SK15862002A3 - Antranilamidy a ich použitie, liečivo obsahujúce tieto zlúčeniny a medziprodukty na prípravu týchto zlúčenín - Google Patents

Antranilamidy a ich použitie, liečivo obsahujúce tieto zlúčeniny a medziprodukty na prípravu týchto zlúčenín Download PDF

Info

Publication number
SK15862002A3
SK15862002A3 SK1586-2002A SK15862002A SK15862002A3 SK 15862002 A3 SK15862002 A3 SK 15862002A3 SK 15862002 A SK15862002 A SK 15862002A SK 15862002 A3 SK15862002 A3 SK 15862002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
alkyl
atom
halogen
groups
Prior art date
Application number
SK1586-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Martin Krger
Andreas Huth
Orlin Petrov
Dieter Seidelmann
Karl-Heinz Thierauch
Martin Haberey
Andreas Menrad
Alexander Ernst
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Publication of SK15862002A3 publication Critical patent/SK15862002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/24—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D265/26—Two oxygen atoms, e.g. isatoic anhydride
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/06—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka substituovaných atranilamidov a ich použitia ako liečiv na terapiu ochorení, vyvolaných perzistentnou angiôgenézou, práve tak ako medziproduktov na prípravu týchto atranilamidov .
Doterajší stav techniky
Perzistentná angiogenéza môže byť príčinou rôznych ochorení, medzi ktoré patrí psoriáza, artritída ako je reumatoidná artritída, hemangióm, angiofibróm, očné ochorenia ako je diabetická retinopatia, neovaskulárny glaukóm, ochorenie obličiek ako je glomerulonefritída, diabetická nefropatia,. malígna nefroskleróza, trombické mikroangiopatické syndrómy, odmietanie transplantátu a glomerulopatia, fibrotické ochorenia ako je cirhóza pečene, ochorenia spôsobené proliferáciou mezangiálnych buniek a artérioskleróza, alebo môže viesť k zhoršeniu týchto ochorení.
Na liečbu takých ochorení aj iných ako VEGF-indukovanej patologickej angiogenézy a vaskulárnych permeabilných stavov, ako je vaskularizácia nádorov, sa môže použiť priama alebo nepriama inhibícia VEGF-receptorov (VEGF = „vascular endcthelial growth factor). Napríklad je známe, že rozpustné receptory a protilátky proti VEGF inhibujú rast nádorov.
Perzistentná angiogenéza je vyvolaná faktorom VEGF cez jeho receptor. Na to, aby sa tento účinok VEGF rozvinul, je potrebné, aby sa VEGF viazal na receptor a vyvolala sa fosforylácia tyrozínu.
Podstata vynálezu
Teraz sa zistilo, že zlúčeniny všeobecného vzorca I
kde
A je skupina =NR7,
W je atóm kyslíka, atóm síry, dva atómy vodíka alebo skupina =NR8,
Z je väzba, skupina =NR10 alebo skupina =N-, rozvetvená alebo nerozvetvená Ci-i2-alkylová skupina, alebo skupina
F F % F %
F m F n F Y 0
m, n a o sú 0 až 3,
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf nezávisle od seba sú atóm vodíka, atóm fluóru, Ci-4-alkylová skupina alebo skupina =NR11, a/alebo Ra a/alebo Rb s Rc a/alebo Rd alebo Rc s Re a/alebo Rf môžu tvoriť väzbu, alebo až dve zo skupín Ra-Rf môžu uzatvárať so r, skupinou R1 alebo so skupinou R7 mostík, ktorý má až 3 atómy uhlíka,
R1 je rozvetvená alebo nerozvetvená Ci-12-alkylová alebo C2-i2-alkenylová skupina, tieto skupiny sú prípadne raz alebo niekoľkokrát substituované atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, Ci-6-alkyloxylovou skupinou, aralkyloxylovou skupinou, Ci-g-alkylovou skupinou a/alebo skupinou NR12R13; alebo C3-i0-cykloalkylová alebo C3_io-cykloalkenylová skupina, tieto skupiny sú prípadne raz alebo niekoľkokrát substituované atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, Ci-g-alkyloxylovou skupinou, Ci-6-alkylovou skupinou a/alebo skupinou NR12R13; alebo arylová alebo heteroarylová skupina, tieto skupiny sú prípadne raz alebo niekoľkokrát substituované atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, Ci_5-alkyloxylovou skupinou, aralkyloxylovou skupinou, Ci-6-alkylovou skupinou a/alebo Ci-6-alkylovou skupinou, ktorá je raz alebo niekoľkokrát substituovaná atómom halogénu,
X je Ci-g-alkylová skupina,
R2 je C3_io-alicyklická skupina, alicyklický ketón alebo nearomatický heterocyklus, tieto skupiny sú nesubstituované alebo sú prípadne raz alebo niekoľkokrát substituované atómom halogénu, Ci-6-alkylovou, Ci-g-alkoxylovou, Ci-6-acylovou, amínovou, Ci-6-karboxyalkylamínovou a/alebo hydroxylovou skupinou,
D je atóm N alebo skupina C-R3,
E je atóm N alebo skupina C-R4,
F je atóm N alebo skupina C-R5 a
G je atóm N alebo skupina C-R°, pričom
R3, R4, R5 a R6 sú atóm vodíka ., atóm halogénu, alebo Ci-g-alkoxylo-
vá, Ci-6-alkylová ; alebo Cx-g-karboxyalkylová skupina, tieto skupiny sú nesubstituované alebo sú prípadne raz alebo niekoľkokrát substituované atómom halogénu,
R7 je atóm, vodíka alebo Ci-g-alkylová skupina, alebo tvorí s RayRf zo substituenta Z alebo s R1 mostík, ktorý má až 3 členy kruhu,
R8, R9, R10 a Ru sú atóm vodíka alebo Ci-g-alkylová skupina,
R12 a R13 sú atóm vodíka alebo Ci-g-alkylová skupina, alebo tvoria kruh, ktorý môže obsahovať ďalší heteroatóm, práve tak ako ich izoméry a soli, zabraňujú fosforylácii tyrozínu, prípadne perzis-tentnej angiogenéze, čím zabraňujú rastu a rozšíreniu nádorov.
V prípade, ak R7 tvorí mostík k R1, vznikajú heterocykly, ku ktorým je R1 prikondenzované. Ako príklady sa môžu uviesť:
Ak Ra, Rb, Rc, alebo Ci_4-alkylová zec.
Rd, Re a, skupina,
Rf sú nezávisle od seba atóm vodíka potom Z predstavuje alkylcvý reťaAk Ra a/alebo Rb s Rc a/alebo Rd alebo Rc a/alebo Rd s Re a/alebo Rf tvoria väzbu, potom Z predstavuje alkenylový alebo alkinylový reťazec.
Ak Ra-Rf samé medzi sebou tvoria mostík, potom Z predstavuje cykloalkylovú alebo cykloalkenylovú skupinu.
Ak až dva zo substituentov Ra-Rf tvoria k R1 mostík, obsahujúci až 3 atómy uhlíka, potom Z spolu s R1 tvoria benzckondenzovanú alebo hetarylkondenzovanú (Ar) cykloalkylovú skupinu.
Ako príklady sa môžu uviesť:
Ak jeden zo substituentov Ra-Rf tvorí mostík na R7, vzniká dusíkatý heterocyklus, ktorý sa môže skupinou oddeliť od R1. Ako príklady sa môžu uviesť:
Alkylovou skupinou sa rozumie nerozvetve.ná alebo rozvetvená alkylová skupina ako napríklad metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, sek-butylová skupina, pentylová skupina, izopentylová skupina alebo hexylová skupina, heptylová skupina, oktylová skupina, nonylová skupina, decylová skupina, ur.decylovä skupiná alebo dodecylová skupina.
Cykloalkylovou skupinou sa rozumie monocyklický alkylový systém ako cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina alebo cykloheptylová skupina, cyklooktylová skupina, cyklononylová skupina alebo cyklodecylová skupina, ale tiež bicyklické systémy alebo tricyklické systémy, ako je napríklad adamantylová skupina.
Alicyklické ketóny sú monocyklické ketóny ako je cykiopropanón, cyklobutanón, cyklopentanón, cyklohexanón alebo cykloheptanón a tiež ich oxímy, pričom tieto systémy sa môžu pripojiť v ľubovoľnej polohe.
Cykloalkenylovou skupinou sa rozumie cyklobutenylová skupina, cyklopentenylová skupina, cyklohexenylová skupina, oykloheptenylová skupina, cyklooktenylová skupina, cyklononenylová skupina alebo cyklodecenylová skupina, pričom pripojenie sa môže uskutočniť práve tak na dvojitej väzbe ako na jednoduchých väzbách.
Alicyklické alkylové skupiny, alkenylové skupiny aj' ketóny sa môžu raz alebo niekoľkokrát substituovať atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, Ci-4-alkoxylovou skupinou alebo C>j-alkylovou skupinou.
Atómom halogénu sa rozumie atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu.
Alkenylové skupiny sú nerozvetvené alebo rozvetvené a obsahujú 2 až 6, najmä 2 až 4 atómy uhlíka. Ako príklady sú uvedené nasledujúce skupiny: vinylová skupina, propen-l-ylová skupina, propen-2-ylová skupina, but-l-en-l-ylová skupina, but-l-en-2-ylová skupina, but-2-en-l-ylová skupina, but-2-en-2-ylová skupina, 2-metyiprop-2-en-l-ylová skupina, 2-metylprop-l-en-l-ylová skupina, but-l-en-3-ylôvá skupina, but-3-en-l-ylová skupina, alylová skupina.
Arylová skupina obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka, ako napríklad naftylová skupina, bifenylová skupina a najmä fenylová skupina .
Heteroarylová skupina môže byť benzo-kondenzovaná. Príklady päťčlenných heteroaromátov sú: tiofén, furán, oxazol, ciazol, imidazol, pyrazol a ich benzoderiváty; príklady šesťčlenných heteroaromátov sú: pyridín, pyrimidín, triazín, chinolín, izochinolín a ich benzoderiváty.
Arylová skupina a heteroarylová skupina môže byť raz, dvakrát alebo trikrát substituovaná rovnakými alebo rôznymi substituentami zo súboru: hydroxylová skupina, atóm halogénu, Ci-4-alkoxylová skupina, Ci-4-alkylová skupina alebo Ci-4-alkylová skupina, ktorá je raz alebo niekoľkokrát substituovaná atómom halogénu .
Nearomatickými heterocyklami sa rozumejú 4-8 členné heterocykly, ktoré obsahujú jeden alebo viac heteroatómov, ako sú atómy dusíka, kyslíka alebo síry. Ako 4-členné heterocykly sa môžu uviesť oxetán alebo azetidín. Ako 5-členné heterocykly sa môžu menovať tetrahydrofurán, tetrahydrotiofén, pyrolín, pyrolidín, oxazolidín, imidazolidín. Šesťčlenné heterocykly sú napríklad tetrahydropyrán, dihydropyrán, tetrahydrotiopyrán, piperidín, dihydropyridín, hexahydropyrimidín. Sedemčlenné heterocykly sú napríklad hexahydrooxepín, hexahydroazepín, hexahydrodiazepín, hexahydrotiepín.
Nearomatické heterocykly môžu byť substituované hydroxylovou skupinou, oxoskupinou, atómom halogénu, Ci-4-alkoxylovou skúpinou, Ci-4-alkylovou skupinou alebo Ci-4-alkyloyou skupinou, ktorá je raz alebo niekoľkokrát substituovaná atómom halogénu.
Ak je prítomná kyslá funkčná skupina, sú ako soli vhodné fyziologicky prijateľné soli organických aj anorganických zásad, ako sú napríklad dobre rozpustné alkalické soli a soli kovov alkalických zemín, práve tak ako soli s N-metylglukamínom, dimetylglukamínom, etylglukamínom, lyzínom, 1,6-hexándiamínom, etanolamínom, glukozamínom, sarkozínom, serinolom, trishydroxymetylaminometánom, aminopropándiolom, sovak-zásadou alebo 1-amino-2,3,4-butántriolom.
Ak je prítomná zásaditá funkcia, sú vhodné fyziologicky prijateľné, soli organických aj anorganických kyselín, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina vínna, kyselina fumárová a podobne.
Výhodné sú najmä zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde A je skupina =NR7,
W je atóm kyslíka, atóm síry, dva atómy vodíka alebo skupina =NR8,
Z je väzba,
R1 je rozvetvená alebo nerozvetvená Ci-12-alkylová alebo
C2-i2-alkenylová skupina, tieto skupiny sú prípadne raz alebo niekoľkokrát substituované atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, Ci-g-alkyloxylovou skupinou, aralkyloxylovou skupinou, Ci-6-alkylovou skupinou a/alebo skupinou NR12R‘; alebo C3-io_cykloalkylová alebo C3_io-cykloalkenylová skupina, tieto skupiny sú prípadne raz alebo niekoľkokrát substituované atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, Ci-g-alkyloxylovou skupinou, Ci-6_alkýlovou skupinou a/alebo skupinou NR R ; alebo arylová alebo heteroarylová skupina, tieto skupiny sú prípadne raz alebo niekoľkokrát substituované atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, Ci-6-alkyloxylovou skupinou, aralkyloxylovou skupinou, Ci-6-alkylovou skupinou a/alebo Ci-g-alkýlovou skupinou, ktorá je raz alebo niekoľkokrát substituovaná atómom halogénu,
X je Ci-6-alkylová skupina,
R2 je C3-io-alicyklická skupina, alicyklický ketón alebo nearomatický heterocyklus, tieto skupiny sú nesubstituovaná alebo sú prípadne raz alebo niekoľkokrát substituované atómoťn halogénu, Ci-6-alkylovou, Ci-6-alkoxylovou, Ci-g-acylovou, amínovou, Cx-6-karboxyalkylamínovou a/alebo hyóroxylovou skupinou,
D je atóm N alebo skupina C-R3,
E je atóm N alebo skupina C-R4,
F je atóm N alebo skupina C-R5 a
G je atóm N alebo skupina C-R6, pričom
R3, R4, R5 a Rs sú atóm vodíka , atóm halogénu, alebo Ci-6-alkoxylo-
vá, Ci-6-alkylová alebo Ci-g-karboxyalkylová skupina, tieto skupiny sú nesubstituované alebo sú prípadne raz alebo niekoľkokrát substituované atómom halogénu,
R7 je atóm vodíka alebo Ci-6-alkylová skupina,
R8 a R9 sú atóm vodíka alebo Ci-6-alkylová skupina, a
R12 a R13 sú atóm vodíka alebo Ci-6-alkylová skupina, alebo tvoria kruh, ktorý môže obsahovať ďalší heteroatóm, práve tak ako ich izoméry a soli.
1 , 't
Ešte výhodnejšie sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde A je skupina =NR7,
W je atóm kyslíka,
Z je väzba,
R1 je rozvetvená alebo nerozvetvená Ci-12-alkylová alebo
C2-i2-alkenylová skupina, tieto skupiny sú prípadne raz alebo niekoľkokrát substituované atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, Ci-6-alkyloxylovou skupinou, aralkyloxylovou skúpi10 nou, Ci-g-alkylovou skupinou a/alebo skupinou NR12R13; alebo C3_io-cykloalkylová alebo C3-io-cykloalkenylová skupina, tieto skupiny sú prípadne raz alebo niekoľkokrát substituované atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, Ci_6-alkyloxylovou skupinou, Ci-6-alkylovou skupinou a/alebo skupinou NR12R13; alebo arylová alebo heteroarylová skupina, tieto skupiny sú prípadne raz alebo niekoľkokrát substituované atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, Cú-6-alkyloxylovou skupinou, aralkyloxylovou skupinou, Ci-g-alkylovou skupinou a/alebo Ci-6-alkylovou skupinou, ktorá je raz alebo niekoľkokrát substituovaná atómom halogénu,
X je Ci-6-alkylová skupina,
R je C 3-10 alicyklicka skupina, alicyklicky ketón alebo nearomatický heterocyklus, tieto skupiny sú nesubstituované alebo sú prípadne raz alebo niekoľkokrát substituované atómom halogénu, Ci-g-alkylovou, Ci_6-alkoxylovou, Ci-6-acylovou, amínovou, Ci-6-karboxyalkylamínovou a/alebo hydroxylovou skupinou,
D je atóm N alebo skupina C-R3,
E je atóm N alebo skupina C-R4,
F je atóm N alebo skupina C-R5 a
G je atóm N alebo skupina C-R6, pričom
R3, R4, R5 a R6 sú atóm vodíka, atóm halogénu, alebo Ci-g-alkoxylová skupina, Ci-g-alkylová skupina, Ci-s-karboxyalkylová skupina, tieto skupiny sú nesubstituované alebo sú raz alebo niekoľkokrát substituované atómom halogénu,
R7 je atóm vodíka alebo Ci_6-alkylová skupina,
R9 je atóm vodíka alebo Ci-6-alkylová skupina, a
R12 a R13 sú atóm vodíka alebo Ci-s-alkylová skupina, alebo tvoria kruh, ktorý môže obsahovať ďalší heteroatóm, práve tak ako ich izoméry a soli.
Zvláštnu pozornosť si zaslúžia práve tak zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
A je skupina =NR7,
W je atóm kyslíka,
Z je väzba,
R1 je rozvetvená alebo nerozvetvená Ci_12-alkylová alebo
C2-i2-alkenylová skupina, tieto skupiny sú prípadne raz alebo niekoľkokrát substituované atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, Ci-6-alkyloxylovou skupinou, aralkyloxylovon skupinou, Ci-6-alkylovou skupinou a/alebo skupinou NR2R'·; alebo C3-io~cykloalkylová alebo C3-io-cykloalkenylová skupina, tieto skupiny sú prípadne raz alebo niekoľkokrát substituované atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, Ci_6-alkyloxylovou skupinou, Ci-6-alkylovou skupinou a/alebo skupinou NR12R13; alebo arylová alebo heteroarylová skupina, tieto skupiny sú prípadne raz alebo niekoľkokrát substituované atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, Ci-6-alkyloxylovou skupinou, aralkyloxylovou skupinou, Cx-6-aikylovou skupinou a/alebo Ci-6-alkylovou skupinou, ktorá je raz alebo niekoľkokrát substituovaná atómom halogénu,
X je Ci-6-alkylová skupina,
R2 je C3-io-alicyklická skupina, alicyklický ketón alebo nearomatický heterocyklus, tieto skupiny sú nesubstituovaná alebo sú prípadne raz alebo niekoľkokrát substituované atómom halogénu, Ci-6-alkylovou, Ci-6-alkoxylovou, Ci-6~acylovou, amínovou, Ci-6-karboxyalkylamínovou a/alebo hydroxylovou skupinou,
D je skupina C-R3,
E je skupina C-R4,
F je skupina C-R5 a
G je skupina C-R6, pričom
R3, R4, R5 a R6 sú atóm vodíka, atóm halogénu, alebo Ci-5-alkoxylová skupina, Ci-6-alkylová skupina, Ci-6-karboxyalkylová skúpi12 na, tieto skupiny sú nesubstituované alebo sú raz alebo niekoľkokrát substituované atómom halogénu,
R7 je atóm vodíka alebo Ci_s-alkylová skupina,
R9 je atóm vodíka alebo Ci-6-alkylová skupina, a
R12 a R13 sú atóm vodíka alebo Ci-g-alkylová skupina, alebo tvoria kruh, ktorý môže obsahovať ďalší heteroatóm, práve tak ako ich izoméry a soli.
Celkom výnimočnú pozornosť si zaslúžia také zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde A je skupina =NR7,
W je atóm kyslíka,
Z je väzba,
R1 je fenylová alebo izochinolinylová skupina, tieto skupiny sú prípadne raz alebo niekoľkokrát substituované atómom halogé' nu a/alebo trifluórmetylovou skupinou,
X je Ci-g-alkylová skupina,
R2 je cyklohexylová, piperidinylová alebo oxocyklohexylová skupina, tieto skupiny sú nesubstituované alebo sú prípadne raz alebo niekoľkokrát substituované atómom halogénu, C:-s-alkylovou, Ci-g-alkoxykarbonylovou, Ci-g-alkyléndioxylovcu alebo fenylovou skupinou,
D je skupina C-R3,
E je skupina C-R4,
F je skupina C-R5 a
G je s kupina C-Rs, pričom
R3, R4, R5 a R6 sú atóm vodíka,
R7 a R9 sú atóm vodíka,
práve tak ako ich izoméry a soli.
Zlúčeniny podľa vynálezu zabraňujú fosforylácii, to znamená, určité tyrozínkinázy sa môžu selektívne inhibovať, čím sa môže zastaviť perzistentná angiogenéza. Napríklad sa tak potlačí rast a šírenie nádorov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu, zahŕňajú aj možné tautomérne formy aj E- alebo Z-izoméry alebo, ak je prítomné chirálne centrum, taktiež racemáty a enantioméry.
Pre svoju inhibičnú aktivitu proti fosforylácii VEGF-receptora sú zlúčeniny všeobecného vzorca I aj ich fyziologicky prijateľné soli použitelné ako liečivá. Na základe svojho profilu účinnosti sú zlúčeniny podľa vynálezu vhodné na liečbu ochorení, vyvolaných alebo podporovaných perzistentnou angiogenézou.
Pretože zlúčeniny všeobecného vzorca I sa identifikovali ako inhibítory tyrozínkinázy KDR a ELT, sú vhodné najmä na terapiu ochorení, vyvolaných perzistentnou angiogenézou, indukovanou cez VEGF-receptor, alebo zvýšením cievnej permeability.
Predložený vynález sa týka tiež použitia zlúčenín podľa vynálezu ako inhibítorov tyrozínkinázy KDR a FLT. ;
Predložený vynález sa teda tiež týka liečiv na terapiu nádorov, prípadne ich použitia.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu použiť buď samotné, alebo vo formuláciách, ako liečivá na terapiu psoriázy, artritídy ako je reumatoidná artritída, hemangiómu, angiofibrómu, očných ochorení ako je diabetická retinopatia, neovaskulárny glaukóm, ochorenia obličiek ako je glomerulonefritída, diabetická nefropatia, malígna nefroskleróza, trombické mikroangiopatické syndrómy, odmietanie transplantátu a. glomerulopatia, fibrotických ochorení ako je cirhóza pečene, ochorení spôsobených proliferáciou mezangiálnych buniek, artériosklerózy a poškodenie nervového tkaniva.
Pri terapii poškodenia nervového tkaniva sa môže pôsobením zlúčenín podľa vynálezu zabrániť rýchlej tvorbe jaziev na mies14 tach poškodenia, to znamená, tvorbe jaziev sa zabráni ak dôjde k opätovnému spojeniu axónov. Tým sa uľahči znovuvytvorenie nervových spojov.
Ďalej sa môže pôsobením zlúčenín podľa vynálezu potlačiť tvorbu ascitu u pacientov. Rovnako tak sa dajú potlačiť aj VEGF-podmienené edémy.
I
Tieto liečivá, ich formulácie a použitie, sú tiež predmetom predloženého vynálezu.
Vynález sa ďalej týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca I na prípravu liečiva na terapiu nádorov, psoriázy, artritídy ako je reumatoidná artritída, hemangiómu, angiofibrómu, očných ochorení ako je diabetická retinopatia, neovaskulárny glaukom, ochorenia obličiek ako je glomerulonefritída, diabetická nefropatia, malígna nefroskleróza, trombické mikroangiopatické syndrómy, odmietanie transplantátu a glomerulopatia, fibrotických ochorení ako je cirhóza pečene, ochorení spôsobených proliferáciou mezangiálnych buniek, artériosklerózy a poškodenie nervového tkaniva.
Ďalej sa môže pôsobením zlúčenín podľa vynálezu potlačiť tvorbu ascitu u pacientov. Taktiež sa môže potlačiť VEGF-podmienené edémy.
Na použitie zlúčenín všeobecného vzorca I ako liečiv sa tieto zlúčeniny prevedú na formu farmaceutického preparátu, ktorý okrem účinnej látky obsahuje organické alebo anorganické farmaceutické nosiče, vhodné na enterálnu alebo parenterálnu aplikáciu, ako napríklad vodu, želatínu, arabskú gumu, mliečny cukor, škrob, stearát horečnatý, mastenec, rastlinné oleje, polyalkylénglykoly atď.. Farmaceutické preparáty môžu byť v tuhej forme, napríklad ako tablety, dražé, čapíky alebo tobolky, alebo v kvapalnej forme, napríklad ako roztoky, suspenzie alebo emulzie. Môžu prípadne naviac obsahovať pomocné látky ako konzervačné látky, stabilizátory, sieťovacie činidlá alebo emulgátory, soli na zmenu osmotického tlaku alebo pufry.
Na parenterálnu aplikáciu sú vhodné najmä injekčné roztoky alebo suspenzie, najmä vodné roztoky aktívnych zlúčenín v polyhydroxyetoxylovanom ricínovom oleji.
Ako nosné systémy sa môžu použiť tiež povrchovo aktívne pomocné látky ako sú soli žlčových kyselín alebo živočíšne alebo rastlinné fosfolipidy, ale tiež ich zmesi, práve tak ako lipozómy alebo ich zložky.
Na orálnu aplikáciu sú vhodné najmä tablety, dražé alebo tobolky s mastencom a/alebo sacharidovým nosičom alebo spojivom, ako je napríklad laktóza, kukuričný alebo zemiakový škrob. Aplikácia sa môže uskutočniť aj v tekutej forme, ako napríklad vo forme šťavy, ku ktorej sa prípadne pridá sladidlo.
Dávkovanie účinných látok závisí od formy podávania, od veku a hmotnosti pacienta, od druhu a závažnosti liečeného ochorenia a od podobných faktorov. Denná dávka obsahuje 0,5-1000 mg, výhodne 50-200 mg, pričom sa môže táto dávka podať jednorazovo alebo rozdelená do dvoch alebo niekoľkých dávok.
V predchádzajúcom texte opísané formulácie a aplikačné formy sú tiež predmetom predloženého vynálezu.
Zlúčeniny podlá vynálezu sa pripravujú známymi metódami. Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca I sa pripravia tak, že
a) v zlúčenine všeobecného vzorca II
kde D až G majú skôr uvedený význam a A je skupina OR13, pričom R13 je atóm vodíka alebo Ci-4-alkylová skupina alebo Ci-4-acylová skupina, sa najskôr alkyluje amínová skupina a potom sa COA prevedie na amid, alebo sa skupina NH2 prevedie na atóm halogénu, A sa prevedie na amid a halogén sa prevedie na zodpovedajúci amin a pripadne sa odštiepi ochranná skupina a amin sa acyluje, alebo sa ketón redukuje, prevedie sa na oxím alebo sa prevedie rozšírením kruhu na amid alebo laktón; alebo
b) v zlúčenine všeobecného vzorca III
kde D až G majú skôr uvedený význam a A je atóm halogénu alebo skupina OR13, pričom R13 môže byť atóm vodíka, nižšia alkylová skupina alebo nižšia acylová skupina, sa COA prevedie na amid, nitroskupina sa redukuje na amín a potom sa alkyluje; alebo
c) v zlúčenine všeobecného vzorca IV
(IV) kde D až G majú skôr uvedený význam a K je hydroxylová skupina alebo atóm halogénu a A je atóm halogénu alebo skupina OR13, pričom R13 môže byť atóm vodíka, nižšia alkylová skupina alebo nižšia acylová skupina, sa K prevedie na amínovú skupinu, COA sa prevedie na amid, alebo keď K je hydroxylová skupina, prevedie sa na atóm halogénu a potom sa spracuje rovnako ako sa uviedlo skôr; alebo
d) zlúčenina všeobecného vzorca V
O
(V)
H sa najskôr podrobí alkylácii a potom sa anhydrid prevedie na amid.
Poradie krokov sa môže vo všetkých prípadoch vymeniť.
Príprava amidov sa uskutočňuje metódami, známymi z literatúry. Amidy sa môžu pripraviť z príslušného esteru. Ester sa opísaným spôsobom (J. Org. Chem. 8414 (1995)) podrobí reakcii so zodpovedajúcim amínom v prítomnosti trimetylalumínia v rozpúšťadle ako je toluén, pri teplote 0°C až do teploty varu rozpúšťadla. Ak molekula obsahuje dve esterové skupiny, prevedú sa obidve na rovnaký amid.
Ak sa použijú nitrily' namiesto esterov získajú sa za analogických podmienok amidíny.
Amidy sa však môžu pripraviť aj pomocou všetkých postupov, známych z chémie peptidov. Napríklad sa tak môže zodpovedajúca kyselina v aprotickom polárnom rozpúšťadle ako napríklad v dimetylformamide previesť na aktivovaný derivát kyseliny, ktorý napríklad vznikne reakciou s hydroxybenzotriazolom a karbodiimidom ako napríklad diizopropylkarbodiimidom, alebo tiež reakciou s predtým pripraveným činidlom ako je napríklad HATU (Chem.. Commun. 201 (1994)) alebo BTU, a tento aktivovaný derivát sa podrobí reakcii s amínom pri teplote v rozsahu 0°C a teplotou varu rozpúšťadla. Amidy sa môžu pripraviť aj cez zmiešaný anhydrid kyseliny, cez chlorid kyseliny, cez imidazolid alebo cez azid. Pri reakciách chloridu kyseliny sa ako rozpúšťadlo použije dimetylacetamid pri teplotách v rozsahu od laboratórnej teploty až po teplotu varu rozpúšťadla, výhodne pri 80 - 100°C.
Ak sa majú do molekuly zaviesť rôzne amidové skupiny, musí sa napríklad až po príprave prvej amidovej skupiny zaviesť druhá esterová skupina, ktorá sa potom prevedie na amid; u molekuly, ktorá obsahuje jednu skupinu vo forme esteru a druhú ako kyselinu, sa môžu amidovať tieto skupiny jednu po druhej rozdielnymi metódami.
Tioamidy sa môžu získať z antranilamidov reakciou s difosfaditiánmi (Bull. Soc. Chim. Belg. 87, 229 (1978)), alebo reakciou s fosforpentasulfidom v rozpúšťadlách ako je pyridín, alebo aj bez rozpúšťadla, pri teplotách 0°C až 200°C.
Redukcia nitroskupiny sa uskutočňuje v polárnych rozpúšťad-. lách pri laboratórnej alebo zvýšenej teplote. Ako katalyzátory pre túto redukciu sú vhodné 'kovy ako je Raneyov nikel alebo katalyzátory na báze drahých kovov ako je paládium alebo platina alebo tiež hydroxid paládnatý, prípadne umiestnené na nosičoch. Namiesto vodíka sa môžu známymi spôsobmi použiť, napríklad aj mravčan amónny, cyklohexén alebo hydrazín. Taktiež sa môžu použiť redukčné činidlá ako je chlorid cínatý alebo chlorid titanitý, práve tak ako komplexné hydridy kovov, prípadne v prítomnosti solí ťažkých kovov. Ako redukčné činidlo sa môže použiť aj železo. Reakcia sa potom uskutočňuje v prítomnosti kyseliny ako je napríklad kyselina octová alebo chlorid amónny, prípadne s prídavkom rozpúšťadla ako je napríklad voda, metanol, alebo v sústave železo/amoniak. Pri dlhšom reakčnom čase môže pri tomto variante dochádzať k acylácii aminoskupiny.
Ak je žiaduce alkylovať aminoskupinu, môže sa alkylácia uskutočniť reduktívnou alkyláciou s aldehydmi alebo ketónmi v prítomnosti redukčného činidla, ako je napríklad kyanoborohydrid sodný, vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol, pri teplotách 0°C až do teploty varu rozpúšťadla. Ak sa vychádza z primárnej amínovej skupiny, môže sa prípadne uskutočniť reakcia s dvoma rôznymi karbonylovými zlúčeninami po sebe, čím sa získajú zmiešané deriváty [pozri napríklad Verardo a kol., Synthesis 121 (1993); Synthesis 447 (1991); Kawaguchi, Synthesis 701 (1985); Micovic a kol., Synthesis 1043 (1991)]. Výhodne sa môže najprv pripraviť Schiffova zásada a to reakciou amínu s aldehydom v rozpúšťadlách ako je etanol alebo metanol, prípadne prídavkom pomocných činidiel ako je kyselina octová, a až potom sa môže pridať redukčné činidlo, napríklad kyanoborohydrid sodný.
Alkylácia sa môže dosiahnuť aj tak, že podľa Mitsonuboovho variantu sa alkyluje reakciou s alkoholom v prítomnosti napríklad trifenylfosfínu a azodikarboxylátu. Aminoskupina sa môže však alkylovať aj reakciou s alkylaônými činidlami ako sú halogenidy, tosyláty, mesyláty alebo trifláty., Ako rozpúšťadlá sú vhodné napríklad polárne rozpúšťadlá ako etanol, tetrahydrofurán, acetonitril alebo dimetylformamid. Výhodne sa môže pridať pomocná zásada ako je trietylamín, DABCO, pyridín alebo uhličitan draselný.
Pretože u voľnej amínovej skupiny existuje nebezpečie dvojitej alkylácie, môže sa výhodne použiť anhydrid kyseliny izatínovej . Ten so zásadami ako je hydrid sodný, ale tiež s uhličitanom céznym, v rozpúšťadlách ako je tetrahydrofurán alebo dimetylformamid, pri teplotách v rozsahu laboratórnej teploty a teploty varu rozpúšťadla, výhodne pri 60°C, prechádza na anión, ktorý potom ďalej reaguje s alkylačným činidlom.
Étery sa môžu štiepiť spôsobmi, opísanými v literatúre. Pritom sa môže dosiahnuť selektívne štiepenie aj u viacerých skupín, prítomných v molekule. Napríklad sa tak éter podrobí pôsobeniu bromidu boritého v rozpúšťadlách ako je dichlórmetán, pri teplotách v rozsahu -100°C až do teploty varu rozpúšťadla, výhodne pri -78°C. Éter sa však môže štiepiť aj ticmecylátom sodným v rozpúšťadlách ako je dimetylformamid. Teplota sa môže pohybovať v rozsahu laboratórnej teploty a teploty varu rozpúšťadla, výhodne pri 150°C. U benzyléterov ku štiepeniu dochádza aj pôsobením silných kyselín ako je napríklad kyselina trifluóroctová pri teplotách od laboratórnej teploty až do jej teploty varu.
Hydroxylová skupina, ktorá je v orto- alebo para-polohe k atómu dusíka v šesťčlennej heteroarylovej skupine, sa môže previesť na atóm halogénu pôsobením chloridov anorganických kyselín ako je napríklad fosforoxychlorid, prípadne v inertnom rozpúšťadle, pri teplotách až do teploty varu rozpúšťadla alebo halogenidu kyseliny.
Substitúcia halogénov, tosylátu, triflátu alebo nonaflátu, ktorý je v orto- alebo para-polohe vzhladom na atóm dusíka v šesťčlenných heteroaromátoch, sa uskutoční reakciou so zodpovedajúcim amínom v inertných rozpúšťadlách ako je napríklad xylén, alebo v polárnych rozpúšťadlách ako je N-metylpyrolidón alebo dimetylacetamid, pri teplotách 60-170°C. Reakcia sa však môže uskutočniť aj zahrievaním bez rozpúšťadla. Výhodne sa môže pridať pomocná zásada ako je uhličitan draselný alebo uhličitan cézny, alebo prídavok medi a/alebo oxidu medi. U neaktivovaných halogenidov alebo triflátov sa môže zaviesť amínová zložka pomocou katalýzy paládiom (J. Org. Chem. 1158 (2000)) . Ako zásada sa použije výhodne terc-butoxid natrium a ako pomocný ligand bifenylfosfín.
Halogény ako chlór, bróm alebo jód sa môžu zameniť za amínovú skupinu napríklad Sandmeyerovou reakciou, pričom sa intermediárna diazóniová sol, pripravená reakciou s dusitanmi, podrobí reakcii s chloridom meďným alebo bromidom meďným v prítomnosti zodpovedajúcej kyseliny ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina bromovodíková, alebo v prítomnosti jodidu draselného.
Ak sa použije organický dusitan, môžu sa halogény zaviesť napríklad pridaním metylénjodídu alebo tetrabrómmetánu v rozpúšťadle ako je napríklad dimetylformamid. Amínová skupina sa dá odstrániť buď reakciou s organickým dusitanom v tetrahydrofuráne alebo diazotáciou a redukciou diazóniovej soli, napríklad varom s fosfornou kyselinou, prípadne pomocou prídavku oxidu meďného.
Fluór sa zavedie napríklad Balz-Schiemannovou reakciou diazóniumtetrafluoroborátu alebo podľa literatúry (J. Fluor. Chem. 76, 59-62 (1996)) diazotáciou v prítomnosti komplexu HF.pyridínu a následným varom, prípadne v prítomnosti zdroja fluoridových iónov ako je napríklad tetrabutylamóniumfluorid.
Ketálové ochranné skupiny sa odstránia známym spôsobom, na21 príklad reakciou s vodnou kyselinou, výhodne .4 N kyselinou chlorovodíkovou, v rozpúšťadle ako je etanol alebo acetón, pri teplotách v rozsahu laboratórnej teploty a teploty varu rozpúšťadla .
Terc-butoxykarbonylová skupina (terc-BOC) sa môže odstrániť známym spôsobom, a to pôsobením kyseliny ako napríklad 1 N kyseliny chlorovodíkovej v rozpúšťadlách ako je tetrahydrofurán, dioxán alebo etanol, pri teplotách v rozsahu laboratórnej teploty a teploty varu rozpúšťadla. Taktiež sa terc-BOC dá odštiepiť silnými kyselinami ako je kyselina trifluóroctová, pri teplotách v rozsahu -20°C až do teploty varu, výhodne1 pri laboratórnej teplote. Použitie rozpúšťadla ako je metylénchlorid nie je potrebné, ale môže byť výhodné.
Redukcia ketoskupiny sa uskutočňuje známym spôsobom pôsobením komplexných kovových hydridov ako je napríklad borchydrid sodný alebo borohydrid lítny, v rozpúšťadlách ako napríklad etanol, tetrahydrofurán alebo dietyléter, pri teplotách od 0°C až do teploty varu rozpúšťadla.
Acylácia aminoskupiny sa uskutočňuje obvyklým spôsobom, buď spôsobom, opísaným pri tvorbe amidov, alebo reakciou s aktivovanými derivátmi kyselín, napríklad s chloridom kyseliny alebo anhydridom kyseliny, v rozpúšťadlách, ako metylénchlorid, acetonitril alebo tetrahydrofurán, prípadne v prítomnosti zásad, ako je trietylamín. Výhodne sa môže pridať katalytické množstvo dimetylaminopyridínu.
Rozšírenie kruhu u ketónov na najbližší vyšší laktón sa môže docieliť Bayer-Villigerovou oxidáciou, pre ktorú sa opísal celý rad modifikácií. Napríklad sa ketón podrobí reakcii s perkyselinou ako je kyselina m-chlórperbenzoová alebo monoperoxyftalát horečnatý, v rozpúšťadle ako napríklad metylénchlorid. Môže sa však pracovať s peroxidom vodíka v kyseline mravčej alebo s perborátom sodným v kyseline trifluóroctovej.
Rozšírenie kruhu u ketónov na najbližší vyšší laktám sa môže docieliť známym spôsobom Schmidtovou reakciou alebo Beckmannovým prešmykom oxímu. Pre obidve reakcie sa opísal celý rad modifikácií. Napríklad pri Schmidtovej reakcii sa na ketón pôsobí azidom sodným v silnej kyseline ako je koncentrovaná kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina trifluóroctová alebo kyselina metánsulfónová, bez rozpúšťadla alebo v rozpúšťadlách ako acetonitril, chloroform alebo metylénchlorid.
Pri Beckmanovom prešmyku sa oxím karbonylovej zlúčeniny podrobí reakcii s kyselinou ako je kyselina polyfosforečná alebo jej trimetylsilylester, alebo s Lewisovými kyselinami ako je montmorilonit, impregnovaný jodidom hlinitým alebo chloridom železitým, bez rozpúšťadla alebo v rozpúšťadlách ako je acetonitril, pri zvýšenej teplote. Môže sa ale tiež pripraviť mesylát alebo tosylát oximu a následne uskutočniť prešmyk pôsobením zásady ako je vodný hydroxid sodný, alebo pôsobením Lewisových kyselín ako je dietylalumíniumchlorid.
Oxímy sa pripravia známym spôsobom reakciou s hydrcchloridom hydroxylamínu v rozpúšťadle ako je etanol, prípadne pomocou prídavku zásady ako je pyridin, octan sodný alebo vodný hydroxid sodný, pri teplotách až do teploty varu rozpúšťadla.
Zmesi izomérov sa môžu deliť na enantioméry alebo E/Z-izoméry bežnými metódami ako napríklad kryštalizáciou, akoukoľvek formou chromatografie alebo tvorbou solí.
Soli sa pripravujú bežnými spôsobmi, a to tak, že sa k roztoku zlúčeniny všeobecného vzorca I pridá ekvivalentné množstvo alebo prebytok zásady alebo kyseliny, prípadne jej roztoku a zrazenina sa oddelí, alebo sa roztok spracuje obvyklým spôsobom .
Nasledujúce príklady uskutočnenia objasňujú prípravu zlúčenín podľa vynálezu, bez toho aby sa tým rozsah vynálezu akokoľvek obmedzil len na tieto príklady.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Použité skratky:
BOC terc-butoxykarbonyl
Ph fenyl ,
t.t. teplota topenia
Príklad 1
W-(Izochinolin-3-yl)amid kyseliny 2-((4,4-etyléndioxy)cyklohexylmetylamino)benzoovej
K roztoku 144 mg (1 mmol) 3-aminoizochinolínu v 10 ml absolútneho toluénu sa v atmosfére argónu a bez prístupu vlhkosti pri 4°C pridá 0,5 ml 2 molárneho roztoku trimetylalumínia v toluéne a zmes sa mieša pri tejto teplote ešte 15 minút. Pridá sa 240 mg (0,92 mmol) metylesteru kyseliny 2-((4,4-etyléndioxy)cyklohexylmetylamino) benzoovej a zmes sa zahrieva 2 hodiny na 120°C (teplota kúpela). Potom sa reakčná zmes rozloží 30 ml zriedeného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a trepe sa trikrát asi s 30 ml etylacetátu. Spojené organické fázy sa premyjú vodou, vysušia sa, prefiltrujú. a zahustia. Zvyšok sa chromatografuj e na silikagéli v sústave hexán-etylacetát (1:1). Získa sa 151 mg (39,3%) N- (izochinolin-3-yl)amidu kyseliny 2-((4,4-etyléndioxy) cyklohexylmetylamino) benzoovej , t.t. 176,7°C.
24Analogickým spôsobom k príkladu 1 sa vyrábajú:
R7
FP
D = C-FÔ, Fc = H
Príklad číslo R'1 Rz R° D Bod topenia eC
1.1 -o H CH 140,4-
1.2 er Vpi -G H CH 1QC q 1 *— «w yO
1.2 Y CF. u -G H· CH 83.5
1.4 0 1 CF. J -G° H· CH 142,2 1
1.5 Vr> zPň H CH 147,3
1.6 -Q F CH < 180 (rozklad)
1.7 1 /CO -G H CH
1.8 CO Γ\ —*< n—aac G-/ H CH
BOC= terc-butoxykarbonyl
Príklad 2
N- (Izochinolin-3-yl)amid kyseliny 2-(4-oxocyklohexylmetylamino)benzoovej
K 100 mg (0,24 mmol) N- (izočhinolin-3-yl)amidu kyseliny 2-((4,4-etyléndioxy)cyklohexylmetylamino)benzoovej v 15 ml acetónu sa pridá 1 ml 4 N kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa mieša 3 hodiny pri laboratórnej teplote a potom sa zrazenina odsaje. Zvyšok sa vyberie do etylacetátu a vytrepe sa 1 N hydroxidom sodným. Nerozpustný zvyšok sa odsaje. Etylacetátová fáza sa vysuší, prefiltruje a odparí. Z odsatého zvyšku a etylacetátového odparku sa získa 66 mg (73%) N-(izochinolin-3-yl)amidu kyseliny 2-(4-oxocyklohexylmetylamino)benzoovej, t.t. 147,7°C.
Príklad 3
N- (Indazol-5-yl)amid kyseliny 2-(tetrahydropyran-4-yl)metylaminobenzoovej
K 235 mg (1 mmol) kyseliny 2-(tetrahydropyran-4-yl)metylamínobenzoovej v 10 ml dimetylformamidu sa pridá 266 mg· (2 mmol) 5-aminoindazolu. K tomuto roztoku sa v atmosfére argónu a za vylúčenia vlhkosti pridá 253 mg (2,5 mmol) N-metylmorfolínu a 456 mg (1,2 mmol) O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tesrametyluróniumhexafluorofosfátu. Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pri laboratórnej teplote, potom sa rozloží zriedeným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, a extrahuje sa trikrát po 30 ml etylacetátu. Spojené organické fázy sa premyjú vodou, vysušia sa, filtrujú a odparia. Odparok sa rozmieša s etylacetátom a odsaje sa. Filtrát sa odparí a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli v zmesi metylénchlorid-etanol (10:1). Získa sa 124 mg (35%) N- (indazol-5-yl)amidu kyseliny 2-(tetrahydropyran-4-yl)metylaminobenzoovej, t.t. 173,6°C.
Príklad 4
N-Trifluórmetylfenylamid kyseliny 2-(cyklohexylmetylamino)benzoovej
K 259 mg (1 mmol) etylesteru kyseliny 2-(cyklohexylmezylamino) nikotínové j v 5 ml N-metylpyrolidónu sa pridá 161 mg (1 mmol) 3-trifluórmetylanilínu a zmes sa zahrieva 3 hodiny na 150°C (teplota kúpela). Potom sa vo vákuu odparí rozpúšťadlo a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli v sústave cyklohexán-etylacetát (1:1). Získa sa 100 mg ΛΖ-trifluórmetylfenylamidu kyseliny 2-(cyklohexylmetylamino)benzoovej.
Príprava medziproduktov
Uvedené nasledujúce príklady ilustrujú prípravu medziproduktov, ktoré sa výhodne môžu použiť pri príprave zlúčenín podľa vynálezu.
Etylester kyseliny 4,4-(etyléndioxy)cyklohexánkarboxylovej
Zlúčenina sa pripraví ako sa uviedlo v J. Org. Chem. 62, 5288 (1997).
A) 4,4-(Etyléndioxy)cyklohexánkarbaldehyd
214 mg (1 mmol) etylesteru kyseliny 4,4-(etyléndioxy:cyklohexánkarboxylove j v 15 ml toluénu sa v atmosfére argónu a bez prístupu vlhkosti ochladí na -78°C a prikvapká sa 0,85 ml 1,2 M roztoku diizobutylalumíniumhydridu (DIBAH) v toluéne. Zmes sa mieša pri tejto teplote ešte 15 minút a potom sa rozloží 10 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho. Organická fáza sa oddelí, premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa, odfiltruje a odparí. Získa sa 148 mg (85%) 4,4-(etyléndicxy)cyklohexánkarbaldehydu.
Analogickým postupom sa získajú:
Tetrahydropyranyl-4-karbaldehyd,
N-Benzylpiperidín-4-karbaldehyd,
N-BOC-4-formylpiperidín, (podlá Org. Prep. Proc. Int. 32, 96 (2000)).
B) Metylester kyseliny 2-((4,4-etyléndioxy)cyklohexylmetylamino) benzoovej
K roztoku 334 mg (2,21 mmol) metylesteru kyseliny anrranilovej v 18,4 ml absolútneho metanolu sa pridá 600 mg (3,53 mmol) 4,4-(etyléndioxy)cyklohexánkarbaldehydu a 0,18 ml kyseliny octovej . Reakčná zmes sa mieša 24 hodín pri laboratórnej teplote, pridá sa 22 mg (3,53 mmol) kyanoborohydridu sodného a zmes sa mieša ďalších 24 hodín pri laboratórnej teplote. Potom sa rozloží zriedeným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a črepe sa trikrát s 30 ml etylacetátu. Spojené organické fázy sa premyjú vodou, vysušia sa, odfiltrujú a rozpúšťadlo sa odparí. Odparok sa podrobí chromatografii na silikagéli v sústave hexán-etylacetát (8:2). Získa sa tak 251 mg (27,2%) metylesteru kyseliny 2-((4,4-etyléndioxy)cyklohexylmetylamino)benzoovej.
Analogickým spôsobom sa pripraví:
Metylester kyseliny 6-fluór-2-(tetrahydropyran-4-yl)merylaminobenzoovej,
Metylester kyseliny 2- (tetrahydropyran-4-yl)metylaminobenzoovej, Metylester kyseliny 2-(l-benzylpiperidin-4-yl)metylamirobenzoovej .
C) Etylester kyseliny N-benzylpiperidín-4-karboxylovej
K 1 g (6,4 mmol) etylesteru kyseliny piperidín-4-karboxylovej v 10 ml absolútneho etanolu sa pridá 0,75 ml (6,4 mmol) benzylchloridu a 1,52 g (11 mmol) uhličitanu draselného. Zmes sa mieša 30 hodín pri laboratórnej teplote a potom sa roztrepe medzi etylacetát a vodu. Spojené organické fázy sa premyjú vodou, vysušia sa, filtrujú a zahustia. Zvyšok sa podrobí chromá28 tografii na silikagéli v sústave hexán-etylacetát (1:1). Získa sa 991 mg (64%) etylesteru kyseliny W-benzylpiperidín-4-karboxylovej .
D) Etylester kyseliny 2-(cyklohexylmetylamino)nikotínovéj
K 391 mg (2 mmol) hydrochloridu etylesteru kyseliny 2-karboxyetyliminooctovej (pripraveného podlá Het. 43 (9), 1981 (1996)) v 5 ml etanolu sa pridá 226 mg (2 mmol) cyklohexyimetylamínu. Po 10 minútach sa zmes zakalí. Potom sa pridá 0,48 ml (2 mmol) malónaldehyd-dietylacetalu a zmes sa zahrieva do varu pod spätným chladičom 4 hodiny. Po odparení sa zvyšok podrobí' chromatografii na silikagéli v sústave hexán-etylacetát (1:1). Získa sa tak 150 mg etylesteru kyseliny 2-(cyklohexylmetylamino)nikotínovej.
E) Anhydrid kyseliny N-cyklohexylmetylizatínovej
K roztoku 815 mg (5 mmol) anhydridu kyseliny izatínovej v 15 ml N, ΛΖ-dimetylacetamidu sa v atmosfére inertného plynu za vylúčenia vlhkosti pridá 220 mg (5,5 mmol) hydridu sodného (60% disperzia v minerálnom oleji) a zmes sa zahrieva 1 hodinu na 60°C. Po ochladení sa pridá 885 mg (5 mmol) cyklohexylmetylbromidu a zahrieva sa na 60°C ďalšie 4 hodiny. Potom sa zmes zriedi vodou na objem 60 ml a trikrát sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyjú vodou, vysušia sa, filtrujú a odparia. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli v sústave hexán-etylacetát (1:1). Získa sa 300 mg anhydridu kyseliny W-cyklohexylmetylizatínovej.
Ak sa tu neopísala príprava medziproduktov, ide o známe zlúčeniny alebo o zlúčeniny, ktoré sa môžu pripraviť analogicky ako známe zlúčeniny alebo podlá analogických postupov, opísaných v tomto texte.
Opísané medziprodukty sú vhodné najmä na prípravu antranilamidov podlá vynálezu.
Aj tieto medziprodukty sú zahrnuté v predloženom vynáleze.
Tieto medziprodukty sú čiastočne sami osebe aktívne a môžu sa teda tiež použiť na prípravu liečiva na terapiu nádorov, psoriázy, artritídy ako je reumatoidná artritída, hemangiómu, angiofibrómu, očných ochorení ako je diabetická retinopatia, neovaskulárny glaukóm, ochorenia obličiek ako je glomerulonefritída, diabetická nefropatia, malígna nefroskleróza, trombické mikroangiopatické syndrómy, odmietanie transplantátu a glomerulopatia, fibrotických ochorení ako je cirhóza pečene, ochorení spôsobených proliferáciou mezangiálnych buniek, artériosklerózy a poškodenie nervového tkaniva.
Ďalej sa môže pomocou medziproduktov podlá vynálezu potlačiť u pacientov tvorbu ascitu. Taktiež sa nimi môžu potlačiť VEGF-podmienené edémy.
Nasledujúce príklady použitia ilustrujú biologický účinok a použitie zlúčenín podlá vynálezu, bez toho aby sa obmedzovali len na tieto príklady.
Použité roztoky
Zásobné roztoky
Zásobný roztok A: 3 mM ATP vo vode, pH 7,0 (-70°C)
Zásobný roztok B: γ-33Ρ-ΑΤΡ 1 mCi/100 μΐ
Zásobný roztok C: poly-(Glu4Tyr) 10 mg/ml vo vode.
Riediace roztoky Pre substrát: Pre enzým: 10 mM DTT, 10 mM chlorid mangánatý, 100 mM chlorid horečnatý 120 mM Tris/HCl, pH 7,5,
10 μΜ nátriumvanádiumoxid.
Príklad použitia 1 Inhibícia aktivity KDR a FLT-1 kinázy v prítomnosti zlúčenín
podlá vynálezu
Na mikrotitračnú doštičku s kónickými jamkami (bez naviazaného proteínu) sa nanesie 10 μΐ substrátovej zmesi (10 μΐ zásobného roztoku ATP (A) + 25 μθί γ-33Ρ-ΑΤΡ (asi 2,5 μΐ zásobného roztoku B)+ 30 μΐ zásobného roztoku poly-(Glu4Tyr) (Č) + 1,21 ml riediaceho roztoku pre substrát), 10 μΐ roztoku inhibítora (zlúčeniny podlá zriedenia, ako kontrola 3% DMSO v riediacom roztoku pre substrát) a 10 μΐ roztoku enzýmu (11,25 μς zásobného roztoku enzýmu (KDR alebo FLT-1 kinázy) sa pri 4°C zriedi 1,25 ml riediaceho roztoku pre enzým) . Po dôkladnom premiešaní sa zmes inkubuje 10 minút pri laboratórnej teplote. Potom sa pridá 10 μΐ stop-roztoku (250 mM EDTA, pH 7,0), premieša sa a 10 μΐ roztoku sa prenesie na fosfocelulózový filter P 81 a niekoľkokrát sa premyje 0,1 M kyselinou fosforečnou. Filtračný papier sa vysuší, pokryje sa Meltilexom a odmeria sa v mikrobetadetektore.
Hodnoty IC5o sa stanovia z koncentrácie inhibítora, potrebnej na 50% inhibíciu inkorporácie fosfátov, vztiahnuté na neinhibovanú inkorporáciu po odpočítaní kontroly (reakcia, zastavená EDTA) .
Výsledky inhibície kinázy (IC50 v μΜ) sa uvádzajú v nasledujúcej tabulke:
Príklad č. VEGFR I (FLT) VEGFR II (KDR)
1.1 0,05
2.0 0,02

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I (D kde
    A je skupina =NR7,
    W je atóm kyslíka, atóm síry, dva atómy vodíka alebo skupina =NR8,
    Z je väzba, skupina =NR10 alebo skupina =N-, rozvetvená alebo nerozvetvená Ci-12-alkylová skupina, alebo skupina
    F F % F % F m F íd n F 0
    m, n a o sú 0 - 3,
    Rb/ Rc/ Rd/ Re/ Rf nezávisle od seba sú atóm vodíka, atóm fluóru, Ci-4-alkylová skupina alebo skupina =NRn, a/alebo Ra a/alebo Rb s Rc a/alebo Rd alebo Rc s Re a/alebo R:- môžu tvoriť väzbu, alebo až dve zo skupín Ra-Rf môžu uzatvárať so skupinou R1 alebo so skupinou R7 mostík, ktorý má až 3 atómy uhlíka,
    R1 je rozvetvená alebo nerozvetvená Ci_i2-alkylová alebo
    Cs-u-alkenylová skupina, tieto skupiny sú prípadne raz alebo niekoľkokrát substituované atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, Ci-6-alkyloxylovou skupinou, aralkyloxylovou skupinou, Ci-6-alkylovou skupinou a/alebo skupinou NR12R13; alebo
    Ca-io-cykloalkylová alebo C3-10-cykloalkenylová skupina, tieto skupiny sú prípadne raz alebo niekoľkokrát substituované atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, Ci_s-alkyloxylovou skupinou, Ci_6-alkylovou skupinou a/alebo skupinou NR12R13; alebo arylová alebo heteroarylová skupina, tieto skupiny sú prípadne raz alebo niekoľkokrát substituované atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, Ci-6-alkyloxylovou skupinou, aralkyloxylovou skupinou, Cú-6-alkylovou skupinou a/alebo Cx-6-alkylovou skupinou, ktorá je raz alebo niekoľkokrát substituovaná atómom halogénu,
    X je Ci-6-alkýlová skupina,
    R2 je C3_io-alicyklická skupina, alicyklický ketón alebo nearomatický heterocyklus, tieto skupiny sú nesubstituované alebo sú prípadne raz alebo niekoľkokrát substituované atómom halogénu, Cx-6-alkylovou, Ci_6-alkoxylovou, Ci-6-acylovou, amínovou, Ch-6-karboxyalkylamínovou a/alebo hydroxylovou skupinou,
    D je atóm N alebo skupina C-R3, E je atóm N alebo skupina C-R4, E je atóm N alebo s kupina C-R5 a G je atóm N alebo skupina C-R6, pričom
    R3, R4, R5 a Rs sú atóm vodíka, atóm halogénu, alebo Ci_s-alkoxylová, Ci-6-alkylová alebo Ci-6-karboxyalkylová skupina, tieto skupiny sú nesubstituované alebo sú prípadne raz alebo niekoľkokrát substituované atómom halogénu,
    R7 je atóm vodíka alebo Ci-6-alkylová skupina, alebo tvorí s Ra-Rf zo substituenta Z alebo s R1 mostík, ktorý má až 3 členy kruhu,
    R8, R9, R10 a R11 sú atóm vodíka alebo Ci-5-alkylová skupina,
    R12 a R13 sú atóm vodíka alebo Ci-6-alkylová skupina, alebo tvoria kruh, ktorý môže obsahovať ďalší heteroatóm, a ich izoméry a soli.
  2. 2. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde
    A je skupina =NR7,
    W je atóm kyslíka, atóm síry, dva atómy vodíka alebo skupina =NR8,
    Z je väzba,
    R1 je rozvetvená alebo nerozvetvená Ci-12-alkylová alebo iC2-i2-alkenylová skupina, tieto skupiny sú prípadne raz alebo niekoľkokrát substituované atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, Ci-6-alkyloxylovou skupinou, aralkyloxylovou skupinou, Ci-s-alkylovou skupinou a/alebo skupinou NR12R13; alebo C3-io_cykloalkylová alebo C3-io-cykloalkenylová skupina, tieto skupiny sú prípadne raz alebo niekoľkokrát substituované atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, Ci-6~alkyloxylovou skupinou, Ci-6-alkylovou skupinou a/alebo skupinou NR12R13; alebo arylová alebo heteroarylová skupina, tieto skupiny sú prípadne raz alebo niekoľkokrát substituované atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, Ci-s-alkyloxylovou skupinou, aralkyloxylovou skupinou, Ci-6-alkylovou skupinou a/alebo C>6-alkylovou skupinou, ktorá je raz alebo niekoľkokrát substituovaná atómom halogénu,
    X je Ci-5-alkylová skupina,
    R2 je C3-io-ali cyklická skupina, alicyklicky ketón alebo nearomatický heterocyklus, tieto skupiny sú nesubstituované alebo sú prípadne raz alebo niekoľkokrát substituované atómom hálogénu, Ci-5-alkylovou, Ci-6-alkoxylovou, Ci-6-acylovou, amínovou, Ci-6-karboxyalkylamínovou a/alebo hydroxylovou skupinou,
    D je atóm N alebo skupina C-R3, E je atóm N alebo skupina C-R4, F je atóm N alebo skupina C-R5 a G je atóm N alebo s kupina C-R6, pričom R3, R4, R5 a R6 sú atóm vodíka , atóm halogénu, alebo Ci-6-alkoxylo-
    vá, Ci-6-alkyiová alebo Ci-6-karboxyalkylová skupina, tieto skupiny sú nesubstituovaná alebo sú prípadne raz alebo niekoľkokrát substituované atómom halogénu,
    R7 je atóm vodíka alebo Ci-6-alkylová skupina,
    R8 a R9 sú atóm vodíka alebo Ci-6-alkylová skupina, a
    R12 a R13 sú atóm vodíka alebo Ci_5-alkylová skupina, alebo tvoria kruh, ktorý môže obsahovať ďalší heteroatóm, a ich izoméry a soli.
  3. 3. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nárokov 1 a 2, kde A je skupina =NR7,
    W je atóm kyslíka,
    Z je väzba,
    R1 je rozvetvená alebo nerozvetvená C1-12-al kýlová alebo
    C2-i2-alkenylová skupina, tieto skupiny sú prípadne raz alebo niekoľkokrát substituované atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, Ci-6-alkyloxylovou skupinou, aralkyloxylovou skupinou, Ci-g-alkylovou skupinou a/alebo skupinou NR12R13; alebo C3-io_cykloalkylová alebo C3-io_cykloalkenylová skupina, tieto skupiny sú prípadne raz alebo niekoľkokrát substituované atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, Ci-g-alkyloxylovou skupinou, Ci-6-alkylovou skupinou a/alebo skupinou NR R ; alebo arylová alebo heteroarylové skupina, tieto skupiny sú prípadne raz alebo niekoľkokrát substituované atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, Ci-S-alkyloxylovou skupinou, aralkyloxylovou skupinou, Ci-g-alkylovou skupinou a/alebo C;-6-al kylovou skupinou, ktorá je raz alebo niekoľkokrát substituovaná atómom halogénu,
    X je Ci-g-alkylová skupina,
    R2 je C3-io-alicyklická skupina, alicyklický ketón alebo nearomatický heterocyklus, tieto skupiny sú nesubstituovaná alebo sú prípadne raz alebo niekoľkokrát substituované atómom ha35 logénu, Ci_6-alkylovou, Ci-6~alkoxylovou, Ci-^-acylovou, amínovou, Ci-s-karboxyalkylamínovou a/alebo hydroxylovou skupinou,
    D je atóm N alebo s kupina C-R3, E je atóm N alebo skupina C-R4, F je atóm N alebo skupina C-R5 a G je atóm N alebo s kupina C-R6, pričom
    R3, R4, R5 a R6 sú atóm vodíka, atóm halogénu, alebo Ci-g-alkoxylová, Ci-6-alkylová skupina alebo Ci-g-karboxyalkylová skupina, tieto skupiny sú nesubstituované alebo sú raz alebo niekoľkokrát substituované atómom halogénu,
    R7 je atóm vodíka alebo Ci-6-alkylová skupina, .
    R9 je atóm vodíka alebo Ci_6-alkylová skupina, a
    R12 a R13 sú atóm vodíka alebo Ci-6-alkylová skupina, alebo tvoria kruh, ktorý môže obsahovať ďalší heteroatóm, a ióh izoméry a soli.
  4. 4. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 3, kde A je skupina =NR7,
    W je atóm kyslíka,
    Z je väzba,
    R1 je rozvetvená alebo nerozvetvená Ci-12-alkylová alebo
    I
    C2-i2~alkenylová skupina, tieto skupiny sú prípadne raz alebo niekoľkokrát substituované atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, Ci_6-alkyloxylovou skupinou, aralkyloxylovcu skupinou, Ci-g-alkylovou skupinou a/alebo skupinou NR12R; alebo C3-io-cykloalkylová alebo C3-io-cykloalkenylová skupina, tieto skupiny sú prípadne raz alebo niekoľkokrát substituované atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, Ci-g-alkyloxylovou skupinou, Ci_s-alkylovou skupinou a/alebo skupinou NR12R13; alebo arylová alebo heteroarylová skupina, tieto skupiny sú prípadne raz alebo niekoľkokrát substituované atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, Ci_6-alkyloxylovou skupinou, aralkyloxylovou skupinou, Ci-6-alkylovou skupinou a/alebo Ci-6-alkylovou skupinou, ktorá je raz alebo niekoľkokrát substituovaná atómom halogénu,
    X je Ci-6-alkylová skupina,
    R je C3-io-alicyklická skupina, alicyklický ketón alebo nearomatický heterocyklus, tieto skupiny sú nesubstituovaná alebo sú prípadne raz alebo niekoľkokrát substituované atómom halogénu, Ci-s-alkýlovou, Ci-6~alkoxylovou, Ci-6-acylovou, amínovou, Ci-6-karboxyalkylamínovou a/alebo hydroxylovou skupinou,
    D je skupina C-R3,
    E je skupina C-R4,
    F je skupina C-R5 a
    G je skupina C-R6, pričom
    R3, R4, R5 a R6 sú atóm vodíka, atóm halogénu, alebo Ci-6-alkoxylová, Ci-6-alkylová alebo Ci-6-karboxyalkylová skupina, tieto skupiny sú nesubstituovaná alebo sú raz alebo niekoľkokrát substituované atómom halogénu,
    R7 je atóm vodíka alebo Ci-6_alkylová skupina,
    R9 je atóm vodíka alebo Ci-6-alkylová skupina, a
    R12 a R13 sú atóm vodíka alebo Ci-g-alkylová skupina, alebc tvoria kruh, ktorý môže obsahovať ďalší heteroatóm, a ich izoméry a soli.
  5. 5. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 4, kde A je skupina =NR7,
    W je atóm kyslíka,
    Z je väzba,
    R1 je fenylová alebo izochinolinylová skupina, tieto skupiny sú prípadne raz alebo niekoľkokrát substituované atómom halogénu a/alebo trifluórmetylovou skupinou,
    X je Ci-6-alkylová skupina,
    R je cyklohexylová, piperidinylová alebo oxocyklohexyicvá skupina, tieto skupiny sú nesubstituované alebo sú prípadne raz alebo niekoľkokrát substituované atómom halogénu, C>;-alkylovou, Ci-g-alkoxykarbonylovou, Ci-6-alkyléndioxylovcu alebo fenylovou skupinou, a
    D je skupina C-R3, E je skupina C-R4, ľ je skupina C-R5 a G je skupina C-R°, pričom R3, r\ R5 a R6 sú atóm vodíka,
    R7 * a R9 sú atóm vodíka, a ich izoméry a soli.
  6. 6. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 5, na prípravu liečiva na terapiu nádorov, psoriázy, artritídy ako je reumatoidná artritída, hemangiómu, angiofibrómu, očných ochorení ako je diabetická retinopatia, neovaskulárny glaukč, ochorenia obličiek ako je glomerulonefritída, diabetická nefrcpatia, malígna nefroskleróza, trombické mikroangiopatické syndrómy, odmietanie transplantátu a glomerulopatia, fibrotických ochorení ako je cirhóza pečene, ochorení spôsobených proliferáciou mezangiálnych buniek, artériosklerózy, poškodenia nervového tkaniva, na zamedzenie tvorby ascitu a na potlačenie VEGE-podir.isnených edémov.
  7. 7. Liečivo, obsahujúce najmenej jednu zlúčeninu podľa nárekov 1 až 5.
  8. 8. Liečivo podľa nároku 7, na terapiu nádorov, psoriázy, artritídy ako je reumatoidná artritída, hemangiómu, angicfibrómu, očných ochorení ako je diabetická retinopatia, neovaskulárny glaukóm, ochorení obličiek ako je glomerulonefritída, diabetická nefropatia, malígna nefroskleróza, trombické mikroanciopatické , i syndrómy, odmietanie transplantátu a glomerulopatia, oibrotických ochorení ako je cirhóza pečene, ochorení spôsobených proliferáciou mezangiálnych buniek, artériosklerózy, poškodenia nervového tkaniva, na zamedzenie tvorby ascitu a na povláčenie VEGF-podmienených edémov.
  9. 9. Zlúčeniny podlá nárokov 1 až 5 s vhodnými formulačnými prísadami a nosičmi.
  10. 10. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I pódia nárokov 1 až 5 ako inhibítorov tyrozínkinázy KDR a FLT.
  11. 11. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 5 vo forme farmaceutického preparátu na enterálnu, parenterálnu a orálnu aplikáciu.
  12. 12. Medziprodukty 4,4-(etyléndioxy)cyklohexánkarbaldehyd, tetrahydropyranyl-4-karbaldehyd, W-BOC-4-formylpiperidín, N-benzylpiperidín-4-karbaldehyd, metylester kyseliny 2-((4,4-acyléndioxy)cyklohexylmetylamino)benzoovej, metylester kyseliny S-fluór-2-(tetrahydropyran-4-yl)metylaminobenzoovej, metylester kyseliny 2-(tetrahydropyran-4-yl)metylaminobenzoovej, metylesoer kyseliny 2-(l-benzylpiperidin-4-yl)metylaminobenzoovej, etylester kyseliny N-benzylpiperidín-4-karboxylovej, etylester kyseliny 2-cyklohexylmetylaminonikotínovej a anhydrid kyseliny ?.-cyklohexylmetylizatínovej, na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I.
  13. 13. Zlúčeniny podľa nároku 12 na prípravu liečiva na terapiu nádorov, psoriázy, artritídy ako je reumatoidná artritída, heman39 giómu, angiofibrómu, očných ochorení ako je diabetická retinopatia, neovaskulárny glaukóm, ochorení obličiek ako je glomerulonefritída, diabetická nefropatia, malígna nefroskleróza, trpmbické mikroangiopatické syndrómy, odmietanie transplantátu a glomerulopatia, fibrotických ochorení ako je cirhóza pečene, ochorení spôsobených proliferáciou mezangiálnych buniek, artériosklerózy, poškodenie nervového tkaniva, na zamedzenie tvorby ascitu a na potlačenie VEGF-podmienených edémov.
SK1586-2002A 2000-05-09 2001-05-07 Antranilamidy a ich použitie, liečivo obsahujúce tieto zlúčeniny a medziprodukty na prípravu týchto zlúčenín SK15862002A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10023484A DE10023484A1 (de) 2000-05-09 2000-05-09 Anthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP2001/005168 WO2001085671A2 (de) 2000-05-09 2001-05-07 Anthranylamide und deren verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK15862002A3 true SK15862002A3 (sk) 2003-06-03

Family

ID=7641921

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1586-2002A SK15862002A3 (sk) 2000-05-09 2001-05-07 Antranilamidy a ich použitie, liečivo obsahujúce tieto zlúčeniny a medziprodukty na prípravu týchto zlúčenín

Country Status (26)

Country Link
US (2) US7012081B2 (sk)
EP (1) EP1280762A2 (sk)
JP (1) JP2003533450A (sk)
KR (1) KR20020094023A (sk)
CN (1) CN1309704C (sk)
AU (1) AU784990B2 (sk)
BG (1) BG107260A (sk)
BR (1) BR0110486A (sk)
CA (1) CA2407817A1 (sk)
CZ (1) CZ20023678A3 (sk)
DE (1) DE10023484A1 (sk)
EE (1) EE200200626A (sk)
HK (1) HK1056716A1 (sk)
HR (1) HRP20020976A2 (sk)
HU (1) HUP0302126A3 (sk)
IL (1) IL152705A0 (sk)
MX (1) MXPA02010914A (sk)
NO (1) NO20025357D0 (sk)
NZ (1) NZ521701A (sk)
PL (1) PL358017A1 (sk)
RU (1) RU2263664C2 (sk)
SK (1) SK15862002A3 (sk)
UA (1) UA77396C2 (sk)
WO (1) WO2001085671A2 (sk)
YU (1) YU82802A (sk)
ZA (1) ZA200209905B (sk)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10023484A1 (de) * 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Anthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023486C1 (de) * 2000-05-09 2002-03-14 Schering Ag Ortho substituierte Anthranilsäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US20030134836A1 (en) 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
ES2261693T3 (es) * 2001-05-08 2006-11-16 Schering Aktiengesellschaft Derivados de cianoantranilamida y su empleo como medicamentos.
JP2004528378A (ja) * 2001-05-08 2004-09-16 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト Ｎ−オキシドアントラニルアミド誘導体と医薬製剤としての利用
WO2003075929A1 (en) * 2002-03-13 2003-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of histone deacetylase
US7307088B2 (en) * 2002-07-09 2007-12-11 Amgen Inc. Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
US7615565B2 (en) * 2002-07-31 2009-11-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines
DK1535918T3 (da) 2002-08-29 2011-01-10 Nissan Chemical Ind Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af aminobenzopyranforbindelse
US7202260B2 (en) * 2003-06-13 2007-04-10 Schering Ag VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridones
UA89035C2 (ru) 2003-12-03 2009-12-25 Лео Фарма А/С Эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение
TW200529812A (en) * 2003-12-26 2005-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Benzamide derivatives
DE102004011720B4 (de) * 2004-03-10 2008-04-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Radiohalogenierte Benzamidderivate und deren Verwendung in der Tumordiagnostik und Tumortherapie
US7427390B2 (en) * 2004-03-10 2008-09-23 Schering Ag Radiohalogenated benzamide derivatives and their use in tumor diagnosis and tumor therapy
US7507748B2 (en) 2004-07-22 2009-03-24 Amgen Inc. Substituted aryl-amine derivatives and methods of use
EP1655295A1 (en) * 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
US7906533B2 (en) * 2004-11-03 2011-03-15 Bayer Schering Pharma Ag Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
EP1657241A1 (en) * 2004-11-03 2006-05-17 Schering Aktiengesellschaft Novel anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
CA2605214C (en) 2004-12-31 2016-07-12 Reddy Us Therapeutics, Inc. Benzylamine derivatives as cetp inhibitors
US8247556B2 (en) * 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
KR20080071562A (ko) 2005-11-30 2008-08-04 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 ２-아미노벤즈아미드 유도체
WO2009124037A1 (en) * 2008-03-31 2009-10-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparing sunitinib and salts thereof
DK2346827T3 (da) 2008-08-27 2014-02-03 Leo Pharma As Pyridinderivater som VEGFR-2 receptor og proteintyrosinkinasehæmmere
EP2744803A2 (en) 2011-08-18 2014-06-25 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted heterocyclic amine compounds as cholestryl ester-transfer protein (cetp) inhibitors
JP6140168B2 (ja) 2011-09-27 2017-05-31 ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド アテローム性動脈硬化症の処置のために有用なコレステリルエステル転送タンパク質（ｃｅｔｐ）インヒビターとしての５−ベンジルアミノメチル−６−アミノピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン誘導体

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3226394A (en) * 1964-06-16 1965-12-28 Shulton Inc Pyridylethylated anthranilamides and derivatives thereof
US4568687A (en) * 1983-02-28 1986-02-04 American Cyanamid Company N-[2-4-(1H-Imidazol-1-yl)alkyl]-arylamides and pharmaceutical compositions
AU694465B2 (en) * 1993-12-27 1998-07-23 Eisai Co. Ltd. Anthranilic acid derivative
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
GB9824579D0 (en) * 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
UA71587C2 (uk) * 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів
US6635657B1 (en) * 1998-12-23 2003-10-21 Eli Lilly And Company Aromatic amides
DE10023485A1 (de) * 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Anthranylalkyl- und -cycloalkylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023484A1 (de) * 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Anthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023486C1 (de) * 2000-05-09 2002-03-14 Schering Ag Ortho substituierte Anthranilsäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
IL156315A0 (en) * 2000-12-07 2004-01-04 Cv Therapeutics Inc Abca-1 elevating compounds
US6878714B2 (en) * 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US20020147198A1 (en) * 2001-01-12 2002-10-10 Guoqing Chen Substituted arylamine derivatives and methods of use
US20030134836A1 (en) * 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
US20040254185A1 (en) * 2001-05-08 2004-12-16 Alexander Ernst Selective anthranilamide pyridine amides as inhibitors of vegfr-2 and vegfr-3
ES2261693T3 (es) * 2001-05-08 2006-11-16 Schering Aktiengesellschaft Derivados de cianoantranilamida y su empleo como medicamentos.
US20040039019A1 (en) * 2002-06-19 2004-02-26 Schering Ag Selected anthranilaminde pyridinamides and their use as pharmaceutical agents
US7307088B2 (en) * 2002-07-09 2007-12-11 Amgen Inc. Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
US7615565B2 (en) * 2002-07-31 2009-11-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines
US7148357B2 (en) * 2002-07-31 2006-12-12 Schering Ag VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines
US7517894B2 (en) * 2002-07-31 2009-04-14 Bayer Schering Pharma Ag VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines
US7202260B2 (en) * 2003-06-13 2007-04-10 Schering Ag VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridones
EP1655295A1 (en) * 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
US7906533B2 (en) * 2004-11-03 2011-03-15 Bayer Schering Pharma Ag Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
EP1657241A1 (en) * 2004-11-03 2006-05-17 Schering Aktiengesellschaft Novel anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US20050261343A1 (en) 2005-11-24
HRP20020976A2 (en) 2005-02-28
CN1429200A (zh) 2003-07-09
NZ521701A (en) 2005-10-28
WO2001085671A3 (de) 2002-04-11
NO20025357L (no) 2002-11-08
MXPA02010914A (es) 2003-07-14
HK1056716A1 (en) 2004-02-27
DE10023484A1 (de) 2001-11-22
AU784990B2 (en) 2006-08-17
HUP0302126A3 (en) 2009-03-30
ZA200209905B (en) 2004-03-05
BG107260A (bg) 2003-06-30
CA2407817A1 (en) 2002-10-30
PL358017A1 (en) 2004-08-09
NO20025357D0 (no) 2002-11-08
KR20020094023A (ko) 2002-12-16
BR0110486A (pt) 2003-04-01
JP2003533450A (ja) 2003-11-11
CZ20023678A3 (cs) 2003-02-12
US20040029880A1 (en) 2004-02-12
EE200200626A (et) 2004-04-15
EP1280762A2 (de) 2003-02-05
CN1309704C (zh) 2007-04-11
UA77396C2 (en) 2006-12-15
RU2263664C2 (ru) 2005-11-10
YU82802A (sh) 2006-05-25
WO2001085671A2 (de) 2001-11-15
IL152705A0 (en) 2003-06-24
HUP0302126A2 (hu) 2003-10-28
US7012081B2 (en) 2006-03-14
AU6391501A (en) 2001-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK15862002A3 (sk) Antranilamidy a ich použitie, liečivo obsahujúce tieto zlúčeniny a medziprodukty na prípravu týchto zlúčenín
JP4988584B2 (ja) Ｖｅｇｆ受容体キナーゼインヒビターとしてのアントラニルアミドピリジンウレア
US20110071165A1 (en) Aza- and polyazanthranyl amides and their use as medicaments
SK15222002A3 (sk) Substituované benzamidy a ich použitie
CZ9902436A3 (cs) Chinoliny a chinazoliny, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, jejich použití a farmaceutické prostředky na jejich bázi
WO2006048248A2 (en) Novel anthranilamide pyridinureas as vegf receptor kinase imhibitors
JP5069119B2 (ja) 血管内皮成長因子（ｖｅｇｆ）受容体キナーゼインヒビターとしてのニコチンアミドピリジンウレア
JP4343681B2 (ja) シアノアントラニルアミド誘導体およびそれらの薬剤としての使用
DE10125295A1 (de) Cyanoanthranylamid-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel (II)
DE10123587A1 (de) Cyanoanthranylamid-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10123573A1 (de) N-Oxidanthranylamid-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
MX2007005338A (en) Novel anthranilamide pyridinureas as vegf receptor kinase imhibitors
DE10125293A1 (de) N-Oxidanthranylamid-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel (II)

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application