KR19990087055A - 알레르기성 질환 치료에 유용한 신규의 치환된 n-메틸-n-(4-(피페리딘-1-일)-2-(아릴)부틸)벤즈아미드 - Google Patents

알레르기성 질환 치료에 유용한 신규의 치환된 n-메틸-n-(4-(피페리딘-1-일)-2-(아릴)부틸)벤즈아미드 Download PDF

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조지 디 메이나드
존 엠 케인
래리 디 브래튼
엘리자베스 엠 쿠들라츠
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게리 디. 스트리트, 스티븐 엘. 네스비트
훽스트 마리온 로우셀, 인크.
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Abstract

본 발명은 히스타민 수용체 길항제 및 타키키닌 수용제 길항제로서 유용한 화학식 1의 신규의 치환된 N-메틸-N-(4-(피레피딘-1-일)-2-(아릴)부틸)벤즈아미드 유도체, 이의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다. 이러한 길항제는 계절성 비염 및 부비강염을 포함하는 알레르기성 비염; 크론씨 질병 및 궤양성 대장염을 포함하는 염증성 장 질환; 천식, 기관지염 및 구토를 치료하는데 유용하다.

Description

알레르기성 질환 치료에 유용한 신규의 치환된 Ｎ-메틸-Ｎ-(4-(피페리딘-1-일)-2-(아릴)부틸)벤즈아미드
본 발명은 신규의 치환된 N-메틸-N-(4-(피페리딘-1-일)-2-(아릴)부틸)벤즈아미드 유도체(본 원에서 화합물 또는 화학식 1의 화합물로 칭함) 및 히스타민 수용체 길항제 및 타키키닌(tachykinin) 수용체 길항제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 이러한 길항제는 천식, 기관지염, 크론씨 질병 및 궤양성 대장염을 포함하는 염증성 장 질환, 계절성 비염 및 부비강염을 포함하는 알레르기성 비염, 알레르기 및 구토를 치료하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 이의 약리학적 활성, 예를 들면 히스타민 수용체 길항작용 및 타키키닌 수용체 길항작용에서 유용하다. 히스타민 반응의 길항작용은 히스타민 수용체를 차단시킴으로써 유도할 수 있다. 타키키닌 반응의 길항작용은 타키키닌 수용체를 차단시킴으로써 유도할 수 있다. 본 발명의 하나의 목적은 히스타민의 신규하고, 유용한 길항제를 제공하는 것이다. 본 발명의 추가의 목적은 타키키닌의 신규하고, 유용한 길항제를 제공하는 것이다. 본 발명의 특별한 목적은 H1및 NK1수용체 길항작용 둘다를 나타내는 화합물이다.
본 발명은 화학식 1의 신규의 치환된 N-메틸-N-(4-(피페리딘-1-일)-2-(아릴)부틸)벤즈아미드 유도체, 이의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
상기식에서,
R'은 수소, 할로겐, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고,
R"은 수소 또는및로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼이고, 여기서 R20은 수소, C1-C4알킬 및 -CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Ar1은,,및로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼이고, 여기서 R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, -CF3, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고, R2는 수소, 할로겐, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체이고,
X1및 X2는 부분 A), B) 또는 C)중 하나에서 정의된 바와 같다.
A) X1은 수소이고,
X2는,,,및로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼이고,
여기서, p는 1 또는 2이고,
R3은 수소, 할로겐, -CF3, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고,
R4는 수소, 할로겐, -CF3, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고, R5는 수소 또는 하이드록시이고,
Ar2는,,,및로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼이고, 여기서, R6은 수소, 할로겐, -CF3, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 -CO2R9(R9는 수소 및 C1-C4알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고, R7은 수소, 할로겐, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체이고, R8은 수소, -CH3및 -CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R10은 수소, C1-C4알킬 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Z는 수소, C1-C6알킬, -(CH2)w-O-(CH2)t-Y, -(CH2)fA, -(CH2)uCO2R11, -(CH2)uC(O)NR12R13, -(CH2)gC(O)(CH2)hCH3, -(CH2)w-O-Ar3, -CH2CH2OCF3, -CH2CF3, -CH2CH2CH2CF3, -(CH2)2CH=CH2, -CH2CH=CH2, -CH2CH=CHCH3, -CH2CH=CHCH2CH3, -CH2CH=C(CH3)2및 -CH2OCH2CH2Si(CH3)3이고, 여기서, w는 2 내지 5의 정수이고, t는 1 내지 3의 정수이고, f는 2 또는 3이고, u는 1 내지 4의 정수이고, g는 1 내지 3의 정수이고, h는 0 내지 3의 정수이고, w는 2 내지 4의 정수이고, Y는 수소, -CF3, -CH=CH2, -CH=C(CH3)2및 -CO2R14(R14는 수소 및 C1-C4알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, A는 -NR15R16(R15는 수소 및 C1-C4알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R16은 C1-C4알킬이다), 아세틸아미노 및 모르폴리노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R11은 수소 및 C1-C4알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R12는 수소, C1-C4알킬 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R13은 수소 및 C1-C4알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Ar3은및로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼[여기서, v는 1 내지 3의 정수이고, R17은 수소 및 -COR18(R18은 수소 및 C1-C4알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]이다;
B) X1은 하이드록시이고,
X2는및로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼이고, 여기서, p, R3, Z 및 Ar2는 상기 정의된 바와 같다;
C) X2는 화학식의 라디칼이고, 여기서, R3및 R4는 상기 정의된 바와 같고,
X1과 Z1은 함께 X1및 Z1을 함유하는 탄소원자 사이에서 이중 결합을 형성한다.
당해 기술분야에서 숙련인에게 공지된 바대로, 화학식 1의 화합물은 N-메틸-N-(4-(피페리딘-1-일)-2-(아릴)부틸)벤즈아미드 입체이성체로서 존재한다. 구체적으로 본 발명의 N-메틸-N-(4-(피페리딘-1-일)-2-(아릴)부틸)벤즈아미드는 부틸의 2번 위치, 즉 아릴 치환체가 결합된 위치에서 입체이성체로서 존재한다. 화학식 1의 화합물중 하나에 대한 어떠한 참조 응용도 특정 입체이성체 또는 입체이성체의 혼합물을 포함함을 의미한다.
특정 입체이성체는 에난티오머적으로 순수하거나 에난티오머적으로 풍부한 개시 물질을 사용하여 입체 특이적 합성에 의해 제조될 수 있다. 개시 물질 또는 생성물의 특이적 입성이성체는 당해 기술 분야의 공지된 기술, 예를 들면 키랄 고정상의 크로마토그래피, 효소적 분해 또는 이러한 목적에 사용되는 시약에 의해 형성된 부가염의 분획적 재결정화에 의해 분리시키고, 회수할 수 있다. 특이적 입체이성체를 분리하고, 회수하는 유용한 방법은 당해 기술분야에서 공지되어 있고, 문헌[참조: E. L. Eliel and S. H. Wilen,Stereochemistry of organic compounds, Wiley(1994), J. Jacque, A. Collet, and S. H. Willen,Enantiomers, Racemates, and Resolution, Wiley(1981)]에 기술되어 있다.
본 원에서 기술한 바대로:
a) "할로겐"이란 용어는 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자를 의미하고,
b) "C1-C6알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 6을 함유하는 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 펜틸, 헥실, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 의미하고,
c) "C1-C6알콕시"란 용어는 탄소수 1 내지 6을 함유하는 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹, 예를 들면 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 3급-부톡시, 펜톡시, 헥스옥시, 사이클로펜톡시, 사이클로헥스옥시 등을 의미하고,
d) -C(O)- 또는 -(O)C-는 화학식의 카보닐 그룹을 의미하고,
e) ""는 입체화학이 나타나지 않은 결합을 의미하고,
f) 실시예 및 제법에서 사용된 하기 용어, "kg"은 킬로그램이고, "g"은 그램이고, "㎎"은 밀리그램이고, "μg"은 마이크로그램이고, "mol"은 몰이고, "mmol"은 밀리몰이고, "nmole"은 나노몰이고, "L"는 리터이고, "mL" 또는 "㎖"는 밀리리터이고, "㎕"는 마이크로리터이고, "℃"는 섭씨이고, "Rf"는 체류 인자이고, "mp"는 융점이고, "dec"는 분해이고, "bp"는 비점이고, "mmHg"는 밀리미터 수은압력이고, "㎝"는 센티미터이고, "nm"는 나노미터이고, "[α]2 D 0"는 1 평방 셀에서 수득한 나트륨 D 선의 20℃에서의 특이적 회전이고, "C"는 g/㎖의 농도이고, "THF"는 테트라하이드로푸란이고, "DMF"는 디메틸포름아미드이고, "브린"은 포화 염화나트륨 수용액이고, "M"은 몰랄이고, "mM"은 밀리몰랄이고, "μM"은 마이크로몰랄이고, "nM"은 나노몰랄이고, "psi"는 파운드/inch2이고, "TLC"는 박층 크로마토그래피이고, "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피이고, "HRMS"는 고 해상도 질량 스펙트럼이고, "μCi"는 마이크로퀴리이고, "i.p."는 복막내로이고, "i.v."는 정맥내로이고, "DPM"은 분해/분이고,
g)는 페닐 또는 치환된 페닐이고, 여기서 라디칼은 1번 위치에서 결합되고, 치환체 또는 R로 나타내는 치환체는 2, 3, 4, 5 또는 6의 어느 위치에서도 결합될 수 있다고 사료되고,
h)는 피리딘, 치환된 피리딘, 피리딜 또는 치환된 피리딜이고, 라디칼은 2-위치, 3-위치 또는 4-위치 모두에서 결합될 수 있고, 추가로 라디칼이 2-위치에서 결합될 경우, 치환체 또는 R로 나타내는 치환체는 3, 4, 5 또는 6 위치의 어느 위치에서도 결합될 수 있고, 라디칼이 4-위치에서 결합될 경우, 치환체 또는 R로 나타내는 치환체는 2, 3, 5 또는 6의 어느 위치에서도 결합될 수 있다고 사료되고,
i)는 티에닐 또는 티오펜이고, 라디칼은 2 또는 3-위치에서 결합된다고 사료되고,
j)는 나프틸 또는 치환된 나프틸이고, 라디칼은 1-위치 또는 2-위치에서 결합될 수 있고, 추가로 라디칼이 1-위치에서 결합될 경우, 치환체 또는 R로 나타내는 치환체는 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 어느 위치에서도 결합되고, 라디칼이 2-위치에서 결합될 경우, 치환체 또는 R로 나타내는 치환체는 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 어느 위치에서도 결합될 수 있다고 사료되고,
k) "에난티오머성 과량" 또는 "ee"란 용어는, ee={(E1-E2) ÷ (E1+E2)}×100%와 같이 하나의 에난티오머, E1이 두 개의 에탄티오머 혼합물, E1+E2 보다 과량으로 존재하는 것을 %로 나타낸 것으로 "(+)-"는 + 에난티오머를 의미하고, "(-)-"는 - 에난티오머를 의미하고,
l) "C1-C4알킬"은 탄소수 1 내지 4의 포화 직쇄 또는 측쇄 아킬 그룹을 의미하고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 n-부틸을 포함하고,
m) -CO2R 및 -C(O)OR은 화학식의 그룹을 의미하고,
n) -C(O)NRR은 화학식의 그룹을 의미하고,
o)는 푸릴 또는 푸란이고, 라디칼은 2- 또는 3-위치에서 결합된다고 사료되고,
p) "약제학적으로 허용되는 이의 염"이란 용어는 산 부가염 또는 염기 부가염을 의미한다.
"약제학적으로 허용되는 산 부가염"이란 표현은 화학식 1의 염기 화합물 또는 이의 중간체의 모든 비독성 유기산 또는 무기산 부가염에 적용됨을 의미한다. 적합한 염을 형성하는 무기산의 예는 염산, 브롬산, 황산 및 인산 및 산 금속염, 예를 들면 일수소나트륨, 오르토인산염, 황산수소칼륨을 포함한다. 적합한 염을 형성하는 유기산의 예는 모노-, 디- 및 트리카복실산을 포함한다. 이러한 산의 예는 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸말산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스콜빈산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리사이클산, 2-페녹시벤조산, p-톨루엔설폰산 및 설폰산(예: 메탄 설폰산 및 2-하이드록시에탄 설폰산)이다. 이러한 염은 수화물 또는 실질적인 무수 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로 이러한 화합물의 산 부가염은 물 및 다양한 친수성 유기 용매에 가용성이고, 이의 유리 염기 형태에 비해 일반적으로 더 높은 융점을 나타낸다.
"약제학적으로 허용되는 염기 부가 염"이란 표현은 화학식 1의 화합물 또는 이의 모든 중간체의 비독성 유기산 또는 무기산 염기 부가염에 적용됨을 의미한다. 적합한 염을 형성하는 염기의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 예를 들면 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 또는 바륨 수산화물, 암모니아 및 지방족, 지환족 또는 방향족 유기 아민, 예를 들면 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민 및 피콜린을 포함한다.
화학식 1의 바람직한 양태는 하기와 같다:
1) X1이 수소인 화합물이 바람직하고,
2) X2가 화학식의 라디칼인 화합물이 바람직하고,
3) X2가 화학식의 라디칼 이고, 여기서 p가 1이고, Ar2가 4-플루오로페닐, 피리드-2-일, 푸르-2-일 또는 푸르-3-일인 화합물이 더욱 바람직하고,
4) X2가 화학식의 라디칼인 화합물이 바람직하고,
5) X2가 화학식의 라디칼 이고, 여기서 Z가 -(CH2)w-O-(CH2)t-Y(w가 2이다)인 화합물이 더욱 바람직하고, Z가 2-에톡시에틸인 화합물이 가장 바람직하다.
본 발명에 포함되는 화합물의 예는 하기를 포함한다. 예에는 화합물의 (+)-이성체 및 (-)-이성체, 및 이의 혼합물을 포함한다고 사료된다. 이 리스트는 대표적인 것만을 의미하고, 어떠한 방법으로든 본 발명의 범위를 제한하지 않는다:
N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디플루오로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디플루오로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3-메톡시페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3-메톡시페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디메톡시페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디메톡시페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-플루오로벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-플루오로벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-플루오로벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-플루오로벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(푸르-2-일메톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(푸르-2-일메톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(푸르-2-일메톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(푸르-2-일메톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(푸르-2-일메톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디플루오로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(푸르-2-일메톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디플루오로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(푸르-2-일메톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3-플루오로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(푸르-2-일메톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3-플루오로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(푸르-2-일메톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(푸르-2-일메톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(푸르-2-일메톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(푸르-2-일메톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(푸르-2-일메톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(푸르-2-일메톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(푸르-2-일메톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3-메톡시페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(푸르-2-일메톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3-메톡시페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(푸르-2-일메톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-메톡시페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(푸르-2-일메톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-메톡시페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(3-(4-플루오로페녹시)프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(3-(4-플루오로페녹시)프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(3-(4-플루오로페녹시)프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디플루오로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디플루오로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3-메톡시페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3-메톡시페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디메톡시페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디메톡시페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디플루오로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3-메톡시페닐)부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)-2-메톡시-5-(4H-트리아졸-4-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디플루오로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(4H-트리아졸-4-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(4H-트리아졸-4-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3-메톡시페닐)부틸)-2-메톡시-5-(4H-트리아졸-4-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디플루오로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디플루오로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3-메톡시페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3-메톡시페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디메톡시페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디메톡시페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디플루오로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디플루오로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3-메톡시페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3-메톡시페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디메톡시페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디메톡시페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디플루오로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디플루오로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3-메톡시페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3-메톡시페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디메톡시페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디메톡시페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-옥소부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-옥소부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-옥소부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-옥소부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(3-(4-카복시페닐)프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)-3,4,5-메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(3-(4-카복시페닐)프로필-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(3-(4-카복시페닐)프로필-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-옥소프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-옥소프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-옥소프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-옥소프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(5-메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(5-메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(5-메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(5-메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(5-하이드록시메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(5-하이드록시메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(5-하이드록시메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(5-하이드록시메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(5-하이드록시메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-카복시벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-카복시벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-카복시벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-카복시벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-카복시벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-카복시벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-메톡시카보닐벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-메톡시카보닐벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-메톡시카보닐벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-메톡시카보닐벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(3-에톡시카보닐프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(3-에톡시카보닐프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(3-에톡시카보닐프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-벤즈히드릴이덴피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-벤즈히드릴이덴피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-프로필-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-부틸-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-카복시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(티엔-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-페녹시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(이미다졸-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(3,3-디메틸알릴옥시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-알릴옥시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-알릴옥시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디플루오로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디플루오로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3-메톡시페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3-메톡시페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디메톡시페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디메톡시페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)-2-메톡시-5-(4H-트리아졸-4-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디플루오로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(4H-트리아졸-4-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(4H-트리아졸-4-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3-메톡시페닐)부틸)-2-메톡시-5-(4H-트리아졸-4-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디플루오로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3-메톡시페닐)부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디플루오로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)-2-메톡시-5-(4H-트리아졸-4-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디플루오로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(4H-트리아졸-4-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(4H-트리아졸-4-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디플루오로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디플루오로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)-2-메톡시-5-(4H-트리아졸-4-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디플루오로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(4H-트리아졸-4-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(4H-트리아졸-4-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디플루오로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(알릴)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(알릴)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(알릴)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(알릴)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(알릴)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(4H-트리아졸-4-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(알릴)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-( 1-(부트-2-엔-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(부트-2-엔-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(부트-2-엔-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(부트-2-엔-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(부트-2-엔-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(4H-트리아졸-4-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(부트-2-엔-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(4H-트리아졸-4-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드.
화학식 1의 화합물을 제조하는 일반적인 합성 방법은 반응식 A에 기술되어 있다. 시약 및 출발 물질은 당해 통상의 기술 분야의 숙련인이 용이하게 사용할 수 있다. 반응식 A에서 모든 치환체는 달리 언급이 없는한 상기 정의한 바와 같다.
반응식 A의 단계 1에서, 구조식 2의 적합한 알콜의 하이드록시 그룹을 적합한 이탈 그룹으로 전환시켜 구조식 2a의 화합물을 수득한다. 구조식 2의 적합한 알콜은 입체화학이 화학식 1의 최종 생성물에서 목적하는 바대로이고, R', R" 및 Ar1이 화학식 1의 최종 생성물에서 목적하는 바대로인 알콜이다. 또는, 구조식 2의 적합한 알콜은 입체화학이 분해후 화학식 1의 최종 생성물에서 목적하는 바대로이고, R', R" 및 Ar1이 최종 생성물에서 목적하는 바대로인 알콜일 수 있다. 구조식 2의 적합한 알콜은 입체화학, R' 및 R"이 화학식 1의 최종 생성물에서 목적하는 바대로이고, Ar1이 탈보호로 화학식 1의 최종 생성물에서 목적하는 바대로인 알콜일 수 있다. 또는, 구조식 2의 적합한 알콜은 입체화학이 분해후 화학식 1의 최종 생성물에서 목적하는 바대로이고, Ar1이 탈보호로 화학식 1의 최종 생성물에서 목적하는 바대로인 알콜일 수 있다.
구조식 2의 적합한 알콜은 본 원에서 기술한 방법 및 당해 기술분야에서 공지되고 인정된 방법, 예를 들면 본 원에서 참조로 인용되는 미국 특허 제5,317, 020호 및 제5,236,921호; 1991년 5월 22일자로 공개된 유럽 특허원 제0 428 434호, 1994년 12원 28일자로 공개된 제0 630 887호 및 1993년 9월 8일자로 공개된 제0 559 538호, 1994년 8원 4일자로 공개된 PCT 특허 출원 제WO 9417045호 및 1995년 6원 15일자로 공개된 제WO 95415061호 및 문헌[참조:Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,3, 925-930 (1993)]에 의해 제조될 수 있다.
적합한 이탈 그룹 L1은 구조식 3의 피페리딘으로 치환되어 화학식 1의 화합물을 수득할 수 있는 그룹이다. 적합한 이탈 그룹 L1은 염소, 브롬, 요오드, 메실레이트, 토실레이트, 벤젠설포네이트 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 하이드록시 그룹의 이탈 그룹, 예를 들면 염소, 브롬, 요오드, 메실레이트, 토실레이트, 벤젠설포네이트 등으로의 전환은 당해 기술분야에서 공지 인정되고 있다.
예를 들면 L1이 브롬인 화합물은 구조식 2의 적합한 알콜을 카본 테트라브로미드 1.0 내지 1.5몰 당량 및 트리페닐포스핀 1.0 내지 1.75몰 당량과 접촉시킴으로써 형성할 수 있다[참고 문헌: J. Org. Chem.,42, 353-355 (1997)]. 반응은 구조식 2의 적합한 알콜을 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 적합한 용매에서 카본 테트라브로미드와 합하고, 이어서 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 적합한 용매에서 트리페닐포스핀 용액을 가함으로써 수행한다. 일반적으로 반응은 -10℃ 내지 주변 온도에서 수행된다. 일반적으로 반응에는 5분 내지 24시간이 필요하다. 생성물을 분리하고, 당해 기술분야에서 공지된 기술, 예를 들면 추출, 증발, 마쇄, 크로마토그래피 및 재결정화에 의해 정제할 수 있다.
또는, L1이 브롬인 화합물은 구조식 2의 적합한 알콜을 트리페닐포스핀 디브로미드 약간 과량의 몰과 접촉시킴으로써 형성된다[참고 문헌: R. F. Borch et al.,J. Am. Chem. Soc.,99, 1612-1619 (1977)]. 반응은 구조식 2의 적합한 알콜을 미리 형성된 트리페닐포스핀 디브로미드와 접촉시킴으로써 수행할 수 있다. 반응은 테트라하이드로푸란 및 디에틸 에테르와 같은 적합한 용매에서 수행된다. 반응은 피리딘과 같은 적합한 염기의 존재하에 수행된다. 일반적으로 반응은 0 내지 50℃의 온도에서 수행된다. 일반적으로 반응에는 5분 내지 24시간이 필요하다. 생성물을 분리하고, 당해 기술분야에서 공지된 기술, 예를 들면 추출, 증발, 마쇄, 크로마토그래피 및 재결정화에 의해 정제할 수 있다.
또는, 예를 들면 L1이 브롬인 화합물은 구조식 2의 적합한 알콜을 메탄설포닐 클로라이드 약간 과량의 몰과 접촉시킴으로써 형성된다. 반응은 적합한 용매, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔, 벤젠 또는 피리딘에서 수행된다. 반응은 적합한 염기, 예를 들면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 피리딘의 존재하에 수행된다. 일반적으로 반응은 -20℃ 내지 50℃의 온도에서 수행된다. 일반적으로 반응에는 1시간 내지 24시간이 필요하다. 생성물을 분리하고, 당해 기술분야에서 공지된 기술, 예를 들면 추출, 증발, 마쇄, 크로마토그래피 및 재결정화에 의해 정제할 수 있다.
L1이 요오드인 구조식 2a의 화합물은, L1이 메실레이트, 클로로 또는 브롬인 구조식 2a의 화합물로부터 교환 반응, 예를 들면 핀켈스타인(Finkelstein) 반응에 의해 제조될 수 있다.
예를 들면 L1이 메실레이트, 클로로 또는 브롬인 구조식 2a의 화합물을 요오디드 염, 예를 들면 요오드화나트륨 또는 요오드화칼륨 1.0 내지 10.0몰 당량과 접촉시킨다. 반응은 적합한 용매, 예를 들면 아세톤, 부타논, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸란/물 혼합물, 톨루엔 및 아세토니트릴에서 수행한다. 일반적으로 반응은 주변 온도 내지 용매의 환류온도에서 수행된다. 일반적으로 반응에는 1 내지 24시간이 필료하다. 생성물은 분리되고, 당해 기술분야에서 공지된 기술, 예를 들면 추출, 증발, 마쇄, 크로마토그래피 및 재결정화에 의해 정제할 수 있다.
반응식 A의 단계 2에서, 구조식 2a의 화합물을 구조식 3의 피페리딘 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 화학식 1의 보호된 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 수득한다.
구조식 3의 적합한 피페리딘 또는 이의 염은, X1및 X2는 화학식 1의 최종 생성물에서 목적하는 바대로이거나 X1및 X2는 변형하거나 탈보호시킨 후 화학식 1의 최종 생성물에서 목적하는 바대로인 X1및 X2를 수득한다. 구조식 3의 적합한 피페리딘은 당해 기술분야에서 공지되고, 인정되어 있고, 국제 특허원 (PCT) 제WO 92/06086호, 1990년 3월 3일자로 출원된 미국 특허 제4,908,372호, 1981년 3월 3일자로 출원된 미국 특허 제4,254,129호, 1981년 3월 3일자로 출원된 미국 특허 제4,254,130호, 1981년 4월 25일자로 출원된 미국 특허 제4,285,958호, 1985년 10월 29일자로 출원된 미국 특허 제4,550,116호, 1993년 3월 24일자로 공개된 유럽 특허원 제0 533 344호에 기술되어 있고, 이러한 방법과 유사한 방법으로 구조식 3의 적합한 피페리딘의 형성에 필요한 순서로, 당해 기술분야에 공지되어 있는 바대로 적합한 탈보호, 보호 및 알킬화를 수행한다. X1이 Z1과 함께 X1및 Z1에 함유된 탄소원자 사이에서 이중결합을 형성하는 구조식 3의 적합한 피페리딘은, X1이 하이드록시인 상응하는 화합물을 일반적으로 당해 기술분야에서 공지된 방법, 예를 들면 강산 용액에서 환류시킴으로써 탈수시켜 제조할 수 있다. 또는, 구조식 3의 적합한 피페리딘은 문헌[참조: G. D. Maynardet al.,Bioorg. and Med. Chem. Lets.,3, 753-756 (1993)]에 기술된 바와 같은 당해 기술분야에서 공지된 방법으로 유기금속성 시약을 용이하게 가함으로써 적합하게 보호된 4-피페리딘 또는 적합하게 보호된 이소니페코틴산 유도체를 제조할 수 있다. 또는, 구조식 3의 적합한 피페리딘은 용이하게 출발물질로부터 제조하거나 문헌[참조: C. G. wahlgren and A. W. Addison,J. Heterocyclic Chem.,26, 541 (1989), R. Iemura and H. Ohtka,Chem. Pharm. Bull., 37, 967-972 (1989), and K. Ito and G. Tsukamoto,J. Heterocyclic Chem.,24, 31 (1987)]에 기술된 바와 같은 당해 기술분야에서 공지된 유사한 방법으로 구조식 3의 적합한 피페리딘의 형성에 필요한 순서로 당해 기술분야에 공지되어 있는 바대로 적합한 탈보호, 보호 및 알킬화를 수행한다.
예를 들면 구조식 2a의 화합물을 구조식 3의 적합한 피페리딘 화합물 또는 이의 염과 접촉시켜 보호된 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 수득한다. 반응은 적합한 용매, 예를 들면 디옥산, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸란/물 혼합물, 아세톤, 아세톤/물 혼합물, 에틸 아세테이트, 에틸 아세테이트/ 물 혼합물, 피리딘, 아세토니트릴, 톨루엔, 톨루엔/물 혼합물, 클로로벤젠 또는 디메틸포름아미드에서 수행된다. 반응은 적합함 염기, 예를 들면 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 트리에틸아민, 피리딘 또는 디이소프로필에틸아민 1.0 내지 6.0몰 당량의 존재하에 수행된다. 구조식 3의 적합한 피페리딘의 염이 사용될 경우, 과량의 몰의 적합한 염기가 필요할 수 있다. 반응은 요오디드 염, 예를 들면 요오드화나트륨, 요오드화칼륨 또는 요오드화테트라부틸암모늄 0.1 내지 0.5몰 당량의 촉매량을 가함으로써 용이할 수 있다. 반응은 일반적으로 주변 온도 내지 용매의 환류 온도에서 수행된다. 일반적으로 반응에는 1 내지 72시간이 필요하다. 생성물은 분리되고, 당해 기술분야에서 공지된 기술, 예를 들면 추출, 증발, 마쇄, 크로마토그래피 및 재결정화에 의해 정제할 수 있다.
반응식 A의 임의 단계 3에서, Z가 수소인 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 보호된 화합물을 변형시켜 Z가 수소가 아닌 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 보호된 화합물을 수득한다. 또한, 반응식 A의 단계 3에서는 화학식 1의 보호된 화합물 을 탈보호시켜 화학식 1의 화합물을 수득함을 포함한다.
변형 반응은 아미드의 형성 및 벤즈이미다졸 질소의 알킬화를 포함한다. 적합한 알킬화제를 사용하는 벤즈이미다졸 질소의 알킬화는 당해 기술분야에서 공지 인정되어 있다. 반응은 적합한 용매, 예를 들면 디옥산, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸란/물 혼합물, 아세톤 또는 아세토니트릴에서 수행된다. 적합한 알킬화제는 화학식 1의 최종 화합물에서 목적하는 바대로 그룹 Z 또는 (CH2)pAr2를 전이시키거나 보호 그룹 Z 또는 (CH2)pAr2를 탈보호시켜 화학식 1의 최종 화합물에서 목적하는 바대로인 그룹 Z 또는 (CH2)pAr2을 수득하게하는 알킬화제이다. 반응은 적합한 염기, 예를 들면 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 트리에틸아민, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔, 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 디이소프로필에틸아민 1.0 내지 6.0몰 당량의 존재하에 수행된다. 반응은 일반적으로 주변온도 내지 용매의 환류온도에서 수행된다. 일반적으로 반응에는 1 내지 72시간이 필요하다. 생성물은 분리되고, 당해 기술분야에서 공지된 기술, 예를 들면 추출, 증발, 마쇄, 크로마토그래피 및 재결정화에 의해 정제할 수 있다.
또는, Z가 수소이고, 벤즈이미다졸-2-카보닐을 갖는 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 보호된 화합물은 적합한 알콜을 사용하는 미츠노부(Mitsnobu) 반응에 의해 알킬화될 수 있다. 적합한 알콜은 화학식 1의 최종 화합물에서 목적하는 바대로 그룹 Z 또는 (CH2)pAr2을 전이시키거나 보호 그룹 Z 또는 (CH2)pAr2을 탈보호시킨 후 화학식 1의 최종 화합물에서 목적하는 바대로인 Z 또는 (CH2)pAr2을 수득하게 하는 알콜이다.
문헌(참조: T. Greene,Protecting Groups in Organic Synthesis)에서 기술한 바와 같이 적합한 보호 그룹을 사용하여, 예를 들면 하이드록시 보호 그룹을 제거하거나 에스테르를 가수분해하는 탈보호 반응은 당해 기술분야에서 공지 인정되어 있다.
화학식 2의 알콜을 제조하는 일반적 합성 방법은 반응식 B에 기술되어 있다. 시약 및 출발 물질은 당해 기술분야의 일반적 숙련인이 용이하게 구입할 수 있다. 반응식 B에서 달리 언급이 없는한 모든 치환체는 상기 정의한 바와 같다.
반응식 B의 단계 1에서, 구조식 5의 적합한 니트릴을 구조식 4의 적합한 보호 그룹으로 알킬화시켜 구조식 6의 4-(보호된-하이드록시)부티로니트릴을 수득한다.
구조식 5의 적합한 니트릴은 Ar1이 화학식 1의 목적 화합물에서 목적하는 바대로이거나 Ar1이 탈보호시킨 후 화학식 1의 최종 생성물에서 목적하는 바대로의 이트릴이다. 구조식 4의 적합한 보호 알콜은 이탈 그룹, L2가 구조식 5의 적합한 니트릴로부터 유도된 음이온으로 치환될 수 있는 알콜이다. 적합한 이탈 그룹은 염소, 브롬, 요오드 및 메실레이트, 바람직하게는 브롬 및 요오드이나 이에 제한되지 않는다. 문헌[참조: T. Greene,Protecting Groups in Organic Synthesis)에서 기술한 바와 같은 적합한 보호 그룹, Pg1의 선택 및 용도는 당해 기술 분야에서 공지 인정되어 있다. 테트라하이드로피란-2-일 및 3급-부틸디메틸실릴 하이드록시 보호 그룹의 사용이 일반적으로 바람직하다.
예를 들면 구조식 5의 적합한 니트릴을 상전이촉매 조건하에서 구조식 4의 적합한 보호 알콜 0.8 내지 1.2몰 당량과 접촉시킨다. 반응은 적합한 염기, 예를 들면 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 2 내지 10배 과량의 몰 존재하에 수행된다. 반응은 용매, 예를 들면 물, 에틸 아세테이트/물 혼합물, 디클로로메탄/물 혼합물 또는 테트라하이드로푸란/물 혼합물에서 수행한다. 반응은 적합한 상전이 촉매, 예를 들면 벤질트리에틸암모늄 클로라이드, 벤질트리에틸암모늄 브로마이드, 벤질트리에틸암모늄 요오다이드, 벤질트리메틸암모늄 클로라이드, 벤질트리부틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 요오다이드, 테트라부틸알모늄 하이드로겐 설페이트 등의 존재하에 수행된다. 반응은 일반적으로 -20℃ 내지 60℃에서 수행된다. 일반적으로 반응에는 1 내지 762시간이 필요하다. 생성물은 분리되고, 당해 기술분야에서 공지된 기술, 예를 들면 추출, 증발, 마쇄, 크로마토그래피 및 재결정화에 의해 정제할 수 있다.
또는, 예를 들면 구조식 5의 적합한 니트릴을 구조식 4의 적합한 보호 알콜 1.0 내지 1.2 몰당량과 접촉시킨다. 반응은 적합한 염기, 예를 들면 나트륨 하이드라이드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 3굽-부톡사이드, s-부틸 리튬 및 리튬 디이소프로필아미드의 등몰량의 존재하에 수행된다. 반응은 일반적으로 디메틸포름아미드 및 테트로하이드로푸란 등의 용매에서 수행된다. 반응은 일반적으로 -78℃ 내지 0℃에서 수행된다. 일반적으로 반응에는 1 내지 72시간 필요하다. 생성물은 분리되고, 당해 기술분야에서 공지된 기술, 예를 들면 추출, 증발, 증류, 마쇄, 크로마토그래피 및 재결정화에 의해 정제할 수 있다.
단응식 B의 단계 2에서, 구조식 6의 4-(보호된-하이드록시)부티로니트릴을 환원시켜 구조식 7의 아미노 화합물을 수득한다.
구조식 6의 4-(보호된-하이드록시)부티로니트릴을 적합한 촉매, 예를 들면 라니 니켈 또는 산화플란티늄의 존재하, 염화코발트(Ⅱ) 헥사하이드레이트 또는 수소의 존재하에 과량의 적합한 환원제, 예를 들면 붕수소화나트륨과 접촉시킨다. Ar1이 염화코발트(Ⅱ) 헥사하이드레이트의 존재하에 티에닐 또는 피리딜, 붕수소화나트륨인 구조식 6의 화합물이 바람직하다.
염화코발트 존재하에 붕수소화나트륨이 사용될 경우, 반응은 적합한 용매, 예를 들면 메탄올 또는 에탄올에서 수행된다. 반응은 일반적으로 0℃ 내지 50℃에서 수행된다. 일반적으로 반응에는 1 내지 72시간이 필요하다. 생성물은 분리되고, 당해 기술분야에서 공지된 기술, 예를 들면 추출, 증발, 마쇄, 증류, 크로마토그래피 및 재결정화에 의해 정제할 수 있다.
라니 니켈이 사용될 경우, 반응은 암모니아를 함유하는 적합한 용매, 예를 들면 에탄올/수산화암모늄 수용액 또는 메탄올/수산화암모늄 수용액에서 수행된다. 반응은 일반적으로 주변온도 내지 70℃에서 수행된다. 반응은 압력하에 반응을 수행하기 위해 고안된 장치, 예를 들면 파(Parr) 수소화 장치에서 15 psi 내지 120 psi 수소 기압으로 수행한다. 생성물은 여과, 증발시켜 촉매를 조심스럽게 제거함으로써 분리될 수 있다. 생성물은 추출, 증발, 마쇄, 크로마토그래피 및 재결정화에 의해 정제할 수 있다.
산화플란티늄이 사용될 경우, 반응은 적합한 용매, 예를 들면 에탄올, 메탄올, 클로로포름, 에탄올/클로로포름 혼합물 또는 메탄올/클로로포름 혼합물에서 수행한다. 반응은 일반적으로 주변온도 내지 50℃에서 수행된다. 반응은 압력하에 반응을 수행하기 위해 고안된 장치, 예를 들면 파(Parr) 수소화 장치에서 15 psi 내지 120 psi 수소 기압으로 수행한다. 일반적으로 반응에는 8 내지 48시간이 필요하다. 생성물은 추출, 증발, 마쇄, 크로마토그래피 및 재결정화에 의해 정제할 수 있다.
반응식 B의 단계 3에서, 구조식 7의 아미노 화합물을 적합한 벤조일화제와 벤조일화시켜 구조식 8의 벤즈아미드를 수득한다. 적합한 벤조일화제는 벤조일 그룹 또는 치환된 벤조일 그룹, 예를 들면 벤조일 할라이드, 치환된 벤조일 할라이드, 벤조일 무수물, 치환된 벤조일 무수물, 벤조일 혼합 무수물 또는 치환된 벤조일 혼합 무수물을 전이시켜 구조식 8의 벤즈아미드를 수득할 수 있는 물질이다. 적합한 벤조일화제는 R' 및 R"이 화학식 1의 최종 생성물에서 목적하는 바대로인 구조식 8의 벤즈아미드를 제공한다.
예를 들면 구조식 7의 아미노 화합물을 적합한 벤조일화제 1 내지 1.5 몰당량과 접촉시킨다. 반응은 적합한 용매, 예를 들면 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 또는 피리딘에서 수행된다. 반응은 염기, 예를 들면 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 디이소프로필에틸아민 또는 피리딘의 존재하에 수행된다. 반응은 일반적으로 -20℃ 내지 50℃에서 수행한다. 일반적으로 반응에는 1 내지 6시간이 필요하다. 생성물은 분리되고, 당해 기술분야에서 공지된 기술, 예를 들면 추출, 증발, 마쇄, 크로마토그래피 및 재결정화에 의해 정제할 수 있다.
또는, 예를 들면 구조식 7의 아미노 화합물은 쇼튼-바우만(Schotten-Baumann) 조건하에 적합한 벤조일화제 1 내지 1.5몰당량과 접촉시킨다. 반응은 적합한 용매, 예를 들면 에틸 아세테이트/물 혼합물, 아세톤/물 혼합물, 테트라하이드로푸란/물 혼합물 또는 디클로로메탄/물 혼합물에서 수행한다. 반응은 염기, 예를 들면 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨 또는 수산화나트륨의 존재하에 수행된다. 반응은 일반적으로 0℃ 내지 용매의 환류온도에서 수행한다. 일반적으로 반응에는 1 내지 6시간이 필요하다. 생성물은 분리되고, 당해 기술분야에서 공지된 기술, 예를 들면 추출, 증발, 마쇄, 크로마토그래피 및 재결정화에 의해 정제할 수 있다.
반응식 B의 단계 4에서, 구조식 8의 벤즈아미드를 적합한 메틸화제와 메틸화시켜 구조식 9의 N-메틸벤즈아미드를 수득한다. 적합한 메틸화제는 메틸을 구조식 8의 벤즈아미드로 전이시키는 물질이고, 요오도메탄, 브로모메탄, 디메틸설페이트, 트리메틸옥소늄, 테트라플루오로보레이트 등을 포함한다.
예를 들면 구조식 8의 벤즈아미드를 적합한 메틸화제 1 내지 4 몰당량과 접촉시킨다. 반응은 적합한 염기, 예를 들면 n-부틸 리튬, 2급-부틸 리튬, 나트륨 하이드라이드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 3급-부톡사이드 및 리튬 디이소프로필아미드, 바람직하게는 나트륨 하이드라이드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 및 2급-부틸 리튬 1 내지 4 몰당량 존재하에 수행된다. 반응은 일반적으로 -20℃ 내지 60℃에서 수행된다. 일반적으로 반응에는 1 내지 72시간 필요하다. 생성물은 분리되고, 당해 기술분야에서 공지된 기술, 예를 들면 추출, 증발, 마쇄, 크로마토그래피 및 재결정화에 의해 정제할 수 있다.
반응식 B의 단계 5에서, 구조식 9의 N-메틸벤즈아미드를 탈보호시켜 구조식 2의 알콜을 수득한다. 예를 들면 문헌[참조: T. Greene,Protecting Groups in Organic Synthesis)에서 기술한 바와 같이 적합한 보호 그룹을 사용하여 하이드록시 보호 그룹을 제거하는 탈보호 반응은 공지 인정되어 있다.
하기 실시예 및 제법은 화학식 1의 화합물의 전형적인 합성법이다. 이러한 예는 예시일 뿐이라고 사료되며, 어떠한 방법으로든 본 발명의 범주에 제한되지 않는다.
제법 1
4-(1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘 하이드리오드산 염의 합성
피페리딘-4-카복실산(500g), 물(4.2ℓ), 3급-부탄올(4ℓ) 및 50% 수산화나트륨 수용액(386g)을 합한다. 디-3급-부틸디카보네이트(930g)을 부가한다. 20시간 후, 반응 혼합물을 진공에서 약 1/2 용적으로 농축시킨다. pH가 약 4가 될 때까지 10% 염산 수용액을 천천히 가한다. 디에틸 에테르(3×4ℓ)로 추출한다. MgSO4에서 유기층을 건조시키고, 여과하고, 증기조에서 약 4ℓ용적으로 증발시킨다. 에틸 아세테이트(4ℓ)를 가하고, 증기조에서 약 4ℓ용적으로 증발시킨다. 여과하고 증기조에서 약 2ℓ의 용적으로 계속 증발시킨다. 냉각 여과하여 1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-4-카복실산을 수득한다.
1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-4-카복실산(813.7g) 및 디클로로메탄(6ℓ)를 합한다. 카보디이미다졸(633.1g)을 부가한다. 1시간 후, N-메틸-O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(380.5g)을 가한다. 56시간 후, 반응 혼합물을 5% 염산 수용액 및 5% 중탄산나트륨 수용액으로 추출한다. MgSO4에서 유기층을 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜 1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-4-(N-메틸-O-메틸)하이드록사민산을 수득한다.
벤즈아미다졸(57.8g, 490mmol) 및 디메틸포름아미드(570㎖)을 합한다. 빙욕조를 사용하여 약 20℃로 냉각시킨다. 수소화나트륨(20.2g, 오일중 60%, 500mmol)을 유사한 속도로 부가하고, 반응 혼합물의 온도를 약 20℃로 유지한다. 수소화나트륨의 부가가 완료된 후, 약 1시간 동안 교반한다. 디메틸포름아미드(60㎖)중의 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(60g, 360mmol) 용액을 유사한 속도로 가하고, 반응 혼합물의 온도를 20℃ 이하로 유지한다. 18시간 후, 물(50㎖)을 적가한다. 부가가 완료된 경우, 반응 혼합물을 물(2ℓ)로 붓는다. 디에틸 에테르로 반복적으로 추출한다. 유기층을 합하고, 물로 추출한다. 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 1-((2-트리메틸실릴)에톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸을 수득한다.
1-((2-트리메틸실릴)에톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸(91.2g, 367mmol) 및 테트라하이드로푸란(500㎖)을 합한다. 드라이아이스/아세톤 조를 사용하여 -78℃로 냉각시킨다. n-부틸리튬(146㎖, 헥산중의 2.5M, 367mmol) 용액을 유사한 속도로 가하고, 반응 혼합물의 온도를 -70℃로 유지한다. n-부틸리튬의 부가가 완료된 후, 30분 동안 교반하고 -78℃가 되도록한다. 테트라하이드로푸한(100㎖)중의 1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-4-(N-메틸-O-메틸)하이드록사민산(99.9g, 367mmol) 용액을 적가한다. 주변 온도로 가온시킨다. 18시간 후, 염화암모늄 포화 수용액(100㎖)을 적가한다. 물(300㎖)을 가하고, 디에틸 에테르로 추출한다. 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 10% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 잔류물을 수득한다. 에탄올/물로부터 잔류물을 재결정화시켜 (1-(3급-부톡시카보닐)-4-(1-((2-트리메틸실릴)에톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘을 수득한다.
(1-(3급-부톡시카보닐)-4-(1-((2-트리메틸실릴)에톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘(20.0g, 43.5mmol)을 염산 수용액(48%, 140mmol)을 일부 가한다. 부가가 완료된 후, 50℃로 가열한다. 1.5시간 후, 주변 온도로 냉각시킨다. 2.5시간 후, 디에틸 에테르로 2회 추출한다. 디에틸 에테르(300㎖) 및 이소프로판올(60㎖)을 수성층에 가하여 고체를 수득한다. 여과하여 고체를 회수하고, 디에틸 에테르로 세정하고, 건조시킨 후 표제 화합물을 수득한다.
C13H15N3O·2 HI의 원소분석
실측치 C 32.19; H 3.53; N 8.66
계산치 C 32.34; H 3.37; N 8.48
제법 2
1-(3급-부톡시카보닐)-4-(1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘의 합성
4-(1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘 하이드리오드산 염(9.17g, 18.9mmol) 및 3급-부탄올(100㎖)을 합한다. 중탄산나트륨 수용액(40㎖, 1M, 40mmol)을 가한다. 디-3급-부틸디카보네이트(5.2g, 23.9mmol)을 가한다. 72시간 후, 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물 및 에틸 아세테이트를 합한다. 1M 염산 수용액, 중탄산나트륨 포화 수용액, 0.5M 나트륨 티오설페이트 수용액 및 브린으로 추출한다. 분리된 유기층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 고체를 수득한다. 고체를 에틸 아세테이트로 분쇄하고, 고체를 여과 회수하고, 에틸 아세테이트에서 재결정화시키고, 회수 건조시킨 후 표제 화합물을 수득한다. 융점; 226-228℃. Rf=0.30(실리카 겔, 20% 에틸 아세테이트/헥산).
제법 3
4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘 하이드리오드산 염의 합성
아세톤(40㎖) 및 물(10㎖)중의 1-(3급-부톡시카보닐)-4-(1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘(2.0g, 6.1mmol) 및 2-(클로로메틸)피리딘(2.32g, 18.2mmol)[2-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드, 탄산나트륨 및 디클로로메탄을 교반하면서 합하고, 이어서 여과 증발시킴으로써 수득한다] 및 탄산칼륨(4.2g, 30.4mmol)을 합한다. 환류 가열한다. 24시간 후, 주변 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석한다. 물 및 브린으로 추출한다. 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 건조시킨 후, 1-(3급-부톡시카보닐)-4-(1-피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘을 수득한다. 융점 45-50℃. Rf=0.24(실리카 겔, 40% 에틸 아세테이트/헥산).
C24H28N4O3의 원소분석
실측치 C 68.08; H 6.74; N 13.23
계산치 C 67.88; H 6.68; N 13.00
1-(3급-부톡시카보닐)-4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘(1.96g, 4.7mmol) 및 디클로로메탄(150㎖)을 합한다. 빙욕조를 사용하여 0℃로 냉각시킨다. 용액이 포화될때까지 하이드리오드산(기체)을 가하고, 교반한다. 30분후 용액이 포화될때까지 하이드리오드산(기체)를 다시 가한다. 2시간 후 진공에서 증발시키고, 건조시킨 후 표제 화합물을 수득한다. 융점 165-167℃.
제법 4
1-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2-브로모에탄의 합성
이미다졸(59.9g, 880mmol), 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(60.3g, 400mmol) 및 디메틸포름아미드(300㎖)을 합한다. 염-빙조에서 0℃로 냉각시킨다. 2-브로모에탄올(50.0g, 400mmol)을 유사한 속도로 적가하고, 반응 혼합물의 온도가 0℃ 이상으로 상승되지 않도록 한다. 2시간 후, 주변 온도로 가온한다. 18시간 후, 반응 혼합물을 헥산으로 3회 추출한다. 헥산층을 합하고, 염화암모늄 포화 수용액으로 3회, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 3회, 이어서 브린으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
제법 5
1-(3급-부틸메틸실릴옥시)-2-이오도에탄의 합성
2-이오도에탄올을 사용하고, 제법 4의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 1
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드
1.1.1 2-(4-플루오로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부티로니트릴의 합성
문헌[참조:Org. Syn. Collective Volume Ⅳ, 897-900 (1988)]의 방법을 적용하여 물(100㎖)중에 4-플루오로페닐아세토니트릴(56.5g, 418mmol), 수산화나트륨 50% 수용액(106.3g, 1330mmol) 및 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(0.95g)을 합한다. 약 30℃로 가온하여 격렬하게 교반한다. 1-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2-브로모에탄(50g, 209mmol)을 약 30분 동안 적가한다. 적가가 완료된 경우, 약 40℃로 가온하고, 계속해서 격렬하게 교반한다. 18시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 교반한다. 30분 후, 유기층을 분리하고, 염화암모늄 포화 수용액으로 3회, 중탄산나트륨 수용액으로 2회, 이어서 브린으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 증발시켜 표제 화합물을 수득한다. 융점: 0.2mm Hg에서 100-115℃. Rf=0.35(실리카 겔, 1/1 디클로로메탄/헥산).
1.1.2 2-(4-플루오로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부티로니트릴의 합성
4-플루오로페닐아세토니트릴(5.0g, 37.0mmol) 및 테트라하이드로푸란(45㎖)을 합한다. 드라이아이스/아세톤 조를 사용하여 약 -65℃로 냉각시킨다. 칼륨 비스-(트리메틸실릴)아미드(89㎖, 톨루엔중의 0.5M, 44.5mmol) 용액을 가하고, 1시간 후, 테트라하이드로푸란(10㎖)중의 1-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2-이오도에탄(12.7g, 44.4mmol)을 가한다. 1-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2-이오도에탄의 부가가 완료된 후, 주변 온도로 가온한다. 18시간 후, 반응 혼합물을 테트라하이드로푸란으로 희석하고, 염화암모늄 포화 수용액으로 3회, 이어서 브린으로 2회 추출한다. 유기층을 Na2SO4에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 1/1 디클로로메탄/헥산으로 용출하면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
1.1.3 2-(4-플루오로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸로니트릴의 합성
4-플루오로페닐아세토니트릴(1.0g, 7.4mmol) 및 테트라하이드로푸란(9㎖)을 합한다. 드라이아이스/아세톤 조를 사용하여 약 -70℃로 냉각시킨다. 칼륨 비스-(트리메틸실릴)아미드(14.8㎖, 톨루엔중의 0.5M, 7.4mmol) 용액을 가한다. 2시간 후, 카눌라를 통해 상기 제조된 용액을 테트라하이드로푸란(4㎖)중의 1-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2-이오도에탄(2.1g, 7.4mmol)의 냉(25℃) 용액에 가한다. 1-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2-이오도에탄의 부가가 완료된 후, 주변 온도로 가온한다. 18시간 후, 반응 혼합물을 테트라하이드로푸란으로 희석하고, 염화암모늄 포화 수용액으로 3회, 이어서 브린으로 2회 추출한다. 유기층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 1/1 디클로로메탄/헥산으로 용출하면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
1.1.4 2-(4-플루오로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부티로니트릴의 합성
4-플루오로아세토니트릴(1.0g, 7.4mmol) 및 테트라하이드로푸란(20㎖)을 합한다. 드라이아이스/아세톤 조를 사용하여 약 -70℃로 냉각시킨다. s-부틸 리튬(6.3㎖, 사이클로헥산중의 1.3M, 8.1mmol)을 가한다. 1시간 후, 테트라하이드로푸란(4㎖)중의 1-(3급-브틸디메틸실릴옥시)-2-이오도에탄(2.1g, 7.4mmol) 용액을 가한다. 2시간 후, 주변 온도로 가온한다. 18시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염화암모늄 포화 수용액으로 2회, 이어서 브린으로 2회 추출한다. 유기층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 1/1 디클로로메탄/헥산으로 용출하면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
1.2 2-(4-플루오로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸아민의 합성
파 용기중에 2-(4-플루오로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부티로니트릴(43.0g, 146.5mmol) 및 에탄올(200㎖)을 합한다. 라니 니켈(129g)을 반응 혼합물에 가한다. 진한 수산화암모늄(40㎖) 용액을 가한다. 50 psi에서 파 진탕기에서 수소화시킨다. 24시간 후, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에탄올로 고체를 세정한다. 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
1.3 N-(2-플루오로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
4/1 에틸 아세테이트/물(400㎖)중의 2-(4-플루오로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸아민(7.33g, 24.6mmol) 및 탄산나트륨(2.61g, 24.6mmol)을 합한다. 반응 혼합물을 염-빙조를 사용하여 0℃로 냉각시킨다. 에틸 아세테이트(50㎖)중의 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드(5.96g, 25.9mmol) 용액을 유사한 속도로 천천히 가하고, 반응 혼합물의 온도가 5℃ 이상 상승되지 않도록 한다. 2시간 후, 주변온도로 가온한다. 18시간 후, 층을 분리하고, 유기층을 염화암모늄 포화 수용액으로 2회, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 2회, 이어서 브린으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하면서 실리카 겔 크로마토그래피하고 건조시켜 표제 화합물을 수득한다. 융점: 113 내지 114℃. Rf=0.30(실리카 겔, 50% 에틸 아세테이트/헥산).
C26H38FNO3Si의 원소 분석
실측치: C 63.51; H 7.79; N 2.85
계산치: C 63.43; H 7.51; N 2.66
1.4 N-메틸-N-(2-(4-플루오로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
수소화나트륨(0.48g, 오일중의 50%, 10.0mmol) 및 디메틸포름아미드(5㎖)로 세척한 헥산을 합한다. 반응 혼합물을 염-빙조를 사용하여 0℃로 냉각시킨다. 디메틸포름아미드(10㎖)중의 N-2-(4-플루오로페닐)-4-(3급-브틸디메틸실릴옥시)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드(4.0g, 8.1mmol) 용액을 천천히 가한다. 기체 발생이 멈출때까지 교반한다. 이오도메탄(0.62㎖, 10.0mmol)을 가한다. 16시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회, 이어서 브린으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 1/1 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하면서 실리카 겔 크로마토그래피하고 건조시킨 후, 표제 화합물을 수득한다. Rf=0.15(실리카 겔, 1/1 에틸 아세테이트/헥산).
C27H40FNO3Si의 원소 분석
실측치: C 64.13; H 7.97; N 2.77
계산치: C 63.73; H 7.90; N 2.88
1.5 N-메틸-N-(2-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(4-플루오로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드(3.9g, 7.65mmol) 및 메탄올(40㎖)을 합한다. 불소화암모늄(1.71g, 46.0mmol)을 가한다. 환류 가열한다. 20시간 후, 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 물 및 디클로로메탄과 합한다. 층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 합하고 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득한다. 융점: 30-35℃. Rf=0.30(실리카 겔, 10/1 에틸 아세테이트/메탄올).
1.6 N-메틸-N-(2-(4-플루오로페닐)-4-(메탄설포닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시부틸)-4-메탄설포닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드(2.5g, 6.36mmol) 및 디이소프로필에틸아민(2.4㎖, 14.0mmol) 및 무수 디클로로메탄(25㎖)을 합한다. 반응 혼합물을 빙조에서 0℃로 냉각시킨다. 메탄설포닐 클로라이드(0.69㎖, 8.9mmol)을 천천히 가한다. 1시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 1M 염산 수용액으로 3회, 중탄산나트륨 수용액으로 2회, 이어서 브린으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득한다. Rf=0.43(실리카 겔, 10/1 에틸 아세테이트/메탄올).
1.7 N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
아세토니트릴(15㎖)중의 N-메틸-N-(2-(4-플루오로페닐)-4-(메탄설포닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드(0.37g, 0.79mmol), 디이소프로필에틸아민(1.23㎖, 7.1mmol) 및 4-(1-피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘 하이드리오드산 염(0.83g, 1.2mmol)을 합한다. 환류 가열한다. 18시간 후, 반응 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산나트륨 포화 수용액, 이어서 브린으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득한다. 10/0.3/89.7 메탄올/진한 암모니아 수용액/디클로로메탄으로 용출하면서 실리카 겔로 크로마토그래피하고, 건조시킨 후 표제 화합물을 수득한다.
제법 6
1-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-2-브로모메탄의 합성
디클로로메탄(20㎖)중의 2-브로모에탄올(14.2㎖, 200mmol) 및 디하이드로피란(18.25㎖, 200mmol)을 합한다. 피리디늄 p-톨루엔설폰산(5g, 20mmol)을 가한다. 2.5시간 후, 반응 혼합물을 디에틸에테르로 희석하고, 물, 1/1 물/브린, 물, 이어서 브린으로 추출한다. 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 증발시켜 표제 화합물을 수득한다. 비점: 15-20mm Hg에서 80-90℃.
실시예 2
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드
2.1 2-(3,4-디클로로페닐)-4-(테트라하이드로피란-2-일옥시)부티로니트릴의 합성
수소화나트륨(1.2g, 50mmol) 및 테트라하이드로푸란(20㎖)을 합한다. 테트라하이드로푸란(50㎖)중의 3,4-디클로로페닐아세토니트릴(8.9g, 47.8mmol) 용액을 약 0℃에서 적가한다. 적가가 완료된 후, 주변온도로 가온하고, 교반한다. 2.5시간 후, 0℃로 냉각시키고, 1-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-2-브로모에탄(10.0g, 47.9mmol)을 가한다. 주변 온도로 가온한다. 16시간 후, 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 용액에 붓고, 디에틸 에티르로 추출한다. 유기층을 분리하고, 물 및 브린으로 추출한다. 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 5% 에틸 아세테이트/헥산, 10% 에틸 아세테이트/헥산 및 헥산중의 20% 에틸 아세테이트로 연속적으로 용출하면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
2.2 2-(3,4-디클로로페닐)-4-(테트라하이드로피란-2-일옥시)부틸아민의 합성
파 용기에서 2-(3,4-디클로로페닐)-4-(테트라하이드로피란-2-일옥시)부티로니트릴(7g) 및 에탄올(20㎖)을 합한다. 반응 혼합물에 라니 니켈(1g)을 가한다. 진한 수산화암모늄 용액(3.5㎖) 용액을 가한다. 파 진탕기 50psi에서 수소화시킨다. 24시간 후, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 고체를 에탄올로 세정한다. 여액을 진공에서 농축하여 잔류물을 수득한다. 잔류물을 진공에서 50% 에틸 아세테이트/헥산 및 10% 메탄올/디클로로메탄으로 연속적으로 용출하면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
2.3 N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-(테트라하이드로피란-2-일옥시)부틸)벤즈아미드의 합성
무수 디클로로메탄(25㎖)중의 2-(3,4-디클로로페닐)-4-(테트라하이드로피란-2-일옥시)부틸아민(3.05g, 9.6mmol) 및 N-메틸모르폴린(2.2㎖, 20mmol)을 합한다. 반응 혼합물을 염-빙조에서 0℃로 냉각시킨다. 벤조일 클로라이드(1.2㎖, 10.3mmol)을 천천히 가한다. 1시간 후, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 용액, 이어서 물로 추출한다. 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 35% 에틸 아세테이트/헥산 및 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 연속적으로 용출하면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
2.4 N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-(테트라하이드로피란-2-일옥시)부틸)벤즈아미드
N-2-(3,4-디클로로페닐)-4-(테트라하이드로피란-2-일옥시)부틸)벤즈아미드(3.84g) 및 테트라하이드로푸란(20㎖)을 합한다. 수소화나트륨(0.28g, 11.5mmol)을 가하고, 기체 발생이 멈출때까지 교반한다. 이오도메탄(1.5㎖, 24.1mmol)을 가한다. 6시간 후, 반응 혼합물을 디에틸에테르로 희석하고, 염화암모늄 포화 용액으로 추출한다. 유기층을 분리하고 나트륨 비설파이트 용액, 물 및 브린으로 추출한다. 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
2.5 N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-하이드록시부틸)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-(테트라하이드로피란-2-일옥시)부틸)벤즈아미드(3.7g) 및 메탄올(30㎖)을 합한다. p-톨루엔설폰산 수화물(0.73g)을 가하고, 교반한다. 18시간 후, 진공에서 농축하여 잔류물을 수득한다. 잔류물 및 디클로로메탄을 합하고, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 물로 추출한다. 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 50% 에틸 아세테이트/헥산 및 에틸 아세테이트로 연속적으로 용출하면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
2.6 N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-메탄설포닐부틸)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-하이드록시부틸)벤즈아미드(0.5g), 디이소프로필에틸아민(0.3㎖, 1.7mmol) 및 무수 디클로로메탄(8㎖)을 합한다. 반응 혼합물을 빙조에서 0℃로 냉각시킨다. 메탄설포닐 클로라이드(0.13㎖, 1.7mmol)를 천천히 가한다. 주변 온도로 가온한다. 18시간 후, 반응 혼합물을 얼음을 가하여 급냉시킨다. 유기층을 분리하고, 1M 염산 용액으로 3회, 중탄산나트륨 포화 용액으로 2회 추출한다. 유기층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
2.7 N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)페페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드의 합성
테트라하이드로푸란(15㎖)중의 N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-메탄설포닐부틸)벤즈아미드(0.6g, 1.4mmol), 중탄산나트륨(0.23g, 2.8mmol) 및 4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘 트리플루오로아세트산 염(0.63g, 1.4mmol), 및 물(5㎖)을 합한다. 환류 가열한다. 3일 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 브린으로 이어서 추출한다. 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 10% 톨루엔/에틸 아세테이트 및 10% 에탄올/10% 톨루엔/에틸 아세테이트로 연속적으로 용출하면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하고, 건조시킨 후 표제 화합물을 수득한다. 융점: 65-70℃
2.8 N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드 염의 합성
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드(0.71g, 1.4mmol) 및 메탄올(10㎖)을 합한다. 디에틸 에테르(3㎖)중의 염산 포화 용액을 가한다. 진공에서 증발시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물 및 부탄온(5㎖)을 합하고, 디에틸 에테르를 천천히 가하여 고체를 수득한다. 고체를 회수하고 건조시켜, 표제 화합물 수득한다.
실시예 3
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시벤질)부틸)벤즈아미드
3.1 2-(4-메톡시페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부티로니트릴의 합성
4-메톡시페닐아세토니트릴 및 1-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2-브로모에탄을 사용하고, 실시예 1.1.1의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
3.2 2-(4-메톡시페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸아민의 합성
2-(4-메톡시페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부티로니트릴을 사용하고, 실시예 1.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
3.3 N-(2-(4-메톡시페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)벤즈아미드의 합성
2-(4-메톡시페닐)-4-(3급-부틸메틸실릴옥시)부틸아민 및 벤조일 클로라이드를 사용하고, 실시예 1.3의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
3.4 N-메틸-N-(2-(4-메톡시페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)벤즈아미드의 합성
N-(2-(4-메톡시페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)벤즈아미드를 사용하고, 실시예 1.4의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
3.5 N-메틸-N-(2-(4-메톡시페닐)-4-하이드록시부틸)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(4-메톡시페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)벤즈아미드를 사용하고, 실시예 1.5의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
3.6 N-메틸-N-(2-(4-메톡시페닐)-4-메탄설포닐부틸)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(4-메톡시페닐)-4-(3급-하이드록시부틸)벤즈아미드 및 메탄설포닐 클로라이드를 사용하고, 실시예 1.6의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
3.7 N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)부틸)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(4-메톡시페닐)-4-메탄설포닐부틸)벤즈아미드 및 4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-하이드록시-피페리딘을 사용하고, 실시예 1.7의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
제법 7
4-(1-(2-(5-하이드록시메틸푸르-2-일메틸)-4-(1H-벤즈아미다졸-2-카보닐)피페리딘의 합성
문헌[참조: P. G. McDougal, et al.,J. Org. Chem.,51, 3388-3390 (1986)]의 방법에 따라, 수소화나트륨(20mmol) 및 테트라하이드로푸란(40㎖)으로 세척한 헥산을 합한다. 2,5-푸란디메탄올(20mmol)을 천천히 가한다. 기체 발생이 멈춘 후, 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(20mmol)을 가하고, 격렬하게 교반한다. 1시간 후, 반응 혼합물을 디에틸 에테르에 붓고, 중탄산나트륨 포화 수용액, 물 및 브린으로 이어서 추출한다. 유기층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 증발시켜 5-(3급-부틸디메틸실릴옥시)메틸-2-하이드록시메틸푸란을 수득한다.
테트라하이드로푸란(100㎖)중의 1-(3급-부톡시카보닐)-4-(1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘(10mmol), 5-(3급-부틸디메틸실릴옥시)메틸-2-하이드록시메틸푸란(10mmol) 및 트리페닐포스핀(10mmol)을 합한다. 디에틸 아조디카복실레이트(10mmol)을 가한다. 18시간 후, 반응 혼합물을 진공에서 증발시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 분배시킨다. 유기층을 분리하고, 물 및 브린으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 증발시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피하여 1-(3급-부톡시카보닐)-4-(1-5-(3급-부틸디메틸실릴옥시)메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘을 수득한다.
1-(3급-부톡시카보닐)-4-(1-5-(3급-부틸디메틸실릴옥시)메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘(7mmol) 및 메탄올을 합한다. 불소화암모늄(42mmol)을 가한다. 환류 가열한다. 20시간 후, 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 물 및 디클로로메탄과 합한다. 층을 분리하고 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 유기층을 합하고 Na2SO4에서 건조시키고 여과하고, 진공에서 농축시켜 1-(3급-부톡시카보닐)-4-(1-(5-하이드록시메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘을 수득한다.
1-(3급-부톡시카보닐)-4-(1-(5-하이드록시메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘(5mmol) 및 디옥산(25㎖)을 합한다. 디옥산중의 염산 용액(1.25㎖, 4M, 5mmol)을 천천히 가한다. 45분 후, 디에틸 에테르를 가하고, 진공에서 증발시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 디클로로메탄 및 중탄산나트륨 포화 수용액으로 분배시킨다. 유기층을 분리하고 브린으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 4
N-메틸-N-(4-(4-(1-(5-하이드록시메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드
4.1 N-메틸-N-(4-(4-(1-(5-하이드록시메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-메탄설포닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드 및 4-(1-(5-하이드록시메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘을 사용하고, 실시예 1.7의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 5
N-메틸-N-(4-(4-(벤즈티아졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드
5.1 N-메틸-N-(4-(4-(벤즈티아졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-메탄설포닐부틸)벤즈아미드 및 4-(벤즈티아졸-2-카보닐)피페리딘을 사용하고, 실시예 2.7의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 6
N-메틸-N-(4-(4-하이드록시디페닐메틸)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드
6.1 2-페닐-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부티로니트릴의 합성
페닐아세토니트릴 및 1-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2-브로모에탄을 사용하고, 실시예 1.1.1의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
6.2 2-페닐-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸아민의 합성
2-페닐-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)브티로니트릴을 사용하고, 실시예 1.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
6.3 N-(2-페닐-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)벤즈아미드의 합성
2-페닐-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸아민 및 벤조일 클로라이드를 사용하고, 실시예 1.3의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
6.4 N-메틸-N-(2-페닐-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)벤즈아미드의 합성
N-(2-페닐-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)벤즈아미드를 사용하고, 실시예 1.4의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
6.5 N-메틸-N-(2-페닐-4-하이드록시부틸)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-페닐-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)벤즈아미드를 사용하고, 실시예 1.5의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
6.6 N-메틸-N-(2-페닐-4-(메탄설포닐부틸)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-페닐-4-하이드록시부틸)벤즈아미드 및 메탄설포닐 클로라이드를 사용하고, 실시예 1.6의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
6.7 N-메틸-N-(4-(4-(하이드록시디페닐메틸)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-페닐-4-메탄설포닐부틸)벤즈아미드 및 4-(하이드록시페닐메틸)피페리딘을 사용하고, 실시예 1.7의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 7
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디메톡시페닐)부틸)벤즈아미드
7.1 2-(3,4-디메톡시페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부티로니트릴의 합성
3,4-디메톡시페닐아세토니트릴 및 1-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2-브로모에탄을 사용하고, 실시예 1.1.1의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
7.2 2-(3,4-디메톡시페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸아민의 합성
2-(3,4-디메톡시페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부티로니트릴을 사용하고, 실시예 1.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
7.3 N-(2-(3,4-디메톡시페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)벤즈아미드의 합성
2-(3,4-디메톡시페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸아민 및 벤조일 클로라이드를 사용하고, 실시예 1.3의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
7.4 N-메틸-N-(2-(3,4-디메톡시페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)벤즈아미드의 합성
N-(2-(3,4-디메톡시페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)벤즈아미드를 사용하고, 실시예 1.4의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
7.5 N-메틸-N-(2-(3,4-디메톡시페닐)-4-하이드록시부틸)벤즈아미드의 합성
2-(3,4-디메톡시페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)벤즈아미드를 사용하고, 실시예 1.5의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
7.6 N-메틸-N-(2-(3,4-디메톡시페닐)-4-(메탄설포닐부틸)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(3,4-디메톡시페닐)-4-하이드록시부틸)벤즈아미드 및 메탄설포닐 클로라이드를 사용하고, 실시예 1.6의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
7.7 N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디메톡시페닐)부틸)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(3,4-디메톡시페닐)-4-메탄설포닐부틸)벤즈아미드 및 4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘을 사용하고, 실시예 1.7의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 8
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)부틸)벤즈아미드
8.1 2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부티로니트릴의 합성
벤조[1,3]디옥솔-5-일아세토니트릴 및 1-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2-브로모메탄을 사용하고, 실시예 1.1.1의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
8.2 2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸아민의 합성
2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부티로니트릴을 사용하고, 실시예 1.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
8.3 N-(2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)벤즈아미드의 합성
2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸아민 및 벤조일 클로라이드를 사용하고, 실시예 1.3의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
8.4 N-메틸-N-(2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)벤즈아미드의 합성
N-2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)벤즈아미드를 사용하고, 실시예 1.4의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
8.5 N-메틸-N-(2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-4-하이드록시부틸)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)벤즈아미드를 사용하고, 실시예 1.5의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
8.6 N-메틸-N-(2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-4-메탄설포닐부틸)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-4-하이드록시부틸)벤즈아미드 및 메탄설포닐 클로라이드를 사용하고, 실시예 1.6의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
8.7 N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)부틸)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-4-메탄설포닐부틸)벤즈아미드 및 4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘을 사용하고, 실시예 1.7의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 9
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(나프트-2-일)부틸)벤즈아미드
9.1 2-(나프트-2-일)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부티로니트릴의 합성
나프트-2-일아세토니트릴 및 1-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2-브로모에탄을 사용하고, 실시예 1.1.1의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
9.2 2-(나프트-2-일)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸아민의 합성
2-(나프트-2-일)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부티로니트릴을 사용하고, 실시예 1.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
9.3 N-(2-(나프트-2-일)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)벤즈아미드의 합성
2-(나프트-2-일)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸아민 및 벤조일 클로라이드를 사용하고, 실시예 1.3의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
9.4 N-메틸-N-(2-(나프트-2-일)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)벤즈아미드의 합성
N-2-(나프트-2-일)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)벤즈아미드를 사용하고, 실시예 1.4의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
9.5 N-메틸-N-(2-(나프트-2-일)-4-하이드록시부틸)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(나프트-2-일)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)벤즈아미드를 사용하고, 실시예 1.5의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
9.6 N-메틸-N-(2-(나프트-2-일)-4-메탄설포닐부틸)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(나프트-2-일)-4-하이드록시부틸)벤즈아미드 및 메탄설포닐 클로라이드를 사용하고, 실시예 1.6의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
9.7 N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(나프트-2-일)부틸)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(나프트-2-일)-4-메탄설포닐부틸)벤즈아미드 및 4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘을 사용하고, 실시예 1.7의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 10
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드
10.1 N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸아민 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드를 사용하고, 실시예 1.3의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
10.2 N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
N-2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 사용하고, 실시예 1.4의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
10.3 N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-하이드록시부틸)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 사용하고, 실시예 1.5의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
10.4 N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-메탄설포닐부틸)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-하이드록시부틸)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 메탄설포닐 클로라이드를 사용하고, 실시예 1.6의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
10.5 N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-메탄설포닐부틸)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘을 사용하고, 실시예 1.7의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 11
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3-트리플루오로메틸페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드
11.1 2-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부티로니트릴의 합성
3-트리플루오로메틸페닐아세토니트릴 및 1-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2-브로모에탄을 사용하고, 실시예 1.1.1의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
11.2 2-(3-트리플루오로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸아민의 합성
2-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부티로니트릴을 사용하고, 실시예 1.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
11.3 N-(2-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
2-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸아민 및 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드를 사용하고, 실시예 1.3의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
11.4 N-메틸-N-(2-(3-트리플루오로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
N-(2-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드를 사용하고, 실시예 1.4의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
11.5 N-메틸-N-(2-(3-트리플루오로페닐)-4-하이드록시부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드를 사용하고, 실시예 1.5의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
11.6 N-메틸-N-(2-(3-트리플루오로페닐)-4-메탄설포닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-하이드록시부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드를 사용하고, 실시예 1.6의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
11.7 N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3-트리플루오로메틸페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-메탄설포닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드 및 4-(1-(피리드-2-일)부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘 하이드리오드산 염을 사용하고, 실시예 1.7의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 12
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(티엔-2-일)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드
12.1 2-(티엔-2-일)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부티로니트릴의 합성
티엔-2-일아세토니트릴 및 1-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2-브로모에탄을 사용하고, 실시예 1.1.1의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
12.2 2-(티엔-2-일)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸아민의 합성
메탄올(50㎖)중의 2-(티엔-2-일)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부티로니트릴(3.24mmol) 및 염화코발드(Ⅱ) 헥사하이드레이트(1.54g, 6.48mmol)을 합한다. 빙조에서 20℃ 정도 또는 이하의 온도를 유지하면서 붕수소화나트륨(2.17g, 57mmol)을 부가한다. 부가가 완료된 후, 반응 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 정치시킨다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고 잔류물을 수득한다. 잔류물을 디클로로메탄 및 염화암모늄 포화 수용액으로 분배시킨다. 수성층의 pH를 1M 염산 수용액을 사용하여 약 8로 조정한다. 층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 수회 추출하고, 유기층을 합하고, 유기층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
12.3 N-(2-(티엔-2-일)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
2-(티엔-2-일)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸아민 및 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드를 사용하고, 실시예 1.3의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
12.4 N-메틸-N-(2-(티엔-2-일)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
N-(2-(티엔-2-일)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드를 사용하고, 실시예 1.4의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
12.5 N-메틸-N-(2-(티엔-2-일)-4-하이드록시부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(티엔-2-일)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드를 사용하고, 실시예 1.5의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
12.6 N-메틸-N-(2-(티엔-2-일)-4-메탄설포닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(티엔-2-일)-4-하이드록시부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드를 사용하고, 실시예 1.6의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
12.7 N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(티엔-2-일)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(티엔-2-일)-4-메탄설포닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드 및 4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘을 사용하고, 실시예 1.7의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 13
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(피리드-3-일)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드
13.1 2-(피리드-3-일)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부티로니트릴의 합성
피리드-3-일아세토니트릴 및 1-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2-브로모에탄을 사용하고, 실시예 1.1.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
13.2 2-(피리드-3-일)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸아민의 합성
2-(피리드-3-일)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부티로니트릴을 사용하고, 실시예 12.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
13.3 N-(2-(피리드-3-일)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
2-(피리드-3-일)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸아민 및 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드를 사용하고, 실시예 1.3의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
13.4 N-메틸-N-(2-(피리드-3-일)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
N-(2-(피리드-3-일)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드를 사용하고, 실시예 1.4의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
13.5 N-메틸-N-(2-(피리드-3-일)-4-하이드록시부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(피리드-3-일)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드를 사용하고, 실시예 1.5의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
13.6 N-메틸-N-(2-(피리드-3-일)-4-메탄설포닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(피리드-3-일)-4-하이드록시부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드 및 메탄설포닐 클로라이드를 사용하고, 실시예 1.6의 방법으로 제조한다. 중탄산나트륨 포화 수용액을 사용하여 추출에 의해 분리하고, 표제 화합물을 수득한다.
13.7 N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(피리드-3-일)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(피리드-3-일)-4-메탄설포닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드 및 4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘을 사용하고, 실시예 1.7의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 14
N-메틸-N-(4-(4-(4-벤즈히드릴이덴피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드
14.1 N-메틸-N-(4-(4-(4-(벤즈히드릴이덴)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-메탄설포닐부틸)벤즈아미드 및 4-벤즈히드릴이덴피페리딘을 사용하고, 실시예 2.7의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 15
N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드
15.1 N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸아민 및 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드를 사용하고, 실시예 1.3의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
15.2 N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드를 사용하고, 실시예 1.4의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
15.3 N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-하이드록시부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드를 사용하고, 실시예 1.5의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
15.4 N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-메탄설포닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-하이드록시부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드 및 메탄설포닐 클로라이드를 사용하고, 실시예 1.6의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
15.5 N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-메탄설포닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드 및 4-(1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘 하이드리오드산 염을 사용하고, 실시예 1.7의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 16
N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드
16.1 N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-메탄설포닐부틸)벤즈아미드 및 4-(1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘 하이드리오드산 염을 사용하고, 실시예 1.7의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 17
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드
17.1 N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-3,4,5-드리메톡시벤즈아미드의 합성
아세톤(10㎖)중의 N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드(0.70mmol) 및 4-(2-클로로에틸)모르폴린 하이드로클로라이드(0.84mmol) 및 탄산칼륨(3.36mmol), 물(4㎖) 및 디클로로메탄(5㎖)을 합한다. 환류 가열한다. 20시간 후, 주변 온도로 냉각시키고, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석한다. 염화암모늄 포화 수용액, 물, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 추출한다. 유기층을 Mg2SO4에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 18
N-메틸-N-(4-(4-(1-(3-에톡시카보닐프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드
18.1 N-메틸-N-(4-(4-(1-(3-에톡시카보닐프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드의 합성
13/1 아세톤/물(25㎖)중의 N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드(1.35mmol) 및 에틸 4-브로모부티레이트(5.4mmol) 및 탄산칼륨(2.24g, 16.2mmol)을 합한다. 환류 가열한다. 38시간 후, 주변 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석한다. 염화암모늄 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 추출한다. 유기층을 Mg2SO4에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 19
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-메톡시카보닐벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드
19.1 N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-메톡시카보닐벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드의 합성
아세토니트릴(20㎖)중의 N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드(1.69mmol), 메틸 (4-브로모메틸)벤조에이트(1.55g, 6.76mmol) 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(2.06g, 13.52mmol)을 합한다. 환류 가열한다. 72시간 후, 주변 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염화암모늄 포화 수용액으로 3회, 중탄산나트륨 포화 수용액, 염화나트륨 포화 수용액으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 20
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-카복시벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드
20.1 N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-카복시벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드의 합성
4/1 테트라하이드로푸란/물(45㎖)중의 N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-메톡시카보닐벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드(0.92mmol) 및 수산화리튬 수화물(0.12g, 2.75mmol)을 합한다. 72시간 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 진공에서 농축시켜 대부분의 테트라하이드로푸란을 제거한다. 1M 염산 수용액을 사용하여 pH 2로 산성화한다. 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 21
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드
21.1 N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드의 합성
아세토니트릴(16㎖)중의 N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드(1.36mmol), 2-클로로에틸에틸 에테르(0.59g, 5.44mmol) 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(1.66g, 10.9mmol)을 합한다. 환류 가열한다. 18시간 후, 주변 온도로 냉각하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한다. 염화암모늄 포화 수용액으로 2회, 중탄산나트륨 5% 수용액, 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
제법 8
4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘의 합성
테트라하이드로푸란(5㎖)중의 1-(3급-부톡시카보닐)-4-(1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘(1.16mmol), 푸르푸릴 알콜(0.10㎖, 1.16mmol) 및 트리페닐포스핀(0.33g,1.28mmol)을 합한다. 디에틸 아조디카복실레이트(0.20㎖, 1.28mmol)을 가한다. 18시간 후, 반응 혼합물을 진공에서 증발시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 분배시킨다. 유기층을 분리하고, 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 수득한다. 잔류물을 5% 아세톤/디클로로메탄으로 용출하면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 1-(3급-부톡시카보닐)-4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이마다졸-2-카보닐)피페리딘을 수득한다.
1-(3급-부톡시카보닐)-4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘(1.0㎖) 및 디클로로메탄(5㎖)을 냉각한다. 디클로로메탄(2㎖)중의 트리플루오로아세트산(1mmol) 냉용액을 천천히 가한다. 15분 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 중탄산나트륨 포화 수용액으로 분배시킨다. 유기층을 분리하고, 브린으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 22
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드
22.1 N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-페닐-4-메탄설포닐부틸)벤즈아미드 및 4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘을 사용하고, 실시예 1.7의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
제법 9
4-(1-(2-(푸르-2-일메톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘의 합성
푸프푸릴 알콜(1㎖, 11.6mmol) 및 테트라하이드로푸란(20㎖)을 합한다. 수소화나트륨(0.57g, 오일중 60%, 14mmol)을 가한다. 기체 발생이 멈춘 후, 에틸 브로모아세테이트(1.3㎖, 11.7mmol)을 가한다. 환류 가열한다. 2.5시간 후, 주변 온도로 냉각시킨다. 18시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분배시킨다. 수성층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기층을 합하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 추출하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 1% 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 용출하면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 에틸-푸르-2-일메톡시아세테이트를 수득한다. Rf=0.62(실리카 겔, 5% 에틸 아세테이트/디클로로메탄).
에틸 2-푸르-2-일메톡시아세테이트(1.2g, 6.5mmol) 및 테트라하이드로푸란(10㎖)을 합한다. 빙조에서 냉각시킨다. 리튬 수소화알루미늄 용액(8.0㎖, THF중 1.0M, 8.0mmol)을 적가한다. 2시간 후, 물(0.3㎖)을 가하고, 15% 수산화나트륨 용액(0.3㎖)을 가하고, 물(0.9㎖)을 가한다. 격렬하게 교반한다. 15분 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 2% 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 용출하면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 프루-2-일메틸 2-하이드록시에틸 에테르를 수득한다. Rf=0.22(실리카 겔, 5% 아세톤/디클로로메탄).
테트라하이드로푸란(20㎖)중의 1-(3급-부톡시카보닐)-4-(1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘(1.71g, 5.2mmol), 푸르-2-일메틸 2-하이드록시에틸 에테르(0.74g, 5.2mmol) 및 트리페닐포스핀(1.67g, 6.4mmol)을 합한다. 디에틸 아조디카복실레이드(1.0㎖, 6.35mmol)을 가한다. 21시간 후, 반응 혼합물을 진공에서 증발시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 5% 아세톤/디클로로메탄으로 용출하면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 1-(3급-부톡시카보닐)-4-(1-(2-푸르-2-일메톡시-에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘을 수득한다. Rf=0.30(실리카 겔, 5% 아세톤/디클로로메탄).
1-(3급-부톡시카보닐)-4-(1-(2-푸르-2-일메톡시-에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘(1.0mmol) 및 디옥산(10㎖)을 합한다. 빙조에서 냉각시킨다. 디옥산(0.25㎖, 4M, 1.0mmol)중의 염산 용액을 천천히 가한다. 45분 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 추출한다. 유기층을 분리하고, 브린으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 23
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-푸르-2-일메톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드
23.1 N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-페닐-4-메탄설포닐부틸)벤즈아미드 및 4-(1-(2-(푸르-2-일메톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘을 사용하고, 실시예 1.7의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
제법 10
4-(1-(2-알릴옥시에틸)-1H-벤드이미다졸-2-카보닐)피페리딘의 합성
알릴 하이드록시에틸 에테르(1.02g, 10mmol), 디이소프로필에틸아민(4.0㎖, 23mmol) 및 디클로로메탄(20㎖)을 합한다. 빙조에서 냉각시킨다. 메탄설포닐 클로라이드(1.0㎖, 13mmol)을 적가한다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 1M 염산 수용액, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 알릴 메탄설포닐에틸 에테르를 수득한다. Rf=0.80(실리카 겔, 20% 에틸 아세테이트/디클로로메탄).
아세톤(21㎖)중에 1-(3급-부톡시카보닐)-4-(1H-벤드아미다졸-2-카보닐)피레피딘(1.87g, 5.68mmol), 알릴 메탄설포닐에틸 에테르(1.83g, 10.1mmol) 및 탄산칼륨(1.60g, 11.5mmol), 및 물(7㎖)을 합한다. 환류 가열한다. 18시간 후, 감압하에 반응 혼합물을 농축시키고, 대부분의 아세톤을 제거한다. 농축 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분배시킨다. 수성층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 증발시켜 잔류물을 수득한다. 15% 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 용출하면서 실리카 겔에서 잔류물을 크로마토그래피하여 1-(3급-부톡시카보닐)-4-(1-(2-알릴옥시에틸)-1H-벤즈아미다졸-2-카보닐)피페리딘을 수득한다. Rf=0.48(실리카 겔, 20% 에틸 아세테이트/디클로로메탄).
1-(3급-부톡시카보닐)-4-(1-(2-알릴옥시에틸)-1H-벤즈아미다졸-2-카보닐)피페리딘(1.0mmol) 및 디옥산(3㎖)을 합한다. 디옥산(4㎖, 4M, 16mmol)중의 염산 용액을 가한다. 30분 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 중탄산나트륨 포화 수용액으로 분배시킨다. 유기층을 분리하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 24
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-알릴옥시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드
24.1 N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-알릴옥시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-페닐-4-메탄설포닐부틸)벤즈아미드 및 4-(1-(2-(알릴옥시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘을 사용하고, 실시예 1.7의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
제법 11
4-(1-(2-(3,3-디메틸알릴옥시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘의 합성
3-메틸-2-부텐 하이드록시에틸 에테르를 사용하여 제법 10의 방법으로 제조한다.
실시예 25
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(3,3-디메틸알릴옥시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드
25.1 N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(3,3-디메틸알릴옥시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-페닐-4-메탄설포닐부틸)벤즈아미드 및 4-(1-(2-(3,3-디메틸알릴옥시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘을 사용하고, 실시예 1.7의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 26
N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드
26.1 2-(3-클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부티로니트릴의 합성
3-클로로페닐아세토니트릴 및 1-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2-브로모에탄을 사용하고, 실시예 1.1.1의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
26.2 2-(3-클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸아민의 합성
2-(3-클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부티로니트릴을 사용하고, 실시예 1.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
26.3 N-(2-(피리드-3-일)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
2-(3-클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸아민 및 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드를 사용하고, 실시예 1.3의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
26.4 N-메틸-N-(2-(3-클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
N-(2-(3-클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드를 사용하고, 실시예 1.4의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
26.5 N-메틸-N-(2-(3-클로로페닐)-4-하이드록시부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(3-클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드를 사용하고, 실시예 1.5의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
26.6 N-메틸-N-(2-(3-클로로페닐)-4-메탄설포닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(3-클로로페닐)-4-하이드록시부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드를 사용하고, 실시예 1.6의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
26.7 N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(3-클로로페닐)-4-메탄설포닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드 및 4-(1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘 하이드리오드산 염을 사용하고, 실시예 1.7의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 27
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드
27.1 N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드 및 2-클로로에틸 에틸 에테르를 사용하고, 실시예 21.1의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 28
N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드
28.1 2-(4-클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부티로니트릴의 합성
4-클로로페닐아세토니트릴 및 1-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2-브로모에탄을 사용하고, 실시예 1.1.1의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
28.2 2-(4-클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸아민의 합성
2-(4-클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부티로니트릴을 사용하고, 실시예 1.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
28.3 N-(2-(4-클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
2-(4-클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸아민 및 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드를 사용하고, 실시예 1.3의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
28.4 N-메틸-N-(2-(4-클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
N-(2-(4-클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드를 사용하고, 실시예 1.4의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
28.5 N-메틸-N-(2-(4-클로로페닐)-4-하이드록시부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(4-클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드를 사용하고, 실시예 1.5의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
28.6 N-메틸-N-(2-(4-클로로페닐)-4-메탄설포닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(4-클로로페닐)-4-하이드록시부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드를 사용하고, 실시예 1.6의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
28.7 N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(4-클로로페닐)-4-메탄설포닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드 및 4-(1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘 하이드리오드산 염을 사용하고, 실시예 1.7의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 29
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드
29.1 N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드 및 2-클로로에틸 에틸 에테르를 사용하고, 실시예 21.1의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 30
N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디메틸페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드
30.1 2-(3,4-디메틸페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부티로니트릴의 합성
3,4-디메틸페닐아세토니트릴 및 1-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2-브로모에탄을 사용하고, 실시예 1.1.1의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
30.2 2-(3,4-디메틸페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸아민의 합성
2-(3,4-디메틸페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부티로니트릴을 사용하고, 실시예 1.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
30.3 N-(2-(3,4-디메틸페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
2-(3,4-디메틸페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸아민 및 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드를 사용하고, 실시예 1.3의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
30.4 N-메틸-N-(2-(3,4-디메틸페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
N-(2-(3,4-디메틸페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드를 사용하고, 실시예 1.4의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
30.5 N-메틸-N-(2-(3,4-디메틸페닐)-4-하이드록시부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(3,4-디메틸페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드를 사용하고, 실시예 1.5의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
30.6 N-메틸-N-(2-(3,4-디메틸페닐)-4-메탄설포닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(3,4-디메틸페닐)-4-하이드록시부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드를 사용하고, 실시예 1.6의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
30.7 N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디메틸페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(3,4-디메틸페닐)-4-메탄설포닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드 및 4-(1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘 하이드리오드산 염을 사용하고, 실시예 1.7의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 31
N-메틸-N-(4-(4-(1-(이미다졸-2-일메틸)-.1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드
31.1 N-메틸-N-(4-(4-(1-(벤질이미다졸-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드 및 1-벤질-1-이미다졸-2-일메틸클로라이드 하이드로클로라이드를 사용하고, 실시예 21.1의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
31.2 N-메틸-N-(4-(4-(1-(이미다졸-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드의 합성
메탄올(50㎖)중의 N-메틸-N-(4-(4-(1-벤질이미다졸-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드(5mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐(1.5g)을 합한다. 무수 포름산암모늄(25mmol)을 가한다. 환류 가열한다. 18시간 후 여과하고, 디클로로메탄으로 세정하고, 진공에서 여액을 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
제법 12
4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸)-4-하이드록시피페리딘의 합성
1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸(2.0g, 10.51mmol) 및 테트라하리드로푸란(20㎖)을 합한다. 드라이아이스/아세톤조를 사용하여 -78℃로 냉각시킨다. 리튬 디이소프로필아미드(4.62㎖, 헥산중의 2.5M, 11.56mmol) 용액을 적가한다. 1시간 후 테트라하이드로푸란(10㎖)중의 1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-4-온(2.09g, 10.51mmol) 용액을 적가한다. 3시간 이상 동안 주변 온도로 가온한다. 물을 가하고, 층을 분리한다. 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기층을 여액을 Na2SO4에서 건조시키고 여과하여 진공에서 증발시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 1/1 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 1-(3급-부톡시카보닐)-4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸)-4-하이드록시피페리딘을 수득한다. Rf=0.25(실리카 겔, 1/1 에틸 아세테이트/헥산).
1-(3급-부톡시카보닐)-4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸)-4-하이드록시피페리딘(2.05g)을 빙욕조를 사용하여 냉각시킨다. 트리플루오로아세트산(25㎖)을 적가한다. 1시간 후 디에틸 에테르(100㎖)을 가하고, 진공에서 증발시켜 잔류물을 수득한다. 디클로로메탄 및 5% 탄산칼륨 용액을 가한다. 격렬하게 교반한다. 3시간 후 층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 3회 세척한다. 유기층을 합하고, K2CO3에서 건조시키고 여과하여 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 수득한다. Rf=0.18(실리카 겔, 2% 트리에틸아민/에틸 아세테이트).
실시예 32
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드
32.1 N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-페닐-4-메탄설포닐부틸)벤즈아미드 및 4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸)-4-하이드록시피페리딘을 사용하고, 실시예 1.7의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
제법 13
2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조일 클로라이드의 합성
아세톤(500㎖)중의 2-하이드록시-5-니트로벤조산(21.5g, 117mmol), 탄산칼륨(162.3g, 1.174mmol) 및 메틸 이오디드(136.8g, 96.4mmol)를 합한다. 환류 가열한다. 18시간 후 반응 혼합물을 주변 온도로 가열하고, 메틸 이오디드(136.8g, 96.4mmol)을 가한다. 다시 환류 가열한다. 56시간 후 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 여과하고, 아세톤으로 세정하고 여액을 진공에서 증발시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정하여 2차 잔류물을 수득한다. 2차 잔류물과 클로로포름(약 100㎖)을 합하고, 여과하고, 여액을 진공에서 증발시켜 메틸 2-메톡시-5-니트로벤조에이트를 수득한다. Rf=0.38(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산 1/1).
메틸 2-메톡시-5-니트로벤조에이트(13.3g, 63mmol) 및 메탄올을 합한다. 5% 탄소상 팔라듐(0.66g)을 가한다. 50psi의 압력 장치에서 수소화시킨다. 17시간 후 셀라이트를 통해 여과하고 촉매를 제거하고 여액을 진공에서 증발시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물 및 디클로로메탄을 합하고 물로 추출한다. 유기층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축시켜 메틸 2-메톡시-5-아미노벤조에이트를 수득한다. Rf=0.18(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 1/1).
C9H11NO3에 대한 원소분석:
이론치: C 59.66; H 6.12; N 7.73
실측치: C 59.44; H 6.04; N 7.62
무수 아세트산(20㎖)중의 메틸 2-메톡시-5-아미노벤조에이트(3.94g, 21.7mmol) 및 트리에틸 오르토포르메이트(12.8g, 86.7mmol)를 합한다. 20시간 후 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 에탄올을 제거한다. 무수 아세트산(20㎖) 및 나트륨 아자이드(5.64g, 86.7mmol)를 가한다. 70℃로 가열한다. 1시간 후 무수 아세트산(10㎖)을 가하고 70℃로 계속 가열한다. 추가의 시간 후 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 물(500㎖)로 희석한다. 고체를 여과하여 회수하고 물로 세정하고 메틸 2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조에이트를 수득한다.
메탄올/물(100㎖, 5:1 용적/용적)중에 2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조에이트(2.86g, 12.2mmol) 및 1M 수산화나트륨 수용액(13.43㎖, 13.43mmol)을 합한다. 환류 가열한다. 4시간 후 진공에서 농축시켜 대부분의 메탄올을 제거하고 물(50㎖)을 가하고 1M 염산 수용액을 사용하여 pH 약 4로 조정한다. 진공에서 증발시켜 고체를 수득하고, 고체를 물로 슬러리화시키고, 여과하고 건조시켜 2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조산을 수득한다.
또는, 메틸 2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조에이트(13.3g, 56.8mmol) 및 메탄올(150㎖)을 합한다. 1M 수산화나트륨(62.5㎖, 62.5mmol)을 가한다. 환류 가열한다. 30분 후 메탄올(50㎖) 및 물(50㎖)을 가하고, 계속 환류 가열한다. 1시간 후, 진공에서 농축시켜 대부분의 용매를 제거한다. 1M 염산 수용액을 사용하여 pH를 약 1 내지 2로 조정하여 고체를 수득한다. 고체를 여과 회수하고 물로 세정하고 건조시켜 2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조산을 수득한다.
2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조산(1.2g, 5.5mmol) 및 디클로로메탄(40㎖)을 합한다. 옥살릴 클로라이드(0.72㎖, 8.25mmol), 이어서 디메틸포름아미드(3방울)을 적가한다. 4시간 후 진공에서 증발하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 33
N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드
33.1 N-(2-(4-플루오로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드의 합성
아세톤(50㎖)중의 2-(4-플루오로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸아민(5.0g, 16.8mmol) 및 중탄산나트륨(7.0g, 83mmol) 및 물(50㎖)을 합한다. 2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조일 클로라이드(3.3g, 14.55mmol)를 가한다. 18시간 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 층을 분리하고 유기층을 중탄산나트륨 포화 수용액, 물, 이어서 브린으로 추출한다. 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득한다. 50% 에틸 아세테이트/헥산, 75% 아세테이트/헥산으로 연속적으로 용출하면서 잔류물을 실리카 겔에서 크로마토그래피하고, 건조시킨 후 표제 화합물을 수득한다. Rf=0.58(실리카 겔, 에틸 아세테이트).
33.2 N-메틸-N-(2-(4-플루오로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드의 합성
테트라하이드로푸란(20㎖)중의 N-(2-(4-플루오로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드(3.57g, 7.13mmol)을 합한다. 드라이아이스/아세톤조에서 냉각시킨다. 2급-부틸리튬 용액(7.2㎖, 사이클로헥산중의 1.3M, 9.5mmol)을 가한다. 30분 후 이오도메탄(2.0㎖, 32.1mmol)을 가한다. 주변 온도로 가온하고, 이어서 환류 가열한다. 18시간 후 냉각시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 중탄산나트륨 포화 수용액, 이어서 브린으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득한다. 3/7 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하면서 잔류물을 실리카 겔에서 크로마토그래피하고, 건조시킨 후 표제 화합물을 수득한다. Rf=0.63(실리카 겔, 에틸 아세테이트).
33.3 N-메틸-N-(2-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(4-플루오로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드를 사용하고, 실시예 1.5의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다. Rf=0.18(실리카 겔, 에틸 아세테이트).
33.4 N-메틸-N-(2-(4-플루오로페닐)-4-메탄설포닐부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드를 사용하고, 실시예 1.6의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
33.5 N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(4-플루오로페닐)-4-메탄설포닐부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드 및 4-(1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘 하이드리오드산 염을 사용하고, 실시예 1.7의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 34
N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드
34.1 N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드의 합성
2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸아민(5.0g, 16.8mmol)을 사용하고, 실시예 33.1의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
34.2 N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드의 합성
N-2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드를 사용하고, 실시예 1.4의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
34.3 N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-하이드록시부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드를 사용하고, 실시예 1.5의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
34.4 N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-메탄설포닐부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-하이드록시부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드를 사용하고, 실시예 1.6의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
34.5 N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-메탄설포닐부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드 및 4-(1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘 하이드리오드산 염을 사용하고, 실시예 1.7의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
제법 14
2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트의 합성
2,2,2-트리플루오로에탄올(12.4㎖, 170mmol), 피리딘(13.6㎖, 170mmol) 및 디클로로메탄(40㎖)을 합한다. 빙조에서 냉각시킨다. 트리플루오로메탄설폰산 무수물(50g, 196mmol)을 약 45분 동안 가한다. 15분 후 물을 가하고 층을 분리하고 유기층을 물로 추출한다. 유기층을 MgSO4에서 건조시키고 짧은 관 증류 장치를 통해 농축시켜 표제 화합물을 수득한다. 융점 89 내지 91℃.
실시예 35
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드
35.1 N-메틸-N-(4-(4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드의 합성
트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트를 사용하여 실시예 21.1의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
제법 15
4-(1-알릴-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘의 합성
알릴 알콜을 사용하고, 제법 8의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 36
N-메틸-N-(4-(4-(1-알릴-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드
36.1 N-메틸-N-(4-(4-(1-알릴-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-메탄설포닐부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드 및 4-(1-알릴-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘을 사용하고, 실시예 1.7의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
제법 16
2-메톡시-5-(4H-트리아졸-4-일)벤조일 클로라이드의 합성
문헌[참조:J. Chem. soc.(C), 1664(1967)]의 방법에 따라, 톨루엔(25㎖)중에 메틸 2-메톡시-5-아미노벤조에이트(2.0g, 11mmol), N,N-디메틸포름아미드 아진(1.56g, 11mmol), p-톨루엔설폰산(190㎎)을 합한다. 용기의 헤드 스페이스 아르곤으로 채워지도록 용기의 입구를 기체로 맞추고, 묽은 염산 수용액으로 유출물을 세정한다. 환류 가열한다. 20시간 후 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 수득한다. 잔류물을 디클로로메탄 및 중탄산나트륨 포화 수용액으로 분배시킨다. 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 유기층을 합하고, MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 70% 에틸 아세테이트/디클로로메탄, 5% 메탄올/디클로로메탄으로 연속적으로 용출하면서 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 잔류물을 수득한다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여 메틸 2-메톡시-5-(4H-트리아졸-4-일)벤조에이트를 수득한다. 융점 191 내지 195.5℃.
또는, 문헌[참조:J. Med. Chem. 21, 1100 (1978)]의 방법에 따라, 메틸 2-메톡시-5-아미노벤조에이트(1.8g, 10mmol), 디포르밀 하이드라진(0.97g, 11mmol) 및 오산화인(1.84g, 13mmol)을 합한다. 160℃로 가열한다. 1.5시간 후 반응 혼합물을 냉각시키고 중탄산나트륨 포화 수용액을 가한다. 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 합한 유기층을 MgSO4에서 건조시키고 여과하고 진공에서 증발시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 40% 에틸 아세테이트/디클로로메탄, 5% 메탄올/디클로로메탄으로 연속적으로 용출하면서 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 메틸 2-메톡시-5-(4H-트리아졸-4-일)벤조에이트를 수득한다. 융점 179 내지 182℃.
메틸 2-메톡시-5-(4H-트리아졸-4-일)벤조에이트(56mmol), 메탄올(200㎖) 및 물(50㎖)을 합한다. 1M 수산화나트륨 수용액(62.5㎖, 62.5mmol)을 가한다. 환류 가열한다. 8시간 후 진공에서 농축시켜 대부분의 용매를 제거한다. 1M 염산 수용액을 사용하여 pH를 약 1 내지 2로 조정하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 증발시켜 2-메톡시-5-(4H-트리아졸-4-일)벤조산을 수득한다.
2-메톡시-5-(4H-트리아졸-4-일)벤조산(5mmol) 및 디클로로메탄(40㎖)을 합한다. 옥살릴 클로라이드(0.72㎖, 8.25mmol), 이어서 디메틸포름아미드(3방울)을 적가한다. 4시간 후 진공에서 증발시키고, 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 37
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-.1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(4H-트리아졸-4-일)벤즈아미드
37.1 N-(2-(4-플루오로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-2-메톡시-5-(4H-트리아졸-4-일)벤즈아미드의 합성
2-(4-플루오로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸아민 및 2-메톡시-5-(4H-트리아졸-4-일)벤조일 클로라이드를 사용하고, 실시예 33.1의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
37.2 N-메틸-N-(2-(4-플루오로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-2-메톡시-5-(4H-트리아졸-4-일)벤즈아미드의 합성
N-(2-(4-플루오로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-2-메톡시-5-(4H-트리아졸-4-일)벤즈아미드를 사용하고, 실시예 1.4의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
37.3 N-메틸-N-(2-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시부틸)-2-메톡시-5-(4H-트리아졸-4-일)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(4-플루오로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-2-메톡시-5-(4H-트리아졸-4-일)벤즈아미드를 사용하고, 실시예 1.5의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
37.4 N-메틸-N-(2-(4-플루오로페닐)-4-메탄설포닐부틸)-2-메톡시-5-(4H-트리아졸-4-일)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시부틸-2-메톡시-5-(4H-트리아졸-4-일)벤즈아미드를 사용하고, 실시예 1.6의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
37.5 N-메틸-N-(4-(4-(1-피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피레리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸-2-메톡시-5-(4H-트리아졸-4-일)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(4-플루오로페닐)-4-메탄설포닐부틸)-2-메톡시-5-(4H-트리아졸-4-일)벤즈아미드 및 4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘 하이드리오드산 염를 사용하고, 실시예 1.7의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
제법 18
2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤조일 클로라이드의 합성
2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤젠(1.0g, 5.2mmol) 및 트리플루오로아세트산(200㎖)을 합한다. 헥사메틸렌테트라아민(26g, 185.7mmol)을 천천히 부가한다. 60℃로 가열한다. 24시간 후 주변 온도로 냉각시키고, 반응 혼합물을 2M 황산 수용액(500㎖)으로 붓는다. 냉각시키고, 디에틸 에테르로 10회 추출한다. 합한 유기층을 Na2SO4에서 건조시키고 여과하고 진공에서 증발시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 1/4 에틸 아세테이트/헥산으로 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤즈알데히드를 수득한다.
문헌[참조:Heterocycles, 16,2091 (1981)]의 방법에 따라, 3급-부탄올(16㎖)중의 2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤즈알데히드(0.58g, 2.65mmol) 및 2-메틸부트-2-엔(37㎖)을 합한다. 물(10㎖)중의 인산이수소나트륨 수화물(0.92g) 및 아염소산나트륨(0.42g, 4.7mmol) 용액을 적가한다. 4시간 후 1M 수산화나트륨 수용액을 사용하여 반응 혼합물을 pH 약 8 내지 9로 조정한다. 약 주변온도, 진공에서 반응 혼합물을 증발시켜 대부분의 3급-부탄올을 제거한다. 물(40㎖)을 가하고 헥산(10㎖)으로 3회 추출한다. 수성층을 1M 염산 수용액을 사용하여 pH 약 1로 조정하고 디에틸 에테르로 5회 추출한다. 유기증을 합하고, Na2SO4에서 건조시켜 여과하고 진공에서 증발시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 0.5% 아세트산을 함유하는 1/1 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤조산을 수득한다. Rf=0.34(실리카 겔, 0.5% 아세트산을 함유하는 1/1 에틸 아세테이트/헥산).
2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤조산(0.6g, 2.53mmol) 및 디클로로메탄(10㎖)을 합한다. 빙조에서 냉각시킨다. 옥살릴 클로라이드(0.64㎖, 5.0mmol), 이어서 디메틸포름아미드(1방울)를 적가한다. 주변 온도로 가온한다. 3시간 후 진공에서 증발하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 38
N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤즈아미드
38.1 N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤즈아미드의 합성
2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸아민(5.0g, 16.8mmol) 및 2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤조일 클로라이드를 사용하고, 실시예 33.1의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
38.2 N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤즈아미드의 합성
N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤즈아미드를 사용하고, 실시예 1.4의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
38.3 N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-하이드록시부틸)-2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤즈아미드를 사용하고, 실시예 1.5의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
38.4 N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-메탄설포닐부틸)-2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-하이드록시부틸)-2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤즈아미드를 사용하고, 실시예 1.6의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
38.5 N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸-2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-메탄설포닐부틸)-2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤즈아미드 및 4-(1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘 하이드리오드산 염를 사용하고, 실시예 1.7의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 39
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤즈아미드
39.1 N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤즈아미드 및 2-클로로에틸 에틸 에테르를 사용하고, 실시예 21.1의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
제법 17
4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘 하이드리오드산 염의 합성
문헌[참고:Tet. Let.,35, 5997-6000 (1994)]의 방법에 따라, 벤젠(100㎖)중의 1-하이드록시-2-테트라하이드로피란-2-일옥시에탄[J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1766 (1990)](5.0mmol), 1,1-디에틸아조디카복실레이트(10mmol), 2,2,2-트리플루오로에탄올(100mmol) 및 트리부틸포스핀(10mmol)을 합한다. 6시간 후 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득한다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 2-테트라하이드로피란-2-일옥시에틸 2,2,2-트리플루오로에틸 에테르를 수득한다.
디에틸 에티르(10㎖)중의 2-테트라하이드로피란-2-일옥시에틸 부트-2-엔-1-일 에테르(2mmol) 및 브롬화마그네슘(6mmol)을 합한다. 24시간 후 물, 이어서 브린으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켜 2-하이드록시에틸 2,2,2-트리플루오로에틸 에테르를 수득한다.
2-하이드록시에틸 2,2,2-트리플루오로에틸 에테르 및 1-(3급-부톡시카보닐)-4-(1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘(2.0g, 6.1mmol)을 사용하고, 제법 9의 방법으로 제조하여 1-(3급-부톡시카보닐)-4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘을 수득한다.
1-(3급-부톡시카보닐)-4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘(5.0mmol) 및 디클로로메탄(150㎖)을 합한다. 빙조를 사용하여 0℃로 냉각시킨다. 용액이 포화될때까지 하이드리오드산(기체)를 가하고 교반한다. 30분 후 용액이 포화될때가지 하이드리오드산(기체)를 다시 가한다. 2시간 후 진공에서 증발, 건조시킨 후 표제 화합물을 수득한다.
실시예 40
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드
40.1 N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(4-플루오로페닐)-4-메탄설포닐부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드 및 4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘 하이드리오드산 염을 사용하고, 실시예 1.7의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
타키키닌은 일반적 C-말단 서열, Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2를 공유하는 신경단백질 한 부류이다. 타키키닌은 말초 및 중앙신경계에 분포되어 있고, 여기서 이들은 세종 이상의 수용체 유형에 결합한다. 타키키닌 수용체중 NK1, NK2, NK3수용체는 기질 P, 뉴로키닌 A(NKA) 및 뉴로키닌 B(NKB) 각각의 바람직한 결합 친화력에 의해 정의된다.
타키키닌 길항제의 용도는 과민성 반응; 면역학적 부작용; 천식; 기관지염;계절성 비염 및 부비강염을 포함하는 알레르기성 비염; 알레르기; 접촉성 피부염; 아토피성 피부염; 크론씨 질병 및 궤양성 대장염을 포함하는 염증성 장 질환; 및 구토를 포함하는 다양한 타키키닌-매개 질병 및 상태에 대한 치료제로서 알려져 있다.
타키키닌-매개 질병 및 상태는 이의 임상적 증후의 전체 또는 부분에 타키키닌이 개입되어 있는 질병 및 상태로 공지되어 있다. 더욱이 타키키닌의 개입이 특정 타키키닌-매개 질병 및 상태를 야기시키는데 필수적이지는 않는다. 타키키닌 길항제는 이러한 타키키닌-매개 질병 및 상태의 치료학적 경감을 조절하거나 제공하는데 유용하다.
본 발명은 신규하고 유용한 화학식 1의 타키키닌 길항제 또는 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 타키키닌 길항제로서 과민성 반응; 면역학적 부작용; 천식; 기관지염; 계절성 비염 및 부비강염을 포함하는 알레르기성 비염; 알레르기; 접촉성 피부염; 아토피성 피부염; 크론씨 질병 및 궤양성 대장염을 포함하는 염증성 장 질환; 및 구토를 포함하는 타키키닌-매개 질병 및 상태의 치료가 필료한 사람에게, 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물을 투여함을 포함하여 이러한 타키키닌-매개 질병 및 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
즉발성 과민성 반응은 IgE 항체 반응이 화분과 같은 비독성 항원에 대해 직접적인 경우 발생할 수 있다. 이러한 반응 동안 히스타민과 같은 약리학적 매개체가 IgE-감광성 유성 세포에 의해 연속적으로 방출되어, 일반적으로 급성 염증성 반응이 나타난다. 반응의 특징은 반응이 발생하고, 계절성 비염 및 부비강염을 포함하는 알레르기성 비염; 천식과 같은 폐 질환; 궤양, 맥관부종, 습진, 아토피성 피부염 및 접촉성 피부염과 같은 알레르기성 피부염; 음식 및 약물에 의해 유발되는 알레르기와 같은 위장성 알레르기; 경련; 멀미; 구토; 설사 및 안구성 알레르기를 포함하는 알레르기성 질환을 일으키는 조직에 의해 결정된다.
H1수용체의 활성화를 통해 이의 효과를 나타내는 히스타민은 즉발성 과민증에 개입되는 상기 반응의 중요한 매개체이다. 알레르기성 비염의 급성 상태에서, 히스타민 H1수용체 길항제는 상기 상태와 관련된 코의 가려움증, 콧물 및 재채기를 효과적으로 억제한다고 나타내고 있다. 그러나 히스타민 H1수용체 길항제는 코의 출혈을 제거하는데 덜 효과적이다. 비염에서의 알레르겐에 대한 급성 반응은 출혈성 점막이 항원 및 비특이성 자극제에 대해 과민하게되는 동안 종종 만성 염증성 반응을 수반한다. 또한, 히스타민 H1수용체 길항제는 반응의 만성적 상태의 증후를 약화시키는데 비효과적이다.
본 발명은 화학식 1의 신규하고 유용한 히스타민 길항제, 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 히스타민 길항제로서 계절성 비염 및 부비강염을 포함하는 알레르기성 비염; 천식과 같은 폐 질환; 궤양, 맥관부종, 습진, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염과 같은 알레르기성 피부염; 음식 및 약물에 의해 유발되는 알레르기와 같은 위장성 알레르기; 경련; 멀미; 구토; 설사 및 안구성 알레르기를 포함하는 알레르기성 질환의 치료가 필료한 사람에게, 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물을 투여함을 포함하여, 이러한 알레르기성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
히스타민 이외에도, 타키키닌, 특히 기질 P는 또한 알레르기성 반응에 대한 중요한 기여체(contributor)이고, 히스타민 반응에 의해 형성되는 증후와 상이한 일부 증후를 나타낸다. 이는 히스타민과 같은 자극제 또는 염증 매개체에 의해 촉진되는 혈관 주위 및 비강의 점막선 내에 위치하는 3차 기원의 지각 신경에서 타키키닌을 방출하기 때문에 발생한다.
알레르기성 비염의 환자에게 비염 증후가 존재할 경우, 비강에서 높은 수준의 기질 P를 갖는다고 알려져 왔다[참고 문헌: Mosimannet al.,J. Allergy Clin. Immunol. 92, 95 (1993); Takeyamaet al.,J. Pharma. Pharmacol. 46, 41 (1994); 및 Watanabeet al.,Ann. Otol. Rhinol. and Laryngol.,102, 16 (1993)]. 사람에게 국부 또는 정맥으로 타키키닌을 투여하면 알레르기성 비염에서 코막힘, 염증 세포의 회복, 선 분비 및 모세관 손상을 유도한다. 기질 P에 의해 발생하는 코막힘은 NK1수용체 매개된 것으로 밝혀졌다[참고 문헌: Braunsteinet al.,Am. Rev. Respir. Dis.,144, 630 (1991); Devillieret al.,Eur. Respir. J. 1, 356 (1988)]. 또한, 알레르기성 반응의 말기 상태에 나타나는 코의 자극 및 과민증과 같은 지각 신경-매개된 효과는 또한 타키키닌 방출의 결과이다[참고 문헌: Anggard,Acta Otolaryngol. 113, 394 (1993)]. 만성 캅사이신 투여후 코의 지각 신경으로부터 타키키닌의 방출은 병에 걸린 개인의 비염 증후를 개선시킨다[참고 문헌: Lacroixet al.,Clin. and Exper. Allergy,21, 595 (1991)].
H1수용체에 대한 히스타민의 길항 효과는 비염과 같은 알레르기성 질환 치료에 유용하다. 이와 유사하게 바람직한 이의 수용체에 대한 타키키닌, 특히 기질 P의 길항작용은 알레르기성 질환과 동시에 발생하는 증후의 치료에 유용하다. 그러므로 H1및 NK1수용체에서의 친화도를 갖는 길항제의 잠재적 장점은 이들 수용체 둘 다를 통해 매개된 임상적으로 만연하는 알레르기성 질환을 감소시키거나 방지할 수 있다는 것이다.
더욱 특히, 본 발명은 타키키닌 길항제 및 히스타민 길항제인 신규하고, 유용한 화학식 1의 화합물, 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명의 타키키닌 길항제 및 히스타민 길항제는 계절성 알레르기 및 부비강염을 포함하는 알레르기성 비염; 및 클론씨 질병 및 웨양성 대장염을 포함하는 염증성 장 질환을 포함하는 알레르기성 질환의 치료가 필요한 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물을 포함하여, 상기 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
치료될 기술되어 있는 다양한 질환 및 상태는 당해 기술분야의 숙련인에게 공지 인정되어 있다. 또한, 당해 기술분야의 숙련인은 현재 질환을 앓고있는 환자를 화학식 1의 화합물의 치료학적 유효량으로 치료하거나 질환을 앓고있는 환자를 화학식 1의 화합물의 치료학적 유효량으로 예방적으로 치료하므로써 관련된 질환에 영향을 줄 수 있다고 공지하고 있다.
본 원에서 "환자"라는 용어는 특히 알레르기성 질환을 앓고있는 포유류와 같은 항온동물을 의미한다. 기네아 피그, 개, 고양이, 래트, 마우스, 말, 소, 양 및 사람이 용어 의미의 범주내에 있는 동물의 예이고 공지되어 있다.
본 원에서 화학식 1의 화합물의 "치료학적 유효량"이란 용어는 본 원에서 기술된 질병을 치료하는데 효과적인 양을 의미한다. "치료"란 용어는 본 원에서 기술된 질병의 진행을 완화시키고, 차단시키고, 억제하거나 정지시킬 수 있는 모든 과정을 의미하나 질병의 모든 증후의 완전한 제거를 의미하는 것은 아니고, 질병의 예방적 치료를 포함한다.
치료학적 유효량은 당해 기술분야의 숙련인으로써 주치의에 의해, 통상의 기술을 사용하고, 수득한 결과를 동일한 환경하에서 관찰함으로써 쉽게 측정할 수 있다. 치료학적 유효량의 측정에서, 용량, 포유류의 종; 이의 크기, 연령 및 일반적 건강 상태; 진행된 특정 질병; 질병의 진행 정도 또는 중증 정도; 개개 환자의 반응; 투여된 특정 화합물; 투여 방법; 투여된 제제의 생물학적 유용성, 선택된 용량 양생법; 수반하는 의약의 용도 및 기타 적절한 환경을 포함하는 다수의 인자가 주치의에 의해 고려되나 이에 제한되지 않는다.
화학식 1의 화합물의 치료학적 유효량은 약 0.1 내지 약 100㎎/kg/일로 다양하다. 바람직한 양은 당해 기술분야의 숙련인에 의해 측정될 수 있다.
상기 기술된 질환을 앓고 있는 환자의 치료를 수행하는데 있어서, 화학식 1의 화합물은 유효량으로 생물학적으로 유용한 화합물이 뒤도록하는 경구, 흡입, 비경구 경로를 포함하는 어떠한 형태 또는 방법으로도 투여될 수 있다. 예를 들면 화학식 1의 화합물은 경구적으로, 에어로졸 또는 무수 분말의 흡입으로, 피하로, 근육내로, 정맥으로, 경피로, 비강내로, 항문으로, 국부로 투여될 수 있다. 경구 또는 흡입 투여는 일반적으로 알레르기성 질환의 치료용으로 바람직하다. 제형화하는 당해 기술분야의 숙련인은 선택된 화합물의 특정 특성, 치료될 질환 또는 상태, 질환 또는 상태의 단계 및 기타 적절한 환경에 따라 적당한 투여 형태 및 방법을 용이하게 선택할 수 있다[참고 문헌: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co. (1990)].
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 배합한 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있고, 이의 비율 및 성질은 선택된 화합물의 용해도 및 화학적 특성, 선택된 투여 경로 및 표준 약제학적 수행으로 투여될 수 있다. 그 자체로 유효한 본 발명의 화합물은 산 부가염 또는 염기 부가염과 같은 약제학적으로 허용되는 염의 형태로, 안정성, 편리한 결정화, 용해도의 증가 등을 위해 제형화되어 투여될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물의 유효량을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 혼합 또는 회합됨을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
약제학적 조성물은 약제학적 분야에서 공지된 방법으로 제조된다. 담체 또는 부형제는 활성 성분을 위한 비히클 또는 매질로서 제공되는 고체, 반고체 또는 액제 물질일 수 있다. 적합한 담체 또는 부형제는 경구, 흡입, 비경구 또는 국부 용도로 적용될 수 있고, 환자에게 정제, 캡슐, 에어로졸, 흡입제, 좌제, 용액, 현탁액 등의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구로, 예를 들면 비활성 담체 또는 식용 담체와 함께 투여될 수 있다. 이들은 젤라틴 캡슐 또는 정제안으로 압축 봉입될 수 있다. 경구 치료학적 투여를 위해 화합물은 부형제와 함께 혼입되어, 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서제, 현택제, 시럽, 웨이퍼, 츄잉 검 등의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 제제는 본 발명의 화합물의 4% 이상을 함유하나, 활성 성분은 특정 형태에 따라 다양할 수 있고, 편리하게 단위량의 4% 내지 약 70% 사이일 수 있다. 조성물내의 화합물의 양은 적합한 복용량이 수득되는 양이다. 본 발명에 따르는 바람직한 조성물 및 제제는 당해 기술분야의 숙련인에 의해 측정될 수 있다.
또한, 정제, 환제, 캡슐, 트로키 등은 하나 이상의 하기 보조제를 함유할 수 있다: 미세결정 셀룰로즈, 검 트라가칸트 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분 또는 락토오즈와 같은 부형제; 알긴산, 프리모겔, 옥수수 전분 등과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로텍스와 같은 윤활제; 콜로이드성 이산화실리콘과 같은 활주제 및 수크로즈 또는 사카린과 같은 감미제 또는 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향료와 같은 항료가 가해질 수 있다. 복용 단위형이 캡슐일 경우, 상기 유형의 물질 이외에, 폴레에틸렌 글리콜 또는 지방 오일과 같은 약체 담체도 함유될 수 있다. 또한, 정제 또는 환제는 당, 셀락 또는 기타 장용성 피막제로 피막될 수 있다. 시럽은 본 발명의 화합물외에 감미제로서 수크로즈를 함유하고, 특정 보존제, 염료, 착색제 및 향료를 함유할 수 있다. 이러한 다양한 조성물을 제조하는데 사용되는 물질은 약제학적으로 순수하고, 바독성 양으로 사용된다.
비경구 치료학적 투여를 위해 본 발명의 화합물은 용액 또는 현택액으로 혼입될 수 있다. 이러한 제제는 본 발명의 화합을 0.1% 이상 함유하나 이의 중량의 0.1 내지 약 50%로 다양할 수 있다. 이러한 조성물내의 본 발명의 화학식 1의 화합물의 양은 적합한 복용량이 수득되는 양이다. 바람직한 조성물 및 제제는 당해 기술분야의 숙련인에 의해 측정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 에어로졸 및 무수 분말의 흡입에 의해 투여될 수 있다. 액화 또는 압축 기체에 의해, 또는 본 발명의 화합물 또는 이의 제형을 분배하는 적합한 펌프 시스템에 의해 전달될 수 있다. 화학식 1의 화합물의 흡입으로 투여하기 위한 제형은 단일상, 이중상 또는 삼중상 시스템으로 전달될 수 있다. 다양한 시스템은 화학식 1의 화합물의 에어로졸에 의한 투여용으로 유용할 수 있다. 무수 분말 제형은 화학식 1의 화합물을 적합한 입도로 펠렛화하거나 분쇄함으로써 제조되거나 펠렛화되거나 분쇄된 화학식 1의 화합물을 락토오즈 등과 같은 적합한 담체 물질과 혼합함으로써 제조될 수 있다. 흡입에 의한 전달은 필료한 용기, 활성제, 밸즈, 서브용기 등을 포함한다. 흡입에 의한 투여용으로 바람직한 에어로졸 및 무수 분말 제형은 당해 기술분야의 숙련인에 의해 측정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 국부로 투여될 수 있고, 이러할 경우 담체는 적합하게 용액, 연고 또는 젤 기재를 포함할 수 있다. 기재는, 예를 들면 하나 이상의 하기의 물질을 포함할 수 있다: 석유, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 꿀벌 왁스, 미네랄 오일, 물 및 알콜과 같은 희석제 및 유화제 및 안정화제를 포함할 수 있다. 국부 제형은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적 염의 농도 약 0.1 내지 약 10% w/v(단위 용적당 중량)을 함유할 수 있다.
또한, 용액 또는 액제는 하나 이상의 하기 보조제: 주사용 물, 식염 용액, 고정 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매와 같은 멸균 희석액; 벨질 알콜 또는 메틸 파라벤과 같은 항세균제; 아스코브산 또는 이아황산나트륨과 같은 항산화제; 에틸렌 디아민테트라아세트산과 같은 킬레이트화제; 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충액 및 염화나트륨 또는 덱스트로즈와 같은 독성 조절제를 포함할 수 있다. 비경구 제제는 앰플, 일회용 주사기 또는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 다중 용량 바이알에 봉입될 수 있다.
실시예 A
추정 길항제에 의해 히스타민 H 1 수용체로 결합하는 [ 3 H]-피릴아민의 길항작용
당해 기술분야의 숙련인은 사람 히스타민 H1수용체 유전자(CHOpcDNA3H1R 세포)로 감염된 래트 뇌 또는 중국산 햄스터 난소 세포에서 평가되어, 제안된 히스타민 길항제의 H1수용체 친화도를 측정할 수 있다.
래트 뇌에서의 연구를 위해, 어린 수컷 래트를 참수시키고, 뇌를 즉시 제거한다. 피질을 절개하고, 즉시 사용하거나 -20℃에서 저장한다. 중국산 햄스터 난소 세포에서의 연구를 위해, 융합 세포를 배양 플라스크로부터 모은다. 조직 또는 세포를 50mM 칼륨 나트륨 포스페이트(pH 7.4, 4℃) 20㎖에서 폴리트론(Polytron, no. 6, 15초로 세팅)으로 균질화한다. 균질물을 4℃, 48,000×g에서 12분간 원심분리한다. 펠렛을 배양 완충액(0.1% 소 혈청 알부민을 함유하는 50mM 칼륨 나트륨 포스페이트, pH 7.4, 주변온도)에서 폴리트론(no. 6, 15초로 세팅)을 사용하여 재현탁시켜 40㎎/㎖의 농도로 하고, 즉시 투브에 가하고, 검정을 시작한다. 조 막 현탁액의 단백질 농도는 문헌[참조: O. H. Lowery et al.,J. Biol. Chem.,193265 (1951)]의 방법에 의해 측정할 수 있다.
결합 검정은 12×75mm 폴리프로필렌 투브에서 0.1% 소 혈청 알부민을 함유하는 50mM 칼륨 나트륨 포스페이트(pH 7.4, 주변온도)에서 2회 수행한다. 방사리간드, [3H]-피릴아민을 배양 완충액에 희석하여 2nM 농도로 하고, 각 투브(50㎕)에 가한다. 시험 화합물을 배양 완충액으로 희석하고(10-10M 내지 10-5M) 적합한 튜브(50㎕)에 가한다. 검정은 혼합 조직 현탁액을 웰에 250㎕ 가하여 시작한다. 최종 배양 용적은 0.5㎖이다. 검정은 주변 온도에서 30분 동안 수행된다. 배양은 0.9% 염화나트륨 용액 3.5㎖(4℃)을 가하고, 브렌델 세포 회수기(Brandell cell harvester)를 사용하여 0.1% 폴리에틸렌이민에서 밤새 전침윤시킨 GF/B 필터를 통해 여과함으로써 종결된다. 필터를 신속하게 배양 완충액 3.5㎖로 2회 세척하고, 섬광 바이알로 옮긴다. 이컬럼(Ecolume, 9㎖)을 바이알에 가한다. 바이알을 진탕하고, 액체 섬광 분광계에서 계수하기 전에 4시간 동안 고정시킨다. 특이적 결합은 어떤 시험 화합물도 함유하지 않는 투브와 10μM 프로메타진을 함유하는 튜브 사이의 차로서 측정한다. 총 막 결합 방사 활성은 일반적으로 투브에 가해진 양의 약 5% 이다. 특이적 결합은 일반적으로 문헌[참조: M. D. DeBacker et al.,Biochem. and Biophys. Res. Commun.,197(3) 1601 (1991)]의 방법으로 측정된 바대로 총 결합의 75% 내지 90%이다.
스크리닝 용량(10μM)에서 리간드 결합의 50% 억제를 일으키는 화합물의 몰 농도는 IC50값이고, n회 실험동안 누적 평균(± S.E.M)으로 나타낸다.
실시예 B
추정 길항제에 의해 NK 1 수용체에 결합하는 요드화 타키키닌의 길항작용
당해 기술분야의 숙련인은 기네아 피그 폐(Keystone Bioligicals, Cleveland, OH)에서 평가되어 제안된 타키키닌 길항제의 NK1수용체 친화도를 측정할 수 있다. 조직을 50mM 트리스-HCl 완충액(pH 7.4, 4℃) 15용적에서 폴리트론으로 균질화하고, 원심분리한다. 펠렛을 트리스-HCl 완충액에 재현탁시키고, 원심분리한다. 펠렛을 재현탁액으로 2회 세척한다. 최종 펠렛을 배양 완충액에서 40㎎/㎖의 농도에서 재현탁시키고, 사용하기 전에 실온에서 15분 이상 방치한다.
수용체 결합은 50mM 트리스-HCl(pH 7.4, 실온), 0.1% 소 혈청 알부민, 2mM 염화망간, 40㎍/㎖ 바시트라신, 4㎍/㎖ 류펩틴 및 키모스타틴, 1μM 티오르판 및 다양한 용량의 추정 타키키닌 길항제를 함유하는 최종 용적 500㎕의 완충액에서 0.1nM125I-Bolton Hunter Lys-3 표지된 기질 P에 막제제 250㎕를 2회 가함으로써 시작된다. 배양은 실온에서 90분 동안 수행되고, 결합은 50mM 트리스-HCl 완충액(pH 7.4, 4℃)을 가하고, 0.1% 폴리에틸렌이민으로 전침윤시킨 GF/B 필터를 통해 감압하에 여과함으로써 종결된다. 필터에 결합된 방사 활성은 감마 계수기에서 정량한다. 비특이적 결합은 1μM 기질 P 존재시의 결합으로 측정된다.
특이적 결합은 총 결합으로부터 비특이적 결합을 공제함으로써 계산된다. 시험 화합물 또는 표준물질에 의한 요오드화 기질 P 결합의 경쟁은 최대 경쟁의 %로서 나타낸다. IC50값(수용체 결합의 50% 억제하는데 필요한 농도)은 시험 화합물 각각에 대해 반복 곡선 피팅 프로그램(GraphPAD Inplot, San Diego, CA)을 사용하여 비선형 회귀함으로써 구해진다.
실시예 C
기네아 피그 회장에서의 히스타민 (H 1 ) 길항작용
당해 기술분야의 숙련인은 히스타민 매개된 평활근 수축을 억제하는 화합물의 능력을 평가함으로써 본 발명의 화합물이 시험관내에서 H1수용체에 대해 길항제인지를 측정한다. 중량 200 내지 450g의 숫컷 하틀리 기네아 피그를 CO2로 질식시켜 희생시킨다. 약 20㎝ 길이의 회장 하나를 제거하고, 2㎝ 조각으로 자른다. 각 회장 조각을 티로드(Tyrode's) 용액을 함유하는 37℃의 기관 조에 넣고, 즉시 95% O2/5% CO2로 통풍시킨다. 티로드 용액은 염화나트륨 136.9mM, 염화칼륨 2.68nM, 염화칼슘 1.8mM, 인산이수소나트륨 0.42mM, 중탄산나트륨 11.9mM 및 덱스트로즈 5.55mM의 조성을 갖는다. 수축은 동장성 변환기(Grass FTO3C)로 측정하고, 폴리그래프 기록장치 및/또는 컴퓨터에 기록한다. 회장 조각을 1.0g으로 로딩하고, 실험을 시작하기 전에 최소 30분 동안 평형화시킨다. 조직을 비히클 또는 다양한 농도의 시험 화합물로 전배양하고, 히스타민 챌린지를 수행한다.
경쟁적 H1수용체 길항제는 최대 반응의 감소없이 히스타민 용량-반응 곡선을 오른쪽으로 평형 이동시킨다.
길항작용의 유효성은 이동의 크기에 의해 측정되고, 용량 반응 곡선을 오른쪽으로 2배 이동시키는 길항제의 몰농도의 음성 로그인 pA2값으로 나타낸다. pA2값은 쉴드(Schild) 분석을 사용하여 계산한다[참고 문헌: O. Arunlakshana and H. O. Schild,Br. J. Pharmacol Chemother. 14, 48-58 (1958)]. 쉴드 분석에 의해 수득된 라인의 기울기가 (1)과 유의차가 있을 경우, 화합물은 경쟁적 길항제로서 작용한다.
실시예 D
추정 길항제에 의한 시험관내 타키키닌-유도 포스파티딜이노시톨 (PI) 전환의 길항작용
당해 기술분야의 숙련인은 NK1수용체 길항제의 존재 및 부재하에 UC11 세포에서 물질 P-유도 포스파티틸이노시톨 (PI, 이노시톨 포스페이트) 축적을 측정함으로써 NK1수용체 길항작용을 측정할 수 있다. 세포를 검정하기 2 또는 3일 전에 125,000 세포/웰로 24-웰판에 씨딩한다. 세포를 검정하기 20 내지 24시간 전에 0.2μM myo-[2-3H(N)] 이노시톨(American Radiolabeled Chemicals Inc., specific activity; 20μCi/mmol) 0.5㎖을 로딩한다. 배양 세포는 5% CO2환경하에 37℃를 유지한다.
검정 당일, 배지를 흡인하고, 세포를 40㎍/㎖ 박시트라신, 각각 4㎍/㎖ 류펩틴 및 키모스타틴, 0.1% 소 혈청 알부민, 10μM 티오르판 및 10mM 염화리튬을 함유하는 RPMI-1640 배지에 배양한다. 15분 후 시험 화합물을 0.1㎖의 용적으로 세포에 가한다. 또한 15분 후 기질 P를 다양한 농도의 UC11 세포에 가하여 반응을 시작하고, 이어서 최종 용적 1㎖에서 5% CO2환경, 37℃에서 60분 동안 배양한다. 반응을 종결하기 위해 배지를 흡인하고, 메탄올(0.1㎖)을 각 웰에 가한다. 메탄올 (0.5㎖) 두 분취량을 웰에 가하고, 세포를 클로로포름 내성 튜브로 회수한다. 클로로포름(1㎖)을 각 튜브에 가하고, 이어서 두배의 증류수(0.5㎖)을 가한다. 시료를 15초 동안 볼텍싱하고, 1700×g에서 10분 동안 원심분리한다. 수성(상부) 상의 분취량(0.9㎖)을 제거하고, 두배의 증류수(2㎖)을 가한다. 혼합물을 볼텍싱하고, 50% Bio-Rad AG 1-X8(포르메이트 형태, 100-200 메쉬) 교환 칼럼(Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA)에 로딩한다. 칼럼을 1) 두배의 증류수 10㎖, 2) 5mM 이나트륨 테트라보레이트/60mM 나트륨 포르메이트 5㎖ 및 3) 1M 암모늄 포르메이트/0.1M 포름산 2㎖ 순서로 세척한다. 3차 용출액이 회수되고, 9㎖ 섬광 액체에서 계수한다. 유기(하부) 상의 50㎕ 분취량을 제거하고, 섬광 바이알에서 건조시키고, 섬광 액체 7㎖에서 계수한다.
50㎕ 유기상 분취량(혼입된 총 [3H]이노시톨)에서의 DPM에 대한 수성상 분취량(총 이노시톨 포스페이트)에서의 DPM의 비율을 각 시료에 대해 계산한다. 데이터는 기본 수준에 대한 [3H]-이노시톨 포스페이트의 길항제-유도 축적을 %로서 나타낸다. 시험 화합물 및/또는 표준물질 존재하의 비율을 대조군 시료(즉, 어떠한 촉진 길항제도 없음)에 대한 비율과 비교한다.
용량-반응 그래프를 도시하고, 타키키닌-유도 포스파티디이노시톨 교환을 억제하는 시험 화합물의 능력은 컴퓨터 프로그램의 도움으로 측정된다. 데이터는 기본 수준에 대한 총 이노시톨 포스페이트 축적의 % 촉진으로 나타내고, 기질 P에 의해 나타난 최대 반응으로 표준화한다. 쉴드 분석은 용량 반응 곡선을 사용하여 수행하여 경쟁 길항제의 강도를 나타내는 값을 수득하고, 이는 효능제의 용량의 효과를 효능제 용량에서 기대되는 효과의 1/2로 감소시키는 길항제 몰농도의 음성 로그값인 pA2로 나타낸다. 쉴드 분석에 의해 수득한 라인의 기울기는 (1)과 유의차가 없고, 화합물은 경쟁적 길항제로 작용한다.
실시예 E
생체내에서 H 1 (또는 NK 1 ) 길항작용의 평가
당해 기술분야의 숙련인은 기네아 피그에서 히스타민(또는 기질 P) 유도된 구반(wheal)의 형성을 억제하는 화합물의 능력을 평가함으로써, 본 발명의 화합물이 생체내에서 직접적 과민성 반응의 매개 정도를 측정할 수 있다. 동물을 펜토바비톨(i.p.)로 마취시킨다. 등 피부를 면도하고, 시험 화합물을 투여한 후 적합한 횟수로 면도 부위의 피부내로 히스타민(또는 기질 P)을 주사한다. 투여량, 경로 및 투여 횟수는 실험 방법에 따라 다양할 수 있다. 이러한 실험 방법은 당해 기술분야에서 공지 인정되어 있다. 피부내 챌린지 후, 즉시 동물에게 1% 에반 청색 염료(Evan's blue dye)를 정맥 투여하여 구반이 보이도록 한다. 챌린지한 후 적합한 횟수에서 동물을 CO2흡입시켜 참수시킨다. 피부를 제거하고 각 구반의 직경을 두 개의 수직 방향으로 측정한다.
구반 반응은 부종 반응의 지표를 사용한다. 구반 반응의 억제 %는 약물-치료 그룹과 베히클-치료 그룹을 비교함으로써 계산한다. 용량-반응 억제의 선형 회귀 곡선은 히스타민-유도 피부 구반을 50% 억제하는 화합물을 용량인 ED50값(㎎/kg)을 결정하는데 사용한다.
실시예 F
생체내에서 NK 1 길항작용의 평가
당해 기술분야의 숙련인은 기네아 피그 기관에서 p-유도 플라즈마 단백질의 일출(extravasation)을 억제하는 화합물이 능력을 평가함으로써, 본 발명의 화합물이 생체내에서 NK1수용체 길항제인지를 측정할 수 있다. 후모세관 세정맥을 통한 기질 P-유도 단백질의 누출양은 기네아 피그 기관에서의 에반 청색 염료 축적을 측정함으로써 평가한다.
추정 길항제를 정맥으로 투여한 경우, 동물을 펜토바비톨로 마취시키고, 이어서 에반 청색 염료 (20㎎/kg, i.v., 0.9% 염화나트륨 용액에서 제조된다)를 주입한다. 염료 투여 1분 후, 길항제를 투여하고(i.v.), 이어서 기질 P(0.3nmole/kg)를 투여하고, 5분 후 0.9% 염화나트륨 용액 50㎖를 사용하여 심장전이 관류를 순환시켜 과량의 염료를 제거한다. 기관 및 주 기관지를 제거하고, 블랏팅하고, 건조시켜 칭량한다.
추정 길항제를 경구으로 투여한 경우, 투여 1시간 후 동물을 펜토바비톨로 마취시키고, 에반 청색 염료 (20㎎/kg, i.v., 0.9% 염화나트륨 용액에서 제조된다)를 주입한다. 염료 투여 1분 후, 기질 P(0.3nmole/kg, i.v.)를 투여하고, 5분 후 0.9% 염화나트륨 용액 50㎖를 사용하여 심장전이 관류를 순환시켜 과량의 염료를 제거한다. 기관 및 주 기관지를 제거하고, 블랏팅하고, 건조시켜 칭량한다.
50℃, 24시간 동안 포름아미드에서 조직을 추출한 후, 620nm에서 분광 광도계로 염료량은 측정한다. 값은 바탕값(길항제 없이 염료만)으로부터 공제한다. ED50(기질 P-유도 플라즈마 단백질의 일출을 50% 억제하는 화합물 양)은 선형 회귀 분석으로 계산한다.

Claims (22)

  1. 화학식 1의 화합물, 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 1
    상기식에서,
    R'은 수소, 할로겐, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고,
    R"은 수소 또는및로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼이고, 여기서 R20은 수소, C1-C4알킬 및 -CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    Ar1은,,및로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼이고, 여기서 R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, -CF3, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고, R2는 수소, 할로겐, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체이고,
    X1및 X2는 부분 A), B) 또는 C)중 하나에서 정의된 바와 같다:
    A) X1은 수소이고,
    X2는,,,및로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼이고,
    p는 1 또는 2이고,
    R3은 수소, 할로겐, -CF3, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고,
    R4는 수소, 할로겐, -CF3, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고,
    R5는 수소 또는 하이드록시이고,
    Ar2는,,,및로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼이고, 여기서 R6은 수소, 할로겐, -CF3, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 -CO2R9(R9는 수소 및 C1-C4알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고, R7은 수소, 할로겐, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체이고, R8은 수소, -CH3및 -CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R10은 수소, C1-C4알킬 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    Z는 수소, C1-C6알킬, -(CH2)w-O-(CH2)t-Y, -(CH2)fA, -(CH2)uCO2R11, -(CH2)uC(O)NR12R13, -(CH2)gC(O)(CH2)hCH3, -(CH2)w-O-Ar3, -CH2CH2OCF3, -CH2CF3, -CH2CH2CH2CF3, -(CH2)2CH=CH2, -CH2CH=CH2, -CH2CH=CHCH3, -CH2CH=CHCH2CH3, -CH2CH=C(CH3)2및 -CH2OCH2CH2Si(CH3)3이고, 여기서 w는 2 내지 5의 정수이고, t는 1 내지 3의 정수이고, f는 2 또는 3이고, u는 1 내지 4의 정수이고, g는 1 내지 3의 정수이고, h는 0 내지 3의 정수이고, w는 2 내지 4의 정수이고, Y는 수소, -CF3, -CH=CH2, -CH=C(CH3)2및 -CO2R14(R14는 수소 및 C1-C4알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, A는 -NR15R16(R15는 수소 및 C1-C4알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R16은 C1-C4알킬이다), 아세틸아미노 및 모르폴리노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R11은 수소 및 C1-C4알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R12는 수소, C1-C4알킬 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R13은 수소 및 C1-C4알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Ar3은및로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼이다[여기서, v는 1 내지 3의 정수이고, R17은 수소 및 -COR18(R18은 수소 및 C1-C4알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다];
    B) X1은 하이드록시이고,
    X2는및로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼이고, 여기서, p, R3, Z 및 Ar2는 상기 정의된 바와 같다;
    C) X2는 화학식의 라디칼이고, 여기서 R3및 R4는 상기 정의된 바와 같고,
    X1과 Z1은 함께 X1및 Z1을 함유하는 탄소원자 사이에서 이중 결합을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, X1이 수소인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, X2가 화학식(여기서, R3, Ar2및 p는 제1항에서 정의된 바와 같다)의 라디칼인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R3이 수소이고, p가 1이고, Ar2가 4-플루오로페닐인 화합물.
  5. 제3항에 있어서, R3이 수소이고, p가 1이고, Ar2가 피리드-2-일인 화합물.
  6. 제3항에 있어서, R3이 수소이고, p가 1이고, Ar2가 푸르-2-일인 화합물.
  7. 제3항에 있어서, R3이 수소이고, p가 1이고, Ar2가 푸르-3-일인 화합물.
  8. 제2항에 있어서, X2가 화학식(여기서, R3및 Z는 제1항에서 정의된 바와 같다)의 라디칼인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, Z가 -(CH2)w-O-(CH2)t-Y(여기서, w, t 및 Y는 제1항에서 정의한 바와 같다)인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, w가 2인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, Z가 2-에톡시에틸인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, X1이 하이드록시인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, X2가 화학식(여기서, R3, Ar2및 p는 제1항에서 정의된 바와 같다)의 라디칼인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R3이 수소이고, p가 1이고, Ar2가 4-플루오로페닐인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, (+)- 또는 (-)-N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드인 화합물 또는 이의 혼합물.
  16. 제1항에 있어서, (+)- 또는 (-)-N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드인 화합물 또는 이의 혼합물.
  17. 제1항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  18. 하나 이상의 불활성 담체와 혼합 또는 회합된 제1항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  19. 알레르기성 비염의 치료가 필요한 환자에게 치료학적 유효량의 제1항의 화합물을 투여함을 포함하여, 알레르기성 비염을 치료하는 방법.
  20. 천식 치료가 필요한 환자에게 치료학적 유효량의 제1항의 화합물을 투여함을 포함하여, 천식을 치료하는 방법.
  21. 구토 치료가 필요한 환자에게 치료학적 유효량의 제1항의 화합물을 투여함을 포함하여, 구토를 치료하는 방법.
  22. 염증성 장 질환의 치료가 필요한 환자에게 치료학적 유효량의 제1항의 화합물을 투여함을 포함하여, 염증성 장 질환을 치료하는 방법.
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