PL204819B1 - Sposób wytwarzania (S)-N,N'-bis[2-hydroksy-1-(hydroksy-metylo)etylo]-5-[(2-hydroksy-1-oksopropylo)amino]-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksyamidu - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania jopamidolu, tj. (S)-N,N'-bis[2-hydroksy-1-(hydroksymetylo)etylo]-5-[(2-hydroksy-1-oksopropylo)amino]-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksyamidu), wychodząc z odpowiedniej 5-niepodstawionej pochodnej aminowej.

(S)-N,N'-bis[2-hydroksy-1-(hydroksymetylo)etylo]-5-[(2-hydroksy-1-oksopropylo)amino]-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksyamid o wzorze I

który jest znany jako jopamidol, jest jednym z najszerzej stosowanych na świecie niejonowych środków kontrastowych do radiografii.

Związek ten po raz pierwszy opisano w GB 1472050 i ujawniono jego sposób syntezy, który przedstawiono na następującym Schemacie:

Jednakże, przedstawiony sposób, który jest nadal szeroko stosowany w przemyśle, ma kilka wad.

Jedną z nich jest wprowadzenie chronionego chiralnego syntonu (S)-2-(acetyloksy)propanoilowego do grupy 5-aminowej na wczesnym etapie całego sposobu, tj. przed amidowaniem 2-amino-1,3-propanodiolem.

Właśnie wprowadzenie tej chiralnej grupy, przez reakcję 5-amino-N,N'-bis[2-hydroksy-1-(hydroksymetylo)etylo]-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksamidu z chlorkiem (S)-2-(acetyloksy)propanoilu, będzie prowadzić do preferencyjnego acylowania bardziej reaktywnych grup hydroksylowych podstawników karboksamidowych, powodując tym samym znaczne straty kosztownego reagenta.

Ostatnio w publikacji WO 00/50385 opisano sposób wytwarzania związków polihydroksylowych (w tym między innymi jopamidolu), obejmujący etap deacylowania, w warunkach kwasowych acylowanego związku o wzorze:

PL 204 819 B1 w którym R4 i R5 oznaczają ewentualnie acylowane grupy dihydroksyalkilowe, R6 oznacza grupę alkilową, a R3 między innymi oznacza grupę metylową.

Zgodnie z publikacją WO 00/50383, kwas stosowany w tej reakcji deacylowania usuwa się następnie przez okresową obróbkę żywicą zmiatającą kwas; wodny roztwór uzyskanego w ten sposób produktu oczyszcza się przez przepuszczenie przez niejonową polimerową żywicę adsorbcyjną; eluat zatęża się do oleju i olej krystalizuje się z układu acetonitryl/etanol lub z etanolu.

W publikacji WO 00/50385 stwierdzono, że opisany sposób zmniejsza racemizację przy chiralnym atomie węgla, która ma miejsce zawsze, gdy grupę ochronną dla R6CO- w chiralnym podstawniku usuwa się w zasadowych warunkach.

W publikacji WO 00/50385 jako przykłady grup acylowych podano formyl, acetyl, propanoil, butanoil, piwaloil, pentanoil, trifluoroacetyl i benzoil.

Dla jopamidolu, w publikacji WO 00/50385 opisano wytwarzanie wyjściowego acylowanego związku przez wprowadzenie R6CO-chronionego chiralnego podstawnika do grupy 5-aminowej tetraestru 5-amino-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodi-karboksyamidu. Następnie, wyodrębniony pentaacylowany produkt przeprowadza się w jopamidol, co według zastrzeżonego sposobu wymaga deacylowania w warunkach drastycznie kwasowych. Bardziej konkretnie, w warunkach opisanych dla jopamidolu w publikacji WO 00/50385 pochodną pentaacetylową ogrzewa się w temperaturze wrzenia z kwasem solnym w metanolu przez 30 godzin.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że deacylowanie pentaacylowanego jopamidolu można prowadzić w warunkach zasadowych, z wytworzeniem produktu końcowego, jopamidolu, o wyjątkowo wysokiej czystości optycznej.

Stwierdzono ponadto, że w sposobie według wynalazku nie jest konieczne wyodrębnianie pentaacylowanego produktu; a bardziej konkretnie, stwierdzono, że wprowadzenie podstawnika (S)-2-(acetyloksy)propanoilowego do grupy 5-aminowej N,N'-bis[2-hydroksy-1-(hydroksymetyło)etylo]-2,4,6-trijodo-1,3-benzenokarboksyamidu, w którym grupy hydroksylowe podstawników karboksyamidowych zostały odpowiednio acylowane, a następnie usunięcie wszystkich grup acylowych w warunkach zasadowych bez wyodrębniania produktu przejściowego, prowadzi do wyjątkowo wysokiej wydajności całego sposobu.

Stwierdzono również, że sposób według wynalazku z niewielkimi modyfikacjami można stosować także wówczas, gdy grupy hydroksylowe podstawników karboksyamidowych są zablokowane przez konwersję tych grup w ewentualnie 2-monopodstawione lub 2,2-dipodstawione N,N'-bis(1,3-dioksan-5-ylo)karboksyamidy.

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania (S)-N,N'-bis[2-hydroksy-1-(hydroksymetylo)etylo]-5-[(2-hydroksy-1-oksopropylo)amino]-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksyamidu o wzorze (I) ze związku o wzorze (II)

w którym prowadzi się

PL 204 819 B1

a) reakcję związku o wzorze (II) z odpowiednim reagentem chroniącym, z wytworzeniem związku o wzorze (III)

w którym R oznacza grupę o wzorze B

οεοις ocor₃ w którym R3 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C1-C4 alkilową , grupę trifluorometylową lub trichlorometylową;

b) acylowanie grupy aminowej w pozycji 5 pośredniego związku o wzorze (III) w reakcji z chlorkiem (S)-2-(acetyloksy)propanoilu, z wytworzeniem związku o wzorze (IV)

w którym R ma wyż ej podane znaczenie; oraz

c) usunięcie wszystkich grup acylowych w związku o wzorze (IV) w warunkach zasadowych bez wyodrębniania związku o wzorze (IV).

Korzystnie R3 oznacza prostą grupę C1-C4 alkilową. Korzystnie etap a) prowadzi się w reakcji związku o wzorze (II) z co najmniej czterema molami bezwodnika (R3CO)2O na mol związku o wzorze (II), w obecnoś ci katalitycznych iloś ci 4-(dimetyloamino)pirydyny w dipolarnym aprotycznym rozpuszczalniku organicznym; acylowanie w etapie b) prowadzi się w reakcji związku o wzorze (III) z co najmniej jednym molem chlorku (S)-2-(acetyloksy)propanoilu, w obojętnym dipolarnym rozpuszczalniku aprotycznym, w obecności od 0,1 do 0,4 mola kwasu ma mol związku o wzorze (III); usuwanie wszystkich grup acylowych w warunkach zasadowych w etapie c) prowadzi się w wodzie lub w mieszaninie wody i mieszającego się z wodą organicznego rozpuszczalnika, przy czym pH mieszaniny reakcyjnej utrzymuje się w zakresie od 10 do 11 przez dodawanie mocnej nieorganicznej zasady.

Korzystnie stosuje się mieszający się z wodą organiczny rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej proste lub rozgałęzione C1-C4 alkanole i dipolarne aprotyczne rozpuszczalniki organiczne, a pH mieszaniny reakcyjnej utrzymuje się w zakresie od 10 do 11 przez dodawanie wodnego roztworu NaOH lub KOH.

Związek o wzorze (II) jest produktem znanym i można go wytworzyć znanymi sposobami, takimi jak opisane w opisach patentowych GB 1472050, CH 627653 lub US 5,278,311.

Korzystnie R3 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C1-C4 alkilową, bardziej korzystne są te, w których R3 oznacza prostą grupę C1-C4 alkilową, a jeszcze korzystniejsze te, w których R3 oznacza metyl.

Reakcję w etapie a) prowadzi się w obecności organicznego rozpuszczalnika wybranego z grupy obejmującej dipolarne rozpuszczalniki organiczne, np. N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid i N-metylo-2-pirolidon, obojętne aprotonowe rozpuszczalniki organiczne oraz ich mieszaniny.

Reakcję prowadzi się stosując co najmniej stechiometryczną ilością reagentów, ale korzystny jest przynajmniej nieznaczny nadmiar reagenta wprowadzającego grupę ochronną w stosunku do wyjściowego związku o wzorze (II).

PL 204 819 B1

Gdy pożądany jest związek o wzorze (III), w którym -R oznacza grupę o wzorze B, wówczas należy stosować co najmniej cztery mole odpowiedniego bezwodnika. Na ogół stosuje się co najmniej nieznaczny nadmiar, np. o co najmniej 5% molowych większy od ilości stechiometrycznej, a korzystny jest nadmiar do 50% molowych.

Reakcję zwykle prowadzi się w temperaturze pokojowej, ale można również stosować temperatury niższe lub wyższe od pokojowej. Przykładowo, stwierdzono, że w etapie a) odpowiednie są temperatury w zakresie od 5°C do 60°C.

W etapie a) korzystnie grupę ochronną wprowadza się w nieco innych warunkach reakcji, w zależności od konkretnego stosowanego reagenta. Dla specjalistów w tej dziedzinie techniki różnice te będą oczywiste i na podstawie rutynowej wiedzy będą oni w stanie dobrać optymalne warunki reakcji.

Etap a) w opisanym sposobie korzystnie prowadzi się w obecności katalizatora. Bardziej konkretnie, etap ten prowadzi się na ogół w obecności małej katalitycznej ilości (typowo od 5 x 10^-4 do 5 x 10^-1 mola na mol związku wyjściowego o wzorze (II)) 4-(dimetyloamino)pirydyny. W reakcji tej można stosować rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej dipolarne aprotonowe rozpuszczalniki organiczne, obojętne niehydroksylowane rozpuszczalniki organiczne oraz ich mieszaniny. Gdy -R oznacza grupę o wzorze B, można również stosować słabo zasadowe rozpuszczalniki organiczne, takie jak pirydyna.

Zgodnie z aktualną praktyką, w celu wytworzenia związków o wzorze (III), w którym -R oznacza grupę o wzorze B, reakcję korzystnie prowadzi się przez wkroplenie mieszaniny nadmiaru, w stosunku do ilości stechiometrycznej, odpowiednio wybranego bezwodnika (R3CO)2O i katalitycznej ilości, zwykle od 0,01 do 0,1 mola na mol związku o wzorze (II), 4-(dimetyloamino)pirydyny do roztworu wyjściowego związku o wzorze (III) w N,N-dimetyloacetamidzie. 4-(dimetyloamino)pirydynę można dodawać do mieszaniny reakcyjnej jako taką lub na nośniku z żywicy.

Po zakończeniu reakcji, na ogół w czasie od paru godzin do 1 dnia, w zależności od stosowanych warunków, chronione związki o wzorze (III), w którym -R oznacza grupę o wzorze B, wytrąca się z mieszaniny reakcyjnej przez rozcieńczenie wodą i/lub etanolem i wyodrębnia się przez przesączenie.

W opisanym wyżej sposobie etap b) obejmuje reakcję acylowania pierwszorzę dowej grupy aminowej związków o wzorze (III) co najmniej 1 molem chlorku (S)-2-(acetyloksy)propanoilu, z wytworzeniem związków o wzorze (IV).

Reakcję prowadzi się zazwyczaj w obojętnych dipolarnych aprotonowych rozpuszczalnikach, takich jak N,N-dimetyloacetamid, N,N-dimetyloformamid, 1-metylo-2-pirolidon, itp. i w obecności kwasu.

Jako odpowiednie kwasy w etapie b) można stosować, na przykład, kwas halogenowodorowy, który można łatwo wprowadzić do mieszaniny reakcyjnej w postaci soli, halogenowodorków, ze stosowanych dipolarnych aprotonowych rozpuszczalników, takich jak chlorowodorek N,N-dimetyloacetamidu, albo, korzystnie, przez barbotowanie do mieszaniny reakcyjnej bezwodnego gazowego chlorowodoru.

Kwas zazwyczaj stosuje się w ilości od 0,1 do 0,4 mola na mol produktu o wzorze (III).

W tym etapie reakcji temperatura na ogół mieści się w zakresie od 5 do 60°C.

Jednakże, korzystnie reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej lub nieznacznie wyższej od pokojowej 45-50°C.

Reakcja w etapie b) jest na ogół zakończona w czasie od 2 godzin do 20 godzin, w zależności od stosowanego rozpuszczalnika i warunków reakcji.

W etapie c) wszystkie grupy acylowe, które są obecne w przejściowym związku o wzorze (IV) usuwa się w warunkach zasadowych, a gdy R oznacza grupę o wzorze A, najpierw odszczepia się cykliczne grupy ochronne w warunkach kwasowych.

Gdy stosuje się związek o wzorze (IV), w którym -R oznacza grupę o wzorze B, wówczas wszystkie grupy acylowe, tj. acetylową grupę ochronną podstawnika 5-[(2-hydroksy-1-oksopropylo)aminowego], jak również cztery grupy R3CO-, usuwa się w jednym etapie w warunkach zasadowych.

Hydrolizę zasadową prowadzi się zwykle w wodzie lub w mieszaninie wody i mieszającego się z nią organicznego rozpuszczalnika, takiego jak prosty lub rozgałęziony C1-C4 alkanol lub dipolarny aprotonowy rozpuszczalnik organiczny, taki jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, 1-metylo-2-pirolidon, i tym podobne rozpuszczalniki.

pH mieszaniny reakcyjnej utrzymuje się w zakresie 10-11 przez dodawanie mocnej nieorganicznej zasady, takiej jak NaOH lub KOH, na ogół w postaci wodnego roztworu. Reakcję korzystnie prowadzi się w temperaturze pokojowej, ale odpowiednie są również temperatury w zakresie od 10°C do 60°C.

Produkt o wzorze (I) z zasadowego wodnego roztworu wyodrębnia się zwykle przez przepuszczenie roztworu przez układ żywic jonowymiennych i ewentualnie przez aparat do nanofiltracji, jak

PL 204 819 B1 opisano na przykład w opisach patentowych USA nr 5,811,581 lub EP-A-88,190, a następnie przez krystalizację produktu (I) z niższego alkoholu, jak opisano na przykład w opisie patentowym USA nr 5,571,941.

P r z y k ł a d 1

Wytwarzanie 5-amino-N,N'-bis(2,2-dimetylo-1,3-dioksan-5-ylo)-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksyamidu

Do 0,51 reaktora zawierającego roztwór związku o wzorze II (18,3 g, 25,9 mmola) (wytworzonego jak opisano w opisie patentowym GR 1472050) w dimetyloacetamidzie (90 ml) podczas mieszania w temperaturze pokojowej wkroplono 2,2-dimetoksypropan (9,5 ml, 77,8 mmola) i 98% kwas siarkowy (0,25 g, 2,6 mmola). Całość mieszano przez 20 godzin, po czym roztwór zobojętniono dodatkiem NaHCO3 i zatężono pod próżnią. Następnie do oleistej pozostałości dodano aceton (250 ml) i 3% wodny roztwór NaHCO3 (50 ml), substancję stałą odzyskano przez przesączenie i krystalizację z 70% etanolu i otrzymano związek tytułowy (13 g, 16,5 mmola po wysuszeniu).

Wydajność: 64%

Dane ¹H-NMR, ¹³C-NMR, IR i MS są zgodne ze wskazaną strukturą.

P r z y k ł a d 2

Wytwarzanie 5-amino-N,N'-bis(2-etoksy-1,3-dioksan-5-ylo)-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksamidu ((III): -R = grupa o wzorze A, w którym R oznacza wodór, a R? oznacza etoksyl)

Do roztworu związku o wzorze (II) (20 g, 28,4 mmola) (wytworzonego jak opisano w opisie patentowym GB 1472050) w N,N-dimetyloacetamidzie (150 ml) podczas mieszania w temperaturze 25°C w ciągu 1 godziny wkroplono kwas metanosulfonowy (0,27 g, 2,8 mmola) i ortomrówczan trietylu (9,25 g, 62,4 mmola). Po 1 godzinie roztwór zobojętniono dodatkiem NaHCO3. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i oleistą pozostałość pochłonięto w 5% wodnym roztworze NaHCO3 (300 ml).

Tak otrzymaną substancję stałą przesączono i krystalizowano dwukrotnie z 70% etanolu, uzyskując związek tytułowy (14,7 g, 18,7 mmola).

Wydajność: 66%

Dane ¹H-NMR, ¹³C-NMR, IR i MS są zgodne ze wskazaną strukturą.

P r z y k ł a d 2 bis

Alternatywne wytwarzanie 5-amino-N,N'-bis(2-etoksy-1,3-dioksan-5-ylo)-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksamidu ((III): -R = grupa o wzorze A, w którym Rj oznacza wodór, a R? oznacza etoksyl)

Do roztworu związku o wzorze (II) (40 g, 57 mmoli) i kwasu metanosulfonowego (0,55 g, 5,7 mmola) w N,N-dimetyloacetamidzie (400 ml) podczas mieszania w temperaturze pokojowej w ciągu 3 minut dodano ortomrówczan trietylu (18,6 g, 125,5 mmola). Po 15 minutach mieszaninę zobojętniono dodatkiem 1M roztworu NaOH (5,7 ml, 5,7 mmola) i N,N-dimetyloacetamid oddestylowano, uzyskując oleistą pozostałość. Pozostałość tę przelano do 1% wodnego roztworu NaHCO3, co spowodowało wytworzenie się białego osadu, który po 15 godzinach mieszania odzyskano przez przesączenie, przemyto H2O i wysuszono. Następnie, otrzymaną substancję stałą zawieszono w absolutnym etanolu (600 ml), ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny i pozostawiono do oziębienia się do temperatury pokojowej. Substancję stałą odzyskano przez przesączenie, przemyto EtOH (30 ml) i wysuszono, uzyskując związek tytułowy (40 g, 48,95 mmola) w postaci białej substancji stałej.

Wydajność: 86%

Dane ¹H-NMR, ¹³C-NMR, IR i MS są zgodne ze wskazaną strukturą.

P r z y k ł a d 3

Wytwarzanie N,N'-bis[2-acetyloksy-1-[(acetyloksy)metylo]-etylo]-5-amino-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksamidu ((III: -R oznacza grupę o wzorze B, w którym R₃ oznacza metyl)

Do zawiesiny związku o wzorze (II) (7 g, 10 mmoli) (wytworzonego, jak opisano w opisie patentowym GB 1472050) w pirydynie (40 ml) podczas mieszania w temperaturze 25°C wkroplono bezwodnik octowy (9 ml, 95 mmoli). Po 3 godzinach otrzymany roztwór wkroplono do wody dejonizowanej (0,3 l) i osad odzyskano przez przesączenie, przemyto 5% roztworem kwasu octowego, a następnie wodą dejonizowaną, po czym wysuszono pod próżnią w temperaturze 40°C przez 12 godzin i otrzymano związek tytułowy (7,86 g, 9 mmoli).

Wydajność: 90%

Dane ¹H-NMR, ¹³C-NMR, IR i MS są zgodne ze wskazaną strukturą.

PL 204 819 B1

P r z y k ł a d 3 bis

Alternatywne wytwarzanie N,N-bis[2-acetyloksy-1-[(acetyloksy)metylo]-etylo]-5-amino-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksamidu ((III: -R oznacza grupę o wzorze B, w którym R3 oznacza metyl)

Do 10 l reaktora zawierającego N,N-dimetyloacetamid (1,7 l) wprowadzono związek o wzorze (II) (1486 g, 2,1 mola), a następnie dodano 4-dimetyloaminopirydyny (12,9 g). Do mieszaniny w ciągu 1 godziny wkroplono bezwodnik octowy (0,9 kg, 8,82 mola), utrzymując temperaturę poniżej 30°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, po czym rozcieńczono 96% etanolem (7,5 l). Osad odsączono, przemyto 96% etanolem (2 x 1 l) i wysuszono, uzyskując związek tytułowy (1715 g, 1,96 mola).

Wydajność: 94%

Dane ¹H-NMR, ¹³C-NMR, IR i MS są zgodne ze wskazaną strukturą.

P r z y k ł a d 4

Wytwarzanie (S)-N,N'-bis[2-acetyloksy-1 l-[(acetyloksy)metylo]-etylo]-5-[(2-acetyloksy-1-oksopropylo)amino]-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksamidu ((IV): -R oznacza grupę o wzorze B, w której R3 oznacza metyl)

Związek wytworzony w przykładzie 3 (11 g, 12,6 mmola) rozpuszczono w N,N-dimetyloacetamidzie (200 ml) zawierającym gazowy HCl (0,055 g, 1,5 mmola) i roztwór utrzymywano w temperaturze w zakresie 15-17°C. W ciągu 30 minut wkroplono chlorek (S)-2-(acetyloksy)propanoilu (4,75 g, 31,5 mmola) i otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 23°C przez 20 godzin. Następnie rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i oleistą pozostałość pochłonięto w 4% wodnym roztworze NaHCO3 (250 ml). Otrzymany osad odzyskano przez przesączenie, przemyto i wysuszono, uzyskując związek tytułowy (9,9 g, 10 mmoli).

Wydajność: 80%

Dane ¹H-NMR, ¹³C-NMR, IR i MS są zgodne ze wskazaną strukturą.

P r z y k ł a d 5

Wytwarzanie (S)-N,N'-bis(2,2-dimetylo-1,3-dioksan-5-ylo)-5-[(2-acetyloksy-1-oksopropylo)amino]-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksamidu ((IV): -R = grupa o wzorze A, w której Rj. i R? oznaczają metyl)

Związek wytworzony w przykładzie 1 (15 g, 19 mmoli) rozpuszczono w N,N-dimetyloacetamidzie (80 ml) zawierającym gazowy HCl (0,073 g, 2 mmole). W ciągu 30 minut do otrzymanego roztworu, oziębionego do temperatury 15°C, wkroplono chlorek (S)-2-(acetyloksy)propanoilu (8 g, 53 mmola). Całość utrzymywano przez 2 godziny w tej samej temperaturze, po czym mieszaninę reakcyjną pozostawiono, aby ogrzała się do temperatury pokojowej i mieszano jeszcze przez 12 godzin. Następnie rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i pozostałość pochłonięto w 4% roztworze NaHCO3 (130 ml). Otrzymaną substancję stałą przesączono, przemyto i wysuszono, uzyskując związek tytułowy (14 g, 15,6 mmola).

Wydajność: 82%

Dane ¹H-NMR, ¹³C-NMR, IR i MS są zgodne ze wskazaną strukturą.

P r z y k ł a d 6

Wytwarzanie (S)-N,N'-bis[2-hydroksy-1-(hydroksymetylo)-etylo]-5-[(2-hydroksy-1-oksopropylo)amino]-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksamidu (I) (S)-N,N'-bis[2-acetvloksv-1-[(acetvloksv)metvlo]etvlo]-5-[(2-acetyloksv-1-oksopropvlo)amino]-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksamid (4,9 g, 5 mmoli), wytworzony w przykładzie 4, zmieszano z wodą dejonizowaną (30 ml) i metanolem (30 ml). Zawiesinę ogrzano do temperaturv 50°C, po czvm w ciągu 4 godzin wkroplono 2M roztwór NaOH (12,8 ml), utrzvmując pH mieszaninv w zakresie 10-11. Roztwór oczvszczono na kolumnach z żvwicami jonowvmiennvmi i tak otrzvmanv obojętnv eluat zatężono pod próżnią. Pozostałość krvstalizowano z etanolu i otrzvmano związek tvtułowv (2,8 g, 3,6 mmola).

Wvdajność: 72%

[α]436²⁰ = -5,15 (40% H2O).

Dane ¹H-NMR, ¹³C-NMR, IR i MS są zgodne ze wskazaną strukturą.

P r z v k ł a d 7

Alternatywne wytwarzanie (S)-N,N'-bis[2-hvdroksv-1-(hvdroksvmetvlo)etvlo]-5-[(2-hvdroksv-1-oksopropylo)amino]-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksamidu (I)

Do roztworu (S)-N,N'-bis(2,2-dimetvlo-1,3-dioksan-5-vlo)-5-[(2-acetvloksv-1-oksopropvlo)amino]-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksamidu (9 g, 10 mmoli), wvtworzonego jak opisano w przvkładzie 5,

PL 204 819 B1 w metanolu (60 ml) dodano 0,2M roztwór HCl (15 ml) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C przez 2 godziny, a następnie oziębiono do temperatury 40°C. Następnie, w ciągu 2 godzin wkroplono 1M roztwór NaOH (14 ml), utrzymując pH w zakresie 10,5-11.

Po dwóch godzinach mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej i oczyszczono na żywicach jonowymiennych. Tak otrzymany obojętny eluat zatężono i uzyskaną pozostałość krystalizowano z etanolu (80 ml). Substancje stałą przesączono i wysuszono, uzyskując związek tytułowy (I) (7 g, 9 mmoli).

Wydajność: 90%

Dane ¹H-NMR, ¹³C-NMR, IR i MS są zgodne ze wskazaną strukturą.

P r z y k ł a d 8

Alternatywne wytwarzanie (S)-N,N-bis[2-hvdroksv-1-(hvdroksvmetvlo)etvlo]-5-[(2-hvdroksv-1-oksopropylo)amino]-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksamidu (I)

5-amino-N,N'-bis(2,2-dimetylo-1,3-dioksan-5-ylo)-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksamid, wytworzonv jak opisano w przvkładzie 1, poddano reakcji, jak opisano w przvkładzie 5. Otrzvmanego w wvniku reakcji (S)-N,N'-bis(2,2-dimetvlo-1,3-dioksan-5-vlo)-5-[(2-acetvloksv-1-oksopropvlo)amino]-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksamidu nie wvodrębniano, ale bezpośrednio odblokowano sposobem opisanvm w przvkładzie 7 i otrzvmano związek tvtułowv.

Wvdajność: 74%

Dane ¹H-NMR, ¹³C-NMR, IR i MS są zgodne ze wskazaną strukturą.

P r z v k ł a d 9

Alternatywne wytwarzanie (S)-N,N'-bis[2-hvdroksv-1-(hvdroksvmetvlo)etvlo]-5-[(2-hvdroksv-1-oksopropylo)amino]-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksamidu (I)

Do roztworu N,N'-bis[2-acetvloksv-1-[(acetvloksv)-metvlo]etylo]-5-amino-2,4,6-trijodo-1,3-benzenokarboksamidu (55,3 g, 61,1 mmola) w N,N-dimetvloacetamidzie (75 ml) podczas mieszania w ciągu 20 minut dodano chlorek (S)-2-(acetvloksv)-propanoilu (16,5 g, 110 mmoli), utrzvmując temperaturę mieszaninv reakcvjnej poniżej 30°C. Po 24 i 30 godzinach dodano jeszcze chlorek (S)-2-(acetvloksv)propanoilu (0,9 g, 6,0 mmola) i mieszaninę reakcvjną mieszano w tej samej temperaturze jeszcze przez 15 godzin. Następnie mieszaninę reakcvjną zatężono do połowv objętości i rozcieńczono mieszaniną woda/metanol, 1:1 (360 ml). Otrzvmaną zawiesinę ogrzewano do temperaturv 45°C i w ciągu 30 minut dodano 2M roztwór NaOH (225 ml, 450 mmoli). Po 2 godzinach hvdroliza zakończvła się i roztwór zatężono do połowv objętości, po czvm ekstrahowano CH2CI2 (6 x 100 ml) i wprowadzono do dwóch kolumn z żvwicami jonowvmiennvmi (Dowex® C350, forma H⁺, 200 ml; Relite® MG1, forma OH^-, 160 ml), które eluowano wodą. Eluat odparowano i tak otrzvmaną stałą pozostałość (49 g) krvstalizowano z etanolu (450 ml). Odzvskaną substancję stałą (40,5 g) rozpuszczono w H2O (400 ml) i roztwór wprowadzono do kolumnv z żvwicą Amberlite® XAD-16,00 (160 ml), którą eluowano wodą. Eluat odparowano i pozostałość wvsuszono, uzvskując jopamid (40,0 g, 51,5 mmola) w postaci białej substancji stałej.

Wvdajność: 84%

[α]436²⁰ = -5,17 (40% H2O).

P r z v k ł a d 10

Alternatywne wytwarzanie (S)-N,N'-bis[2-hvdroksv-1-(hvdroksvmetvlo)etvlo]-5-[(2-hvdroksv-1-oksopropylo)amino]-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksamidu (I)

Do roztworu N,N'-bis[2-acetvloksv-1-[(acetvloksv)-metvlo]etylo]-5-amino-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksamidu (53,3 g, 61,1 mmola) w N,N-dimetvloacetamidzie (75 ml) podczas mieszania w ciągu 20 minut dodano chlorek (S)-2-(acetvloksv)propanoilu (16,5 g, 110 mmoli), utrzvmując temperaturę mieszaninv reakcvjnej poniżej 30°C. Po 24 i 30 godzinach dodano jeszcze chlorek (S)-2-(acetvloksv)propanoilu (0,9 g, 6,0 mmola) i mieszaninę reakcvjną mieszano w tej samej temperaturze jeszcze przez 15 godzin. Do mieszaninv reakcvjnej podczas energicznego mieszania w temperaturze 45°C w ciągu 2 godzin wkroplono 5M roztwór NaOH (90 ml, 450 mmoli). Po dwóch godzinach mieszaninę zatężono pod próżnią i reintegrowano dodatkiem N,N-dimetvloacetamidu (200 ml). Po dwóch godzinach w temperaturze pokojowej otrzvmaną zawiesinę przesączono i substancję stałą przemvto N,N-dimetvloacetamidem (2 x 20 ml). Roztworv macierzvste połączono z przemvwkami i zatężono do oleistej pozostałości, którą rozcieńczono wodą (200 ml) i poddano nanofiltracji. Retentat wprowadzono do kolumnv z żvwicą Amberlite® XAD-16,00 (160 ml), którą eluwano wodą. Eluat zatężono i wprowadzono do dwóch kolumn z żvwicami jonowvmiennvmi (Dowex® C350 15 ml, Relite® MG1 10 ml). Eluat zatężono i stałą pozostałość krvstalizowano z etanolu, uzvskując jopamidol (41,2 g, 53 mmole).

Wvdajność: 87%

Claims (6)

1. Sposób wytwarzania (S)-N,N'-bis[2-hydroksy-1-(hydroksymetylo)etylo]-5-[(2-hydroksy-1-oksopropylo)amino]-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksamidu o wzorze (I) ze związku o wzorze (II) znamienny tym, że prowadzi się

a) reakcję związku o wzorze (II) z odpowiednim reagentem chroniącym, z wytworzeniem związku o wzorze (III) w którym R oznacza grupę o wzorze B w którym R3 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C1-C4 alkilową, grupę trifluorometylową lub trichlorometylową;

b) acylowanie grupy aminowej w pozycji 5 pośredniego związku o wzorze (III) w reakcji z chlorkiem (S)-2-(acetyloksy)propanoilu, z wytworzeniem związku o wzorze (IV) w którym R ma wyżej podane znaczenie; oraz

PL 204 819 B1

c) usunięcie wszystkich grup acylowych w związku o wzorze (IV) w warunkach zasadowych bez wyodrębniania związku o wzorze (IV).

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że R3 oznacza prostą grupę C1-C4 alkilową.

3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że etap a) prowadzi się w reakcji związku o wzorze (II) z co najmniej czterema molami bezwodnika (R3CO)2O na mol związku o wzorze (II), w obecności katalitycznych ilości 4-(dimetyloamino)pirydyny w dipolarnym aprotycznym rozpuszczalniku organicznym.

4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że acylowanie w etapie b) prowadzi się w reakcji zwią zku o wzorze (III) z co najmniej jednym molem chlorku (S)-2-(acetyloksy)propanoilu, w oboję tnym dipolarnym rozpuszczalniku aprotycznym, w obecnoś ci od 0,1 do 0,4 mola kwasu ma mol związku o wzorze (III).

5. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że usuwanie wszystkich grup acylowych w warunkach zasadowych w etapie c) prowadzi się w wodzie lub w mieszaninie wody i mieszającego się z wodą organicznego rozpuszczalnika, przy czym pH mieszaniny reakcyjnej utrzymuje się w zakresie od 10 do 11 przez dodawanie mocnej nieorganicznej zasady.

6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że stosuje się mieszający się z wodą organiczny rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej proste lub rozgałęzione C1-C4 alkanole i dipolarne aprotyczne rozpuszczalniki organiczne, a pH mieszaniny reakcyjnej utrzymuje się w zakresie od 10 do 11 przez dodawanie wodnego roztworu NaOH lub KOH.