CN101148449B - 2-(6-喹啉氨基)-6-环丙氨基-9h-嘌呤成盐的方法 - Google Patents

2-(6-喹啉氨基)-6-环丙氨基-9h-嘌呤成盐的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2-(6-喹啉氨基)-6-环丙氨基-9H-嘌呤成盐的方法。本发明方法将化合物III经过脱保护基反应和成盐后，制得化合物II。本发明方法简便，适于规模型的工业化生产。

Description

2-(6-喹啉氨基)-6-环丙氨基-9H-嘌呤成盐的方法
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域。具体涉及2-(6-喹啉氨基)-6-环丙氨基-9H-嘌呤(化合物I)成盐的方法。
Figure G061B6263420061011D000011
                         化合物I
背景技术
恶性肿瘤(癌症)是当前严重影响人类健康、威胁人类生命的主要疾病之一。全世界每年死于癌症的人数不少于500万。虽然现已有外科手术、放疗、化疗等一些治疗手段，但治愈率普遍都不高。目前化学药物治疗，主要存在选择性差、副作用大等缺点。因而寻找毒性低、副作用小、抗癌活性高、稳定性好的抗肿瘤药物已成为热点之一。
据文献报道某些嘌呤衍生物具有一定抗病毒和抗肿瘤活性。具体见EP0353955、WO 9201968、JP10120682、KR9100441等专利文献的相关报道。
为了寻找毒性低、抗癌谱广、抗癌活性高、稳定性好的抗肿瘤药物，本发明人研究了一系列N2-取代的嘌呤化合物，其中发现化合物I的抗肿瘤活性较好，见CN200510026846。化合物I在体外抑制肿瘤细胞生长实验中，对体外培养的人肺癌、肝癌、血癌细胞均具有明显的生长抑制作用，并显示剂量与效应关系。对人肺癌、肝癌、血癌细胞的半数抑制浓度(IC50)分别为10.24、11.22、12.80μg/ml。在小鼠体内抑瘤实验中，对肝癌H22具有明显抗肿瘤作用，当以80mg/kg给药时，抑瘤率可高达69％。该化合物可结合化疗、放疗、生物技术疗法治疗肿瘤，具有增效及降低药物副作用。但化合物I难溶于水，为了增加化合物I的溶解性，便于生物体内吸收，本发明人考虑将化合物I制成各种盐，达到增加水中溶解度的目的，便于生物体内吸收。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于研究设计一种简便、易实现工业化的化合物I成盐的方法。
本发明首次提供了一种2-(6-喹啉氨基)-6-环丙氨基-9H-嘌呤成盐的方法，成盐和脱保护通过一锅法完成，如下式表示：
Figure G061B6263420061011D000021
化合物III                                    化合物II
其中中间体通式化合物III中的p为H、四氢吡喃基、4-甲氧基四氢吡喃基、四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基或四氢呋喃基等；化合物II中A为盐酸、甲磺酸、苯磺酸、氢溴酸、硫酸、对甲苯磺酸、马来酸、富马酸、乳酸、柠檬酸等。
化合物III先与各种酸形成盐，再反应脱去嘌呤环上9位氮上的保护基，制备得到化合物II。或直接与各种酸成盐，得到化合物II。其中，中间体通式化合物III与盐酸、甲磺酸、苯磺酸、氢溴酸、对甲苯磺酸的摩尔比可以为1∶2-10；中间体通式化合物III与硫酸、马来酸、富马酸、乳酸、柠檬酸摩尔比可以为1∶1-10。
反应在合适的有机溶剂或有机溶剂水溶液中进行，有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、DMSO，酮类：丙酮或甲基乙基酮、醇类：甲醇或乙醇，优选溶剂为乙醇、丙酮的水溶液。
本发明方法得到化合物II，其中的盐包括盐酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐或柠檬酸盐。
具体实施方式
以下将结合实施例具体说明本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明。
实例1制备盐酸盐(化合物II)
向50ml单口烧瓶中加入化合物III(p为四氢吡喃基)(1.0g)、四氢呋喃(20ml)和6N HCl(0.9ml)，搅拌，加热升温至回流，回流反应1.5h，TLC分析反应完全，停止搅拌，自然冷却至室温。过滤，用丙酮洗涤3次，于40℃真空干燥6h，得到0.9g黄色固体。
元素分析(C17H15N7·2HCl)实测值(计算值，％)：C 52.11(52.43)，H 4.56(4.37)，N 25.60(25.19)，Cl 18.17(17.97)。
热重分析此化合物不含结晶水，280℃分解(DTA测定)。
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：8.97(2H，overlapped，喹啉环上2和5位H)，8.90(1H，d，J＝8.1Hz，喹啉环上4位H)，8.71(1H，s，嘌呤环上8位H)，8.30(1H，dd，J＝2.0，9.3Hz，喹啉环上7位H)，8.17(1H，d，J＝9.3Hz，喹啉环上8位H)，7.94(1H，dd，J＝5.3，8.4Hz，喹啉环上3位H)，3.07(1H，brs，环丙烷上CH)，0.95(2H，m，环丙烷上CHH-CHH)，0.69(2H，m，环丙烷上CHH-CHH)。
实例2制备甲磺酸盐(化合物II)
向50ml单口烧瓶中加入化合物III(p为四氢吡喃基)(1.0g)、丙酮(6ml)和水(3ml)，搅拌，加热升温，加入甲磺酸(0.5ml)，固体物全部溶解，成澄清的桔黄色溶液，约过10min，有黄色固体析出，在回流下继续反应50min，补加水(3ml)，固体物又全部溶解，停止搅拌，自然冷却至室温。过滤，用丙酮洗涤3次，于40℃真空干燥6h，得到1.2g黄色固体。
元素分析(C17H15N7·2CH3SO3H)实测值(计算值，％)：C 41.78(41.79)，H 5.03(4.95)，N 18.15(17.96)，S 11.94(11.73)。
示差扫描量热分析显示，化合物中含有结晶水，热重分析测得含水量为6.64％，确定分子中含有两分子结晶水。
故分子式为：C17H15N7·2CH3SO3H·2H2O。
mp：259.8℃，熔化后即分解(DSC测定)。经粉末X-ray测定，该化合物为晶态物质。
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：9.00(1H，d，J＝5.0Hz，喹啉环上2位H)，8.89(3H，overlapped，喹啉环上4和5位H，嘌呤环上8位H)，8.21(1H，d，J＝9.1Hz，喹啉环上7位H)，8.07(1H，d，J＝9.3Hz，喹啉环上8位H)，7.94(1H，dd，J＝5.5，8.2Hz，喹啉环上3位H)，3.05(1H，brs，环丙烷上CH)，2.56(6H，s，甲磺酸上CH3)，0.94(2H，m，环丙烷上CHH-CHH)，0.70(2H，m，环丙烷上CHH-CHH)。
实例3制备氢溴酸盐(化合物II)
向50ml单口烧瓶中加入化合物III(p为四氢吡喃基)(1.0g)、6ml丙酮和3ml水，搅拌，加热升温，加入40％HBr(1.5ml)，固体物全部溶解，成澄清的桔黄色溶液，约过10min，有黄色固体析出，在回流下继续反应50min，补加水(15ml)，固体物又全部溶解，停止搅拌，自然冷却至室温。过滤，用丙酮洗涤3次，于40℃真空干燥6h，得到1.1g黄色固体。
mp：＞250℃。
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：9.08(1H，dd，J＝1.6，5.2Hz，喹啉环上2位H)，9.04(1H，d，J＝2.4Hz喹啉环上5位H)，8.94(1H，d，J＝8.4Hz，喹啉环上4位H)，8.80(1H，s，嘌呤环上8位H)，8.37(1H，dd，J＝2.4，9.6Hz，喹啉环上7位H)，8.20(1H，d，J＝9.2Hz，喹啉环上8位H)，7.99(1H，dd，J＝5.2，8.4Hz，喹啉环上3位H)，3.12(1H，brs，环丙烷上CH)，0.96(2H，m，环丙烷上CHH-CHH)，0.72(2H，m，环丙烷上CHH-CHH)。
实例4制备马来酸盐(化合物II)
向50ml单口烧瓶中加入化合物III(p为四氢吡喃基)(1.0g)、95％乙醇(20ml)，搅拌，加热升温至回流，固体物全部溶解，加入马来酸(0.45g)，淡黄色溶液马上变成黄色溶液，并逐渐有黄色固体析出，在回流下继续反应5h，TLC反应完全，停止搅拌，自然冷却至室温。过滤，滤饼用乙醇洗涤3次，于40℃真空干燥6h，得到1.0g黄色固体。
mp：207-212℃(分解)。
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：8.82(1H，d，J＝2.4Hz喹啉环上5位H)，8.73(1H，dd，J＝1.6，4.4Hz，喹啉环上2位H)，8.26(1H，d，J＝8.4Hz，喹啉环上4位H)，8.11(1H，dd，J＝2.4，9.2Hz，喹啉环上7位H)，7.94(1H，s，嘌呤环上8位H)，7.93(1H，d，J＝9.2Hz，喹啉环上8位H)，7.53(1H，dd，J＝4.4，8.4Hz，喹啉环上3位H)，6.24(2H，s，马来酸上CH)，3.12(1H，brs，环丙烷上CH)，0.86(2H，m，环丙烷上CHH-CHH)，0.71(2H，m，环丙烷上CHH-CHH)。
实例5制备富马酸盐(化合物II)
向50ml单口烧瓶中加入化合物III(p为H)(1.0g)、DMSO(8ml)和乙醇(8ml)搅拌，加热升温至回流，固体物全部溶解，加入富马酸(0.55g)，淡黄色溶液马上变成桔黄色溶液，在回流下搅拌1h，补加乙醇(20ml)，停止搅拌，自然冷却至室温。过滤，用乙醇洗涤3次，于40℃真空干燥6h，得到1.2g黄色固体。
mp：247-250℃(分解)。
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：8.76(1H，d，J＝2.4Hz喹啉环上5位H)，8.66(1H，dd，J＝1.6，4.4Hz，喹啉环上2位H)，8.10(1H，d，J＝7.6Hz，喹啉环上4位H)，8.04(1H，dd，J＝2.4，9.2Hz，喹啉环上7位H)，7.87(1H，d，J＝9.2Hz，喹啉环上8位H)，7.86(1H，s，嘌呤环上8位H)，7.41(1H，dd，J＝4.4，8.2Hz，喹啉环上3位H)，6.64(2H，s，富马酸上CH)，3.11(1H，brs，环丙烷上CH)，0.84(2H，m，环丙烷上CHH-CHH)，0.70(2H，m，环丙烷上CHH-CHH)。
实例6制备对甲苯磺酸盐(化合物II)
向50ml单口烧瓶中加入化合物III(p为四氢噻喃基)(1.0g)、6ml丙酮和3ml水，搅拌，加热升温，加入对甲苯磺酸(1.4g)，固体物全部溶解，成澄清的桔黄色溶液，约过20min，有黄色固体析出，在回流下继续反应1h，TLC分析反应完全，补加水(20ml)，停止搅拌，自然冷却至室温。过滤，用丙酮洗涤3次，于40℃真空干燥6h，得到1.5g黄色固体。
mp：235-237℃(分解)。
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：9.04(2H，overlapped，喹啉环上2和5位H)，8.89(1H，d，J＝8.4Hz，喹啉环上4位H)，8.66(1H，s，嘌呤环上8位H)，8.35(1H，dd，J＝2.4，9.6Hz，喹啉环上7位H)，8.16(1H，d，J＝9.2Hz，喹啉环上8位H)，7.96(1H，dd，J＝5.2，8.4Hz，喹啉环上3位H)，7.50(4H，m，对甲苯磺酸上CH)，7.12(4H，m，对甲苯磺酸上CH)，3.12(1H，brs，环丙烷上CH)，2.29(6H，s，对甲苯磺酸上CH3)，0.95(2H，m，环丙烷上CHH-CHH)，0.72(2H，m，环丙烷上CHH-CHH)。
实例7制备苯磺酸盐(化合物II)
向50ml单口烧瓶中加入化合物III(p为四氢噻喃基)(1.0g)、二氧六环(20ml)，搅拌，加热升温至70℃左右，固体物全部溶解，加入70％苯磺酸(1.7ml)，约过20min，有黄色固体析出，在回流下继续反应1h，TLC分析反应完全，停止搅拌，自然冷却至室温。过滤，用丙酮洗涤3次，于40℃真空干燥6h，得到1.4g黄色固体。
mp：245-248℃(分解)。
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：9.05(2H，overlapped，喹啉环上2和5位H)，8.91(1H，d，J＝8.4Hz，喹啉环上4位H)，8.73(1H，s，嘌呤环上8位H)，8.36(1H，dd，J＝2.4，9.2Hz，喹啉环上7位H)，8.17(1H，d，J＝9.2Hz，喹啉环上8位H)，7.97(1H，dd，J＝5.2，8.4Hz，喹啉环上3位H)，7.62(4H，m，苯磺酸上的CH)，7.32(6H，m，苯磺酸上的CH)，3.12(1H，brs，环丙烷上CH)，0.96(2H，m，环丙烷上CHH-CHH)，0.72(2H，m，环丙烷上CHH-CHH)。
实例8制备硫酸盐(化合物II)
向50ml单口烧瓶中加入化合物III(p为四氢吡喃基)(1.0g)、甲醇(20ml)，搅拌，加热升温至回流，固体物全部溶解，加入0.2ml浓硫酸和1ml水组成的混合溶液，并逐渐有黄色固体析出，在回流下继续反应1h，TLC反应完全，停止搅拌，自然冷却至室温。过滤，用乙醇洗涤3次，于40℃真空干燥6h，得到0.9g黄色固体。
mp：＞250℃。
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：9.01(2H，overlapped，喹啉环上2和5位H)，8.84(1H，d，J＝8.4Hz，喹啉环上4位H)，8.55(1H，s，嘌呤环上8位H)，8.33(1H，dd，J＝2.0，9.2Hz，喹啉环上7位H)，8.15(1H，d，J＝9.2Hz，喹啉环上8位H)，7.92(1H，dd，J＝4.8，8.4Hz，喹啉环上3位H)，3.13(1H，brs，环丙烷上CH)，0.94(2H，m，环丙烷上CHH-CHH)，0.73(2H，m，环丙烷上CHH-CHH)。
实例9制备柠檬酸盐(化合物II)
向50ml单口烧瓶中加入化合物III(p为四氢吡喃基)(1.0g)、甲基乙基酮(6ml)和水(14ml)，搅拌，加入柠檬酸(1.6g)，固体物全部溶解，约过20min，有黄色固体析出，在回流下继续反应10h，TLC反应完全，停止搅拌，自然冷却至室温。过滤，用丙酮洗涤3次，于40℃真空干燥6h，得到1.2g黄色固体。
mp：224-226℃(分解)。
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：8.77(1H，d，J＝2.0Hz喹啉环上5位H)，8.67(1H，dd，J＝2.0，4.4Hz，喹啉环上2位H)，8.13(1H，d，J＝8.0Hz，喹啉环上4位H)，8.05(1H，dd，J＝2.4，9.2Hz，喹啉环上7位H)，7.88(1H，s，嘌呤环上8位H)，7.87(1H，d，J＝9.2Hz，喹啉环上8位H)，7.43(1H，dd，J＝4.4，8.2Hz，喹啉环上3位H)，2.77(2H，d，J＝15.6Hz，柠檬酸上CHH)，2.67(2H，d，J＝15.2Hz，柠檬酸上CHH)，3.11(1H，brs，环丙烷上CH)，0.85(2H，m，环丙烷上CHH-CHH)，0.70(2H，m，环丙烷上CHH-CHH)。
实例10制备乳酸盐(化合物II)
向50ml单口烧瓶中加入化合物III(p为H)(1.0g)、DMSO(8ml)和丙酮(8ml)搅拌，加热升温至回流，固体物全部溶解，加入乳酸(0.7ml)，淡黄色溶液马上变成桔黄色溶液，在回流下搅拌1h，补加丙酮(30ml)，停止搅拌，自然冷却至室温。过滤，用丙酮洗涤3次，于40℃真空干燥6h，得到1.1g黄色固体。
mp：224-228℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：8.76(1H，d，J＝2.0Hz喹啉环上5位H)，8.66(1H，dd，J＝1.6，4.2Hz，喹啉环上2位H)，8.10(1H，d，J＝7.6Hz，喹啉环上4位H)，8.04(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz，喹啉环上7位H)，7.87(1H，s，嘌呤环上8位H)，7.86(1H，d，J＝8.8Hz，喹啉环上8位H)，7.41(1H，dd，J＝4.2，8.2Hz，喹啉环上3位H)，4.05(1H，q，J＝6.8Hz，乳酸上CH)，3.11(1H，brs，环丙烷上CH)，1.24(3H，d，J＝6.8Hz，乳酸上CH3)，0.84(2H，m，环丙烷上CHH-CHH)，0.70(2H，m，环丙烷上CHH-CHH)。

Claims (4)

1.一种2-(6-喹啉氨基)-6-环丙氨基-9H-嘌呤成盐的方法，其特征在于，该方法包括下列步骤：
化合物III先与各种酸形成盐，再反应脱去嘌呤环上9位氮上的保护基，制备得到化合物II，其中，所述化合物III的结构式如下：
Figure FSB00000061032500011
化合物III
其中，化合物III中的P选自四氢吡喃基、4-甲氧基四氢吡喃基、四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基或四氢呋喃基，所述的各种酸选自盐酸、甲磺酸、苯磺酸、氢溴酸、硫酸、对甲苯磺酸、马来酸、富马酸、乳酸或柠檬酸，所述的化合物II选自2-(6-喹啉氨基)-6-环丙氨基-9H-嘌呤的盐酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐或柠檬酸盐；或者化合物III中的P为H时，将化合物III直接与酸反应，得到化合物II。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应在有机溶剂或有机溶剂的水溶液中进行，所述有机溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、DMSO、丙酮、甲基乙基酮、甲醇或乙醇。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述溶剂为乙醇的水溶液或丙酮的水溶液。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述的化合物III与盐酸、甲磺酸、苯磺酸、氢溴酸、对甲苯磺酸的摩尔比为1∶2-10；化合物III与硫酸、马来酸、富马酸、乳酸、柠檬酸摩尔比为1∶1-10。
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