ES2472695T3 - Procedimiento para la síntesis de (1S,2R)-milnacipr�n - Google Patents

Abstract

Procedimiento para sintetizar una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de (1S,2R)-milnaciprán de la fórmula (I) siguiente: que comprende las etapas sucesivas siguientes: (a) hacer reaccionar fenilacetonitrilo y (R)-epiclorhidrina en presencia de una base que contiene un metal alcalino, seguido de un tratamiento básico, y a continuación de un tratamiento ácido a fin de obtener la lactona de la fórmula (II) siguiente: (b) hacer reaccionar la lactona (II) obtenida en la etapa (a) previa con MNEt2, en el que M representa un metal alcalino, o con NHEt2 en presencia de un complejo de ácido de Lewis-amina en el que la amina se selecciona de entre dietilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, N,N-dietilanilina, N,N-dimetilbencilamina, Nmetilpiperidina, N-metilmorfolina, N,N'-dimetilpiperazina y hexametilentetramina, a fin de obtener la amida alcohol de la fórmula (III) siguiente: (c) hacer reaccionar la amida-alcohol de fórmula (III) obtenida en la etapa (b) previa con cloruro de tionilo a fin de obtener la amida clorada de la fórmula (IV) siguiente: (d) hacer reaccionar la amida clorada de fórmula (IV) obtenida en la etapa previa (c) con una sal de ftalimida, tal como la sal potásica, a fin de obtener el derivado de ftalimida de la fórmula (V) siguiente

Description

Procedimiento para la síntesis de (1S,2R)-milnacipr�n.

5 La presente invención se refiere a un procedimiento para la síntesis asimétrica de (1S,2R)-milnacipr�n, as� como a un producto intermedio clorado en la forma enantiom�rica (1S,2R) principal.

El milnacipr�n es un antidepresivo que inhibe la recaptaci�n de serotonina-noradrenalina, recomendado en el tratamiento de la depresión (documento FR 2 508 035).

10 Muchas síntesis del compuesto rac�mico se han descrito en la bibliografía (documentos EP 0 377 381; EP 0 200 638; EP 1 757 597; EP 1 767 522; EP 1 845 084; EP 1 770 084; Shuto S. et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 29642968).

15 Además, recientemente se demostr� que el enanti�mero (1S,2R)-milnacipr�n es más activo que la mezcla rac�mica (Viazzo P. et al., Tetrahedron Lett. 1996, 37, 26, 4519-4522).

Un primer procedimiento para obtener este enanti�mero en forma enriquecida ha sido la separación o resolución de enanti�meros a partir de la mezcla rac�mica (Bonnaud B. et al., J. Chromatogr. 1985, 318, 398-403). Sin embargo, 20 tal procedimiento no es industrialmente eficaz desde el punto de vista del coste, puesto que hay una pérdida de al menos la mitad del producto. Entonces se desarrollaron síntesis enantioselectivas para preparar milnacipr�n enantiom�ricamente enriquecido (Doyle M. P. y Hu W. Adv. Synth. Catal. 2001, 343, 299-302; Roggen H. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 2834-2837; Shuto S. et al., Tetrahedron Lett. 1996, 37, 641-644; Wang X.-Q. et al., Chinese journal of Pharmaceuticals 2004, 35, 259-260; documento WO 2005/118564; Tamiya et al. Bioorg. Med.

25 Chem. Lett. 2008, 18, 3328-3332).

Sin embargo, la mayoría de estas síntesis usan azida sádica como reactivo, que apenas se puede contemplar industrialmente debido a su toxicidad y a su inestabilidad, que puede conducir a una explosión. Por lo tanto, todavía existe una necesidad significativa de nuevos procedimientos para sintetizar (1S,2R)-milnacipr�n que sean más

30 seguros, más económicos y más eficientes.

De este modo, más particularmente, el objeto de la presente invención es un procedimiento para la síntesis de una sal de adición de ácido farmac�uticamente aceptable de (1S,2R)-milnacipr�n de la siguiente fórmula (I):

que comprende las siguientes etapas sucesivas:

(a) la reacción de fenilacetonitrilo y de (R)-epiclorhidrina en presencia de una base que contiene un metal

40 alcalino, seguido de un tratamiento básico, y después de un tratamiento ácido a fin de obtener la lactona de la siguiente fórmula (II):

45 (b) la reacción de la lactona (II) obtenida en la etapa (a) previa con MNEt2, en el que M representa un metal alcalino, o con NHEt2 en presencia de un complejo de ácido de Lewis-amina en el que la amina se selecciona de dietilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, N,N-dietilanilina, N,N-dimetilbencilamina, N-metilpiperidina, Nmetilmorfolina, N,N’-dimetilpiperazina y hexametilentetramina, a fin de obtener la amida-alcohol de la siguiente fórmula (III):

(c)

la reacción de la amida-alcohol de fórmula (III) obtenida en la etapa (b) previa con cloruro de tionilo a fin de obtener la amida clorada de la siguiente fórmula (IV):

(d)

la reacción de la amida clorada de fórmula (IV) obtenida en la etapa previa (c) con una sal de ftalimida, tal como la sal pot�sica, a fin de obtener el derivado de ftalimida de la siguiente fórmula (V):

(e)

la hidrólisis del grupo ftalimida del derivado de ftalimida de fórmula (V) obtenido en la etapa (d) previa a fin de

obtener (1S,2R)-milnacipr�n, y 15

(f) la salificaci�n de (1S,2R)-milnacipr�n obtenido en la etapa (e) previa en un sistema de disolventes adecuado, en presencia de un ácido farmac�uticamente aceptable,

caracterizado porque las etapas (a) a (e) se llevan a cabo en un medio de reacción que comprende un mismo y 20 único disolvente que es tolueno.

En la presente invención, “farmac�uticamente aceptable” describe lo que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y ni biol�gicamente indeseable ni de ningún otro modo indeseable, y que es aceptable para uso veterinario as� como para uso farmacéutico humano.

25 Una “sal de adición de ácido farmac�uticamente aceptable” de un compuesto designa en la presente invención sales que son farmac�uticamente aceptables, como se define en la presente memoria, que presentan la actividad farmacol�gica deseada del compuesto parental, y que se obtienen mediante adición de un ácido farmac�uticamente aceptable sobre el compuesto.

30 Por “ácido farmac�uticamente aceptable” se hace referencia principalmente a ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromh�drico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosf�rico, y similares, o ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido benceno-sulf�nico, ácido benzoico, ácido canfosulf�nico, ácido cítrico, ácido etanosulf�nico, ácido fum�rico, ácido glucohept�nico, ácido gluc�nico, ácido glut�mico, ácido glic�lico, ácido

35 hidroxinaftoico, ácido 2-hidroxietano-sulf�nico, ácido l�ctico, ácido maleico, ácido m�lico, ácido mand�lico, ácido metano-sulf�nico, ácido muc�nico, ácido 2-naftaleno-sulf�nico, ácido propi�nico, ácido salicílico, ácido succ�nico, ácido dibenzoil-L-tartárico, ácido tartárico, ácido p-toluenosulf�nico, ácido trimetilac�tico, ácido trifluoroac�tico, y similares. Preferentemente, éste es ácido clorhídrico.

Etapa (a): Esta etapa corresponde a la siguiente secuencia de reacción:

Por “base que contiene un metal alcalino” se hace referencia, en el contexto de la presente invención, a una base de fórmula RM, en la que:

10 -M representa un metal alcalino, y en particular sodio (Na), potasio (K) o litio (Li), y

-

R representa un átomo de hidrógeno, un alquilo (tal como butilo o hexilo), alcoxi (tal como butiloxi terciario) o grupo NR12, representando R1 un átomo de hidrógeno, un alquilo (tal como isopropilo) o grupo Si(CH3)3.

15 Por “alquilo” se hace referencia, en el contexto de la presente invención, a una cadena de hidrocarburo saturada, lineal o ramificada, que comprende de 1 a 6 átomos de carbono. En particular, éste ser� un grupo butilo, hexilo o isopropilo.

Por “alcoxi” se hace referencia, en el contexto de la presente invención, a un grupo alquilo como se define 20 anteriormente, unido al resto de la molécula vía un átomo de oxígeno. En particular, éste ser� un grupo butiloxi terciario.

La base que contiene un metal alcalino se seleccionar� en particular de NaH, NaNH2, hexametildisilazano pot�sico o de litio (KHMDS o LiHMDS), butil-litio, hexil-litio, terc-butilato sádico o de potasio, o diisopropilamiduro de litio (LDA). 25 Ventajosamente, ésta ser� NaH o NaNH2, y preferentemente, ésta ser� NaNH2.

Con el tratamiento básico subsiguiente, es posible hidrolizar la función nitrilo del compuesto (3) a un ácido carbox�lico, a fin de obtener el compuesto (4). Para este tratamiento, es particularmente adecuado un hidróxido de metal alcalino, tal como NaOH o KOH, y en particular NaOH.

30 Además, con el tratamiento ácido es posible ciclar el derivado de ácido hidrox�lico (4) a una lactona (II). Un ácido particularmente adecuado para este tratamiento es ácido clorhídrico, principalmente en una disolución acuosa, por ejemplo a 25%.

35 Las etapas (a1), (a2) y (a3) se pueden llevar a cabo ventajosamente en un mismo reactor, sin aislar los productos intermedios (3) y (4) (un procedimiento descrito como un procedimiento de un solo recipiente). En estas condiciones, el tolueno se usa para estas 3 etapas, introduciéndose sin embargo ventajosamente la base y el ácido de las etapas (a2) y (a3) en forma de una disolución acuosa.

40 Etapa (b):

Por “metal alcalino” se hace referencia más particularmente a sodio, potasio y litio.

MNEt2 se puede obtener principalmente mediante la reacción de NHEt2 con un alc�xido de metal alcalino. MNEt2 se 45 formar� entonces ventajosamente in situ, es decir, mediante adición de dos reactivos, NHEt2 y alc�xido de metal alcalino, en el medio de reacción que contiene la lactona.

Por “alc�xido de metal alcalino” se hace referencia, en el contexto de la presente invención, a un compuesto de fórmula Alk-O-M, en la que M representa un metal alcalino como se define anteriormente, y Alk representa una 50 cadena de hidrocarburo saturada, lineal o ramificada, que incluye de 1 a 6, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono. éste ser� en particular MeONa, MeOK, EtONa o adicionalmente EtOK.

Cuando M = Li, LiNEt2 se puede formar mediante adición de un derivado de litio, tal como butil-litio, en NHEt2. En este caso, LiNEt2 se preparar� preferentemente de antemano antes de ser introducido en el medio de reacción que 55 contiene la lactona.

Por “derivado de litio”, se hace referencia principalmente, en el contexto de la presente invención, a un derivado de fórmula Alk’Li, representando Alk’ una cadena de hidrocarburo saturada, lineal o ramificada, que incluye de 1 a 6,preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono. éste es en particular butil-litio.

Por “ácido de Lewis” se hace referencia, en el contexto de la presente invención, a una entidad química capaz de aceptar un doblete de electrones, y por lo tanto capaz de formar un complejo con el átomo de oxígeno del carbonilo C=O de la lactona (II). Con éste, el carbonilo de la lactona se puede activar, y por lo tanto se puede promover la adición del compuesto nucle�filo (NHEt2) sobre esta última. En particular, el ácido de Lewis puede ser AlCl3.

Preferentemente, esta etapa se llevar� a cabo en presencia de dietilamina y un complejo AlCl3-NHEt2.

Esta etapa se lleva a cabo en tolueno como disolvente, incluyendo en el caso del uso de NHEt2 en presencia de un ácido de Lewis, mientras que se puede esperar una reacción de acilaci�n de Friedel-Crafts entre la lactona y tolueno en presencia de un ácido de Lewis tal como AlCl3.

Preferentemente, esta etapa se llevar� a cabo en presencia de NHEt2 y AlCl3 como ácido de Lewis.

Etapa (c):

Durante esta etapa de cloraci�n, se forma ácido clorhídrico. Es importante eliminar este compuesto antes de la siguiente etapa. Usando un disolvente tal como tolueno, su eliminación se puede facilitar mediante concentración del medio de reacción. De hecho, con tolueno, es posible eliminar ácido clorhídrico mediante coevaporaci�n de forma más fácil que con un disolvente tal como cloruro de metileno, debido a su mayor punto de ebullición.

Etapa (d):

Esta etapa se realizar� ventajosamente con la sal pot�sica de ftalimida. La reacción se lleva a cabo en tolueno como disolvente.

Etapa (e):

Esta etapa de hidrólisis del derivado de ftalimida a una amina primaria se lleva a cabo ventajosamente mediante reacción con hidrazina, una alquilamina tal como metilamina, o una hidroxialquilamina tal como etanolamina.

Por “alquilamina” se hace referencia, en el contexto de la presente invención, a una amina de fórmula Alk”NH2, representando Alk” una cadena de hidrocarburo saturada, lineal o ramificada, que incluye de 1 a 6, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono. En particular, ésta es metilamina.

Por “hidroxialquilamina” se hace referencia, en el contexto de la presente invención, a una hidroxilamina de fórmula HO-R2-NH2, representando R2 una cadena de hidrocarburo saturada, lineal o ramificada, que incluye de 1 a 6, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono. En particular, ésta es etanolamina.

Preferentemente, esta etapa se llevar� a cabo en presencia de etanolamina.

Esta etapa se puede llevar a cabo en tolueno. Sin embargo, se puede añadir hidrazina, alquilamina o hidroxialquilamina en forma de una disolución acuosa.

Etapa (f):

Con esta etapa, es posible salificar (1S,2R)-milnacipr�n obtenido en la etapa (e) previa y al mismo tiempo purificar y aislar la sal de adición de ácido de (1S,2R)-milnacipr�n mediante cristalización y después filtración.

Preferentemente, esta etapa se llevar� a cabo en presencia de ácido clorhídrico a fin de formar hidrocloruro de (1S,2R)-milnacipr�n.

Ventajosamente, el sistema de disolventes usado para la salificaci�n comprender� tolueno, y preferentemente ser� una mezcla de tolueno, acetato de isopropilo e isopropanol.

Preferentemente, esta mezcla tendr� la siguiente composición, con relación al volumen total de los disolventes:

-

0 a 50%, ventajosamente de 30 a 40%, en volumen de tolueno,

-

40 a 90%, ventajosamente de 50 a 80%, en volumen de acetato de isopropilo, y

-

5 a 25%, ventajosamente de 10 a 20%, en volumen de isopropanol.

En particular, las etapas (a) a (e) se llevan a cabo en un medio de reacción que comprende un mismo y único disolvente tal como tolueno.

De hecho, usando un mismo y único disolvente en el conjunto de las etapas (excepto para la etapa última de salificaci�n), es posible simplificar el procedimiento para preparar el compuesto, y reducir su coste, desde el momento en que el disolvente no tiene que ser cambiado en cada etapa. En estas condiciones, por lo tanto no es

5 necesario aislar los productos intermedios de reacción incluso si las etapas de extracción se pueden llevar a cabo a fin de eliminar impurezas que pueden ser molestas para el progreso apropiado de las siguientes etapas.

De este modo se ha descubierto que el conjunto de la secuencia de reacciones se puede llevar a cabo inesperadamente con un mismo y único disolvente para las etapas (a) a (e), siendo éste tolueno.

10 En estas condiciones, ser� ventajoso no aislar ninguno de los productos intermedios obtenidos en las etapas (a) a (d), y preferentemente (a) a (e), del medio de reacción. De este modo, se entiende que los productos intermedios obtenidos estarán siempre en disolución en el medio de reacción, en tolueno, y nunca se aislarán en forma seca o casi seca. Sin embargo, se pueden llevar a cabo etapas para concentrar el medio de reacción, en particular tras las

15 etapas de extracción, pero ser� ventajoso no evaporar hasta sequedad el medio de reacción, principalmente por razones de coste y conveniencia. Esto tiene la ventaja adicional de evitar pérdidas adicionales de producto durante las etapas de purificación intermedias.

De este modo, con tal procedimiento, es posible obtener (1S,2R)-milnacipr�n con un exceso enantiom�rico (ee) de 20 al menos 95%, y preferentemente de al menos 98%, y ventajosamente con un rendimiento mayor que 40%, preferentemente mayor que 45%, con respecto a la (R)-epiclorhidrina usada como producto de partida.

El objeto de la presente invención es también el compuesto de la siguiente fórmula (IV), en la forma enantiom�rica (1S,2R): 25

en particular, como un producto intermedio de síntesis.

30 Este compuesto se obtiene ventajosamente con un exceso enantiom�rico mayor que 90%, preferentemente mayor que 95%, y todavía preferentemente mayor que 98%. La presente invención se pondr� más claramente de manifiesto a partir de los ejemplos no limitativos siguientes.

35 Ejemplos: El hidrocloruro de (1S,2R)-milnacipr�n, en una base de 41 kg de producto acabado, se sintetiza según el siguiente esquema y procedimiento de operación:

Etapas 1 a 4:

5 Se suspendieron 28 kg de amida de sodio (682 moles) en 400 l de tolueno y después se vertieron a una temperatura comprendida entre 0 y 5�C, con agitaci�n intensa, 85,5 kg de fenilacetonitrilo (729,5 moles) disuelto en 10 l de tolueno. El medio de reacción se agit� durante al menos 1 hora a 10�C. Se añadieron 27 kg de epiclorhidrina quiral (292 moles) en disolución en 20 l de tolueno mientras se mantenía la temperatura a 10�C. Al final del vertido, el medio se agit� durante al menos 2 horas. La hidrólisis se llev� a cabo vertiendo el medio de reacción en una

10 disolución acuosa de 240 l mientras se mantenía la temperatura entre 5 y 40�C. Tras concentrar la disolución obtenida, se añadieron 115 kg de sosa al 30%, y el medio se calentó a 95�C a fin de permitir la hidrólisis de las funciones nitrilo. El medio se lav� dos veces con 190 l de tolueno. Las fases tolu�nicas se eliminaron, y la fase acuosa se recuper� tras añadir 270 l de tolueno, y se acidific� mediante una disolución de ácido clorhídrico al 25% hasta un pH comprendido entre 1 y 2. El medio se calentó después hasta 60�C durante al menos 3 horas. Después de la decantación, la fase tolu�nica que contiene la lactona se lav� con 140 l de agua neutralizada mediante una disolución de carbonato de sodio al 10% hasta un pH comprendido entre 8 y 9, y después se lav� de nuevo con 140 l de agua. La fase tolu�nica obtenida se concentr� hasta un volumen de 120 l que contenía 38 kg de lactona (218 moles).

5 Etapa 5:

Se suspendieron 34 kg de cloruro de aluminio (255 moles) en 240 l de tolueno, y después se añadieron 38,3 kg de dietilamina (523,5 moles) mientras se mantenía la temperatura entre 15 y 30�C. El concentrado de lactona (38 kg) 10 obtenido anteriormente se vertió en el medio mantenido a 25�C. El medio de reacción se agit� durante al menos 1 hora 30 minutos. Se observ� la formación de un precipitado.

Este medio de reacción se hidroliz� con 345 l de agua y después se filtr� tras añadir un adyuvante de filtración.

15 Después de la decantación, la fase orgánica se lav� dos veces con 235 l y 175 l de agua y después se concentr� hasta que se obtuvo un concentrado de amida-alcohol de 110 l.

Etapa 6:

20 Se vertieron 24,7 kg de cloruro de tionilo (207 moles) en el concentrado durante 1 hora a 25�C con agitaci�n intensa. El medio de reacción se concentr� in vacuo limitando la temperatura a 50�C. Esta operación de concentración se repitió dos veces tras añadir 62 l de tolueno dos veces, a fin de obtener un concentrado de amida clorada.

Etapa 7:

25 El concentrado de amida clorada obtenido en la etapa previa se vertió en una suspensión de ftalimida de potasio (51,9 kg de ftalimida de potasio (280 moles) en 155 l de tolueno), y el medio se calentó hasta 85�C durante al menos 3 horas. El medio de reacción se enfri� hasta 45�C, se lav� dos veces con 130 l de agua. Tras la decantación, la fase tolu�nica obtenida contiene aproximadamente 74 kg de ftalimido-amida (196,5 moles).

30 Etapa 8:

Se introdujeron 92,4 kg de etanolamina (1513 moles) en la disolución tolu�nica de ftalimido-amida con agitaci�n intensa; el medio se calentó hasta 82,5�C durante 2 horas. Tras enfriar y añadir 247 l de tolueno, el medio de 35 reacción se lav� con 225 l de disolución salina acuosa de NaCl al 20%. Después de 2 contra-extracciones de la fase acuosa con 52 l de tolueno, las fases tolu�nicas se agruparon y se lavaron dos veces con 225 l de disolución salina de NaCl al 20%. Tras la decantación, se añadieron 185 l de agua a la fase tolu�nica, y el medio se acidific� hasta un pH comprendido entre 2 y 3 con ácido clorhídrico al 25%. Tras la decantación, la fase orgánica ácida se extrajo de nuevo con 74 l de agua. Después se elimin� la fase orgánica. Las fases acuosas ácidas agrupadas se extrajeron

40 dos veces con 370 y 150 l de tolueno tras volver hasta un pH básico comprendido entre 12 y 13 con una disolución acuosa de sosa al 20%. Las fases orgánicas agrupadas se lavaron con 80 l de agua, y después se concentraron.

Etapa 9:

45 Al concentrado tolu�nico, se le añadieron 283 l de acetato de isopropilo y 48,4 l de isopropanol. Se vertió una disolución 5 N de ácido clorhídrico en isopropanol sobre esta disolución orgánica, hasta un pH comprendido entre 3 y 4 (aproximadamente 30 l de disolución) a una temperatura de 30�C. Durante la introducción de la disolución ácida, el hidrocloruro precipit�, el medio se enfri� hasta 10�C, y se mantuvo durante al menos 2 horas a esta temperatura. La suspensión se filtr�, se lav� 3 veces con 56 l de acetato de isopropilo. El producto obtenido se secó in vacuo a

50 70�C. Se obtuvieron 41 kg de (1S,2R)-hidrocloruro de milnacipr�n (145 moles), es decir, un rendimiento del 49,6% con relación a la epiclorhidrina quiral.

Claims (7)

1. REIVINDICACIONES

   1. Procedimiento para sintetizar una sal de adición de ácido farmac�uticamente aceptable de (1S,2R)-milnacipr�n de la fórmula (I) siguiente:

   que comprende las etapas sucesivas siguientes:

   (a)

   hacer reaccionar fenilacetonitrilo y (R)-epiclorhidrina en presencia de una base que contiene un metal alcalino, seguido de un tratamiento básico, y a continuación de un tratamiento ácido a fin de obtener la lactona de la fórmula (II) siguiente:

   (b)

   hacer reaccionar la lactona (II) obtenida en la etapa (a) previa con MNEt2, en el que M representa un metal alcalino, o con NHEt2 en presencia de un complejo de ácido de Lewis-amina en el que la amina se selecciona de entre dietilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, N,N-dietilanilina, N,N-dimetilbencilamina, Nmetilpiperidina, N-metilmorfolina, N,N’-dimetilpiperazina y hexametilentetramina, a fin de obtener la amida

   20 alcohol de la fórmula (III) siguiente:

   (c)

   hacer reaccionar la amida-alcohol de fórmula (III) obtenida en la etapa (b) previa con cloruro de tionilo a fin de obtener la amida clorada de la fórmula (IV) siguiente:

   (d)

   hacer reaccionar la amida clorada de fórmula (IV) obtenida en la etapa previa (c) con una sal de ftalimida, tal como la sal pot�sica, a fin de obtener el derivado de ftalimida de la fórmula (V) siguiente:

   (e)hidrolizar el grupo ftalimida del derivado de ftalimida de fórmula (V) obtenido en la etapa (d) previa a fin de obtener (1S,2R)-milnacipr�n, y 5

   (f) salificar el (1S,2R)-milnacipr�n obtenido en la etapa (e) previa en un sistema de disolventes adecuado, en presencia de un ácido farmac�uticamente aceptable,

   caracterizado porque las etapas (a) a (e) se llevan a cabo en un medio de reacción que comprende un mismo y 10 único disolvente que es el tolueno.
2. 2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque ninguno de los productos intermedios obtenidos en las etapas (a) a (d), y preferentemente (a) a (e), se aísla del medio de reacción.

   15 3. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque la etapa (b) se lleva a cabo en presencia de NHEt2 y AlCl3 como un ácido de Lewis.
3. 4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la etapa de hidrólisis (e) se

   lleva a cabo mediante la reacción con hidrazina, una alquilamina tal como metilamina, o una hidroxialquilamina, tal 20 como etanolamina.
4. 5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la etapa de salificaci�n (f) se lleva a cabo en presencia de ácido clorhídrico a fin de obtener hidrocloruro de (1S,2R)-milnacipr�n.

   25 6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la etapa de salificaci�n (f) se lleva a cabo en un sistema de disolventes que comprende tolueno.
5. 7. Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque el sistema de disolventes es una mezcla de

   tolueno, acetato de isopropilo e isopropanol. 30
6. 8. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque el sistema de disolventes presenta la composición siguiente, con respecto al volumen total de los disolventes:

   -

   0 a 50%, ventajosamente de 30 a 40%, en volumen de tolueno,

   35 -40 a 90%, ventajosamente de 50 a 80%, en volumen de acetato de isopropilo, y -5 a 25%, ventajosamente de 10 a 20%, en volumen de isopropanol.
7. 9. Compuesto de la fórmula (IV) siguiente en su forma enantiom�rica (1S, 2R):