JP4263910B2 - イオパミドールの調製方法及び同方法における新規な中間体 - Google Patents
イオパミドールの調製方法及び同方法における新規な中間体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4263910B2 JP4263910B2 JP2002546502A JP2002546502A JP4263910B2 JP 4263910 B2 JP4263910 B2 JP 4263910B2 JP 2002546502 A JP2002546502 A JP 2002546502A JP 2002546502 A JP2002546502 A JP 2002546502A JP 4263910 B2 JP4263910 B2 JP 4263910B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- iii
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 0 CCc(c(C(NC(CO)CO)=O)c(C)c(C(*C(CO)CO)=O)c1C)c1NC([C@](C)O)=O Chemical compound CCc(c(C(NC(CO)CO)=O)c(C)c(C(*C(CO)CO)=O)c1C)c1NC([C@](C)O)=O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
【０００１】
本発明は、イオパミドール（即ち、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−ビス〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−５−〔（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド）の、対応する５−非置換アミノ誘導体から出発する新規な調製方法及び上記の過程で得られる新規な中間体に関する。
【０００２】
発明の背景
イオパミドールとして知られる、式（Ｉ）：
【０００３】
【化７】
【０００４】
で示される（Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−ビス〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−５−〔（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミドは、世界中で最も広範囲に用いられている非イオン性Ｘ線写真造影剤の１つである。
【０００５】
これはＧＢ１４７２０５０に最初に記載されており、ここには下記スキームに略述される方法による、これの合成が報告されている：
【０００６】
【化８】
【０００７】
産業的にまだ広範囲に用いられている上記方法は、いずれにせよ、幾つかの欠点を有している。
【０００８】
これらの欠点の１つは、全方法の早期段階における、即ち、２−アミノ−１，３−プロパンジオールによるアミド化の前における、５−アミノ基への保護されたキラルシントン（chiral synton）（Ｓ）−２−（アセチルオキシ）プロパノイルの導入である。
【０００９】
５−アミノ−Ｎ，Ｎ′−ビス〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミドと（Ｓ）−２−（アセチルオキシ）プロパノイルクロリドとの反応によるこのキラル基の導入こそが、カルボキサミド置換基の反応性のより大きいヒドロキシ基の優先的なアシル化をもたらし、それによって高価な反応剤を顕著に消耗する。
【００１０】
最近、ＷＯ００／５０３８５は、ポリヒドロキシ化合物（イオパミドールを包含する）の調製方法を記載していて、その方法は、式：
【００１１】
【化９】
【００１２】
〔式中、Ｒ4及びＲ5は場合によりアシル化されるジヒドロキシアルキル基であり、Ｒ6はアルキルであり、Ｒ3はメチル基である〕で示されるアシル化された化合物を酸性条件下で脱アシル化する工程を含む。
【００１３】
ＷＯ００／５０３８５によると、この脱アシル化反応に用いられた酸を次に酸除去樹脂(acid scavenging resin)でのバッチ処理によって除去し；このようにして得られた生成物の水溶液を非イオン性ポリマー吸収樹脂に通すことによって精製し；溶出液を濃縮して、油状物を得；該油状物をアセトニトリル／エタノール又はエタノールから結晶化する。
【００１４】
上記方法は、ＷＯ００／５０３８５によると、キラル置換基のＲ6ＣＯ保護基を除去することに塩基性条件を用いる場合には、常に生じるキラル炭素におけるラセミ化を減少させるといわれる。
【００１５】
ＷＯ００／５０３８５において報告されたアシル基の例は、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ピバロイル、ペンタノイル、トリフルオロアセチル及びベンゾイルである。
【００１６】
イオパミドールに関して、ＷＯ００／５０３８５は、５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミドのテトラエステルの５−アミノ基へのＲ6ＣＯ−保護キラル置換基の導入による、出発物質アシル化化合物の調製を記載している。単離したペンタアシル化生成物を次に、強度の酸性条件下での脱アシル化を必要とする特許請求に係る方法によってイオパミドールに変換させる。より詳しくは、イオパミドールに関してＷＯ００／５０３８５に例示された実際の条件は、ペンタアシル誘導体をメタノール中の塩酸と共に還流温度において３０時間加熱することである。
【００１７】
発明の概要
ペンタアシル化イオパミドールの脱アシル化を塩基性条件下で行なって、極めて高い光学純度を有する最終生成物のイオパミドールを得ることが可能であることが今回見出されて、これが本発明の第１の対象である。
【００１８】
その上、本発明の方法によれば、ペンタアシル化生成物を単離する必要がないことが見出されている；より詳しくは、カルボキサミド置換基のヒドロキシ基が適切にアシル化されているＮ，Ｎ′−ビス〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミドの５−アミノ基に（Ｓ）−２−（アセチルオキシ）プロパノイル置換基を導入し、次に、該中間体生成物を単離せずに塩基性条件下で全部のアシル基を除去する場合には、全過程が非常に高い収率で進行することが見出された。
【００１９】
最後に、カルボキサミド置換基のヒドロキシ基の保護が、場合により２−一置換又は２，２−二置換されたＮ，Ｎ′−ビス（１，３−ジオキサン−５−イル）カルボキサミドにこれらの基を変換することによって達成される場合にも、本発明による方法を若干変更して用いることができることが見出された。
【００２０】
該新規な中間体５−アミノ−Ｎ，Ｎ′−ビス（場合により２−一置換又は２，２−二置換された−１，３−ジオキサン−２−イル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンカルボキサミド（III）並びに（Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−ビス（場合により２−一置換又は２，２−二置換された−１，３−ジオキサン−２−イル）−５−〔２−アセトキシ−１−（オキソプロピル）アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンカルボキサミド（IV）は、本発明の更なる特定の対象を表す。
【００２１】
本発明の詳細な説明
それゆえ、本発明の第１の対象は、イオパミドール（Ｉ）：
【００２２】
【化１０】
【００２３】
の、式（II）：
【００２４】
【化１１】
【００２５】
で示される化合物から出発する調製方法であって、
【００２６】
（ａ）式（II）の化合物を適切な保護剤と反応させて、式（III）：
【００２７】
【化１２】
【００２８】
〔式中、Ｒは式Ａ又はＢ：
【００２９】
【化１３】
【００３０】
（式中、Ｒ1は水素原子、Ｃ1〜Ｃ4直鎖若しくは分枝鎖アルキル基又はＣ1〜Ｃ4直鎖若しくは分枝鎖アルコキシ基であり、Ｒ2は水素原子、Ｃ1〜Ｃ4直鎖若しくは分枝鎖アルキル基又はＣ1〜Ｃ4直鎖若しくは分枝鎖アルコキシ基であり、Ｒ3はＣ1〜Ｃ4直鎖若しくは分枝鎖アルキル基、トリフルオロメチル又はトリクロロメチル基である）で示される基である〕で示される化合物を得ること；
【００３１】
（ｂ）式（III）で示される中間体化合物の５位のアミノ基を、（Ｓ）−２−（アセチルオキシ）プロパノイルクロリドとの反応によってアシル化して、式（IV）：
【００３２】
【化１４】
【００３３】
〔式中、Ｒは上記で定義したとおりである〕で示される化合物を得ること；及び
（ｃ）Ｒが式Ａで示される基である場合にはヒドロキシカルボキサミド置換基の環状保護基を酸性条件下で予め切断することを伴う、式（IV）で示される化合物中に存在する全部のアシル基を塩基性条件下で除去することを含む方法である。
【００３４】
式（II）の化合物は既知の生成物であり、その調製は例えばＧＢ１４７２０５０、ＣＨ６２７６５３又はＵＳ５，２７８，３１１に記載されているような既知の方法のいずれかによって行なうことができる。
【００３５】
本発明の方法の工程（ａ）に従い、化合物（II）を、導入される保護基の種類に依存して、アルデヒド、ケトン（恐らく、対応するアセタール又はケタールに関連した形態で）、オルトエステル又は無水物から適切に選択される化合物と反応させる。
【００３６】
例えば、化合物（III）中のＲが式Ａで示される基を表すときは、該化合物（II）を、Ｒ1及びＲ2の両方が水素である場合には、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ−メタンと；Ｒ1が水素原子又はＣ1〜Ｃ4直鎖若しくは分枝鎖アルキル基であり、Ｒ2がＣ1〜Ｃ4直鎖又は分枝鎖アルキル基である場合には、脱水剤としての少量のトリ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルオルトホルメートの存在下で、適切に選択される式Ｒ1ＣＯＲ2で示されるアルデヒド又はケトン（恐らく、対応するアセタール又はケタールに関連した形態で）と；あるいは、少なくともＲ2がアルコキシ基である場合には、式Ｒ1Ｃ（Ｒ2）3で示されるオルトエステルと反応させる。
【００３７】
一方、化合物（III）中のＲが式Ｂで示される基を表すときは、上記の基は、化合物（II）を適切に選択される式（Ｒ3ＣＯ）2Ｏで示される無水物と反応させることによって典型的に導入される。
【００３８】
化合物（III）中のＲが式Ａで示される基を表すときは、好ましい化合物は、Ｒ1及びＲ2の両方がＣ1〜Ｃ4直鎖又は分枝鎖アルキル基である化合物であり；Ｒ1及びＲ2の両方がＣ1〜Ｃ4直鎖アルキル基である化合物がより好ましく；そしてＲ1及びＲ2の両方がメチルである化合物が更により好ましい。
【００３９】
Ｒが基Ａを表す、好ましい化合物（III）の他の群は、Ｒ1が水素であり、Ｒ2がＣ1〜Ｃ4直鎖アルコキシ基である化合物である。
【００４０】
化合物（III）中のＲが式Ｂで示される基を表す場合には、好ましい化合物は、Ｒ3がＣ1〜Ｃ4直鎖又は分枝鎖アルキル基を表す化合物であり；Ｒ3がＣ1〜Ｃ4直鎖アルキル基を表す化合物がより好ましく；そしてＲ3がメチルである化合物が更により好ましい。
【００４１】
工程（ａ）の反応は、双極性有機溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド及びＮ−メチル−２−ピロリドン、不活性非プロトン性有機溶媒、並びにこれらの混合物から選択される有機溶媒の存在下で行なわれる。
【００４２】
該反応は、出発化合物（II）に関して、保護基を導入する反応剤の少なくとも化学量論量、ただし、好ましくは少なくともやや過剰量を用いて行なわれる。
【００４３】
Ｒが基Ａである式（III）の化合物が所望の場合には、出発化合物（II）１モルあたり少なくとも２モルの対応するアルデヒド若しくはケトン（対応するアセタール又はケタールの形態でも）又はオルトエステルを用いなければならず；一方、Ｒが基Ｂである式（III）の化合物が所望の場合には、少なくとも４モルの対応する無水物を用いなければならない。しかし、両方の場合に、化学量論量よりも少なくともやや過剰が、例えば、モルで少なくとも約５％過剰が典型的に用いられ、約５０％までのモル過剰が好ましい。
【００４４】
該反応は典型的に室温で行なわれるが、これより低い又は高い温度も用いることができる。例として、約５〜約６０℃の範囲内の温度が工程（ａ）のために適切であると検証されている。
【００４５】
工程（ａ）での保護基の導入は、好ましくは、用いる特定の反応剤に依存して、やや異なる反応条件下で行なわれる。当業者は、これらの相違を認識して、彼の個人的な知識に基づいて反応条件を最適化することができる。
【００４６】
例として、式（III）におけるＲが式Ａで示される基である場合には、上記方法における工程（ａ）は好ましくは酸触媒の存在下で行なわれる。より詳しくは、該反応は、式（II）の化合物１モルあたり、約０．１〜約２モルの酸の存在下で行なわれる。この工程に使用可能である適切な酸は、例えば、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、又はギ酸、酢酸もしくはプロピオン酸のようなカルボン酸である。
【００４７】
式（III）で示される最も好ましい化合物（式中、Ｒは基Ａであり、ここで、Ｒ1及びＲ2は両方ともメチル基である）の調製のために、好ましい反応剤は少量のトリ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルオルトホルメート又は２，２−ジメトキシプロパンの存在下でのアセトンであり、一方、式（III）で示される化合物（式中、Ｒは基Ａであり、ここで、Ｒ1は水素であり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ4直鎖アルコキシ基である）の調製のために、好ましい反応剤は対応するトリ−（Ｃ1〜Ｃ4）直鎖アルキルオルトホルメートである。
【００４８】
実際の実施では、上記の場合に、化学量論量よりも過剰量の適切に選択されるケトン／ケタール又はオルトホルメートと、触媒量の、典型的には式（II）の化合物１モルあたり約０．１モルの強酸、好ましくは硫酸又はメタンスルホン酸との混合物を、双極性非プロトン性溶媒、典型的にはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の式（II）の化合物の溶液中に滴下することによって、該反応は好ましく行なわれる。
【００４９】
完了までに数分間〜３０時間を要しうる該反応が終了したならば、Ｒが式Ａで示される基である保護された式（III）の化合物を、酸触媒の中和、炭酸水素塩の希薄（一般的には３重量％）溶液の添加による所望の化合物（III）の沈殿、並びにエタノール及び水からの結晶化による精製によって単離する。
【００５０】
一方、化合物（III）におけるＲが式Ｂで示される基である場合には、上記方法における工程（ａ）は好ましくは触媒の存在下で行なわれる。より詳しくは、これは一般に少ない触媒量（通常、出発化合物（II）１モルあたり５ｘ１０-4〜５ｘ１０-1モル）の４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下で行なわれる。反応溶媒は、前述したように、双極性非プロトン性有機溶媒、不活性ヒドロキシル化有機溶媒及びこれらの混合物から選択されうる。Ｒが基Ｂである場合には、例えばピリジンのような弱塩基性有機溶媒も使用可能である。
【００５１】
実際の実施では、Ｒが式Ｂで示される化合物である式（III）の化合物を得るための反応は、化学量論量よりも過剰量の適切に選択される無水物（Ｒ3ＣＯ）2Ｏと、触媒量の、典型的には式（II）の化合物１モルあたり０．０１〜０．１モルの４−（ジメチルアミノ）ピリジンとの混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の式（III）で示される出発化合物の溶液中に滴下することによって、好ましく行なわれる。４−（ジメチルアミノ）ピリジンはそれ自体として又は樹脂に担持された状態で該反応混合物に加えることができる。
【００５２】
用いる反応条件に依存して、２時間〜１日間を典型的に要しうる該反応が完了したならば、Ｒが式Ｂで示される基である保護された式（III）の化合物を、水又は／及びエタノールでの希釈によって反応混合物から沈殿させ、濾過によって単離する。
【００５３】
上記に略述した全方法における工程（ｂ）は、式（III）の化合物の第１級アミノ基を、少なくとも１モルの（Ｓ）−２−（アセチルオキシ）プロパノイルクロリドとアシル化反応させて、式（IV）の化合物を得ることである。
【００５４】
該反応は、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン及び他の同様な溶媒のような不活性双極性非プロトン性溶媒中で、酸の存在下にて通常行なわれる。
【００５５】
工程（ｂ）に適切に用いることができる酸は、例えばハロゲン化水素酸であり、これは、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド塩酸塩のような、用いた双極性非プロトン性溶媒のハロゲン化水素酸塩として、又は好ましくは、無水塩化水素ガスを反応混合物中にバブルさせることによって、該反応混合物中に容易に導入することができる。
【００５６】
該酸は、式（III）で示される生成物１モルあたり約０．１〜約０．４モルの量で典型的に用いられる。
【００５７】
この工程の反応のための温度は一般に約５〜約６０℃の範囲である。
【００５８】
しかし、該反応を室温又は室温よりやや高い温度（約４５〜５０℃）において行なうことが好ましい。
【００５９】
工程（ｂ）の反応は、用いる溶媒及び採用する反応条件に依存して、約２〜約２０時間の範囲に含まれる時間内に典型的に完了する。
【００６０】
次の工程（ｃ）では、Ｒが式Ａで示される基である場合には、環状保護基を酸性条件下で予め切断して、式（IV）で示される中間体化合物に存在する全部のアシル基を塩基性条件下で除去する。
【００６１】
特に、Ｒが式Ａで示される基である化合物（IV）を用いる場合には、５−〔（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）アミノ〕のアセチル保護基を除去するための塩基性加水分解に先行して、酸性条件下でのカルボキサミドヒドロキシ基の環状保護基の切断が行なわれる。
【００６２】
一方、Ｒが式Ｂで示される基である化合物（IV）を用いる場合には、全部のアシル基、即ち、５−〔（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）アミノ〕置換基のアセチル保護基並びに４個のＲ3ＣＯ基が単一工程において塩基性条件下で除去される。
【００６３】
塩基性加水分解は、典型的に、水中、又は水と水に混和可能な有機溶媒、例えばＣ1〜Ｃ4直鎖若しくは分枝鎖アルカノール、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン及び他の同様な溶媒のような双極性非プロトン性有機溶媒との混合物中で行なわれる。
【００６４】
例えばＮａＯＨ又はＫＯＨのような無機強塩基の、典型的には、その水溶液としての添加によって、該反応混合物のｐＨを１０〜１１に維持する。該反応は好ましくは室温で行なわれるが、約１０〜約６０℃の温度が有用であることが検証されている。
【００６５】
前述したように、式（IV）化合物においてＲが式Ａで示される基である場合には、アセチル基の塩基性加水分解に先行して、カルボキサミド置換基のヒドロキシ基の環状保護基を酸性条件下で切断しなければならない。
【００６６】
これは、強カチオン交換樹脂、好ましくはＤｕｏｌｉｔｅ Ｃ２０ＭＢ、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ１２０若しくはＡｍｂｅｒｊｅｔ １２００（Ｒｏｈｍ ＆ Ｈａａｓ）、又は強無機酸、例えば塩酸若しくは硫酸の水溶液を、水中、又は水と水に混和可能な有機溶媒、例えばＣ1〜Ｃ4直鎖若しくは分枝鎖アルカノール、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン及び他の同様な溶媒のような双極性非プロトン性有機溶媒との混合物中における、Ｒが基Ａである式（IV）化合物の溶液に添加することによって容易に達成される。
【００６７】
この工程に必要な酸の量は、Ｒが基Ａである式（IV）の化合物１モルあたり約０．２〜約０．４モルの酸に含まれる。該反応は、好ましくは室温よりやや高い温度、例えば約４０〜約５５℃に含まれる温度で行なわれ、用いる反応条件に依存して、２〜５時間内に典型的に完了する。
【００６８】
次に、目的のイオパミドールを得るための塩基性条件下での加水分解は、これに約１０〜約１１のｐＨを維持するような量でＮａＯＨ又はＫＯＨの水溶液を直接添加するだけで達成される。
【００６９】
このようにして得られた塩基性水溶液から式（Ｉ）で示される生成物を単離することは、この水溶液をイオン交換樹脂の系に、場合により、例えばＵＳ−Ａ−５，８１１，５８１又はＥＰ−Ａ−８８８，１９０に記載されているようなナノ濾過ユニット（nanofiltration unit）に通し、続いて、例えばＵＳ−Ａ−５，５７１，９４１に記載されているように、低級アルカノールから生成物（Ｉ）を結晶化することによって通常行なわれる。
【００７０】
本発明の更なる特定の対象は、Ｒが式Ａで示される基である式（III）及び（IV）：
【００７１】
【化１５】
【００７２】
〔式中、Ｒ1は水素原子、Ｃ1〜Ｃ4直鎖若しくは分枝鎖アルキル基又はＣ1〜Ｃ4直鎖若しくは分枝鎖アルコキシ基であり、Ｒ2は水素、Ｃ1〜Ｃ4直鎖若しくは分枝鎖アルキル基又はＣ1〜Ｃ4直鎖若しくは分枝鎖アルコキシ基である〕で示される中間体化合物である。
【００７３】
Ｒが基Ａである式（III）及び（IV）で示される化合物の中で、Ｒ1及びＲ2がＣ1〜Ｃ4直鎖又は分枝鎖アルキル基である化合物が好ましく；Ｒ1及びＲ2の両方がＣ1〜Ｃ4直鎖アルキル基である化合物がより好ましく；そしてＲ1及びＲ2の両方がメチルである化合物が更により好ましい。
【００７４】
Ｒが基Ａを表す、好ましい化合物（III）及び（IV）の他の群は、Ｒ1が水素であり、Ｒ2がＣ1〜Ｃ4直鎖アルコキシ基である化合物である。
【００７５】
下記実施例は、本発明の好ましい実施態様の幾つかで本発明を更に説明することのみを目的としており、これらの実施例を本発明の範囲の限定と解釈すべきではない。
【００７６】
実施例１
５−アミノ−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド〔（III）：Ｒ＝基Ａ（式中、Ｒ1及びＲ2＝メチル）〕の調製
ジメチルアセトアミド（９０ml）中の式（II）の化合物（１８．３g、２５．９mmol）（ＧＢ１４７２０５０に記載されているとおりに調製された）の溶液を含有する０．５L容器中に、２，２−ジメトキシプロパン（９．５ml、７７．８mmol)及び９８％硫酸（０．２５g、２．６mmol)を滴下し、室温で撹拌した。撹拌下での２０時間後に、該溶液をＮａＨＣＯ3で中和し、真空下で濃縮した。次に、得られた油状残渣にアセトン（２５０ml）及び３％ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ml）を加えて、固体を濾過によって回収し、７０％エタノールから結晶化して、標題化合物（乾燥後、１３g、１６．５mmol）を得た。
収率：６４％
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳは上記構造と一致した。
【００７７】
実施例２
５−アミノ−Ｎ，Ｎ′−ビス（２−エトキシ−１，３−ジオキサン−５−イル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド〔（III）：Ｒ＝基Ａ（式中、Ｒ1は水素であり、Ｒ2はエトキシである）〕の調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５０ml）中の式（II）の化合物（２０g、２８．４mmol）（ＧＢ１４７２０５０に記載されているとおりに調製された）の溶液中に、メタンスルホン酸（０．２７g、２．８mmol)及びトリエチルオルトホルメート（９．２５g、６２．４mmol)を１時間内に滴下し、２５℃で撹拌した。１時間後に、該溶液をＮａＨＣＯ3で中和した。該溶液を真空下で蒸発させ、油状残渣を５％ＮａＨＣＯ3水溶液（３００ml）に取った。このようにして得られた固体を濾過し、７０％エタノールから２回結晶化して、標題化合物（１４．７g、１８．７mmol）を得た。
収率：６６％
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳは上記構造と一致した。
【００７８】
実施例２の２
５−アミノ−Ｎ，Ｎ′−ビス（２−エトキシ−１，３−ジオキサン−５−イル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド〔（III）：Ｒ＝基Ａ（式中、Ｒ1は水素であり、Ｒ2はエトキシである）〕の代替調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４００ml）中の式（II）の化合物（４０g、５７mmol）とメタンスルホン酸（０．５５g、５．７mmol）との溶液に、トリエチルオルトホルメート（１８．６g、１２５．５mmol)を３分間にわたって加え、室温で撹拌した。１５分間後に、該反応混合物を１Ｍ ＮａＯＨ（５．７ml、５．７mmol）で中和し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを蒸発させて、油状残渣を得た。後者を１％ＮａＨＣＯ3水溶液中に注入して、白色沈殿を形成させ、撹拌下での１５時間後に、該白色沈殿を濾過によって回収し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥させた。次に、この固体を無水エタノール（６００ml）に懸濁して、３時間還流し、室温に冷却した。この固体を濾過によって回収し、ＥｔＯＨ（３０ml）で洗浄し、乾燥させて、標題化合物（４０g、４８．９５mmol）を白色固体として得た。
収率：８６％
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳは上記構造と一致した。
【００７９】
実施例３
Ｎ，Ｎ′−ビス〔２−アセチルオキシ−１−〔（アセチルオキシ）メチル〕エチル〕−５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド〔（III）：Ｒは基Ｂ（式中、Ｒ3はメチルである）である〕の調製
ピリジン（４０ml)中の式（II）の化合物（７g、１０mmol）（ＧＢ１４７２０５０に記載されているとおりに調製された）の懸濁液中に、無水酢酸（９ml、９５mmol）を滴下し、２５℃で撹拌した。３時間後に、得られた溶液を脱イオン水（０．３L）に滴加し、沈殿を濾過によって回収し、５％酢酸で、次に脱イオン水で洗浄し、最後に、真空下、４０℃で１２時間乾燥させて、標題化合物（７．８６g、９mmol）を得た。
収率：９０％
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳは上記構造と一致した。
【００８０】
実施例３の２
Ｎ，Ｎ′−ビス〔２−アセチルオキシ−１−〔（アセチルオキシ）メチル〕エチル〕−５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド〔（III）：Ｒは基Ｂ（式中、Ｒ3はメチルである）である〕の代替調製
式（II）の化合物（１４８６g、２．１mol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．７L）を含有する１０L反応器中に充填し、次に、４−ジメチルアミノ−ピリジン（１２．９g）をこれに加えた。無水酢酸（０．９kg、８．８２mol）をこの中に約１時間かけて、温度を３０℃未満に維持しながら、滴下した。反応混合物を室温で２０時間撹拌してから、９６％エタノール（７．５L）で希釈した。沈殿を濾過し、９６％エタノール（２ｘ１L）で洗浄し、乾燥させて、標題化合物（１７１５g、１．９６mol）を得た。
収率：９４％
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳは上記構造と一致した。
【００８１】
実施例４
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−ビス〔２−アセチルオキシ−１−〔（アセチルオキシ）メチル〕エチル〕−５−〔（２−アセチルオキシ−１−オキソプロピル）アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド〔（IV）：Ｒは基Ｂ（式中、Ｒ3はメチルである）である〕の調製
実施例３で調製した化合物（１１g、１２．６mmol）を、ＨＣｌガス（０．０５５g、１．５mmol）を含有するＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２００ml）中に溶解し、この溶液を１５〜１７℃に含まれる温度に維持した。これに、（Ｓ）−２−（アセチルオキシ）プロパノイルクロリド（４．７５g、３１．５mmol）を３０分間かけて滴下し、得られた反応混合物を２３℃で２０時間撹拌した。次に、溶媒を真空下で蒸発させ、油状残渣を４％ＮａＨＣＯ3水溶液（２５０ml）に取った。得られた沈殿を濾過によって回収し、洗浄し、乾燥させて、標題化合物（９．９g、１０mmol）を得た。
収率：８０％
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳは上記構造と一致した。
【００８２】
実施例５
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−５−〔（２−アセチルオキシ−１−オキソプロピル）アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド〔（IV）：Ｒ＝基Ａ（式中、Ｒ1及びＲ2はメチルである）〕の調製
実施例１で調製した化合物（１５g、１９mmol）を、ＨＣｌガス（０．０７３g、２mmol）を含有するＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（８０ml）中に溶解した。得られた溶液を１５℃に冷却して、これに（Ｓ）−２−（アセチルオキシ）プロパノイルクロリド（８g、５３mmol）を３０分間かけて滴下した。同温度での２時間後に、反応混合物を室温まで温度上昇させ、更に１２時間撹拌した。次に、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を４％ＮａＨＣＯ3（１３０ml）に取った。得られた固体を濾過し、洗浄し、乾燥させて、標題化合物（１４g、１５．６mmol）を得た。
収率：８２％
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳは上記構造と一致した。
【００８３】
実施例６
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−ビス〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−５−〔（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（Ｉ）の調製
実施例４で調製した（Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−ビス〔２−アセチルオキシ−１−〔（アセチルオキシ）メチル〕エチル〕−５−〔（２−アセチルオキシ−１−オキソプロピル）アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（４．９g、５mmol）に、脱イオン水（３０ml）及びメタノール（３０ml）を混合した。この懸濁液を５０℃に温度上昇させてから、これに２Ｍ ＮａＯＨ（１２．８ml）を４時間にわたって、混合物のｐＨを１０〜１１の範囲内に維持しながら、滴下した。この溶液をイオン交換樹脂カラム上で精製し、このようにして得られた中性溶出液を真空下で濃縮し、残渣をエタノールから結晶化して、標題化合物（２．３g、３．６mmol）を得た。
収率：７２％
〔α〕20 436＝−５．１５（４０％ Ｈ2Ｏ）。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳは上記構造と一致した。
【００８４】
実施例７
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−ビス〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−５−〔（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（Ｉ）の代替調製
メタノール（６０ml）中の、実施例５に記載したように調製した（Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−５−〔（２−アセチルオキシ−１−オキソプロピル）アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（９g、１０mmol）の溶液に、０．２Ｍ ＨＣｌ（１５ml）を加え、得られた混合物を５０℃で２時間撹拌してから、４０℃に冷却した。次に、これに１Ｍ ＮａＯＨ（１４ml）を２時間にわたって滴下し、ｐＨを１０．５〜１１に維持した。２時間後に、反応混合物を室温に冷却し、イオン交換樹脂上で精製した。このようにして得られた中性溶出液を濃縮し、得られた残渣をエタノール（８０ml）から結晶化した。固体を濾過し、乾燥させて、標題化合物（Ｉ）（７g、９mmol）を得た。
収率：９０％
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳは上記構造と一致した。
【００８５】
実施例８
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−ビス〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−５−〔（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（Ｉ）の代替調製
実施例１におけるのと同様に調製した５−アミノ−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミドを実施例５に記載したように反応させた。この反応から得られた（Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−５−〔（２−アセチルオキシ−１−オキソプロピル）アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミドを単離せずに、上記実施例７に記載した方法によって直接脱保護して、標題化合物を得た。
収率：７４％
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳは上記構造と一致した。
【００８６】
実施例９
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−ビス〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−５−〔（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（Ｉ）の代替調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（７５ml）中のＮ，Ｎ′−ビス〔２−アセチルオキシ−１−〔（アセチルオキシ）メチル〕エチル〕−５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（５３．３g、６１．１mmol）の撹拌溶液に、反応混合物の温度を３０℃未満に維持しながら、（Ｓ）−２−（アセチルオキシ）プロパノイルクロリド（１６．５g、１１０mmol）を２０分間の時間にわたって加えた。２４時間後と３０時間後に、追加量の（Ｓ）−２−（アセチルオキシ）プロパノイルクロリド（０．９g、６．０mmol）を加えて、反応混合物を同温度において更に１５時間撹拌した。次に、該反応混合物を半量になるまで濃縮し、水／エタノールの１：１混合物（３６０ml）で希釈した。得られた懸濁液を４５℃に加熱して、２Ｍ ＮａＯＨ（２２５ml、４５０mmol）を３０分間かけて加えた。２時間後に加水分解を完了し、溶液を半量になるまで濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2（６ｘ１００ml）で抽出し、２個のイオン交換樹脂カラム（Ｄｏｗｅｘ（登録商標）Ｃ３５０、Ｈ+型、２００ml；Ｒｅｌｉｔｅ（登録商標）ＭＧ１、ＯＨ-型、１６０ml）上に充填し、これらのカラムを水で溶出した。溶出液を蒸発させ、このようにして得られた固体残渣（４９g）をエタノール（４５０ml）から結晶化した。回収した固体（４０．５g）をＨ2Ｏ（４００ml）中に溶解し、この溶液をＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＸＡＤ−１６．００樹脂カラム（１６０ml）上に充填し、このカラムを水で溶出した。溶出液を蒸発させ、残渣を乾燥させて、イオパミドール（４０．０g、５１．５mmol）を白色固体として得た。
収率：８４％
〔α〕20 436＝−５．１７（４０％ Ｈ2Ｏ）
【００８７】
実施例１０
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−ビス〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−５−〔（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（Ｉ）の代替調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（７５ml）中のＮ，Ｎ′−ビス〔２−アセチルオキシ−１−〔（アセチルオキシ）メチル〕エチル〕−５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（５３．３g、６１．１mmol）の撹拌溶液に、反応混合物の温度を３０℃未満に維持しながら、（Ｓ）−２−（アセチルオキシ）プロパノイルクロリド（１６．５g、１１０mmol）を２０分間にわたって加えた。２４時間後と３０時間後に、更なる量の（Ｓ）−２−（アセチルオキシ）プロパノイルクロリド（０．９g、６．０mmol）を加えて、反応混合物を同温度において更に１５時間撹拌した。４５℃で激しく撹拌した反応混合物中に、５Ｍ ＮａＯＨ（９０ml、４５０mmol）を２時間にわたって滴下した。２時間後に、反応混合物を真空下で濃縮し、追加のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２００ml）と再び一緒にした。室温での２時間後に、得られた懸濁液を濾過し、固体をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｘ２０ml）で洗浄した。母液を、洗液と一緒にして、油状残渣になるまで濃縮し、この残渣を水（２００ml）で希釈して、ナノ濾過した。残留物をＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＸＡＤ−１６．００樹脂カラム（１６０ml）上に充填して、このカラムを水で溶出した。溶出液を濃縮して、２個のイオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ（登録商標）Ｃ３５０ １５ml、Ｒｅｌｉｔｅ（登録商標）ＭＧ１ １０ml）上に充填した。溶出液を濃縮して、固体残渣をエタノールから結晶化して、イオパミドール（４１．２g、５３mmol）を得た。
収率：８７％
〔α〕20 436＝−５．１９（４０％ Ｈ2Ｏ）
本発明は、イオパミドール（即ち、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−ビス〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−５−〔（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド）の、対応する５−非置換アミノ誘導体から出発する新規な調製方法及び上記の過程で得られる新規な中間体に関する。
【０００２】
発明の背景
イオパミドールとして知られる、式（Ｉ）：
【０００３】
【化７】
で示される（Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−ビス〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−５−〔（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミドは、世界中で最も広範囲に用いられている非イオン性Ｘ線写真造影剤の１つである。
【０００５】
これはＧＢ１４７２０５０に最初に記載されており、ここには下記スキームに略述される方法による、これの合成が報告されている：
【０００６】
【化８】
産業的にまだ広範囲に用いられている上記方法は、いずれにせよ、幾つかの欠点を有している。
【０００８】
これらの欠点の１つは、全方法の早期段階における、即ち、２−アミノ−１，３−プロパンジオールによるアミド化の前における、５−アミノ基への保護されたキラルシントン（chiral synton）（Ｓ）−２−（アセチルオキシ）プロパノイルの導入である。
【０００９】
５−アミノ−Ｎ，Ｎ′−ビス〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミドと（Ｓ）−２−（アセチルオキシ）プロパノイルクロリドとの反応によるこのキラル基の導入こそが、カルボキサミド置換基の反応性のより大きいヒドロキシ基の優先的なアシル化をもたらし、それによって高価な反応剤を顕著に消耗する。
【００１０】
最近、ＷＯ００／５０３８５は、ポリヒドロキシ化合物（イオパミドールを包含する）の調製方法を記載していて、その方法は、式：
【００１１】
【化９】
〔式中、Ｒ4及びＲ5は場合によりアシル化されるジヒドロキシアルキル基であり、Ｒ6はアルキルであり、Ｒ3はメチル基である〕で示されるアシル化された化合物を酸性条件下で脱アシル化する工程を含む。
【００１３】
ＷＯ００／５０３８５によると、この脱アシル化反応に用いられた酸を次に酸除去樹脂(acid scavenging resin)でのバッチ処理によって除去し；このようにして得られた生成物の水溶液を非イオン性ポリマー吸収樹脂に通すことによって精製し；溶出液を濃縮して、油状物を得；該油状物をアセトニトリル／エタノール又はエタノールから結晶化する。
【００１４】
上記方法は、ＷＯ００／５０３８５によると、キラル置換基のＲ6ＣＯ保護基を除去することに塩基性条件を用いる場合には、常に生じるキラル炭素におけるラセミ化を減少させるといわれる。
【００１５】
ＷＯ００／５０３８５において報告されたアシル基の例は、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ピバロイル、ペンタノイル、トリフルオロアセチル及びベンゾイルである。
【００１６】
イオパミドールに関して、ＷＯ００／５０３８５は、５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミドのテトラエステルの５−アミノ基へのＲ6ＣＯ−保護キラル置換基の導入による、出発物質アシル化化合物の調製を記載している。単離したペンタアシル化生成物を次に、強度の酸性条件下での脱アシル化を必要とする特許請求に係る方法によってイオパミドールに変換させる。より詳しくは、イオパミドールに関してＷＯ００／５０３８５に例示された実際の条件は、ペンタアシル誘導体をメタノール中の塩酸と共に還流温度において３０時間加熱することである。
【００１７】
発明の概要
ペンタアシル化イオパミドールの脱アシル化を塩基性条件下で行なって、極めて高い光学純度を有する最終生成物のイオパミドールを得ることが可能であることが今回見出されて、これが本発明の第１の対象である。
【００１８】
その上、本発明の方法によれば、ペンタアシル化生成物を単離する必要がないことが見出されている；より詳しくは、カルボキサミド置換基のヒドロキシ基が適切にアシル化されているＮ，Ｎ′−ビス〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミドの５−アミノ基に（Ｓ）−２−（アセチルオキシ）プロパノイル置換基を導入し、次に、該中間体生成物を単離せずに塩基性条件下で全部のアシル基を除去する場合には、全過程が非常に高い収率で進行することが見出された。
【００１９】
最後に、カルボキサミド置換基のヒドロキシ基の保護が、場合により２−一置換又は２，２−二置換されたＮ，Ｎ′−ビス（１，３−ジオキサン−５−イル）カルボキサミドにこれらの基を変換することによって達成される場合にも、本発明による方法を若干変更して用いることができることが見出された。
【００２０】
該新規な中間体５−アミノ−Ｎ，Ｎ′−ビス（場合により２−一置換又は２，２−二置換された−１，３−ジオキサン−２−イル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンカルボキサミド（III）並びに（Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−ビス（場合により２−一置換又は２，２−二置換された−１，３−ジオキサン−２−イル）−５−〔２−アセトキシ−１−（オキソプロピル）アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンカルボキサミド（IV）は、本発明の更なる特定の対象を表す。
【００２１】
本発明の詳細な説明
それゆえ、本発明の第１の対象は、イオパミドール（Ｉ）：
【００２２】
【化１０】
の、式（II）：
【００２４】
【化１１】
で示される化合物から出発する調製方法であって、
【００２６】
（ａ）式（II）の化合物を適切な保護剤と反応させて、式（III）：
【００２７】
【化１２】
〔式中、Ｒは式Ａ又はＢ：
【００２９】
【化１３】
（式中、Ｒ1は水素原子、Ｃ1〜Ｃ4直鎖若しくは分枝鎖アルキル基又はＣ1〜Ｃ4直鎖若しくは分枝鎖アルコキシ基であり、Ｒ2は水素原子、Ｃ1〜Ｃ4直鎖若しくは分枝鎖アルキル基又はＣ1〜Ｃ4直鎖若しくは分枝鎖アルコキシ基であり、Ｒ3はＣ1〜Ｃ4直鎖若しくは分枝鎖アルキル基、トリフルオロメチル又はトリクロロメチル基である）で示される基である〕で示される化合物を得ること；
【００３１】
（ｂ）式（III）で示される中間体化合物の５位のアミノ基を、（Ｓ）−２−（アセチルオキシ）プロパノイルクロリドとの反応によってアシル化して、式（IV）：
【００３２】
【化１４】
〔式中、Ｒは上記で定義したとおりである〕で示される化合物を得ること；及び
（ｃ）Ｒが式Ａで示される基である場合にはヒドロキシカルボキサミド置換基の環状保護基を酸性条件下で予め切断することを伴う、式（IV）で示される化合物中に存在する全部のアシル基を塩基性条件下で除去することを含む方法である。
【００３４】
式（II）の化合物は既知の生成物であり、その調製は例えばＧＢ１４７２０５０、ＣＨ６２７６５３又はＵＳ５，２７８，３１１に記載されているような既知の方法のいずれかによって行なうことができる。
【００３５】
本発明の方法の工程（ａ）に従い、化合物（II）を、導入される保護基の種類に依存して、アルデヒド、ケトン（恐らく、対応するアセタール又はケタールに関連した形態で）、オルトエステル又は無水物から適切に選択される化合物と反応させる。
【００３６】
例えば、化合物（III）中のＲが式Ａで示される基を表すときは、該化合物（II）を、Ｒ1及びＲ2の両方が水素である場合には、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ−メタンと；Ｒ1が水素原子又はＣ1〜Ｃ4直鎖若しくは分枝鎖アルキル基であり、Ｒ2がＣ1〜Ｃ4直鎖又は分枝鎖アルキル基である場合には、脱水剤としての少量のトリ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルオルトホルメートの存在下で、適切に選択される式Ｒ1ＣＯＲ2で示されるアルデヒド又はケトン（恐らく、対応するアセタール又はケタールに関連した形態で）と；あるいは、少なくともＲ2がアルコキシ基である場合には、式Ｒ1Ｃ（Ｒ2）3で示されるオルトエステルと反応させる。
【００３７】
一方、化合物（III）中のＲが式Ｂで示される基を表すときは、上記の基は、化合物（II）を適切に選択される式（Ｒ3ＣＯ）2Ｏで示される無水物と反応させることによって典型的に導入される。
【００３８】
化合物（III）中のＲが式Ａで示される基を表すときは、好ましい化合物は、Ｒ1及びＲ2の両方がＣ1〜Ｃ4直鎖又は分枝鎖アルキル基である化合物であり；Ｒ1及びＲ2の両方がＣ1〜Ｃ4直鎖アルキル基である化合物がより好ましく；そしてＲ1及びＲ2の両方がメチルである化合物が更により好ましい。
【００３９】
Ｒが基Ａを表す、好ましい化合物（III）の他の群は、Ｒ1が水素であり、Ｒ2がＣ1〜Ｃ4直鎖アルコキシ基である化合物である。
【００４０】
化合物（III）中のＲが式Ｂで示される基を表す場合には、好ましい化合物は、Ｒ3がＣ1〜Ｃ4直鎖又は分枝鎖アルキル基を表す化合物であり；Ｒ3がＣ1〜Ｃ4直鎖アルキル基を表す化合物がより好ましく；そしてＲ3がメチルである化合物が更により好ましい。
【００４１】
工程（ａ）の反応は、双極性有機溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド及びＮ−メチル−２−ピロリドン、不活性非プロトン性有機溶媒、並びにこれらの混合物から選択される有機溶媒の存在下で行なわれる。
【００４２】
該反応は、出発化合物（II）に関して、保護基を導入する反応剤の少なくとも化学量論量、ただし、好ましくは少なくともやや過剰量を用いて行なわれる。
【００４３】
Ｒが基Ａである式（III）の化合物が所望の場合には、出発化合物（II）１モルあたり少なくとも２モルの対応するアルデヒド若しくはケトン（対応するアセタール又はケタールの形態でも）又はオルトエステルを用いなければならず；一方、Ｒが基Ｂである式（III）の化合物が所望の場合には、少なくとも４モルの対応する無水物を用いなければならない。しかし、両方の場合に、化学量論量よりも少なくともやや過剰が、例えば、モルで少なくとも約５％過剰が典型的に用いられ、約５０％までのモル過剰が好ましい。
【００４４】
該反応は典型的に室温で行なわれるが、これより低い又は高い温度も用いることができる。例として、約５〜約６０℃の範囲内の温度が工程（ａ）のために適切であると検証されている。
【００４５】
工程（ａ）での保護基の導入は、好ましくは、用いる特定の反応剤に依存して、やや異なる反応条件下で行なわれる。当業者は、これらの相違を認識して、彼の個人的な知識に基づいて反応条件を最適化することができる。
【００４６】
例として、式（III）におけるＲが式Ａで示される基である場合には、上記方法における工程（ａ）は好ましくは酸触媒の存在下で行なわれる。より詳しくは、該反応は、式（II）の化合物１モルあたり、約０．１〜約２モルの酸の存在下で行なわれる。この工程に使用可能である適切な酸は、例えば、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、又はギ酸、酢酸もしくはプロピオン酸のようなカルボン酸である。
【００４７】
式（III）で示される最も好ましい化合物（式中、Ｒは基Ａであり、ここで、Ｒ1及びＲ2は両方ともメチル基である）の調製のために、好ましい反応剤は少量のトリ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルオルトホルメート又は２，２−ジメトキシプロパンの存在下でのアセトンであり、一方、式（III）で示される化合物（式中、Ｒは基Ａであり、ここで、Ｒ1は水素であり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ4直鎖アルコキシ基である）の調製のために、好ましい反応剤は対応するトリ−（Ｃ1〜Ｃ4）直鎖アルキルオルトホルメートである。
【００４８】
実際の実施では、上記の場合に、化学量論量よりも過剰量の適切に選択されるケトン／ケタール又はオルトホルメートと、触媒量の、典型的には式（II）の化合物１モルあたり約０．１モルの強酸、好ましくは硫酸又はメタンスルホン酸との混合物を、双極性非プロトン性溶媒、典型的にはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の式（II）の化合物の溶液中に滴下することによって、該反応は好ましく行なわれる。
【００４９】
完了までに数分間〜３０時間を要しうる該反応が終了したならば、Ｒが式Ａで示される基である保護された式（III）の化合物を、酸触媒の中和、炭酸水素塩の希薄（一般的には３重量％）溶液の添加による所望の化合物（III）の沈殿、並びにエタノール及び水からの結晶化による精製によって単離する。
【００５０】
一方、化合物（III）におけるＲが式Ｂで示される基である場合には、上記方法における工程（ａ）は好ましくは触媒の存在下で行なわれる。より詳しくは、これは一般に少ない触媒量（通常、出発化合物（II）１モルあたり５ｘ１０-4〜５ｘ１０-1モル）の４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下で行なわれる。反応溶媒は、前述したように、双極性非プロトン性有機溶媒、不活性ヒドロキシル化有機溶媒及びこれらの混合物から選択されうる。Ｒが基Ｂである場合には、例えばピリジンのような弱塩基性有機溶媒も使用可能である。
【００５１】
実際の実施では、Ｒが式Ｂで示される化合物である式（III）の化合物を得るための反応は、化学量論量よりも過剰量の適切に選択される無水物（Ｒ3ＣＯ）2Ｏと、触媒量の、典型的には式（II）の化合物１モルあたり０．０１〜０．１モルの４−（ジメチルアミノ）ピリジンとの混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の式（III）で示される出発化合物の溶液中に滴下することによって、好ましく行なわれる。４−（ジメチルアミノ）ピリジンはそれ自体として又は樹脂に担持された状態で該反応混合物に加えることができる。
【００５２】
用いる反応条件に依存して、２時間〜１日間を典型的に要しうる該反応が完了したならば、Ｒが式Ｂで示される基である保護された式（III）の化合物を、水又は／及びエタノールでの希釈によって反応混合物から沈殿させ、濾過によって単離する。
【００５３】
上記に略述した全方法における工程（ｂ）は、式（III）の化合物の第１級アミノ基を、少なくとも１モルの（Ｓ）−２−（アセチルオキシ）プロパノイルクロリドとアシル化反応させて、式（IV）の化合物を得ることである。
【００５４】
該反応は、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン及び他の同様な溶媒のような不活性双極性非プロトン性溶媒中で、酸の存在下にて通常行なわれる。
【００５５】
工程（ｂ）に適切に用いることができる酸は、例えばハロゲン化水素酸であり、これは、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド塩酸塩のような、用いた双極性非プロトン性溶媒のハロゲン化水素酸塩として、又は好ましくは、無水塩化水素ガスを反応混合物中にバブルさせることによって、該反応混合物中に容易に導入することができる。
【００５６】
該酸は、式（III）で示される生成物１モルあたり約０．１〜約０．４モルの量で典型的に用いられる。
【００５７】
この工程の反応のための温度は一般に約５〜約６０℃の範囲である。
【００５８】
しかし、該反応を室温又は室温よりやや高い温度（約４５〜５０℃）において行なうことが好ましい。
【００５９】
工程（ｂ）の反応は、用いる溶媒及び採用する反応条件に依存して、約２〜約２０時間の範囲に含まれる時間内に典型的に完了する。
【００６０】
次の工程（ｃ）では、Ｒが式Ａで示される基である場合には、環状保護基を酸性条件下で予め切断して、式（IV）で示される中間体化合物に存在する全部のアシル基を塩基性条件下で除去する。
【００６１】
特に、Ｒが式Ａで示される基である化合物（IV）を用いる場合には、５−〔（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）アミノ〕のアセチル保護基を除去するための塩基性加水分解に先行して、酸性条件下でのカルボキサミドヒドロキシ基の環状保護基の切断が行なわれる。
【００６２】
一方、Ｒが式Ｂで示される基である化合物（IV）を用いる場合には、全部のアシル基、即ち、５−〔（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）アミノ〕置換基のアセチル保護基並びに４個のＲ3ＣＯ基が単一工程において塩基性条件下で除去される。
【００６３】
塩基性加水分解は、典型的に、水中、又は水と水に混和可能な有機溶媒、例えばＣ1〜Ｃ4直鎖若しくは分枝鎖アルカノール、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン及び他の同様な溶媒のような双極性非プロトン性有機溶媒との混合物中で行なわれる。
【００６４】
例えばＮａＯＨ又はＫＯＨのような無機強塩基の、典型的には、その水溶液としての添加によって、該反応混合物のｐＨを１０〜１１に維持する。該反応は好ましくは室温で行なわれるが、約１０〜約６０℃の温度が有用であることが検証されている。
【００６５】
前述したように、式（IV）化合物においてＲが式Ａで示される基である場合には、アセチル基の塩基性加水分解に先行して、カルボキサミド置換基のヒドロキシ基の環状保護基を酸性条件下で切断しなければならない。
【００６６】
これは、強カチオン交換樹脂、好ましくはＤｕｏｌｉｔｅ Ｃ２０ＭＢ、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ１２０若しくはＡｍｂｅｒｊｅｔ １２００（Ｒｏｈｍ ＆ Ｈａａｓ）、又は強無機酸、例えば塩酸若しくは硫酸の水溶液を、水中、又は水と水に混和可能な有機溶媒、例えばＣ1〜Ｃ4直鎖若しくは分枝鎖アルカノール、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン及び他の同様な溶媒のような双極性非プロトン性有機溶媒との混合物中における、Ｒが基Ａである式（IV）化合物の溶液に添加することによって容易に達成される。
【００６７】
この工程に必要な酸の量は、Ｒが基Ａである式（IV）の化合物１モルあたり約０．２〜約０．４モルの酸に含まれる。該反応は、好ましくは室温よりやや高い温度、例えば約４０〜約５５℃に含まれる温度で行なわれ、用いる反応条件に依存して、２〜５時間内に典型的に完了する。
【００６８】
次に、目的のイオパミドールを得るための塩基性条件下での加水分解は、これに約１０〜約１１のｐＨを維持するような量でＮａＯＨ又はＫＯＨの水溶液を直接添加するだけで達成される。
【００６９】
このようにして得られた塩基性水溶液から式（Ｉ）で示される生成物を単離することは、この水溶液をイオン交換樹脂の系に、場合により、例えばＵＳ−Ａ−５，８１１，５８１又はＥＰ−Ａ−８８８，１９０に記載されているようなナノ濾過ユニット（nanofiltration unit）に通し、続いて、例えばＵＳ−Ａ−５，５７１，９４１に記載されているように、低級アルカノールから生成物（Ｉ）を結晶化することによって通常行なわれる。
【００７０】
本発明の更なる特定の対象は、Ｒが式Ａで示される基である式（III）及び（IV）：
【００７１】
【化１５】
〔式中、Ｒ1は水素原子、Ｃ1〜Ｃ4直鎖若しくは分枝鎖アルキル基又はＣ1〜Ｃ4直鎖若しくは分枝鎖アルコキシ基であり、Ｒ2は水素、Ｃ1〜Ｃ4直鎖若しくは分枝鎖アルキル基又はＣ1〜Ｃ4直鎖若しくは分枝鎖アルコキシ基である〕で示される中間体化合物である。
【００７３】
Ｒが基Ａである式（III）及び（IV）で示される化合物の中で、Ｒ1及びＲ2がＣ1〜Ｃ4直鎖又は分枝鎖アルキル基である化合物が好ましく；Ｒ1及びＲ2の両方がＣ1〜Ｃ4直鎖アルキル基である化合物がより好ましく；そしてＲ1及びＲ2の両方がメチルである化合物が更により好ましい。
【００７４】
Ｒが基Ａを表す、好ましい化合物（III）及び（IV）の他の群は、Ｒ1が水素であり、Ｒ2がＣ1〜Ｃ4直鎖アルコキシ基である化合物である。
【００７５】
下記実施例は、本発明の好ましい実施態様の幾つかで本発明を更に説明することのみを目的としており、これらの実施例を本発明の範囲の限定と解釈すべきではない。
【００７６】
実施例１
５−アミノ−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド〔（III）：Ｒ＝基Ａ（式中、Ｒ1及びＲ2＝メチル）〕の調製
ジメチルアセトアミド（９０ml）中の式（II）の化合物（１８．３g、２５．９mmol）（ＧＢ１４７２０５０に記載されているとおりに調製された）の溶液を含有する０．５L容器中に、２，２−ジメトキシプロパン（９．５ml、７７．８mmol)及び９８％硫酸（０．２５g、２．６mmol)を滴下し、室温で撹拌した。撹拌下での２０時間後に、該溶液をＮａＨＣＯ3で中和し、真空下で濃縮した。次に、得られた油状残渣にアセトン（２５０ml）及び３％ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ml）を加えて、固体を濾過によって回収し、７０％エタノールから結晶化して、標題化合物（乾燥後、１３g、１６．５mmol）を得た。
収率：６４％
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳは上記構造と一致した。
【００７７】
実施例２
５−アミノ−Ｎ，Ｎ′−ビス（２−エトキシ−１，３−ジオキサン−５−イル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド〔（III）：Ｒ＝基Ａ（式中、Ｒ1は水素であり、Ｒ2はエトキシである）〕の調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５０ml）中の式（II）の化合物（２０g、２８．４mmol）（ＧＢ１４７２０５０に記載されているとおりに調製された）の溶液中に、メタンスルホン酸（０．２７g、２．８mmol)及びトリエチルオルトホルメート（９．２５g、６２．４mmol)を１時間内に滴下し、２５℃で撹拌した。１時間後に、該溶液をＮａＨＣＯ3で中和した。該溶液を真空下で蒸発させ、油状残渣を５％ＮａＨＣＯ3水溶液（３００ml）に取った。このようにして得られた固体を濾過し、７０％エタノールから２回結晶化して、標題化合物（１４．７g、１８．７mmol）を得た。
収率：６６％
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳは上記構造と一致した。
【００７８】
実施例２の２
５−アミノ−Ｎ，Ｎ′−ビス（２−エトキシ−１，３−ジオキサン−５−イル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド〔（III）：Ｒ＝基Ａ（式中、Ｒ1は水素であり、Ｒ2はエトキシである）〕の代替調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４００ml）中の式（II）の化合物（４０g、５７mmol）とメタンスルホン酸（０．５５g、５．７mmol）との溶液に、トリエチルオルトホルメート（１８．６g、１２５．５mmol)を３分間にわたって加え、室温で撹拌した。１５分間後に、該反応混合物を１Ｍ ＮａＯＨ（５．７ml、５．７mmol）で中和し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを蒸発させて、油状残渣を得た。後者を１％ＮａＨＣＯ3水溶液中に注入して、白色沈殿を形成させ、撹拌下での１５時間後に、該白色沈殿を濾過によって回収し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥させた。次に、この固体を無水エタノール（６００ml）に懸濁して、３時間還流し、室温に冷却した。この固体を濾過によって回収し、ＥｔＯＨ（３０ml）で洗浄し、乾燥させて、標題化合物（４０g、４８．９５mmol）を白色固体として得た。
収率：８６％
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳは上記構造と一致した。
【００７９】
実施例３
Ｎ，Ｎ′−ビス〔２−アセチルオキシ−１−〔（アセチルオキシ）メチル〕エチル〕−５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド〔（III）：Ｒは基Ｂ（式中、Ｒ3はメチルである）である〕の調製
ピリジン（４０ml)中の式（II）の化合物（７g、１０mmol）（ＧＢ１４７２０５０に記載されているとおりに調製された）の懸濁液中に、無水酢酸（９ml、９５mmol）を滴下し、２５℃で撹拌した。３時間後に、得られた溶液を脱イオン水（０．３L）に滴加し、沈殿を濾過によって回収し、５％酢酸で、次に脱イオン水で洗浄し、最後に、真空下、４０℃で１２時間乾燥させて、標題化合物（７．８６g、９mmol）を得た。
収率：９０％
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳは上記構造と一致した。
【００８０】
実施例３の２
Ｎ，Ｎ′−ビス〔２−アセチルオキシ−１−〔（アセチルオキシ）メチル〕エチル〕−５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド〔（III）：Ｒは基Ｂ（式中、Ｒ3はメチルである）である〕の代替調製
式（II）の化合物（１４８６g、２．１mol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．７L）を含有する１０L反応器中に充填し、次に、４−ジメチルアミノ−ピリジン（１２．９g）をこれに加えた。無水酢酸（０．９kg、８．８２mol）をこの中に約１時間かけて、温度を３０℃未満に維持しながら、滴下した。反応混合物を室温で２０時間撹拌してから、９６％エタノール（７．５L）で希釈した。沈殿を濾過し、９６％エタノール（２ｘ１L）で洗浄し、乾燥させて、標題化合物（１７１５g、１．９６mol）を得た。
収率：９４％
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳは上記構造と一致した。
【００８１】
実施例４
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−ビス〔２−アセチルオキシ−１−〔（アセチルオキシ）メチル〕エチル〕−５−〔（２−アセチルオキシ−１−オキソプロピル）アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド〔（IV）：Ｒは基Ｂ（式中、Ｒ3はメチルである）である〕の調製
実施例３で調製した化合物（１１g、１２．６mmol）を、ＨＣｌガス（０．０５５g、１．５mmol）を含有するＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２００ml）中に溶解し、この溶液を１５〜１７℃に含まれる温度に維持した。これに、（Ｓ）−２−（アセチルオキシ）プロパノイルクロリド（４．７５g、３１．５mmol）を３０分間かけて滴下し、得られた反応混合物を２３℃で２０時間撹拌した。次に、溶媒を真空下で蒸発させ、油状残渣を４％ＮａＨＣＯ3水溶液（２５０ml）に取った。得られた沈殿を濾過によって回収し、洗浄し、乾燥させて、標題化合物（９．９g、１０mmol）を得た。
収率：８０％
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳは上記構造と一致した。
【００８２】
実施例５
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−５−〔（２−アセチルオキシ−１−オキソプロピル）アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド〔（IV）：Ｒ＝基Ａ（式中、Ｒ1及びＲ2はメチルである）〕の調製
実施例１で調製した化合物（１５g、１９mmol）を、ＨＣｌガス（０．０７３g、２mmol）を含有するＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（８０ml）中に溶解した。得られた溶液を１５℃に冷却して、これに（Ｓ）−２−（アセチルオキシ）プロパノイルクロリド（８g、５３mmol）を３０分間かけて滴下した。同温度での２時間後に、反応混合物を室温まで温度上昇させ、更に１２時間撹拌した。次に、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を４％ＮａＨＣＯ3（１３０ml）に取った。得られた固体を濾過し、洗浄し、乾燥させて、標題化合物（１４g、１５．６mmol）を得た。
収率：８２％
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳは上記構造と一致した。
【００８３】
実施例６
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−ビス〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−５−〔（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（Ｉ）の調製
実施例４で調製した（Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−ビス〔２−アセチルオキシ−１−〔（アセチルオキシ）メチル〕エチル〕−５−〔（２−アセチルオキシ−１−オキソプロピル）アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（４．９g、５mmol）に、脱イオン水（３０ml）及びメタノール（３０ml）を混合した。この懸濁液を５０℃に温度上昇させてから、これに２Ｍ ＮａＯＨ（１２．８ml）を４時間にわたって、混合物のｐＨを１０〜１１の範囲内に維持しながら、滴下した。この溶液をイオン交換樹脂カラム上で精製し、このようにして得られた中性溶出液を真空下で濃縮し、残渣をエタノールから結晶化して、標題化合物（２．３g、３．６mmol）を得た。
収率：７２％
〔α〕20 436＝−５．１５（４０％ Ｈ2Ｏ）。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳは上記構造と一致した。
【００８４】
実施例７
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−ビス〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−５−〔（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（Ｉ）の代替調製
メタノール（６０ml）中の、実施例５に記載したように調製した（Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−５−〔（２−アセチルオキシ−１−オキソプロピル）アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（９g、１０mmol）の溶液に、０．２Ｍ ＨＣｌ（１５ml）を加え、得られた混合物を５０℃で２時間撹拌してから、４０℃に冷却した。次に、これに１Ｍ ＮａＯＨ（１４ml）を２時間にわたって滴下し、ｐＨを１０．５〜１１に維持した。２時間後に、反応混合物を室温に冷却し、イオン交換樹脂上で精製した。このようにして得られた中性溶出液を濃縮し、得られた残渣をエタノール（８０ml）から結晶化した。固体を濾過し、乾燥させて、標題化合物（Ｉ）（７g、９mmol）を得た。
収率：９０％
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳは上記構造と一致した。
【００８５】
実施例８
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−ビス〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−５−〔（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（Ｉ）の代替調製
実施例１におけるのと同様に調製した５−アミノ−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミドを実施例５に記載したように反応させた。この反応から得られた（Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−５−〔（２−アセチルオキシ−１−オキソプロピル）アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミドを単離せずに、上記実施例７に記載した方法によって直接脱保護して、標題化合物を得た。
収率：７４％
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳは上記構造と一致した。
【００８６】
実施例９
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−ビス〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−５−〔（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（Ｉ）の代替調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（７５ml）中のＮ，Ｎ′−ビス〔２−アセチルオキシ−１−〔（アセチルオキシ）メチル〕エチル〕−５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（５３．３g、６１．１mmol）の撹拌溶液に、反応混合物の温度を３０℃未満に維持しながら、（Ｓ）−２−（アセチルオキシ）プロパノイルクロリド（１６．５g、１１０mmol）を２０分間の時間にわたって加えた。２４時間後と３０時間後に、追加量の（Ｓ）−２−（アセチルオキシ）プロパノイルクロリド（０．９g、６．０mmol）を加えて、反応混合物を同温度において更に１５時間撹拌した。次に、該反応混合物を半量になるまで濃縮し、水／エタノールの１：１混合物（３６０ml）で希釈した。得られた懸濁液を４５℃に加熱して、２Ｍ ＮａＯＨ（２２５ml、４５０mmol）を３０分間かけて加えた。２時間後に加水分解を完了し、溶液を半量になるまで濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2（６ｘ１００ml）で抽出し、２個のイオン交換樹脂カラム（Ｄｏｗｅｘ（登録商標）Ｃ３５０、Ｈ+型、２００ml；Ｒｅｌｉｔｅ（登録商標）ＭＧ１、ＯＨ-型、１６０ml）上に充填し、これらのカラムを水で溶出した。溶出液を蒸発させ、このようにして得られた固体残渣（４９g）をエタノール（４５０ml）から結晶化した。回収した固体（４０．５g）をＨ2Ｏ（４００ml）中に溶解し、この溶液をＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＸＡＤ−１６．００樹脂カラム（１６０ml）上に充填し、このカラムを水で溶出した。溶出液を蒸発させ、残渣を乾燥させて、イオパミドール（４０．０g、５１．５mmol）を白色固体として得た。
収率：８４％
〔α〕20 436＝−５．１７（４０％ Ｈ2Ｏ）
【００８７】
実施例１０
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−ビス〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−５−〔（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（Ｉ）の代替調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（７５ml）中のＮ，Ｎ′−ビス〔２−アセチルオキシ−１−〔（アセチルオキシ）メチル〕エチル〕−５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（５３．３g、６１．１mmol）の撹拌溶液に、反応混合物の温度を３０℃未満に維持しながら、（Ｓ）−２−（アセチルオキシ）プロパノイルクロリド（１６．５g、１１０mmol）を２０分間にわたって加えた。２４時間後と３０時間後に、更なる量の（Ｓ）−２−（アセチルオキシ）プロパノイルクロリド（０．９g、６．０mmol）を加えて、反応混合物を同温度において更に１５時間撹拌した。４５℃で激しく撹拌した反応混合物中に、５Ｍ ＮａＯＨ（９０ml、４５０mmol）を２時間にわたって滴下した。２時間後に、反応混合物を真空下で濃縮し、追加のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２００ml）と再び一緒にした。室温での２時間後に、得られた懸濁液を濾過し、固体をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｘ２０ml）で洗浄した。母液を、洗液と一緒にして、油状残渣になるまで濃縮し、この残渣を水（２００ml）で希釈して、ナノ濾過した。残留物をＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＸＡＤ−１６．００樹脂カラム（１６０ml）上に充填して、このカラムを水で溶出した。溶出液を濃縮して、２個のイオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ（登録商標）Ｃ３５０ １５ml、Ｒｅｌｉｔｅ（登録商標）ＭＧ１ １０ml）上に充填した。溶出液を濃縮して、固体残渣をエタノールから結晶化して、イオパミドール（４１．２g、５３mmol）を得た。
収率：８７％
〔α〕20 436＝−５．１９（４０％ Ｈ2Ｏ）
Claims (6)
- 式（Ｉ）：
式（II）：
（ａ）式（II）で示される化合物を適切な保護剤と反応させて、式（III）：
（ｂ）式（III）で示される中間体化合物の５位のアミノ基を、（Ｓ）−２−（アセチルオキシ）プロパノイルクロリドとの反応によってアシル化して、式（IV）：
（ｃ）式（ IV ）で示される化合物を単離せずに、式（IV）で示される化合物中に存在する全部のアシル基を塩基性条件下で除去すること
を含む方法。 - Ｒ3がＣ1〜Ｃ4直鎖アルキル基である、請求項１記載の方法。
- 式（II）の化合物を、式（II）の化合物１モルあたり少なくとも４モルの無水物（Ｒ3ＣＯ）2Ｏと、双極性非プロトン性有機溶媒中において、触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下で反応させることによって、工程（ａ）が行なわれる、請求項１又は２記載の方法。
- 式（III）の化合物を、少なくとも１モルの（Ｓ）−２−（アセチルオキシ）−プロパノイルクロリドと、不活性双極性非プロトン性有機溶媒中において、式（III）で示される生成物１モルあたり０．１〜０．４モルの酸の存在下で反応させることによって、工程（ｂ）のアシル化が行なわれる、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
- 工程（ｃ）の塩基性条件下での全てのアシル基の除去が、水中又は水と水に混和可能な有機溶媒との混合物中で、強無機塩基の添加によって反応混合物のｐＨを１０〜１１に維持しながら行なわれる、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
- 水に混和可能な有機溶媒が、Ｃ1〜Ｃ4直鎖又は分枝鎖アルカノール及び双極性非プロトン性有機溶媒から成る群より選択され、かつ、ＮａＯＨ又はＫＯＨの水溶液の添加によって反応混合物のｐＨが１０〜１１に維持される、請求項５記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2000MI002601A IT1319671B1 (it) | 2000-12-01 | 2000-12-01 | Processo per la preparazione di (s)-n,n'-bis(2-idrossi-1-(idrossimetil)etil)-5-((2-idrossi-1-ossopropil)ammino) |
| PCT/EP2001/013939 WO2002044132A1 (en) | 2000-12-01 | 2001-11-29 | A process for the preparation of iopamidol and the new intermediates therein |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2004514705A JP2004514705A (ja) | 2004-05-20 |
| JP4263910B2 true JP4263910B2 (ja) | 2009-05-13 |
Family
ID=11446159
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002546502A Expired - Lifetime JP4263910B2 (ja) | 2000-12-01 | 2001-11-29 | イオパミドールの調製方法及び同方法における新規な中間体 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7034183B2 (ja) |
| EP (2) | EP2975021B1 (ja) |
| JP (1) | JP4263910B2 (ja) |
| KR (1) | KR100855765B1 (ja) |
| CN (1) | CN100345821C (ja) |
| AU (1) | AU2002217068B8 (ja) |
| BG (1) | BG66276B1 (ja) |
| BR (1) | BRPI0115785B8 (ja) |
| CA (1) | CA2430339C (ja) |
| CZ (1) | CZ304015B6 (ja) |
| EA (1) | EA005922B1 (ja) |
| HU (1) | HU230702B1 (ja) |
| IL (2) | IL156188A0 (ja) |
| IT (1) | IT1319671B1 (ja) |
| MX (1) | MXPA03004774A (ja) |
| NO (1) | NO328627B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ526188A (ja) |
| PL (1) | PL204819B1 (ja) |
| SK (1) | SK287570B6 (ja) |
| UA (1) | UA75956C2 (ja) |
| WO (1) | WO2002044132A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA200304199B (ja) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101668042B1 (ko) * | 2008-11-18 | 2016-10-20 | 브라코 이미징 에스.피.에이. | 요오드화된 조영제의 제조방법 |
| EP2230227A1 (en) | 2009-03-20 | 2010-09-22 | Bracco Imaging S.p.A | Process for the preparation of triiodinated carboxylic aromatic derivatives |
| US20110021822A1 (en) * | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Ge Healthcare As | continuous deacetylation and purification process in synthesis of non-ionic x-ray contrast agents |
| US20110021833A1 (en) * | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Ge Healthcare As | Crystallization of an intermediate for synthesizing non-ionic x-ray contrast agents |
| PT105770B (pt) * | 2011-06-24 | 2013-07-08 | Hovione Farmaciencia S A | Novo intermediário e seu uso na preparação de agente de contrate triiodado |
| CN103382160B (zh) * | 2012-05-02 | 2017-10-27 | 上海海神化学生物科技有限公司 | 碘帕醇的合成及其合成中间体的制备 |
| RU2657238C2 (ru) | 2013-11-05 | 2018-06-09 | Бракко Имэджинг Спа | Способ получения йопамидола |
| CN104098484A (zh) * | 2014-07-21 | 2014-10-15 | 杭州杜易科技有限公司 | 一种碘帕醇的制备方法 |
| CN106366016B (zh) * | 2015-07-22 | 2019-03-05 | 连云港润众制药有限公司 | 一种碘普罗胺的制备方法及其中间体 |
| CN106366015B (zh) * | 2015-07-22 | 2019-01-25 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种碘普罗胺的制备方法及其中间体 |
| EP3548461B1 (en) * | 2016-12-05 | 2021-02-03 | Bracco Imaging SpA | Mechanochemical synthesis of radiographic agents intermediates |
| GB202009917D0 (en) | 2020-06-29 | 2020-08-12 | Ge Healthcare As | Process for the preparation of iopamidol |
| CN115010617A (zh) * | 2022-07-11 | 2022-09-06 | 安徽普利药业有限公司 | 一种碘帕醇的制备方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH608189A5 (ja) | 1974-12-13 | 1978-12-29 | Savac Ag | |
| CH616403A5 (en) * | 1975-10-29 | 1980-03-31 | Bracco Ind Chimica Spa | Process for the preparation of 2,4,6-triodoisophthalamides which are readily soluble in water. |
| CH627653A5 (en) | 1977-03-28 | 1982-01-29 | Bracco Ind Chimica Spa | Non-ionic X-ray contrast media and process for the preparation of their radiopaque components |
| IT1193211B (it) * | 1979-08-09 | 1988-06-15 | Bracco Ind Chimica Spa | Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico,metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono |
| IT1207226B (it) * | 1979-08-09 | 1989-05-17 | Bracco Ind Chimica Spa | Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico, metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono. |
| US4396598A (en) * | 1982-01-11 | 1983-08-02 | Mallinckrodt, Inc. | Triiodoisophthalamide X-ray contrast agent |
| US5278311A (en) | 1992-06-05 | 1994-01-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Nonionic radiographic contrast agents |
| IL110391A (en) | 1993-07-30 | 1998-12-06 | Zambon Spa | Process for the formation of infamidol |
| US5811581A (en) | 1994-08-04 | 1998-09-22 | Dibra S.P.A. | Process for the purification of opacifying contrast agents |
| IT1282653B1 (it) | 1996-02-20 | 1998-03-31 | Bracco Spa | Dispositivo e metodo per la rigenerazione di letti misti di resine a scambio ionico |
| US6803485B2 (en) * | 1999-02-26 | 2004-10-12 | Bracco Imaging S.P.A. | Process for the preparation of iopamidol |
-
2000
- 2000-12-01 IT IT2000MI002601A patent/IT1319671B1/it active
-
2001
- 2001-11-29 EP EP15179960.8A patent/EP2975021B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-29 EA EA200300513A patent/EA005922B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-29 UA UA2003054617A patent/UA75956C2/uk unknown
- 2001-11-29 AU AU2002217068A patent/AU2002217068B8/en not_active Expired
- 2001-11-29 KR KR1020037007134A patent/KR100855765B1/ko active IP Right Grant
- 2001-11-29 MX MXPA03004774A patent/MXPA03004774A/es active IP Right Grant
- 2001-11-29 EP EP01998532.4A patent/EP1353899B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-29 CA CA2430339A patent/CA2430339C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-29 NZ NZ526188A patent/NZ526188A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-29 US US10/433,389 patent/US7034183B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-29 JP JP2002546502A patent/JP4263910B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-29 IL IL15618801A patent/IL156188A0/xx unknown
- 2001-11-29 SK SK656-2003A patent/SK287570B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-11-29 HU HU0302758A patent/HU230702B1/hu unknown
- 2001-11-29 PL PL363799A patent/PL204819B1/pl unknown
- 2001-11-29 BR BRPI0115785A patent/BRPI0115785B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-29 CN CNB01819785XA patent/CN100345821C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-29 CZ CZ20031506A patent/CZ304015B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-11-29 WO PCT/EP2001/013939 patent/WO2002044132A1/en active IP Right Grant
-
2003
- 2003-05-19 BG BG107824A patent/BG66276B1/bg unknown
- 2003-05-28 NO NO20032440A patent/NO328627B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-05-29 ZA ZA200304199A patent/ZA200304199B/en unknown
- 2003-05-29 IL IL156188A patent/IL156188A/en active IP Right Grant
-
2005
- 2005-12-21 US US11/316,559 patent/US7368101B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7368101B2 (en) | Process for the preparation of iopamidol and the new intermediates therein | |
| RU2593752C1 (ru) | Соединения, пригодные для синтеза бензамидных соединений | |
| JPS5813538B2 (ja) | フエニルグリシンノ セイホウ | |
| JP4892472B2 (ja) | ５−クロロ−２，４−ジヒドロキシピリジンの製造方法 | |
| JP2000044541A (ja) | １，３−ジアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造法 | |
| JP2002528528A (ja) | ケチミン類の製造方法 | |
| AU2002217068A1 (en) | A process for the preparation of iopamidol and the new intermediates therein | |
| JP4336913B2 (ja) | アミド誘導体の製造方法 | |
| JP4541143B2 (ja) | キノリン誘導体の製造方法 | |
| JP3646225B2 (ja) | 芳香族エステル誘導体及びその中間体並びにそれらの製造方法 | |
| US7049459B2 (en) | 1-[(4-methyl thio)phenyl]-2-(phenyl acetoxy)-1-ethanone and a process for preparing the same | |
| WO2007086559A1 (ja) | テトラヒドロピラン化合物の製造方法 | |
| JP2002047263A (ja) | ２−アミノ−ω−シアノアルカン酸誘導体、およびその製造方法 | |
| JP2000344742A (ja) | ３−アミノ−１−フェニルピロリジン−２−オン誘導体の製造方法 | |
| JP2002080461A (ja) | ５−（２−置換−４−ニトロフェニル）−オキサゾールの製造方法 | |
| JP2002255913A (ja) | ２−オキソプロパンアミン誘導体の製造法 | |
| JPS59112975A (ja) | ４−置換イソオキサゾ−ル類の製造法 | |
| JPH0812641A (ja) | ｓｙｎ−２，４−ペンタンジオール誘導体とその製造方法 | |
| JP2004051591A (ja) | ５−ブロモ−２−アルコキシピリジンの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20041109 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080513 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20080514 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20080812 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20080819 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20080912 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20080922 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20081010 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20081020 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20081113 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090120 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090213 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120220 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4263910 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130220 Year of fee payment: 4 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130220 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140220 Year of fee payment: 5 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |