BG107260A - Антраниламиди и използването им като лекарствени средства - Google Patents

Антраниламиди и използването им като лекарствени средства Download PDF

Info

Publication number
BG107260A
BG107260A BG107260A BG10726002A BG107260A BG 107260 A BG107260 A BG 107260A BG 107260 A BG107260 A BG 107260A BG 10726002 A BG10726002 A BG 10726002A BG 107260 A BG107260 A BG 107260A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
halogen
substituted
hydrogen
polysubstituted
Prior art date
Application number
BG107260A
Other languages
English (en)
Inventor
Martin Krueger
Andreas Huth
Orlin Petrov
Dieter Seidelmann
Karl - Heinz THIERAUCH
Martin Haberey
Andreas Menrad
Alexander Ernst
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Publication of BG107260A publication Critical patent/BG107260A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/24—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D265/26—Two oxygen atoms, e.g. isatoic anhydride
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/06—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до заместени антраниламиди и използването им като лекарствени средства за лечение на заболявания, които се предизвикват от персистентна ангиогенеза, както и до междинни съединения за получаване на антраниламидите.

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до заместени антраниламиди и използването им като лекарствени средства за лечение на заболявания, които се предизвикват от персистентна ангиогенеза както и до тяхни междинни съединения за получаване на антраниламидите.
Предшестващо състояние на техниката
Персистентната ангиогенеза може да е причина за различни заболявания като псориаза, артрит като ревматоиден артрит, хемангиома, ангиофриброма, очни заболявания като диабетична ретинопатия, неоваскуларен глауком, бъбречни заболявания като гломерулонефрит, диабетична нефропатия, злокачествена нефросклероза, тромбичен микроангиопатичен синдром, отхвърляне на трансплантат и гломерулопатия, фибротични заболявания като чернодробна цироза, мезангиалнокпетъчни пролиферативни болести и атеросклероза или да води до влошаване на тези заболявания.
Директно или недиректно инхибиране на VEGF - рецептора (VEGF = васкуларен ендотелиален растежен фактор) може да се използва за лечението на подобни заболявания и на други VEGF-индуцирана патологична ангиогенеза и васкуларни пермеабилни условия като туморно васкуларизиране. Известно е например, че чрез разтворими рецептори и антитела срещу VEGF може да се възпрепятства растежа на тумори.
Персистентната ангиогенеза се индуцира чрез фактора VEGF през неговия рецептор. За да развие VEGF това действие е необходимо VEGF да се свърже към рецептора и да се предизвика тирозинфосфорилиране.
Техническа същност на изобретението
Сега бе намерено, че съединения с формула I
в която:
А означава групата = NR7;
W означава кислород, сяра, два водородни атома или групата = NR8;
Z означава връзка, групата =NR10 или =Ν-, разклонен или неразкпонен СЪ12 алкил или групата
F 1а F 1с F le
F 1Ь m F Id η F If _ 0
в която т, η и о означават 0 - 3;
Ra, Rb> Rc> Rd> Re> Rf независимо един от друг означават водород, флуор, СЬ4 алкил или групата =NR11 и/или Ra и/или Rb с Rc и/или Rd или Rc с Re и/или Rf могат да образуват връзка или до два остатъка Ra до Rf могат да образуват мост съдържащ до 3 С-атома, който да свързва към R1 или R7,
R1 означава евентуално еднократно или многократно с халоген, хидрокси, СЪ6 алкокси, аралкилокси, СЬ6 алкил и/или NR12R13 заместен разклонен или неразклонен 0μΐ2 алкил или С2_12 алкенил; или евентуално еднократно или многократно с халоген, хидрокси, Ον6 алкилокси, C^g алкил и/или NR12R13 заместен Сз_10 циклоалкил или С3_10 циклоалкенил; или евентуално еднократно или многократно с халоген, хидрокси, СГ6 алкокси, аралкилокси, Cf.6 алкил и/или еднократно или многократно с халоген заместен C^g алкил, заместен арил или хетероарил,
X означава Ομ6 алкил,
R2 означава незаместен или евентуално еднократно или многократно с халоген, CV6 алкил, СЬ6 алкокси, C^g ацил, амино, СЬ6 карбоксиалкиламино и/или хидрокси заместени С3.10 алицикпи, алицикпични кетони или неароматни хетероцикли и
D означава N или C-R3,
Е означава N или C-R4,
F означава N или С-R5 и
G означава N или С-R6, при което
R3, R4, R5 и R6 означават водород, халоген или незаместен или евентуално еднократно или многократно заместен с халоген Ον6 алкокси, Cf-g алкил, Сг6 карбоксиалкил;
R7 означава водород или Ομ6 алкил или с Ra до Rf от Z или да образуват мост към R1 съдържащ до 3 С-атома,
R8, R9, R10 и R11 означават водород или алкил,
R12 и R13 означават водород, Сц6 алкил или образуват пръстен, който може да съдържа допълнителен хетероатом, както и тяхните изомери и соли спират тирозинфосфорилирането, респективно персистентната ангиогенеза и с това възпрепятстват растежа и разпространението на тумори.
В случай че R7 образува мост към R1, се получават хетероцикли, към които R1 е кондензационно присъединен. Като примери трябва да се споменат:
Ако Ra, Rb, Rc, Rd, Re, R{ независимо един от друг означават водород или См алкил, то тогава Z образува алкилова верига.
Ако Ra и/или Rb с Rc и/или Rd или Rc и/или Rd с Re и/или Rf образуват връзка, то тогава Z представлява алкенилова или алкинилова верига.
Ако Ra - Rf образуват със себе си мост, то тогава Z представлява циклоалкилова или циклоалкенилова група.
Ако до два от остатъците Ra - Rf образуват мост с до 3 въглеродни с атоми към R1, то тогава Z заедно хетарилкондензиран (Аг) циклоалкил.
Като примери се имат предвид:
R1 представлява бензо- или
Ако един от остатъците Ra - Rf сключва мост към R7, то тогава се образува хетероцикъл с азотен атом, който може да е разделен с група от R1. Като примери се имат предвид:
R
R
Под алкил трябва всеки път да се подразбира с права или разклонена верига алкилов остатък, като например метил, етил, пропил, изопропил, бутил, изобугил, втор.-бутил, пентил, изопентил или хексил, хептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил.
Под циклоалкил трябва да се имат предвид моноциклични алкилови пръстени като циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил или циклохептил, циклооктил, циклононил или циклодецил, както и бициклени пръстени или трициклени пръстени като например адамантил.
Под алициклични кетони се имат предвид моноциклични кетони като цикпопропанон, циклобутанон, циклопентанон, цикпохексанон, циклохептанон, както и тяхните оксими, при което мястото на свързване не е определено.
Под циклоалкенил трябва да се разбира циклобутенил, цикпопентенил, циклохексенил, цикпохептенил, циклооктенил, цикпононенил или циклодеценил, при което мястото на свързване може да е както към двойната, така и на единичната връзка.
Алицикпичният алкил, алкениловите съединения както и кетоните могат да са еднократно или многократно заместени с халоген, хидрокси, Смалкилокси или СЬ4алкил.
Под халоген се разбира флуор, хлор, бром или йод.
Алкениловите заместители могат да бъдат правоверижни или с разклонена верига и съдържат 2 - 6, с предпочитание 2 - 4 С-атоми. Примерно трябва да се имат предвид следните: винил, пропен-1-ил, пропен-2-ил, бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, буг-2-ен-1-ил, буг-2-ен-2-ил, 2 метил-проп-2-ен-1-ил, 2-метил-проп-1-ен-1-ил, бут-1-ен-З-ил, буг-З-ен-1ил, алил.
Ариловият остатък има 5-12 въглеродни атоми като например нафтил, бифенил и по-специално фенил.
Хетероариловият остатък може да бъде бензокондензиран. Като примери се имат предвид следните: тиофен, фуран, тиазол, имидазол, пиразол и бензопроизводни като 6-членни пръстенни хетероароматни съединения пиридин, пиримидин, триазин, хинолин, изохинолин и бензопроизводни.
Ариловият и хетероариловият остатък могат да бъдат 1-, 2- или 3кратно еднакво или различно заместени с хидрокси, халоген, CV4 алкилокси, с Сфдалкил, еднократно или многократно с халоген заместен Сфдалкил.
Под неароматни хетероцикли се подразбират 4 - 8 членни хетероцикли, които съдържат един или повече хетероатоми като азот, кислород или сяра. Като 4-членни пръстени са примерно: оксетан, азетидин. 5-членни пръстени са примерно: тетрахидрофуран, тетрахидротиофен, пиролин, пиролидин, оксазолидин, имидазолидин. 6членни пръстени са примерно тетрахидропиран, дихидропиран, тетрахидротиопиран, пиперидин, дихидропиридин, хексахидропиримидин. Като 7-членни пръстени се имат предвид хексахидрооксепин, хексахидроазепин, хексахидродиазепин, хексахидротиепин.
Неароматните хетероцикли могат да бъдат еднократно или многократно заместени с хидрокси, оксо, халоген, Сфдалкилокси, с СЬ4 алкил, еднократно или многократно с халоген заместен Сфдалкил.
Ако присъства киселинна група, като физиологично поносими соли са подходящи солите с органични или неорганични бази като например добре разтворимите алкални и алкалоземни соли, както и N-метилглюкамин, диметил-глюкамин, етил-глюкамин, лизин, 1,6-хексадиамин, етаноламин, глюкозамин, саркозин, серинол, трис-хидрокси-метиламино-метан, аминопропандиол, Sovak-база, 1-амино-2,3,4-бугантриол.
Ако присъства алкална функция са подходящи физиологично поносимите соли на органични и неорганични киселини като солна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, лимонена киселина, винена киселина, фумарова киселина и други.
Предпочитани съединения са тези с обща формула I, в която:
А означава групата = NR7;
W означава кислород, сяра, два водородни атома или групата
С =NR8;
Z означава една връзка,
R1 означава евентуално еднократно или многократно с халоген, хидрокси, CV6 алкокси, аралкилокси, СЬ6 алкил и/или NR12R13 заместен разклонен или неразклонен CV12 алкил или С2_12 алкенил; или евентуално еднократно или многократно с халоген, хидрокси, алкилокси, СЬ6 алкил и/или NR12R13 заместен С3.10 циклоалкил или С3.10 циклоалкенил; или евентуално еднократно или многократно с халоген, хидрокси, алкокси, аралкилокси, СЬ6 алкил и/или еднократно или многократно с халоген заместен Ον6 алкил, заместен арил или хетероарил,
С* X означава CV6 алкил,
R2 означава незаместен или евентуално еднократно или многократно с халоген, CV6 алкил, CV6 алкокси, CV6 ацил, амино, Ον6 карбоксиалкиламино и/или с хидрокси заместени С3_10 алицикли, алициклични кетони или неароматни хетероцикли и
D означава N или C-R3,
Е означава N или C-R4,
F означава N или С-R5 и
G означава N или С-R6, при което • · · · · · ···· · • · · · Q · · ··· ·· ·· 7 ··· ♦ ·· ·· ···· n A c Z?
R , R , R и R означават водород, халоген или незаместен или евентуално еднократно или многократно заместен с халоген 0μ6 алкокси, алкил, 0ν6 карбоксиалкил;
R7 означава водород или 0ν6 алкил,
R8 и R9 означават водород или Cv6 алкил и
R12 и R13 означават водород, алкил или образуват пръстен, който може да съдържа допълнителен хетероатом, както и тяхните изомери и соли.
От особен интерес са съединения са тези с обща формула I, в Г която:
А означава групата = N R7;
W означава кислород,
Z означава една връзка,
R1 означава евентуално еднократно или многократно с халоген, хидрокси, С^е алкокси, аралкилокси, 0ν6 алкил и/или NR12R13 заместен разклонен или неразклонен СН2 алкил или С2.12 алкенил; или евентуално еднократно или многократно с халоген, хидрокси, СГ6 алкилокси, Сг6 алкил и/или NR12R13 заместен С3.10 циклоалкил или С3.10 циклоалкенил; или евентуално еднократно или многократно с халоген, хидрокси,
Q алкокси, аралкилокси, 0ν6 алкил и/или еднократно или многократно с халоген заместен алкил, заместен арил или хетероарил,
X означава CV6 алкил,
R2 означава незаместен или евентуално еднократно или многократно с халоген, Cv6 алкил, CV6 алкокси, ацил, амино, 0ν6 карбоксиалкиламино и/или с хидрокси заместени С3.10 алицикли, алициклични кетони или неароматни хетероцикли и
D означава N или C-R3,
Е означава N или C-R4,
F означава N или С-R5 и
G означава N или С-R6, при което
R3, R4, R5 и R6 означават водород, халоген или незаместен или евентуално еднократно или многократно заместен с халоген СЬ6 алкокси, СЬ6 алкил, 0ν6 карбоксиалкил;
R7 означава водород или СЬ6 алкил
R9 означават водород или СЬ6 алкил и
R12 и R13 означават водород, CV6 алкил или образуват пръстен, който може да съдържа допълнителен хетероатом, както и тяхните изомери и соли.
Също така от особен интерес са съединенията с обща формула I, в която:
А означава групата = NR7;
W означава кислород,
Z означава една връзка,
R1 означава евентуално еднократно или многократно с халоген, хидрокси, CV6 алкокси, аралкилокси, С^е алкил и/или NR12R13 заместен разклонен или неразклонен СМ2 алкил или С2.12 алкенил; или евентуално еднократно или многократно с халоген, хидрокси, СЬ6 алкилокси, алкил и/или NR12R13 заместен С3.10 циклоалкил или С3.10 циклоалкенил; или евентуално еднократно или многократно с халоген, хидрокси, Ον6 алкокси, аралкилокси, CV6 алкил и/или еднократно или многократно с халоген заместен Cv6 алкил, заместен арил или хетероарил,
X означава алкил,
R2 означава незаместен или евентуално еднократно или многократно с халоген, Ομ6 алкил, алкокси, Ομθ ацил, амино, С^е карбоксиалкиламино и/или с хидрокси заместени С3_10 алицикпи, алициклични кетони или неароматни хетероцикпи и
D означава C-R3,
Е означава C-R4,
F означава С-R5 и
G означава С-R6, при което • ·
R3, R4, R5 и R6 означават водород, халоген или незаместен или евентуално еднократно или многократно заместен с халоген С^е алкокси, СЦ-е алкил, СЬ6 карбоксиалкил;
R7 означава водород или 0μ6 алкил
R9 означава водород или Ον6 алкил и
R12 и R13 означават водород, CV6 алкил или образуват пръстен, който може да съдържа допълнителен хетероатом, както и тяхните изомери и соли.
От особен интерес са съединенията с обща формула I, в която:
А означава групата =NR7;
W означава кислород,
Z означава една връзка,
R1 означава евентуално еднократно или многократно с халоген, и/или трифлуорометил заместен фенил или изохинолинил,
X означава Cv6 алкил,
R2 означава незаместен или евентуално еднократно или
многократно с халоген, 0μ6 алкил , СЬ6 алкоксикарбонил, С1-6
алкилендиокси или фенил заместени циклохексил, пиперидинил или
оксоциклохексил и
D означава C-R3,
Е означава C-R4,
F означава С-R5 и
G означава С-R6, при което
R3, R4, R5 и R6 означават водород,
R7 и R9 означават водород, както и тяхните изомери и соли.
Съединенията от изобретението възпрепятстват фосфорилирането, т.е. определени тирозинкинази могат селективно да се инхибират, при което може да се спре персистентната ангиогенеза. С това може да се възпре примерно растежа и разпространението на тумори.
• · • ·
Съединенията от изобретението c обща формула I обхващат и възможните тавтомерни форми, както и тяхните Е- или Z-изомери или, ако има наличен хирален център, също така и рацематите и енантиомерите.
Съединенията с формула I, както и тяхните физиологично поносими соли са въз основа на инхибиторската им активност по отношение на фосфорилирането на VEGF-рецептора приложими като лекарствени средства.
Въз основа на профила им на активност съединенията от изобретението са подходящи за лечение на заболявания, които се предизвикват или активират от персистентна ангиогенеза.
Тъй като съединенията с формула I се идентифицират като инхибитори на тирозинкиназа KDR и FLT, те са особено подходящи за лечение на такива болести, които се предизвикват или активират от предизвикана от VEGF-рецептора персистентна ангиогенеза или от повишаване на съдовата проницаемост.
Предмет на настоящето изобретение е също така и използването на съединенията от изобретението като инхибитори на тирозинкиназа KDR и FLT.
С това предмет на изобретението е също така приложението на съединенията за направата на лекарствени средства за лечение на тумори.
Съединенията от изобретението могат да се използват самостоятелно или във препаративни форми като лекарствени средства за лечение на псориаза, артрит, като ревматоиден артрит, хемангиома, ангиофриброма, очни заболявания като диабетична ретинопатия, неоваскуларен глауком, бъбречни заболявания като гломерулонефрит, диабетична нефропатия, злокачествена нефросклероза, тромбичен микроангиопатичен синдром, отхвърляне на трансплантат и гломерулопатия, фибротични заболявания като чернодробна цироза, • ·
мензангиални клетъчнопролиферативни заболявания, атеросклероза и увреждания на нервната тъкан.
При лечението на увреждания на нервната тъкан със съединенията от изобретението може да се възпрепятства бързото образуване на белег на местата на увреждане, т.е. възпрепятства се настъпването на образуването на белег, преди аксоните да поемат отново връзка един с друг. С това се улеснява реконструкцията на нервните връзки.
Освен това със съединенията от изобретението може да се w потисне образуването на асцити при пациенти. Също така могат да се потиснат свързани с VEGF подутини.
Такива лекарствени средства, тяхното формулиране и използване са също така предмет на настоящето изобретение.
Изобретението се отнася също така и до използването на съединенията с обща формула I, за получаването на лекарствени средства за лечението на тумори, псориаза, артрит като ревматоиден артрит, хемангиома, ангиофриброма, очни заболявания като диабетична ретинопатия, неоваскуларен глауком, бъбречни заболявания като гломерулонефрит, диабетична нефропатия, злокачествена нефросклероза, тромбичен микроангиопатичен синдром, отхвърляне на трансплантат и гломерулопатия, фибротични заболявания като чернодробна цироза, мензангиални клетъчнопролиферативни заболявания, атеросклероза и увреждания на нервната тъкан.
Със съединенията от изобретението може да се потисне образуването на асцити при пациенти. Също така могат да се потиснат свързани с VEGF подутини.
За използването на съединенията с формула I като лекарства, те се формулират като лекарствени средства, които заедно с активното вещество съдържат още подходящи за ентерално и парентерално приложение подходящи фармацевтични органични или неорганични
инертни носители като например вода, желатин, арабска гума, млечна захар, нишесте, магнезиев стеарат, талк, растителни масла, полиалкиленгликоли и т.н. фармацевтичните препарати могат да бъдат в твърда форма като примерно таблетки, дражета, супозитории, капсули или да са под формата на течности като например разтвори, суспензии или емулсии. Освен това те могат да съдържат евентуално и спомагателни вещества като консерванти, стабилизатори, умокрящи средства или емулгатори, соли за промяна на осмотичното налягани или буфери.
За парентерално приложение са особено подходящи инжекционни разтвори или суспензии, по-специално водни разтвори на активните съединения в полихидроксиетоксилирано рициново масло.
Като носещи системи могат да се използват също така повърхностноактивни спомагателни вещества като соли на жлъчната киселина или животински или растителни фосфолипиди, но също така и смеси от тях и липозоми или части от тях.
За орално приложение са особено подходящи таблетки, дражета или капсули с талк и/или въглеводородни носители или свързващи вещества като например лактоза, царевично или картофено нишесте. Приложението може да стане и в течна форма като например като сок, към който е прибавено евентуално подсладител или при нужда едно или повече вкусови вещества.
Дозирането на активните вещества може да се определи въз основа на начина на приложение, възрастта и теглото на пациента, вида и тежестта на подлежащото на лечение заболяване и други подобни фактори. Дневната доза възлиза на 0.5 - 1000 мг, предимно 50 - 200 мг, при което тя може да се приложи наведнаж или на няколко отделни единични дози на 2 или повече пъти в деня.
Гореописаните формулировки и форми на приложение са също така предмет на настоящето изобретение.
За получаването на съединенията от изобретението се използват сами по себе си известни методи. Примерно съединения с формула I могат да се получат от
а) съединение с формула II
в която D до G имат посочените по-горе значения и А означава to 1 о
OR , в която R означава водород, См алкил или См ацил, се алкилира първоначално с амин и след това СОА се превръща в амид, или NH2 се превръща в халоген, А се превръща в амид и се въвежда халоген в съответния амин като евентуално се отцепва защитната група, аминът се ацилира или кетона се редуцира, превръща се в оксим или чрез увеличаване на пръстена се превръща в амид или лактон.
или
Ь) съединение с формула III
в която D до G имат посочените по-горе значения и А означава халоген или OR13, в която R13 означава водород, нисш алкил или ацил, СОА се превръща в амид, нитрогрупата се редуцира до амин и след това се алкилира.
или
с) съединение с формула IV • · • · ·· • · · · · • · · · • · · · · * · · · 1 z •· ·· ·
в която D до G имат посочените по-горе значения и К означава хидрокси група или халоген, А означава халоген или OR13, в която R13 означава водород, нисш алкил или ацил, К се превръща в амин,СОА се превръща в амид, когато К означава хидрокси група се превръща в халоген и след това се работи по гореописания начин;
или
d) съединение с формула V първо се алкилира и след това анхидрида се превръща в амид.
Последователността на отделните етапи може във всички случаи да се замени.
Образуването на амид става по познати от литературата методи.
За образуването на амид може да се излезе от съответен естер. Естерът може да взаимодейства съгласно J. Org. Chem., 1995, 8414 с алуминиев триметил и съответния амин, в разтворители като толуен при температури от 0° С да тази на кипене на разтворителя. Ако молекулата съдържа две естерни групи, и двете се превръщат в един и същ амид.
При използването на нитрили вместо естер, се получават при аналогични условия амидини.
За образуването на амид могат да се използват и всички познати от пептидната химия методи. Примерно съответната киселина може да взаимодейства с амина в апротонни полярни разтворители като •••*17* · * · · ·* • * ·· ··· ··· «· «»·* например диметилформамид, през нейните киселинни производни, например получаващи се с хидроксибензотриазол и карбодиимид като например диизопропилкарбодиимид или също така с предварително образуван реактив като например HATU (Chem. Comm. 1994, 201) или BTU, при температури между 0° С да тази на кипене на разтворителя. За образуването на амид може да се използва метода през смесения киселинен анхидрид, киселинния хлорид, имидазолид или азида. При превръщания на киселинния хлорид като разтворител се предпочита диметилацетамид, при температура от стайна до тази на кипене на разтворителя, предимно при 80 - 100° С.
Ако трябва да се въведат различни амидни групи в молекулата, трябва примерно втората естерна група да се въведе в молекулата след създаването на първата амидна група и след това да се амидира или да се използва съединение, в молекулата на което има една естерна група и друга група, която да е киселинна и двете групи се амидират последователно по различни методи.
Тиоамиди могат да се получат от антраниламидите чрез превръщане с дифосфадитиани съгласно Bull. Soc. Chim. Belg. 87, 229. 1978 или чрез превръщане с фосфорпентасулфид в разтворители като пиридин или съвсем без разтворител при температура от 0 до 200° С.
Редукцията на нитрогрупата се провежда в полярни разтворители, при стайна температура или при повишена температура. Като катализатори за редукцията са подходящи метали като Реней-никел или катализатори от благородни метали като паладий или платина или също паладиев хидроксид, евентуално върху носители. Вместо водород могат да се използват по познат начин също примерно амониев формиат, цикпохексен или хидразин. Редукционни средства като калаен-Н-хлорид или титанов-(Ш)-хлорид могат също да се използват както и комплексни метални хидриди, евентуално в присъствие на соли на тежки метали. Като редукционно средство може да се използва също и желязо. Тогава • ·· 4 · · · * · · t » • · · · · ··· · ····· · · · ·· r · · · 1 Q ♦ · ♦ ♦· ·· ·· iO»*· ♦·· ·* ···· реакцията се провежда в присъствието на киселина като например оцетна киселина или амониев хлорид, евентуално с прибавка на разтворител като например вода, метанол, желязо/амоняк и т.н. При удължено реакционно време при този вариант може да настъпи ацилиране на аминогрупата.
Ако се желае алкилиране на аминогрупата, то тогава може амина да се подложи на редуктивно алкилиране с алдехиди или кетони, при което реакцията се провежда в присъствието на редукционно средство като например натриев цианоборохидрид в подходящ инертен разтворител като например етанол при температури от 0° С до тази на кипене на разтворителя. Ако се излиза от първична аминогрупа, то тогава може евентуално да стане превръщане последователно с две различни карбонилни съединения, при което се получават смесени производни [литература например Verardo et al., Synthesis (1993), 121; Synthesis (1991), 447;; Kawaguchi, Synthesis (1985), 701; Micovic et al., Synthesis (1991), 1043]. Може да представлява предимство първоначално да се образува шифовата база чрез превръщане на алдехида с амина в разтворители като етанол или метанол, евентуално с прибавяне на спомагателни вещества като ледена оцетна киселина и едва след това да се прибави редукционно средство като например натриев цианоборохидрид.
Алкилиране може да се постигне и по варианта на Mitsonubo като превръщането се осъществи с алкохол в присъствието на примерно трифенилфосфин и естер на азодикарбонова киселина. Алкилпрането на аминогрупата може обаче да се постигне и чрез алкилиращи средства като халогениди, тозилати, мезилати или трифлати. Като разтворители са подходящи примерно полярни разтворители като етанол, тетрахидрофуран, ацетонитрил или диметилформамид. Може да представлява предимство прибавянето на помощна база като триетиламин, DABCO пиридин или калиев карбонат.
·· ·· · · · ·· • · · · · · · · · 4 ·· « · ·· · · · ·· • · · 4 · · ···· · • •«•IQ* * · ·· «· ·· ··· · ·· ·· ····
Тъй като при свободна аминогрупа съществува опасността от двойно алкилиране, може с предимство да се използва анхидрид на изатовата киселина. С бази като натриев хидрид, но също така и цезиев карбонат в разтворители като тетрахидрофуран или диметилформамид при температури между стайна и тази на кипене на разтворителя, предимно при 60° С, може да се премине в аниона, който след това се превръща по-нататък с алкилиращото средство.
Отцепването на етер се извършва съгласно известни от литературата методи. При това може да се постигне селективно отцепване дори при наличието на повече групи в молекулата. При това се въздейства на етера с боров трибромид в разтворители като дихлорометан при температури между -100° С до тази на кипене на разтворителя, предимно при -78° С. Възможно е обаче също така етерът да се отцепи с натриев тиометилат в разтворители като диметилформамид. Температурата може да е между стайна и тази на кипене на разтворителя, предимно при 150° С. При бензилови етери отцепването може да се извърши и със силни киселини като например трифлуороцетна киселина при температури от стайна до тази на кипене.
Превръщането на хидроксилната група в халоген, която е в орто/ или пара-положение по отношение на азотен атом на 6-пръстенен арил, може да се осъществи примерно чрез въздействие с неорганични киселинни хлориди като например фосфороксихлорид, евентуално в инертен разтворител, при температури до тази на кипене на разтворителя или на киселинния халогенид.
Заместевнето на халоген, тозилат, трифлат или нанофлат, които са в орто- или пара-позиция към азотен атом на 6-членно хетероароматно съединение, се провежда чрез превръщане със съответен амин в инертен разтворител като например ксилол или в полярни разтворители като Nметилпиролидин или диметилацетамид при температури от 60 - 170° С. Възможно е също така нагряване без разтворители. Прибавянето на ···· • ·· • ··· • ♦· • · · · ·· ·♦
2q:. .
спомагателна база като калиев карбонат или цезиев карбонат, или прибавянето на мед и/или меден оксид може да представлява предимство. При неактивирани халогени или трифлати, според J. Org. Chem. 2000, 1158 е възможно паладиево катализирано въвеждане на аминна част. Като база служи предимно натриев трет.-бутилат, като помощен лигант бифенилфосфин.
Въвеждане на халогени, хлор, бром или йод чрез аминогрупа може да се осъществи и според Sandmeyer, като междинно образувани с нитрити диазониеви соли се превръщат с помощта на меден(1) хлорид или меден(1)бромид в присъствие на съответната киселина като солна киселина или бромоводородна киселина или с калиев йодид в съответните съединения.
Когато се използва органичен естер на азотна киселина, халогените могат да се въведат например чрез прибавка на метилйодид или тетрабромоетан в разтворител като например диметилформамид. Отстраняването на аминогрупата може да се осъществи или чрез превръщане с органичен естер на азотната киселина в тетрахидрофуран или чрез диазотиране и редуктивно кипене на диазониевата сол примерно с фосфориста киселина, евентуално с прибавяне на меден(1) оксид.
Въвеждането на флуор става примерно чрез реакцията на Balz Schiemann на диазониевия тетрафлуороборат или съгласно J. Fluor. Chem., 76,1996, 59 - 62 чрез диазотиране в присъствието на HF х пиридин и последващо кипене, евентуално в присъствието на източник на флуоридни йони като например тетрабутиламониев флуорид.
Отцепването на кеталните защитни групи се извършва по познат начин, примерно в разтворител като етанол или ацетон, като се въздейства с водна киселина, предимно 4М-хлороводородна киселина при температури между стайна и тази на кипене на разтворителя.
• · · · ·· ·· ···· ···· · · ·· · • · · · · I*· !2Ь* ·· ·· ··· ··· ·· ····
Отцепването на трет.-бутоксикарбонилна група се извършва като в разтворител като тетрахидрофуран, диоксан или етанол се въздейства с киселина като например 1 N хлороводородна киселина при температури между стайна и тази на кипене на разтворителя. Възможно е също така трет.-ВОС групата да се отцепи със силни киселини като трифлуороцетна при температури между -20° С до тази на кипене, предимно при стайна температура. Не е обезателно необходимо използването на разтворител, но то може да дава предимство.
Редукцията на кетон се извършва по познат начин чрез комплексен метален хидрид като например натриев борохидрид или литиев борохидрид в разтворител като етанол, тетрахидрофуран или диетилов етер при температури от 0° С до тази на кипене на разтворителя.
Ацилирането на амина се извършва по познат начин или по метода описан за образуване на амид или чрез превръщане с активирани киселинни производни като например киселинен хлорид в разтворители като метиленхлорид, ацетонитрил или тетрахидрофуран, евентуално в присъствието на бази като триетиламин. От предимство може да е прибавянето на каталитични количества диметиламинопиридин.
Пръстенно разширяването на кетон до последващия по-висш лактон може да се постигне чрез оксидирането по Bayer Villiger, за което са описани редица варианти. Кетонът може например да се превърне с перкиселина като т-хлоропербензоена киселина или магнезиев монопероксифталат в разтворители като например метиленхлорид. Възможно е обаче е взаимодействие с водороден прекис в мравчена киселина или натриев перборат в трифлуороцетна киселина.
Пръстенно разширяването на кетон до последващия по-висш лактон може да се постигне по познат начин чрез реакцията на Schmidt на кетона или чрез Beckmann-ово прегрупиране на оксима. За двете реакции са описани редица варианти. При Schmidt-реакцията кетонът се • · • · · · · · · · · · • · · J * : : *j ; 22· ·· ·· ··· ··· ·· ···· превръща примерно с натриев азид в силни киселини като концентрирана солна киселина, сярна киселина, трифлуороцетна киселина или метансулфонова киселина, без разтворител или с разтворител като ацетонитрил, хлороформ или метиленхлорид.
При Beckmann-овото прегрупиране оксимът на карбонилно съединение се третира с киселини като полифосфорна киселина или нейн триметилсилилов естер или с киселини на Луис като алуминиев трийодид или железен(Ш) хлорид импрегниран монтморилонит, без или с разтворител като ацетонитри при повишена температура. Може обаче също да се получи мезилата или тозилата на оксима и след това да се третира с бази като водна натриева основа или с киселини на Луис.
Образуването на оксим се извършва по познат начин чрез превръщане с хидроксиламинхидрохпорид в разтворители като етанол, евентуално с прибавяне на бази като пиридин, натриев ацетат или водна натриева основа, при температури до кипене на разтворителя.
Изомерните смеси могат да се разделят по обичайните методи като например кристализация, всякяква форма на хроматография или образуване на сол на енатиомери, респ. на E/Z-изомери.
Получаването на соли става по обичайния начин като към разтвор на съединение с формула I се прибавя еквивалентно количество или излишък от база или киселина, които са евентуално в разтвор, утайката се отделя и разтворът се обработва по обичайния начин.
Следващите примери поясняват получаването на съединенията от изобретението, без при това да се ограничава обхвата им.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1
Амид на 1\1-(изохинолин-3-ил)-2-(4,4-етилендиокси)цикпохексилметил)аминобензоена киселина • · • · ·· • · · · • · · ·· • · ♦е
23.·
Към 144 мг (1 ммол) 3-аминоизохинолин се прибавя в 10 мл абсолютен толуол, в атмосфера на аргон и при изключване на влага, при 4° С 0.5 мл 2 моларен разтвор на триметилалуминий в толуен и при тази температура се бърка 15 мин. След това се прибавят 240 мг (0.92 ммола) метилов естер на 2-(4,4-етилендиокси)циклохексилметил)аминобензоена киселина и се нагрява 2 часа при 120° С температура на банята. Утайката се разрежда с 30 мл разреден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и се разклаща три пъти с около 30 мл етилацетат. Събраните органични екстракти се промиват с вода, сушат се, филтруват се и концентрират. Остатъкът се хроматографира върху силикагел като се елуира с хексан : етилацетат (1:1). Получават се 151 мг (39.3 % от теоретичния) от амид на 2-(4,4-М-(изохинолин-3-ил)-2-(4,4етилендиокси)циклохексилметил)аминобензоена киселина с т.т. 176.7° С.
По аналогичен начин на пример 1 се получават следните съединения:
ч·»·
R6 О
• · • ·
Пр. No ---------R1--------- Fr Fr T.T.
1.3 F k ( H CH 83.6
1.4 ( J >F3 /~\ —*< 0 H CH 142.2
1.5 Y4 NV XX u H CH 147.3
1.6 Y4 XX kx -O F CH <180 c разл.
1.7 Ν XX kx X > H CH
1.8 XX —\|—BOC H CH
ВОС = трет.-бутоксикарбонил
Пример 2
Амид на 2-(4,4-(Н-изохинолин-3-ил)-2-(4-оксоциклохексилметил)аминобензоена киселина
Към 100 мг (0.24 ммола) амид на 2-(4,4-14-(изохинолин-3-ил)-2-(4,4етилендиокси)циклохексилметил)аминобензоена киселина в 15 мл ацетон се прибавя 1 мл 4 N - хлороводородна киселина. Бърка се 3 часа при стайна температура. Утайката се отфилтрува. Остатъкът се поема в етилацетат и се разклаща с 1 N натриева основа. Неразтворимият остатък се отфилтрува. Етилацетатната фаза се суши, филтрува се и се концентрира. Утайката след филтруването и полученият остатък след изпаряването на етилацетатната фаза дават общо 66 мг (73 % от теор.) амид на 2-(4,4-(М-изохинолин-3-ил)-2-(4-оксоциклохексилметил)аминобензоена киселина с т.т. 147.7° С.
Пример 3
Амид на 1\1-(индазол-5-ил)-2-(тетрахидропиран-4ил)метиламинобензоена киселина
Към 235 мг (1 ммол) 2-(тетрахидропиран-4-ил)метиламинобензоена киселина в 10 мл диметилформамид се прибавят 266 мг (2 ммола) 5аминоиндазол. Към този разтвор под аргон и при изключване на влага се прибавят 253 мг(2.5 ммола) N-метилморфолин и 456 мг (1.2 ммола) О-(7азабензцотриазол-1 -ил)-1,1,3,3-тетраметилурониев хексафлуорофосфат. Тази смес се бърка 3 часа при стайна температура. Концентрира се под вакуум, поема се в разреден разтвор на натриев карбонат и се екстрахира три пъти с по 30 мл етилацетат. Събраната органична фаза се промива с вода, суши се, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се разбърква с етилацетат и се филтрува. филтратът се концентрира и остатъкът се хроматографира върху силикагел като се елуира с метиленхлорид : етанол = 10 :1. Получават се 124 мг (35 % от теоретичния) амид на И-(индазол-5-ил)-2-(тетрахидропиран-4ил)метиламинобензоена киселина с т.т. 173.6° С.
Пример 4
Амид на N-трифлуорометил 2-(циклохексилметиламино)бензоена киселина
Към 259 мг (1 ммол) амид на циклохексилметиламиноникотинова киселина в 5 мл N-метилпиролидин се прибавят 161 мг (1 ммол) 3трифлуорометиланилин и се нагрява 3 часа при 150° С температура на банята. Разтворителят се отдестилирва под вакуум и остатъкът се • ·
хроматографира върху силикагел като се елуира с циклохексан : етилацетат (1:1). Получават се 100 мг амид на N-трифлуорометил 2(циклохексилметиламино)бензоена киселина.
Следващите примери илюстрират получаването на междинни продукти, които се използват с предпочитание при получаването на съединенията от изобретението.
Получаване на междинни продукти
Етил-4,4-(етилендиокси)циклохексанкарбоксилат се получава съгласно J. Org. Chem., 62, 5288,1997.
A. 4,4-(етилендиокси)цикпохексанкарбалдехид
214 мг (1 ммол) етил-4,4-(етилендиокси)циклохексанкарбоксилат в 15 мл толуен под аргон и при изключване на влага се охлаждат до -78° С и към него се прибавя на капки 0.85 мл от 1.2 моларен разтвор на диизобугилалуминиев хидрид (DIBAH) в толуен. След 15 мин бъркане при тази температура се прибавят около 10 мл наситен разтвор на амониев хлорид. Органичната фаза се отделя, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се, филтрува се и се концентрира. Получават се 148 мг (85 % от теоретичния) 4,4-(етилендиокси)цикпохексанкарбалдехид.
По аналогичен метод се получават:
тетрахидропиранил-4-карбалдехид
1\1-бензилпиперидин-4-карбалдехид
N-BOC-4-формилпиперидин (получен съгласно Org. Prep. Proc. Int. 32, 96, 2000)
B. Метилов естер на 2-(4,4-етилендиокси)цикпохексилметил)аминобензоена киселина
Към 334 мг (2.21 ммола) метилов естер на антранилова киселина, разтворени в 18.4 мл абсолютен метанол, се прибавят 600 мт (3.53 ммола)
4,4-(етилендиокси)циклохексанкарбалдехид и 0.18 мл етилацетат. Сместа се бърка 24 часа при стайна температура, прибавят се 22 мг (3.53 ммола) натриев цианоборохидрид и още веднаж се бърка 24 часа при стайна температура. След това се прибавя разреден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и се екстрахира три пъти с по 30 мл етилацетат. Събраната органична фаза се промива с вода, суши се, филтрува се и се концентрира. Осатъкът се хроматографира върху силикагел като се елуира с хексан:етилацетат (8:2). Получават се 251 (27.2 % от теоретичния) метилов естер на 2-(4,4-етилендиокси)циклохексилметил)аминобензоена киселина.
По аналогичен начин се получават:
Метилов естер на 6-флуор-2-(тетрахидропиран-4-ил)метиламинобензоена киселина;
метилов естер на 2-(тетрахидропиран-4-ил)метиламинобензоена киселина;
метилов естер на 2-(1-бензилпиперидин-4-ил)метиламинобензоена киселина.
C. Етилов естер на М-бензилпиперидин-4-карбонова киселина
Към 1 г (6.4 мола) етилов естер на пиперидин-4-карбонова киселина в 10 мл абсолютен етанол се прибавят 0.75 мл (6.4 ммола) бензилхлорид и 1.52 г (11 ммола) калиев карбонат. Сместа се бърка 30 часа при стайна температура. След това сместа се разпределя между етилацетат /вода. Отделената органична фаза се промива с вода, суши се, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се хроматографира върху силикагел като се елуира с хексан: етилацетат (1:1). Получават се 991 мг (64 % от теоретичния) етилов естер на И-бензилпиперидин-4-карбонова киселина.
D. Етилов естер на 2-циклохексилметиламиноникотинова киселина
Към 391 мг (2 ммола) 2-етилов естер на 2карбоксиетилиминооцетна киселина хидрохлорид (получен съгласно Het.
1996, 43 (9), 1982) в 5 мл етанол се прибавят 226 мг (2 ммола) циклохексилметиламин. След 10 минути настъпва помътняване. След това се прибавят 0.48 мл (2 ммола) малоналдехидциетилацетал и сместа се • · « · нагрява при кипене 4 часа. Сместа се концентрира. Остатъкът се хроматографира върху силикагел като се елуира с хексан .етилацетат (1:1). Получават се 150 мг етилов естер на 2циклохексилметиламиноникотинова киселина.
Е. Анхидрид на N-циклохексилметилизатова киселина
Към 815 мг (5 ммола) анхидрид на изатовата киселина, разтворена в 15 мл Ν,Ν-диметилацетамид, при защита от влага и под инертен газ се прибавят 220 мг (5.5 ммола) натриев хидрид (60 % дисперсия в минерално масло). Нагрява се 1 час при 60° С. След охлаждане се прибавят 885 мг (5 ммола) циклохексилметилбромид и сместа се нагрява при 60° С 4 часа. След това се разрежда с вода до 60 мл и се екстрахира три пъти с етилацетат. Събраната органична фаза се промива с вода, суши се, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се хроматографира върху силикагел като се елуира с хексан :етилацетат (1:1). Получават се 300 мг анхидрид на N-циклохексилметилизатова киселина.
Доколкото получаването на междинни съединение не е описано, те са известни или са аналогични на известни съединения или могат да се получат съгласно описаните тук методи.
Описаните междинни съединения са особено подходящи за получаване на антраниламидите от изобретението.
С това междинните съеадинения са също предмет на настоящето изобретение.
Междинните съединения са частично самите те активни и поради това могат да се използват за получаването на лекарства за лечението на тумори, псориаза, артрит като ревматоиден артрит, хемангиома, ангиофриброма, очни заболявания като диабетична ретинопатия, неоваскуларен глауком, бъбречни заболявания като гломерулонефрит, диабетична нефропатия, злокачествена нефросклероза, тромбичен микроангиопатичен синдром, отхвърляне на трансплантат и гломерулопатия, фибротични заболявания като чернодробна ци роза, ···· · ·*··2₽ ·· ·· ··· ··· ·· ···· мензангиални клетъчнопролиферативни заболявания, атеросклероза и увреждания на нервната тъкан.
Освен това с междинните съединения от изобретението може също така да се потисне асцитното образуване при пациенти. Също така могат да се потиснат VEGF свързани подутини.
Следващите примери на приложение поясняват биологичното действие и използването на съединенията от изобретението, без примерите да служат за ограничаването им.
Необходими разтвори за изпитанията:
основни разтвори основен разтвор А: 3 мМ АТР във вода pH 7.0 (-70° С) основен разтвор В: д-ЗЗР-АТР 1 ;Ci/ ЮОмкп основен разтвор С: поли-(О1и4Туг) 10 мг/мл вода
Разтвори за разреждане субстратен разтворител: 10 мМ DTT, 10 мМ манганов хлорид, 100 мМ магнезиев хлорид ензимен разтвор: 120 мМ трис/HCI, pH 7.5, 10 мкМ натриев ванадиев оксид
Пример на приложение 1
Инхибиране на KDR- и FLT-киназната активност в присъствие на съединенията от изобретението
В остроизточена микротитърна плака (без протеиново свързване) се поставят 10 мкл субстратна смес (10 мкл Vol АТР основен разтвор А + 25 mkCi g-ЗЗР-АТР (около 2.5 мкл от основен разтвор В) + 30 мкл поли(Glu4Tyr) (основен разтвор С + 1.21 субстратен разтворител), 10 мкл инхибиращ разтвор (вещества съответстващи на разрежданията, като контрола 3 % DMSO в субстратен разтворител) и 10 мкл ензимен разтвор (11.25 мкг ензимен основен разтвор (KDR или FLT-1 киназа) се разреждат при 4° С в 1.25 мл ензимен разтвор). Смесва се енергично и се инкубира 10 минути при стайна температура. След това се прибавя 10 мкл стопразтвор (250 мМ EDTA, pH 7.0) и 10 мкл от разтвора се пренася върху Р фосфоцелулозен филтър. След това се промива многократно с 0.1 М фосфорна киселина, филтърната хартия се суши, наслоява се с мелтилекс и се измерва в микробета брояч.
1С50 - стойностите се определят от инхибиторската концентрация, която е необходима, за да се инхибира фосфатното вграждане с 50 % по отношение на неинхибираното вграждане след изваждане на празната контрола (спряната с EDTA реакция).
Резултатите от киназното инхибиране 1С50 в мкМ са дадени в следващата таблица:
Пример No VEGFRI (FLT) VEGFR II (KDR)
1.1 0.05
2.0 0.02
КН = няма инхибиране превръща примерно с натриев азид в силни киселини като концентрирана солна киселина, сярна киселина, трифлуороцетна киселина или метансулфонова киселина, без разтворител или с разтворител като ацетонитрил, хлороформ или метиленхлорид.
При Beckmann-овото прегрупиране оксимът на карбонилно съединение се третира с киселини като полифосфорна киселина или неин триметилсилилов естер или с киселини на Луис като алуминиев трийодид или железен(Ш) хлорид импрегниран монтморилонит, без или с разтворител като ацетонитри при повишена температура. Може обаче ** също да се получи мезилата или тозилата на оксима и след това да се третира с бази като водна натриева основа или с киселини на Луис.
Образуването на оксим се извършва по познат начин чрез превръщане с хидроксиламинхидрохлорид в разтворители като етанол, евентуално с прибавяне на бази като пиридин, натриев ацетат или водна натриева основа, при температури до кипене на разтворителя.
Изомерните смеси могат да се разделят по обичайните методи като например кристализация, всякяква форма на хроматография или образуване на сол на енатиомери, респ. на E/Z-изомери.
Получаването на соли става по обичайния начин като към разтвор w на съединение с формула 1 се прибавя еквивалентно количество или излишък от база или киселина, които са евентуално в разтвор, утайката се отделя и разтворът се обработва по обичайния начин.
Следващите примери поясняват получаването на съединенията от изобретението, без при това да се ограничава обхвата им.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1
Амид на М-(изохинолин-3-ил)-2-(4,4-етилендиокси)циклохексилметиламино)-бензоена киселина заместваща страница ί
Към 144 мг (1 ммол) 3-аминоизохинолин се прибавя в 10 мл абсолютен толуол, в атмосфера на аргон и при изключване на влага, при 4° С 0.5 мл 2 моларен разтвор .на триметилалуминий в толуен и при тази температура се бърка 15 мин. След това се прибавят 240 мг (0.92 ммола) метилов естер на 2-(4,4-етилендиокси)циклохексилметиламино)-бензоена киселина и се нагрява 2 часа при 120° С температура на банята. Утайката се разрежда с 30 мл разреден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и се разклаща три пъти с около 30 мл етилацетат. Събраните органични екстракти се промиват с вода, сушат се, филтруват се и концентрират. Остатъкът се хроматографира върху силикагел като се елуира с хексан : етилацетат (1:1). Получават се 151 мг (39.3 % от теоретичния) от амид на 2-(4,4-М-(изохинолин-3-ил)-2-(4,4етилендиокси)цикпохексилметиламино)-бензоена киселина с т.т. 176.7° С.
По аналогичен начин на пример 1 се получават следните съединения:
Пр. No R R2 R6 D T.T.
1.1 ν' ' X A A Ό H CH 140.4
1.2 Br ΎΊ A A H CH 195.3
заместваща страница
Пр. No R1 R2 R0 D τ.τ.
1.3 F 4 C -Ο Η CH 83.6
1.4 Υ CF3 -Cj· Η CH 142.2
1.5 Y4 ХЧ Η CH 147.3
1.6 хч -Ο F CH <180 c разл.
1.7 Y ) Η CH
1.8 [ХЧ —\—ВОС Η CH
ВОС = трет.-бутоксикарбонил
Пример 2
Амид на 2-(4,4-(М-изохинолин-3-ил)-2-(4-оксоциклохексилметиламино)-бензоена киселина
Към 100 мг (0.24 ммола) амид на 2-(4,4-М-(изохинолин-3-ил)-2-(4,4етилендиокси)циклохексилметиламино)-бензоена киселина в 15 мл ацетон се прибавя 1 мл 4 N - хлороводородна киселина. Бърка се 3 часа заместваща страница * 4 при стайна температура. Утайката се отфилтрува. Остатъкът се поема в етилацетат и се разклаща с 1 N натриева основа. Неразтворимият остатък се отфилтрува. Етилацетатната фаза се суши, филтрува се и се концентрира. Утайката след филтруването и полученият остатък след изпаряването на етилацетатната фаза дават общо 66 мг (73 % от теор.) амид на 2-(4,4-(М-изохинолин-3-ил)-2-(4-оксоциклохексилметиламино)бензоена киселина с т.т. 147.7° С.
• Пример 3
Амид на 1\1-(индазол-5-ил)-2-(тетрахидропиран-4ил)метиламинобензоена киселина
Към 235 мг (1 ммол) 2-(тетрахидропиран-4-ил)метиламинобензоена киселина в 10 мл диметилформамид се прибавят 266 мг (2 ммола) 5аминоиндазол. Към този разтвор под аргон и при изключване на влага се прибавят 253 мг(2.5 ммола) N-метилморфолин и 456 мг (1.2 ммола) О-(7азабензцотриазол-1 -ил)-1,1,3,3-тетраметилурониев хексафлуорофосфат. Тази смес се бърка 3 часа при стайна температура. Концентрира се под вакуум, поема се в разреден разтвор на натриев карбонат и се екстрахира три пъти с по 30 мл етилацетат. Събраната органична фаза се промива с вода, суши се, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се разбърква с етилацетат и се филтрува. филтратът се концентрира и остатъкът се хроматографира върху силикагел като се елуира с метиленхлорид : етанол = 10 :1. Получават се 124 мг (35 % от теоретичния) амид на И-(индазол-5-ил)-2-(тетрахидропиран-4ил)метиламинобензоена киселина с т.т. 173.6° С.
Пример 4
Амид на М-(3-трифлуорометил-фенил)-2-(циклохексилметиламино)никотинова киселина
Към 259 мг (1 ммол) етилов естер на (2-цикпохексилметиламино)никотинова киселина в 5 мл N-метилпиролидин се прибавят 161 мг (1 заместваща страница
TA. z'7,
Ο * ммол) 3-трифлуорометил анилин и се нагрява 3 часа при 150 С температура на банята. Разтворителят се отдестилирва под вакуум и остатъкът се хроматографира върху силикагел като се елуира с циклохексан : етилацетат (1:1). Получават се 100 мг амид на N-(3трифлуорометил-фенил)-2-(циклохексилметиламино)-никотинова киселина
Следващите примери илюстрират получаването на междинни продукти, които се използват с предпочитание при получаването на съединенията от изобретението.
w Получаване на междинни продукти
Етил-4,4-(етилендиокси)цикпохексанкарбоксилат се получава съгласно J. Org. Chem., 62, 5288,1997.
A. 4,4-(етилендиокси)циклохексанкарбалдехид
214 мг (1 ммол) етил-4,4-(етилендиокси)циклохексанкарбоксилат в
1.5 мл толуен под аргон и при изключване на влага се охлаждат до -78° С и към него се прибавя на капки 0.85 мл от 1.2 моларен разтвор на диизобутилалуминиев хидрид (DIBAH) в толуен. След 15 мин бъркане при тази температура се прибавят около 10 мл наситен разтвор на амониев хлорид. Органичната фаза се отделя, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се, филтрува се и се концентрира. Получават се 148 мг (85 % от теоретичния) 4,4-(етилендиокси)циклохексанкарбалдехид.
По аналогичен метод се получават: тетрахидропиранил-4-карбалдехид И-бензилпиперидин-4-карбалдехид N-BOC-4-формилпиперидин (получен съгласно Org. Prep. Proc. Int. 32, 96, 2000)
B. Метилов естер на 2-((4,4-етилендиокси)циклохексилметиламино)-бензоена киселина
Към 334 мг (2.21 ммола) метилов естер на антранилова киселина, заместваща страница разтворени в 18.4 мл абсолютен метанол, се прибавят 600 мт (3.53 ммола) »
4,4-(етилендиокси)циклохексанкарбалдехид и 0.18 мл етилацетат. Сместа се бърка 24 часа при стайна температура, прибавят се 22 мг (3.53 ммола) натриев цианоборохидрид и още веднаж се бърка 24 часа при стайна температура. След това се прибавя разреден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и се екстрахира три пъти с по 30 мл етилацетат. Събраната органична фаза се промива с вода, суши се, филтрува се и се концентрира. Осатъкът се хроматографира върху силикагел като се елуира с хексан:етилацетат (8:2). Получават се 251 (27.2 % от теоретичния) метилов естер на 2-(4,4-етилендиокси)циклохексилметил)аминобензоена киселина.
По аналогичен начин се получават:
Метилов естер на 6-флуор-2-(тетрахидропиран-4-ил)метиламинобензоена киселина;
метилов естер на 2-(тетрахидропиран-4-ил)метиламинобензоена киселина;
метилов естер на 2-(1-бензилпиперидин-4-ил)метиламинобензоена киселина.
C. Етилов естер на М-бензилпиперидин-4-карбонова киселина
Към 1 г (6.4 мола) етилов естер на пиперидин-4-карбонова киселина в 10 мл абсолютен етанол се прибавят 0.75 мл (6.4 ммола) бензилхлорид и 1.52 г (11 ммола) калиев карбонат. Сместа се бърка 30 часа при стайна температура. След това сместа се разпределя между етилацетат /вода. Отделената органична фаза се промива с вода, суши се, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се хроматографира върху силикагел като се елуира с хексан: етилацетат (1:1). Получават се 991 мг (64 % от теоретичния) етилов естер на 1М-бензилпиперидин-4-карбонова киселина.
D. Етилов естер на 2-(циклохексилметиламино)-никотиновазаместваща страница
27а киселина
Към 391 мг (2 . ммола) 2-етилов естер на 2карбоксиетилиминооцетна киселина хидрохлорид (получен съгласно Het. 1996, 43 (9), 1982) в 5 мл етанол се прибавят 226 мг (2 ммола) цикпохексилметиламин. След 10 минути настъпва помътняване. След това се прибавят 0.48 мл (2 ммола) малоналдехиддиетилацетал и сместа се заместваща страница

Claims (13)

  1. Патентни претенции
    1. Съединения с обща формула I
    А означава групата = NR7;
    W означава кислород, сяра, два водородни атома или групата = NR8;
    Z означава връзка, групата =NR10 или =Ν-, разклонен или неразклонен СЬ12 алкил или групата
    F F to F to F to m F to η F 0
    в която m, η и о означават 0 - 3;
    Ra, Rb- Rc> Rd> Re- Rf независимо един от друг означават водород, флуор, Cf_4 алкил или групата =NR11 и/или Ra и/или Rb с Rc и/или Rd или Rc с Re и/или Rf могат да образуват връзка или до два остатъка Ra до Rf могат да образуват мост съдържащ до 3 С-атома, който да свързва към R1 или R7,
    R1 означава евентуално еднократно или многократно с халоген, хидрокси, Cf_6 алкокси, аралкилокси, Cf_6 алкил и/или NR12R13 заместен разклонен или неразклонен Cf.12 алкил или С2_12 алкенил; или евентуално еднократно или многократно с халоген, хидрокси, CV6 алкилокси, Ομθ алкил и/или NR12R13 заместен С3.10 циклоалкил или С3.10 циклоалкенил; или евентуално еднократно или многократно с халоген, хидрокси, С^е алкокси, аралкилокси, алкил и/или еднократно или многократно с халоген заместен СЬ6 алкил, заместен арил или хетероарил,
    X означава CV6 алкил,
    R2 означава незаместен или евентуално еднократно или многократно с халоген, Сь6 алкил, алкокси, Сь6 ацил, амино, С^е карбоксиалкиламино и/или хидрокси заместени С3_10 алицикли, алициклични кетони или неароматни хетероцикпи и
    D означава N или C-R3,
    Е означава N или C-R4,
    F означава N или С-R5 и
    G означава N или С-R6, при което
    R3, R4, R5 и R6 означават водород, халоген или незаместен или евентуално еднократно или многократно заместен с халоген 0μ6 алкокси, С^е алкил, CV6 карбоксиалкил;
    R7 означава водород или алкил или с Ra до Rf от Z или да образуват мост към R1 съдържащ до 3 С-атома,
    R8, R9, R10 и R11 означават водород или CV6 алкил,
    R12 и R13 означават водород, CV6 алкил или образуват пръстен, който може да съдържа допълнителен хетероатом, както и тяхните изомери и соли.
  2. 2. Съединения с обща формула I, съгласно претенция 1, в която:
    А означава групата =NR7;
    W означава кислород, сяра, два водородни атома или групата = NR8;
    Z означава една връзка, ···· · · · · · ···· · · ·· 3«3* ·· ·· ··· ··· ·· ····
    R1 означава евентуално еднократно или многократно с халоген, хидрокси, СЬ6 алкокси, аралкилокси, 0ν6 алкил и/или NR12R13 заместен разклонен или неразклонен С1И2 алкил или С2.12 алкенил; или евентуално еднократно или многократно с халоген, хидрокси, CV6 алкилокси, CV6 алкил и/или NR12R13 заместен С3.10 цикпоалкил или С3.10 циклоалкенил; или евентуално еднократно или многократно с халоген, хидрокси, CV6 алкокси, аралкилокси, СЬ6 алкил и/или еднократно или многократно с халоген заместен CV6 алкил, заместен арил или хетероарил,
    X означава алкил,
    R2 означава незаместен или евентуално еднократно или многократно с халоген, CV6 алкил, алкокси, Сь6 ацил, амино, карбоксиалкиламино и/или с хидрокси заместени С3_10 алицикли, алицикпични кетони или неароматни хетероцикли и
    D означава N или C-R3,
    Е означава N или C-R4,
    F означава N или С-R5 и
    G означава N или С-R6, при което
    R3, R4, R5 и R6 означават водород, халоген или незаместен или евентуално еднократно или многократно заместен с халоген СГ6 алкокси, алкил, Ον6 карбоксиалкил;
    R7 означава водород или СЬ6 алкил
    R8 и R9 означават водород или алкил и
    R12 и R13 означават водород, Ον6 алкил или образуват пръстен, който може да съдържа допълнителен хетероатом, както и тяхните изомери и соли.
  3. 3. Съединения с обща формула I, съгласно претенции 1 и 2, в която:
    А означава групата = NR7;
    W означава кислород, • ·· ·· · · ·· • · · · · · · ·34 ·· ·· ··· ··· ·· ····
    Z означава една връзка,
    R1 означава евентуално еднократно или многократно с халоген, хидрокси, СЬ6 алкокси, аралкилокси, алкил и/или NR12R13 заместен разклонен или неразкпонен CV12 алкил или С2.12 алкенил; или евентуално еднократно или многократно с халоген, хидрокси, Cv6 алкилокси, СГ6 алкил и/или NR12R13 заместен С3.10 циклоалкил или С3.10 циклоалкенил; или евентуално еднократно или многократно с халоген, хидрокси, CV6 алкокси, аралкилокси, алкил и/или еднократно или многократно с халоген заместен алкил, заместен арил или хетероарил,
    X означава СЬ6 алкил, *»** 2
    R означава незаместен или евентуално еднократно или многократно с халоген, Сь6 алкил, СЬ6 алкокси, 0μ6 ацил, амино, СЬ6 карбоксиалкиламино и/или с хидрокси заместени С3.10 алицикли, алициклични кетони или неароматни хетероцикпи и
    D означава N или C-R3,
    Е означава N или C-R4,
    F означава N или С-R5 и
    G означава N или С-R6, при което
    R3, R4, R5 и R6 означават водород, халоген или незаместен или евентуално еднократно или многократно заместен с халоген СЬ6 алкокси, СЬ6 алкил, СЬ6 карбоксиалкил;
    R7 означава водород или алкил
    R9 означават водород или 0μ6 алкил и
    R12 и R13 означават водород, Cv6 алкил или образуват пръстен, който може да съдържа допълнителен хетероатом, както и тяхните изомери и соли.
  4. 4. Съединения с обща формула I, съгласно претенции 1 до 3, в която:
    А означава групата =NR7;
    W означава кислород,
    Z означава една връзка,
    R1 означава евентуално еднократно или многократно с халоген, хидрокси, CV6 алкокси, аралкилокси, СЬ6 алкил и/или NR12R13 заместен разклонен или неразклонен С1И2 алкил или С2.12 алкенил; или евентуално еднократно или многократно с халоген, хидрокси, СЬ6 алкилокси, CV6 алкил и/или NR12R13 заместен С3.10 циклоалкил или С3_10 циклоалкенил; или евентуално еднократно или многократно с халоген, хидрокси, СЪ6 алкокси, аралкилокси, СЬ6 алкил и/или еднократно или многократно с халоген заместен СЬ6 алкил, заместен арил или хетероарил,
    X означава CV6 алкил,
    R2 означава незаместен или евентуално еднократно или многократно с халоген, Сь6 алкил, С^е алкокси, СЬ6 ацил, амино, СЬ6 карбоксиалкиламино и/или с хидрокси заместени С3.10 алицикли, алицикпични кетони или неароматни хетероцикли и
    D означава C-R3,
    Е означава C-R4,
    F означава С-R5 и
    G означава С-R6, при което
    R3, R4, R5 и R6 означават водород, халоген или незаместен или евентуално еднократно или многократно заместен с халоген СЬ6 алкокси, CV6 алкил, карбоксиалкил;
    R7 означава водород или алкил
    R9 означава водород или CV6 алкил и
    R12 и R13 означават водород, CV6 алкил или образуват пръстен, който може да съдържа допълнителен хетероатом, както и тяхните изомери и соли.
  5. 5. Съединения с обща формула I, съгласно претенции 1 до 4, в която:
    ····· · · · · · * ···· · · . . 36 ·· ·· ··· ··· »· ····
    А означава групата = NR7;
    W означава кислород,
    Z означава една връзка,
    R1 означава евентуално еднократно или многократно с халоген, и/или трифлуорометил заместен фенил или изохинолинил,
    X означава СЬ6 алкил,
    R2 означава незаместен или евентуално еднократно или многократно с халоген, С^е алкил , алкоксикарбонил, Сц-б алкилендиокси или фенил заместени циклохексил, пиперидинил или оксоцикпохексил и
    D означава C-R ,
    Е означава C-R4,
    F означава С-R5 и
    G означава С-R6, при което
    R3, R4, R5 и R6 означават водород,
    R7 и R9 означават водород, както и тяхните изомери и соли.
  6. 6. Използване на съединения с обща формула I, съгласно претенции 1 до 5, за получаване на лекарствени средства за лечение на тумори, псориаза, артрит като ревматоиден артрит, хемангиома, ангиофриброма, очни заболявания като диабетична ретинопатия, неоваскуларен глауком, бъбречни заболявания като гломерулонефрит, диабетична нефропатия, злокачествена нефросклероза, тромбичен микроангиопатичен синдром, отхвърляне на трансплантат и гломерулопатия, фибротични заболявания като чернодробна цироза, мензангиални кпетъчнопролиферативни заболявания, атеросклероза и увреждания на нервната тъкан, за потискане образуването на асцити и потискане на свързани с VEGF подутини.
  7. 7. Лекарствено средство, характеридиращо се с това, че съдържа най-малко едно съединние съгласно претенции 1 до 5.
  8. 8. Лекарствено средство съгласно претенция 7, характеризиращо се с това, че се използва за лечение на тумори, псориаза, артрит като ревматоиден артрит, хемангиома, ангиофриброма, очни заболявания като диабетична ретинопатия, неоваскуларен глауком, бъбречни заболявания като гломерулонефрит, диабетична нефропатия, злокачествена нефросклероза, тромбичен микроангиопатичен синдром, отхвърляне на трансплантат и гломерулопатия, фибротични заболявания като чернодробна цироза, мензангиални клетъчнопролиферативни заболявания, атеросклероза и увреждания на нервната тъкан, за потискане образуването на асцити и потискане на свързани с VEGF подутини.
  9. 9. Съединения съгласно претенции 1 до 5 заедно с подходящи формулиращи и носещи вещества.
  10. 10. Използване на съединения с формула I, съгласно претенции 1 до 5 като инхибитори на тирозинкиназа KDR и FLI.
  11. 11. Използване на съединения с формула I, съгласно претенции 1 до 5, под формата на фармацевтични препарати за вътрешно, парентерално или орално приложение.
  12. 12. Междинни съединения 4,4-(етилендиокси)циклохексан- карбалдехид, тетрахидропиранил-4-карбалдехид, NI-BOC-4формилпиперидин, М-бензилпиперидин-4-карбалдехид, метилов естер на 2-(4,4-етилендиокси)циклохексил-метил-аминобензоена киселина, метилов естер на 6-флуор-2-(тетрахидропирон-4-ил)метил-амино • · • · бензоена киселина, метилов естер на 2-(тетрахидропиран-4ил)метиламинобензоена киселина, метилов естер на 2-(1бензилпиперидин-4-ил)метиламинобензоена киселина, етилов естер на М-бензилпиперидин-4-карбонова киселина, етилов естер на 2циклохексилметиламиноникотинова киселина и анхидрид на Nциклохексилметилизато киселина за получаване на съединения с обща формула I.
  13. 13. Съединения съгласно претенция 12, за получаване на лекарствено средство за лечение на тумори, псориаза, артрит като ревматоиден артрит, хемангиома, ангиофриброма, очни заболявания като диабетична ретинопатия, неоваскуларен глауком, бъбречни заболявания като гломерулонефрит, диабетична нефропатия, злокачествена нефросклероза, тромбичен микроангиопатичен синдром, отхвърляне на трансплантат и гломерулопатия, фибротични заболявания като чернодробна цироза, мензангиални кпетъчнопролиферативни заболявания, атеросклероза и увреждания на нервната тъкан, за потискане образуването на асцити и потискане на свързани с VEGF подутини.
    7. Лекарствено средство, характеридиращо се с това, че съдържа най-малко едно съединение съгласно претенции 1 до 5.
    8. Лекарствено средство съгласно претенция 7, характеризиращо се с това, че се използва за лечение на тумори, псориаза, артрит като ревматоиден артрит, хемангиома, ангиофриброма, очни заболявания като диабетична ретинопатия, неоваскуларен глауком, бъбречни заболявания като гломерулонефрит, диабетична нефропатия, злокачествена нефросклероза, тромбичен микроангиопатичен синдром, отхвърляне на трансплантат и гломерулопатия, фибротични заболявания като чернодробна цироза, мензангиални клетъчнопролиферативни заболявания, атеросклероза и увреждания на нервната тъкан, за потискане образуването на асцити и потискане на свързани с VEGF подутини.
    9. Съединения съгласно претенции 1 до 5 заедно с подходящи формулиращи и носещи вещества.
    10. Използване на съединения с формула I, съгласно претенции 1 до 5 като инхибитори на тирозинкиназа KDR и FLI.
    11. Използване на съединения с формула I, съгласно претенции 1 до 5, под формата на фармацевтични препарати за вътрешно, парентерално или орално приложение.
    12. Междинни съединения 4,4-(етилендиокси)циклохексанкарбалдехид, тетрахидропиранил-4-карбалдехид, NI-BOC-4формилпиперидин, Ь1-бензилпиперидин-4-карбалдехид, метилов естер на 2-(4,4-етилендиокси)циклохексил-метиламино)-бензоена киселина, метилов естер на 6-флуор-2-(тетрахидропиран-4-ил)метиламинозаместваща страница
BG107260A 2000-05-09 2002-11-08 Антраниламиди и използването им като лекарствени средства BG107260A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10023484A DE10023484A1 (de) 2000-05-09 2000-05-09 Anthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP2001/005168 WO2001085671A2 (de) 2000-05-09 2001-05-07 Anthranylamide und deren verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG107260A true BG107260A (bg) 2003-06-30

Family

ID=7641921

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107260A BG107260A (bg) 2000-05-09 2002-11-08 Антраниламиди и използването им като лекарствени средства

Country Status (26)

Country Link
US (2) US7012081B2 (bg)
EP (1) EP1280762A2 (bg)
JP (1) JP2003533450A (bg)
KR (1) KR20020094023A (bg)
CN (1) CN1309704C (bg)
AU (1) AU784990B2 (bg)
BG (1) BG107260A (bg)
BR (1) BR0110486A (bg)
CA (1) CA2407817A1 (bg)
CZ (1) CZ20023678A3 (bg)
DE (1) DE10023484A1 (bg)
EE (1) EE200200626A (bg)
HK (1) HK1056716A1 (bg)
HR (1) HRP20020976A2 (bg)
HU (1) HUP0302126A3 (bg)
IL (1) IL152705A0 (bg)
MX (1) MXPA02010914A (bg)
NO (1) NO20025357D0 (bg)
NZ (1) NZ521701A (bg)
PL (1) PL358017A1 (bg)
RU (1) RU2263664C2 (bg)
SK (1) SK15862002A3 (bg)
UA (1) UA77396C2 (bg)
WO (1) WO2001085671A2 (bg)
YU (1) YU82802A (bg)
ZA (1) ZA200209905B (bg)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10023484A1 (de) * 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Anthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023486C1 (de) * 2000-05-09 2002-03-14 Schering Ag Ortho substituierte Anthranilsäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US20030134836A1 (en) 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
DE50206476D1 (de) * 2001-05-08 2006-05-24 Schering Ag Cyanoanthranylamid-derivate und deren verwendung als arzneimittel
WO2002090349A1 (de) * 2001-05-08 2002-11-14 Schering Aktiengesellschaft N-oxidanthranylamid-derivate und deren verwendung als arzneimittel
IL164007A0 (en) * 2002-03-13 2005-12-18 Janssen Pharmaceutica Nv New inhibitors of histone deacetylase
US7307088B2 (en) * 2002-07-09 2007-12-11 Amgen Inc. Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
US7615565B2 (en) * 2002-07-31 2009-11-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines
DK1535918T3 (da) * 2002-08-29 2011-01-10 Nissan Chemical Ind Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af aminobenzopyranforbindelse
US7202260B2 (en) * 2003-06-13 2007-04-10 Schering Ag VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridones
UA89035C2 (ru) 2003-12-03 2009-12-25 Лео Фарма А/С Эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение
TW200529812A (en) 2003-12-26 2005-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Benzamide derivatives
DE102004011720B4 (de) * 2004-03-10 2008-04-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Radiohalogenierte Benzamidderivate und deren Verwendung in der Tumordiagnostik und Tumortherapie
US7427390B2 (en) * 2004-03-10 2008-09-23 Schering Ag Radiohalogenated benzamide derivatives and their use in tumor diagnosis and tumor therapy
US7507748B2 (en) 2004-07-22 2009-03-24 Amgen Inc. Substituted aryl-amine derivatives and methods of use
US7906533B2 (en) * 2004-11-03 2011-03-15 Bayer Schering Pharma Ag Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
EP1655295A1 (en) * 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
EP1657241A1 (en) * 2004-11-03 2006-05-17 Schering Aktiengesellschaft Novel anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
ES2644450T3 (es) 2004-12-31 2017-11-29 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Nuevos derivados de bencilamina como inhibidores de CETP
US8247556B2 (en) * 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
EP1955697B1 (en) * 2005-11-30 2012-05-02 Astellas Pharma Inc. 2-aminobenzamide derivatives as vanilloid receptor 1 (vr1) inhibitors useful for the treatment of pain or bladder function disorder
PL2274303T3 (pl) * 2008-03-31 2013-03-29 Teva Pharma Sposoby otrzymywania sunitynibu i jego soli
US8350026B2 (en) 2008-08-27 2013-01-08 Leo Pharma A/S VEGF-2 receptor and protein tyrosine kinase inhibitors and pharmaceutical use thereof
CA2845284C (en) 2011-08-18 2018-03-06 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted heterocyclic amine compounds as cholesteryl ester-transfer protein (cetp) inhibitors
JP6140168B2 (ja) 2011-09-27 2017-05-31 ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド アテローム性動脈硬化症の処置のために有用なコレステリルエステル転送タンパク質（ｃｅｔｐ）インヒビターとしての５−ベンジルアミノメチル−６−アミノピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン誘導体

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3226394A (en) * 1964-06-16 1965-12-28 Shulton Inc Pyridylethylated anthranilamides and derivatives thereof
US4568687A (en) * 1983-02-28 1986-02-04 American Cyanamid Company N-[2-4-(1H-Imidazol-1-yl)alkyl]-arylamides and pharmaceutical compositions
ATE180468T1 (de) * 1993-12-27 1999-06-15 Eisai Co Ltd Anthranilsäure derivate
GB9510757D0 (en) * 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
GB9824579D0 (en) * 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
UA71587C2 (uk) * 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів
WO2000039118A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 Eli Lilly And Company Aromatic amides
DE10023484A1 (de) * 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Anthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023486C1 (de) * 2000-05-09 2002-03-14 Schering Ag Ortho substituierte Anthranilsäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023485A1 (de) * 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Anthranylalkyl- und -cycloalkylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
KR20030059835A (ko) * 2000-12-07 2003-07-10 씨브이 쎄러퓨틱스, 인코포레이티드 관상동맥 질환 또는 동맥경화증에 대한 ａｂｃａ-1 상승화합물로서의 1,3,5-트리아진 및 피리미딘
US20030134836A1 (en) * 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
US20020147198A1 (en) * 2001-01-12 2002-10-10 Guoqing Chen Substituted arylamine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) * 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
DE50206476D1 (de) * 2001-05-08 2006-05-24 Schering Ag Cyanoanthranylamid-derivate und deren verwendung als arzneimittel
US20040254185A1 (en) * 2001-05-08 2004-12-16 Alexander Ernst Selective anthranilamide pyridine amides as inhibitors of vegfr-2 and vegfr-3
US20040039019A1 (en) * 2002-06-19 2004-02-26 Schering Ag Selected anthranilaminde pyridinamides and their use as pharmaceutical agents
US7307088B2 (en) * 2002-07-09 2007-12-11 Amgen Inc. Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
US7517894B2 (en) * 2002-07-31 2009-04-14 Bayer Schering Pharma Ag VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines
US7615565B2 (en) * 2002-07-31 2009-11-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines
US7148357B2 (en) * 2002-07-31 2006-12-12 Schering Ag VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines
US7202260B2 (en) * 2003-06-13 2007-04-10 Schering Ag VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridones
EP1657241A1 (en) * 2004-11-03 2006-05-17 Schering Aktiengesellschaft Novel anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
EP1655295A1 (en) * 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
US7906533B2 (en) * 2004-11-03 2011-03-15 Bayer Schering Pharma Ag Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
JP2003533450A (ja) 2003-11-11
CN1309704C (zh) 2007-04-11
IL152705A0 (en) 2003-06-24
NO20025357L (no) 2002-11-08
KR20020094023A (ko) 2002-12-16
WO2001085671A3 (de) 2002-04-11
HRP20020976A2 (en) 2005-02-28
US7012081B2 (en) 2006-03-14
UA77396C2 (en) 2006-12-15
HK1056716A1 (en) 2004-02-27
CN1429200A (zh) 2003-07-09
DE10023484A1 (de) 2001-11-22
CA2407817A1 (en) 2002-10-30
EP1280762A2 (de) 2003-02-05
PL358017A1 (en) 2004-08-09
AU6391501A (en) 2001-11-20
HUP0302126A2 (hu) 2003-10-28
NZ521701A (en) 2005-10-28
ZA200209905B (en) 2004-03-05
US20040029880A1 (en) 2004-02-12
HUP0302126A3 (en) 2009-03-30
SK15862002A3 (sk) 2003-06-03
MXPA02010914A (es) 2003-07-14
BR0110486A (pt) 2003-04-01
US20050261343A1 (en) 2005-11-24
NO20025357D0 (no) 2002-11-08
AU784990B2 (en) 2006-08-17
EE200200626A (et) 2004-04-15
WO2001085671A2 (de) 2001-11-15
YU82802A (sh) 2006-05-25
CZ20023678A3 (cs) 2003-02-12
RU2263664C2 (ru) 2005-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG107260A (bg) Антраниламиди и използването им като лекарствени средства
US20110071165A1 (en) Aza- and polyazanthranyl amides and their use as medicaments
KR100904101B1 (ko) 치환된 벤조산 아미드 및 혈관생성 억제에 대한 그의 용도
US6818661B2 (en) Anthranylalkyl and cycloalkyl amides and use thereof as VEGF receptor inhibitors
US7459470B2 (en) N-oxide anthranylamide derivatives and their use as medicaments
BG107261A (bg) Орто-заместени амиди на антранилова киселина и използването им като лекарствени средства
US7429592B2 (en) Cyanoanthranilamide derivatives and the use thereof as medicaments
DE10123573B4 (de) N-Oxidanthranylamid-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10123587B4 (de) Cyanoanthranylamid-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10125295A1 (de) Cyanoanthranylamid-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel (II)
DE10125293A1 (de) N-Oxidanthranylamid-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel (II)