BG107261A - Орто-заместени амиди на антранилова киселина и използването им като лекарствени средства - Google Patents

Орто-заместени амиди на антранилова киселина и използването им като лекарствени средства Download PDF

Info

Publication number
BG107261A
BG107261A BG107261A BG10726102A BG107261A BG 107261 A BG107261 A BG 107261A BG 107261 A BG107261 A BG 107261A BG 10726102 A BG10726102 A BG 10726102A BG 107261 A BG107261 A BG 107261A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
compounds
diseases
medicaments
chlorine
acid
Prior art date
Application number
BG107261A
Other languages
English (en)
Inventor
Martin Krueger
Andreas Huth
Orlin Petrov
Dieter Seidelmann
Karl - Heinz THIERAUCH
Martin Haberey
Andreas Menrad
Alexander Ernst
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Publication of BG107261A publication Critical patent/BG107261A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до заместени амиди на антраниловата киселина и до използването им като лекарствени средства за лечение на заболявания, предизвикани от персистентна ангиогенеза.

Description

ОРТО-ЗАМЕСТЕНИ АМИДИ НА АНТРАНИЛОВА КИСЕЛИНА И ИЗПОЛЗВАНЕТО ИМ КАТО ЛЕКАРСТВЕНИ СРЕДСТВА
Област на техниката
Изобретението се отнася до орто-заместени амиди на антранилова киселина и използването им като лекарствени средства за лечение на заболявания, които са предизвикани от персистентна ангиогенеза.
Предшестващо състояние на техниката
Персистентната ангиогенеза може да е причина за различни заболявания като псориаза, артрит като ревматоиден артрит, хемангиома, ангиофриброма, очни заболявания като диабетична ретинопатия, неоваскуларен глауком, бъбречни заболявания като гломерулонефрит, диабетична нефропатия, злокачествена нефросклероза, тромбичен микроангиопатичен синдром, отхвърляне на трансплантат и гломерулопатия, фибротични заболявания като чернодробна цироза, мезангиалноклетъчни пролиферативни болести и атеросклероза или да води до влошаване на тези заболявания.
Директното или недиректно инхибиране на VEGF - рецептора може да се използва за лечението на подобни и на други заболявания като VEGF-индуцирана патологична ангиогенеза и васкуларни пермеабилни условия като туморно васкуларизиране. Известно е например, че чрез разтворими рецептори и антитела срещу VEGF може да се възпрепятства растежа на тумори.
Персистентната ангиогенеза се индуцира чрез фактора VEGF през неговия рецептор. За да развие VEGF това действие е необходимо VEGF да се свърже към рецептора и да се предизвика тирозинфосфорилиране.
Известни са фенил-антраниламидни производни, които като ангиотензин П-антагонисти (ЕР 564 356) могат да намерят приложение като инхибитори на възпаленията и като анти-улцеративни съединения (U.
S. 3 409 668).
Техническа същност на изобретението
Сега бе намерено, че съединения с обща формула I
R1
R3 ^NH
в КОЯТО
R1 означава групата
в която R5 означава хлор, бром или ОСН3,
в която R7 означава СН3 или хлор;
*
F
* з
NH в които R8 означава СН3, флуор, хлор или CF3,
R4 означава флуор, хлор, бром, CF3 -N=C, СН3,- OCF3 или -СН2ОН,
R6 означава СН3 или хлор,
R2 означава пиридил или групата
R3 означава водород или флуор, както и тяхни изомери и соли, спират тирозинфосфорилирането, респективно резистентната ангиогенеза и с това растежа и разпространението на тумори.
Има различни тирозинкинази (Web страница: S. Hauk, А. М. Quinn, ** Meth, in Enzymol. 1991, 200, 38 - 62, специално в каталитичния домен, подгрупа РТК група Web страница:
http://www.sdsc.edu/Kinases/pkr/pk catalitic/pk hangs seq align long, html и Me Tigue et al., Structure 1999, 7, 319 - 330) които могат да се инхибират по същия начин. Така обичайно и тирозинкиназата С, която се появява между другото в стволовите клетки, също се инхибира чрез съединения, които инхибират VEGF (васкуларен ендотелиален растежен фактор). Поради това е желателно да има съединения, които селективно инхибират VEGF.
Съединенията от изобретението се отличават точно с това, че * притежават такива селективни свойства и с това са ценни съединения, които инхибират растежа и разпространението на тумори.
Съединенията от изобретението с обща формула I включват също и възможните тавтомерни форми и включват Е- или Z-изомерите или, в случай се има наличен хирален център, също и рацематите и енантиомерните форми.
Съединенията с формула I, както и тяхните физиологично поносими соли са въз основа на инхибиторската им активност по отношение на фосфорилирането на VEGF-рецептора приложими като лекарствени средства. Въз основа на профила им на активност съединенията от изобретението са подходящи за лечение на заболявания, които се предизвикват от персистентна ангиогенеза.
Тъй като съединенията с формула I се идентифицират като инхибитори на тирозинкиназа KDR и FLT, те са особено подходящи за лечение на такива болести, които се предизвикват от предизвикана от VEGF-рецептора персистентна ангиогенеза или от повишаване на съдовата проницаемост.
Предмет на настоящето изобретение е също така и използването на съединенията от изобретението като инхибитори на тирозинкиназа KDR и FLT.
С това предмет на изобретението е също така приложението на съединенията за направата на лекарствени средства за лечение на тумори.
Съединенията от изобретението могат да се използват самостоятелно или във препаративни форми като лекарствени средства за лечение на псориаза, артрит, като ревматоиден артрит, хемангиома, ангиофриброма, очни заболявания като диабетична ретинопатия, неоваскуларен глауком, бъбречни заболявания като гломерулонефрит, диабетична нефропатия, злокачествена нефросклероза, тромбичен микроангиопатичен синдром, отхвърляне на трансплантат и гломерулопатия, фибротични заболявания като чернодробна цироза, мензангиални клетъчнопролиферативни заболявания, атеросклероза и увреждания на нервната тъкан.
Съединенията от изобретението могат също да се прилагат за инхибиране на реоклузия на съдове след балонкатетеризация, при съдово протезиране или след прилагане на механични устройства за задържане на съдовете отворени като например стентове.
При лечението на увреждания на нервната тъкан със съединенията от изобретението може да се възпрепятства бързото образуване на белег на местата на увреждане, т.е. възпрепятства се настъпването на образуването на белег, преди аксоните да поемат отново връзка един с друг. С това се улеснява реконструкцията на нервните връзки.
Освен това със съединенията от изобретението може да се потисне образуването на асцити при пациенти. Също така могат да се потиснат свързани с VEGF подутини.
Такива лекарствени средства, тяхното формулиране и използване са също така предмет на настоящето изобретение.
Изобретението се отнася също така и до използването на съединенията с обща формула I, за получаването на лекарствени средства за лечението на тумори, псориаза, артрит като ревматоиден артрит, хемангиома, ангиофриброма, очни заболявания като диабетична ретинопатия, неоваскуларен глауком, бъбречни заболявания като гломерулонефрит, диабетична нефропатия, злокачествена нефросклероза, тромбичен микроангиопатичен синдром, отхвърляне на трансплантат и гломерулопатия, фибротични заболявания като чернодробна цироза, мензангиални клетъчнопролиферативни заболявания, атеросклероза и увреждания на нервната тъкан възпрепятстнае на реокпузията на съдове след балонкатетеризация, при съдово протезиране или след прилагане на механични устройства за задържане на съдовете отворени като например стентове.
За използването на съединенията с формула I като лекарства, те се формулират като лекарствени средства, които заедно с активното вещество съдържат още подходящи за ентерално и парентерално приложение фармацевтични органични или неорганични инертни носители като например вода, желатин, арабска гума, млечна захар, нишесте, магнезиев стеарат, талк, растителни масла, полиалкиленгликоли и т.н. фармацевтичните препарати могат да бъдат в твърда форма като примерно таблетки, дражета, супозитории, капсули или да са под формата на течности като например разтвори, суспензии • · · · · · ···· · • · · 7 · · ··· ·· ·· ··· ··· ·· ···· или емулсии. Освен това те могат да съдържат евентуално и спомагателни вещества като консерванти, стабилизатори, умокрящи средства или емулгатори, соли за промяна на осмотичното налягани или буфери.
За парентерално приложение са особено подходящи инжекционни разтвори или суспензии, по-специално водни разтвори на активните съединения в полихидроксиетоксилирано рициново масло.
Като носещи системи могат да се използват също така повърхностноактивни спомагателни вещества като соли на жлъчната киселина или животински или растителни фосфолипиди, но също така и смеси от тях и липозоми или части от тях.
За орално приложение са особено подходящи таблетки, дражета или капсули с талк и/или въглеводородни носители или свързващи вещества като например лактоза, царевично или картофено нишесте. Приложението може да стане и в течна форма като например като сок, към който евентуално е прибавен подсладител.
Дозирането на активните вещества може да се определи въз основа на начина на приложение, възрастта и теглото на пациента, вида и тежестта на подлежащото на лечение заболяване и други подобни фактори. Дневната доза възлиза на 0.5 - 2000 мг, предимно 50 - 1000 мг, при което тя може да се приложи наведнаж или на няколко отделни единични дози на 2 или повече пъти в деня.
Гореописаните формулировки и форми на приложение са също така предмет на настоящето изобретение.
Получаването на съединенията от изобретението се извършва по сами по себе си известни методи. Примерно съединение с формула I може да се получи като:
а) съединение с формула II
R7 R7 R7
II III IV
в която R4 до R7 имат дадените по-горе значения, Т означава водород или защитна група и А е халоген или OR13, където R13 означава водород, См алкил или См ацил или сключва пръстен с Т, първоначално N се алкилира и след това СОА се превръща в амид и след това евентуално се отцепват защитните групи или може по обратния ред като първо се получава амида и след това се N-алкилира или
b) съединение с формула III в която R4 до R7 имат дадените по-горе значения, Т означава водород или защитна група, се ортометилира и след това чрез хващане с електрофил се превръща в амид, защитната група се отцепва и аминогрупата се алкилира, или
c) съединение с формула IV в която R4 до R7 имат дадените по-горе значения, Т означава водород или защитна група и В представлява халоген или О-трифлат, Отизолат или О-мезилат се превръща в амид, след това защитната група се отцепва и аминогрупата се алкилира.
Последователността на етапите в всички три случая може да бъде променена.
Образуването на амид се извършва съгласно познати от литературата методи.
За образуването на амид може да се излезе от съответен естер. На естера се въздейства съгласно J. Org. Chem. 1995, 8414 с алуминиев триметил и съответния амин в разтворители като толуен при температури от 0° С до тази на кипене на разтворителя. Този метод е приложим също и при незащитени естери на антранилова киселина. Ако молекулата съдържа две естерни групи, то и двете се превръщат в същия амид.
При използването на нитрили вместо естера при аналогични условия се получават амидини.
За образуването на амид могат да се използват и всички познати от пептидната химия методи. Примерно съответната киселина може да взаимодейства с амина в апротонни полярни разтворители като например диметилформамид, през нейните киселинни производни, например получаващи се с хидроксибензотриазол и карбодиимид като например диизопропилкарбодиимид или също така с предварително образуван реактив като например HATU (Chem. Comm. 1994, 201) или BTU, при температури между 0° С до тази на кипене на разтворителя, предимно при 80° С, с амин при HATU, предимно при стайна температура. Тези методи могат да се използват и при незащитени антранилови киселини. За образуването на амид може също да се използва метода през смесения киселинен анхидрид, имидазолид или азид. Не във всички случаи е необходимо предварително защитаване на аминогрупата примерно като амид, но това може да повлияе благоприятно на реакцията. Един по-специален изходен продукт е анхидрида на изатокиселината при които защитата на аминогрупата и активирането на киселинната функция се осъществяват едновременно.
Ако амина предварително се преведе в ВОС-защитено съединение може орто-позицията чрез въздействие с металоорганични съединения, като например н-бутиллитий да се металира и след това с изоцианати или изотиоцианати да се превърне в антраниламиди, респективно в антранилтиоамиди. Един бромен или йоден заместител на тази орто-позиция улеснява чрез халоген-метален обмен ортометалирането. Като разтворители са подходящи етери като диетилов етер или тетрахидрофуран или въглеводороди като хексан, също така и смес от тях. Прибавянето на комплексообразуватели като тетраметилетилендиамин (TMEDA) дава предимство. Температурите се движат между -78° С и стайна. Отцепването на ВОС-амида се извършва чрез третиране с киселини като трифлуороцетна киселина без разтворител или с разтворител като метиленхлорид, при температури от 0° С до тази на кипене на разтворителя или с водна хлороводородна киселина, предимно 1 N -хлороводородна киселина в разтворители като етанол или диоксан при температури от стайна до тази на кипене на разтворителя.
Амидната група може да се въведе и чрез карбонилиране. За целта се излиза от съответните съединения с формула IV (о-йодо-, обромо- или о-трифлилоксианилини), които с въглероден монооксид при нормално или също при повишено налягане взаимодействат с амин в присъствие на преходни метални катализатори като например паладиев (II) хлорид или паладиев (II) ацетат или също така паладиев тетракистрифенилфосфин в разтворител като диметилформамид. Прибавянето на лиганд като трифенилфосфин и прибавянето на база като трибутиламин може да даде предимство (виж примерно J. Org. Chem., 1974, 3327; J. Org. Chem., 1996, 7482; Synth. Comm. 1997, 367; Tetr. Lett. 1998 2835).
Ако трябва да се въведат различни амидни групи в молекулата, трябва примерно втората естерна група да се въведе в молекулата след създаването на първата амидна група в молекулата и след това да се амидира или да се използва съединение, в молекулата на което има една естерна група и друга група, която да е киселинна и двете групи се амидират последователно по различни методи.
···· · ·* · · • * · · · · · · · · · · « · · · · ·· · · • · · · · · · · * · · • ••Id · *··· ·· · Г ··· g·· ······
Тиоамиди могат да се получат от антраниламидите чрез превръщане с дифосфадитиани съгласно Bull. Soc. Chim. Belg. 87, 229. 1978 или чрез превръщане с фосфорпентасулфид в разтворители като пиридин или без разтворител при температура от 0 до 200° С.
Продуктите като електронбогати аромати могат да се подложат на електрофилни ароматни замествания. Заместването се извършна в ортоили пара- позиция към аминогрупата и към някоя от аминогрупите. Така може чрез Friedel-Crafts-ово ацилиране да се ацилира с киселинни хлориди в присъствието на Friedel-Crafts катализатори като например алуминиев трихлорид в разтворители като нитрометан, сяровъглерод, метиленхлорид или нитробензол при температури между 0° С и тази на кипене на разтворителя, предимно при стайна температура.
Съгласно известни от литературата методи могат чрез нитрираща киселина, азотна киселина с различни концентрации, без разтворител или чрез метални нитрати като например меден(Н)нитрат или железен(Ш)нитрат в полярни разтворители като етанол или ледена оцетна киселина или в оцетен анхидрид да се въведат една или повече нитрогрупи.
Въвеждането на халогени се извършва по известни от литературата методи, например чрез въздействие с бром, N-бромо- или N-йодосукцинимид или уротропинхидроксибромид в полярни разтворители като тетрахидрофуран, ацетонитрил, метиленхлорид, ледена оцетна киселина или диметилформамид.
Редукцията на нитрогрупата се провежда в полярни разтворители при стайна температура или при повишена температура. Като катализатори за редукцията са подходящи метали като Реней-никел или катализатори от благородни метали като паладий или платина или също паладиев хидроксид, евентуално върху носители. Вместо водород могат да се използват по познат начин също примерно амониев формиат, циклохексен или хидразин. Редукционни средства като калаен-П-хлорид ·· »999 ·· · · · · ·· ···· * · · · · 9 9 9 9 9 · 9 9 · ·· • · · 1*2 · * 9 99
99 ··· 999 9t 9999 или титанов-(111)-хпорид могат също да се използват както и комплексни метални хидриди, евентуално в присъствие на соли на тежки метали. Като редукционно средство може да се използва също и желязо. Тогава реакцията се провежда в присъствието на киселина като например оцетна киселина или амониев хлорид, евентуално с прибавка на разтворител като например вода, метанол, желязо/амоняк и т.н. При удължено реакционно време при този вариант може да настъпи ацилиране на аминогрупата.
Ако се желае алкилиране на аминогрупата, то тогава може да се алкилира по обичайни методи - примерно с алкилхалогениди - или по Mitsunobu варианта чрез въздействие с алкохол в присъствието на примерно трифенилфосфин и естер на азодикарбоновата киселина. Може също да се подложи амина на редуктивно алкилиране с алдехиди или кетони, като се работи в присъствието на редукционно средство като например натриев цианоборохидрид, в подходящ инертен разтворител като например етанол, при температури от 0° до тази на кипене на разтворителя. Ако се излиза от първична аминогрупа, то тогава може евентуално последователно, с две различни карбонилни съединения да се извърши превръщането, при което се получават смесени производни [литература например Verardo et al., Synthesis (1993), 121; Synthesis (1991), 447; Kawaguchi, Synthesis (1985), 701; Micovic et al., Synthesis (1991), 1043]. Може да представлява предимство първоначално да се образува шифовата база чрез въздействие на алдехида с амин в разтворители като етанол или метанол, евентуално с прибавяне на спомагателни вещества като ледена оцетна киселина и едва след това да се прибави редукционно средство като например натриев цианоборохидрид.
Хидрирането на алкен- или алкинова група в молекулата се осъществява по обичаен начин, примерно чрез каталитично активиран водород. Като катализатори могат да се използват тежки метали като • · • · • ·
паладий или платина, евентуално върху носител или Реней-никел. Като разтворители се имат предвид алкохоли като например етанол. Работи се при температури от 0° С до тази на кипене на разтворитела и при налягане до 20 бара, предимно при стайна температура и нормално налягане. Чрез използването на катализатори, като например Lindlarкатализатор могат тройни връзки да се частично хидрират до двойни, при което се получава предимно Z-формата.
Ацилирането на аминогрупа се извършва по обичаен начин примерно с киселинен халогенид или киселинен анхидрид, евентуално в * присъствие на база като диметиламинопиридин в разтворители като метиленхлорид, тетрахидрофуран или пиридин, по варианта на Schotten Baumann във воден разтвор при слабо алкална pH стойност или чрез превръщане с анхидрид в ледена оцетна киселина.
Въвеждане на халогени, хлор, бром, йод или на азидогрупа чрез аминогрупа може да се осъществи примерно и според Sandmeyer, като междинно образувани с нитрити диазониеви соли се превръщат в съответните съединения с помощта на меден(1) хлорид или меден(1)бромид в присъствие на съответната киселина като хлороводородна киселина или бромоводородна киселина или с калиев йодид.
Когато се използва органичен естер на азотна киселина, халогените могат да се въведат например чрез прибавка на метилйодид или тетрабромоетан в разтворител като например диметилформамид. Отстраняването на аминогрупата може да се осъществи или чрез въздействие с органичен естер на азотната киселина в тетрахидрофуран или чрез диазотиране и редуктивно кипене на диазониевата сол примерно с фосфориста киселина, евентуално с прибавяне на меден(1) оксид.
Въвеждането на флуор става примерно чрез реакцията на Balz Schiemann на диазониев тетрафлуороборат или съгласно J. Fluor. Chem., • ·
76, 1996, 59 - 62 чрез диазотиране в присъствието на HF х пиридин и последващо кипене, евентуално в присъствието на източник на флуоридни йони като например тетрабутиламониев флуорид.
Въвеждането на азидогрупа се извършва след диазотиране чрез въздействие с натриев азид при стайна температура.
Отцепването на етера се извършва по известни от литературата методи. При това може дори при повече налични в молекулата групи да се постигне селективно отцепване. При тове етера се третира примерно с бортрибромид в разтворители като дихлорометан при температури - между -100° С до тази на кипене не разтворителя, предимно -78° С. Възможно е обаче също така етерът да се отцепи с натриев тиометилат в разтворители като диметилформамид. Температурата може да е между стайна и тази на кипене на разтворителя, предимно 150° С.
N- или О-алкилирането на амиди като пирид-2-он, респективно 2хидроксипиридин се получава по известни в литературата методи. Така N-алкилиране се постига с бази като натриев хидрид или калиев карбонат в разтворители като диметилформамид и алкилиране с алкилхалогениди като метилйодид. С бази като сребърен карбонат в разтворители като тетрахидрофуран или толуен или предимно смес от тях се постига О-алкилиране с алкилхалогениди като метилйодид. 0алкилиране се получава също при превръщане с триалкилоксониев тетрафлуороборат в инертни разтворители като метиленхлорид. Въздействие с диазометан или триметилсилилдиазометан в разтворители като метанол или толуен, предимно в смес от тях, при температури до тези на кипене на разтворителите, предимно при стайна температура, дава смеси от N- и О-алкилни производни. Методите дават възможност за селективно алкилиране на пиридона по отношение на амида на бензоената киселина.
• ·
Изомерните смеси могат по обичайни методи като например кристализация, хроматография или образуване на сол да се разделят на енантиомери, респективно на E/Z-изомери.
Получаването на соли става по обичайния начин като към разтвор на съединение с формула I се прибавя еквивалентно количество или излишък от база или киселина, които са евентуално в разтвор, утайката се отделя и разтворът се обработва по обичайния начин.
Следващите примери поясняват получаването на съединенията от изобретението, без при това да се ограничава обхвата им.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1
Амид на 1\1-[2-оксо-2Н-1-бензопиран-3-ил]-2-[(4пиридил)метил]амино-бензоена киселина
1.484 мг 3-амино-2-оксо-2Н-1-бензопиран се поставят в 20 мл метиленхлорид. При охлаждане с лед се накапват 0.42 мл триетиламин и 0.40 мл 2-нитробензоилхлорид. Бърка се 4 часа при стайна температура, разтворителят се отдестилира, остатъкът се поема в разтвор от натриев хидрогенкарбонат и продуктът се отфилтрува. Получават се 0.88 г амид на М-[2-оксо-2Н-1-бензопиран-3-ил]-2-нитро-бензоена киселина. 3амино-2-оксо-2Н-бензопиран се получава съгласно Bonsignore und Loy, J. Heterocyclic Chem., 35, 117 (1998) от 2-оксо-2Н-1-бензопиран-3карбонова киселина (J. Org. Chem., 64,1033 - 1035 (1999)).
2.880 мг амид на 1\1-[2-оксо-2Н-1-бензопиран-3-ил]-2-нитробензоена киселина се поставят в 30 мл етанол под азот и се прибавят 11 мл циклохексан и 176 мг паладиев хидроксид върху въглен. Бърка се 2 часа при 110° С. Катализаторът се отфилтрува и филтратът се концентрира почти до сухо. Продуктът се отфилтрува. Получават се 593 мг амид на М-[2-оксо-2Н-1-бензопиран-3-ил]-2-амино-бензоена киселина.
• ·
3.645 мг амид на М-[2-оксо-2Н-1-бензопиран-3-ил]-2-аминобензоена киселина в 50 мл метанол и 170 мл ледена оцетна киселина се смесват при стайна температура и към тях се прибавя 0.38 мл 4пиридинкарбалдехид. Сместа се бърка 15 часа и след това се прибавя 206 мг натриев цианоборохидрид. Бърка се 24 часа и кристалите се отфилтруват. Към кристалите се прибавят 70 мл метанол, 40 мл ледена оцетна киселина и 95 мл 4-пиридинкарбалдехид и се бърка 48 часа. Прибавят се 57 мг натриев цианоборохидрид и се бърка 15 часа. Продуктът се отфилтрува, промива се с метанол и се суши. Получават се 521 мг амид на М-[2-оксо-2Н-1-бензопиран-3-ил]-2-[(4-пиридил)метил]амино-бензоена киселина с т.т. 195 - 197° С.
Пример 2
Амид на М-(6-хлороиндазол-5-ил)-2-[(4-пиридил)метил]аминобензоена киселина
194 мг (0.85 ммола) 2-(4-пиридимлетил)аминобензоена киселина в 8 мл диметилформамид се смесват с 283 мг (1.69 ммола) 5-амино-6хлориндазол. Към този разтвор под аргон и при изключване на влага се прибавят 215 мг (2.13 ммола) N-метилморфолин и 386 мг (1.02 ммола) О(7-азабензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3-тетраметилурониев хексафлорофосфат. Тази смес се бърка при стайна температура 4 часа. След това се разрежда с около 40 мл вода и се екстрахира три пъти с по 30 мл етилацетат. Събраната органична фаза се промива с вода, суши се, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се хроматографира върху силикагел като се елуира с метиленхлорид : етанол = 10:1. Получават се 97 мг (30.2 % от теоретичния) амид на 1\1-(6-хлороиндазол-5-ил)-2--[(4пиридил)метил]амино-бензоена киселина с т.т. 222.8° С.
По аналогичен метод се получават:
• · · · : : : : · ·· .. π ... .:. ·..·.:..
R1
• ·
R
4-пиридил
4-пиридил
4-пиридил
4-пиридил
4-пиридил
4-пиридил
4-пиридил
Н смола
236.7
224.2 смола
135
105 смола
Прим.
R
4-пиридил
4-пиридил
4-пиридил
4-пиридил
R'
Ή
т.т u С
135=8
Следващите примери на приложение поясняват биологичното действие и използването на селективните съединенията от изобретението.
Необходими разтвори за изпитанията:
основни разтвори основен разтвор А: 3 мМ АТР във вода pH 7.0 (-70° С) основен разтвор В: д-ЗЗР-АТР 1 ;Ci/ ЮОмкл
• · · · основен разтвор С: nonn-(Glu4Tyr) 10 мг/мл вода
Разтвори за разреждане субстратен разтворител: 10 мМ DTT, 10 мМ манганов хлорид, 100 мМ магнезиев хлорид ензимен разтвор: 120 мМ трис/HCI, pH 7.5,10 мкМ натриев ванадиев оксид
Пример на приложение 1
Инхибиране на KDR- и FLT-киназната активност в присъствие на съединенията от изобретението
В остроизточена микротитърна плака (без протеиново свързване) се поставят 10 мкп субстратна смес (10 мкп Vol ATP основен разтвор А + 25 μκΟϊ g-ЗЗР-АТР (около 2.5 мкл от основен разтвор В) + 30 мкп поли(Glu4Tyr) (основен разтвор С + 1.21 субстратен разтворител), 10 мкл инхибиращ разтвор (вещества съответстващи на разрежданията, като контрола 3 % DMSO в субстратен разтворител) и 10 мкл ензимен разтвор (11.25 мкг ензимен основен разтвор (KDR или FLT-1 киназа) се разреждат при 4° С в 1.25 мл ензимен разтвор). Смесва се енергично и се инкубира 10 минути при стайна температура. След това се прибавя 10 мкл стоп-разтвор (250 мМ EDTA, pH 7.0) и 10 мкл от разтвора се пренася върху Р 81 фосфоцелулозен филтър. След това се промива многократно с 0.1 М фосфорна киселина, филтърната хартия се суши, наслоява се с мелтилекс и се измерва в микробета брояч.
1С50 - стойностите се определят от инхибиторската концентрация, която е необходима, за да се инхибира фосфатното вграждане с 50 % по отношение на неинхибираното вграждане след изваждане на празната контрола (спряната с EDTA реакция).
Резултатите от киназното инхибиране 1С50 в мкМ са дадени в следващата таблица:
Пример на приложение 2
С-комплект за изолиран киназен-инхибиторски тест
Основни разтвори:
кратнен разтворител:
инхибитори: субстратен-основен разтвор:
АТР-основен-разтвор:
100-кратен ванадатен разтвор:
стоп - разтвор:
промиващ филтъра разтвор:
400 ммола трие HCI pH 7.5; 10 мМ DTT, 10 ммола манганов хлорид, 100 ммола магнезиев хлорид, 2.5 % полиетиленгликол 20 000, 2 ммола в диметилсулфоксид мг/мл поли (Glu4Tyr)n Sigma Р275 във вода, замразени части
37.5 мкМ АТР във вода, нагласено на pH 7.5 и замразени части.
ммола натриев ванадат във вода
250 ммола етилентетрааминооцетна киселина (EDTA), pH 7.0 0.5 % фосфорна киселина изпитателни разтвори субстратни разтвори за 125 изпитания:
мкп АТР (37.5 мкмола), 25 mkCi γ-ЗЗР-АТР (около + 2.5 мкл Amersham redivue разтвор) и 10 мкл поли-(д1и, tyr) се смесват с 1.23 мл разтворител (1 път).
Инхибиторен разтвор:
Съединенията се довеждат до желаната концентрация в разтворител (1 път).
Ензимен разтвор:
Съответният ензимен препарат се довежда до необходимата концентрация с разтворителя (1 път) за да съдържа 1.24 мл. След това се прибавят 12.5 мкл натриев ванадатен разтвор.
Изпитания
Съставките се поставят върху микротитърна плака с закръглени или пунктирани дъна в следната последователност:
мк от инхибитора в трикратна крайна концентрация, мк субстратна смес се смесват и реакцията се стартира като се прибавя:
мкл ензимен препарат
Сместа се инкубира 10 минути и след това чрез прибавяне на 10 мкл стоп-разтвор се прекъсва. 10 мкл от така получената смес се поставят върху фосфоцелулозен филтър, промива се във фосфорна киселина, след това се суши и в мелтилекс сцинтилатор се стапя и измерва.
пример KDR 1С50 (мкмол/л) С-комплект 1С50 (мкмол/л)
1 0.003 6
2 0.2 >10
3 0.03 8
4 0.03 >10
5 0.01 >10
6 0.2 10
7 0.2 >10
9 0.04 10
10 0.01 >10
11 1 >10
13 0.05 5
14 0.001 5
15 0.002 2
17 НГ >10
26 0-001 2
28 0.05 0.5
·· ·· • · · · · ···· · · * .
····· · · · ί ί · ·· .. 24 ...
пример KDR 1С50 (мкмол/л) С-комплект 1С50 (мкмол/л)
29 0.2 >10
30 0.02 10

Claims (7)

  1. Патентни претенции
    1 .Съединения с обща формула I
    R1
    В която
    R1 означава групата °\/°-уА/0СНз •Ч/ ci в която R7 означава СН3 или хлор;
    R6 в които R8 означава СН3, флуор, хлор или CF3,
    R4 означава флуор, хлор, бром, CF3 -N=C, СН3,- OCF3 или -СН2ОН,
    R6 означава СН3 или хлор,
    R2 означава пиридил или групата
    Н и
    R3 означава водород или флуор, както и тяхни изомери и соли.
  2. 2. Използване на съединенията с обща формула I, съгласно претенция 1, за получаването на лекарствени средства за лечение на тумори, псориаза, артрит като ревматоиден артрит, хемангиома, ангиофриброма, очни заболявания като диабетична ретинопатия, неоваскуларен глауком, бъбречни заболявания като гломерулонефрит, диабетична нефропатия, злокачествена нефросклероза, тромбичен микроангиопатичен синдром, отхвърляне на трансплантат и гломерулопатия, фибротични заболявания като чернодробна цироза, мензангиални клетъчнопролиферативни заболявания, атеросклероза и увреждания на нервната тъкан възпрепятстнае на реоклузията на съдове • · • · след балонкатетеризация, при съдово протезиране или след прилагане на механични устройства за задържане на съдовете отворени като например стентове.
  3. 3. Лекарствени средства, характеризиращи се с това, че съдържат най-малко едно съединение съгласно претенция 1.
  4. 4. Лекарствени средства съгласно претенция 3, за лечение на тумори, псориаза, артрит като ревматоиден артрит, хемангиома, ангиофриброма, очни заболявания като диабетична ретинопатия, неоваскуларен глауком, бъбречни заболявания като гломерулонефрит, диабетична нефропатия, злокачествена нефросклероза, тромбичен микроангиопатичен синдром, отхвърляне на трансплантат и гломерулопатия, фибротични заболявания като чернодробна цироза, мензангиални клетьчнопролиферативни заболявания, атеросклероза и увреждания на нервната тъкан възпрепятстнае на реоклузията на съдове след балонкатетеризация, при съдово протезиране или след прилагане на механични устройства за задържане на съдовете отворени като например стентове.
  5. 5. Съединения съгласно претенция 1 и лекарствено средство съгласно претенции 3 и 4, характеризиращи се с това, че съдържат подходящи формулиращи и носещи средства.
  6. 6. Използване на съединенията с обща формула I, съгласно претенция 1, като инхибитори на тирозинкиназа KDR и FLT.
  7. 7. Използване на съединенията с обща формула I, съгласно претенции 1 до 5, под формата на фармацевтичен препарат за ентерално, парентерално и орално приложение.
BG107261A 2000-05-09 2002-11-08 Орто-заместени амиди на антранилова киселина и използването им като лекарствени средства BG107261A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10023486A DE10023486C1 (de) 2000-05-09 2000-05-09 Ortho substituierte Anthranilsäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP2001/005214 WO2001085719A1 (de) 2000-05-09 2001-05-08 Ortho substituierte anthranilsäureamide und deren verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG107261A true BG107261A (bg) 2003-06-30

Family

ID=7641923

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107261A BG107261A (bg) 2000-05-09 2002-11-08 Орто-заместени амиди на антранилова киселина и използването им като лекарствени средства

Country Status (31)

Country Link
US (2) US7081468B2 (bg)
EP (1) EP1280799B1 (bg)
JP (1) JP2003532725A (bg)
KR (1) KR20020094024A (bg)
CN (1) CN1237062C (bg)
AT (1) ATE258174T1 (bg)
AU (2) AU2001274001B2 (bg)
BG (1) BG107261A (bg)
BR (1) BR0110621A (bg)
CA (1) CA2407852A1 (bg)
CZ (1) CZ20023677A3 (bg)
DE (2) DE10023486C1 (bg)
DK (1) DK1280799T3 (bg)
EE (1) EE04938B1 (bg)
ES (1) ES2214424T3 (bg)
HK (1) HK1056728A1 (bg)
HR (1) HRP20020977B1 (bg)
HU (1) HUP0301954A2 (bg)
IL (2) IL152578A0 (bg)
MX (1) MXPA02010915A (bg)
NO (1) NO323541B1 (bg)
NZ (1) NZ521700A (bg)
PL (1) PL358204A1 (bg)
PT (1) PT1280799E (bg)
RU (1) RU2264399C2 (bg)
SK (1) SK15882002A3 (bg)
TR (1) TR200400912T4 (bg)
UA (1) UA73187C2 (bg)
WO (1) WO2001085719A1 (bg)
YU (1) YU82702A (bg)
ZA (1) ZA200209896B (bg)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10023486C1 (de) * 2000-05-09 2002-03-14 Schering Ag Ortho substituierte Anthranilsäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023484A1 (de) * 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Anthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
US6995162B2 (en) * 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) * 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US20030134836A1 (en) * 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) * 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
TW200306819A (en) * 2002-01-25 2003-12-01 Vertex Pharma Indazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US7307088B2 (en) * 2002-07-09 2007-12-11 Amgen Inc. Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
US7615565B2 (en) 2002-07-31 2009-11-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines
MXPA04012948A (es) * 2002-07-31 2005-09-12 Schering Ag Inhibidores antranilamidopiridinas vegfr-2 y vegfr-3.
US20050004133A1 (en) * 2003-06-05 2005-01-06 Makings Lewis R. Modulators of VR1 receptor
US7202260B2 (en) 2003-06-13 2007-04-10 Schering Ag VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridones
DE10327719A1 (de) * 2003-06-13 2005-01-20 Schering Ag VEGFR-2 und VEGFR-3 Inhibitorische Anthranylamidpyridone
CA2539549A1 (en) 2003-09-23 2005-04-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyrrole derivatives as protein kinase inhibitors
DE102004009238A1 (de) * 2004-02-26 2005-09-08 Merck Patent Gmbh Arylamid-Derivate
DE102004011720B4 (de) * 2004-03-10 2008-04-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Radiohalogenierte Benzamidderivate und deren Verwendung in der Tumordiagnostik und Tumortherapie
US7427390B2 (en) * 2004-03-10 2008-09-23 Schering Ag Radiohalogenated benzamide derivatives and their use in tumor diagnosis and tumor therapy
EP1655295A1 (en) 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
US7906533B2 (en) 2004-11-03 2011-03-15 Bayer Schering Pharma Ag Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
EP1657241A1 (en) 2004-11-03 2006-05-17 Schering Aktiengesellschaft Novel anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
US8247556B2 (en) 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
KR20080071562A (ko) * 2005-11-30 2008-08-04 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 ２-아미노벤즈아미드 유도체
CU24389B1 (es) 2014-01-13 2019-04-04 Aurigene Discovery Tech Ltd Compuestos de heterociclilo bicíclico como inhibidores de irak4
JP2017518348A (ja) * 2014-06-20 2017-07-06 オーリジーン ディスカバリー テクノロジーズ リミテッドＡｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｉｒａｋ４阻害剤としての置換インダゾール化合物
HRP20230657T8 (hr) 2017-03-31 2023-11-10 Aurigene Oncology Limited Spojevi i pripravci za liječenje hematoloških poremećaja
IL315025A (en) 2017-10-31 2024-10-01 Curis Inc Compounds and preparations for the treatment of hematological disorders

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3409668A (en) * 1964-11-07 1968-11-05 Palazzo Giuseppe Substituted anthranilamides and process for the preparation thereof
FR2689508B1 (fr) * 1992-04-01 1994-06-17 Fournier Ind & Sante Derives de l'imidazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique.
GB9824579D0 (en) * 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
UA71587C2 (uk) * 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів
DE10023492A1 (de) * 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Aza- und Polyazanthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023484A1 (de) * 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Anthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023486C1 (de) * 2000-05-09 2002-03-14 Schering Ag Ortho substituierte Anthranilsäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1392680B1 (de) * 2001-05-08 2009-07-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Selektive anthranylamidpyridinamide als vegfr-2 und vegfr-3 inhibitoren
US20040039019A1 (en) * 2002-06-19 2004-02-26 Schering Ag Selected anthranilaminde pyridinamides and their use as pharmaceutical agents
US7615565B2 (en) * 2002-07-31 2009-11-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines
US7517894B2 (en) * 2002-07-31 2009-04-14 Bayer Schering Pharma Ag VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines
US7202260B2 (en) * 2003-06-13 2007-04-10 Schering Ag VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridones
CA2574366A1 (en) * 2004-07-19 2006-01-26 Thia Medica As Composition comprising plant and/or fish oils and compounds comprising non-oxidizable fatty acid entities
EP1655295A1 (en) * 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
EP1657241A1 (en) * 2004-11-03 2006-05-17 Schering Aktiengesellschaft Novel anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
US7906533B2 (en) * 2004-11-03 2011-03-15 Bayer Schering Pharma Ag Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
US20060266770A1 (en) * 2005-05-26 2006-11-30 Fitzgerald Robert M Portable dispensers comprising a mobile dispenser and mobile storage cartridge

Also Published As

Publication number Publication date
EP1280799A1 (de) 2003-02-05
KR20020094024A (ko) 2002-12-16
EP1280799B1 (de) 2004-01-21
HRP20020977A2 (en) 2005-02-28
WO2001085719A9 (de) 2001-12-27
PL358204A1 (en) 2004-08-09
US7081468B2 (en) 2006-07-25
US20060014747A1 (en) 2006-01-19
NO323541B1 (no) 2007-06-11
YU82702A (sh) 2006-05-25
MXPA02010915A (es) 2003-07-14
ZA200209896B (en) 2004-03-05
US20040102441A1 (en) 2004-05-27
JP2003532725A (ja) 2003-11-05
HUP0301954A2 (hu) 2003-09-29
RU2264399C2 (ru) 2005-11-20
CA2407852A1 (en) 2001-11-15
ES2214424T3 (es) 2004-09-16
NO20025358D0 (no) 2002-11-08
SK15882002A3 (sk) 2003-08-05
TR200400912T4 (tr) 2004-07-21
DK1280799T3 (da) 2004-05-10
IL152578A (en) 2008-11-03
EE04938B1 (et) 2007-12-17
CN1427837A (zh) 2003-07-02
NO20025358L (no) 2002-11-08
ATE258174T1 (de) 2004-02-15
NZ521700A (en) 2005-09-30
EE200200625A (et) 2004-04-15
DE50101364D1 (de) 2004-02-26
BR0110621A (pt) 2003-03-25
CN1237062C (zh) 2006-01-18
PT1280799E (pt) 2004-06-30
WO2001085719A1 (de) 2001-11-15
IL152578A0 (en) 2003-05-29
DE10023486C1 (de) 2002-03-14
UA73187C2 (en) 2005-06-15
AU2001274001B2 (en) 2007-01-18
CZ20023677A3 (cs) 2003-02-12
HK1056728A1 (en) 2004-02-27
HRP20020977B1 (en) 2008-05-31
AU7400101A (en) 2001-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG107261A (bg) Орто-заместени амиди на антранилова киселина и използването им като лекарствени средства
AU771180B2 (en) Antrhranilic acid amides and the use thereof as medicaments
JP2002529452A5 (bg)
KR100904101B1 (ko) 치환된 벤조산 아미드 및 혈관생성 억제에 대한 그의 용도
US6818661B2 (en) Anthranylalkyl and cycloalkyl amides and use thereof as VEGF receptor inhibitors
JP2004532281A (ja) シアノアントラニルアミド誘導体およびそれらの薬剤としての使用
DE19910396C2 (de) Anthranilsäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
MXPA01004692A (en) Antrhranilic acid amides and the use thereof as medicaments