DE69717969T2 - Substituierte n-methyl-n-(4-(piperidin-1-yl)-2-arylbutyl)-benzamide zur behandlung von allergischen erkrankungen - Google Patents
Substituierte n-methyl-n-(4-(piperidin-1-yl)-2-arylbutyl)-benzamide zur behandlung von allergischen erkrankungenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte N-Methyl-N-(4- (piperidin-1-yl)-2-(aryl)-butyl)-benzamid-Derivate (hier als Verbindung oder Verbindungen der Formel (1) bezeichnet) und ihre Verwendung als Histamin-Rezeptor-Antagonisten und Tachykinin-Rezeptor-Antagonisten. Derartige Antagonisten eignen sich zur Behandlung von Asthma, Bronchitis, entzündlichen Darmerkrankungen, einschließlich Crohn-Krankheit und ulzerativer Kolitis, allergischer Rhinitis, einschließlich saisonaler Rhinitis und Sinusitis, Allergien und Erbrechen.
- Tachykinin-Rezeptor-Antagonisten sind aus dem Stand der Technik bekannt, z. B. aus EP-0 630 887, worin bestimmte 4-Aryl- oder -Heteroarylpiperidine beschrieben sind, EP-0 625 509, worin 4- Alkylpiperidine beschrieben sind, EP-0 515 240, worin bestimmte 4- Alkylamino- und 4-Alkylamidopiperidine beschrieben sind, und EP- 0 474 561, worin bestimmte 4-substituierte Piperidine beschrieben sind.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Aktivitäten, z. B. einen Histamin-Rezeptor-Antagonismus und einen Tachykinin-Rezeptor-Antagonismus. Ein Antagonismus gegen Histamin-Reaktionen kann durch Blockierender Histamin-Rezeptoren hervorgerufen werden. Ein Antagonismus gegen Tachykinin-Reaktionen kann durch Blockieren der Tachykinin-Rezeptoren hervorgerufen werden. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen, die sowohl einen H&sub1;- als auch einen NK&sub1;-Rezeptor-Antagonismus zeigen.
- Erfindungsgemäß werden substituierte N-Methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)- 2-(aryl)-butyl)-benzamid-Derivate der folgenden Formel bereitgestellt
- worin
- R' 1 bis 3 Substituenten bedeutet, die jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe Wasserstoff, Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy ausgewählt sind;
- R" Wasserstoff oder einen aus folgender Gruppe ausgewählten Rest bedeutet
- worin
- R&sub2;&sub0; aus der Gruppe Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und -CF&sub3; ausgewählt ist;
- Ar&sub1; einen aus folgender Gruppe ausgewählten Rest bedeutet
- worin
- R&sub1; 1 bis 3 Substituenten bedeutet, die jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, -CF&sub3;, C&sub1;-C&sub6;- Alkyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy ausgewählt sind;
- R&sub2; 1 oder 2 Substituenten bedeutet, die jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe Wasserstoff, Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy ausgewählt sind;
- X&sub1; und X&sub2; die in einem der Abschnitte A) oder B) definierten Bedeutungen haben:
- A) X&sub1; bedeutet Wasserstoff;
- X&sub2; bedeutet einen aus folgender Gruppe ausgewählten Rest:
- worin
- p den Wert 1 oder 2 hat;
- R&sub3; 1 bis 3 Substituenten bedeutet, die jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe Wasserstoff, Halogen, -CF&sub3;, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy ausgewählt sind;
- Ar&sub2; einen aus folgender Gruppe ausgewählten Rest bedeutet
- worin
- R&sub6; 1 bis 3 Substituenten bedeutet, die jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe Wasserstoff, Halogen, -CF&sub3;, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;- C&sub6;-Alkoxy und -CO&sub2;R&sub9; ausgewählt sind, wobei R&sub9; aus der Gruppe Wasserstoff und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ausgewählt ist;
- R&sub7; 1 oder 2 Substituenten bedeutet, die jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe Wasserstoff, Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy ausgewählt sind;
- R&sub8; aus der Gruppe Wasserstoff, -CH&sub3; und -CH&sub2;OH ausgewählt ist;
- R&sub1;&sub0; aus der Gruppe Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und Benzyl ausgewählt ist;
- Z aus der Gruppe Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -(CH&sub2;)w-O-(CH&sub2;)t-Y, -(CH&sub2;)fA, -(CH&sub2;)uCO&sub2;R&sub1;&sub1;, -(CH&sub2;)uC(O)NR&sub1;&sub2;R&sub1;&sub3;, -(CH&sub2;)gC(O)(CH&sub2;)hCH&sub3;, -(CH&sub2;)w'-O-Ar&sub3;, -CH&sub2;CH&sub2;OCF&sub3;, -CH&sub2;CF&sub3;, -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CF&sub3;, -(CH&sub2;)&sub2;CH=CH&sub2;, -CH&sub2;CH=CH&sub2;, -CH&sub2;CH=CHCH&sub3;, -CH&sub2;CH=CHCH&sub2;CH&sub3;, -CH&sub2;CH=C(CH&sub3;)&sub2; und -CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;Si(CH&sub3;)&sub3; ausgewählt ist,
- wobei
- w eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 5 bedeutet;
- t eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 bedeutet;
- f den Wert 2 oder 3 hat;
- u eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 bedeutet;
- g eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 bedeutet;
- h eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 3 bedeutet;
- w' eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 4 bedeutet;
- Y aus der Gruppe Wasserstoff, -CF&sub3;, -CH=CH&sub2;, -CH=C(CH&sub3;)&sub2; und CO&sub2;R&sub1;&sub4; ausgewählt ist, wobei R&sub1;&sub4; aus der Gruppe Wasserstoff und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ausgewählt ist;
- A aus der Gruppe -NR&sub1;&sub5;R&sub1;&sub6;, Acetylamino und Morpholino ausgewählt ist, wobei R&sub1;&sub5; aus der Gruppe Wasserstoff und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ausgewählt ist und R&sub1;&sub6; C&sub1;-C&sub4;-Alkyl bedeutet;
- R&sub1;&sub1; aus der Gruppe Wasserstoff und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ausgewählt ist;
- R&sub1;&sub2; aus der Gruppe Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und Benzyl ausgewählt ist;
- R&sub1;&sub3; aus der Gruppe Wasserstoff und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ausgewählt ist;
- Ar&sub3; einen Rest bedeutet, der aus folgender Gruppe ausgewählt ist
- worin
- v eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 bedeutet;
- R&sub1;&sub7; aus der Gruppe Wasserstoff und -CO&sub2;R&sub1;&sub8; ausgewählt ist, wobei R&sub1;&sub8; aus der Gruppe Wasserstoff und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ausgewählt ist;
- B) X&sub1; Hydroxy bedeutet;
- X&sub2; einen Rest bedeutet, der aus folgender Gruppe ausgewählt ist
- worin p, R&sub3;, Z und Ar&sub2; die vorstehend definierten Bedeutungen haben;
- und Stereoisomere und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
- Für den Fachmann ist es ersichtlich, dass die Verbindungen der Formel (1) in Form von Stereoisomeren von N-Methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)- 2-(aryl)-butyl)-benzamid vorliegen können. Insbesondere ist ersichtlich, dass die vorliegenden N-Methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)-butyl)- benzamide als Stereoisomere in der 2-Position der Butylgruppe vorliegen können, d. h. an der Bindungsstelle des Arylsubstituenten. Jegliche Bezugnahme in der vorliegenden Anmeldung auf eine der Verbindungen der Formel (1) ist so zu verstehen, dass sie entweder die speziellen Stereoisomeren oder ein Gemisch von Stereoisomeren umfasst.
- Die speziellen Stereoisomeren lassen sich durch stereospezifische Synthese unter Verwendung von enantiomer reinen oder enantiomer angereicherten Ausgangsmaterialien herstellen. Die speziellen Stereoisomeren der Ausgangsmaterialien oder der Produkte lassen sich nach aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren auftrennen und gewinnen, z. B. durch Chromatographie an chiralen, stationären Phasen, enzymatische Auftrennung oder fraktionierende Umkristallisation von Additionssalzen, die mit für diesen Zweck verwendeten Reagenzien gebildet werden. Geeignete Verfahren zum Auftrennen und Gewinnen von speziellen Stereoisomeren sind aus dem Stand der Technik bekannt und in Stereochemistry of Organic Compounds, E. L. Eliel und S. H. Wilen, Wiley (1994) und in Enantiomers, Racemates and Resolutions, J. Jacques, A. Collet und S. H. Wilen, Wiley (1981), beschrieben.
- Definitionen von in der Anmeldung verwendeten Ausdrücken:
- a) der Ausdruck "Halogen" bedeutet ein Fluoratom, Chloratom, Bromatom oder Iodatom;
- b) der Ausdruck "C&sub1;-C&sub6;-Alkyl" bedeutet einen verzweigten oder geradkettigen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergl.;
- c) der Ausdruck "C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, Pentoxy, Hexoxy, Cyclopentoxy, Cyclohexoxy und dergl.;
- d) die Bezeichnungen -C(O)- oder -(O)C- beziehen sich auf eine Carbonylgruppe der Formel
- e) die Bezeichnung " " bezieht sich auf eine Bindung, für die die Stereochemie nicht angegeben wird;
- f) in den Beispielen und Herstellungsbeispielen werden die folgenden Ausdrücke verwendet: "kg" bedeutet Kilogramm, "g" bedeutet Gramm, "mg" bedeutet Milligramm, "ug" bedeutet Mikrogramm, "mol" bedeutet Mol, "mmol" bedeutet Millimol, "nmol" bedeutet Nanomol, "l" bedeutet Liter, "ml" bedeutet Milliliter, "ul" bedeutet Mikroliter, "ºC" bedeutet Grad Celsius, "Rf" bedeutet den Retentionsfaktor, "F" bedeutet den Schmelzpunkt, "Zers." bedeutet Zersetzung, "Kp" bedeutet Siedepunkt, "mmHg" bedeutet den Druck in Millimeter Quecksilber, "cm" bedeutet Zentimeter, "nm" bedeutet Nanometer, "[α]²&sup0;D" bedeutet die spezifische Drehung der D-Linie von Natrium bei 20ºC in einer 1 Dezimeter-Zelle, "c" bedeutet die Konzentration in g/ml, "THF" bedeutet Tetrahydrofuran, "DMF" bedeutet Dimethylformamid, "Kochsalzlösung" bedeutet eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung, "M" bedeutet molar, "mM" bedeutet millimolar, "uM" bedeutet mikromolar, "nM" bedeutet nanomolar, "psi" bedeutet lb pro Quadratzoll, "TLC" bedeutet Dünnschichtchromatographie, "HPLC" bedeutet Hochleistungs-Flüssigchromatographie. "HRMS" bedeutet hochauflösendes Massenspektrum, "uCi" bedeutet Mikrocurie, "i. p." bedeutet intraperitoneal, "i. v." bedeutet intravenös und "DPM" bedeutet Zerfallereignisse pro Minute;
- g) die Bezeichnung
- bedeutet Phenyl oder substituiertes Phenyl und ist so zu verstehen, dass der Rest in der 1-Position gebunden ist und der oder die durch R wiedergegebenen Substituenten in einer der Stellungen 2, 3, 4, 5 oder 6 gebunden sein können;
- h) die Bezeichnung
- bedeutet Pyridin, substituiertes Pyridin, Pyridyl oder substituiertes Pyridyl und ist so zu verstehen, dass der Rest in der 2-Stellung, der 3- Stellung oder der 4-Stellung gebunden sein kann. Ferner ist der Ausdruck so zu verstehen, dass bei Bindung eines Restes in der 2-Stellung der oder die durch R wiedergegebenen Substituenten in einer der Stellungen 3, 4, 5 oder 6 gebunden sein können, dass bei Bindung des Restes in der 3- Stellung der oder die durch R wiedergegebenen Substituenten in einer der Stellungen 2, 4, 5 oder 6 gebunden sein können und dass bei Bindung des Restes in der 4-Stellung der oder die durch R wiedergegebenen Substituenten in einer der Stellungen 2, 3, 5 oder 6 gebunden sein können;
- i) die Bezeichnung
- bedeutet Thienyl oder Thiophen und ist so zu verstehen, dass der Rest in der 2- oder 3-Stellung gebunden ist;
- j) die Bezeichnung
- bedeutet Naphthyl oder substituiertes Naphthyl und ist so zu verstehen, dass der Rest in der 1- oder der 2-Stellung gebunden sein kann. Ferner ist diese Bezeichnung so zu verstehen, dass bei Bindung des Restas in der 1-Stellung der oder die durch R wiedergegebenen Substituenten in einer der Stellungen 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 gebunden sein können und dass bei Bindung des Restes in der 2-Stellung der oder die durch R wiedergegebenen Substituenten in einer der Positionen 1, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 gebunden sein können;
- k) der Ausdruck "enantiomerer Überschuss" oder "ee" bezieht sich auf den Prozentwert, mit dem ein Enantiomeres E1 in einem Gemisch der beiden Enantiomeren E1 und E2 im Überschuss vorliegt, wobei folgende Beziehung gilt:
- {(E1 - E2) + (E1 + E2)} · 100% = ee,
- wobei die Bezeichnung "(+)-" das plus-Enantiomere bedeutet und die Bezeichnung "(-)-" das minus-Enantiomere bedeutet;
- l) der Ausdruck "C&sub1;-C&sub4;-Alkyl" bezieht sich auf eine gesättigte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und umfasst Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl und tert.-Butyl;
- m) die Bezeichnungen -CO&sub2;R und -C(O)OR bedeuten eine Gruppe der Formel
- n) die Bezeichnung -C(O)NRR bedeutet eine Gruppe der Formel
- o) die Bezeichnung
- bedeutet Furyl oder Furan und ist so zu verstehen, dass der Rest entweder in der 2- oder in der 3-Stellung gebunden ist;
- p) der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Salze davon" bezieht sich entweder auf ein Säureadditionssalz oder ein Basenadditionssalz.
- Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze" bezieht sich auf beliebige nicht-toxische organische oder anorganische Säureadditionssalze der Basenverbindungen der Formel (2) oder beliebiger Zwischenprodukte davon. Zu Beispielen für anorganische Säuren, die geeignete Salze bilden, gehören Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und Metallsalze, wie Natriummonohydrogenorthophosphat und Kaliumhydrogensulfat. Zu Beispielen für organische Säuren, die geeignete Salze bilden, gehören Mono-, Di- und Tricarbonsäuren. Zu Beispielen für derartige Säuren gehören Essigsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, p-Toluolsulfonsäure und Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure und 2-Hydroxyethansulfonsäure. Derartige Salze können entweder in hydratisierter oder im wesentlichen wasserfreier Form vorliegen. Im allgemeinen sind die Säureadditionssalze dieser Verbindungen in Wasser und verschiedenen hydrophilen organischen Lösungsmitteln löslich. Im Vergleich zu ihren freien Basen zeigen sie im allgemeinen höhere Schmelzpunkte.
- Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Basenadditionssalze" bezieht sich auf beliebige nicht-toxische organische oder anorganische Basenadditionssalze der Verbindungen der Formel (1) oder von Zwischenprodukten davon. Zu Beispielen für Basen, die geeignete Salze bilden, gehören Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide, wie Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- oder Bariumhydroxid, Ammoniak und aliphatische, alicyclische oder aromatische organische Amine, wie Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin und Picolin.
- Nachstehend sind bevorzugte Ausführungsformen der Formel (1) aufgeführt:
- 1) Verbindungen, bei denen X&sub1; Wasserstoff bedeutet, werden bevorzugt.
- 2) Verbindungen, bei denen X&sub2; einen Rest der Formel
- bedeutet, werden bevorzugt.
- 3) Verbindungen, bei denen X&sub2; einen Rest der Formel
- bedeutet, wobei p den Wert 1 hat und Ar&sub2; 4-Fluorphenyl, Pyrid-2-yl, Fur- 2-yl oder Fur-3-yl bedeutet, werden besonders bevorzugt.
- 4) Verbindungen, bei denen X&sub2; einen Rest der Formel
- bedeutet, werden bevorzugt.
- 5) Verbindungen, bei denen X&sub2; einen Rest der Formel
- bedeutet, wobei Z die Bedeutung -(CH&sub2;)w-O-(CH&sub2;)t-Y hat, worin w den Wert 2 hat, werden besonders bevorzugt, wobei Verbindungen, bei denen Z 2- Ethoxyethyl bedeutet, ganz besonders bevorzugt werden.
- Nachstehend sind Beispiele für Verbindungen, die unter die vorliegende Erfindung fallen, aufgeführt. Es ist darauf hinzuweisen, dass die Beispiele sowohl das (+)-Isomere als auch das (-)-Isomere der Verbindung und die Gemische davon umfassen. Diese Aufzählung ist nur als beispielhaft anzusehen.
- N-Methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2- phenylbutyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2- phenylbutyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(4- fluorphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(4- fluorphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2- (3,4-difluorphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2- (3,4-difluorphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(3- chlorphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(3- chlorphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(4- chlorphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(4- chlorphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2- (3,4-dichlorphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2- (3,4-dichlorphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(4- methoxyphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(4- methoxyphenyl)-butyl)-3,9,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(3- methoxyphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(3- methoxyphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2- (3,4-dimethoxyphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2- (3,4-dimethoxyphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-yl)-4- hydroxypiperidin-1-yl)-2-phenylbutyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-yl)-4- hydroxypiperidin-1-yl)-2-phenylbutyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-yl)-4- hydroxypiperidin-1-yl)-2-(4-fluorphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-yl)-4- hydroxypiperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-(fur-2-ylmethoxy)-ethyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-phenylbutyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-(fur-2-ylmethoxy)-ethyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-phenylbutyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-(fur-2-ylmethoxy)-ethyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(4-fluorphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-(fur-2-ylmethoxy)-ethyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(4-fluorphenyl)-butyl)-3,4,5- trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-(fur-2-ylmethoxy)-ethyl)-1H-benziminidazol-2- carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(3,4-difluorphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-(fur-2-ylmethoxy)-ethyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(3,4-difluorphenyl)-butyl)-3,4,5- trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-(fur-2-ylmethoxy)-ethyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(3-chlorphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-(fur-2-ylmethoxy)-ethyl)-1H-benzimiclazol-2- carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(3-chlorphenyl)-butyl)-3,4,5- trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-(fur-2-ylmethoxy)-ethyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(4-chlorphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-(fur-2-ylmethoxy)-ethyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(4-chlorphenyl)-butyl)-3,4,5- trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-(fur-2-ylmethoxy)-ethyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-(fur-2-ylmethoxy)-ethyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl)-3,4,5- trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-(fur-2-ylmethoxy)-ethyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-(fur-2-ylmethoxy)-ethyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-butyl)-3,4,5- trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-(fur-2-ylmethoxy)-ethyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(3-methoxyphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-(fur-2-ylmethoxy)-ethyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(3-methoxyphenyl)-butyl)-3,4,5- trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-(fur-2-ylmethoxy)-ethyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-(fur-2-ylmethoxy)-ethyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-butyl)-3,4,5- trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(3-(4-fluorphenoxy)-propyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-phenylbutyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(3-(4-fluorphenoxy)-propyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(3-chlorphenyl)-butyl)-3,4,5- trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(3-(4-fluorphenoxy)-propyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-phenylbutyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-phenylbutyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- pipetidin-1-yl)-2-(4-fluorphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(4-fluorphenyl)-butyl-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(3,4-difluorphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(3,4-difluorphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(3-chlorphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(3-chlorphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-etboxyethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(4-chlorphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(4-chlorphenyl)-butyl)-3,9,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(3-methoxyphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(3-methoxyphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-phenylbutyl)-2-methoxy-5-(1H-tetrazol-1-yl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(3,4-difluorphenyl)-butyl)-2-methoxy-5-(1H-tetrazol-1- yl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl)-2-methoxy-5-(1H-tetrazol-1- yl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(3-methoxyphenyl)-butyl)-2-methoxy-5-(1H-tetrazol-1- yl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-phenylbutyl)-2-methoxy-5-(4H-triazol-4-yl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(3,4-difluorphenyl)-butyl)-2-methoxy-5-(4H-triazol-4- yl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl)-2-methoxy-5-(4H-triazol-4- yl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(3-methoxyphenyl)-butyl)-2-methoxy-5-(4H-triazol-4-yl)- benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(fur-2-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-phenylbutyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(fur-2-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-phenylbutyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(fur-2-ylmnethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(4-fluorphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(fur-2-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(4-fluorphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(fur-2-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(3,4-difluorphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(fur-2-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(3,4-difluorphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methtyl-N-(4-(4-(1-(fur-2-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-13-chlorphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(fur-2-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(3-chlorphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(fur-2-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(4-chlorphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(fur-2-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(4-chlorphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-fur-2-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(fur-2-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(fur-2-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(fur-2-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(3-methoxyphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(fur-2-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(3-methoxyphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(fur-2-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(fur-2-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(fur-3-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-phenylbutyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(fur-3-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-phenylbutyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(fur-3-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(4-fluorphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(fur-3-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(4-fluorphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(fur-3-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(3,4-difluorphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(fur-3-ylmetyhyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-4-yl)-2-(3,4-difluorphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(fur-3-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(3-chlorphenyl)-butyl)-banzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(fur-3-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(3-chlorphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(fur-3-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(4-chlorphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(fur-3-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(4-chlorphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(fur-3-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(fur-3-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(fur-3-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(fur-3-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(3-methoxyphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(fur-3-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(3-methoxyphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid:
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(fur-3-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(fur-3-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-phenylbutyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-phenylbutyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(4-fluorphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(4-fluorphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(3,4-difluorphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(3,4-difluorphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(3-chlorphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(3-chlorphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(4-chlorphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(4-chlorphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(3-methoxyphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(3-methoxyphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-oxobutyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-phenylbutyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-oxobutyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-phenylbutyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-oxobutyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-oxobutyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)piperidin-1-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-methyl-1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1- yl)-2-phenylbutyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-methyl-1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1- yl)-2-(3-chlorphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-methyl-1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1- yl)-2-(4-methoxyphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(3-(4-carboxyphenyl)-propyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(3-chlorphenyl)-butyl)-3,4,5- trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(3-(4-carboxyphenyl)-propyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(3-(4-carboxyphenyl)-propyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-butyl)-3,4,5- trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-oxopropyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-phenylbutyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-oxopropyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-phenylbutyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-oxopropyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(3-chlorphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-oxopropyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(5-methylfur-2-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(4-fluorphenyl)-butyl)-3,4,5- trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(5-methylfur-2-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(3-chlorphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(5-methylfur-2-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(3-chlorphenyl)-butyl)-3,4,5- trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(5-methylfur-2-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-butyl)-3,4,5- trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(5-hydroxymethylfur-2-ylmethyl)-1H-benzimidazol- 2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-phenylbutyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(5-hydroxymethylfur-2-ylmethyl)-1H-benzimidazol- 2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-phenylbutyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(5-hydroxymethylfur-2-ylmethyl)-1H-benzimidazol- 2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(3-chlorphenyl)-butyl)-3,4,5- trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(5-hydroxymethylfur-2-ylmethyl)-1H-benzimidazol- 2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(5-hydroxymethylfur-2-ylmethyl)-1H-benzimidazol- 2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl)-3,4,5- trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(4-carboxybenzyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-phenylbutyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(4-carboxybenzyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(4-fluorphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(4-carboxybenzyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(4-fluorphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(4-carboxybenzyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(3-chlorphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(4-carboxybenzyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(4-carboxybenzyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(4-methoxycarbonylbenzyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-phenylbutyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(4-methoxycarbonylbenzyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-piperidn-1-yl)-2-(4-fluorphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(4-methoxycarbonylbenzyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(3-chlorphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(4-methoxycarbonylbenzyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(3-ethyoxycarbonylpropyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-phenylbutyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(3-ethyoxycarbonylpropyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(4-fluorphenyl)-butyl)-3,4,5- trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(3-ethyoxycarbonylpropyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-butyl)-3,4,5- trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-(morpholin-4-yl)-ethyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(fur-3-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-phenylbutyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(fur-3-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-ethyl-1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1- yl)-2-(4-fluorphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-propyl-1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1- yl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-butyl-1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1- yl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-carboxyethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-phenylbutyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(thien-2-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(4-fluorphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-(dimethylamino)-ethyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(3-chlorphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-phenoxyethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(imidazol-2-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(3-chlorphenyl)-butyl)-3,4,5- trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-(3,3-dimethylallyloxy)-ethyl)-1H- benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(4-fluorphenyl)-butyl)-3,4,5- trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-allyloxyethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-phenylbutyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-allyloxyethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)-ethyl)-1H- benzimidazol-2-carbonyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2- phenylbutyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)-ethyl)-1H- benzimidazol-2-carbonyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2- phenylbutyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)-ethyl)-1H- benzimidazol-2-carbonyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2- (4-fluorphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)-ethyl)-1H- Benzimidazol-2-carbonyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2- (4-fluorphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)-ethyl)-1H- benzimidazol-2-carbonyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2- (3,4-difluorphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)-ethyl)-1H- benzimidazol-2-carbonyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2- (3,4-difluorphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)-ethyl)-1H- benzimidazol-2-carbonyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2- (3-chlorphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)-ethyl)-1H- benzimidazole-2-carbonyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2- (3-chlorphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)-ethyl)-1H- benzimidazol-2-carbonyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2- (4-chlorphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)-ethyl)-1H- benzimidazol-2-carbonyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2- (4-chlorphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)-ethyl)-1H- benzimidazol-2-carbonyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2- (3,4-dichlorphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)-ethyl)-1H- benzimidazol-2-carbonyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2- (3,4-dichlorphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)-ethyl)-1H- benzimidazol-2-carbonyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2- (4-methoxyphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)-ethyl)-1H- benzimidazol-2-carbonyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2- (4-methoxyphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)-ethyl)-1H- benzimidazol-2-carbonyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2- (3-methoxyphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)-ethyl)-1H- benzimidazol-2-carbonyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2- (3-methoxyphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)-ethyl)-1H- benzimidazol-2-carbonyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2- (3,4-dimethoxyphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)-ethyl)-1H- benzimidazol-2-carbonyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2- (3,4-dimethoxyphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)-ethyl)-1H- benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-phenylbutyl)-2-methoxy-5-(4H- triazol-4-yl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)-ethyl)-1H- benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(3,4-difluorphenyl)-butyl)-2- methoxy-5-(4H-triazol-4-yl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)-ethyl)-1H- benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl)-2- methoxy-5-(4H-triazol-4-yl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)-ethyl)-1H- benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(3-methoxyphenyl)-butyl)-2- methoxy-5-(4H-triazol-4-yl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)-ethyl)-1H- benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-phenylbutyl)-2-methoxy-5-(1H- tetrazol-1-yl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)-ethyl)-1H- benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(3,4-difluorphenyl)-butyl)-2- methoxy-5-(1H-tetrazol-1-yl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)-ethyl)-1H- benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl)-2- methoxy-5-(1H-tetrazol-1-yl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)-ethyl)-1H- benzimidazol-2-carbonyl)-piperidinyl)-2-(3-methoxyphenyl)-butyl)-2- methoxy-5-(1H-tetrazol-1-yl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2,2,2-trifluorethyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-phenylbutyl)- benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2,2,2-trifluorethyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-phenylbutyl)- 3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2,2,2-trifluorethyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(3,4- difluorphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2,2,2-trifluorethyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(3,4- dichlorphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2,2,2-trifluorethyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(3,4- dichlorphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2,2,2-trifluorethyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-phenylbutyl)-2-methoxy-5-(4H-triazol-4-yl)- benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2,2,2-trifluorethyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(3,4-difluorphenyl)-butyl)-2-methoxy-5-(4H- triazol-4-yl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2,2,2-trifluorethyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl)-2-methoxy-5-(4H- triazol-4-yl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2,2,2-trifluorethyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-phenylbutyl)-2-methoxy-5-(1H-tetrazol-1-yl)- benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2,2,2-trifluorethyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(3,4-difluorphenyl)-butyl)-2-methoxy-5-(1H- tetrazol-1-yl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2,2,2-trifluorethyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl)-2-methoxy-5-(1H- tetrazol-1-yl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(4,4,4-trifluorbutyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-phenylbutyl)- benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(4,4,4-trifluorbutyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-phenylbutyl)- 3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(4,4,4-trifluorbutyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(3,4- difluorphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(4,4,4-trifluorbutyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(3,4- dichlorphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(4,4,4-trifluorbutyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(3,4- dichlorphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(4,4,4-trifluorbutyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-phenylbutyl)-2-methoxy-5-(4H-triazol-4-yl)- benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(4,4,4-trifluorbutyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(3,4-difluorphenyl)-butyl)-2-methoxy-5-(4H- triazol-4-yl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(4,4,4-trifluorbutyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl)-2-methoxy-5-(4H- triazol-4-yl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(4,4,4-trifluorbutyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-phenylbutyl)-2-methoxy-5-(1H-tetrazol-1-yl)- benzamid.
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(4,4,4-trifluorbutyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(3,4-difluorphenyl)-butyl)-2-methoxy-5-(1H- tetrazol-1-yl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(4,4,4-trifluorbutyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl)-2-methoxy-5-(1H- tetrazol-1-yl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(allyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)-1H- benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-phenylbutyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(allyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)-1H- benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-phenylbutyl)-3,4,5- trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(allyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)-1H- benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl)- benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(allyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)-1H- benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl)- 3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(allyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1- yl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl)-2-methoxy-5-(4H-triazol-4-yl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(allyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1- yl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl)-2-methoxy-5-(1H-tetrazol-1-yl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(but-2-en-1-yl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)-1H- benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-phenylbutyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(but-2-en-1-yl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)-1H- benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-phenylbutyl)-3,4,5- trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(but-2-en-1-yl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)-1H- benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl)- benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(but-2-en-1-yl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)-1H- benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl)- 3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(but-2-en-1-yl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl)-2-methoxy-5-(4H-triazol-4- yl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(but-2-en-1-yl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl)-2-methoxy-5-(1H-tetrazol-1- yl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(3-methylbut-2-en-1-yl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-phenylbutyl)- benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(3-methylbut-2-en-1-yl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-phenylbutyl)- 3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(3-methylbut-2-en-1-yl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(3,4- dichlorphenyl)-butyl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(3-methylbut-2-en-1-yl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(3,4- dichlorphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(3-methylbut-2-en-1-yl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl)-2-methoxy-5-(4H- triazol-4-yl)-benzamid;
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(3-methylbut-2-en-1-yl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl)-2-methoxy-5-(1H- tetrazol-1-yl)-benzamid.
- Ein allgemeines Syntheseverfahren zur Herstellung dieser Verbindungen der Formel (1) ist im Reaktionsschema A dargestellt. Die Reagenzien und Ausgangsmaterialien sind für den Fachmann leicht zugänglich. Im Reaktionsschema A weisen sämtliche Substituenten, sofern nichts anderes angegeben wird, die vorstehend aufgeführten Bedeutungen auf. Reaktionsschema A
- Im Reaktionsschema A, Stufe 1 wird die Hydroxygruppe eines entsprechenden Alkohols der Struktur 2 in eine entsprechende austretende Gruppe umgewandelt, wodurch man eine Verbindung der Struktur 2a erhält. Bei einem entsprechenden Alkohol der Struktur 2 handelt es sich um ein Produkt, dessen Stereochemie der angestrebten Beschaffenheit im Endprodukt der Formel (1) entspricht und bei dem R', R" und Ar&sub1; die im Endprodukt der Formel (1) angestrebte Bedeutung haben. Alternativ kann es sich bei einem entsprechenden Alkohol der Struktur 2 um ein Produkt handeln, bei dem die Stereochemie nach Auftrennung zu der für das Endprodukt der Formel (1) angestrebten Stereochemie führt und bei dem R', R" und Ar&sub1; die im Endprodukt der Formel (1) angestrebte Bedeutung haben. Bei einem entsprechenden Alkohol der Struktur 2 kann es sich um ein Produkt handeln, bei dem die Stereochemie und R' und R" die für das Endprodukt der Formel (1) angestrebte Bedeutung haben und Ar&sub1; bei Schutzgruppenentfernung zu Ar&sub1; gemäß der im Endprodukt der Formel. (1) angestrebten Bedeutung führt. Alternativ kann es sich bei einem entsprechenden Alkohol der Struktur 2 auch um ein Produkt handeln, bei dem die Stereochemie nach Auftrennung zu der im Endprodukt der Formel (1) angestrebten Stereochemie führt, R' und R" die im Endprodukt der Formel (1) angestrebte Bedeutung haben und Ar&sub1; bei der Schutzgruppenentfernung zu Ar&sub1; gemäß der angestrebten Bedeutung im Endprodukt der Formel (1) führt.
- Ein entsprechender Alkohol der Struktur 2 kann gemäß hier beschriebenen Verfahren und nach bekannten und anerkannten Verfahren hergestellt werden, z. B. gemäß US-5 317 020 und US-5 236 921, auf die hier Bezug genommen wird; EP-A-0 428 434, veröffentlicht am 22. Mai 1991, EP-A-0 630 887, veröffentlicht am 28. Dezember 1994, und EP-0 559 538, veröffentlicht am 8. September 1993, PCT-Anmeldung WO-94/17045, veröffentlicht am 4. August 1994 und WO-95/415961, veröffentlicht am 15. Juni 1995; und Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Bd. 3 (1993), S. 925-930.
- Bei einer entsprechenden austretenden Gruppe L&sub1; handelt es sich um eine Gruppe, die durch ein Piperidin der Struktur 3 ersetzt werden kann, wodurch man eine Verbindung der Formel (1) erhält. Zu entsprechenden austretenden Gruppen L&sub1; gehören (ohne Beschränkung hierauf) Chlor, Brom, Iod, Mesylat, Tosylat, Benzolsulfonat und dergl. Die Umwandlung von Hydroxygruppen in austretende Gruppen, wie Chlor, Brom, Iod, Mesylat, Tosylat und Benzolsulfonat ist bekannt und in der Fachwelt eingeführt.
- Beispielsweise werden Verbindungen, bei denen L&sub1; Brom bedeutet, gebildet, indem man einen entsprechenden Alkohol der Struktur 2 mit 1,0 bis 1,5 Moläquivalenten Tetrabromkohlenstoff und 1,0 bis 1,75 Moläquivalenten Triphenylphosphin in Kontakt bringt (P. J. Kocienski et al., J. Org. Chem., Bd. 42 (1977), S. 353-355). Die Umsetzung wird durchgeführt, indem man den Alkohol der Struktur 2 mit Tetrabromkohlenstoff in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Chloroform, in Kontakt bringt und sodann eine Lösung von Triphenylphosphin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Chloroform, zugibt. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Temperaturen von -10ºC bis zur Umgebungstemperatur durchgeführt. Im allgemeinen erfordern die Umsetzungen 5 Minuten bis 24 Stunden. Das Produkt lässt sich nach bekannten Techniken isolieren und reinigen, beispielsweise durch Extraktion, Eindampfen, Verreiben, Chromatographie und Umkristallisation.
- Verbindungen, bei denen L&sub1; Brom bedeutet, werden gebildet, indem man einen entsprechenden Alkohol der Struktur 2 mit einem geringfügigen molaren Überschuss an Triphenylphosphindibromid in Kontakt bringt. (R. F. Borch et al., J. Am. Chem. Soc., Bd. 99 (1977), S. 1612-1619). Die Umsetzung kann durchgeführt werden, indem man einen entsprechenden Alkohol der Struktur 2 mit vorher gebildetem Triphenylphosphindibromid in Kontakt bringt. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und Diethylether, durchgeführt. Die Umsetzung wird in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Pyridin, durchgeführt. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Temperaturen von 0 bis 50ºC durchgeführt. Im allgemeinen erfordern die Umsetzungen 5 Minuten bis 24 Stunden. Das Produkt kann nach aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren, wie Extraktion, Eindampfen, Verreiben, Chromatographie und Umkristallisation, isoliert und gereinigt werden.
- Alternativ können beispielsweise Verbindungen, bei denen L&sub1; Mesylat bedeutet, gebildet werden, indem man einen entsprechenden Alkohol der Struktur 2 mit einem molaren Überschuss an Methansulfonylchlorid in Kontakt bringt. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Toluol, Benzol oder Pyridin, durchgeführt. Die Umsetzung wird in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin oder Pyridin, durchgeführt. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Temperaturen von -20 bis 50ºC durchgeführt. Im allgemeinen erfordern die Umsetzungen 1 Stunde bis 24 Stunden. Das Produkt kann nach aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren, wie Extraktion, Eindampfen, Verreiben, Chromatographie und Umkristallisation, isoliert und gereinigt werden.
- Verbindungen der Struktur 2a, in der L&sub1; Iod bedeutet, lassen sich aus Verbindungen der Struktur 2a, in der L&sub1; Mesylat, Chlor oder Brom bedeutet, durch eine Austauschreaktion, z. B. die Finkelstein-Reaktion, herstellen.
- Beispielsweise wird eine Verbindung der Struktur 2a, in der L&sub1; Mesylat, Chlor oder Brom bedeutet, mit 1,0 bis 10,0 Moläquivalenten eines Iodidsalzes, wie Natriumiodid oder Kaliumiodid, in Kontakt gebracht. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, Butanon, Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuran/Wasser-Gemische, Toluol und Acetonitril, durchgeführt. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Temperaturen von Umgebungstemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Im allgemeinen erfordern die Umsetzungen 1 Stunde bis 24 Stunden. Das Produkt kann nach bekannten Verfahren, wie Extraktion, Eindampfen, Verreiben, Chromatographie und Umkristallisation, isoliert und gereinigt werden.
- Im Reaktionsschema A, Stufe 2 reagiert die Verbindung der Struktur 2a mit einer entsprechenden Piperidinverbindung der Struktur 3 oder einem Salz davon unter Bildung einer geschützten Verbindung der Formel (1) oder einer Verbindung der Formel (1).
- Bei einem entsprechenden Piperidin der Struktur 3 oder einem Salz davon handelt es sich um ein Produkt, bei dem X&sub1; und X&sub2; die im Endprodukt der Formel (1) angestrebte Bedeutung haben oder X&sub1; und X&sub2; nach Modifikation oder Schutzgruppenentfernung zu X&sub1; und X&sub2; gemäß der angestrebten Bedeutung im Endprodukt der Formel (1) führen. Entsprechende Piperidine der Struktur 3 sind bekannt und in der Technik eingeführt sowie in der internationalen Patentanmeldung (PCT) WO-92/06086, US- 4 908 372, (13. März 1990), US-4 254 129 (3. März 1981), US-4 254 130 (3. März 1981), US-4 285 958 (25. April 1981), US-4 550 116 (29. Oktober 1985) und EP-A-0 533 344 (veröffentlicht am 24. März 1993) beschrieben. Ferner lassen sie sich nach Verfahren, die zu diesen Verfahren analog sind, herstellen, indem man geeignete Schutzgruppenentfernungen, Schutzgruppeneinführungen und Alkylierungen, wie sie aus dem Stand der Technik bekannt sind, in der zur Bildung eines entsprechenden Piperidins der Struktur 3 erforderlichen Reihenfolge und Anzahl durchführt. Entsprechende Piperidine der Struktur 3, wobei X&sub1; und Z&sub1; zusammen eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, die X&sub1; und Z&sub1; tragen, bilden, lassen sich Dehydratisierung der entsprechenden Verbindung, bei der X&sub1; Hydroxy bedeutet, nach aus dem Stand der Technik allgemein bekannten Verfahren herstellen, z. H. durch Erwärmen unter Rückfluss in einer stark sauren Lösung. Entsprechende Piperidine der Struktur 3 lassen sich auch durch Addition von leicht verfügbaren organometallischen Reagenzien zu in geeigneter Weise geschützten 4-Piperidinonen oder in geeigneter Weise geschützten Isonipecotinsäure-Derivaten nach aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren herstellen, wie sie beispielsweise von G. D. Maynard et al., Bioorg. and Med. Chem. Lets., Bd. 3 (1993), S. 753-756, beschrieben worden sind. Entsprechende Piperidine der Struktur 3 lassen sich ferner aus leicht verfügbaren Ausgangsmaterialien oder analog zu aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren herstellen, z. B. gemäß den Angaben von C. G. Wahlgren und A. W. Addison J. Heterocyclic Chem., Bd. 26 (1989), S. 541, R. Iemura und H. Ohtka, Chem. Pharm. Bull., Bd. 37 (1989), S. 967-972 und K. Ito und G. Tsukamoto, J. Heterocyclic Chem., Bd. 24 (1987), S. 31, indem man geeignete Schutzgruppenentfernungen, Schutzmaßnahmen und Alkylierungen nach aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren in der Reihenfolge und in der Anzahl, wie sie zur Bildung eines entsprechenden Piperidins der Struktur 3 erforderlich sind, durchführt.
- Beispielsweise wird die Verbindung der Struktur 2a mit einer entsprechenden Piperidinverbindung der Struktur 3 oder einem Salz davon unter Bildung einer geschützten Verbindung der Formel (1) oder einer Verbindung der Formel (1) in Kontakt gebracht. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuran/Wasser-Gemischen, Aceton, Aceton/Wasser-Gemischen, Essigsäureethylester, Essigsäureethylester/Wasser-Gemischen, Pyridin, Acetonitril, Toluol, Toluol/Wasser-Gemischen, Chlorbenzol oder Dimethylformamid, durchgeführt. Die Umsetzung wird in Gegenwart von 1,0 bis 6,0 Moläquivalenten einer geeigneten Base, wie Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumbicarbonat, Triethylamin, Pyridin oder Diisopropylethylamin, durchgeführt. Wenn ein Salz eines entsprechenden Piperidins der Struktur 3 verwendet wird, kann ein zusätzlicher molarer Überschuss einer geeigneten Base erforderlich sein. Die Umsetzung kann durch Zugabe einer katalytischen Menge, z. B. von 0,1 bis 0,5 Moläquivalenten, eines Iodsalzes, wie Natriumiodid, Kaliumiodid oder Tetrabutylammoniumiodid, erleichtert werden. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen von Umgebungstemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Im allgemeinen erfordern die Umsetzungen 1 bis 72 Stunden. Das Produkt kann nach aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren isoliert und gereinigt werden, z. B. durch Extraktion, Eindampfen, Verreiben, Chromatographie und Umkristallisation.
- Im Reaktionsschema A wird gemäß der fakultativen Stufe 3 eine Verbindung der Formel (1) oder eine geschützte Verbindung der Formel (1), bei der Z Wasserstoff bedeutet, so modifiziert, dass man eine Verbindung der Formel (1) oder eine geschützte Verbindung der Formel (1) erhält, bei der Z nicht Wasserstoff bedeutet. Ferner wird gemäß der fakultativen Stufe 3 von Reaktionsschema A eine geschützte Verbindung der Formel (1) einer Schutzgruppenentfernung unter Bildung einer Verbindung der Formel (1) unterzogen.
- Eine modifizierte Umsetzung umfasst die Bildung von Amiden und die Alkylierung des Stickstoffatoms von Benzimidazol. Die Bildung von Amiden aus Estern und Säuren ist aus dem Stand der Technik bekannt und eingeführt. Die Alkylierung des Stickstoffatoms von Benzimidazol unter Verwendung eines geeigneten Alkylierungsmittels ist aus dem Stand der Technik bekannt und eingeführt. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuran/Wasser- Gemischen, Aceton oder Acetonitril, durchgeführt. Ein geeignetes Alkylierungsmittel ist ein Mittel, das die Gruppe Z oder (CH&sub2;)pAr&sub2; gemäß der angestrebten Bedeutung im Endprodukt der Formel (1) oder eine geschützte Gruppe Z oder (CH&sub2;)pAr&sub2;, die nach Schutzgruppenentfernung zu Z oder (CH&sub2;)pAr&sub2; gemäß der angestrebten Bedeutung im Endprodukt der Formel (1) führt, überträgt. Die Umsetzung wird in Gegenwart von 1,0 bis 6,0 Moläquivalenten einer geeigneten Base, wie Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumbicarbonat, Triethylamin, 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, Kaliumbis-(trimethylsilyl)-amid, Lithiumbis-(trimethylsilyl)-amid oder Diisopropylethylamin, durchgeführt. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen von Umgebungstemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Im allgemeinen erfordern die Umsetzungen 1 bis 72 Stunden. Das Produkt kann nach aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren isoliert und gereinigt werden, z. B. durch Extraktion, Eindampfen, Verreiben, Chromatographie und Umkristallisation.
- Alternativ können die Verbindungen der Formel (1) oder eine geschützte Verbindung der Formel (1), in der Z Wasserstoff bedeutet und die eine Benzimidazol-2-carbonylgruppe aufweist, nach der Mitsunobu- Reaktion unter Verwendung eines geeigneten Alkohols alkyliert werden. Bei einem geeigneten Alkohol handelt es sich um ein Produkt, das die Gruppe Z oder (CH&sub2;)pAr&sub2; gemäß der angestrebten Bedeutung im Endprodukt der Formel (1) oder eine geschützte Gruppe Z oder (CH&sub2;)pAr&sub2;, die nach Schutzgruppenentfernung zu Z oder (CH&sub2;)pAr&sub2; gemäß der angestrebten Bedeutung im Endprodukt der Formel (1) führt, überträgt.
- Eine Schutzgruppenentfernungsreaktion, z. H. die Entfernung von Hydroxyschutzgruppen oder die Hydrolyse eines Esters, unter Verwendung von geeigneten Schutzgruppen, wie sie beispielsweise in Protecting Groups in Organic Synthesis von T. Greene beschrieben wurden, sind aus dem Stand der Technik bekannt und eingeführt.
- Ein allgemeines Syntheseverfahren zur Herstellung der Alkohole der Formel 2 ist im Reaktionsschema B dargestellt. Die Reagenzien und Ausgangsmaterialien sind für den Fachmann leicht zugänglich. Im Schema B haben sämtliche Substituenten, sofern nichts anderes angegeben ist, die vorstehend angegebenen Bedeutungen. Reaktionsschema B
- Im Reaktionsschema B, Stufe 1 wird ein geeignetes Nitril der Struktur 5 mit einem in geeigneter Weise geschützten Alkohol der Struktur 4 unter Bildung eines geschützten 4-Hydroxybutyronitrils der Struktur 6 alkyliert.
- Bei einem geeigneten Nitril der Struktur 5 handelt es sich um ein Produkt, bei dem Ar&sub1; die im Endprodukt der Formel (1) angestrebte Bedeutung hat oder Ar&sub1; nach Schutzgruppenentfernung zu Ar&sub1; gemäß der im Endprodukt der Formel (1) angestrebten Bedeutung führt. Bei einem in geeigneter Weise geschützten Alkohol der Struktur 4 handelt es sich um ein Produkt, bei dem die austretende Gruppe L&sub2; durch ein von einem geeigneten Nitril der Struktur 5 abgeleiteten Anion ersetzt werden kann. Zu geeigneten austretenden Gruppen gehören (ohne Beschränkung hierauf) Chlor, Brom, Iod und Mesylat, wobei Brom und Iod bevorzugt werden. Die Auswahl und die Verwendung von geeigneten Hydroxyschutzgruppen, Pg&sub1;, wie sie beispielsweise in Protecting Groups in Organic Synthesis von T. Greene beschrieben wurden, sind aus dem Stand der Technik bekannt und eingeführt. Die Verwendung von Tetrahydropyran-2-yl- und tert.- Butyldimethylsilylhydroxy-Schutzgruppen wird im allgemeinen bevorzugt.
- Beispielsweise wird das entsprechende Nitril der Struktur 5 mit 0,8 bis 1,2 Moläquivalenten des in entsprechender Weise geschützten Alkohols der Struktur 4 unter Bedingungen der Phasenübertragungskatalyse in Kontakt gebracht. Die Umsetzung wird in Gegenwart eines 2- bis 10-fachen molaren Überschusses einer geeigneten Base, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, durchgeführt. Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Essigsäureethylester/Wasser-Gemische, Dichlormethan/Wasser- Gemische oder Tetrahydrofuran/Wasser-Gemische, durchgeführt. Die Umsetzung wird in Gegenwart eines geeigneten Phasenübertragungskatalysators, wie Benzyltriethylammoniumchlorid, Benzyltriethylammoniumbromid, Benzyltriethylammoniumiodid, Benzyltrimethylammoniumchlorid, Benzyltributylammoniumchlorid, Tetrabutylammoniumchlorid, Tetrabutylammoniumbromid, Tetrabutylammoniumiodid, Tetrabutylammoniumhydrogensulfat und dergl., durchgeführt. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen von -20 bis 60ºC durchgeführt. Im allgemeinen erfordern die Umsetzungen 1 bis 72 Stunden. Das Produkt kann nach aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren isoliert und gereinigt werden, z. B. durch Extraktion, Eindampfen, Verreiben, Chromatographie und Umkristallisation.
- Alternativ wird beispielsweise das entsprechende Nitril der Struktur 5 mit 1,0 bis 1,2 Moläquivalenten des entsprechenden geschützten Alkohols der Struktur 4 in Kontakt gebracht. Die Umsetzung wird in Gegenwart einer äquimolaren Menge einer geeigneten Hase, wie Natriumhydrid, Natriumbis- (trimethylsilyl)-amid, Kaliumbis-(trimethylsilyl)-amid, Kalium-tert.- butoxid, s-Butyllithium und Lithiumdiisopropylamid, durchgeführt. Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, durchgeführt. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Temperaturen von -78 bis 0ºC durchgeführt. Im allgemeinen erfordern die Umsetzungen 1 bis 72 Stunden. Das Produkt kann nach aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren isoliert und gereinigt werden, z. B. durch Extraktion, Eindampfen, Destillation, Verreiben, Chromatographie und Umkristallisation.
- Im Reaktionsschema B, Stufe 2 wird das geschützte 4- Hydroxybutyronitril der Struktur 6 zu einer Aminoverbindung der Struktur 7 reduziert.
- Beispielsweise wird das geschützte 4-Hydroxybutyronitril der Struktur 6 mit einem Überschuss eines geeigneten Reduktionsmittels, wie Natriumborhydrid in Gegenwart von Kobalt(II)-chlorid-hexahydrat oder Wasserstoff in Gegenwart eines geeignetes Katalysators, wie Raney-Nickel oder Platinoxid, in Kontakt gebracht. Für Verbindungen der Struktur 6, bei denen Ar&sub1; Thienyl oder Pyridyl bedeutet, wird Natriumborhydrid in Gegenwart von Kobalt(II)-chlorid-hexahydrat bevorzugt.
- Wenn Natriumborhydrid in Gegenwart von Kobaltchlorid verwendet wird, wird die Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, durchgeführt. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen von 0 bis 50ºC durchgeführt. Im allgemeinen erfordern die Umsetzungen 1 bis 72 Stunden. Das Produkt kann nach aus dem Stand der. Technik bekannten Verfahren isoliert und gereinigt werden, z. B. durch Extraktion mit einer wässrigen Säure, Eindampfen, Verreiben, Destillation, Chromatographie und Umkristallisation.
- Bei Verwendung von Raney-Nickel wird die Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Gehalt an Ammoniak, wie Ethanol/wässriges Ammoniumhydroxid oder Methanol/wässriges Ammoniumhydroxid, durchgeführt. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Temperaturen von Umgebungstemperatur bis 70ºC durchgeführt. Die Umsetzung wird mit Wasserstoff bei Drücken von 15 bis 120 psi in einer Vorrichtung, die zur Durchführung von Umsetzungen unter Druck konzipiert ist, z. B. einer Parr-Hydriervorrichtung, durchgeführt. Das Produkt kann durch sorgfältige Entfernung des Katalysators unter Filtration und durch Eindampfen isoliert werden. Das Produkt kann durch Extraktion, Eindampfen, Verreiben, Chromatographie und Umkristallisation gereinigt werden.
- Bei Verwendung von Platinoxid wird die Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, Methanol, Chloroform, Ethanol/Chloroform- Gemische oder Methanol/Chloroform-Gemische, durchgeführt. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Temperaturen von Umgebungstemperatur bis 50ºC durchgeführt. Die Umsetzung wird mit Wasserstoff bei Drücken von 15 bis 120 psi in einer Vorrichtung, die zur Durchführung von Umsetzungen unter Druck konzipiert ist, z. B. einer Parr-Hydriervorrichtung, durchgeführt. Im allgemeinen erfordert die Umsetzung 8 bis 48 Stunden. Das Produkt kann durch Extraktion, Eindampfen, Verreiben, Chromatographie und Umkristallisation gereinigt werden.
- Im Reaktionsschema B, Stufe 3 wird die Aminoverbindung der Struktur 7 mit einem geeigneten Benzoylierungsmittel unter Bildung eines Benzamids der Struktur 8 benzoyliert. Bei einem geeigneten Benzoylierungsmittel handelt es sich um ein Mittel, das zur Übertragung einer Benzoylgruppe oder einer substituierten Benzoylgruppe befähigt ist, z. B. Benzoylhalogenid, substituiertes Benzoylhalogenid, Benzoylanhydrid, substituiertes Benzoylanhydrid, gemischtes Benzoylanhydrid oder substituiertes gemischtes Benzoylanhydrid, wodurch man ein Benzamid der Struktur 8 erhält. Ein entsprechendes Benzoylierungsmittel führt zu einem Benzamid der Struktur 8, bei dem R' und R" die im Endprodukt der Formel (1) angestrebten Bedeutungen haben.
- Beispielsweise wird die Aminoverbindung der Struktur 7 mit 1 bis 1,5 Moläquivalenten eines entsprechenden Benzoylierungsmittels in Kontakt gebracht. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid oder Pyridin, durchgeführt. Die Umsetzung wird in Gegenwart einer Base, wie Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Triethylamin, N-Methylmorpholin, Diisopropylethylamin oder Pyridin, durchgeführt. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen von -20 bis 50ºC durchgeführt. Im allgemeinen erfordern die Umsetzungen 1 bis 6 Stunden. Das Produkt kann nach aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren isoliert und gereinigt werden, z. B. durch Extraktion, Eindampfen, Verreiben, Chromatographie und Umkristallisation.
- Alternativ wird beispielsweise die Aminoverbindung der Struktur 7 mit 1 bis 1,5 Moläquivalenten eines geeigneten Benzoylierungsmittels unter Schotten-Baumann-Bedingungen in Kontakt gebracht. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Essigsäureethylester/Wasser- Gemische, Aceton/Wasser-Gemische, Tetrahydrofuran/Wasser-Gemische oder Dichlormethan/Wasser-Gemische, durchgeführt. Die Umsetzung wird in Gegenwart einer Base, wie Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumbicarbonat oder Natriumhydroxid, durchgeführt. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Temperaturen von 0ºC bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Im allgemeinen erfordern die Umsetzungen 1 bis 6 Stunden. Das Produkt kann nach aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren isoliert und gereinigt werden, z. B. durch Extraktion, Eindampfen, Verreiben, Chromatographie und Umkristallisation.
- Im Reaktionsschema B, Stufe 4 wird ein Benzamid der Struktur 8 mit einem geeigneten Methylierungsmittel unter Bildung eines N- Methylbenzamids der Struktur 9 methyliert. Bei einem geeigneten Methylierungsmittel handelt es sich um ein Mittel, das eine Methylgruppe auf ein Benzamid der Struktur 8 überträgt, z. B. Iodmethan, Brommethan, Dimethylsulfat, Trimethyloxoniumtetrafluorborat und dergl.
- Beispielsweise wird ein Benzamid der Struktur 8 mit 1 bis 4 Moläquivalenten des geeigneten Methylierungsmittels in Kontakt gebracht. Die Umsetzung wird in Gegenwart von 1 bis 4 Moläquivalenten einer geeigneten Base, wie n-Butyllithium, sec.-Butyllithium, Natriumhydrid, Natriumbis-(trimethylsilyl)-amid, Kalium-tert.-butoxid und Lithiumdiisopropylamid, durchgeführt, wobei Natriumhydrid, Natriumbis- (trimethylsilyl)-amid und sec.-Butyllithium bevorzugt werden. Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, durchgeführt. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Temperaturen von -20 bis 60ºC durchgeführt. Im allgemeinen erfordern die Umsetzungen 1 bis 72 Stunden. Das Produkt kann nach aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren isoliert und gereinigt werden, z. B. durch Extraktion, Eindampfen, Verreiben, Chromatographie und Umkristallisation.
- Im Reaktionsschema B, Stufe 5 wird das N-Methylbenzamid der Struktur 9 unter Bildung eines Alkohols der Struktur 2 einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Eine Schutzgruppenentfernungsreaktion, z. B. die Entfernung von Hydroxyschutzgruppen, bei Verwendung von geeigneten Schutzgruppen, wie sie beispielsweise in Protecting Groups in Organic Synthesis von T. Greene beschrieben wurden, ist aus dem Stand der Technik bekannt und eingeführt.
- Die folgenden Beispiele und Präparationen geben typische Synthesen für die Verbindungen der Formel (1) wieder. Diese Beispiele dienen nur der Erläuterung und sollen den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränken.
- Piperidin-4-carbonsäure (500 g), Wasser (4,2 Liter), tert.-Butanol (4 Liter) und eine 50%ige wässrige Natriumhydroxidlösung (386 g) werden vereinigt. Di-tert.-butyldicarbonat (930 g) wird portionsweise zugegeben. Nach 20 Stunden wird das Reaktionsgemisch unter Vakuum auf etwa die Hälfte seines Volumens eingeengt. Eine 10%ige wässrige Salzsäurelösung wird zugegeben, bis der pH-Wert etwa 4 beträgt. Nach Extraktion mit Diethylether (3 · 4 Liter) wird die organische Phase über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und auf einem Dampfbad auf ein Volumen von etwa 4 Liter eingedampft. Nach Zugabe von Essigsäureethylester (4 Liter) wird das Gemisch auf einem Dampfbad auf ein Volumen von etwa 4 Liter eingedampft. Sodann werden eine Filtration und eine weitere Eindampfung auf einem Dampfbad auf ein Volumen von etwa 2 Liter vorgenommen. Nach Abkühlung und Filtration erhält man 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-piperidin-4- carbonsäure.
- 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-piperidin-4-carbonsäure (813,7 g) und Dichlormethan (6 Liter) werden vereinigt. Carbonyldiimidazol (633,1 g) wird portionsweise zugegeben. Nach 1 Stunde wird N-Methyl-O- methylhydroxylamin-hydrochlorid (380,5 g) zugegeben. Nach 56 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit einer 5%igen wässrigen Salzsäurelösung und einer 5%igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Man erhält 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-piperidin-4-(N-methyl-O-methyl)-methyl) hydroxamsäure.
- Benzimidazol (57,8 g, 490 mmol) und Dimethylformamid (570 ml) werden vereinigt. Sodann wird das Gemisch auf einem Eisbad auf etwa 20ºC abgekühlt. Natriumhydrid (20,2 g, 60% in Ol, 500 mmol) wird portionsweise in einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches bei etwa 20ºC bleibt. Nach beendeter Zugabe des Natriumhydrids wird 1 Stunde gerührt. Eine Lösung von 2- (Trimethylsilyl)-ethoxymethylchlorid (60 g, 360 mmol) in Dimethylformamid (60 ml) wird mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches unter 20ºC bleibt. Nach 18 Stunden wird Wasser (50 ml) zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch in Wasser (2 Liter) gegossen. Nach wiederholter Extraktion mit Diethylether werden die organischen Phasen vereinigt und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Man erhält 1-((2-Trimethylsilyl)- ethoxymethyl)-1H-benzimidazol.
- 1-((2-Trimethylsilyl)-ethoxymethyl)-1H-benzimidazol (91,2 g, 367 mmol) und Tetrahydrofuran (500 ml) werden vereinigt. Sodann wird unter Verwendung eines Trockeneis/Aceton-Bads auf -78ºC gekühlt. Eine Lösung von n-Butyllithium (146 ml, 2,5 M in Hexan, 367 mmol) wird mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches bei etwa -70ºC bleibt. Nach beendeter Zugabe des n- Butyllithiums wird 30 Minuten bei -78ºC gerührt. Eine Lösung von 1- (tert.-Butoxycarbonyl)-piperidin-4-(N-methyl-O-methyl)-hydroxamsäure (99,9 g, 367 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) wird zugetropft. Sodann lässt man das Gemisch auf Umgebungstemperatur erwärmen. Nach 18 Stunden wird tropfenweise eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung (100 ml) zugegeben. Nach Zugabe von Wasser (300 ml) wird mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit 10% Essigsäureethylester/Hexan eluiert. Der erhaltene Rückstand wird aus Methanol/Wasser umkristallisiert. Man erhält (1- (tert.-Butoxycarbonyl)-4-(1-((2-trimethylsilyl)-ethoxymethyl)-1H- benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin.
- (1-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-(1-((2-trimethylsilyl)-ethoxymethyl)-1H- benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin (20,0 g, 43,5 mmol) wird portionsweise zu wässriger Iodwasserstoffsäure (48%, 140 ml) gegeben. Nach beendeter Zugabe wird auf 50ºC erwärmt. Nach 1,5 Stunden wird das Gemisch auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Nach 2,5 Stunden wird 2-mal mit Diethylether extrahiert. Diethylether (300 ml) und Isopropanol (60 ml) werden zu der wässrigen Phase gegeben. Der gebildete Feststoff wird durch Filtration gewonnen und mit Diethylether gespült. Nach Trocknung erhält man die Titelverbindung. Elementaranalyse: ber. für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub5;N&sub3;O·2HI: C 32,19; H 3,53; N 8,66; gef.: C 32,34; H 3,37; N 8,48.
- 4-(1H-Benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-hydroiodidsalz (9,17 g, 18,9 mmol) und tert.-Butanol (100 ml) werden vereinigt. Eine wässrige Lösung von Natriumbicarbonat (40 ml, 1 M, 40 mmol) wird zugegeben. Sodann wird Di-tert.-butyldicarbonat (5,2 g, 23,9 mmol) zugegeben. Nach 72 Stunden wird das Gemisch unter Vakuum zu einem Rückstand eingeengt. Der Rückstand wird mit Essigsäureethylester versetzt. Sodann wird mit wässriger 1 M Salzsäurelösung, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, 0,5 M wässriger Natriumthiosulfatlösung und Kochsalzlösung extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Der erhaltene Feststoff wird mit Diethylether verrieben. Der Feststoff wird durch Filtration gewonnen und aus Essigsäureethylester umkristallisiert. Nach Gewinnen und Trocknen erhält man die Titelverbindung. F. 226-228ºC. Rf = 0,30 (Kieselgel, 20% Essigsäureethylester/Hexan).
- (1-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-(1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin (2,0 g, 6,1 mmol), 2-Chlormethyl)-pyridin (2,32 g, 18,2 mmol) (erhalten durch Vereinigen von 2-(Chlormethyl)-pyridin-hydrochlorid, Natriumcarbonat und Dichlormethan unter Rühren und durch anschließendes Filtrieren und Eindampfen) und Kaliumcarbonat (4,2 g, 30,4 mmol) werden in Aceton (40 ml) und Wasser (10 ml) vereinigt. Nach 24-stündigem Erwärmen unter Rückfluss wird das Gemisch auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit Essigsäureethylester verdünnt. Nach Extraktion mit Wasser und Kochsalzlösung wird die organische Phase über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit 50% Essigsäureethylester/Hexan chromatographiert. Nach Trocknung erhält man 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-4- (1-pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin. F. 45-50ºC. Rf = 0,24 (Kieselgel, 40% Essigsäureethylester/Hexan). Elementaranalyse: ber. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub3;: C 68,08; H 6,74; N 13,23; gef.: C 67,88; H 6,68; N 13,00.
- 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-(1-pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-piperidin (1,96 g, 4,7 mmol) und Dichlormethan (150 ml) werden vereinigt. Nach Abkühlen auf 0ºC unter Verwendung eines Eisbades wird Iodwasserstoffsäure (gasförmig) bis zur Sättigung unter Rühren zugegeben. Nach 30 Minuten wird erneut Iodwasserstoffsäure (gasförmig) bis zur Sättigung der Lösung zugegeben. Nach 2 Stunden wird unter Vakuum eingedampft. Nach Trocknen erhält man die Titelverbindung vom F. 165- 167ºC.
- Imidazol (59,9 g, 880 mmol), tert.-Butyldimethylsilylchlorid (60,3 g, 400 mmol) und Dimethylformamid (300 ml) werden vereinigt. Nach Abkühlen auf 0ºC in einem Salz-Eisbad wird 2-Bromethanol (50,0 g, 400 mmol) mit einer solchen Geschwindigkeit zugetropft, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches nicht über 0ºC steigt. Nach 2 Stunden wird auf Umgebungstemperatur erwärmt. Nach 18 Stunden wird das Reaktionsgemisch 3- mal mit Hexan extrahiert. Die Hexanphasen werden vereinigt und 3-mal mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung, 3-mal mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und sodann mit Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Man erhält die Titelverbindung.
- Gemäß dem Verfahren von Präparation 4 erhält man unter Verwendung von 2-Iodethanol die Titelverbindung. Beispiel 1 N-Methyl-N-(4-(4-(1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(4-fluorphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid
- In Anlehnung an das Verfahren von Org. Syn. Collective Volume VI, (1988), S. 897-900, werden 4-Fluorphenylacetonitril (56,5 g, 418 mmol) eine wässrige 50%ige Natriumhydroxidlösung (106,3 g, 1330 mmol) und Benzyltriethylammoniumchlorid (0,95 g) in Wasser (100 ml) vereinigt.
- Sodann wird das Gemisch auf etwa 30ºC erwärmt und heftig gerührt. Anschließend wird innerhalb von etwa 30 Minuten 1-(tert.- Butyldimethylsilyloxy)-2-bromethan (50 g, 209 mmol) zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch auf etwa 40ºC erwärmt und weiter heftig gerührt. Nach 18 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Essigsäureethylester verdünnt und gerührt. Nach 30 Minuten wird die organische Phase abgetrennt und 3-mal mit wässriger gesättigter Ammoniumchloridlösung, 2-mal mit wässriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung und sodann mit Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird destilliert. Man erhält die Titelverbindung. F. 100-115ºC bei 0,2 mmHg. Rf = 0,35 (Kieselgel, 1/1 Dichlormethan/Hexan).
- 4-Fluorphenylacetonitril (5,0 g, 37,0 mmol) und Tetrahydrofuran (45 ml) werden vereinigt. Nach Abkühlen auf etwa -65ºC unter Verwendung eines Trockeneis/Aceton-Bades wird eine Lösung von Kaliumbis- (trimethylsilyl)-amid (89 ml, 0,5 M in Toluol, 44,5 mmol) zugegeben. Nach 1 Stunde wird eine Lösung von 1-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-2-iodethan (12,7 g, 44,4 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) zugegeben. Nach beendeter Zugabe von 1-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-2-iodethan wird das Gemisch auf Umgebungstemperatur erwärmt. Nach 18 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Tetrahydrofuran verdünnt und 3-mal mit wässriger gesättigter Ammoniumchloridlösung und sodann 2-mal mit Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit 1/1 Dichlormethan/Hexan chromatographiert. Man erhält die Titelverbindung.
- 4-Fluorphenylacetonitril (1,0 g, 7,4 mmol) und Tetrahydrofuran (9 ml) werden vereinigt. Nach Abkühlen auf etwa -70ºC unter Verwendung eines Trockeneis/Aceton-Bades wird eine Lösung von Kaliumbis- (trimethylsilyl)-amid (14,8 ml, 0,5 M in Toluol, 7,4 mmol) zugegeben. Nach 2 Stunden wird mit einer Kanüle die vorstehend erhaltene Lösung zu einer gekühlten (-25ºC) Lösung von 1-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-2- iodethan (2,1 g, 7,4 mmol) in Tetrahydrofuran (4 ml) gegeben. Nach beendeter Zugabe von 1-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-2-iodethan wird das Gemisch auf Umgebungstemperatur erwärmt. Nach 18 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Tetrahydrofuran verdünnt und 3-mal mit wässriger gesättigter Ammoniumchloridlösung und sodann 2-mal mit Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit 1/1 Dichlormethan/Hexan chromatographiert. Man erhält die Titelverbindung.
- 4-Fluorphenylacetonitril (1,0 g, 7,4 mmol) und Tetrahydrofuran (20 ml) werden vereinigt. Nach Abkühlen auf etwa -70ºC unter Verwendung eines Trockeneis/Aceton-Bades wird eine Lösung von sec.-Butyllithium (6,3 ml, 1,3 M in Cyclohexan, 8,1 mmol) zugegeben. Nach 1 Stunde wird eine Lösung von 1-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-2-iodethan (2,1 g, 7,4 mmol) in Tetrahydrofuran (4 ml) zugegeben. Nach 2 Stunden wird auf Umgebungstemperatur erwärmt. Nach 18 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Essigsäureethylester verdünnt und 2-mal mit wässriger gesättigter Ammoniumchloridlösung und sodann 2-mal mit Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit 1/1 Dichlormethan/Hexan chromatographiert. Man erhält die Titelverbindung.
- 2-(4-Fluorphenyl)-4-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-butyronitril (43,0 g, 146,5 mmol) und Ethanol (200 ml) werden in einer Parr-Flasche vereinigt. Das Reaktionsgemisch wird mit Raney-Nickel (129 g) varsetzt. Sodann wird eine Lösung von konzentriertem Ammoniumhydroxid (40 ml) zugegeben. Das Gemisch wird mit einer Parr-Schüttelvorrichtung bei 50 psi hydriert. Nach 24 Stunden wird durch eine Celite-Schicht filtriert. Die Feststoffe werden mit Ethanol gespült. Nach Einengen des Filtrats unter Vakuum erhält man die Titelverbindung.
- 2-(4-Fluorphenyl)-4-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-butylamin (7,33 g, 24,6 mmol) und Natriumcarbonat (2,61 g, 24,6 mmol) werden in 4/l Essigsäureethylester/Wasser (400 ml) vereinigt. Das Reaktionsgemisch wird mit einem Salz-Eisbad auf 0ºC abgekühlt. Sodann wird langsam eine Lösung von 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid (5,96 g, 25,9 mmol) in Essigsäureethylester (50 ml) mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches nicht über 5ºC steigt. Nach 2 Stunden wird das Gemisch auf Umgebungstemperatur erwärmt. Nach 19 Stunden werden die Phasen getrennt. Die organische Phase wird 2-mal mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung, 2-mal mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und sodann mit Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit 50% Essigsäureethylester/Hexan chromatographiert. Nach Trocknen erhält man die Titelverbindung. F. 113-114ºC. Rf = 0,30 (Kieselgel, 50% Essigsäureethylester/Hexan). Elementaranalyse: ber. für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub8;FNO&sub3;Si: C 63,51; H 7,79; N 2,85; gef.: C 63,43; H 7,51; N 2,66.
- Mit Hexan gewaschenes Natriumhydrid (0,48 g, 50% in Öl, 10,0 mmol) und Dimethylformamid (5 ml) werden vereinigt. Das Reaktionsgemisch wird mit einem Salz-Eisbad auf 0ºC abgekühlt. Sodann wird eine Lösung von N- (2-(4-Fluorphenyl)-4-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-butyl)-3,4,5- trimethoxybenzamid (4,0 g, 8,1 mmol) in Dimethylformamid (10 ml) langsam zugegeben. Das Gemisch wird gerührt, bis die Gasentwicklung aufhört. Iodmethan (0,62 ml, 10,0 mmol) wird zugegeben. Nach 16 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Essigsäureethylester verdünnt und 3-mal mit Wasser und sodann mit Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit 1/1 Essigsäureethylester/Hexan chromatographiert. Nach Trocknen erhält man die Titelverbindung. Rf = 0,15 (Kieselgel, 1/1 Essigsäureethylester/Hexan). Elementaranalyse: ber. für C&sub2;&sub7;H&sub4;&sub0;FNO&sub3;Si: C 64,13; H 7,97; N 2,77; gef.: C 63,73; H 7,90; N 2,88.
- N-Methyl-N-(2-(4-fluorphenyl)-4-(tert.-butyldimethylsilyloxy)- butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid (3,9 g, 7,65 mmol) und Methanol (40 ml) werden vereinigt. Das Gemisch wird mit Ammoniumfluorid (1,71 g, 46,0 mmol) versetzt und unter Rückfluss erwärmt. Nach 20 Stunden wird das Gemisch unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mit Wasser und Dichlormethan vereinigt. Die Phasen werden getrennt, Die wässrige Phase wird 2-mal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Man erhält die Titelverbindung. F. 30-35ºC. Rf = 0,30 (Kieselgel, 10/1 Essigsäureethylester/Methanol).
- N-Methyl-N-(2-(4-fluorphenyl)-4-(hydroxybutyl)-3,4,5- trimethoxybenzamid (2,5 g, 6,36 mmol), Diisopropylethylamin (2,4 ml, 14,0 mmol) und wasserfreies Dichlormethan (25 ml) werden vereinigt. Das Reaktionsgemisch wird mit einem Eisbad auf 0ºC gekühlt. Sodann wird Methansulfonylchlorid (0,69 ml, 8,9 mmol) langsam zugegeben. Nach 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan verdünnt und 3-mal mit wässriger 1 M Salzsäurelösung, 2-mal mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und sodann mit Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Man erhält die Titelverbindung. Rf = 0,43 (Kieselgel, 10/1 Essigsäureethylester/Methanol).
- N-Methyl-N-(2-(4-fluorphenyl)-4-methansulfonylbutyl)-3,4,5- trimethoxybenzamid (0,37 g, 0,79 mmol), Diisopropylethylamin (1,23 ml, 7,1 mmol) und 4-(1-(Pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-hydroiodidsalz (0,83 g, 1,2 mmol) werden in Acetonitril (15 ml) vereinigt. Nach 18-stündigem Erwärmen unter Rückfluss wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Essigsäureethylester verdünnt und mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und sodann mit Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit 10/0,3/89,7 Methanol/wässrige konzentrierte Ammoniaklösung/Dichlormethan chromatographiert. Nach Trocknen erhält man die Titelverbindung.
- 2-Bromethanol (14,2 ml, 200 mmol) und Dihydropyran (18,25 ml, 200 mmol) werden in Dichlormethan (20 ml) vereinigt. Pyridinium-p- toluolsulfonsäure (5 g, 20 mmol) wird zugegeben. Nach 2,5 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Diethylether verdünnt und mit Wasser, 1/1 Wasser/Kochsalzlösung, Wasser und sodann Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingdampft. Der erhaltene Rückstand wird destilliert. Man erhält die Titelverbindung. Kp. 80-90ºC bei 15-20 mmHg. Beispiel 2 N-Methyl-N-(4-(4-(1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl)-benzamid
- Natriumhydrid (1,2 g, 50 mmol) und Tetrahydrofuran (20 ml) werden vereinigt. Eine Lösung von 3,4-Dichlorphenylacetonitril (8,9 g, 47,8 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wird bei etwa 0ºC zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch auf Umgebungstemperatur erwärmt und gerührt. Nach 2,5 Stunden wird das Gemisch auf 0ºC abgekühlt und mit 1- (Tetrahydropyran-2-yloxy)-2-bromethan (10,0 g, 47,9 mmol) versetzt. Sodann wird das Gemisch auf Umgebungstemperatur erwärmt und nach 16 Stunden in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser und Kochsalzlösung extrahiert. Sodann wird die organische Phase über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird an Kieselgel unter aufeinanderfolgender Elution mit 5% Essigsäureethylester/Hexan, 10% Essigsäureethylester/Hexan und 20% Essigsäureethylester in Hexan chromatographiert. Man erhält die Titelverbindung.
- 2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)-butyronitril (7 g) und Ethanol (20 ml) werden in einer Parr-Flasche vereinigt. Raney-Nickel (1 g) wird zum Reaktionsgemisch gegeben. Sodann wird eine Lösung von konzentriertem Ammoniumhydroxid (3,5 ml) zugegeben. Eine Hydrierung wird bei 50 psi mit einer Parr-Schüttelvorrichtung vorgenommen. Nach 24 Stunden wird das Gemisch durch eine Celite-Schicht filtriert. Die Feststoffe werden mit Ethanol gespült. Nach Einengen des Filtrats unter Vakuum erhält man einen Rückstand. Dieser Rückstand wird unter Vakuum an Kieselgel unter aufeinanderfolgender Elution mit 50% Essigsäureethylester/Hexan und 10% Methanol/Dichlormethan chromatographiert. Man erhält die Titelverbindung.
- 2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)-butylamin (3,05 g, 9,6 mmol) und N-Methylmorpholin (2,2 ml, 20 mmol) werden in wasserfreiem Dichlormethan (25 ml) vereinigt. Das Reaktionsgemisch wird mit einem Salz-Eisbad auf 0ºC abgekühlt. Sodann wird Benzoylchlorid (1,2 ml, 10,3 mmol) langsam zugegeben. Nach 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und sodann mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird an Kieselgel unter aufeinanderfolgender Elution mit 35% Essigsäureethylester/Hexan und sodann mit 50% Essigsäureethylester/Hexan chromatographiert. Man erhält die Titelverbindung.
- N-(2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)-butyl)-benzamid (3,84 g) und Tetrahydrofuran (20 ml) werden vereinigt. Das Gemisch wird mit Natriumhydrid (0,28 g, 11,5 mmol) versetzt und bis zur Beendigung der Gasentwicklung gerührt. Iodmethan (1,5 ml, 24,1 mmol) wird zugegeben. Nach 6 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Diethylether verdünnt und mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Natriumbisulfitlösung, Wasser und. Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Man erhält die Titelverbindung.
- N-Methyl-N-(2-(3,4-dichlorphenyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)- butyl)-benzamid (3,7 g) und Methanol (30 ml) werden vereinigt. p- Toluolsulfonsäure-hydrat (0,73 g) wird zugegeben. Nach 18-stündigem Rühren wird das Gemisch unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mit Dichlormethan vereinigt und mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und sodann mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird an Kieselgel unter aufeinanderfolgender Elution mit 50% Essigsäureethylester/Hexan und Essigsäureethylester chromatographiert. Man erhält die Titelverbindung.
- N-Methyl-N-(2-(3,4-dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl)-benzamid (0,5 g), Diisopropylethylamin (0,3 ml, 1,7 mmol) und wasserfreies Dichlormethan (8 ml) werden vereinigt. Das Reaktionsgemisch wird mit einem Eisbad auf 0ºC abgekühlt. Sodann wird das Gemisch langsam mit Methansulfonylchlorid (0,13 ml, 1,7 mmol) versetzt und auf Umgebungstemperatur erwärmt. Nach 18 Stunden wird die Reaktion durch Zugabe von Eis gestoppt. Die organische Phase wird abgetrennt und 3-mal mit 1 M Salzsäurelösung und 2-mal mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Man erhält die Titelverbindung.
- N-Methyl-N-(2-(3,4-dichlorphenyl)-4-(methansulfonylbutyl)-benzamid (0,6 g, 1,4 mmol), Natriumbicarbonat (0,23 g, 2,8 mmol) und 4-(1-(4- Fluorbenzyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-trifluoressigsäuresalz (0,63 g, 1,4 mmol) werden in Tetrahydrofuran (15 ml) und Wasser (5 ml) vereinigt und unter Rückfluss erwärmt. Nach 3 Tagen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Essigsäureethylester verdünnt und mit Wasser und sodann mit Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird an Kieselgel unter aufeinanderfolgender Elution mit 10% Toluol/Essigsäureethylester und 10% Ethanol/10% Toluol/Essigsäureethylester chromatographiert. Nach Trocknen erhält man die Titelverbindung. F. 65-70ºC.
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl)-benzamid (0,71 g, 1,4 mmol), und Methanol (10 ml) werden vereinigt. Nach Zugabe einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Diethylether (3 ml) wird das Gemisch unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mit Butanon (5 ml) vereinigt und langsam mit Diethylether versetzt. Der erhaltene Feststoff wird gewonnen und getrocknet. Man erhält die Titelverbindung. Beispiel 3 N-Methyl-N-(4-(4-(1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzimidazol-2-yl)-4- hydroxypiperidin-1-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-butyl)-benzamid
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.1.1 unter Verwendung von 4-Methoxyphenylacetonitril und 1-(tert.- Butyldimethylsilyloxy)-2-bromethan. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.2 unter Verwendung von 2-(4-Methoxyphenyl)-4-(tert.-butyldimethylsilyloxy)- butyronitril. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß Beispiel 1.3 unter Verwendung von 2- (4-Methoxyphenyl)-4-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-butylamin und Benzoylchlorid. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.4 unter Verwendung von N-(2-(4-Methoxyphenyl)-4-(tert.-butyldimethylsilyloxy)- butyl)-benzamid. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.5 unter Verwendung von N-Methyl-N-(2-(4-methoxyphenyl)-4-(tert.- butyldimethylsilyloxy)-butyl)-benzamid. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.6 unter Verwendung von N-Methyl-N-(2-(4-methoxyphenyl)-4-hydroxybutyl)-benzamid und Methansulfonylchlorid. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.7 unter Verwendung von N-Methyl-N-(2-(4-methoxyphenyl)-4-methanulfonylbutyl)- benzamid und 4-(1-(4-Fluorbenzyl)-1H-benzimidazol-2-yl)-4- hydroxypiperidin. Man erhält die Titelverbindung.
- Gemäß dem Verfahren von P. G. McDougal et al., J. Org. Chem., Bd. 51 (1986), S. 3388-3390, werden mit Hexan gewaschenes Natriumhydrid (20 mmol) und Tetrahydrofuran (40 ml) vereinigt. Das Gemisch wird langsam mit 2,5-Furandimethanol (20 mmol) versetzt. Nach Aufhören der Gasentwicklung wird tert.-Butyldimethylsilylchlorid (20 mmol) unter heftigem Rühren zugegeben. Nach etwa 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch in Diethylether gegossen und mit einer gesättigten wässrigen Natriumcarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Man erhält 5- (tert.-Butyldimethylsilyloxy)-methyl-2-hydroxymethylfuran.
- 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-(1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin (10 mmol), 5-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-methyl-2-hydroxymethylfuran (10 mmol) und Triphenylphosphin (10 mmol) werden in Tetrahydrofuran (100 ml) vereinigt. Diethylazodicarboxylat (10 mmol) wird zugegeben. Nach 18 Stunden wird das Reaktionsgemisch unter Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Essigsäureethylester und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser und Kochsalzlösung extrahiert. Sodann wird die organische Phase über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 1-(tert.- Butoxycarbonyl)-4-(1-(5-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-methylfur-2- ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin.
- 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-(1-(5-(tert.-butyldimethylsilyloxy)- methylfur-2-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin (7 mmol) und Methanol (40 ml) werden vereinigt. Nach Zugabe von Ammoniumfluorid (42 mmol) wird das Gemisch unter Rückfluss erwärmt. Nach 20 Stunden wird das Gemisch unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mit Wasser und Dichlormethan vereinigt. Die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird 2-mal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Man erhält 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-(1-(5- hydroxymethylfur-2-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin.
- 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-(1-(5-hydroxymethylfur-2-ylmethyl)-1H- benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin (5 mmol) und Dioxan (25 ml) werden vereinigt. Eine Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Dioxan (1,25 ml, 4 N, 5 mmol) wird langsam zugegeben. Nach 45 Minuten wird Diethylether zugegeben. Der nach Eindampfen unter Vakuum erhaltene Rückstand wird mit Dichlormethan und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Kochsalzlösung extrahiert. Sodann wird die organische Phase über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Man erhält die Titelverbindung. Beispiel 4 N-Methyl-N-(4-(4-(1-(5-hydroxymethylfur-2-ylmethyl)-1H- benzimidazol)-4-hydroxypiperidin-1-yl)-2-phenylbutyl)-benzamid
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.7 unter Verwendung von N-Methyl-N-(2-(3,4-dichlorphenyl)-4-methansulfonylbutyl)- 3,4,5-trimethoxybenzamid und 4-(1-(5-Hydroxymethylfur-2-ylmethyl)-1H- benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin. Man erhält die Titelverbindung. Beispiel 5 N-Methyl-N-(4-(4-(1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-butyl)-benzamid
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.1.1 unter Verwendung von 3,4-Dimethoxyphenylacetonitril und 1-(tert.- Butyldimethylsilyloxy)-2-bromethan. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.2 unter Verwendung von 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(tert.-butyldimethylsilyloxy)- butyronitril. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.3 unter Verwendung von 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(tert.-butyldimethylsilyloxy)- butylamin und Benzoylchlorid. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.4 unter Verwendung von N-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(tert.- butyldimethylsilyloxy)-butyl)-benzamid. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.5 unter Verwendung von N-Methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-(tert.- butyldimethylsilyloxy)-butyl)-benzamid. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.6 unter Verwendung von N-Methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-hydroxybutyl)- benzamid und Methansulfonylchlorid. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.7 unter Verwendung von N-Methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)-4- methansulfonylbutyl)-benzamid und 4-(1-(4-Fluorbenzyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-piperidin. Man erhält die Titelverbindung. Beispiel 6 N-Methyl-N-(4-(4-(1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-yl)-butyl)-benzamid
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.1.1 unter Verwendung von Benzo[1,3]dioxol-5-ylacetonitril und 1-(tert.- Butyldimethylsilyloxy)-2-bromethan. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.2 unter Verwendung von 2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yl)-4-(tert.-butyldimethylsilyloxy)- butyronitril. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.3 unter Verwendung von 2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yl)-4-(tert.-butyldimethylsilyloxy)- butylamin und Benzoylchlorid. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.4 unter Verwendung von N-(2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yl)-4-(tert.- butyldimethylsilyloxy)-butyl)-benzamid. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.5 unter Verwendung von N-Methyl-N-(2-(benzo[1,3]dioxol-5-yl)-4-(tert.- butyldimethylsilyloxy)-butyl)-benzamid. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.6 unter Verwendung von N-Methyl-N-(2-(benzo[1,3]dioxol-5-yl)-4-hydroxybutyl)- benzamid und Methansulfonylchlorid. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.7 unter Verwendung von N-Methyl-N-(2-(benzo[1,3]dioxol-5-yl)-4- methansulfonylbutyl)-benzamid und 4-(1-(4-Fluorbenzyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-piperidin. Man erhält die Titelverbindung. Beispiel 7 N-Methyl-N-(4-(4-(1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(naphth-2-yl)-butyl)-banzamid
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.1.1 unter Verwendung von Naphth-2-ylacetonitril und 1-(tert.- Butyldimethylsilyloxy)-2-bromethan. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.2 unter Verwendung von 2-(Naphth-2-yl)-4-(tert.-butyldimethylsilyloxy)- butyronitril. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.3 unter Verwendung von 2-(Naphth-2-yl)-4-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-butylamin und Benzoylchlorid. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.4 unter Verwendung von N-(2-(Naphth-2-yl)-4-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-butyl)- benzamid. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.5 unter Verwendung von N-Methyl-N-(2-(naphth-2-yl)-4-(tert.- butyldimethylsilyloxy)-butyl)-benzamid. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.6 unter Verwendung von N-Methyl-N-(2-(naphth-2-yl)-4-hydroxybutyl)-benzamid und Methansulfonylchlorid. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.7 unter Verwendung von N-Methyl-N-(2-(naphth-2-yl)-4-methan sulfonylbutyl)- benzamid und 4-(1-(4-Fluorbenzyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin. Man erhält die Titelverbindung. Beispiel 8 N-Methyl-N-(4-(4-(1-(4-Fluorbenzyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl)-3,5-bis-(trifluormethyl)- benzamid
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.3 unter Verwendung von 2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(tert.-butyldimethylsilyloxy)- butylamin und 3,5-Bis-(trifluormethyl)-benzoylchlorid. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.4 unter Verwendung von N-(2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(tert.-butyldimethylsilyloxy)- butyl)-3,5-bis-(trifluormethyl)-benzamid. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.5 unter Verwendung von N-Methyl-N-(2-(3,4-dichlorphenyl)-4-(tert.- butyldimethylsilyloxy)-butyl)-3,5-bis-(trifluormethyl)-benzamid. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.6 unter Verwendung von N-Methyl-N-(2-(3,4-dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl)-3,5-bis- (trifluormethyl)-benzamid und Methansulfonylchlorid. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 177 unter Verwendung von N-Methyl-N-(2-(3,4-dichlorphenyl)-4-methansulfonylbutyl)- 3,5-bis-(trifluormethyl)-benzamid und 4-(1-(4-Fluorbenzyl)-1H- benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin. Man erhält die Titelverbindung. Beispiel 9 N-Methyl-N-(4-(4-(1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(3-trifluormethylphenyl)-butyl)-3,4,5- trimethoxybenzamid
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.1.1 unter Verwendung von 3-Trifluormethylphenylacetonitril und 1-(tert.- Butyldimethylsilyloxy)-2-bromethan. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.2 unter Verwendung von 2-(3-Trifluormethylphenyl)-4-(tert.- butyldimethylsilyloxy)-butyronitril. Man erhält die Titelverbindung
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.3 unter Verwendung von 2-(3-Trifluormethylphenyl)-4-(tert.- butyldimethylsilyloxy)-butylamin und 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.4 unter Verwendung von N-(2-(3-Trifluormethylphenyl)-4-(tert.- butyldimethylsilyloxy)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.5 unter Verwendung von N-Methyl-N-(2-(3-trifluormethylphenyl)-4-(tert.- butyldimethylsilyloxy)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.6 unter Verwendung von N-Methyl-N-(2-(3-trifluormethylphenyl)-4-hydroxybutyl)- 3,4,5-trimethoxybenzamid. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.7 unter Verwendung von N-Methyl-N-(2-(3-trifluormethylphenyl)-4- methansulfonylbutyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid und 4-(1-(Pyrid-2- ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-hydroiodidsalz. Man erhält die Titelverbindung. Beispiel 10 N-Methyl-N-(4-(4-(1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(thien-2-yl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.1.1 unter Verwendung von Thien-2-ylacetonitril und 1-(tert.-butyldimethylsilyloxy)- 2-bromethan. Man erhält die Titelverbindung.
- 2-(Thien-2-yl)-4-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-butyronitril (3,24 mmol) und Kobalt(II)-chlorid-hexahydrat (1,54 g, 6,48 mmol) werden in Methanol (50 ml) vereinigt. Natriumborhydrid (2,14 g, 57 mmol) wird portionsweise zugegeben, wobei die Temperatur mit einem Eisbad auf 20ºC oder darunter gehalten wird. Nach beendeter Zugabe lässt man das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Dichlormethan und einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung ausgeschüttelt. Der pH-Wert der wässrigen Phase wird unter Verwendung einer 1 M wässrigen Salzsäurelösung auf etwa 8 eingestellt. Die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.3 unter Verwendung von 2-(Thien-2-yl)-4-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-butylamin und 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.4 unter Verwendung von N-(2-(Thien-2-yl)-4-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-butyl)- 3,4,5-trimethoxybenzamid. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.5 unter Verwendung von N-Methyl-N-(2-(thien-2-yl)-4-(tert.- butyldimethylsilyloxy)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.6 unter Verwendung von N-Methyl-N-(2-(thien-2-yl)-4-hydroxybutyl)-3,4,5- trimethoxybenzamid und Methansulfonylchlorid. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.7 unter Verwendung von N-Methyl-N-(2-(thien-2-yl)-4-methansulfonylbutyl)-3,4,5- trimethoxybenzamid und 4-(1-(4-Fluorbenzyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin. Man erhält die Titelverbindung. Beispiel 11 N-Methyl-N-(4-(4-(1-(4-fluorbenxyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(pyrid-3-yl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.1.2 unter Verwendung von Pyrid-3-ylacetonitril und 1-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)- 2-bromethan. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 10.2 unter Verwendung von 2-(Pyrid-3-yl)-4-(tert.-butyldimethylsilyloxy)- butyronitril. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.3 unter Verwendung von 2-(Pyrid-3-yl)-4-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-butylamin und 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.4 unter Verwendung von N-(2-(Pyrid-3-yl)-4-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-butyl)- 3,4,5-trimethoxybenzamid. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.5 unter Verwendung von N-Methyl-N-(2-(pyrid-3-yl)-4-(tert.- butyldimethylsilyloxy)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.6 unter Verwendung von N-Methyl-N-(2-(pyrid-3-yl)-4-hydroxybutyl)-3,4,5- trimethoxybenzamid und Methansulfonylchlorid. Durch Isolieren unter Extraktion mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung erhält man die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.7 unter Verwendung von N-Methyl-N-(2-(pyrid-3-yl)-4-methansulfonylbutyl)-3,4,5- trimethoxybenzamid und 4-(1-(4-Fluorbenzyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin. Man erhält die Titelverbindung. Beispiel 12 N-Methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2- (3,4-dichlorphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.3 unter Verwendung von 2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(tert.-butyldimethylsilyloxy)- butylamin und 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.4 unter Verwendung von N-(2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(tert.-butyldimethylsilyloxy)- butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.5 unter Verwendung von N-Methyl-N-(2-(3,4-dichlorphenyl)-4-(tert.- butyldimethylsilyloxy)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.6 unter Verwendung von N-Methyl-N-(2-(3,4-dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl)-3,4,5- trimethoxybenzamid und Methansulfonylchlorid. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.7 unter Verwendung von N-Methyl-N-(2-(3,4-dichlorphenyl)-4-methansulfonylbutyl)- 3,4,5-trimethoxybenzamid und 4-(1H-Benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin- hydroiodidsalz. Man erhält die Titelverbindung. Beispiel 13 N-Methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2- (3,4-dichlorphenyl)-butyl)-benzamid
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.7 unter Verwendung von N-Methyl-N-(2-(3,4-dichlorphenyl)-4-methansulfonylbutyl)- benzamid und 4-(1H-Benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-hydroiodidsalz. Man erhält die Titelverbindung. Beispiel 14 N-Methyl-N-(4-(4-1-(2-(morpholin-4-yl)-ethyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl)-3,4,5- trimethoxybenzamid
- N-Methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidn-1-yl)-2-(3,4- dichlorphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid (0,70 mmol), 4-(2- Chlorethyl)-morpholin-hydrochlorid (0,84 mmol) und Kaliumcarbonat (3,36 mmol) werden in Aceton (10 ml), Wasser (4 ml) und Dichlormethan (5 ml) vereinigt. Nach 20-stündigem Erwärmen unter Rückfluss wird das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur abgekühlt, unter Vakuum eingeengt und mit Essigsäureethylester verdünnt. Sodann wird mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung, Wasser, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Man erhält die Titelverbindung. Beispiel 15 N-Methyl-N-(4-(4-(1-(3-ethoxycarbonylpropyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl)-benzamid
- N-Methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2- (3,4-dichlorphenyl)-butyl)-benzamid (1,35 mmol), Ethyl-4-brombutyrat (5,4 mmol) und Kaliumcarbonat (2,24 g, 16,2 mmol) werden in 13/l Aceton/Wasser (25 ml) vereinigt. Nach 38-stündigem Erwärmen unter Rückfluss wird das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit Essigsäureethylester verdünnt. Sodann wird mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung und gesättigter wässriger Natriumchloridlösang extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Man erhält die Titelverbindung. Beispiel 16 N-Methyl-N-(4-(4-(1-(4-methoxycarbonylbenzyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl)-benzamid
- N-Methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2- (3,4-dichlorphenyl)-butyl)-benzamid (1,69 mmol), Methyl-(4-brommethyl)- benzoat (1,55 g, 6,76 mmol) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (2,06 g, 13,52 mmol) werden in Acetonitril (20 ml) vereinigt. Nach 72- stündigem Erwärmen unter Rückfluss wird das Reaktionsgemisch mit Essigsäureethylester verdünnt und 3-mal mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Man erhält die Titelverbindung. Beispiel 17 N-Methyl-N-(4-(4-(1-(4-carboxybenzyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl)-benzamid
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(4-methoxycarbonylbenzyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl)-benzamid (0,92 mmol) und Lithiumhydroxid-hydrat (0,12 g, 2,75 mmol) werden in 4/1 Tetrahydrofuran/Wasser (45 ml) vereinigt. Nach 72 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und zur Entfernung des Großteils des Tetrahydrofurans unter Vakuum eingedampft. Sodann wird unter Verwendung von 1 M Salzsäurelösung auf den pH-Wert 2 angesäuert. Nach 3-maliger Extraktion mit Essigsäureethylester werden die vereinigten organischen Phasen über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Man erhält die Titelverbindung. Beispiel 18 N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-ethyoxyethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl)-benzamid
- N-Methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2- (3,4-dichlorphenyl)-butyl)-benzamid (1,36 mmol), 2-Chlorethylethylether (0,59 g, 5,44 mmol) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (1,66 g, 10,9 mmol) werden in Acetonitril (16 ml) vereinigt. Nach 18-stündigem Erwärmen unter Rückfluss wird das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit Essigsäureethylester verdünnt. Sodann wird das Gemisch 2-mal mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung, 5%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Man erhält die Titelverbindung.
- 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-(1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin (1,16 mmol), Furfurylalkohol (0,10 ml, 1,16 mmol) und Triphenylphosphin (0,33 g, 1,28 mmol) werden in Tetrahydrofuran (5 ml) vereinigt. Sodann wird Diethylazodicarboxylat (0,20 ml, 1,28 mmol) zugegeben. Nach 18 Stunden wird das Reaktionsgemisch unter Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Essigsäureethylester und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Man erhält die Titelverbindung. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit 5% Aceton/Dichlormethan chromatographiert. Man erhält 1-(tert.- Butoxycarbonyl)-4-(1-(fur-2-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin.
- 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-(1-(fur-2-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-piperidin (1,0 mmol) und Dichlormethan (5 ml) werden gekühlt. Eine kalte Lösung von Trifluoressigsäure (1 mmol) in Dichlormethan (2 ml) wird langsam zugegeben. Nach 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Kochsalzlösung extrahiert. Sodann wird die organische Phase über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Man erhält die Titelverbindung. Beispiel 19 N-Methyl-N-(4-(4-(1-(fur-2-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-phenylbutyl)-benzamid
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.7 unter Verwendung von N-Methyl-N-(2-phenyl-4-methansulfonylbutyl)-benzamid und 4-(1-(Fur-2-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin. Man erhält die Titelverbindung.
- Furfurylalkohol (1 ml, 11,6 mmol) und Tetrahydrofuran (20 ml) werden vereinigt. Natriumhydrid (0,57 g, 60% in Öl, 14 mmol) wird langsam zugegeben. Nach Aufhören der Gasentwicklung wird Ethylbromacetat (1,3 ml, 11,7 mmol) zugegeben. Nach 2,5-stündigem Erwärmen unter Rückfluss wird das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur abgekühlt und nach 18 Stunden mit Essigsäureethylester und Wasser ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und 2-mal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung extrahiert, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit 1% Essigsäureethylester/Dichlormethan chromatographiert. Man erhält Ethylfur-2-ylmethoxyacetat. Rf = 0,62 (Kieselgel, 5% Essigsäureethylester/Dichlormethan).
- Ethyl-2-fur-2-ylmethoxyaceat (1,2 g, 6,5 mmol) und Tetrahydrofuran (10 ml) werden vereinigt. Nach Kühlung in einem Eisbad wird eine Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (8,0 ml, 1,0 M in THF,8,0 mmol) zugetropft. Nach 2 Stunden werden Wasser (0,3 ml), eine 15%ige Natriumhydroxidlösung (0,3 ml) und Wasser (0,9 ml) zugegeben. Nach 15-minütigem heftigem Rühren wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit 2% Essigsäureethylester/Dichlormethan chromatographiert. Man erhält. Fur-2- ylmethyl-2-hydroxyethylether. Rf = 0,22 (Kieselgel, 5% Aceton/Dichlormethan).
- 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-(1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin (1,71 g, 5,2 mmol), Fur-2-ylmethyl-2-hydroxyethylether (0,74 g, 5,2 mmol) und Triphenylphosphin (1,67 g, 6,4 mmol) werden in Tetrahydrofuran (20 ml) vereinigt. Sodann wird Diethylazodicarboxylat (1,0 ml, 6,35 mmol) zugegeben. Nach 21 Stunden wird das Reaktionsgemisch unter Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit 5% Aceton/Dichlormethan chromatographiert. Man erhält 1-(tert.- Butoxycarbonyl)-4-(1-(2-fur-2-ylmethoxy-ethyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-piperidin. Rf = 0,30 (Kieselgel, 5% Aceton/Dichlormethan).
- 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-(1-(2-fur-2-ylmethoxyethyl)-1H- benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin (1,0 mmol) und Dioxan (10 ml) werden vereinigt. Nach Abkühlung in einem Eisbad wird langsam eine Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Dioxan (0,25 ml, 4 M, 1,0 mmol) zugegeben. Nach 45 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Kochsalzlösung extrahiert. Sodann wird die organische Phase über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Man erhält die Titelverbindung. Beispiel 20 N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-(fur-2-ylmethoxy)-ethyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-phenylbutyl)-benzamid
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.7 unter Verwendung von N-Methyl-N-(2-phenyl-4-methansulfonylbutyl)-benzamid und 4-(1-(2-(2-(Fur-2-ylmethoxy)-ethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin. Man erhält die Titelverbindung.
- Allylhydroxyethylether (1,02 g, 10 mmol) und Diisopropylethylamin (4,0 ml, 23 mmol) werden in Dichlormethan (20 ml) vereinigt. Nach Abkühlung in einem Eisbad wird Methansulfonylchlorid (1,0 ml, 13 mmol) zugetropft. Nach 1,5 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit 1 M wässriger Salzsäurelösung, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Man erhält Allylmethansulfonylethylether. Rf = 0,80 (Kieselgel, 20% Essigsäureethylester/Dichlormethan).
- 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-(1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin (1,87 g, 5,68 mmol), Allylmethansulfonylethylether (1,83 g, 10,1 mmol) und Kaliumcarbonat (1,60 g, 11,5 mmol) werden in Aceton (21 ml) und Wasser (7 ml) vereinigt. Nach 18-stündigem Erwärmen unter Rückfluss wird das Reaktionsgemisch unter Vakuum zur Entfernung eines Großteils des Acetons eingeengt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Essigsäureethylester und Wässer ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und 3-mal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit 15% Essigsäureethylester/Dichlormethan chromatographiert. Man erhält 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-(1-(2- allyloxyethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin. Rf = 0,48 (Kieselgel, 20% Essigsäureethylester/Dichlormethan).
- 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-(1-(2-allyloxyethyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-piperidin (1,0 mmol) und Dioxan (3 ml) werden vereinigt. Eine Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Dioxan (4 ml, 4 M, 16 mmol) wird zugegeben. Nach 30 Minuten wird der Rückstand mit Essigsäureethylester und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Man erhält die Titelverbindung. Beispiel 21 N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-allyloxyethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-phenylbutyl)-benzamid
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.7 unter Verwendung von N-Methyl-N-(2-phenyl-4-methansulfonylbutyl)-benzamid und 4-(1-(2-Allyloxyethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Präparation 10 unter Verwendung von 3-Methyl-2-butenhydroxyethylether. Beispiel 22 N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-(3,3-dimethylallyloxy)-ethyl)-1H- benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-phenylbutyl)-benzamid
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.7 unter Verwendung von N-Methyl-N-(2-phenyl-4-methansulfonylbutyl)-benzamid und 4-(1-(2-(3,3-Dimethylallyloxy)-ethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin. Man erhält die Titelverbindung. Beispiel 23 N-Methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(3- chlorphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.1.1 unter Verwendung von 3-Chlorphenylacetonitril und 1-(tert.- Butyldimethylsilyloxy)-2-bromethan. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.2 unter Verwendung von 2-(3-Chlorphenyl)-4-(tert.-butyldimethylsilyloxy)- butyronitril. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.3 unter Verwendung von 2-(3-Chlorphenyl)-4-(tert.-butyldimethylsilyloxy)- butylamin und 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.4 unter Verwendung von N-(2-(3-Chlorphenyl)-4-(tert.-butyldimethylsilyloxy)- butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.5 unter Verwendung von N-Methyl-N-(2-(3-chlorphenyl)-4-(tert.- butyldimethylsilyloxy)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.6 unter Verwendung von N-Methyl-N-(2-(3-chlorphenyl)-4-hydroxybutyl)-3,4,5- trimethoxybenzamid. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.7 unter Verwendung von N-Methyl-N-(2-(3-chlorphenyl)-4-methansulfonylbutyl)- 3,4,5-trimethoxybenzamid und 4-(1H-Benzimidazol-2-carbonyl)- piperidinhydroiodidsalz. Man erhält die Titelverbindung. Beispiel 24 N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(3-chlorphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 18.1 unter Verwendung von N-Methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1- yl)-2-(3-chlorphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid und 2- Chlorethylethylether. Man erhält die Titelverbindung. Beispiel 25 N-Methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(4- chlorphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.1.1 unter Verwendung von 4-Chlorphenylacetonitril und 1-(tert.- Butyldimethylsilyloxy)-2-bromethan. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.2 unter Verwendung von 2-(4-Chlorphenyl)-4-(tert.-butyldimethylsilyloxy)- butyronitril. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.3 unter Verwendung von 2-(4-Chlorphenyl)-4-(tert.-butyldimethylsilyloxy)- butylamin und 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.4 unter Verwendung von N-(2-(4-Chlorphenyl)-4-(tert.-butyldimethylsilyloxy)- butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.5 unter Verwendung von N-Methyl-N-(2-(4-chlorphenyl)-4-(tert.- butyldimethylsilyloxy)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.6 unter Verwendung von N-Methyl-N-(2-(4-chlorphenyl)-4-hydroxybutyl)-3,4,5- trimethoxybenzamid. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.7 unter Verwendung von N-Methyl-N-(2-(4-chlorphenyl)-4-methansulfonylbutyl)- 3,4,5-trimethoxybenzamid und 4-(1H-Benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin- hydroiodidsalz. Man erhält die Titelverbindung. Beispiel 26 N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(4-chlorphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 18.1 unter Verwendung von N-Methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1- yl)-2-(4-chlorphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid und 2- Chlorethylethylether. Man erhält die Titelverbindung. Beispiel 27 N-Methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2- (3,4-dimethylphenyl)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.1.1 unter Verwendung von 3,4-Dimethylphenylacetonitril und 1-(tert.- Butyldimethylsilyloxy)-2-bromethan. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.2 unter Verwendung von 2-(3,4-Dimethylphenyl)-4-(tert.-butyldimethylsilyloxy)- butyronitril. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.3 unter Verwendung von 2-(3,4-Dimethylphenyl)-4-(tert.-butyldimethylsilyloxy)- butylamin und 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.4 unter Verwendung von N-(2-(3,4-Dimethylphenyl)-4-(tert.-butyldimethylsilyloxy)- butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.5 unter Verwendung von N-Methyl-N-(2-(3,4-dimethylphenyl)-4-(tert.- butyldimethylsilyloxy)-butyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.6 unter Verwendung von N-Methyl-N-(2-(3,4-dimethylphenyl)-4-hydroxybutyl)-3,4,5- trimethoxybenzamid. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.7 unter Verwendung von N-Methyl-N-(2-(3,4-dimethylphenyl)-4-methansulfonylbutyl)- 3,4,5-trimethoxybenzamid und 4-(1H-Benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin- hydroiodidsalz. Man erhält die Titelverbindung. Beispiel 28 N-Methyl-N-(4-(4-(1-(imidazol-2-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-phenylbutyl)-benzamid
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 18.1 unter Verwendung von N-Methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1- yl)-2-phenylbutyl)-benzamid und 1-Benzylimidazol-2-ylmethylchloridhydrochlorid. Man erhält die Titelverbindung.
- N-Methyl-N-(4-(4-(1-(1-benzylimidazol-2-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-phenylbutyl)-benzamid (5 mmol) und 10% Palladium-auf-Kohlenstoff (1,5 g) werden in Methanol (50 ml) vereinigt. Wasserfreies Ammoniumformiat (25 mmol) wird zugegeben. Nach 18-stündigem Erwärmen unter Rückfluss wird das Gemisch filtriert und mit Dichlormethan gespült. Das Filtrat wird unter Vakuum eingedampft. Man erhält die Titelverbindung.
- 1-(2-Ethoxyethyl)-1H-benzimidazol (2,0 g, 10,51 mmol) und Tetrahydrofuran (20 ml) werden vereinigt. Nach Abkühlung auf -78ºC unter Verwendung eines Trockeneis/Aceton-Bades wird eine Lösung von Lithiumdiisopropylamid (4,62 ml, 2,5 M in Hexan, 11,56 mmol) zugetropft. Nach 1 Stunde wird eine Lösung von 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-piperidin-4- on (2,09 g, 10,51 mmol) in Tetrahydrofuran ( 10 ml) zugetropft. Das Gemisch wird innerhalb von 3 Stunden auf Umgebungstemperatur erwärmt. Nach Zugabe von Wasser werden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird 3-mal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit 1/1 Essigsäureethylester/Hexan chromatographiert. Man erhält 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-(1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzimidazol)-4- hydroxypiperidin. Rf = 0,25 (Kieselgel, 1/1 Essigsäureethylester/Hexan).
- 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-(1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzimidazol)-4- hydroxypiperidin (2,05 g) wird unter Verwendung eines Eisbades gekühlt. Trifluoressigsäure (25 ml) wird zugetropft. Nach 1 Stunde wird Diethylether (100 ml) zugegeben. Der nach Eindampfen unter Vakuum erhaltene Rückstand wird mit Dichlormethan und einer 5%igen Kaliumcarbonatlösung versetzt. Sodann wird heftig gerührt. Nach 3 Stunden werden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird 3-mal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und über K&sub2;CO&sub3; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Man erhält die Titelverbindung. Rf = 0,18 (Kieselgel, 2% Triethylamin/Essigsäureethylester). Beispiel 29 N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzimidazol)-4- hydroxypiperidin-1-yl)-2-phenylbutyl)-benzamid
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.7 unter Verwendung von N-Methyl-N-(2-phenyl-4-methansulfonylbutyl)-benzamid und 4-(1-(2-Ethoxyethyl)-1H-benzimidazol)-4-hydroxypiperidin. Man erhält die Titelverbindung.
- 2-Hydroxy-5-nitrobenzoesäure (21,5 g, 117 mmol), Kaliumcarbonat (162,3 g, 1,174 Mol) und Methyliodid (136,8 g, 96,4 mmol) werden in Aceton (500 ml) vereinigt. Nach 18-stündigem Erwärme n unter Rückfluss wird das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit Methyliodid (136,8 g, 96,4 mmol) versetzt. Sodann wird erneut unter Rückfluss erwärmt. Nach 56 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur abgekühlt und filtriert. Nach Spülen mit Aceton wird das Filtrat unter Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält einen zweiten Rückstand. Der zweite Rückstand wird mit Chloroform (etwa 100 ml) versetzt und filtriert. Das Filtrat wird unter Vakuum eingedampft. Man erhält Methyl-2-methoxy-5- nitrobenzoat. Rf = 0,38 (Kieselgel, Essigsäureethylester/Hexan 1/1).
- Methyl-2-methoxy-5-nitrobenzoat (13,3 g, 63 mmol) und, Methanol werden vereinigt. 5% Palladium-auf-Kohlenstoff (0,66 g) wird zugegeben. Sodann wird mit einer Druckvorrichtung bei 50 psi hydriert. Nach 17 Stunden wird das Gemisch zur Entfernung des Katalysators durch Celite filtriert. Das Filtrat wird unter Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Dichlormethan versetzt und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Man erhält Methyl-2-methoxy-5-aminobenzoat. Rf = 0,18 (Kieselgel, Essigsäureethylester/Methanol 1/1). Elementaranalyse: ber. für C&sub9;H&sub1;&sub1;NO&sub3;: C 59,66; H 6,12; N 7,73. Gef.: C 59,44; H 6,04; N 7,62.
- Methyl-2-methoxy-5-aminobenzoat (3,94 g, 21,7 mmol) und Triethylorthoformiat (12,8 g, 86,7 mmol) werden sn Eisessig (20 ml) vereinigt. Nach 20 Stunden wird das Reaktionsgemisch zur Entfernung des Ethanols unter Vakuum eingeengt. Eisessig (20 ml) und Natriumazid (5,64 g, 86,7 mmol) werden zugegeben. Nach Erwärmen auf 70ºC wird nach 1 Stunde Eisessig (10 ml) zugegeben. Das Erwärmen auf 70ºC wird fortgesetzt. Nach einer weiteren Stunde wird das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit Wasser (500 ml) verdünnt. Der Feststoff wird durch Filtration gewonnen, mit Wasser gespült und getrocknet. Man erhält Methyl-2-methoxy-5-(1H-tetrazol-1-yl)-benzoat.
- Methyl-2-methoxy-5-(1H-tetrazol-1-yl)-benzoat (2,86 g, 12,2 mmol) und eine 1 M wässrige Lösung von Natriumhydroxid (13,43 ml, 13,43 mmol) in Methanol/Wasser (100 ml, 5 : 1 Vol./Vol.) werden vereinigt. Nach 4- stündigem Erwärmen unter Rückfluss wird das Gemisch unter Vakuum zur Entfernung des Großteils des Methanols eingeengt, mit Wasser (50 ml) versetzt und mit 1 M wässriger Salzsäurelösung auf einen pH-Wert von etwa 4 eingestellt. Nach Eindampfen unter Vakuum erhält man einen Feststoff.
- Der Feststoff wird mit Wasser aufgeschlämmt, filtriert und getrocknet. Man erhält 2-Methoxy-5-(1H-tetrazol-1-yl)-benzoesäure.
- Alternativ werden Methyl-2-methoxy-5-(1H-tetrazol-1-yl)-benzoat (13,3 g, 56,8 mmol) und Methanol (150 ml) vereinigt. Eine 1 M wässrige Natriumhydroxidlösung (62,5 ml, 62,5 mmol) wird zugegeben. Nach 30- minütigem Erwärmen unter Rückfluss werden Methanol (50 ml) und Wasser (50 ml) zugegeben und das Erwärmen unter Rückfluss wird fortgesetzt. Nach 1 Stunde wird unter Vakuum eingeengt, um den Großteil des Lösungsmittels zu entfernen. Der pH-Wert wird unter Verwendung von 1 M wässriger Salzsäurelösung auf etwa 1 bis 2 eingestellt. Der erhaltene Feststoff wird durch Filtration gewonnen, mit Wässer gespült und getrocknet. Man erhält 2-Methoxy-5-(1H-tetrazol-1-yl)-benzoesäure.
- 2-Methoxy-5-(1H-tetrazol-1-yl)-benzoesäure (1,2 g, 5,5 mmol) und Dichlormethan (40 ml) werden vereinigt. Oxalylchlorid (0,72 ml, 8,25 mmol) wird zugetropft. Anschließend werden 3 Tropfen Dimethylformamid zugegeben. Nach 4 Stunden wird das Gemisch unter Vakuum eingedampft und getrocknet. Man erhält die Titelverbindung. Beispiel 30 N-Methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(4- fluorphenyl)-butyl)-2-methoxy-5-(1H-tetrazol-1-yl)-benzamid
- 2-(4-Fluorophenyl)-4-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-butylamin (5,0 g, 16,8 mmol) und Natriumbicarbonat (7,0 g, 83 mmol) werden in Aceton (50 ml) und Wasser (50 ml) vereinigt. 2-Methoxy-5-(1H-tetrazol-1-yl)- benzoylchlorid (3,3 g, 14,55 mmol) wird zugegeben. Nach 18 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Essigsäureethylester verdünnt. Die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung, Wasser und sodann Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird an Kieselgel unter aufeinanderfolgender Elution mit 50% Essigsäureethylester/Hexan und anschließend 75% Essigsäureethylester/Hexan chromatographiert. Nach Trocknen erhält man die Titelverbindung. Rf = 0,58 (Kieselgel, Essigsäureethylester).
- N-(2-(4-Fluorphenyl)-4-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-butyl)-2- methoxy-5-(1H-tetrazol-1-yl)-benzamid (3,57 g, 7,13 mmol) wird mit Tetrahydrofuran (20 ml) versetzt- Nach Abkühlen in einem Trockeneis/Aceton-Bad wird eine Lösung von sec.-Butyllithium (7,2 ml, 1,3 M in Cyclohexan, 9,5 mmol) zugegeben. Nach 30 Minuten wird Iodmethan (2,0 ml, 32,1 mmol) zugegeben. Sodann wird das Gemisch auf Umgebungstemperatur erwärmt und sodann unter Rückfluss gekocht. Nach 18 Stunden wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Essigsäureethylester verdünnt und mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und sodann mit Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit 3/7 Essigsäureethylester/Hexan chromatographiert. Nach Trocknen erhält man die Titelverbindung. Rf = 0,63 (Kieselgel, Essigsäureethylester).
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.5 unter Verwendung von N-Methyl-N-(2-(4-fluorphenyl)-4-(tert.- butyldimethylsilyloxy)-butyl)-2-methoxy-5-(1H-tetrazol-1-yl)-benzamid. Man erhält die Titelverbindung. Rf = 0,18 (Kieselgel, Essigsäureethylester).
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.6 unter Verwendung von N-Methyl-N-(2-(4-fluorphenyl)-4-hydroxybutyl)-2-methoxy-5- (1H-tetrazol-1-yl)-benzamid. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.7 unter Verwendung von N-Methyl-N-(2-(4-fluorphenyl)-4-methansulfonylbutyl)-2- methoxy-5-(1H-tetrazol-1-yl)-benzamid und 4-(1H-Benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-hydroiodidsalz. Man erhält die Titelverbindung. Beispiel 31 N-Methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2- (3,4-dichlorphenyl)-butyl)-2-methoxy-5-(1H-tetrazol-1-yl)-benzamid
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 30.1 unter Verwendung von 2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(tert.-butyldimethylsilyloxy)- butylamin (5,0 g, 16,8 mmol). Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.4 unter Verwendung von N-(2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(tert.-butyldimethylsilyloxy)- butyl)-2-methoxy-5-(1H-tetrazol-1-yl)-benzamid. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.5 unter Verwendung von N-Methyl-N-(2-(3,4-dichlorphenyl)-4-(tert.- butyldimethylsilyloxy)-butyl)-2-methoxy-5-(1H-tetrazol-1-yl)-benzamid. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.6 unter Verwendung von N-Methyl-N-(2-(3,4-dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl)-2- methoxy-5-(1H-tetrazol-1-yl)-benzamid. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.7 unter Verwendung von N-Methyl-N-(2-(3,4-dichlorphenyl)-4-methansulfonylbutyl)- 2-methoxy-5-(1H-tetrazol-1-yl)-benzamid und 4-(1H-Benzimidazol-2- carbonyl)-piperidin-hydroiodidsalz. Man erhält die Titelverbindung.
- 2,2,2-Trifluorethanol (12,4 ml, 170 mmol), Pyridin (13,6 ml, 170 mmol) und Dichlormethan (40 ml) werden vereinigt. Nach Abkühlung in einem Eisbad wird Trifluormethansulfonsäureanhydrid (50 g, 196 mmol) innerhalb von etwa 45 Minuten zugegeben. 15 Minuten später wird Wasser zugesetzt. Die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird mit Wasser extrahiert. Sodann wird die organische Phase über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und mit einer Kurzweg-Destillationsvorrichtung eingeengt. Man erhält die Titelverbindung. Kp. 89-91ºC. Beispiel 32 N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2,2,2-trifluorethyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(4-fluorphenyl)-butyl)-2-methoxy-5-(1H- tetrazol-1-yl)-benzamid
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 18.1 unter Verwendung von 2,2,2-Trifluorethyltrifluormethansulfonat. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Präparation 8 unter Verwendung von Allylalkohol. Man erhält die Titelverbindung. Beispiel 33 N-Methyl-N-(4-(4-(1-allyl-1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1- yl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl)-2-methoxy-5-(1H-tetrazol-1-yl)-benzamid
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.7 unter Verwendung von N-Methyl-N-(2-(3,4-dichlorphenyl)-4-methansulfonylbutyl)- 2-methoxy-5-(1H-tetrazol-1-yl)-benzamid und 4-(1-Allyl-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-piperidin. Man erhält die Titelverbindung.
- Gemäß dem Verfahren von J. Chem. Soc. (C), (1967), S. 1664, werden Methyl-2-methoxy-5-aminobenzoat (2,0 g, 11 mmol), N,N- Dimethylformamidazin (1,56 g, 11 mmol) und p-Toluolsulfonsäure (190 mg) in Toluol (25 ml) vereinigt. Das Reaktionsgefäß wird mit einem Gaseinlass versehen, wobei der Kopfraum des Gefäßes mit Argon gespült und das ausströmende Produkt durch eine verdünnte wässrige Salzsäurelösung geleitet wird. Nach 20-stündigem Erwärmen unter Rückfluss wird das Reaktionsgemisch unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mit Dichlormethan und einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird 2-mal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an Kieselgel unter aufeinanderfolgender Elution mit 70% Essigsäureethylester/Dichlormethan und 5% Methanol/Dichlormethan chromatographiert. Der erhaltene Rückstand wird aus Essigsäureethylester/Hexan umkristallisiert. Man erhält Methyl-2-methoxy- 5-(4H-triazol-4-yl)-benzoat. F. 191-195,5ºC.
- Alternativ werden gemäß dem Verfahren von J. Med. Chem., Bd. 21 (1978), S. 1100, Methyl-2-methoxy-5-aminobenzoat (1,8 g, 10 mmol), Diformylhydrazin (0,97 g, 11 mmol) und Phosphorpentoxid (1,84 g, 13 mmol) vereinigt. Das Reaktionsgemisch wird auf 160ºC erwärmt und nach 1,5 Stunden abgekühlt und mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung versetzt. Nach 3-maliger Extraktion mit Dichlormethan werden die vereinigten organischen Phasen über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an Kieselgel unter aufeinanderfolgender Elution mit 40% Essigsäureethylester/Dichlormethan und 5% Methanol/Dichlormethan chromatographiert. Man erhält Methyl-2-methoxy-5-(4H-triazol-4-yl)- benzoat. F. 179-182ºC.
- Methyl-2-methoxy-5-(4H-triazol-4-yl)-benzoat (56 mmol) und Methanol (200 ml) und Wasser (50 ml) werden vereinigt. Nach Zugabe von 1 M wässriger Natriumhydroxidlösung (62,5 ml, 62,5 mmol) wird das Gemisch unter Rückfluss erwärmt. Nach 8 Stunden wird das, Gemisch unter Vakuum eingeengt, um den Großteil des Lösungsmittels zu entfernen. Der pH-Wert wird mit 1 M wässriger Salzsäurelösung auf etwa 1 bis 2 eingestellt. Nach Extraktion mit Dichlormethan wird die organische Phase über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Man erhält 2-Methoxy- 5-(4H-triazol-4-yl)-benzoesäure.
- 2-Methoxy-5-(4H-triazol-4-yl)-benzoesäure (5 mmol) wird mit Dichlormethan (40 ml) versetzt. Nach tropfenweiser Zugabe von Oxalylchlorid (0,72 ml, 8,25 mmol) werden 3 Tropfen Dimethylformamid zugegeben. Nach 4 Stunden wird das Gemisch unter Vakuum eingedampft und getrocknet. Man erhält die Titelverbindung. Beispiel 34 N-Methyl-N-(4-(4-(1-pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(4-fluorphenyl)-butyl)-2-methoxy-5-(4H-triazol-4-yl)- benzamid
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 30.1 unter Verwendung von 2-(4-Fluorphenyl)-4-(tert.-butyldimethylsilyloxy)- butylamin und 2-Methoxy-5-(4H-triazol-4-yl)-benzoylchlorid. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.4 unter Verwendung von N-(2-(4-Fluorphenyl)-4-(tert.-butyldimethylsilyloxy)- butyl)-2-methoxy-5-(4H-triazol-4-yl)-benzamid. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.5 unter Verwendung von N-Methyl-N-(2-(4-fluorphenyl)-4-(tert.- butyldimethylsilyloxy)-butyl)-2-methoxy-5-(4H-triazol-4-yl)-benzamid. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.6 unter Verwendung von N-Methyl-N-(2-(4-fluorphenyl)-4-hydroxybutyl)-2-methoxy-5- (4H-triazol-4-yl)-benzamid. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.7 unter Verwendung von N-Methyl-N-(2-(4-fluorphenyl)-4-methansulfonylbutyl)-2- methoxy-5-(4H-triazol-4-yl)-benzamid und 4-(1-(Pyrid-2-ylmethyl)-1H- benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-hydroiodidsalz. Man erhält die Titelverbindung.
- 2-Methoxy-5-trifluormethoxybenzol (1,0 g, 5,2 mmol) und Trifluoressigsäure (200 ml) werden vereinigt. Hexamethylentetramin (26 g, 185,7 mmol) wird langsam portionsweise zugegeben. Nach 24-stündigem Erwärmen auf 60ºC wird das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur abgekühlt und in eine 2 M wässrige Schwefelsäurelösung (500 ml) gegossen. Nach Abkühlen und 10-maliger Extraktion mit Diethylether werden die vereinigten organischen Phasen über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit 1/4 Essigsäureethylester/Hexan chromatographiert. Man erhält 2-Methoxy-5-trifluormethoxybenzaldehyd.
- Gemäß dem Verfahren von Heterocycles, Bd. 16 (1981), S. 2091 werden 2-Methoxy-5-trifluormethoxybenzaldehyd (0,58 g, 2,65 mmol) und 2- Methylbut-2-en (37 ml) in tert.-Butanol (16 ml) vereinigt. Eine Lösung von Natriumdihydrogenphosphat-hydrat (0,92 g) und Natriumchlorit (0,42 g, 4,7 mmol) in Wasser (10 ml) wird zugetropft. Nach 4 Stunden wird der pH- Wert des Reaktionsgemisches unter Verwendung von 1 M wässriger Natriumhydroxidlösung auf etwa 8 bis 9 eingestellt. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter Vakuum bei Umgebungstemperatur eingedampft, um den Großteil des tert.-Butanols zu entfernen. Nach Zugabe von Wasser (40 ml) wird 3-mal mit Hexan (10 ml) extrahiert. Der pH-Wert der wässrigen Phase wird mit einer 1 M wässrigen Salzsäurelösung auf etwa 1 eingestellt. Nach 5-maliger Extraktion mit Diethylether werden die organischen Phasen vereinigt, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit 1/1 Essigsäureethylester/Hexan mit einem Gehalt an 0,5% Essigsäure chromatographiert. Man erhält 2-Methoxy-5-trifluormethoxybenzoesäure. Rf = 0,34 (Kieselgel, 1/1 Essigsäureethylester/Hexan mit einem Gehalt an 0,5% Essigsäure).
- 2-Methoxy-5-trifluormethoxybenzoesäure (0,6 g, 2,53 mmol) wird mit Dichlormethan (10 ml) versetzt. Nach Abkühlung in einem Eisbad wird Oxalylchlorid (0,64 ml, 5,0 mmol) zugetropft. Sodann wird 1 Tropfen Dimethylformamid zugegeben. Das Gemisch wird auf Umgebungstemperatur erwärmt und nach 3 Stunden unter Vakuum eingedampft und getrocknet. Man erhält die Titelverbindung. Beispiel 35 N-Methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2- (3,4-dichlorphenyl)-butyl)-2-methoxy-5-trifluormethoxybenzamid
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 30.1 unter Verwendung von 2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(tert.-butyldimethylsilyloxy)- butylamin (5,0 g, 16,8 mmol) und 2-Methoxy-5- trifluormethoxybenzoylchlorid. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.4 unter Verwendung von N-(2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(tert.-butyldimethylsilyloxy)- butyl)-2-methoxy-5-trifluormethoxybenzamid. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.5 unter Verwendung von N-Methyl-N-(2-(3,4-dichlorphenyl)-4-(tert.- butyldimethylsilyloxy)-butyl)-2-methoxy-5-trifluormethoxybenzamid. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.6 unter Verwendung von N-Methyl-N-(2-(3,4-dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl)-2- methoxy-5-trifluormethoxybenzamid. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.7 unter Verwendung von N-Methyl-N-(2-(3,4-dichlorphenyl)-4-methansulfonylbutyl)- 2-methoxy-5-trifluormethoxybenzamid und 4-(1H-Benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-hydroiodidsalz. Man erhält die Titelverbindung. Beispiel 36 N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)- piperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl)-2-methoxy-5- trifluormethoxybenzamid
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 18.1 unter Verwendung von N-Methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-carbonyl)-pioeridin-1- yl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl)-2-methoxy-5-trifluormethoxybenzamid und 2-Chlorethylethylether. Man erhält die Titelverbindung.
- Gemäß dem Verfahren von Tet. Let., Bd. 35 (1994), S. 5997-6000, werden 1-Hydroxy-2-tetrahydropyran-2-yloxyethan (J. Chem. Soc. Chem. Commun., (1990), S. 1766, (5,0 mmol), 1,1-Diethylazodicarboxylat (10 mmol), 2,2,2-Trifluorethanol (100 mmol) und Tributylphosphin (10 mmol) in Benzol (100 ml) vereinigt. Nach 6 Stunden wird das Gemisch unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 2-Tetrahydropyran-2-yloxyethyl-2,2,2- trifluorethylether.
- 2-Tetrahydropyran-2-yloxyethylbut-2-en-1-ylether (2 mmol) und Magnesiumbromid (6 mmol) werden in Diethylether (10 ml) vereinigt. Nach 24 Stunden wird das Gemisch mit Wasser und sodann mit Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Man erhält 2-Hydroxyethyl-2,2,2- trifluorethylether.
- Gemäß dem Verfahren von Präparation 9 erhält man unter Verwendung von 2-Hydroxyethyl-2,2,2-trifluorethylether und 1-(tert.-Butoxycarbonyl)- 4-(1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin (2,0 g, 6,1 mmol) 1-(tert.- Butoxycarbonyl)-4-(1-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)-ethyl)-1H-benzimidazol-2- carbonyl)-piperidin.
- 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-(1-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)-ethyl)-1H- benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin (5,0 mmol) wird mit Dichlormethan (150 ml) versetzt. Nach Abkühlung unter Verwendung eines Eisbades auf 0ºC wird Iodwasserstoffsäure (Gas) unter Rühren bis zur Sättigung der Lösung zugegeben. 30 Minuten später wird erneut Iodwasserstoffsäure (Gas) bis zur Sättigung der Lösung zugegeben. 2 Stunden später wird das Gemisch unter Vakuum eingedampft. Nach Trocknen erhält man die Titelverbindung. Beispiel 37 N-Methyl-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)-ethyl)-1H- benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(4-fluorphenyl)-butyl)-2- methoxy-5-(1H-tetrazol-1-yl)-benzamid
- Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.7 unter Verwendung von N-Methyl-N-(2-(4-fluorphenyl)-4-methansulfonylbutyl)-2- methoxy-5-(1H-tetrazol-1-yl)-benzamid und 4-(1-(2-(2,2,2-Trifluorethoxy)- ethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)-piperidin-hydroiodidsalz. Man erhält die Titelverbindung.
- Die Tachykinine sind eine Klasse von Neuropeptiden, die eine gemeinsame C-terminale Sequenz aufweisen, nämlich Phe-Xaa-Gly-Leu-Met- NH&sub2;. Die Tachykinine sind im peripheren und zentralen Nervensystem weit verbreitet, wo sie an mindestens drei Rezeptortypen binden. Unter den Tachykinin-Rezeptoren werden die NK&sub1;-, NK&sub2;- und NK&sub3;-Rezeptoren aufgrund ihrer bevorzugten Bindungsaffinität zu Substanz P, Neurokinin A (NKA) bzw. Neurokinin B (NKB) definiert.
- Die Verwendung von Tachykinin-Antagonisten ist als Therapie für verschiedene durch Tachykinin vermittelte Krankheiten und Zustände indiziert, darunter: Hypersensivitätsreaktionen; ungünstige immunologische Reaktionen; Asthma; Bronchitis; allergische Rhinitis, einschließlich saisonale Rhinitis und Sinusitis; Allergien; Kontaktdermatitis; atopische Dermatitis; entzündliche Darmerkrankungen, einschließlich Crohn-Krankheit und ulzerative Kolitis; und Erbrechen.
- Es ist darauf hinzuweisen, dass es sich bei durch Tachykinin vermittelten Krankheiten und Zuständen um solche Krankheiten und Zustände handelt, bei denen Tachykinine entweder in ihrer Gesamtheit oder als Teil an den klinischen Manifestationen beteiligt sind. Darüber hinaus ist die Beteiligung von Tachykininen nicht notwendigerweise die Ursache einer speziellen, durch Tachykinin vermittelten Krankheit oder Zustands. Tachykinin-Antagonisten sind wertvoll zur Bekämpfung oder Erzielung einer therapeutischen Linderung von derartigen, durch Tachykinin vermittelten Krankheiten und Zuständen.
- Die vorliegende Erfindung stellt wertvolle Tachykinin-Antagonisten der Formel (1) oder Stereoisomere oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon bereit.
- Gemäß einer weiteren Ausführungsform werden erfindungsgemäß als Tachykinin-Antagonisten Verbindungen bereitgestellt, die sich für die Behandlung von durch Tachykinin vermittelten Krankheiten und Zuständen als wertvoll erweisen, darunter: Hypersensivitätsreaktionen; ungünstige immunologische Reaktionen; Asthma; Bronchitis; allergische Rhinitis, einschließlich saisonale Rhinitis und Sinusitis; Allergien; Kontaktdermatitis; atopische Dermatitis; entzündliche Darmerkrankungen, einschließlich Crohn-Krankheit und ulzerative Kolitis; und Erbrechen, und zwar bei behandlungsbedürftigen Patienten, wobei die Mittel eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (1) enthalten.
- Eine unmittelbare Hypersensitivität kann auftreten, wenn sich eine IgE-Antikörperreaktion gegen harmlose Antigene, wie Pollen, richtet. Während einer derartigen Reaktion tritt im allgemeinen eine anschließende Freisetzung von pharmakologischen Mediatoren, wie Histaminen, durch mit IgE sensibilisierte Mastzellen auf, was zu einer akuten Entzündungsreaktion führt. Die Charakteristika der Reaktion werden durch das Gewebe festgelegt, in dem die Reaktion auftritt. Es kommt zu allergischen Krankheiten, einschließlich: allergische Rhinitis, einschließlich saisonale Rhinitis und Sinusitis; Lungenkrankheiten, wie Asthma, allergische Dermatitis, wie Urticaria, Angioödem, Ekzem, atopische Dermatitis und Kontaktdermatitis; gastrointestinale Allergien, wie sie beispielsweise durch Nahrungsmittel oder Arzneistoffe hervorgerufen werden; Krämpfe; Übelkeit; Erbrechen; Diarrhoe; und ophthalmische Allergien.
- Histamin, das seine Wirkung über eine Aktivierung des H&sub1;-Rezeptors entfaltet, stellt einen wichtigen Mediator der vorstehenden Reaktionen, die bei unmittelbarer Hypersensitivität beteiligt sind, dar. Es wurde gezeigt, dass in der akuten Phase von allergischer Rhinitis Histamin H&sub1;- Rezeptor-Antagonisten in wirksamer Weise den Nasenjuckreiz, die Rhinorrhoe und das Niesen, die mit diesem Zustand verbunden sind, hemmen. Jedoch sind Histamin H&sub1;-Rezeptor-Antagonisten weniger wirksam bei der Besserung einer verstopften Nase. Auf die akute Reaktion auf Allergene bei Rhinitis folgt häufig eine chronische entzündliche Reaktion, während der die entzündende Schleimhaut sowohl auf Antigene als auch auf nichtspezifische Reizerreger überempfindlich wird. Histamin H&sub1;-Rezeptor- Antagonisten sind auch bei der Linderung der Symptome der chronischen Phase der Reaktion unwirksam.
- Die vorliegende Erfindung stellt wertvolle Histamin-Antagonisten der Formel (1) oder Stereoisomere oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon bereit.
- Gemäß einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung als Histamin-Antagonisten Zusammensetzungen zur Behandlung von allergischen Krankheiten, einschließlich allergische Rhinitis, unter Einschluss von saisonaler Rhinitis und Sinusitis; Lungenkrankheiten, wie Asthma; allergische Dermatitis, wie Urticaria, Angioödem, Ekzem, atopische Dermatitis und Kontaktdermatitis; gastrointestinale Allergien, die beispielsweise durch Nahrungsmittel oder Arzneistoffe hervorgerufen werden; Krämpfe; Übelkeit; Erbrechen; Diarrhoe; und ophthalmische Allergien, bei einem behandlungsbedürftigen Patienten bereit, wobei die Zusammensetzung eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (1) enthält.
- Neben Histamin leisten die Tachykinine, insbesondere die Substanz P einen wichtigen Beitrag zur allergischen Reaktion und rufen einige Symptome hervor, die sich von den durch eine Histamin-Reaktion erzeugten Symptomen unterscheiden. Hierzu kommt es, weil sensorische Nerven trigeminalen Ursprungs, die um Blutgefäße und innerhalb der Nasenschleimhaut-Auskleidung angeordnet sind, bei Stimulation durch Reizmittel oder entzündliche Mediatoren, wie Histamin, Tachykinine freisetzen.
- Es wurde gezeigt, dass Patienten mit allergischer Rhinitis höhere nasale Konzentrationen an Substanz P aufweisen, wenn ihre Rhinitis- Symptome vorhanden sind; Mosimann et al., J. Allergy Clin. Immunol., Bd. 92, (1993), S. 95; Takeyama et al., J. Pharm. Pharmacol. Bd. 46 (1994), S. 41; und Wantanabe et al., Ann. Otol. Rhinol. and Laryngol., Bd. 102 (1993), S. 16. Bei Menschen ruft eine topische oder intravenöse Verabreichung von Tachykininen eine nasale Verstopfung, die Rekrutierung von entzündlichen Zellen, eine Drüsensekretion und eine mikrovaskuläre Leckage bei allergischer Rhinitis hervor. Es wurde festgestellt, dass die durch die Substanz P erzeugte nasale Verstopfung durch den NK&sub1;-Rezeptor vermittelt wird; Braunstein et al., Am. Rev. Respir. Dis., Bd. 144 (1991), S. 630; Devillier et al., Eur. Respir. J., Bd. I (1988),, S. 356. Ferner führen auch durch sensorische Nerven vermittelte Effekte, wie eine nasale Reizbarkeit und Hyperreaktivität, die bei allergischen Reaktionen der späten Phase auftreten, zur Freisetzung von Tachykinin; Anggard, Acta Otolaryngol., Bd. 113 (1993), S. 394. Eine Beseitigung von Tachykininen aus nasalen sensorischen Nerven nach chronischer Capsaicin-Verabreichung besserte die rhinitischen Symptome bei betroffenen Personen; Lacroix et al., Clin. and Exper. Allergy, Bd. 21 (1991), S. 595.
- Der Antagonismus gegen die Wirkung von Histamin auf den H&sub1;-Rezeptor eignet sich zur Behandlung von allergischen Krankheiten, wie Rhinitis. Gleichermaßen eignet sich der Antagonismus gegen die Wirkung von Tachykininen, insbesondere von Substanz P auf seinen bevorzugten Rezeptor, bei der Behandlung von Symptomen, die gleichzeitig mit allergischen Krankheiten auftreten. Daher besteht der mögliche Nutzen eines Antagonisten mit Affinität sowohl gegen H&sub1;- als auch gegen NK&sub1;- Rezeptoren in einer Verringerung oder einer Verhinderung von klinischen Manifestationen allergischer Krankheiten, die durch beide Rezeptoren vermittelt werden.
- Die vorliegende Erfindung stellt wertvolle Verbindungen der Formel (1) oder Stereoisomere oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon bereit, die sowohl Tachykinin-Antagonisten als auch Histamin-Antagonisten darstellen.
- Gemäß einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung Tachykinin-Antagonisten und Histamin-Antagonisten als Verbindungen zur Behandlung von allergischen Krankheiten bereit, und zwar unter Einschluss von allergischer Rhinitis, wie saisonaler Rhinitis und Sinusitis; und entzündlichen Darmerkrankungen, wie Crohn-Krankheit und ulzerative Kolitis, und zwar bei einem behandlungsbedürftigen Patienten, wobei man eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (1) verabreicht.
- Die Verbindungen eignen sich zur Behandlung der hier beschriebenen verschiedenen Krankheiten und Zustände, die dem Fachmann geläufig sind. Ferner ist es für den Fachmann ersichtlich, dass damit verbundene Krankheiten beeinflusst werden können, indem man Verbindungen bereitstellt, die sich zur Behandlung eines von den Krankheiten betroffenen Patienten eignen, oder indem man Verbindungen, die sich zur prophylaktischen Behandlung eines von den Krankheiten betroffenen Patienten bereitstellt, wobei man eine therapeutisch wirksame Mange der Verbindungen der Formel (1) verabreicht.
- Der hier verwendete Ausdruck "Patient" bezieht sich auf einen Warmblüter, z. B. ein Säugetier, der von einer speziellen allergischen Krankheit betroffen ist. Es ist ersichtlich, dass unter diesen Ausdruck Meerschweinchen, Hunde, Katzen, Ratten, Mäuse, Pferde, Rinder, Schafe und Menschen als Beispiele für Tiere fallen.
- Der hier verwendete Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" einer Verbindung der Formel (1) bezieht sich auf eine Menge, die eine Bekämpfung der hier beschriebenen Krankheiten bewirkt. Der Ausdruck "Bekämpfung" bezieht sich auf sämtliche Vorgänge, wie eine Verlangsamung, eine Unterbrechung, ein Stillstand oder ein Stoppen des Fortschreitens der hier beschriebenen Krankheiten. Der Ausdruck bedeutet aber nicht notwendigerweise eine vollständige Beseitigung sämtlicher Krankheitssymptome. Ferner soll der Ausdruck die prophylaktische Behandlung der Krankheiten einschließen.
- Eine therapeutisch wirksame Menge lässt sich vom behandelnden Arzt leicht nach herkömmlichen Techniken und unter Berücksichtigung von Ergebnissen, die unter analogen Umständen erhalten wurden, ermitteln. Bei der Ermittlung der therapeutisch wirksamen Menge werden eine Anzahl von Faktoren vom behandelnden Arzt berücksichtigt, wozu (ohne Beschränkung hierauf) folgende Faktoren gehören: Spezies des Säugetiers; dessen Größe, Alter und allgemeiner Gesundheitszustand; die spezielle vorliegende Erkrankung; der Grad oder die Schwere der Erkrankung; die Reaktion des einzelnen Patienten; die spezielle verabreichte Verbindung; die Verabreichungsart; die biologische Verfügbarkeit des verabreichten Präparats; die gewählte Dosierung; der Einsatz einer gleichzeitigen Arzneimittelverabreichung; und andere relevante Umstände.
- Es ist zu erwarten, dass eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (1) von etwa 0,1 mg pro kg Körpergewicht pro Tag (mg/kg/Tag) bis etwa 100 mg/kg/Tag variiert. Bevorzugte Mengen können vom Fachmann festgelegt werden.
- Bei der Bereitstellung einer zur Behandlung eines der von den vorstehend beschriebenen Krankheiten betroffenen Patienten lässt sich eine Verbindung der Formel (1) in einer beliebigen Form oder auf einem beliebigen Weg, wonach die Verbindung in einer wirksamen Menge biologisch verfügbar wird, verabreichen, beispielsweise auf oralem Wege, durch Inhalation oder auf parenteralem Wege. Beispielsweise können die Verbindungen der Formel (1) oral, durch Inhalation eines Aerosols oder trockenen Pulvers, subkutan, intramuskulär, intravenös, transdermal, intranasal, rektal, topisch und dergl. verabreicht werden. Eine orale Verabreichung oder eine Verabreichung durch Inhalation wird im allgemeinen zur Behandlung von allergischen Krankheiten bevorzugt. Der Fachmann auf dem Gebiet der Herstellung von entsprechenden Präparaten kann leicht die geeignete Form und den geeigneten Verabreichungsweg je nach den speziellen Eigenschaften der gewählten Verbindung, der zu behandelnden Krankheit oder dem zu behandelnden Zustand, dem Stadium der Krankheit oder dem Stadium des Zustands und anderen relevanten Umständen wählen (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Auflg., Mack Publishing Co. (1990)).
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln, deren Menge und Art durch die Löslichkeit und chemischen Eigenschaften der gewählten Verbindung, den gewählten Verabreichungsweg und die übliche pharmazeutische Praxis festgelegt werden, verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zwar als solche wirksam, können aber in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, z. B. in Form ihrer Säureadditionssalze oder Basenadditionssalze, zubereitet und verabreicht werden, und zwar im Hinblick auf die Stabilität, die Einfachheit der Kristallisation, die erhöhte Löslichkeit und dergl.
- Gemäß einer weiteren Ausführungsform werden erfindungsgemäß pharmazeutische Zusammensetzungen bereitgestellt, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (1) im Gemisch oder in einer anderweitigen Assoziation mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln enthalten.
- Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden in einer Art und Weise, die dem Fachmann auf dem Gebiet der Pharmazie bekannt ist, hergestellt. Beim Trägerstoff oder Verdünnungsmittel kann es sich um ein festes, halbfestes oder flüssiges Material handeln, das als Träger oder Medium für den Wirkstoff dient. Geeignete Trägerstoffe oder Verdünnungsmittel sind dem Fachmann geläufig. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann für eine orale Verwendung, für eine Inhalation, für eine parenterale oder eine topische Verwendung angepasst und dem Patienten in Form von Tabletten, Kapseln, Aerosolen, Inhalationsmitteln, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen oder dergl. verabfolgt werden.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral verabreicht werden, beispielsweise zusammen mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem genießbaren Trägerstoff. Sie können im Gelatinekapseln eingeschlossen oder zu Tabletten verpresst werden. Für eine orale therapeutische Verabreichung können die Verbindungen mit Trägerstoffen versehen und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirups, Waffeln, Kaugummis und dergl. eingesetzt werden. Diese Präparate sollen mindestens 4% der erfindungsgemäßen Verbindung als Wirkstoff enthalten, wobei die Menge aber je nach der speziellen Form variiert werden kann und zweckmäßigerweise 4 bis etwa 70 Gew.-% der Einheit beträgt. Die Menge der erfindungsgemäßen Verbindung in den Zusammensetzungen ist so beschaffen, dass sich eine geeignete Dosierung ergibt. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Präparate können vom Fachmann festgelegt werden.
- Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen und dergl. können auch einen oder mehrere der folgenden Hilfsstoffe enthalten: Bindemittel, wie mikrokristalline Cellulose, Traganth-Gummi oder Gelatine; Verdünnungsmittel, wie Stärke oder Lactose, Sprengmittel, wie Alginsäure, Primogel, Maisstärke und dergl.; Gleitmittel, wie Magnesiumstearat oder Sterotex; Gleitmittel, wie kolloidales Siliciumdioxid; und Süßungsmittel, wie Saccharose oder Saccharin; oder Aromastoffe, wie Pfefferminze, Methylsalicylat oder Orangenaroma. Wenn es sich bei der Dosierungseinheitsform um eine Kapsel handelt, kann diese zusätzlich zu den Materialien des vorgenannten Typs einen flüssigen Träger, wie Polyethylenglykol oder ein Fettöl, enthalten. Weitere Dosierungseinheitsformen können verschiedene andere Materialien enthalten, die die physikalische Form der Dosierungseinheit modifizieren, z. B. in Form von Überzügen. Somit können Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen erst im Darm löslichen Überzugsmitteln beschichtet werden. Ein Sirup kann zusätzlich zu den vorliegenden Verbindungen Saccharose als Süßungsmittel und bestimmte Konservierungsmittel, Farbstoffe und farbgebende Mittel und Aromastoffe enthalten. Materialien, die zur Herstellung dieser verschiedenen Zusammensetzungen verwendet werden, sollen pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen nicht-toxisch sein.
- Für eine parenterale therapeutische Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen einer Lösung oder Suspension einverleibt werden. Diese Präparate sollen mindestens 0,1% einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, wobei die Menge von 0,1 bis etwa 50 Gew.-% variieren kann. Die Menge der in derartigen Zusammensetzungen vorhandenen Verbindung der Formel (1) ist so beschaffen, dass sich eine geeignete Dosierung ergibt. Bevorzugte Zusammensetzungen und Präparate lassen sich vom Fachmann festlegen.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch durch Inhalation verabreicht werden, z. B. als Aerosol oder trockenes Pulver. Die Abgabe kann durch ein verflüssigtes oder komprimiertes Gas oder durch ein geeignetes Pumpensystem, das die erfindungsgemäßen Verbindungen oder eine Zubereitung davon verteilt, erfolgen. Zubereitungen zur Verabreichung durch Inhalation von Verbindungen der Formel (1) können als einphasige, zweiphasige oder dreiphasige Systeme bereitgestellt werden. Eine Reihe von Systemen ist für die Verabreichung der Verbindungen der Formel (1) in Form eines Aerosols verfügbar. Präparate in Form von trockenen Pulvern werden hergestellt, indem man die Verbindung der Formel (1) zu einer geeigneten Teilchengröße pelletisiert oder mahlt oder indem man die pelletisierte oder gemahlene Verbindung der Formel (1) mit einem geeigneten Trägermaterial, wie Lactose und dergl., vermischt. Zur Abgabe durch Inhalation gehören der erforderliche Behälter, Aktivatoren, Ventile, Unterbehälter und dergl. Bevorzugte Zubereitungen in Form eines Aerosols oder trockenen Pulvers zur Verabreichung durch Inhalation können vom Fachmann festgelegt werden.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch topisch verabreicht werden. Wenn dies der Fall ist, kann der Träger in geeigneter Weise eine Grundlage für eine Lösung, eine Salbe oder ein Gel umfassen. Die Grundlage kann beispielsweise einen oder mehrere der folgenden Bestandteile umfassen: Petrolatum, Lanolin, Polyethylenglykole, Bienenwachs, Mineralöl, Verdünnungsmittel, wie Wasser und Alkohol, sowie Emulgatoren und Stabilisatoren. Topische Zubereitungen können eine Konzentration der Formel (1) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon von etwa 0,1 bis etwa 10% (Gew./Vol.) enthalten.
- Die Lösungen oder Suspensionen können einen oder mehrere der folgenden Hilfsstoffe enthalten: sterile Verdünnungsmittel, wie Wasser für Injektionszwecke, Kochsalzlösung, fixierte Öle, Polyethylenglykole, Glycerin, Propylenglykol oder andere synthetische Lösungsmittel; antibakterielle Mittel, wie Benzylalkohol oder Methylparaben; Antioxidationsmittel, wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit; chelatbildende Mittel, wie Ethylendiamintetraessigsäure; Pufferungsmittel, wie Acetate, Citrate oder Phosphate, und Mittel zur Einstellung der tonischen Beschaffenheit, wie Natriumchlorid oder Dextrose. Das parenterale Präparat kann in Ampullen, Einmalspritzen oder Fläschchen für Mehrfachdosierungen aus Glas oder Kunststoff eingeschlossen werden.
- Der Fachmann kann die H&sub1;-Rezeptor-Affinität von in Frage kommenden Histamin-Antagonisten an Rattenhirn oder an Ovarialzellen des chinesischen Hamsters, die mit dem humanen Histamin H&sub1;-Rezeptorgen transfiziert sind, messen (CHOpcDNA3H1R-Zellen).
- Für die Untersuchungen an Rattenhirn werden junge männliche Ratten durch Köpfen getötet. Die Gehirne werden sofort entnommen. Die Hirnrinden werden zerschnitten und sofort verwendet oder bei -20ºC aufbewahrt. Für die Untersuchungen an Ovarialzellen des chinesischen Hamsters werden konfluente Zellen frisch von Kulturkolben abgeschabt. Die Gewebe oder Zellen werden mit einem Polytron-Gerät (15 Sekunden bei der Einstellung Nr. 6) in 20 ml 50 mM Kaliumnatriumphosphat (pH-Wert 7,4, 4ºC) homogenisiert. Das Homogenisat wird 12 Minuten bei 48000 g und 4ºC zentrifugiert. Das Pellet wird unter Verwendung eines Polytron-Geräts (15 Sekunden bei der Einstellung Nr. 6) in Inkubationspuffer (50 mM Kaliumnatriumphosphat, pH-Wert 7,4, Umgebungstemperatur, mit einem Gehalt an 0,1% Rinderserumalbumin) in einer Konzentration von 40 mg/ml resuspendiert und sofort zur Einleitung des Tests in Röhrchen gegeben. Der Proteingehalt der rohen Membransuspension kann gemäß dem Verfahren von O. H. Lowery et al., J. Biol. Chem., Bd. 193 (1951), S. 265, bestimmt werden.
- Der Bindungstest wird im Doppelversuch in 12 · 75 mm- Polypropylenröhrchen in 50 mM Kaliumnatriumphosphat (pH-Wert 7,4, Umgebungstemperatur) mit einem Gehalt an 0,1% Rinderserumalbumin durchgeführt. Der Radioligand [³H-Pyrilamin wird in Inkubationspuffer auf eine Konzentration von 2 nM verdünnt und in die einzelnen Röhrchen gegeben (50 ul). Die Testverbindung wird in Inkubationspuffer (10&supmin;¹&sup0; M bis 10&supmin;&sup5; M) verdünnt und in die entsprechenden Röhrchen gegeben (50 ul). Der Test wird durch Zugabe von 250 ul einer gründlich vermischten Gewebesuspension gestartet. Das endgültige Inkubationsvolumen beträgt 0,5 ml. Der Test wird bei Umgebungstemperatur 30 Minuten durchgeführt. Die Inkubation wird durch Zugabe von 3,5 ml einer 0,9%igen Natriumchloridlösung (4ºC) und durch Filtration durch GF/B-Filter, die über Nacht in 0,1% Polyethylenimin voreingeweicht worden sind, unter Verwendung eines Brandel-Zellerntegeräts beendet. Die Filter werden rasch mit zwei Portionen von 3,5 ml Inkubationspuffer gewaschen und in Szintillationsfläschchen gebracht. Die Fläschchen werden mit Ecolume (9 ml) versetzt. Sodann schüttelt man die Fläschchen und lässt sie vor dem Auszählen durch Flüssigszintillationsspektrometrie 4 Stunden absetzen. Die spezifische Bindung wird als Differenz zwischen Röhrchen, die keine Testverbindung enthalten, und Röhrchen mit einem Gehalt an 10 uM Promethazin bestimmt. Die gesamte membrangebundene Radioaktivität beträgt im allgemeinen etwa 5% der den Röhrchen zugesetzten Radioaktivität. Die spezifische Bindung beträgt im allgemeinen 75 bis 90% der gesamten Bindung gemäß der Bestimmung nach dem Verfahren von M. D. DeBacker et al., Biochem. and Biophys. Res. Commun., Bd. 197 (3) (1991), S. 1601.
- Die molare Konzentration einer Verbindung, die eine 50%ige Hemmung der Ligandenbindung in der Screening-Dosis (10 uM) hervorruft, stellt den IC&sub5;&sub0;-Wert dar und wird als kumulativer Mittelwert (± S.E.M.) für n getrennte Experimente angegeben.
- Der Fachmann kann die NK&sub1;-Rezeptor-Affinität von in Frage stehenden Tachykinin-Antagonisten an Meerschweinchenlunge messen (Keystone Biologicals, Cleveland, OH). Gewebe werden mit einem Polytron-Gerät in 15 Volumenteilen 50 mM Tris-HCl-Puffer (pH-Wert 7,4, 4ºC) homogenisiert und zentrifugiert. Das Pellet wird in Tris-HCl-Puffer resuspendiert und zentrifugiert. Sodann wird das Pellet 2-mal durch Resuspension gewaschen. Das endgültige Pellet wird in einer Konzentration von 40 mg/ml in Inkubationspuffer resuspendiert und verbleibt vor der Verwendung mindestens 15 Minuten bei Raumtemperatur.
- Die Rezeptorbindung wird durch Zugabe von 250 ul Membranpräparat in einem doppelten Ansatz zu 0,1 nM mit ¹²&sup5;I-Bolton-Hunter-Lys-3 markierter Substanz P in einem Endvolumen von 500 ul Puffer mit einem Gehalt an 50 mM Tris-HCl (pH-Wert 7,4, Raumtemperatur), 0,1% Rinderserumalbumin, 2 mM Manganchlorid, 40 ug/ml Bacitracin, 4 ug/ml Leupeptin und Chymostatin, 1 uM Thiorphan und verschiedene Dosen der mutmaßlichen Tachykinin- Antagonisten eingeleitet. Die Inkubationen werden 90 Minuten bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Bindung wird durch Zugabe von 50 mM Tris-HCl-Puffer (pH-Wert 7,4, 4ºC) und durch Filtration unter Vakuum durch GF/B-Filter, die mit 0,1% Polyethylenimin voreingeweicht worden sind, beendet. Die an das Filter gebundene Radioaktivität wird quantitativ in einem gamma-Zählgerät bestimmt. Die nichtspezifische Bindung wird als Bindung in Gegenwart von 1 um Substanz P definiert.
- Die spezifische Bindung wird berechnet, indem man die nichtspezifische Bindung von der gesamten Bindung subtrahiert. Die Konkurrenz der Bindung der iodierten Substanz P durch Testverbindungen oder Standards wird als prozentualer Wert dieser maximalen kompetitiven Reaktion angegeben. Die IC&sub5;&sub0;-Werte (Konzentration, die zu einer Hemmung von 50% der Rezeptorbindung erforderlich ist) werden für jede der Testverbindungen durch nicht-lineare Regression unter Verwendung eines iterativen Kurvenanpassungsprogramms ((GraphPAD Inplot, San Diego, CA) ermittelt.
- Der Fachmann kann feststellen, dass es sich bei den erfindungsgemäßen Verbindungen um in vitro-H&sub1;-Rezeptor-Antagonisten handelt, indem er die Fähigkeit der Verbindung zur Hemmung der durch Histamin vermittelten Kontraktion von glatter Muskulatur bewertet. Männliche Hartley-Meerschweinchen mit einem Gewicht von 200 bis 450 g werden durch Ersticken mit CO&sub2; getötet. Ein Stück Ileum mit einer Länge von etwa 20 cm wird entfernt und in Stücke von 2 cm zerschnitten. Die einzelnen Ileum-Stücke werden in ein Organbad von 37ºC mit einem Gehalt an Tyrode-Lösung gelegt und konstant mit 95% O&sub2;/5% CO&sub2; belüftet. Die Tyrode-Lösung weist die folgende Zusammensetzung auf: Natriumchlorid 136,9 mM, Kaliumchlorid 2,68 nM, Calciumchlorid 1,8 mM, Natriumdihydrogenphosphat 0,42 mM, Natriumbicarbonat 11,9 mM und Dextrose 5,55 mM. Die Kontraktionen werden mit einem isometrischen Messwandler gemessen (Grass FTO3C) und auf einem Polygraph-Schreiber und/oder einem Rechner aufgezeichnet. Die Ileum-Streifen werden mit einer Last von 1,0 g gespannt und vor Versuchsbeginn einer Äquilibrierung von mindestens 30 Minuten unterzogen. Die Gewebe werden mit Träger oder verschiedenen Konzentrationen der Testverbindung vorinkubiert, wonach die Behandlung mit Histamin folgt.
- Ein kompetitiver H&sub1;-Rezeptor-Antagonist ruft eine Parallelverschiebung der Histamin-Dosis-Wirkungs-Kurve nach rechts ohne eine Depression der maximalen Reaktion hervor.
- Die Stärke des Antagonismus wird durch die Größe der Verschiebung bestimmt und als pA&sub2;-Wert angegeben, bei dem es sich um den negativen Logarithmus der molaren Konzentration eines Antagonisten handelt, bei der die 2-fache Verschiebung der Dosis-Wirkungs-Kurve nach rechts hervorgerufen wird. Der pA&sub2;-Wert wird durch Schild-Analyse berechnet; O. Arunlakshana and H. O. Schild, Br. J. Pharmacol. Chemother., Bd. 14, (1958), S. 48-58. Wenn sich die Neigung der durch die Schild-Analyse erhaltenen Geraden nicht signifikant vom Wert 1 unterscheidet, wirkt die Verbindung als kompetitiver Antagonist.
- Der Fachmann kann den NK&sub1;-Rezeptor durch Messen der durch die Substanz P induzierten Phosphatidylinosit-Anreicherung (PI, Inositphosphat) in UC11-Zellen in Gegenwart und Abwesenheit von NK&sub1;- Rezeptor-Antagonisten bestimmen. Zellen werden in Mengen von 125000 Zellen/Vertiefung auf Platten mit 24 Vertiefungen überimpft, und zwar 2 oder 3 Tage vor dem Test. Die Zellen werden mit 0,5 ml 0,2 uM myo-[2- ³H(N)]-Inosit (American Radiolabeled Chemicals Inc., spezifische Aktivität 20 uCl/mmol) 20-24 Stunden vor dem Test beladen. Die gezüchteten Zellen werden bei 37ºC in einer Umgebung mit 5% CO&sub2; gehalten.
- Am Testtag wird das Medium abgesaugt und die Zellen werden in RPMI- 1640-Medium, das 40 ug/ml Bacitracin, 4 ug/ml jeweils an Leupeptin und Chymostatin, 0,1% Rinderserumalbumin, 10 uM Thiorphan, and 10 mM Lithiumchlorid enthält, inkubiert. Nach 15 Minuten wird die Testverbindung zu den Zellen in einem Volumen von 0,1 ml gegeben. Nach weiteren 15 Minuten wird Substanz P zu den UC11-Zellen in verschiedenen Konzentrationen gegeben, um die Reaktion zu starten, wonach 60 Minuten bei 37ºC in einer Umgebung mit 5% CO&sub2; in einem Endvolumen von 1 ml inkubiert wird. Zur Beendigung der Reaktion wird das Medium abgesaugt und Methanol (0,1 ml) wird in die einzelnen Vertiefungen gegeben. Zwei Aliquotmengen Methanol (0,5 ml) werden in die Vertiefungen gegeben, um die Zellen in chloroformbeständigen Röhrchen zu ernten. Chloroform (1 ml) wird in jedes Röhrchen gegeben, wonach eine Zugabe von bidestilliertem Wasser (0,5 ml) erfolgt. Die Proben werden 15 Sekunden aufgewirbelt und 10 Minuten bei 1700 · g zentrifugiert. Eine Aliquotmenge (0,9 ml) der wässrigen (oberen) Phase wird entnommen und in bidestilliertes Wasser (2 ml) gegeben. Das Gemisch wird aufgewirbelt und auf eine 50%-Bio-Rad AG 1-X8-Austauschersäule (Formiatform, 100-200 mesh); (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA) aufgesetzt. Die Säulen werden nacheinander gewaschen mit: 1) 10 ml bidestilliertes Wasser, 2) 5 ml 5 mM Dinatriumtetraborat/60 mM Natriumformiat und 3) 2 ml 1 M Ammoniumformiat/0,1 M Ameisensäure. Die dritte Elution wird gewonnen und in 9 ml Szintillationsflüssigkeit ausgezählt. Ein 50 ul-Aliquotanteil der organischen (unteren) Phase wird entnommen, in einem Szintillationsfläschchen getrocknet und in 7 ml Szintillationsflüssigkeit ausgezählt.
- Das Verhältnis von DPM im Aliquotanteil der wässrigen Phase (gesamte Inositphosphate) zum DPM im 50 ul-Aliquotanteil der organischen Phase (gesamtes eingebautes [³H]-Inosit) wird für jede Probe berechnet. Die Daten werden als prozentuale Werte der durch den Agonisten induzierten Anreicherung von [³H]-Inositphosphaten im Vergleich zu den Grundwerten angegeben. Die Verhältnisse in Gegenwart der Testverbindung und/oder der Standards werden mit den Verhältnissen für die Kontrollproben (d. h. kein stimulierender Agonist) verglichen.
- Dosis-Wirkungs-Kurven werden aufgestellt. Die Fähigkeit der Testverbindungen zur Hemmung des durch Tachykinin induzierten Phosphatidylinosit-Turnovers wird mit Hilfe eines Rechnerprogramms bestimmt. Die Daten werden als prozentuale Stimulation der gesamten Inositphosphat-Anreicherung gegenüber Grundwerten angegeben und auf die durch die Substanz P hervorgerufene maximale Reaktion normiert. Eine Schild-Analyse wird unter Verwendung von Dosis-Wirkungs-Kurven durchgeführt, um einen Wert zu erhalten, der die Stärke eines kompetitiven Antagonisten angibt. Der Wert wird als der pA&sub2;-Wert angegeben, wobei es sich um den negativen Logarithmus der molaren Konzentration des Antagonisten handelt, bei der die Wirkung einer Dosis des Agonisten auf die Hälfte des bei dieser Dosis des Agonisten erwarteten Werts verringert wird. Wenn sich die Steigung der durch eine Schild-Analyse erhaltenen Geraden nicht signifikant vom Wert 1 unterscheidet, wirkt die Verbindung als kompetitiver Antagonist.
- Der Fachmann kann feststellen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen die unmittelbare in vivo-Hypersensitivitätsreaktion vermitteln, indem er die Fähigkeit der Verbindungen zur Hemmung von durch Histamin (oder Substanz P) induzierten Schwellungen bei Meerschweinchen bewertet. Die Tiere werden mit Pentobarbital (i. p) betäubt. Die dorsale Haut wird rasiert. Intradermale Injektionen von Histamin (oder Substanz P) werden im rasierten Bereich zu entsprechenden Zeitpunkten nach der Verabreichung der Testverbindungen vorgenommen. Die Dosen, Verabreichungswege und Verabreichungszeitpunkte können je nach dem experimentellen Konzept variieren. Das Konzept derartiger Experimente ist bekannt und im Stand der Technik eingeführt. Unmittelbar nach der intradermalen Reizung erhalten die Tiere eine intravenöse Injektion von 1% blauem Evans-Farbstoff, um die Schwellungen sichtbar zu machen. Zu einem geeigneten Zeitpunkt nach der Reizung werden die Tiere durch CO&sub2;- Inhalation getötet. Die Haut wird entfernt und der Durchmesser der einzelnen Schwellungen wird in zwei aufeinander senkrecht stehenden Richtungen gemessen.
- Die Schwellungsreaktion wird als Index der Ödemreaktion herangezogen. Die prozentuale Hemmung der Schwellungsreaktion wird berechnet, indem man die mit dem Arzneimittel behandelte Gruppe mit einer Gruppe, die mit dem Träger behandelt worden ist, vergleicht. Die lineare Regression der Dosis-Reaktions-Hemmkurve wird zur Bestimmung eines ID&sub5;&sub0;- Werts, angegeben in mg/kg, herangezogen, wobei es sich um die Dosis der Verbindung handelt, bei welcher die durch Histamin induzierte Hautschwellung um 50% gehemmt wird.
- Der Fachmann kann ferner feststellen, dass es sich bei den erfindungsgemäßen Verbindungen um in vivo-NK&sub1;-Rezeptor-Antagonisten handelt, indem er die Fähigkeit der Verbindungen zur Hemmung der durch die Substanz P induzierten Plasmaprotein-Extravasation in der Meerschweinchen-Trachea bewertet. Der durch die Substanz P induzierte Proteinaustritt durch postkapillare kleine Venen wird ermittelt, indem man die Anreicherung des blauen Evans-Farbstoffes in der Meerschweinchen- Trachea misst.
- Zur intravenösen Verabreichung von mutmaßlichen Antagonisten erhalten die Tiere nach Betäubung mit Pentobarbital eine Injektion von blauem Evans-Farbstoff (20 mg/kg, i. v., zubereitet in 0,9%iger Natriumchloridlösung). 1 Minute nach der Farbstoffverabreichung wird der Antagonist verabreicht (i. v.), wonach die Verabreichung der Substanz P (0,3 nmol/kg, i. v.) folgt. 5 Minuten später wird überschüssiger Farbstoff aus dem Kreislauf durch transkardiakale Perfusion mit 50 ml 0,9%iger Natriumchloridlösung entfernt. Die Trachea und primären Bronchien werden entnommen, durch Abtupfen getrocknet und gewogen. Bei oraler Verabreichung des mutmaßlichen Antagonisten werden die Tiere 1 Stunde nach der Dosierung mit Pentobarbital betäubt und mit einer Injektion von blauem Evans-Farbstoff (20 mg/kg, i. v., zubereitet in 0,9%iger Natriumchloridlösung) versehen. 1 Minute nach der Farbstoffverabreichung wird die Substanz P (0,3 nmol/kg, i. v.) verabreicht. 5 Minuten später wird überschüssiger Farbstoff aus dem Kreislauf durch transkardiakale Perfusion mit 50 ml 0,9%iger Natriumchloridlösung entfernt. Die Trachea und die primären Bronchien werden entnommen, durch Abtupfen getrocknet und gewogen.
- Eine quantitative Bestimmung des Farbstoffes wird spektrophotometrisch (620 nm) nach 24-stündiger Extraktion von Geweben in Formamid bei 50ºC durchgeführt. Die Werte werden vom Hintergrundwert (nur Farbstoff, kein Agonist) subtrahiert. Die ID&sub5;&sub0;-Werte (Dosis der Verbindung, bei der die durch die Substanz P induzierte Plasmaprotein- Extravasation um 50% gehemmt wird) wird aus der linearen Regressionsanalyse berechnet.
Claims (25)
1. Verbindung der Formel
worin
R' 1 bis 3 Substituenten bedeutet, die jeweils unabhängig
voneinander aus der Gruppe Wasserstoff, Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und C&sub1;-C&sub6;-
Alkoxy ausgewählt sind;
R" Wasserstoff oder einen aus folgender Gruppe ausgewählten Rest
bedeutet
worin
R&sub2;&sub0; aus der Gruppe Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und -CF&sub3; ausgewählt ist;
Ar&sub1; einen aus folgender Gruppe ausgewählten Rest bedeutet
worin
R&sub1; 1 bis 3 Substituenten bedeutet, die jeweils unabhängig
voneinander aus der Gruppe Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, -CF&sub3;, C&sub1;-C&sub6;-
Alkyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy ausgewählt sind;
R&sub2; 1 oder 2 Substituenten bedeutet, die jeweils unabhängig
voneinander aus der Gruppe Wasserstoff, Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und C&sub1;-C&sub6;-
Alkoxy ausgewählt sind;
X&sub1; und X&sub2; die in einem der Abschnitte A) oder B) definierten
Bedeutungen haben:
A) X&sub1; bedeutet Wasserstoff;
X&sub2; bedeutet einen aus folgender Gruppe ausgewählten Rest:
worin
p den Wert 1 oder 2 hat;
R&sub3; 1 bis 3 Substituenten bedeutet, die jeweils unabhängig
voneinander aus der Gruppe Wasserstoff, Halogen, -CF&sub3;, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und
C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy ausgewählt sind;
Ar&sub2; einen aus folgender Gruppe ausgewählten Rest bedeutet
worin
R&sub6; 1 bis 3 Substituenten bedeutet, die jeweils unabhängig
voneinander aus der Gruppe Wasserstoff, Halogen, -CF&sub3;, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-
C&sub6;-Alkoxy und -CO&sub2;R&sub9; ausgewählt sind, wobei R&sub9; aus der Gruppe Wasserstoff
und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ausgewählt ist;
R&sub7; 1 oder 2 Substituenten bedeutet, die jeweils unabhängig
voneinander aus der Gruppe Wasserstoff, Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und C&sub1;-C&sub6;-
Alkoxy ausgewählt sind;
R&sub8; aus der Gruppe Wasserstoff, -CH&sub3; und -CH&sub2;OH ausgewählt ist;
R&sub1;&sub0; aus der Gruppe Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und Benzyl ausgewählt
ist;
Z aus der Gruppe Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -(CH&sub2;)w-O-(CH&sub2;)t-Y,
-(CH&sub2;)fA, -(CH&sub2;)uCO&sub2;R&sub1;&sub1;, -(CH&sub2;)uC(O)NR&sub1;&sub2;R&sub1;&sub3;, -(CH&sub2;)gC(O)(CH&sub2;)hCH&sub3;,
-(CH&sub2;)w'-O-Ar&sub3;, -CH&sub2;CH&sub2;OCF&sub3;, -CH&sub2;CF&sub3;, -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CF&sub3;, -(CH&sub2;)&sub2;CH=CH&sub2;,
-CH&sub2;CH=CH&sub2;, -CH&sub2;CH=CHCH&sub3;, -CH&sub2;CH=CHCH&sub2;CH&sub3;, -CH&sub2;CH=C(CH&sub3;)&sub2; und
-CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;Si(CH&sub3;)&sub3; ausgewählt ist,
wobei
w eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 5 bedeutet;
t eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 bedeutet;
f den Wert 2 oder 3 hat;
u eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 bedeutet;
g eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 bedeutet;
h eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 3 bedeutet;
w' eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 4 bedeutet;
Y aus der Gruppe Wasserstoff, -CF&sub3;, -CH=CH&sub2;, -CH=C(CH&sub3;)&sub2; und CO&sub2;R&sub1;&sub4;
ausgewählt ist, wobei R&sub1;&sub4; aus der Gruppe Wasserstoff und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl
ausgewählt ist;
A aus der Gruppe -NR&sub1;&sub5;R&sub1;&sub6;, Acetylamino und Morpholino ausgewählt
ist, wobei R&sub1;&sub5; aus der Gruppe Wasserstoff und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ausgewählt ist
und R&sub1;&sub6; C&sub1;-C&sub4;-Alkyl bedeutet;
R&sub1;&sub1; aus der Gruppe Wasserstoff und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ausgewählt ist;
R&sub1;&sub2; aus der Gruppe Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und Benzyl ausgewählt
ist;
R&sub1;&sub3; aus der Gruppe Wasserstoff und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ausgewählt ist;
Ar&sub3; einen Rest bedeutet, der aus folgender Gruppe ausgewählt ist
worin
v eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 bedeutet;
R&sub1;&sub7; aus der Gruppe Wasserstoff und -CO&sub2;R&sub1;&sub8; ausgewählt ist, wobei R&sub1;&sub8;
aus der Gruppe Wasserstoff und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ausgewählt ist;
B) X&sub1; Hydroxy bedeutet;
X&sub2; einen Rest bedeutet, der aus folgender Gruppe ausgewählt ist
worin p, R&sub3;, Z und Ar&sub2; die vorstehend definierten Bedeutungen haben;
und Stereoisomere und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X&sub1; Wasserstoff bedeutet.
3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei X&sub2; einen Rest der Formel
bedeutet
worin R&sub3;, Ar&sub2; und p die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben.
4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei R&sub3; Wasserstoff bedeutet, p
den Wert 1 hat und Ar&sub2; 4-Fluorphenyl bedeutet.
5. Verbindung nach Anspruch 3, wobei R&sub3; Wasserstoff bedeutet, p
den Wert 1 hat und Ar&sub2; Pyrid-2-yl bedeutet.
6. Verbindung nach Anspruch 3, wobei R&sub1; Wasserstoff bedeutet, p
den Wert 1 hat und Ar&sub2; Fur-2-yl bedeutet.
7. Verbindung nach Anspruch 3, wobei R&sub3; Wasserstoff bedeutet, p
den Wert 1 hat und Ar&sub2; Fur-3-yl bedeutet.
8. Verbindung nach Anspruch 2, wobei X&sub2; einen Rest der folgenden
Formel bedeutet
worin R&sub3; und Z die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben.
9. Verbindung nach Anspruch 8, wobei Z die Bedeutung
-(CH&sub2;)w-OCH&sub2;)t-Y hat, worin w, t und Y die in Anspruch 1 definierten
Bedeutungen haben.
10. Verbindung nach Anspruch 9, wobei w den Wert 2 hat.
11. Verbindung nach Anspruch 10, wobei Z 2-Ethoxyethyl bedeutet.
12. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X&sub1; Hydroxy bedeutet.
13. Verbindung nach Anspruch 12, wobei X&sub2; einen Rest der folgenden
Formel bedeutet
worin R&sub3;, Ar&sub2; und p die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben.
14. Verbindung nach Anspruch 13, wobei R&sub3; Wasserstoff bedeutet, p
den Wert 1 hat und Ar&sub2; 4-Fluorphenyl bedeutet.
15. Verbindung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Verbindung um
(+)- oder (-)-N-Methyl-N-(4-(4-(1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-
carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(4-fluorphenyl)-butyl)-3,4,5-
trimethoxybenzamid oder ein Gemisch davon handelt.
16. Verbindung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Verbindung um
(+)- oder (-)-N-Methyl-N-(4-(4-(1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzimidazol-2-
carbonyl)-piperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl)-benzamid oder ein
Gemisch davon handelt.
17. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach
einem der Ansprüche 1 bis 16.
18. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach
einem der Ansprüche 1 bis 16 im Gemisch oder in einer anderweitigen
Assoziation mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen
Trägerstoffen.
19. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von allergischer
Rhinitis bei einem behandlungsbedürftigen Patienten.
20. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Asthma bei einem
behandlungsbedürftigen Patienten.
21. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erbrechen bei
einem behandlungsbedürftigen Patienten.
22. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von entzündlichen
Darmerkrankungen bei einem behandlungsbedürftigen Patienten.
23. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von ophthalmischen
Allergien bei einem behandlungsbedürftigen Patienten.
24. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Verwendung als
Arzneimittel.
25. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der
Ansprüche 1 bis 16, umfassend:
das Umsetzen einer Verbindung der Formel
worin
R', R" und Ar&sub1; die in den Ansprüchen 1 bis 16 definierten
Bedeutungen haben oder Ar&sub1; bei Schutzgruppenentfernung zu Ar&sub1; gemäß der
Definition in den Ansprüchen 1 bis 16 führt und L&sub1; aus der Gruppe Chlor,
Brom, Iod, Mesylat, Tosylat und Benzolsulfonat ausgewählt ist, mit einem
Piperidin oder einem Salz davon der Formel
worin
X&sub1; und X&sub2; die in Anspruch 1 bis 16 definierten Bedeutungen haben
oder X&sub1; und X&sub2; nach Modifikation und/oder Schutzgruppenentfernung zu X&sub1;
und X&sub2; gemäß der Definition in den Ansprüchen 1 bis 16 führen, in einem
geeigneten Lösungsmittel und einer geeigneten Base, gefolgt von einer
fakultativen Modifikation und/oder Schutzgruppenentfernung.
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