylenchlorid:Ethanol=10:1 als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 124mg (35% d.Th.) an N-(lndazol-5-yl)-2-(tetrahydropyran-4- yl)methylaminobenzoe-säureamid vom Schmelzpunkt 173,6°C.
Beispiel 4
N-Trifluormethyl 2-(cyclohexylmethylamino)benzoesäureamid
259mg (1 mMol) -Cyclohexylmethylaminonicotinsäuerethylester werden in 5ml N- Methylpyrrolidon mit 161mg (ImMol) 3-Trifluormethylanilin versetzt und 3h auf 150 °C Badtemperatur erwärmt. Das Lösungsmittel wird dann am Vakuum abgezogen und der Rückstanf über Kieselgel mit Cyclohexan:Essigester=1 :1 als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 100mg N-Trifluormethyl 2- (cyclohexylmethylamino)benzoesäureamid.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Zwischenprodukte, die bevorzugt zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen verwendet werden können.
Herstellung der Zwischenprodukte
Ethyl-4,4-(ethylendioxy)cyclohexancarboxylat wird nach J.org.Chem., 62, 5288, 1997, hergestellt.
A. 4,4-(Ethylendioxy)cyclohexancarbaldehyd
214mg ( ImMol) Ethyl-4,4-(ethylendioxy)cyclohexancarboxylat werden in 15ml Toluol unter Argon und Feuchtigkeitsausschluss auf -78°C gekühlt und tropfenweise mit 0,85ml einer 1 ,2molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAH) in Toluol versetzt. Nach 15min Rühren bei dieser Temperatur wird mit ca 10ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält 148mg (85%d.Th.) an 4,4- (Ethylendioxy)cyclohexancarbaldehyd.
In analoger Verfahrensweiseeise werden hergestellt:
Tetrahydropyranyl-4-carbaldehyd N-Benzylpiperidin-4-carbaldehyd N-BOC-4-formylpiperidin
(Nach Org.Prep.Proc.Int. 32, 96,2000 hergestellt)
B. 2-(4,4-Ethylendioxy)cyclohexylmethyl)aminobenzoesäuremethylester
334mg (2,21 mMol) Anthranilsäuremethylester werden in 18,4ml absolutem Methanol gelöst und mit 600mg (3,53mMol) 4,4- (Ethylendioxy)cyclohexancarbaldehyd sowie 0,18ml Eisessig versetzt. Der Ansatz wird 24 h bei raumtemperatur gerührt, mit 22mg (3,53mMol) Natriumcyanoborhydrid versetzt und nochmals 24h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dann mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und dreimal mit je 30ml Essigester ausgeschüttet. Die vereinigte organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Hexan:Essigester=8:2 als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 251mg (27,2% d.Th.) an 2-(4,4- Ethylendioxy)cyclohexylmethyl)aminobenzoesäure-methylester.
In analoger Verfahrensweisweise werden hergestellt:
6-Fluor-2-(tetrahydropyran-4-yl)methylaminobenzoesäuremethylester 2-(Tetrahydropyran-4-yl)methylaminobenzoesäuremethylester 2-(1 -Benzylpiperidin-4-yl)methylaminobenzoesäuremethylester
C. N-Benzylpiperidin-4-carbonsäureethylester
1g (6,4mMol) Piperidin-4-carbonsäureethylester werden in 10ml absolutem
Ethanol mit 0,75ml (6,4mMol) Benzylchlorid und 1 ,52g (11 mMol) Kaliumcarbonat versetzt. Der Ansatz wird 30h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dann in Essigester/ wasser verteilt. Die vereinigte organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Hexan:Essigester=1 :1 als Elutionsmittel chromatographiert Man erhält 991 mg (64%d.Th.) an N-Benzylpiperidin-4-carbonsäureethylester.
D. 2-Cyclohexy.methylaminonicotinsäureethylester
391mg (2mMol) 2-Carboxyethyliminoessigsäureethylesterhydrochlorid (hergestellt nach Het. 1996, 43 (9), 1981) werden in 5ml Ethanol mit 226mg (2mMol) Cyclohexylmethylamin versetzt. Nach 10min setzt eine Trübung ein. Anschliessend werden 0,48ml (2mMol) Malonaldehyddiethylacetal zugesetzt und der Ansatz 4h zum Rückfluss erhitzt. Der Ansatz wird eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Hexan:Essigester=1 :1 als Elutionsmittel chromatographiert Man erhält 150mg 2-Cyclohexylmethylaminonicotinsäureethylester.
E. N-Cyclohexylmethylisatosäureanhydrid
815mg (5mMol) Isatosäureanhydrid werden in 15ml N,N-Dimethylacetamid gelöst und unter Schutzgas und Feuchtigkeitsausschluß mit 220mg (5,5mMol) Natruiumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl) versetzt. Es wird 1 h auf 60°C erwärmt. Nach Abkühlen werden 885mg (5mMol) Cyclohexylmethylbromid hinzugefügt und der Ansatz 4h auf 60°C erwärmt. Es wird dann mit Wasser auf 60ml verdünnt und dreimal mit Essigester ausgeschüttelt. Die vereinigte organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Hexan:Essigester=1 :1 als Elutionsmittel chromatographiert Man erhält 300mg N-Cyclohexylmethylisatosäureanhydrid.
Soweit die Herstellung der Zwischenverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar.
Die beschriebenen Zwischenverbindungen sind besonders zur Herstellung der erfindungsgemäßen Anthranylamide geeignet.
Die Zwischenverbindungen sind somit ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Zwischenverbindungen sind teilweise selbst aktiv und können somit ebenfalls zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumoren, Psoriasis, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma,
Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen, Artheriosklerose und Verletzungen des Nervengewebes zum Einsatz kommen.
Ferner kann mit den erfindungsgemäßen Zwischenverbindungen ebenfalls die Ascites-Bildung bei Patienten unterdrückt werden. Ebenso lassen sich VEGF bedingte Ödeme unterdrücken.
Die nachfolgenden Anwendungsbeispiele erläutern die biologische Wirkung und Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen ohne diese auf die Beispiele zu beschränken.
Für die Versuche benötigte Lösungen Stammlösungen
Stammlösung A: 3mM ATP in Wasser pH 7,0 (-70°C) Stammlösung B: g-33P-ATP 1mCi/ 100μl Stammlösung C: poly-(Glu4Tyr) 10mg/ ml in Wasser
Lösung für Verdünnungen
Substratlösemittel: 10mM DTT, 10 mM Manganchlorid, 100 mM Magnesiumchlorid Enzymiösung: 120 mM Tris/ HCI, pH 7,5, 10 μM Natriumvanadiumoxid
Anwendungsbeispiel 1
Hemmung der KDR- und FLT-1 Kinaseaktivität in Gegenwart der erfindungsgemäßen Verbindungen
In einer spitz zulaufenden Mikrotiterplatte (ohne Proteinbindung) werden 10 μl Substratmix (10μl Vol ATP Stammlösung A + 25μCi g-33P-ATP (ca. 2,5 μl der Stammlösung B) + 30μl poly-(Glu4Tyr) Stammlösung C + 1 ,21 ml
Substratlösemittel), 10 μl Hemmstoff lösung (Substanzen entsprechend den Verdünnungen, als Kontrolle 3% DMSO in Substratlösemittel) und 10 μl Enzymiösung (11 ,25μg Enzymstammlösung (KDR oder FLT-1 Kinase) werden bei 4°C in 1 ,25ml Enzymiösung verdünnt) gegeben. Es wird gründlich durchgemischt und bei 10 Minuten Raumtemperatur inkubiert. Anschließend gibt man 10μl Stop- Lösung (250mM EDTA, pH 7,0) zu, mischt und überträgt 10 μl der Lösung auf einen P 81 Phosphozellulosefilter. Anschließend wird mehrfach in 0,1 M Phosphorsäure gewaschen. Das Filterpapier wird getrocknet, mit Meltilex beschichtet und im Microbetazähler gemessen. Die IC50-Werte bestimmen sich aus der Inhibitorkonzentration, die notwendig ist, um den Phosphateinbau auf 50% des ungehemmten Einbaus nach Abzug des Leerwertes (EDTA gestoppte Reaktion) zu hemmen.
ie Ergebnisse der Kinase-Inhibition IC50 in μM sind in der nachfolgenden Tabelle dargestellt:
KH= keine Hemmmung
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